WO2014086102A1 - 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 - Google Patents

作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
WO2014086102A1
WO2014086102A1 PCT/CN2013/001512 CN2013001512W WO2014086102A1 WO 2014086102 A1 WO2014086102 A1 WO 2014086102A1 CN 2013001512 W CN2013001512 W CN 2013001512W WO 2014086102 A1 WO2014086102 A1 WO 2014086102A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
amino
hydrogen atom
membered
Prior art date
Application number
PCT/CN2013/001512
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
罗浩贤
王爱臣
张倩
Original Assignee
山东亨利医药科技有限责任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 山东亨利医药科技有限责任公司 filed Critical 山东亨利医药科技有限责任公司
Priority to ES13860630T priority Critical patent/ES2711453T3/es
Priority to JP2015545634A priority patent/JP6207625B2/ja
Priority to DK13860630.6T priority patent/DK2930167T3/en
Priority to EP13860630.6A priority patent/EP2930167B1/en
Priority to US14/650,270 priority patent/US9642851B2/en
Priority to CN201380063936.2A priority patent/CN104936944B/zh
Publication of WO2014086102A1 publication Critical patent/WO2014086102A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Angiogenesis is the formation of new blood vessels in tissues or organs. Under normal physiological conditions, humans and animals undergo angiogenesis only under very specific and limited conditions. For example, angiogenesis is typically observed in wound healing, fetal and embryonic development, and formation of the corpus luteum, endometrium, and placenta.
  • Protein tyrosine kinases are a class of enzymes that catalyze the transfer of a phosphate group from ATP to a tyrosine residue located on a protein substrate that plays a role in normal cell growth.
  • Many growth factor receptor proteins act through tyrosine kinases and influence the signal through this process, which in turn regulates cell growth.
  • FGFR Fibroblast growth factor receptor
  • VEGFR Vascular endothelial growth factor receptor
  • PDGFR platelet-derived growth factor receptor
  • these receptors either mutated or overexpressed, become abnormal, causing uncontrolled cell reproduction, leading to tumor growth, which ultimately leads to a well-known disease, cancer.
  • Growth factor receptor protein tyrosine kinase inhibitors act to treat cancer and other diseases characterized by uncontrolled or abnormal cell growth by inhibiting the above-described phosphorylation process.
  • FGF1/FGF2-deficient mice showed a significant reduction in hepatic fibrosis after prolonged exposure to carbon tetrachloride (CC14) (Yue et al, 2003, Am J Pathol, 163(4): 1653-62).
  • FGF expression which is strongly associated with interstitial scarring, is increased in human renal interstitial fibrosis (Strutz et al., 2000, Kidney Intl, 57: 1521-38) and is also increased in experimental pulmonary fibrosis models (Barrios et Al., 1997, Am J Physiol, 273(2 Pt 1): L451-8), which again confirms the commonfounded view of fibrosis in different tissues.
  • ⁇ represents a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a 6-14 membered aryl group, a 3-14 membered cycloalkyl group, a 3-14 membered heterocyclic group, a carboxyl group, a d. 3 alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a d. 3 alkane Amino, di(C 1-3 alkane .-Yl) amino, acyl Yue, d_ 3 alkyl carbamoyl or di (d 3 alkyl) carbamoyl;
  • Q 2 represents a atom, a hydroxyl group, a cyano group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group Yue, d. 3 alkyl, d_ 3 alkoxy, hydroxy alkyl, amino alkyl CM, d. 3 alkoxy C 1-3 alkyl, alkoxy, carboxy, alkylamino, di (Cw of alkyl) amino, d. 3 alkoxycarbonyl group, an amino group Yue, Yue alkylamino group, di (d. 3 alkyl) amino group Yue , d. 3 alkylcarbonylamino, N-(Cw alkyl)alkylcarbonylamino, d. 3 alkylsulfonylamino, N-(d. 3 alkyl) C 1-3 alkanesulfonylamino or 6-14 yuan aromatic D. 3 alkylsulfonylamino;
  • the carbon atom of the 3-8 membered monoheterocyclic ring may be replaced by 1-3 identical or different S(0) m , C(O),
  • 1 ⁇ represents a hydrogen atom or a prodrug group
  • ⁇ , , and the carbon atoms on the ring may be replaced by 1-3 identical or different NH, N(d_ 3 alkyl), 0, S(0) m , C(O),
  • Q 2 represents a sulfhydryl atom, a hydroxyl group, a cyano group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a C 1-3 alkyl group, an alkoxy group, a hydroxy C 1-3 alkyl group, an amino C 1-3 alkyl group, C 1-3 alkoxy d- 3 alkyl, carboxy d. 3 alkoxy, d. 3 alkylamino, bis(d.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 Q 3 , a 3-6 membered monocyclic cycloalkyl group or a 3-8 membered monocyclic heterocyclic group;
  • Ring A represents phenyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl;
  • R e represents a hydrogen atom, d- 3 alkyl group, C 1-3 alkoxy group, amino group, C 1-3 alkylamino group, di(C 1-3 alkyl)amino group, phenylamino group, N-(Cw alkyl group) Benzylamino, benzylamino, N-(C 1-3 alkyl)benzylamino, phenyl or 5-7 membered monoheterocyclyl,
  • the alkyl group, 5-7 membered monoheterocyclic group may be substituted by 1 to 3 Q 3 ,
  • Q 3 represents a prime atom, a hydroxyl group, a cyano group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a trifluoromethyl group or Ci-3 base;
  • R 9 represents a hydrogen atom, a hydrazine atom, a hydroxyl group, a cyano group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, an alkyl group, a trifluoromethyl group or a d 3 alkoxy group;
  • a and b are independent representations of 0, 1 or 2;
  • n 0, 1 or 2, and when n represents 2, the substituent represented by R 9 may be the same or different;
  • n 3 0, 1 or 2;
  • n 1 or 2.
  • the present invention provides a compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated substance thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • X represents an oxygen atom
  • R 2 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom
  • R 3 represents an alkyl OC(O)- or aminodecanoyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 2,
  • ⁇ represents a prime atom, a hydroxyl group, an amino group, a C 1-3 alkoxy group, a C 1-3 alkylamino group or a di(d. 3 alkyl:) amino group;
  • (1) 4-7 membered monocyclic cycloalkyl group, phenyl group, the carbon atom of the phenyl group and the cycloalkyl group may be 1-3 phases, N(C 1-3 alkyl), 0, S(0 ) m , ,
  • Q 2 represents! 3 ⁇ 4 atom, hydroxyl, cyano, carboxyl, amino, nitro, trifluoromethyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, hydroxyalkyl, amino Ci. 3 alkyl d_ 3 alkoxy or C 1-3 alkyl;
  • Ring A represents a phenyl or pyridyl group
  • R a , R b , R c and R d each independently represent a hydrogen atom, a mercapto group or an ethyl group.
  • R e represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, an amino group, a d- 3 alkylamino group, a di(C 1-3 alkyl)amino group, a phenylamino group, a N ⁇ Cw alkyl group) Amino, benzylamino, N-(d- 3- alkyl)benzylamino, phenyl or 5-7 membered monoheterocyclyl,
  • n 3 represents 0 or 1 or 2;
  • R 2 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom
  • R 6 means unsubstituted or 1 to 3
  • R 7 represents a hydrogen atom or a cyclopropyl group
  • Q 3 represents a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a trifluoromethyl group or a fluorenyl group
  • R 9 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents CH 3 OC(0)- or CH 3 CH 2 OC(0)-;
  • Ring A represents a phenyl group
  • phenyl group, a phenolzinyl group, an acridinyl group, a fluorenyl group, a naphthyridinyl group or the like benzimidazolyl, oxazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, acridinyl, phenanthryl, benzoxazinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxaline
  • Etc. (and 1-3 carbon atoms on the ring may be 1-3 identical or different N(H)m, N(d- 3 alkyl), 0, S(0) m , C(O ) Replace, p means 0, 1, 2 or 3).
  • the intermediate 2 is dissolved in DCM, and TFA is added. After the reaction is completed at room temperature, the intermediate 3 is concentrated or the intermediate 2 is dissolved in methanol, and Pd/C is hydrogenated overnight, filtered, and concentrated to give intermediate 3 It was used directly in the next reaction without purification.
  • the inorganic acid salt includes a salt of hydrobromic acid, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like.
  • the organic base salts include primary, secondary and tertiary amines, and the substituted amines include naturally occurring substituted amines, cyclic amines and alkali ion exchange resins selected from the group consisting of betaines, caffeine, choline, guanidine, guanidine, and dibenzylethylene.
  • the present invention also provides the use of the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a progeny thereof or a stereoisomer thereof of the present invention for the preparation of a medicament for preventing or treating a fibrotic disease
  • the fibrotic diseases include, but are not limited to, fibrosis and remodeling of lung tissue in chronic obstructive pulmonary disease, fibrosis and remodeling of lung tissue in chronic bronchitis, fibrosis and remodeling of lung tissue in emphysema , pulmonary fibrosis and pulmonary disease with fibrosis, fibrosis and remodeling in asthma, fibrosis in rheumatoid arthritis, cirrhosis caused by the virus, fibrosis caused by radiation, restenosis after angioplasty, chronic Glomerulonephritis, renal fibrosis in patients receiving cyclosporine, renal fibrosis due to hypertension, skin disease with fibrotic components, and excessive scar formation.
  • the present invention also provides a compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a progeny thereof or a stereoisomer thereof, for use in the treatment of a hyperproliferative disease, anti-angiogenesis and/or reduction of vascular permeability.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an optical isomer due to the presence of an asymmetric carbon atom, and therefore, the present invention also includes these optical isomers and mixtures thereof.
  • the structures described herein are also intended to include all isomeric (e.g., enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational) forms) of the structure; for example, R and about each asymmetric center S configuration, Z and E double bond isomers, and Z and E conformers.
  • single stereochemical isomers as well as mixtures of enantiomers, diastereomers and geometric isomers (or conformational isomers) of the compounds of the invention are within the scope of the invention.
  • all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention.
  • the indanone-containing tyrosine kinase inhibitor compound of the present invention has two or more chiral centers.
  • the synthesized is a racemate, and the desired enantiomerically pure compound can be obtained by chiral resolution: it can be chromatographed by a chiral stationary phase (like High pressure preparative liquid phase, supercritical fluid chromatography).
  • Chiral fillers include, but are not limited to, Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA, Chiralpak AS-H.
  • the present invention also provides a method for producing a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated substance thereof or a stereoisomer thereof, which comprises the step of formulating a compound of the formula (III)
  • the compound of the formula (I) is obtained by reacting the compound shown in (IV),
  • Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , a, b, n and ring A are as defined above.
  • the compound of the present invention can be used as a small molecule tyrosine kinase inhibitor, can prevent or treat fibrotic diseases, inhibit cell proliferation and angiogenesis, has excellent antitumor activity, and is useful for treating and/or preventing various diseases.
  • Mammalian (including human) fibrotic diseases and / or tumor diseases have excellent effects;
  • the compound of the invention has simple preparation process, good physical and chemical properties, stable quality and easy large-scale industrial production.
  • Curve fitting was performed using Xlfit software to obtain IC 50 values.
  • the compounds of the present invention have inhibitory activities against FGFR1, FGFR3, VEGFR2, and PDGFRp kinase. Among them, it has strong inhibitory activity against PDGFRp kinase.
  • Human VEGF-A Human VEGF-A
  • HumanZyme Human PDGF-BB Human PDGF-BB
  • Calf serum Gibco The compound of the present invention: self-made, the chemical name and structural formula and preparation method are shown in the preparation examples of the respective compounds.
  • h-PDGF-BB h-VEGF-A, for HUVEC cells
  • the final concentration of h-PDGF-BB is 10 ng/ml.
  • the final concentration of h-VEGF-A was 10 ng/ml, and the final concentrations of the compounds were 10, 3.3333, 1.1111, 0.3704, 0.1235, 0.0412, 0.0137, 0.0046, 0.0015 ⁇ .
  • HUVEC cells were incubated for 89 hours.
  • Compound 7 hydrochloride 0.05-0.07 As can be seen from Table 2 and Table 3, the compounds of the present invention have an inhibitory effect on the proliferation of HUVEC cells and 3T3 cells.
  • CHO-hERG AVIVA The compound of the present invention: self-made, the chemical name and structural formula and preparation method are shown in the preparation examples of the respective compounds.
  • Control compound Intedanib (BIBF-1 120), self-made, synthesized according to the patent WO0127081A1.
  • HEPES N-2-hydroxyethylpiperazine-7V'-2-ethanesulfonic acid
  • In-electrode solution (in mM): KC1 120, KOH 31.25, CaCl 2 5.374, MgCl 2 1.75, ethylene glycol-bis( ⁇ -aminoethyl ether), ⁇ '-tetraacetic acid (Ethylene)
  • EGTA Glycol-bis(-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid
  • HEPES HEPES 10
  • Na2-ATP 4 Na2-ATP 4
  • the hERG current was recorded using whole cell patch clamp technique.
  • the cell suspension was applied to a 35 mm Petri dish and placed on an inverted microscope stage. After the cells were attached, the cells were perfused with extracellular fluid at a flow rate of l-2 mL/min. Glass microelectrode by microelectrode drawing instrument Step pull, its water resistance is 2-5 ⁇ . After establishing a whole cell recording, the clamping potential was maintained at -80 mV. Depolarization to +60 mV when voltage stimulation is applied, then repolarization to -50 mV to induce hERG tail current. All records were performed after the current was stabilized. Extracellular perfusion administration starts from a low concentration, each concentration is 5-10 min until the current is stable, and the next concentration is given.
