CN104936944A - 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 - Google Patents
作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104936944A CN104936944A CN201380063936.2A CN201380063936A CN104936944A CN 104936944 A CN104936944 A CN 104936944A CN 201380063936 A CN201380063936 A CN 201380063936A CN 104936944 A CN104936944 A CN 104936944A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- amino
- hydrogen atom
- membered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 amino, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 131
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 18
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 8
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 claims description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000157 antineoplastic hormone Substances 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124299 hormone/antineoplastic Drugs 0.000 claims description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006597 (C1-C3) alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 2
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 claims 2
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 claims 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000004085 squamous epithelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 5
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000006602 (C1-C3) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIVJRJHRKEQAA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(5-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)CCl)CCC2=C1 KGIVJRJHRKEQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- MHYBESCHOPIRHD-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C2C=CN(C2=CC1)C(CN1CCN(CC1)C)=O Chemical compound NC=1C=C2C=CN(C2=CC1)C(CN1CCN(CC1)C)=O MHYBESCHOPIRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDJAEZRIGNCQBZ-UHFFFAOYSA-N methylcyclobutane Chemical compound CC1CCC1 BDJAEZRIGNCQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methylcyclopentane Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RSUBQFNFAATXJN-RQZHXJHFSA-N (3z)-2-oxo-3-[phenyl-[[1-(2-pyrazol-1-ylacetyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]methylidene]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)O)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)CN1C=CC=N1 RSUBQFNFAATXJN-RQZHXJHFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclopropane Chemical compound CC1(C)CC1 PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMBDSJGCTWWJW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1N=CC2=C1CNC2 CDMBDSJGCTWWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRLFAIAGGBZRGT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2N1C(=O)CN1CCOCC1 MRLFAIAGGBZRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCZYNYPYKRBSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitroindol-1-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)C)C=CC2=C1 OQCZYNYPYKRBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JDNRVDZLJPKMHD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(5-nitroindol-1-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)CCl)C=CC2=C1 JDNRVDZLJPKMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NCCC2=C1 WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUCNGCFQJLAGP-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)CC(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-] Chemical compound CN1CCN(CC1)CC(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-] ILUCNGCFQJLAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003975 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000378 Fibroblast growth factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJCDKJIEMIWRQ-UHFFFAOYSA-N Linopirdine Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1(CC=1C=CN=CC=1)CC1=CC=NC=C1 YEJCDKJIEMIWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical class [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102220417887 c.178T>G Human genes 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BDTWHFUZILWHSC-FLWNBWAVSA-N ethyl (3z)-3-[[[1-(2-morpholin-4-ylacetyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)CN1CCOCC1 BDTWHFUZILWHSC-FLWNBWAVSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 229940029303 fibroblast growth factor-1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910001389 inorganic alkali salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VNXBKJFUJUWOCW-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound CC1CC1 VNXBKJFUJUWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- NQRLPDFELNCFHW-UHFFFAOYSA-N nitroacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NQRLPDFELNCFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000012403 whole-cell patch-clamp technology Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)所示的化合物,制备所述化合物的方法,含有所述化合物的药物制剂,以及所述化合物在制备用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病的药物中的应用:其中环A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、a、b和n如说明书中所定义。
Description
作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
1、 技术领域
本发明属于医药技术领域, 具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的吲 哚满酮衍生物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体, 所 述化合物的制备方法, 含有所述化合物的药物组合物, 含有所述化合 物的药物制剂, 以及所述化合物在制备用于预防或治疗纤维变性疾病 以及治疗过度增生疾病的药物中的应用。
2、 背景技术
血管生成是新血管在组织或器官中的生成, 在正常的生理条件下, 人和动物仅在非常特定的、 有限的情况下进行血管生成。 例如, 通常 在伤口愈合、 胎儿和胚胎发育以及黄体、 子宫内膜和胎盘的形成中观 察到血管生成。
毛细血管包含内皮细胞和周细胞, 它们由基膜包围。 血管生成始 于由内皮细胞和白细胞分泌的酶对基膜的侵蚀。 然后, 内衬在血管内 腔的内皮细胞通过基膜伸出。 血管源性的刺激物诱导内皮细胞迁移通 过侵蚀的基膜。 迁移细胞在母体血管内皮细胞进行有丝分裂和增殖的 地方之外形成 "芽"。 内皮芽相互合并, 生成毛细血管袢, 从而产生新血 管。
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从 ATP催化转移到位于蛋白质 底物的酪氨酸残基的酶, 其在正常细胞生长中起作用。 许多生长因子 受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用, 并且通过该过程影响信号, 进而调 节细胞生长。 例如, FGFR ( Fibroblast growth factor receptor, 成纤维细 胞生长因子受体)、 VEGFR ( Vascular endothelial growth factor receptor, 血管内皮细胞生长因子受体 )和 PDGFR ( Platelet-derived growth factor receptor, 血小板衍生生长因子受体)。 然而, 在某些条件下, 这些受体 或者突变或者过量表达, 变得异常, 引起细胞繁殖不受控制, 导致肿 瘤生长, 最终引发熟知的疾病——癌。 生长因子受体蛋白酪氨酸激酶 抑制剂通过抑制上述磷酸化过程, 起到治疗癌和其他特征为非控制的 或异常细胞生长的疾病。