  • the test includes the following aspects:
  • the hERG current was recorded on the CHO-K1 cell line stably expressing the hERG channel by manual patch clamp technique; the inhibition rate of each concentration was calculated from the hERG tail current; 5 concentrations were tested for each compound, and IC 5 was estimated. Value; 2 cells per concentration; one positive control drug.
  • y percent inhibition; max: 100%; min: 0%; [drug]: test concentration; nH: slope; IC 5Q : maximum half inhibitory concentration of the test substance.
  • the inhibition of hERG current was far from IC 5 o.
  • the compounds of the present invention have no significant inhibitory effect on hERG channels within the range of concentrations tested in this assay.
  • control drug 818? -1120 significantly inhibited hERG channel to 1 (50 a current value of 4.90 ⁇ 1151 0
  • the present invention is a compound of the control drug BIBF-1 120 as compared to higher security .
  • 5-nitroporphyrin (16. 4 g, 100 mmol) was dissolved in 200 ml of ethyl acetate. At 40 ° C, chloroacetyl chloride (9.6 ml 120 mmol) was slowly added dropwise, and heated to 80 ° C. hour. Cooling, suction filtration, crystallization to give 1-(2-chloroacetyl)-5-nitroporphyrin as a gray solid 22 g, yield: 92%.

Abstract

本发明涉及通式（I）所示的化合物，制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病的药物中的应用。其中环A、X、R1、R2、R3、R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、a、b和n如说明书中所定义。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
1、 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的吲 哚满酮衍生物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体， 所 述化合物的制备方法， 含有所述化合物的药物组合物， 含有所述化合 物的药物制剂， 以及所述化合物在制备用于预防或治疗纤维变性疾病 以及治疗过度增生疾病的药物中的应用。
2、 背景技术
血管生成是新血管在组织或器官中的生成， 在正常的生理条件下， 人和动物仅在非常特定的、 有限的情况下进行血管生成。 例如， 通常 在伤口愈合、 胎儿和胚胎发育以及黄体、 子宫内膜和胎盘的形成中观 察到血管生成。
毛细血管包含内皮细胞和周细胞， 它们由基膜包围。 血管生成始 于由内皮细胞和白细胞分泌的酶对基膜的侵蚀。 然后， 内衬在血管内 腔的内皮细胞通过基膜伸出。 血管源性的刺激物诱导内皮细胞迁移通 过侵蚀的基膜。 迁移细胞在母体血管内皮细胞进行有丝分裂和增殖的 地方之外形成 "芽"。 内皮芽相互合并， 生成毛细血管袢， 从而产生新血 管。
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从 ATP催化转移到位于蛋白质 底物的酪氨酸残基的酶， 其在正常细胞生长中起作用。 许多生长因子 受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用， 并且通过该过程影响信号， 进而调 节细胞生长。 例如， FGFR ( Fibroblast growth factor receptor, 成纤维细 胞生长因子受体）、 VEGFR ( Vascular endothelial growth factor receptor, 血管内皮细胞生长因子受体 )和 PDGFR ( Platelet-derived growth factor receptor, 血小板衍生生长因子受体）。 然而， 在某些条件下， 这些受体 或者突变或者过量表达， 变得异常， 引起细胞繁殖不受控制， 导致肿 瘤生长， 最终引发熟知的疾病——癌。 生长因子受体蛋白酪氨酸激酶 抑制剂通过抑制上述磷酸化过程， 起到治疗癌和其他特征为非控制的 或异常细胞生长的疾病。
不受控制的血管生成是癌症的标志。 在 1971年 Dr. Judah Folkman 提出，肿瘤生长取决于血管生成，参见 Folkman, New England Journal of Medicine, 285: 1182-86 ( 1971 )。 根据 Dr. Folkman 在不生长另外的血 管以滋养肿瘤的情况下， 肿瘤仅能生长到一定的尺寸。 在其最简单的 表述中， 该提议指出， 一旦发生了肿瘤"成活"， 肿瘤细胞群的每次增加 必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。 目前理解的肿瘤的"成 活"是指肿瘤生长的血管前相， 其中占几个立方毫米体积并且不超过几 百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。
已经表明， 可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增 殖来治疗肿瘤。 血管生成已经与大量不同类型的癌症相关， 所述的癌 症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。 与血管生成相关的实体瘤包括但不 限于： 横纹肌肉瘤， 视网膜母细胞瘤， 尤因肉瘤， 成神经细胞瘤和骨 肉瘤。 血管生成与乳腺癌、 前列腺癌、 肺癌和结肠癌相关。 血管生成 还与血液运载的肿瘤相关， 所述的血液运载的肿瘤如白血病， 淋巴瘤， 多发性骨髓瘤以及各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种， 其中 发生白血细胞不受限制的增殖， 通常伴随有贫血、 削弱的血液凝固以 及淋巴结、 肝和脾的增大。 还认为， 血管生成在骨髓异常中起一定的 作用， 所述的异常引起白血病、 淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
血管生成在癌症的转移中起主要作用， 如果能够抑制或消除血管 源活性， 那么尽管肿瘤存在也将不生长。 在疾病状态下， 防止血管生 成可以减少由新微血管系统的侵入而导致的损伤。 针对血管源性过程 的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。
其中， FGFR ( Fibroblast growth factor receptor, 成纤维细胞生长因 子受体 )、 VEGFR ( Vascular endothelial growth factor receptor, 血管内 皮细胞生长因子受体） 和 PDGFR ( Platelet-derived growth factor receptor, 血小板衍生生长因子受体）抑制剂抑制血管生成研究越来越 成熟。
此外， 大量文献研究发现， FGF ( Fibroblast growth factor, 成纤维 细胞生长因子）、 VEGF ( Vascular endothelial growth factor, 血管内皮 细胞生长因子）和 PDGF ( Platelet-derived growth factor, 血小板衍生生 长因子）与纤维变性的诱导和持续有牵连（ Levitzki, Cytokine & Growth Factor Rev, 2004, 15(4): 229-35; Strutz et al.， Kidney Int, 2000, 57: 1521-38; Strutz et al.， 2003, Springer Semin Immunopathol, 24: 459-76; Rice et al.， 1999, Amer J Pathol, 155(1): 213-221; Broekelmann et al., 1991, Proc Nat Acad Sci, 88: 6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8): 583-94 )。
FGF1/FGF2 不足的小鼠在长期接触四氯化碳（ CC14 )之后表现出 肝纤维变性的显著降低 ( Yu et al, 2003, Am J Pathol, 163(4): 1653-62 )。 与间质瘢痕化强烈相关的 FGF表达在人肾间质纤维变性中增加（Strutz et al., 2000, Kidney Intl, 57: 1521-38 ), 在实验性肺纤维变性模型中同样 增加 ( Barrios et al., 1997, Am J Physiol, 273(2 Pt 1): L451-8 ), 这再次证 实不同组织中的纤维变性具有共同基础的观点。
VEGF/VEGFR的表达增加与大量微血管及肺纤维化相关（ X,M Ou et al. International Immunopharmacology 9 (2009)： 70-79 )， VEGFR-2抑 制剂 S U 5416减轻了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化纤维组织病理。
实验模型中， PDGF的抑制减弱肝纤维变性和肺纤维变性， 暗示不 同组织中的纤维变性可具有共同的起因 （ Borkham-Kamphorst et al. 2004, Biochem Biophys Res Commun; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155(1): 213-221 )。
最后， TGFp刺激细胞外基质蛋白包括纤连蛋白和胶原的生产， 并 且据信其在 ί艮多组织的纤维变性中起重要的作用 （Leask et al., 2004, FaSEB J 18(7): 816-27; Bartram et al., 2004, Chest 125(2): 754-65; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24: 459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8): 583-94 )。 TGF 生产和信号通道的抑制剂在很多纤 维变性动物模型中是有效的（ Wang et al., 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2): 204-8 )。
如上述所总结的， 几种生长因子在纤维变性中是正调节的， 而且 在纤维变性模型中单个因子的抑制看起来降低纤维变性的严重度。
肺纤维化是呼吸病四大病种之一， 由多种病因引起， 是肺部疾患 所致的最终的一种严重病理状况， 其病因复杂， 临床上缺乏有效的治 疗手段， 除 Pirfenidone外， 目前全世界无药可治。 其中 Pirfenidone (结 构见下式） 通过抑制 TGFp信号通路起到抗纤维化作用。
Figure imgf000005_0001
目前， 尚未有小分子的酪氨酸激酶的抑制剂上市， 用于肿瘤以及 纤维化治疗。 开发最快的化合物 Intedanib处于临床三期研究， 结构见 上。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及纤维化作用的药物 为目标， 发现了小分子的酪氨酸激酶抑制剂。
3、 发明内容
本发明目的在于提供具有优良的抗肿瘤作用以及纤维化作用， 易 于合成的吲哚满酮衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
通式 （I ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立 体异构体：
Figure imgf000005_0002
其中， X表示氧原子或硫原子；
1^表示氢原子或前药基；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子， 羟基， 氨基， 卤素原子， Ci-6 坑基或 C 6燒 基;
R3表示氢原子， 羧基， 未被取代或被 1至 3个 取代的 C1-6烷基 -OC(0)-、 C1-6烷基 -SC(0)-、 3-14元环烷基 - OC(0)-、 氨基曱酰基、 d.3 烷基氨基曱酰基、二 (C1-3烷基)氨基曱酰基， 6-14元芳基 -OC(O)-或 6-14 元芳基 (Cw烷基) -OC(O)-,
(^表示卤素原子、 羟基、 氨基、 6-14元芳基、 3-14元环烷基、 3-14 元杂环基、 羧基、 d.3烷氧基、 烷氧羰基、 d.3烷氨基、 二 (C1-3烷 基)氨基、 氨基曱酰基、 d_3烷氨基甲酰基或二 (d.3烷基)氨基甲酰基；
R6表示氢原子， 未被取代或被 1至 3个 Q2取代的 d.6烷基、 3-14 元环烷基、 6-14元芳基、 7-12元桥环基 CG_3烷基， 7-12元螺环 CQ.3烷 基或 3-14元杂环基 C。.3烷基，
Q2表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 d.3烷基、 d_3烷氧基、 羟基 烷基、 氨基 CM烷基、 d.3烷氧基 C1-3 烷基、羧基 烷氧基、 烷氨基、二 (Cw烷基)氨基、 d.3烷氧羰基、 氨基曱酰基、 烷氨基曱酰基、二 (d.3烷基)氨基曱酰基、 d.3烷羰基 氨基、 N-(Cw烷基） 烷羰基氨基、 d.3烷磺酰基氨基、 N-(d.3烷基) C1-3烷磺酰基氨基或 6-14元芳基 d.3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子， 未被取代或被 1至 3个 Q3取代的 d-3烷基、 3-14 元环烷基或 3-14元杂环基；
环 A表示苯基或 5-7元杂环基；
Figure imgf000006_0001
式 （ Ila )
其中，
Ra、 Rb、 Rc和 Rd分别独立的表示氢原子， 烷基， C1-3烷氧基， 氨基， d.3烷氨基， 二 (d.3烷基)氨基， 苯氨基， N-(Cw烷基)苯氨基， 苄氨基或 N-(Cw烷基)苄氨基，
Re表示氢原子， C1-3烷基， 烷氧基， 氨基， C1-3烷氨基， 二 (C1-3 烷基)氨基， 苯氨基， Ν-( 3烷基)苯氨基， 苄氨基， N-(Cw烷基)千氨 基， 苯基或 3-8元单杂环基，
所述的 3-8元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、 C(O)替换，
所述的 C1-3烷基、 3-8元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代，
Q3表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基、 烷基、 d.3烷氧基、二 (C1-3烷基)氨基、 C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、 烷氨基曱酰基、 二 (C1-3烷基)氨基甲酰基或 d_3烷羰基氨基；
R9表示氢原子， 素原子， 羟基， 氰基， 羧基， 氨基， 硝基， C1-3 烷基， 三氟曱基， C1-3烷氧基， C1-3烷氧羰基， 乙酰氨基， C1-3烷基磺 酰基氨基， 氨基甲酰基， C1-3烷基氨基甲酰基， 二 (Cw烷基)氨基甲酰 基， 氨磺酰基， 烷基氨磺酰基或二 (d.3烷基)氨磺酰基；
a和 b分别独立的表示 0, 1， 2或 3;
n表示 0， 1或 2 , 当 n表示 2时， R9表示的取代基可以相同也可 以不同；
表示 0, 1， 2或 3;
表示 0或 1 ;
n3表示 0, 1， 2或 3;
m表示 1或 2。
本发明优选的另一技术方案为：
通式（I ) 所示的化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐、 其氘 代物或其立体异构体：
其中， X表示氧原子或硫原子；
1^表示氢原子或前药基；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3表示羧基， 未被取代或被 1至 3个 取代的 d_3烷基 -OC(0)-、 3-8元单环环烷基 OC(0)-、 氨基曱酰基或苄基 -OC(O)-,
(^表示卤素原子、 羟基、 氨基、 苯基、 3-6元环烷基、 d.3烷氧基、
Ci-3烷氨基或二 (d.3烷基)氨基；
R6表示未被取代或被 1至 3个 Q2取代的以下基团：
( l ) Cw烷基、 3-8元单环环烷基、 芳基， 所述环烷基、 芳基上碳 原子可以被 1-3个相同或不同的 N、 NH、 N(C1-3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O) 替换，
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
^ , , 且环上的碳原子可以被 1-3个相同或不同的 NH、 N(d_3烷 基)、 0、 S(0)m、 C(O)替换，
p表示 0， 1 , 2或 3，
r表示 0， 1或 2，
s表示 0, 1或 2,
Q2表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 C1-3烷基、 烷氧基、 羟基 C1-3烷基、 氨基 C1-3烷基、 C1-3烷氧基 d-3 烷基、羧基 d.3烷氧基、 d.3烷氨基、二 (d.3烷基)氨基、 烷氧羰基、 氨基曱酰基、 C1-3烷氨基曱酰基、 二 (d-3烷基)氨基甲酰基、 d-3烷羰基 氨基、 N-(d.3烷基） d_3烷羰基氨基、 烷磺酰基氨基、 N-(d_3烷基) C1-3烷磺酰基氨基或苯基 烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子， 未被取代或被 1至 3个 Q3取代的 C1-3烷基、 3-6 元单环环烷基或 3-8元单环杂环基；
环 A表示苯基， 吡咯基， 吡啶基， 嘧啶基， 吡咯烷基， 哌啶基， 哌嗪基或吗啉基；
R8如式 （Ila ) 所示
^ 式 （Ila )
其中，
Ra、 Rb、 Re和 Rd分别独立的表示氢原子， 烷基， C1-3烷氧基， 氨基或 烷氨基，
Re表示氢原子， d-3烷基， C1-3烷氧基， 氨基， C1-3烷氨基， 二 (C1-3 烷基)氨基， 苯氨基， N-(Cw烷基)苯氨基， 苄氨基， N-(C1-3烷基)苄氨 基， 苯基或 5-7元单杂环基，
所述的 5-7元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、 C(O)替换，
所述的 烷基、 5-7元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代，
Q3表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基或 Ci-3燒基;
R9表示氢原子， 素原子， 羟基， 氰基， 羧基， 氨基， 硝基， 烷基， 三氟甲基或 d_3烷氧基；
a和 b分别独立的表示 0， 1或 2;
n表示 0， 1或 2, 当 n表示 2时， R9表示的取代基可以相同也可 以不同；
表示 0， 1或 2;
n2表示 0或 1 ;
n3表示 0， 1或 2;
m表示 1或 2。
在一个优选的实施方案中， 本发明提供了上述通式 （I )所示的化 合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体， 其中：
X表示氧原子；
表示氢原子；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3表示未被取代或被 1至 2个 取代的 烷基 OC(O)-或氨基 曱酰基，
(^表示 素原子、 羟基、 氨基、 C1-3烷氧基、 C1-3烷氨基或二 (d.3 烷基：)氨基；
R6表示未被取代或被 1至 3个 Q2取代的以下基团：
( 1 ) 4-7 元单环环烷基、 苯基， 所述苯基、 环烷基上碳原子可以 被 1-3个相 、 N(C1-3烷基)、 0、 S(0)m、 ，
,
Figure imgf000009_0001
，且环上的碳原子可以被 1-3个相同或不同的 NH、N(Cw烷基)、 o、 s(o)m、 c(o)替换，
p表示 0, 1， 2或 3， r表示 1 ,
s表示 1，
Q2表示! ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 C1-3烷基、 C1-3烷氧基、羟基 烷基、氨基 Ci.3烷基或 d_3烷氧基 C1-3 烷基；
R7表示氢原子或者 3-5元单环环烷基；
环 A表示苯基或吡啶基；
R8如式 （Ila ) 所示
¾ ¾ 式（Ila )
其中，
Ra、 Rb、 Rc和 Rd分别独立的表示氢原子， 曱基或乙基，
Re表示氢原子， C1-3烷基， C1-3烷氧基， 氨基， d-3烷氨基， 二 (C1-3 烷基)氨基， 苯氨基， N^Cw烷基)苯氨基， 苄氨基， N-(d_3烷基)苄氨 基， 苯基或 5-7元单杂环基，
所述的 5-7元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、
C(O)替换，
所述的 烷基、 5-7元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代，
Q3表示卤素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基或 甲基；
R9表示氢原子， 卤素原子， 羟基， 氰基， 羧基， 氨基或曱基； a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;
n表示 0或 1 ;
Hi表示 0或 1 ;
n2表示 1 ;
n3表示 0或 1或 2;
m表示 1或 2。
在另一个优选的实施方案中， 本发明提供了通式（II )所示的化合 物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体， 其中：
Figure imgf000011_0001
X表示氧原子；
R!表示氢原子；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3 表示 CH3OC(0)-， CH3CH2OC(0)- ， (CH3)2CHOC(0)-或 NH3C(0)-;
R6表示未被取代或被 1至 3个
Figure imgf000011_0002
Q2表示! ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基、 甲基、 曱氧基或曱氧基甲基；
R7表示氢原子或者环丙基；
如式 ( lib ) 所示
0 H
-^— C- C^— Re
H ¾ 式 （ lib )
其中， Re表示 d.3烷基， C1-3烷氧基， 二 (C1-3烷基)氨基， 二 (d_3 烷基)氨基曱酰基， 苯氨基， 苄氨基， 吡咯基， 吡唑基， 咪唑基， 三氮 唑基， 吡啶基， 嘧啶基， 吡咯烷基， 吡咯烷酮基， 哌啶基， 哌嗪基或 吗啉基，
所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 吡 基、 嘧57定基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基可以被 1-3个 Q3取 代，
Q3表示卤素原子、 羟基、 氨基、 三氟甲基或曱基； R9表示氢原子；
a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;
n表示 0;
n3表示 1或 2。
在另一个优选的实施方案中， 本发明提供了上述通式（II )所示的 化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体， 其中：
X表示氧原子；
表示氢原子；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3表示 CH3OC(0)-或 CH3CH2OC(0)-;
R6表示未被取代或被 1至 3个! ¾素原子、 三氟甲基或甲氧基取代 的以下基团：
苯基， 四氢呋喃基， 四氢吡
Figure imgf000012_0001
R7表示氢原子或者环丙基；
环 A表示苯基；
R8如式 ( lib ) 所示
Figure imgf000012_0002
式 ( lib )
其中 Re表示二甲基氨基， 二甲基氨基甲酰基， 吡咯基， 吡唑基， 咪唑基， 三氮唑基， 吡啶基， 嘧啶基， 吡咯烷基， 吡咯烷酮基， 哌啶 基， 哌嗪基或吗啉基，
所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 吡啶基、 嘧咬基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基可以被 1-2个 Q3取 代，
Q3表示羟基， 三氟曱基或甲基；
R9表示氢原子；
a表示 0;
b表示 2;
n表示 0;
Π3表示 1或 2。 在另一个优选的实施方案中， 本发明提供了上述通式（II )所示的 化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体， 其中：
X表示氧原子；
表示氢原子；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3表示 CH3OC(0)-或 CH3CH2OC(0)-;
R6表示苯基， 4-氟苯基， 4-三氟甲基苯基或 4-曱氧基苯基；
R7表示氢原子；
R8如式 ( lib ) 所示
Figure imgf000013_0001
式 （ lib )
其中 Re表示二甲基氨基， 二甲基氨基曱酰基， 吡唑基， 三氮唑基， 吡咯烷基， 吡咯烷酮基， 哌啶基， TV-曱基哌啶基， 4-羟基哌啶基， N- 甲基哌嗪基， 吗啉基或 3,5-二甲基吗啉基；
R9表示氢原子；
a表示 0;
b表示 2;
n表示 0;
Π3表示 1或 2。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
- 17-
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
发明详述
除非另有陈述， 否则， 应该了解， 在本申请中使用的术语具有下 列含义。
本发明所述的" 素"包括氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子。
本发明所述的 "d_6烷基"指含有 1-6个碳原子的烃部分去除一个氢 原子衍生的直链或支链的烷基， 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲基丁基、 新戊 基、 1 -乙基丙基、 正己基、 异己基、 4-曱基戊基、 3-曱基戊基、 2-曱基 戊基、 1 -甲基戊基、 3,3-二甲基丁基、 2，2-二曱基丁基、 1 , 1 -二曱基丁基、 1 ,2-二曱基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2,3-二曱基丁基、 2-乙基丁基、 1 -曱 基 -2-曱基丙基等。 本发明所述的 "CM烷基"指上述实例中的含有 1 -4个 碳原子的具体实例。
本发明所述的 "d.6烷氧羰基"指" d.6烷基"通过氧原子后连接羰基 再与其他结构相连接的基团， 如曱氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异 丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧羰基、 叔丁氧羰基、 仲丁氧羰基、 戊氧 羰基、 新戊氧羰基、 己氧羰基等。 术语 "CM烷氧羰基"指上述实例中的 含有 1_4个碳原子的具体实例。
本发明所述的 " 3烷氧基 "指" d_3烷基"通过氧原子与其他结构相 连接的基团， 如曱氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基等。
本发明所述的 "3-14 元环烷基"是指环原子全部为碳原子， 去除一 个氢原子衍生的环状烷基基团， 包括 3-8元单环环烷基和 6-14元稠环 环烷基。
3-8元单环环烷基， 包括 3-8元饱和单环环烷基和 3-8元部分饱和 单环环烷基。 3-8元饱和单环环烷基， 是指该单环为全部饱和的碳环， 其实例包括但不限于： 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己烷基、 环庚烷基、 环辛烷基、 甲基环丙烷基、 二甲基环丙烷基、 甲基环丁烷 基、 二曱基环丁烷基、 甲基环戊烷基、 二曱基环戊烷基、 曱基环己烷 基、 二曱基环己烷基等。 3-8元部分饱和单环环烷基， 是指该单环为部 分饱和的碳环， 其实例包括但不仅限于环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯 基、 环己烯基、 1 ,4-环己二烯基、 环庚烯基、 1 ,4-环庚二烯基、 环辛烯 基、 1 ,5-环辛二烯基等。
本发明所述的 "3-6元单环环烷基"，是指含有 3-6个碳原子环烷基。
6-14 元稠环环烷基， 是指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此 共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团， 包括 6-14元饱和稠环环烷 基和 6-14元部分饱和稠环环烷基。 6-14元饱和稠环环烷基， 是指该稠 环为全部饱和的碳环， 其实例包括但不限于： 二环 [3.1.0]己烷基、 二环 [4.1.0]庚烷基、 二环 [2.2.0]己烷基、 二环 [3.2.0]庚烷基、 二环 [4.2.0]辛烷 基、 八氢并环戊二烯基、 八氢 茚基、 十氢化萘基、 十四氢菲基等。 6-14 元部分饱和稠环环烷基， 是指该并环中至少一个环为部分饱和的 碳环， 其实例包括但不限于： 双环 [3丄 0]己 -2-烯基、 双环 [4.1.0]庚 -3- 烯基、 双环 [3.2.0]庚 -3-烯基、 双环 [4.2.0]辛 -3-烯基、 1,2,3,3α-四氢并环 戊二烯基、 2,3,3α,4,7,7α-六氢 茚基、 1 ,2,3,4,4α,5,6,8α-八氢化萘基、 1 ,2,4α,5,6，8β-六氢化萘基、 1,2，3,4,5,6,7,8,9, 10-十氢菲基等。
本发明所述的 "6- 14 元芳基"是指环原子全部为碳原子的环状芳香 基团， 包括 6-8元单环芳基和 8-14元稠环芳基。 6- 8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。 8-14 元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相 邻的碳原子所形成的， 至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基 团， 包括 8-14元全部不饱和稠环芳基， 例如萘、 菲等， 还包括 8-14元 部分饱和稠环芳基， 例如苯并 3-8元饱和单环环烷基、 苯并 3-8元部分 饱和单环环烷基， 具体实例如 2,3-二氢 茚基、 茚基、 1,2,3,4-四 氢萘基、 1,4-二氢萘基等。 本发明所述的 "6-10元不饱和芳基 "是指 "6- 14 元芳基 "中全部为不饱和的 6-10个碳原子的单环芳基和稠环芳基。