不受控制的血管生成是癌症的标志。 在 1971年 Dr. Judah Folkman 提出,肿瘤生长取决于血管生成,参见 Folkman, New England Journal of
Medicine, 285: 1182-86 ( 1971 )。 根据 Dr. Folkman 在不生长另外的血 管以滋养肿瘤的情况下, 肿瘤仅能生长到一定的尺寸。 在其最简单的 表述中, 该提议指出, 一旦发生了肿瘤"成活", 肿瘤细胞群的每次增加 必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。 目前理解的肿瘤的"成 活"是指肿瘤生长的血管前相, 其中占几个立方毫米体积并且不超过几 百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。
已经表明, 可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增 殖来治疗肿瘤。 血管生成已经与大量不同类型的癌症相关, 所述的癌 症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。 与血管生成相关的实体瘤包括但不 限于: 横纹肌肉瘤, 视网膜母细胞瘤, 尤因肉瘤, 成神经细胞瘤和骨 肉瘤。 血管生成与乳腺癌、 前列腺癌、 肺癌和结肠癌相关。 血管生成 还与血液运载的肿瘤相关, 所述的血液运载的肿瘤如白血病, 淋巴瘤, 多发性骨髓瘤以及各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种, 其中 发生白血细胞不受限制的增殖, 通常伴随有贫血、 削弱的血液凝固以 及淋巴结、 肝和脾的增大。 还认为, 血管生成在骨髓异常中起一定的 作用, 所述的异常引起白血病、 淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
血管生成在癌症的转移中起主要作用, 如果能够抑制或消除血管 源活性, 那么尽管肿瘤存在也将不生长。 在疾病状态下, 防止血管生 成可以减少由新微血管系统的侵入而导致的损伤。 针对血管源性过程 的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。
其中, FGFR ( Fibroblast growth factor receptor, 成纤维细胞生长因 子受体 )、 VEGFR ( Vascular endothelial growth factor receptor, 血管内 皮细胞生长因子受体) 和 PDGFR ( Platelet-derived growth factor receptor, 血小板衍生生长因子受体)抑制剂抑制血管生成研究越来越 成熟。
此外, 大量文献研究发现, FGF ( Fibroblast growth factor, 成纤维 细胞生长因子)、 VEGF ( Vascular endothelial growth factor, 血管内皮 细胞生长因子)和 PDGF ( Platelet-derived growth factor, 血小板衍生生 长因子)与纤维变性的诱导和持续有牵连( Levitzki, Cytokine & Growth Factor Rev, 2004, 15(4): 229-35; Strutz et al., Kidney Int, 2000, 57: 1521-38; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24: 459-76; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155(1): 213-221; Broekelmann et al.,
1991, Proc Nat Acad Sci, 88: 6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8): 583-94 )。
FGF1/FGF2 不足的小鼠在长期接触四氯化碳( CC14 )之后表现出 肝纤维变性的显著降低 ( Yu et al, 2003, Am J Pathol, 163(4): 1653-62 )。 与间质瘢痕化强烈相关的 FGF表达在人肾间质纤维变性中增加(Strutz et al., 2000, Kidney Intl, 57: 1521-38 ), 在实验性肺纤维变性模型中同样 增加 ( Barrios et al., 1997, Am J Physiol, 273(2 Pt 1): L451-8 ), 这再次证 实不同组织中的纤维变性具有共同基础的观点。
VEGF/VEGFR的表达增加与大量微血管及肺纤维化相关( X,M Ou et al. International Immunopharmacology 9 (2009): 70-79 ), VEGFR-2抑 制剂 S U 5416减轻了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化纤维组织病理。
实验模型中, PDGF的抑制减弱肝纤维变性和肺纤维变性, 暗示不 同组织中的纤维变性可具有共同的起因 ( Borkham-Kamphorst et al. 2004, Biochem Biophys Res Commun; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155(1): 213-221 )。
最后, TGFp刺激细胞外基质蛋白包括纤连蛋白和胶原的生产, 并 且据信其在 ί艮多组织的纤维变性中起重要的作用 (Leask et al., 2004, FaSEB J 18(7): 816-27; Bartram et al., 2004, Chest 125(2): 754-65; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24: 459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8): 583-94 )。 TGF 生产和信号通道的抑制剂在很多纤 维变性动物模型中是有效的( Wang et al., 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2): 204-8 )。