本发明所述的 "7-12
的原子形成的含有 7-12个碳原子或 /及杂原子的结构， 所述的杂原子有 氮、 氧和硫等。 "7-12元桥环 "包括 7-12元饱和桥环、 7-12元部分饱和 桥环。
7- 12 元饱和桥环， 是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团， 优选为 7-8元饱和桥环，具体实例包括但不限于： Φ、 、 Φ、
Figure imgf000024_0001
¾9 、
■12 元部分饱和桥环， 是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的 ， 优选为 7-8元部分饱和桥环， 具体实例包括但不限于：
Figure imgf000024_0002
ΘΟ、 €0、 ΘΟ、 ΘΟ等。
本发明所述的 "7-12 元螺环 "是指一类至少有两个环共享一个原子 形成的含有 7-12个碳原子或 /及杂原子的结构， 所述的杂原子有氮、 氧 和硫等。 7-12元螺环包括 7-12元饱和螺环、 7-12元部分饱和螺环。
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
一个环为不饱和的环
Figure imgf000025_0002
本发明所述的 "3- 14元杂环基"， 是指含有 3-14个环原子 （其中至 少含有一个杂原子） 的环状基团， 包括 3-8元单杂环基、 6-14元稠杂 环基、 4-10元杂环基、 5- 10元杂环基等，， 所述的杂原子有氮、 氧和硫 等。
3-8元单杂环基， 是指含有 3-8个环原子 （其中至少含有一个杂原 子） 的单环杂环基， 包括 3-8元不饱和单杂环基、 3-8元部分饱和单杂 环基、 3-8元饱和单杂环基。 优选 5-6元单杂环基。 3-8元不饱和单杂 环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，优选 5-6元不饱和单杂环 基， 具体实例包括但不仅限于哌啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻 唑基、 噻二唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧 啶基、 1，4-二氧杂环己二烯基、 2H-1，2-噁嗪基、 4 -1,2-噁嗪基、 6H-\,1- 噁嗪基、 4//-1 ,3-噁嗪基、 6 /-1,3-噁嗪基、 4/ -1 ,4-噁嗪基、 哒嗪基、 吡 嗪基、 1 ,2，3-三嗪基、 1,2,4-三嗪基、 1，3,5-三嗪基、 1 ,2,4,5-四嗪基、 氧 杂环庚三烯基、 硫杂环庚三烯基、 氮杂环庚三烯基、 1 ,3-二氮杂环庚三 烯基、 氮杂环辛四烯基等。 3-8元部分饱和单杂环基， 是指含有双键的 含有杂原子的环状基团，优选 5-6元部分饱和单杂环基， 具体实例包括 但不仅限于 2,5-二氢噻吩基、 4,5-二氢吡唑基、 3,4-二氢 -2 /-吡喃基、 5,6-二氢 -4/7-1 ,3-噁嗪基等。 3-8元饱和单杂环基， 是指全部为饱和键的 含有杂原子的环状基团，优选 5-6元饱和单杂环基， 具体实例包括但不 仅限于： 氮杂环丙烷基、 氮杂环丁烷基、 硫杂环丁烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、咪唑烷基、 吡唑烷基、 四氢呋喃基、 1,4-二氧杂环己烷基、 1,3-二氧杂环己烷基、 1 ,3-二硫杂环己烷基、 吗啉基、 哌嗪基等。
6-14元稠杂环基， 是指含有 6-14个环原子 （其中至少含有一个杂 原子） 由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来 形成的稠环结构， 包括 6-14元不饱和稠杂环基、 6-14元部分饱和稠杂 环基、 6-14元饱和稠杂环基。
6-14 元不饱和稠杂环基， 是指全部的环均为不饱和的稠环结构， 如苯并 3-8元不饱和单杂环基形成的结构， 3-8元不饱和单杂环基并 3-8 元不饱和单杂环基形成的结构等， 具体实例包括但不限于： 苯并呋喃 基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖啶基、 菲啶基、 苯并哒 嗪基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喋啶基、 嘌呤基、 萘 啶基等。
6-14 元部分饱和稠杂环基， 是指至少含有一个部分饱和环的裯环 结构， 如苯并 3-8元部分饱和单杂环基形成的结构， 3-8元部分饱和单 杂环基并 3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限 于： 1,3-二氢苯并呋喃基、 苯并 [ί][1.3]二氧杂环戊烯基、 异吲哚啉基、 色满基、 1 ,2,3,4-四氢吡咯并 [3,4-c]吡咯等。
6-14元饱和稠杂环基， 是指全部的环均为饱和的稠环结构， 如 3-8 元饱和单杂环基并 3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但 不仅限于： 环丁烷并四氢吡咯基、 环戊烷并四氢吡咯基、 氮杂环丁烷 并咪唑烷基等。
本发明所述的 "4-10 元杂环基"、 "5-10 元杂环基"， 分别是指含有 4-10个、 5-10个环原子的单杂环基和稠杂环基。
本发明所述的 "前药基"，是指内酰胺基氮原子上的保护基，具体实 施例包括但不仅限于， 酰基、 酯基、 磺酰基等。
本发明所述的 "6-12元并环基 Co_3烷基， 7-12元螺环基 Co-3烷基或 6-12元桥环基 Ομ3烷基" 指 CQ-3亚烷基通过连接" 6-12元并环基、 7-12 元螺环基、 6-12元桥环基"后再与其他结构相连接的基团， 包括" 6-9元
"，
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
等 （且所述环上的 1-3 个碳原子可以被 1-3 个相同或不同的 N(H)m、 N(d-3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O)替换， p表示 0, 1 , 2或 3 )。
本发明上述化合物可以采用下述反应方案中描述的方法和 /或本领 域普通技术人员已知的其它方法来合成， 但不仅限于以下方法。
反应步驟：
中间体 4 按照丄 Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480合成
步骤 1 中间体 1的制备
将原料 1和 有机碱溶于 DCM中， ；水水浴下滴加原料 2， 升至室温 反应半小时， 加水， 用 DCM萃取， 干燥， 蒸干， 固体真空干燥得中 间体 1。
步骤 2 中间体 2的制备
将中间体 1和有机碱溶于 DCM中， 滴加原料 3 , 室温下反应 12h, 用 DCM萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 蒸千得中间体 2。
步骤 3 中间体 3的制备
将中间体 2溶于 DCM中， 加入 TFA， 室温下反应结束后， 浓缩得 中间体 3或者将中间体 2溶于甲醇中， Pd/C 氢化反应过夜， 过滤， 浓 缩得中间体 3 , 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
步驟 4 式 （I ) 化合物的制备
将中间体 4和中间体 3溶于 DMF中， 加热至 80度反应 5h， 冷却 至室温继续反应 2h后， 加水， 过滤， 固体真空干燥得式 （I )化合物。
原料 2为 代物， 参见具体实施例； 原料 3参见具体实施例。 反应方案：
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
反应方程式中， R 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R
Rd、 Re、 X、 n、 a、 b、 和环 A如前文所定义。
另
Figure imgf000028_0003
将原料溶于有机溶剂中 （如曱醇、 乙醇、 THF、 二氧六环等）， 然 后加入无机碱 （氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾等） 的水溶液， 搅拌反 应至结束， 浓缩后加水用洗盐酸调至酸性， 过滤， 用水洗涤， 干燥得 产品 其中， Rx为甲基、 乙基， Ri、 R2、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 X、 n、 a、 b、 和环 A如前文所定义。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受 的、 非毒性碱或酸制备的盐， 包括有机酸盐、 无机酸盐、 有机碱盐、 无机碱盐。 有机酸盐包括曱酸、 乙酸、 苯磺酸、 苯曱酸、 对甲苯磺酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 丙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷 氨酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 粘酸、 双羟萘酸、 泛酸、 琥珀酸、 酒石酸等的盐。 无机酸盐包括氢溴酸、 氢氯酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、 仲和叔胺， 被取代胺包括天然存在的取代胺、 环胺和碱离子交换树脂， 选自甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 Ν,Ν，-二苄基乙 二胺、 二乙胺、 2-二乙氨基乙醇、 2-二甲氨基乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 Ν-乙基-吗啉、 Ν-乙基哌啶、 葡甲胺、 氨基葡萄糖、 海巴明、 异丙基胺、 甲基葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 普鲁卡因、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 氨丁三醇等的盐。 天然氨基酸盐如甘氨酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 正亮氨酸、 酪氨酸、 胱氨酸、 半胱氨酸、 蛋氨酸、 脯氨酸、 羟基脯氨酸、 组氨酸、 鸟氨酸、 赖氨酸、 精氨酸、 丝氨酸等的盐。 无机碱盐包括铵以及锂、 钠、 钾、 钙、 镁、 锌、 钡、 铝、 铁、 酮、 亚铁、 锰、 二价锰等的盐。
本发明进一步涉及药物组合物， 所述药物组合物含有上面所述的 任一化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体， 任选 地和一种或多种药用载体。 所述药物组合物还可包含选自抗肿瘤剂和 免疫抑制剂的笫二治疗剂， 所述第二治疗剂选自抗代谢物， 包括但不 仅限于卡培他滨、 吉西他滨等； 生长因子抑制剂， 包括但不仅限于吉 非替尼、 拉帕替尼、 帕唑帕尼、 伊马替尼等； 抗体， 包括但不仅限于 赫赛汀、 贝伐单抗等； 有丝分裂抑制剂， 包括但不仅限于紫杉醇、 长 春瑞滨、 多西他赛、 多柔比星等； 抗肿瘤激素类， 包括但不仅限于来 曲唑、 他莫西芬、 氟维司群等； 烷化剂类， 包括但不仅限于环磷酰胺、 卡莫司汀等； 金属铂类， 包括但不仅限于卡铂、 顺铂、 奥沙利铂等； 拓朴异构酶抑制剂， 包括但不仅限于拓朴特肯等； 免疫抑制类， 包括 但不仅限于依维莫司等。
本发明进一步涉及含有上述通式 （I ) 化合物、 其药学上可接受的 盐、 其氘代物或其立体异构体和一种或多种药用载体的药物制剂。 本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂， 以口服、 肠胃外、 直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。 用于口 服给药时， 可制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 颗粒剂 等； 也可制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。 制成口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂 等。 用于肠胃外给药时， 可制成注射剂， 包括注射液、 注射用无菌粉 末与注射用浓溶液。 制成注射剂时， 可采用现有制药领域中的常规方 法生产， 配制注射剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药物的性廣加 入适宜的附加剂。 用于直肠给药时， 可制成栓剂等。 用于经肺给药时， 可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明上迷通式 （I ) 化合物、 其药学上可接受的 盐、 其氘代物或其立体异构体在在制备用于预防或治疗纤维变性疾病 的药物方面的应用， 其中所述纤维变性疾病包括但不仅限于： 慢性阻 塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造， 慢性支气管炎中肺组织的 纤维变性及重新塑造， 肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造， 肺纤 维变性及具有纤维化成分的肺疾病， 哮喘中纤维变性及重新塑造， 类 风湿性关节炎中纤维变性， 病毒引起的肝硬化， 放射引起的纤维变性， 血管成形术后再狭窄， 慢性肾小球肾炎， 接受环孢霉素的病人的肾纤 维变性及由于高血压造成的肾纤维变性， 具有纤维化成分的皮肤疾病， 及过度瘢痕形成。
所述疾病选自肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病， 包括 但不仅限于特发性肺纤维化变性， 巨细胞间质性肺炎， 结节病， 嚢性 纤维变性， 呼吸窘迫综合症， 药物引起的肺纤维变性， 肉芽肿病， 硅 肺病， 石棉沉滞症， 全身性硬皮病， 病毒引起的肝硬化 （例如丙型肝 炎引起的肝硬化）， 及具有纤维变性成分的皮肤疾病 （例如硬皮病， 结 节病和全身性红斑狼疮）。
本发明还提供了本发明上述通式 （I )化合物、 其药学上可接受的 盐、 其氘代物或其立体异构体在制备用于治疗过度增生疾病、 抗血管 生成和 /或降低血管渗透性的药物方面的应用， 其中所述过度增生疾病 包括癌症和非癌性疾病， 包括但不仅限于： 脑瘤、 肺癌、 非小细胞性 肺癌、 鳞状上皮细胞、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳 腺癌、 头颈癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 直肠癌、 肝癌、 肾癌、 食管 腺癌、 食管鳞状细胞癌、 实体瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 中枢神经系统肿 瘤 （神经胶盾瘤、 多形性胶质母细胞瘤、 胶质肉瘤）、 前列腺癌、 甲状 腺癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 组织细胞淋巴瘤、 神经纤维 瘤病、 甲状腺癌、 骨癌、 皮肤癌、 脑癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺 癌、 胃肠道间质瘤、 前列腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑 色素瘤、 胶质瘤、 胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤、 神经母细胞瘤、 肉瘤 等。 非癌性疾病包括但不仅限于皮肤或前列腺的良性增生等。
本发明涉及式 （I )化合物的"立体异构体"， 本发明化合物含有一 个或多个不对称中心， 因而可作为外消旋体和外消旋混合物、 单一对 映异构体、 非对映异构体混合物和单一非对映异构体。 本发明化合物 有不对称中心， 这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体， 本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯 的或部分纯的化合物。 本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。 本发明式 （I ) 化合物或其药学上可接受的盐由于存在不对称碳原子， 可以以一种旋光异构体形式存在， 因此， 本发明还包括这些旋光异构 体及其混合物。 本文描述的结构也拟包括所述结构的所有异构（例如对 映异构、 非对映异构和几何异构 (或构象异构)） 形式； 例如， 关于每一 不对称中心的 R和 S构型、 Z和 E双键异构体以及 Z和 E构象异构体。 因此， 本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、 非对映 异构体和几何异构体 (或构象异构体） 的混合物都在本发明的范围内。 除非另作规定， 否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的 范围内。
本发明涉及式 （I )化合物的"氘代物"， 本发明化合物的结构也包 括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。 举例来说，具有本发明的结构但包括氢经氘或氚置换或碳经富集 13C或 14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。 此类化合物可用作例如分析 工具、 生物分析中的探针或本发明的治疗剂。 在一些实施例中， 式（I ) 中的包含一个或一个以上氘原子。
本发明的含有吲哚满酮类酪氨酸激酶抑制剂化合物有两个或者更 多的手性中心。 合成得到的是消旋体， 所需要的对映体纯的化合物可 以通过手性拆分的方法得到： 可以通过具有手性固定相的色谱法 （像 高压制备液相、 超临界流体色谱）。 手性填料包括但不限于： Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA, Chiralpak AS-H。
本发明还提供式 （I ) 所示化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代 物或其立体异构体的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括将式（III ) 所示化合物与 （IV ) 所示化合物反应制备得到式 （I ) 所示化合物，
Figure imgf000032_0001
式 （IV ),
其中 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 a、 b、 n和环 A如 前文所定义。
本发明化合物与最接近的现有技术相比， 具有以下优点：
( 1 )本发明化合物可作为小分子的酪氨酸激酶抑制剂， 能够预防 或治疗纤维变性疾病， 抑制细胞增殖及血管生成， 具有优良的抗肿瘤 活性， 对用于治疗和 /或预防各种哺乳动物（包括人类）纤维化疾病和 / 或肿瘤疾病有优良效果；
( 2 ) 本发明化合物毒性和副作用较低， 安全窗口大；
( 3 )本发明化合物制备工艺简单， 理化性质好， 质量稳定， 易于 进行大规模工业生产。
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果， 但不应将 此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例： 1、 本发明化合物的体外酶学抑制活性
试验材料：
材料 中文名称 来源
VEGFR2 血管内皮细胞生长因子受体 2 Carna
FGFR1 成纤维细胞生长因子 1 Carna
FGFR3 成纤维细胞生长因子 3 Carna
PDGFRP 血小板衍生生长因子 β BPS
EDTA 乙二胺四乙酸 Sigma
Peptide FAM-P22 荧光素标记肽 22 GL Biochem
ATP 三磷酸腺苷 Sigma
DMSO 二甲基亚砜 Sigma
Staurosporine 星孢菌素 Sigma 本发明化合物： 自制， 其化学名称和结构式与制备方法见各化合 物的制备实施例。
实验方法：
(1) 试剂和化合物配制
① 1 倍不含 MnCl2的激酶緩沖液（50 mM HEPES, pH= 7.5 , 0.0015% Brij-35 , 10 mM MgCl2, 2 mM DTT );
② 1倍含 MnCl2的激酶緩冲液（ 50 mM HEPES, pH= 7.5 , 0.0015% Brij-35 , 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 2 mM DTT );
③ 终止液（ 100 mM HEPES, pH=7.5 , 0.015% Brij-35, 0.2% Coating Reagent #3 , 50 mM EDTA );
④ 2.5倍激酶溶液（ 1倍激酶緩冲液中加入相应的激酶配制 2.5倍 VEGFR2、 FGFR1、 FGFR3、 PDGFRp激酶溶液）；
⑤ 2.5倍底物溶液 （ 1倍激酶緩沖液中加入 FAM标记的肽和 ATP 配制肽溶液）；
⑥ 4倍稀释化合物溶液： 准确称取化合物， 加入 DMSO溶解， 充 分混匀， 配成 10 mM。 然后 DMSO稀释到 500 μΜ, 再 4倍稀释成 10个浓 度， 最大浓度为 50μΜ, 备用。
(2) 取 5 L 5倍化合物溶液加入 384孔板；
(3) 加入 10 2.5倍激酶溶液孵育 lOmin;
(4) 然后加入 10μΙ^ 2.5倍底物溶液， 28°C ,反应 lh; 含有 PGDFRp 激酶的， 反应 5h。
(5) 最后加入 25μί终止液终止反应， Caliper读取数据。
(6) 曲线拟合得出 IC50
计算抑制率 （％ ) = (最大转换率一样品转换率） I (最大转换率 - 最小转换率） χ ΐ οο
采用 Xlfit软件进行曲线拟合， 得出 IC50值。
实验结果： 表 1
本发明部分化合物的体外酶学抑制活性
Figure imgf000034_0001
"/"表示未检测出。
由表 1可见，本发明化合物对 FGFR1、 FGFR3、 VEGFR2、 PDGFRp 激酶均有抑制活性。 其中， 对 PDGFRp激酶有较强的抑制活性。
2、 本发明化合物的体外细胞学抑制活性
实验材料:
ii S ~~~
人 VEGF-A ( Human VEGF-A ) ； HumanZyme 人 PDGF-BB ( Human PDGF-BB ) PeproTech
HI-FBS Gibco
胎牛血清 ( calf serum ) Gibco 本发明化合物： 自制， 其化学名称和结构式与制备方法见各化合 物的制备实施例。
实验方法：
(1) 细胞复苏， 生长。
(2) 细胞铺板： 用含 10%胎牛血清的培养基重悬 3T3细胞， 细胞浓 度为： 5 x l 04/ml， 将细胞悬液加入 96孔板每孔 ΙΟΟμί; 过夜孵育； 用 含 10%热灭活胎牛血清的培养基重悬 HUVEC 细胞， 细胞浓度为： 7.5 x l 04/ml, 将细胞悬液加入 96孔板每孔 ΙΟΟμ
(3) 药物加入： 将化合物稀释成不同浓度， 加入 60 Lh-PDGF-BB ( 3T3细胞 ), 40 ng/ml h- VEGF-A ( HUVEC细胞）， 孵育 lh。
(4) 将含有化合物和 h-PDGF-BB ( h- VEGF-A, 对于 HUVEC细胞） 的溶液 ΙΟΟμΙ^加入到细胞培养板， h-PDGF-BB终浓度为 10ng/ml, h-VEGF-A终浓度为 10ng/ml, 化合物终浓度为 10、 3.3333、 1.1111、 0.3704、 0.1235、 0.0412、 0.0137、 0.0046、 0.0015μΜ。 孵育 40小时， HUVEC细胞孵育 89小时。 每孔加入 20μί Promega Substrate, 37°C孵育 7.5小时， HUVEC细胞孵育 11.5小时，放入酶标仪中读取 490 nm 吸光。
(5) 数据处理
Net OD ^合物 OD-MinOD， 绘制化合物浓度与 Net OD曲线， 根据 下列公式计算 ED50: Cone. ED50(x)=(y-b)/a, y=对于 IC5。计算的净 O.D. ( Calculated Net O.D. for IC50 )， a=斜率 （slope ), b=截距 （ intercept )。
实验结果：
表 2
本发明部分化合物对体外细胞学的抑制活性
化合物 对 HUVEC体外细胞 ED5Q ( μΜ ) 化合物 1 0.056-0.084
化合物 3 0.18-0.26
化合物 4 0.12-0.17
化合物 5 0.1-0.15
化合物 6盐酸盐 0.19-0.28
化合物 7 0.07-0.1
化合物 8 0.07-0.1
化合物 9盐酸盐 0.13-0.19
化合物 10盐酸盐 0.09-0.14
化合物 11盐酸盐 0.05-0.08
化合物 12盐酸盐 0.02-0.03
化合物 13盐酸盐 0.06-0.09
化合物 14盐酸盐 0.07-0.10
表 3 本发明部分化合物对体外细胞学的抑制活性
化合物 对 3Τ3体外细胞 ED50 ( μΜ )
化合物 1 0.06-0.08
化合物 3 1.3-1.9
化合物 5 0.82-1.24
化合物 7盐酸盐 0.05-0.07 由表 2、 表 3可见， 本发明化合物对 HUVEC细胞、 3T3细胞的增 殖有抑制作用。
3、 膜片钳方法检测本发明化合物的对 hERG钾离子通道的抑制作
3_
实验材料:
材料 来源
盐酸阿米替林 ( Amitriptyline hydrochloride ) Sigma-Aldrich
DMSO Merck
CHO-hERG AVIVA 本发明化合物： 自制， 其化学名称和结构式与制备方法见各化合 物的制备实施例。
对照化合物： Intedanib (BIBF-1 120)，自制，参照专利 WO0127081A1 合成。
实验方法：
1、 溶液及化合物的配制
细胞外液 (mM): W-2-羟基乙基哌嗪 -N'-2-乙磺酸
( N-2-hydroxyethylpiperazine-7V'-2-ethanesulfonic acid ) (HEPES) 10、 NaC1 145、 KC1 4、 CaCl2 2、 MgCl2 l、 Glucose 10 , 用 IN氢氧化钠调节 pH至 7.4; 渗透压调至 290-300 mOsm; 过滤后 4 °C保存。
电极内液 (in mM): KC1 120、 KOH 31.25 , CaCl2 5.374、 MgCl2 1.75、 乙二醇-二 (β-氨基乙基醚) ,Ν' -四乙酸 （Ethylene
glycol-bis( -aminoethyl ether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid ) (EGTA) 10、 HEPES 10、 Na2-ATP 4 , 用 IN氢氧化钾调节 pH至 7.2; 渗透压调至 280-290mOsm; 过滤后 -20°C保存。
化合物的配制： 阳性对照药盐酸阿米替林和 2个样本 Intedanib和化 合物先溶于 100% DMSO ( Merck, 61850125001730 ) ， 配置成 10或者 30 mM的储备溶液（见下表） 。 实验前用 DMSO将上述储备溶液稀释为各 个试验浓度 333或者 1000倍的溶液， 然后再用细胞外液稀释 333或者 1000倍到所需浓度。 细胞外液中 DMSO最终浓度为 0.3%或者 0.1 °/0。
2、 电生理实验。 采用全细胞膜片钳技术记录 hERG 电流。 取细胞 悬液加于 35mm的培养皿中，置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后， 用细胞外液灌流， 流速为 l-2 mL/min。 玻璃微电极由微电极拉制仪两 步拉制， 其入水电阻值为 2-5 ΜΩ。 建立全细胞记录后， 保持钳制电位 为 -80 mV。 给予电压刺激时去极化至 +60 mV， 然后复极化至 -50 mV引 出 hERG尾电流。 所有记录均在电流稳定后进行。 胞外灌流给药从低浓 度开始， 每个浓度 5-10min至电流稳定， 再给下一个浓度。
3、 此次试验包括以下几个方面：
利用手动膜片钳技术在稳定表达 hERG 通道的 CHO-K1 细胞株上 记录 hERG 电流； 根据 hERG尾电流计算每个浓度的抑制率； 每个化合 物测试 5个浓度， 推算 IC5。值； 每个浓度测试 2个细胞； 一个阳性对照药 物。
4、 数据采集和处理
通过 Digidata 1440 ( Molecular Devices )和 pCLAMP软件 ( 10.2版, Molecular Devices ) A/D-D/A数模转换， 进行刺激发放及信号釆集； 膜 片钳放大（ Multiclamp 700B , Molecular Devices )放大信号， 滤波为 1 KHZo 使用 Clampfit ( 10.2版, Molecular Devices ) 和 Prism进一步进行 数据分析和曲线拟合。 数据均以均值 ±标准差表示。 IC5。数值由 Logistic 方程进行拟合所得：
y = iiiiii
Figure imgf000037_0001
y: 抑制百分比； max: 为 100%; min: 为 0%; [drug]： 测试物浓 度； nH: 斜率； IC5Q: 测试物的最大半数抑制浓度。
实验结果：
表 4 在 C H O - K 1稳定细胞株上所记录到的化合物对 hER G电流的 IC50值
样品 IC 50 (μΜ) 盐酸阿米替林 ( Amitriptyline hydrochloride ) 2.35
Intedanib (BIBF-1 120) 4.90
化合物 7盐酸盐 〉30.00 化合物 9盐酸盐 >30.00 化合物 10盐酸盐 〉30.00 化合物 11盐酸盐 〉30.00 化合物 12盐酸盐 >30.00 化合物 13盐酸盐 >30.00 化合物 14盐酸盐 >30.00 阳性对照药物阿米替林是使用最为广泛的阻断 hERG电流工具药 物之一， 在本次研究中对 hERG电流抑制的 IC5o为 2.35μΜ, 这一结果与 文献报道的结果相符合。 这表明本次试验的结果是可信的。 本研究所 检测的化合物 7、 化合物 9、 化合物 10、 化合物 11、 化合物 12、 化合物 13和化合物 14对 hERG电流抑制在最高测试浓度 ( 30.00 μΜ ) 对 hERG 电流的抑制作用均远未达到 IC5o，从而说明了在本试验的检测浓度范围 内本发明化合物对 hERG通道没有明显的抑制作用。 而对照药 818?-1 120对1151 0电流的1( 50值为4.90 μΜ, 对 hERG通道有明显的抑制 作用。 因此， 本发明化合物与对照药 BIBF-1 120相比， 安全性更高。
参考文献： Blockade of the HERG human cardiac K+ channel by the antidepressant drug amitriptyline. British Journal of Pharmacology, (2000) 129: 1474-1480.
4、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进 一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以 下实施例.
实施例 1 (ζ)-3- ι- -(4-甲基哌嗪 -1-基）乙銑基）吲哚 -5-基氨 基 V苯基)亚甲基) -2-氧代吲哚啉 -6-甲酸曱酯 (化合物 1 )的制备
Figure imgf000039_0001
(1) l-(2-氯乙 -5-硝基吲哚啉的制备
Figure imgf000039_0002
5-硝基吲哚啉（ 16.4 g, lOO mmol )溶于 200 ml乙酸乙酯中，在 40°C 时慢慢滴加氯乙酰氯（9.6 ml 120 mmol ), 加热到 80°C , 反应半小时。 冷却， 抽滤， 结晶得到 1-(2-氯乙酰基) -5-硝基吲哚啉， 灰色固体 22 g, 产率： 92%.
(2) 2-(4-曱基哌嗪- 1 -基) - 1 -(5-硝基吲哚- 1 -基）乙酮的制备
Figure imgf000039_0003
将 2-氯 -1-(5-硝基吲哚 -1-基）乙酮 ( 22 g, 92 mmol ) 溶于 200 mL曱 苯中， 加热到 70°C， 慢慢滴加 N-甲基哌嗪， 反应过夜， 旋干溶剂， 柱 层析分离得到 2-(4-曱基哌嗪 -1-基)小 (5-硝基吲哚 -1-基）乙酮， 白色絮状 固体 15.8 g， 产率 56%。
(3) 1 -(5-氨基 的制备
Figure imgf000039_0004
将 2-(4-甲基哌嗪 -1-基) -1-(5-硝基吲哚 -1-基）乙酮（500 mg, 1.64 mmol)加入到 100 mL甲醇中， 然后小心加入 50 mg 10% 钯碳， 在室 温下氢气还原 4 h。 反应结束后， 滤掉钯碳， 滤液浓缩得到 1-(5-氨基 吲哚 -1-基) -2-(4-甲基哌嗪 -1-基）乙酮 300 mg, 产率 66%。
(4) (Z)-3-((l-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基）乙酰基)吲哚 -5-基氨基 )(苯基)亚 甲基) -2-氧代吲哚啉 -6
Figure imgf000039_0005
在 50 mL甲醇中加入 1 -(5-氨基吲哚- 1 -基) -2-(4-甲基哌嗪- 1 -基）乙酮 (300 mg, 1.09 mmol), (Z)-甲基 -1-乙酰基 -3- (曱氧基 (苯基)亚甲基 )-2-氧 代吲哚啉 -6-甲酸曱酯 (338 mg, 1.09 mmol)和 KOH(30 mg, 0.54 mmol), 搅拌溶解，回流反应 7小时后，浓缩得粗品，柱层析 (MeOH/DCM=l :30) 纯化得 (Z)-曱基 -3-(( 1 -(2-(4-甲基哌嗪- 1 -基）乙酰基)吲哚 -5-基氨基 )(笨基) 亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲酯 150 mg， 产率 24.8%。
分子式： C32H33N504 分子量： 552 质 i普 (m/e): 552.3 (M+1 ) lH NMR (400M, DMSO-c^, 6ppm): 12.16 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (t, 2H)， 2.95 (t, 2H), 2.30 (m, 4H)， 2.29 (m, 4H), 2.12 (s， 3H).
实施例 2 (Z)-3- i-(2-f二曱氨基）乙跣基)吲哚啉 -5-基氨基) ί苯基） 亚曱基 )-2氧代吲哚啉 - -甲酸曱 Sgf化合物 2)及其盐酸盐的制备
Figure imgf000040_0001
(1) 1 -(2- ( -硝基吲哚啉的制备
Figure imgf000040_0002
1 -(2-氯乙酰基) -5-硝基吲哚啉 ( 22 g， 92 mmol ) , 二甲胺盐酸盐 ( 22 g, 276 mmol ) , 碳酸钾 ( 32.5 g 276 mmol )分别加入到 200 ml曱苯， 加热到 70°C , 反应过夜， 浓缩除去溶剂， 硅胶柱层析（曱醇 /二氯甲烷 =0-1/10)分离得到 1-(2- (二曱氨基）乙酰基 )-5-硝基吲哚啉， 白色固体 11.5g. 收率： 50%。
(2) 1 -(2- (二甲
Figure imgf000040_0003
将 1-(2- (二曱氨基）乙酰基 )- 5-硝基吲哚啉（5g， 16,4 mmol )和 Pd/C (l g) , 置于 200 ml 甲醇中， 通入氢气过夜。 完毕后， 旋蒸除去溶剂， 得到 l-(2- (二甲氨基）乙酰基）5-氨基吲哚啉， 白色固体 (5 g, 99%)。
(3) (Z)-3-((l-(2- (二甲氨基）乙酰基）吲哚啉 -5-基氨基 )(苯基）亚曱 基) -2氧代吲哚啉 -6-曱酸曱酯及其盐酸盐的制备
Figure imgf000041_0001
将 1 -(2- (二曱氨基）乙酰基 )-5-氨基吲哚啉 (0.082 g, 0.3 mmol)和 ( - 3- (甲氧基 (苯基)亚曱基 )-2-氧代吲哚啉 -6-曱酸曱酯 (0.086 g, 0.28 mmol) 置于 2 ml MeOH中， 加热至 70°C保持 7小时。 自然冷去， 抽滤、 干燥 得到黄色固体 61 mg， 收率 35.4%。
向 10 ml曱醇中加入 1 ml浓盐酸， 将所得产品加入该溶液中， 室 温搅拌 2小时， 抽滤， 真空干燥得到黄色固体， 为 (Z)-3-((l-(2- (二甲氨 基:)乙酰基)吲哚啉 -5-基氨基) (苯基)亚曱基) -2 氧代吲哚啉 -6-曱酸甲酯 盐酸盐 68 mg。
分子式： C29H28N404 分子量： 496.2 质谱 (m/e): 497.3 (M+1) ]H NMR (400MHz,, 其盐酸盐核磁， DMSO- , Sppm) ： 12.16 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.77 (br. s.， IH), 7.79 (d, J = 8.8 IH), 7.56 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.26 (s, IH), 7.17(m, IH), 6.88 (s, IH), 6.74 (s， lH),5.81(d, J = 8.4, IH), 4.25 (m, 2H), 3.96(m, 2H),3.76 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.83 (m, 6H).
实施例 3 ίΖ)-3-"4-氟苯基 )(1-ί2-ί4-甲基哌嗪 -1-基）乙酰基 哚 -5-基氨基)亚甲基 2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲醏 （化合物 3 )及其盐酸盐
Figure imgf000041_0002
方法同实施例 1及实施例 2, 产率 24%。
分子式： C32H32FN504 质讲 (m/e): 569.8 (M+1)
JH NMR (其盐酸盐核磁， DMSO- , 400MHz, 5ppm): 12.10 (s, IH), 11.5 ( br s, IH ), 10.97 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.73 (d， IH), 5.89 (d, IH), 4.39-4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 10H), 3.04 (t, 2H), 2.79 (s, 实施例 4 甲基哌嗪 -1-基）乙酰基）吲哚 -5-基氨 基) (苯基)亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸乙酯（化合物 4 )及其盐酸盐的
Figure imgf000042_0001
方法同实施例 1及实施例 2， 产率 7%。
分子式： C33H35N504 质谱 (m/e): 565.8 (M+1)
!H MR (其盐酸盐核磁， DMSO- , 400MHz, 8ppm): 1.25(m, 3H), 2.80(s, 3H), 3.02(m, 2H),3.45(m, 8H),4.01(m, 2H), 4.25(m, 4H), 5.80(d, lH),6.73(d, IH), 6.87(s, 1H),7.16 (m, 1H),7.44 (m, 3H),7.55 (m, 3H),7.77 (d, 1H),10.94 (s, 1H),11.5 ( br s, 1H),12.13 (s, IH).
实施例 5 f )-3- i-(2-il-曱基哌啶 -4-基）乙酰基）吲哚 -5-基氨 基 W苯基)亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲酯（化合物 5 )及其盐酸盐的
Figure imgf000042_0002
方法同实施例 1及实施例 2， 产率 21.7%。
分子式： C33H34N404 质谱 (m/e): 551.3 (M+1)
JH NMR (其盐酸盐核磁， DMSO- , 400MHz, 5ppm): 12.14 (s, IH), 10.94 (s, IH), 10.2 ( br m, IH ), 7.79 (d, IH), 7.51-7.66 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.16 (d, 1H)， 6.80 (s, IH), 6.65 (d, IH), 5.79 (d, IH), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)， 2.86-2.97 (m, 4H),2.67-2.71(m, 4H), 2.34 (d, 2H), 1.84-2.01 (m, 4H), 1.44-1.51 (m, 2H).
实施例 6 (Z)-3- ( ( 1- ( 4- (二甲氨基） -4-氧代丁酰基） 吲哚 -5- (HI 's) 9VZV(U\ 's) L60V (HI 's) 6Y0V (HI 'P) 6LU (U£ 'UI) 69 (HZ 'P) 9VL' (HI 's) (HI 'P)81 Z (HI 's)/,8'9 '(HI ' )ζί 9 '(HI 'P)08"5 '(H3'ui)se"l7 '(Ht '1)00 '(Η )08·ε
Figure imgf000043_0001
((U O0Z £ '(H^'s)si e： (uiddg 刚 _OS ' fffi^^li) 匪 HT
(i+IAI)8'8£S 50^°¾1£0 : 去^
Figure imgf000043_0002
( ）（ Wf-s-^ Ιί- ( ^ i ^-z -ε-(ζ) L
(m 's)9ST '(Η£ 'S) SL Z
'to 'm) Ld'l '(H£ 's) '(HZ; Ό 90 '(Ηΐ 'P) 08 '(HI 'P) W9 '(HI 's) 089 '(HI 'P) LVL '(H£ '« 9VL~0VL Xli£ 99 L-£S'L '(HI 'P) 9 L '(HI 's) 16ΌΙ '(HI 's) gill ： (uidd§ 'z腦■ ' _OS ) Ή匪 U{
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0004
ilci /£l02M3/X3J Z01980請 Z O/W -6-甲酸甲醱 （化合物 8 )及其盐酸盐的制备
Figure imgf000044_0001
合成方法参照实施例 1及实施例 2, 产率 56%。
分子式： C32H32N405
Figure imgf000044_0002
!H NMR (其盐酸盐核磁， DMSO-i^, 400MHz, 6ppm): 1.72(m,2H),
1.94(m,2H), 3.03(m,4H), 3.25(m,2H), 3.45(m,lH), 3.75(s,3H), 3.99(s,2H), 4.29(m,2H),5.05(d,lH), 5.80(d， IH), 6.75(d, IH), 6.87(s, IH) ,7.18(d, IH) ,7.44 (s, IH) ,7.46 (d, 2H) ,7.59 (m， 3H) ,7.79 (d, IH) ,10.49 (s， IH) , 10.97 (s, 1H),12.16 (s, IH).
实施例 9 (Z)-3-"4-氟苯基 I- ( 2-吗啉乙跣基）二氢吲哚 -5-基氨
Figure imgf000044_0003
将 （z ) -3- ( ( 4-氟苯基）（曱氧基） 亚曱基） -2-氧代吲哚啉 -6-曱 酸甲酯 (500 mg, 1.53 mmol), 氢氧化钾（43 mg， 0.76 mmol )和 1- ( 5- 氨基二氢吲哚 -1-基） -2-吗啉乙酮 （400 mg， 1.53 mmol )溶于 10mL甲 醇中， 室温下反应 10 h, 冷却至室温后， 加水， 用二氯甲烷萃取， 干 燥， 浓缩后经制备分离得产物 100 mg， 产率 12%。
分子式： C31H29FN405 分子量： 556 质 i普 (m/e): 556.5 (M+1). !H NMR (400MHz, 其盐酸盐核磁， DMSO- , 5ppm): 12.10 (s, IH), 10.97 (s, IH), 10.45 ( br s， IH ), 7.81 (d, IH), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.39 (t, 3H), 7.22 (d, 1H)， 6.90 (s, IH), 6.75 (d, IH), 5.89 (d, IH), 4.37 (s, 2H), 3.93-4.02 (m, 5H), 3.76-3.83 (m， 5H), 3.15-3.19 (m， 3H), 3.07 (t， 2H).
实施例 10 (Z)-3-( (1- ( 2-吗啉乙酰基）二氢吲哚 -5-基氨基）（苯 基） 亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸乙酯 （化合物 10 )及其盐酸盐的制 务
Figure imgf000045_0001
合成方法参照实施例 1及其实施例 2， 产率 33%。
分子式： C32H32N405 分子量： 552 盾 (m/e): 552.7 (M+1). lU NMR (400MHz, 其盐酸盐核磁， DMSO- , 5ppm): 12.11 (s, IH), 10.93 (s, IH), 10.25 ( br s, IH), 7.78 (d, IH), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.17(d, IH), 6.87 (s, IH), 6.72-6.75 (m, IH), 5.79 (d, IH), 4.35 (s, 2H), 4.17-4.23 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.76-3.79 (br, 6H) 3.14-3.19 (br, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.24 (t, 3H).
实施例 11 ίΖ)-3-((1- (2- (2,6-二曱基吗啉）乙酰基）二氢吲哚 -5- 基氨基）（苯基） 亚甲基 2-氧代吲哚啉 -6-甲酸曱酯（化合物 11)及其 盐酸盐的制备
(1)2-(2,6 的制备
Figure imgf000045_0002
将 2-氯 曱基 (4-硝基苯基） 乙酰胺 ( 1.0 g, 4.2 mmol), 2,6- 二曱基吗啉（ 1.15g, lOmmol)和三乙胺（ lmL, 7 mmol )溶于 50 mL DCM中， 室温下搅拌反应 lh， 水洗， 二氯甲烷萃取， 干燥， 浓缩后直 接用于下一步反应。
(2) 1 -(5-氨基二氢吲哚- 1 -基) -2-(2,6-二曱基吗啉）乙酮的制备
Figure imgf000046_0001
将上述 2- (2，6-二曱基吗啉） -1- (5-硝基二氢吲哚小基） 乙酮粗品 溶于 50mL甲醇中， 加入 200mg 10°/。的钯炭， 氢化还原反应 2h后， 过 滤， 滤液浓缩后直接用于下一步反应。
(3) (Z)-3-((l-(2-(2,6-二曱基吗啉）乙酰基)二氢吲哚 -5-基氨基 )(苯基) 亚曱 -2-氧代吲哚啉 -6-甲酸曱酯及其盐酸盐的制备
Figure imgf000046_0002
将 （Z) -3-((4-氟苯基) (曱氧基)亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-曱酸甲酯 (l.Og, 3.2 mmol), 氢氧化钾（ 57mg, lmmol ) 和上一步产物 1- ( 5-氨 基二氢吲哚 -1-基） -2- (2,6-二甲基吗啉） 乙酮溶于 50mL 甲醇中， 60 度下反应 2h, 冷却后， 加水， 用二氯曱烷萃取， 干燥， 浓缩后经硅胶 柱分离 （二氯甲烷： 曱醇 =100: 1 )得产物， 将产物溶于 20mL二氯曱 烷中加入 lmL2N盐酸， 浓缩后得其盐酸盐 130mg, 产率 7.2%。
分子式： C33H34N405 分子量： 566 质谱 (m/e): 567.1 (M+H)+ 1HNMR(400MHz , DMSO, 其盐酸盐核磁， 5ppm): 12.13(s, IH), 10.95(s IH), 10.50(s, 1H)， 7.79(s, IH), 7.51(m, 6H), 7.18(s, IH), 6.89(s, 1H)， 6.74(s, IH), 5.81(s, IH), 4.29(s, 2H), 3.98(s， 4H)， 3.76(m, 3H), 3.16(s 2H), 3.06(t, 2H), 2.74(d， 2H), 1.09(d, 6H).
实施例 12 (Z)-3-(( (2- (2-吡咯烷酮 -1-基） 乙酰基）二氢吲哚 -5-基氨基）（苯基）亚曱基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲酯（化合物 12)及
Figure imgf000046_0003
合成方法参照实施例 11 , 产率 43%。
分子式： C31H28N405 分子量： 536 质语 (m/e): 537 (M+ 1). lH NMR (400MHz, OMSO-d6, 8ppm): 12.15 (s, IH), 10.93 ( s: IH ) ,7.73 (d, IH), 7.55 (m, 3H), 7.43-7.40 (m， 2H), 7.41 (d, I H), 7.17 (d: IH), 6.83 (d, IH), 6.67 (d, IH), 5.81 (d, IH), 4.10 (s， 2H), 4.04(t, 2H): 3.75(s, 3H), 3.00 (t， 2H), 2.24 (m, 2H), 1.95(m, 2H) , 1.22(m, 2H ) ·
实施例 13 fZ)-3-((l-f2-fl -1,2,4-三氮唑 -1-基）乙酰基)二氢吲哚 -5-基氨基) (苯基)亚曱基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸曱酯（化合物 13 )及其
Figure imgf000047_0001
合成方法参照实施例 11， 产率 8%。
分子式： C29H24N604 分子量： 520 质谱 (m/e): 521 (M+ 1 ). !H NMR (400MHz, 其盐酸盐核磁， DMSO- , 5ppm): 12.17(s, IH), 10.93(s, IH), 7.80(d, IH), 7.50(m, 6H), 7.19(m, 1H)， 6.83(s, IH), 6.69(m, I H), 5.83(d, IH), 4.09(s, 2H), 3.92(t, 3H), 3.76(s, 3H), 2.96(t, 2H)(活泼氢 都未出）。
实施例 14 (Z -3-((l- ( 2- ( IH-吡唑 -1-基） 乙酰基）二氢吲哚 -5- 基氨基）（苯基） 亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲酯 （化合物 14 )及其
Figure imgf000047_0002
合成方法参照实施例 11 , 产率 65%。
分子式： C30H25N5O4 分子量： 519 质谱 (m/e): 520 (M+ 1).
】H NMR (400MHz, OMSO-d6, 5ppm): 12.09 (s, I H), 10.93 (s， IH), 7.69 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.42 (d, 4H), 7.14-7.18 (m， 1H)， 6.83 (s, IH), 6.65 (d, IH), 6.26 (t, 1H)， 5.80 (d, IH), 5.14 (s, 2H), (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (t, 2H).
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
ZTS100/C10ZN3/X3d Ζ0Ϊ980/ 0Ζ OAV
Figure imgf000050_0001
ZTS100/C10ZN3/X3d Ζ0Ϊ980/ 0Ζ OAV
Figure imgf000051_0001
-50-
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
可以使用常规方法将上面制得的化合物水解为其相应的游离酸形 式。 例如， 将上述所得的化合物， 溶于有机溶剂中 （如甲醇、 乙醇、
THF、 二氧六环等）， 然后加入无机碱（氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾 等） 的水溶液， 搅拌反应至结束， 浓缩后加水用洗盐酸调至酸性, 滤， 用水洗涤， 干燥得下列酸：
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001

Claims

权 利 要 求
1. 通式（I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其 立体异构体：
Figure imgf000059_0001
其中， X表示氧原子或硫原子；
1^表示氢原子或前药基；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子， 羟基， 氨基， 卤素原子， C1-6 烷基或 烷氧基；
R3表示氢原子， 羧基， 未被取代或被 1-3 个 取代的 d-6烷基 -OC(0)-、 C1 -6烷基 -SC(0)-、 3-14元环烷基 - OC(0)-、 氨基曱酰基、 C1-3 烷基氨基曱酰基、二 (C1-3烷基)氨基甲酰基， 6-14元芳基 -OC(O)-或 6-14 元芳基 (C1-3烷基) -OC(0)-，
(^表示卤素原子、 羟基、 氨基、 6-14元芳基、 3- 14元环烷基、 3- 14 元杂环基、 羧基、 烷氧基、 C1-3烷氧羰基、 烷氨基、 二 (C1 -3烷 基)氨基、 氨基甲酰基、 d-3烷氨基曱酰基或二 (C1-3垸基)氨基甲酰基；
R6表示氢原子， 未被取代或被 1-3个 Q2取代的 C1-6烷基、 3-14元 环烷基、 6-14元芳基、 7-12元桥环基 C0-3烷基， 7-12元螺环 C0-3烷基 或 3-14元杂环基 C。-3烷基，
Q2表示! ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 烷基、 d_3烷氧基、 羟基 d_3烷基、 氨基 C1-3烷基、 C _3烷氧基 C1-3 烷基、羧基 烷氧基、 d_3烷氨基、二 (Cw烷基)氨基、 烷氧羰基、 氨基曱酰基、 C1 -3烷氨基曱酰基、 二 (Cw烷基)氨基曱酰基、 C1-3烷羰基 氨基、 AHC1-3烷基） C1-3烷羰基氨基、 d.3烷磺酰基氨基、 N-(C1-3烷基) Ci-3烷磺酰基氨基或 6-14元芳基 烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子， 未被取代或被 1-3个 Q3取代的 d.3烷基、 3-14元 环烷基或 3-14元杂环基；
环 A表示苯基或 5-7元杂环基；
Figure imgf000060_0001
（ Ila )
其中，
Ra、 Rb、 Re和 Rd分别独立的表示氢原子， d-3烷基， 烷氧基, 氨基， d.3烷氨基， 二 (d— 3烷基)氨基， 苯基氨基， N- w烷基)苯基氨 基， 苄基氨基或 N-( _3烷基)苄基氨基，
Re表示氢原子， 烷基， d.3烷氧基， 氨基， d.3烷氨基， 二 (C1-3 烷基)氨基， 苯基氨基， N-(d.3烷基)苯基氨基， 苄基氨基， N-(Cw烷 基)苄基氨基， 苯基或 3-8元单杂环基，
所述的 3-8元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、 C(O)替换，
所述的 烷基、 3-8元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代，
Q3表示! ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 烷基、 CM烷氧基、二 (Cw烷基)氨基、 d.3烷氧羰基、氨基曱酰基、 C1-3烷氨基曱酰基、 二 (C1-3烷基)氨基甲酰基或 C1-3烷羰基氨基；
R9表示氢原子， 卤素原子， 羟基， 氰基， 羧基， 氨基， 硝基， C1-3 烷基， 三氟甲基， d_3烷氧基， C1-3烷氧羰基， 乙酰氨基， C1-3烷基磺 酰基氨基， 氨基曱酰基， d.3烷基氨基甲酰基， 二 (C1-3烷基)氨基甲酰 基， 氨基磺酰基， d.3烷基氨磺酰基或二 (Cw烷基)氨磺酰基；
a和 b分别独立的表示 0， 1 , 2或 3;
n表示 0， 1或 2, 当 n表示 2时， R9表示的取代基可以相同也可 以不同；
Γ 表示 0 , 1 , 2或 3;
n2表示 0或 1；
n3表示 0, 1 , 2或 3;
m表示 1或 2。
2. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体： 其中， X表示氧原子或硫原子；
1^表示氢原子或前药基；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3表示羧基，未被取代或被 1 -3个 取代的 烷基 -OC(0)-、 3-8 元单环环烷基 oc(o)-、 氨基曱酰基或苄基 -oc(o)-,
表示！ ¾素原子、 羟基、 氨基、 苯基、 3-6元环烷基、 Cw烷氧基、 Cl-3烷氨基或二 (d.3烷基)氨基；
R6表示未被取代或被 1 -3个 Q2取代的以下基团：
( l ) Cw烷基、 3-8元单环环烷基、 芳基， 所述环烷基、 芳基上碳 原子可以被 1 -3个相同或不同的 N、 NH、 N(C1-3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O)
Figure imgf000061_0001
N(C1-3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O)替换，
p表示 0， 1， 2或 3 ,
r表示 0， 1或 2 ,
s表示 0， 1或 2 ,
Q2表示！ ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 烷基、 烷氧基、 羟基 C1-3烷基、 氨基 CM烷基、 d_3烷氧基 C1-3 烷基、羧基 烷氧基、 d.3烷氨基、二 (d_3烷基)氨基、 d_3烷氧羰基、 氨基甲酰基、 C1-3烷氨基曱酰基、 二 (C1-3烷基)氨基曱酰基、 烷羰基 氨基、 Ν-((:μ3烷基） d_3烷羰基氨基、 C1-3烷磺酰基氨基、 N- Cw烷基) Ci-3烷磺酰基氨基或苯基 C1-3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子， 未被取代或被 1-3个 Q3取代的 d.3烷基、 3-6元 单环环烷基或 3-8元单环杂环基；
环 A表示苯基， 吡咯基， 吡啶基， 嘧啶基， 吡咯烷基， 哌啶基， 哌嗪基或吗啉基；
R8如式 ( Ila ) 所示
¾ ¾ 式（Ila )
其中，
Ra、 Rb、 Re和 Rd分别独立的表示氢原子， C1-3烷基， C1-3烷氧基， 氨基或 CL3烷氨基，
Re表示氢原子， C1-3烷基， C1-3烷氧基， 氨基， C1-3烷氨基， 二 (C1-3 烷基)氨基， 苯基氨基， AKCM烷基)苯基氨基， 苄基氨基， -(Cw烷基) 苄基氨基， 苯基或 5-7元单杂环基，
所述的 5-7元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、 C(O)替换，
所述的 d-3烷基、 5-7元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代，
Q3表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基或 烷基；
R9表示氢原子， 卤素原子， 羟基， 氰基， 羧基， 氨基， 硝基， C1-3 烷基， 三氟曱基或 烷氧基；
a和 b分别独立的表示 0， 1或 2;
n表示 0， 1或 2， 当 n表示 2时， R9表示的取代基可以相同也可 以不同；
i i表示 0， 1或 2;
112表示 0或 1 ;
n3表示 0, 1或 2;
m表示 1或 2。
3. 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体：
其中， X表示氧原子；
表示氢原子；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3表示未被取代或被 1至 2个 取代的 d.3烷基 OC(C -或氨基 曱酰基，
(^表示 素原子、 羟基、 氨基、 d.3烷氧基、 d-3烷氨基或二 (d.3 烷基)氨基；
R6表示未被取代或被 1-3个 Q2取代的以下基团：
( 1 ) 4-7 元单环环烷基、 苯基， 所述苯基、 环烷基上碳原子可以
Figure imgf000063_0001
不同的 NH、 N(d.3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O)替换，
p表示 0, 1， 2或 3，
r表示 1 ,
s表示 1 ,
Q2表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 C1-3烷基、 烷氧基、羟基 d-3烷基、氨基 d_3烷基或 烷氧基 C1-3 烷基；
R7表示氢原子或者 3-5元单环环烷基；
环 A表示苯基或吡啶基；
R8如式 ( Ila ) 所示
Figure imgf000064_0001
式（ Ila )
其中，
Ra、 Rb、 Rc和 Rd分别独立的表示氢原子， 曱基或乙基，
Re表示氢原子， 烷基， d.3烷氧基， 氨基， d.3烷氨基， 二 (d.3 烷基)氨基， 苯基氨基， N-(d.3烷基)苯基氨基， 苄基氨基， N- w烷 基)苄基氨基， 苯基或 5-7元单杂环基，
所述的 5-7元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、
C(O)替换，
所述的 d-3烷基、 5-7元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代，
Q3表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基或 曱基；
R9表示氢原子， 1¾素原子， 羟基， 氰基， 羧基， 氨基或曱基； a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;
n表示 0或 1 ;
ni表示 0或 1；
n2表示 1 ;
n3表示 0或 1或 2;
m表示 1或 2。
4. 如权利要求 3所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体， 所 I ) 的结构：
Figure imgf000064_0002
其中， X表示氧原子；
表示氢原子；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3 表示 CH3OC(0)- , CH3CH2OC(0)- , (CH3)2CHOC(0)-或 NH3C(0)-;
R6表示未被取代或被 1-3个 Q2取代的以下基团:
Figure imgf000065_0001
Q2表示卤素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基、 甲基、 曱氧基或甲氧基曱基；
R7表示氢原子或者环丙基；
R8如式 ( lib ) 所示
0 H
-^— C|C-)— Re
H ¾ 式 （ lib )
其中， Re表示 d.3烷基， C1-3烷氧基， 二 (d-3烷基)氨基， 二 (d.3烷基) 氨基曱酰基， 苯基氨基， 苄基氨基， 吡咯基， P比唑基， 咪唑基， 三氮 唑基， 吡啶基， 嘧啶基， 吡咯烷基， 吡咯烷酮基， 哌啶基， 哌嗪基或 吗啉基，
所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基可以被 1-3个 Q3取 代，
Q3表示卤素原子、 羟基、 氨基、 三氟曱基或甲基；
R9表示氢原子；
a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;
n表示 0;
n3表示 1或 2。
5. 如权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体：
其中， X表示氧原子；
表示氢原子；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3表示 CH3OC(0)-或 CH3CH2OC(0)-; R6表示未被取代或被 1-3 个卤素原子、 三氟甲基或甲氧基取代的 以下基团：
苯基， 四氢呋喃基， 四氢吡喃基或
Figure imgf000066_0001
R7表示氢原子或者环丙基；
R8如式 ( lib ) 所示
Figure imgf000066_0002
式（ lib )
其中 Re表示二甲基氨基， 二甲 氨基甲酰基， 吡咯基， 吡唑基， 咪唑 基， 三氮唑基， 吡啶基， 嘧啶基， 吡咯烷基， 吡咯烷酮基， 哌啶基， 哌嗪基或吗啉基，
所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基可以被 1-2个 Q3取 代，
Q3表示羟基， 三氟甲基或甲基；
R9表示氢原子；
a表示 0;
b表示 2;
n表示 0;
n3表示 1或 2。
6. 如权利要求 5所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体：
其中， X表示氧原子；
表示氢原子；
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子；
R3表示 CH3OC(0)-或 CH3CH2OC(0)-;
R6表示苯基， 4-氟苯基， 4-三氟甲基苯基或 4-甲氧基苯基； R7表示氢原子；
R8如式 ( lib ) 所示 式 ( lib ) 其中 Re表示二甲基氨基， 二甲基氨基甲酰基， 吡唑基， 三氮唑基， 吡 咯烷基， 吡咯烷酮基， 哌啶基， N-甲基哌啶基， 4-羟基哌啶基， 甲基 哌嗪基， 吗啉基或 3,5-二曱基吗啉基；
R9表示氢原子；
a表示 0;
b表示 2;
n表示 0;
n3表示 1或 2。
7. 化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体， 其
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0002
-69-
Figure imgf000071_0001
ZTS100/C10ZN3/X3d Ζ0Ϊ980/ 0Ζ OAV
Figure imgf000072_0001
9. 制备权利要求 1-7任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括将式（III) 所示化合物与式 （IV) 所示化合物反应制备得到式 （I) 所示化合物，
Figure imgf000073_0001
式 （IV ), 其中 X、 Ri R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 环 A、 n、 a和 b如 权利要求 1所定义。
10. 如权利要求 1-8任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体， 其中所述的盐选自盐酸盐、 硫酸盐、 乙磺 酸盐、 曱磺酸盐、 马来酸盐、 对曱苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 草酸盐。
11. 药物组合物， 所述药物组合物含有权利要求 1-8任一项所述的 化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体， 任选地和 一种或多种药用载体。
12. 如权利要求 11 所述的药物组合物， 其中所述药物组合物还包 含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的笫二治疗剂， 所述第二治疗剂选自抗 代谢物， 包括卡培他滨、 吉西他滨； 生长因子抑制剂， 包括吉非替尼、 拉帕替尼、 帕唑帕尼、 伊马替尼； 抗体， 包括赫赛汀、 贝伐单抗； 有 丝分裂抑制剂， 包括紫杉醇、 长春瑞滨、 多西他赛、 多柔比星； 抗肿 瘤激素类， 包括来曲唑、 他莫西芬、 氟维司群； 烷化剂类， 包括环磷 酰胺、 卡莫司汀； 金属铂类， 包括卡铂、 顺铂、 奥沙利铂； 拓朴异构 酶抑制剂， 包括拓朴特肯； 免疫抑制类， 包括依维莫司、 抗胆碱能药 物、 β胆碱模拟药、 类固醇、 PDE-IV抑制剂、 ρ38 ΜΑΡ激酶抑制剂、 1^ 拮抗剂、 LTD4拮抗剂、 EGFR抑制剂及内皮素拮抗剂。
13. 药物制剂， 所述药物制剂含有权利要求 1-8任一项所述的化合 物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体和一种或多种药 用载体， 所述药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
14. 如权利要求 1-8任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体在制备药物中的应用， 所述药物用于预防或 治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病、 抗血管生成和 /或降低血管 渗透性， 其中所述纤维变性疾病包括： 慢性阻塞性肺病中肺组织的纤 维变性及重新塑造； 慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造； 肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造； 肺纤维变性及具有纤维化成 分的肺疾病； 哮喘中纤维变性及重新塑造； 类风湿性关节炎中纤维变 性， 病毒引起的肝硬化； 放射引起的纤维变性； 血管成形术后再狭窄； 慢性肾小球肾炎； 接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造 成的肾纤维变性； 具有纤维化成分的皮肤疾病及过度瘢痕形成； 其中 所述过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病， 所述癌症选自： 脑瘤； 肺 癌； 非小细胞性肺癌； 鳞状上皮细胞； 膀胱癌； 胃癌； 卵巢癌； 腹膜 癌； 胰腺癌； 乳腺癌； 头颈癌； 子宫颈癌； 子宫内膜癌； 结直肠癌； 肝癌； 肾癌； 食管腺癌； 食管鳞状细胞癌； 实体瘤； 非霍奇金淋巴瘤； 中枢神经系统肿瘤， 选自神经胶质瘤、 多形性胶质母细胞瘤、 胶质肉 瘤； 前列腺癌或曱状腺癌； 非癌性疾病， 选自皮肤或前列腺的良性增 生。
15. 如权利要求 1 -8任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体在制备药物中的应用， 所述药物用于预防或 治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病、 抗血管生成和 /或降低血管 渗透性， 其中所述的肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病， 包 括特发性肺纤维化变性； 巨细胞间质性肺炎； 结节病； 嚢性纤维变性； 呼吸窘迫综合症； 药物引起的肺纤维变性； 肉芽肿病； 硅肺病； 石棉 沉滞症； 全身性硬皮病； 病毒引起的肝硬化， 选自丙型肝炎引起的肝 硬化； 具有纤维变性成分的皮肤疾病， 选自硬皮病、 结节病、 全身性 红斑 3良疮。
PCT/CN2013/001512 2012-12-06 2013-12-06 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 WO2014086102A1 (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES13860630T ES2711453T3 (es) 2012-12-06 2013-12-06 Un derivado de indolinona como inhibidor de tirosina quinasa
JP2015545634A JP6207625B2 (ja) 2012-12-06 2013-12-06 チロシンキナーゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体
DK13860630.6T DK2930167T3 (en) 2012-12-06 2013-12-06 INDOLINO DERIVATIVE AS A TYROSINKINASE INHIBITOR
EP13860630.6A EP2930167B1 (en) 2012-12-06 2013-12-06 An indolinone derivative as tyrosine kinase inhibitor
US14/650,270 US9642851B2 (en) 2012-12-06 2013-12-06 Indolinone derivative as tyrosine kinase inhibitor
CN201380063936.2A CN104936944B (zh) 2012-12-06 2013-12-06 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210519315.8 2012-12-06
CN201210519315 2012-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014086102A1 true WO2014086102A1 (zh) 2014-06-12

Family

ID=50882805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2013/001512 WO2014086102A1 (zh) 2012-12-06 2013-12-06 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9642851B2 (zh)
EP (1) EP2930167B1 (zh)
JP (1) JP6207625B2 (zh)
CN (1) CN104936944B (zh)
DK (1) DK2930167T3 (zh)
ES (1) ES2711453T3 (zh)
WO (1) WO2014086102A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024050297A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ulk inhibitors and methods of use thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10736885B2 (en) * 2015-10-07 2020-08-11 Aiviva Biopharma, Inc. Compositions and methods of treating dermal fibrotic disorders
CA3036235A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Irisys, Inc. Lipsomal anticancer compositions

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027081A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2003027102A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
CN103102352A (zh) * 2011-11-15 2013-05-15 山东亨利医药科技有限责任公司 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
CN103130775A (zh) * 2011-11-22 2013-06-05 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043254A (en) * 1998-04-03 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase-inhibiting activity
AU6998000A (en) * 1999-08-27 2001-03-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones as tyrosine kinase inhibitors
PE20040701A1 (es) * 2002-07-23 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de indolinona sustituidos en posicion 6 y su preparacion como medicamentos
US20120190723A1 (en) * 2010-12-14 2012-07-26 Fatah Kashanchi Viral modulators and processes thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027081A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2003027102A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
CN103102352A (zh) * 2011-11-15 2013-05-15 山东亨利医药科技有限责任公司 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
CN103130775A (zh) * 2011-11-22 2013-06-05 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARRIOS ET AL., AM J PHYSIOL, vol. 273, 1997, pages L451 - 8
BARTRAM ET AL., CHEST, vol. 125, no. 2, 2004, pages 754 - 65
BORKHAM-KAMPHORST ET AL., BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN, 2004
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 129, 2000, pages 1474 - 1480
BROEKELMANN ET AL., PROC NAT ACAD SCI, vol. 88, 1991, pages 6642 - 6
CHIANG, CHAO-CHENG ET AL.: "Discovery of Pyrrole-Indolin-2-ones as Aurora Kinase Inhibitors with a Different Inhibition Profile", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, no. 16, 2010, pages 5929 - 5941, XP055260234 *
FOLKMAN, NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 285, 1971, pages 1182 - 86
IURA, TOMOYA ET AL.: "Stereoselective Oxindole Synthesis by Palladium-Catalyzed Cyclization Reaction of 2-(Alkynyl)aryl Isocyanates with Amides", ORGANIC LETTERS, vol. 11, no. 10, 2009, pages 2141 - 2143, XP055260237 *
J.MED.CHEM., vol. 52, 2009, pages 4466 - 4480
LAPING, CURR OPIN PHARMACOL, vol. 3, no. 2, 2003, pages 204 - 8
LEASK ET AL., FASEB J, vol. 18, no. 7, 2004, pages 816 - 27
LEVITZKI, CYTOKINE & GROWTH FACTOR REV, vol. 15, no. 4, 2004, pages 229 - 35
RICE ET AL., AMER J PATHOL, vol. 155, no. 1, 1999, pages 213 - 221
SASSATELLI, MATHIEU ET AL.: "Synthesis and antiproliferative activities of indolin-2-one derivatives bearing amino acid moieties", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, no. 6, 2006, pages 709 - 716, XP005501447 *
STRUTZ ET AL., KIDNEY INT, vol. 57, 2000, pages 1521 - 38
STRUTZ ET AL., KIDNEY INTL, vol. 57, 2000, pages 1521 - 38
STRUTZ ET AL., SPRINGER SEMIN IMMUNOPATHOL, vol. 24, 2003, pages 459 - 76
WANG ET AL., EXP LUNG RES, vol. 28, 2002, pages 405 - 17
WYNN, NAT REV IMMUNOL, vol. 4, no. 8, 2004, pages 583 - 94
X.-M OU ET AL., INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY, vol. 9, 2009, pages 70 - 79
YU ET AL., AM J PATHOL, vol. 163, no. 4, 2003, pages 1653 - 62

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024050297A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ulk inhibitors and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK2930167T3 (en) 2019-02-25
EP2930167A4 (en) 2016-08-03
ES2711453T3 (es) 2019-05-03
JP2016505549A (ja) 2016-02-25
CN104936944A (zh) 2015-09-23
EP2930167A1 (en) 2015-10-14
EP2930167B1 (en) 2018-11-21
CN104936944B (zh) 2017-09-12
US20150306095A1 (en) 2015-10-29
US9642851B2 (en) 2017-05-09
JP6207625B2 (ja) 2017-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2660899C (en) Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
RU2686323C2 (ru) Новые соединения и композиции для ингибирования fasn
DK3037424T3 (en) NEW QUINOLIN-SUBSTITUTED COMPOUND
JP2020508311A (ja) アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーター化合物
JP2006503010A (ja) 数種の新規なイミダゾピリジンおよびその使用
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
JP2008514628A (ja) 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ｛４，５−ｂ｝ピラジノン阻害剤
BRPI0911679B1 (pt) Composto aciltioureia ou um sal do mesmo, uso do dito composto para tratar câncer, bem como agente farmacêutico, agente antitumoral e composição farmacêutica compreendendo dito composto
JP6860237B2 (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤及び適用
WO2012089106A1 (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途
JP2022547294A (ja) キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用
JP2005526794A (ja) 薬剤
BR112016005606B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e usos de um composto
WO2010096395A1 (en) Amides as kinase inhibitors
CN102134234B (zh) 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途
CN103102352B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
KR102034958B1 (ko) Nm23 활성제를 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물
CA2834101A1 (en) Novel indole or indazole derivative or salt thereof
WO2014086102A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
CN103130775B (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
CN109111439B (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2019015463A1 (zh) N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法
JP2023551019A (ja) 重水素化２－芳香族ヘテロ環－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド系阻害剤及びその製造方法並びに応用
CN103848814B (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
WO2017049711A1 (zh) 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13860630

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015545634

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14650270

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013860630

Country of ref document: EP