如上述所总结的, 几种生长因子在纤维变性中是正调节的, 而且 在纤维变性模型中单个因子的抑制看起来降低纤维变性的严重度。
肺纤维化是呼吸病四大病种之一, 由多种病因引起, 是肺部疾患 所致的最终的一种严重病理状况, 其病因复杂, 临床上缺乏有效的治 疗手段, 除 Pirfenidone外, 目前全世界无药可治。 其中 Pirfenidone (结 构见下式) 通过抑制 TGFp信号通路起到抗纤维化作用。
目前, 尚未有小分子的酪氨酸激酶的抑制剂上市, 用于肿瘤以及 纤维化治疗。 开发最快的化合物 Intedanib处于临床三期研究, 结构见 上。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及纤维化作用的药物 为目标, 发现了小分子的酪氨酸激酶抑制剂。
3、 发明内容
本发明目的在于提供具有优良的抗肿瘤作用以及纤维化作用, 易 于合成的吲哚满酮衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法。
本发明的技术方案概述如下:
通式 (I ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立 体异构体:
其中, X表示氧原子或硫原子;
1^表示氢原子或前药基;
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子, 羟基, 氨基, 卤素原子, Ci-6 坑基或 C 6燒 基;
R3表示氢原子, 羧基, 未被取代或被 1至 3个 取代的 C1-6烷基 -OC(0)-、 C1-6烷基 -SC(0)-、 3-14元环烷基 - OC(0)-、 氨基曱酰基、 d.3 烷基氨基曱酰基、二 (C1-3烷基)氨基曱酰基, 6-14元芳基 -OC(O)-或 6-14 元芳基 (Cw烷基) -OC(O)-,
(^表示卤素原子、 羟基、 氨基、 6-14元芳基、 3-14元环烷基、 3-14 元杂环基、 羧基、 d.3烷氧基、 烷氧羰基、 d.3烷氨基、 二 (C1-3烷
基)氨基、 氨基曱酰基、 d_3烷氨基甲酰基或二 (d.3烷基)氨基甲酰基;
R6表示氢原子, 未被取代或被 1至 3个 Q2取代的 d.6烷基、 3-14 元环烷基、 6-14元芳基、 7-12元桥环基 CG_3烷基, 7-12元螺环 CQ.3烷 基或 3-14元杂环基 C。.3烷基,
Q2表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 d.3烷基、 d_3烷氧基、 羟基 烷基、 氨基 CM烷基、 d.3烷氧基 C1-3 烷基、羧基 烷氧基、 烷氨基、二 (Cw烷基)氨基、 d.3烷氧羰基、 氨基曱酰基、 烷氨基曱酰基、二 (d.3烷基)氨基曱酰基、 d.3烷羰基 氨基、 N-(Cw烷基) 烷羰基氨基、 d.3烷磺酰基氨基、 N-(d.3烷基) C1-3烷磺酰基氨基或 6-14元芳基 d.3烷基磺酰基氨基;
R7表示氢原子, 未被取代或被 1至 3个 Q3取代的 d-3烷基、 3-14 元环烷基或 3-14元杂环基;
环 A表示苯基或 5-7元杂环基;
式 ( Ila )
其中,
Ra、 Rb、 Rc和 Rd分别独立的表示氢原子, 烷基, C1-3烷氧基, 氨基, d.3烷氨基, 二 (d.3烷基)氨基, 苯氨基, N-(Cw烷基)苯氨基, 苄氨基或 N-(Cw烷基)苄氨基,
Re表示氢原子, C1-3烷基, 烷氧基, 氨基, C1-3烷氨基, 二 (C1-3 烷基)氨基, 苯氨基, Ν-( 3烷基)苯氨基, 苄氨基, N-(Cw烷基)千氨 基, 苯基或 3-8元单杂环基,
所述的 3-8元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、 C(O)替换,
所述的 C1-3烷基、 3-8元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代,
Q3表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基、 烷基、 d.3烷氧基、二 (C1-3烷基)氨基、 C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、 烷氨基曱酰基、 二 (C1-3烷基)氨基甲酰基或 d_3烷羰基氨基;
R9表示氢原子, 素原子, 羟基, 氰基, 羧基, 氨基, 硝基, C1-3 烷基, 三氟曱基, C1-3烷氧基, C1-3烷氧羰基, 乙酰氨基, C1-3烷基磺
酰基氨基, 氨基甲酰基, C1-3烷基氨基甲酰基, 二 (Cw烷基)氨基甲酰 基, 氨磺酰基, 烷基氨磺酰基或二 (d.3烷基)氨磺酰基;
a和 b分别独立的表示 0, 1, 2或 3;
n表示 0, 1或 2 , 当 n表示 2时, R9表示的取代基可以相同也可 以不同;
表示 0, 1, 2或 3;
表示 0或 1 ;
n3表示 0, 1, 2或 3;
m表示 1或 2。
本发明优选的另一技术方案为:
通式(I ) 所示的化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐、 其氘 代物或其立体异构体:
其中, X表示氧原子或硫原子;
1^表示氢原子或前药基;
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;
R3表示羧基, 未被取代或被 1至 3个 取代的 d_3烷基 -OC(0)-、 3-8元单环环烷基 OC(0)-、 氨基曱酰基或苄基 -OC(O)-,
(^表示卤素原子、 羟基、 氨基、 苯基、 3-6元环烷基、 d.3烷氧基、
Ci-3烷氨基或二 (d.3烷基)氨基;
R6表示未被取代或被 1至 3个 Q2取代的以下基团:
( l ) Cw烷基、 3-8元单环环烷基、 芳基, 所述环烷基、 芳基上碳 原子可以被 1-3个相同或不同的 N、 NH、 N(C1-3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O) 替换,
^ , , 且环上的碳原子可以被 1-3个相同或不同的 NH、 N(d_3烷 基)、 0、 S(0)m、 C(O)替换,
p表示 0, 1 , 2或 3,
r表示 0, 1或 2,
s表示 0, 1或 2,
Q2表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 C1-3烷基、 烷氧基、 羟基 C1-3烷基、 氨基 C1-3烷基、 C1-3烷氧基 d-3 烷基、羧基 d.3烷氧基、 d.3烷氨基、二 (d.3烷基)氨基、 烷氧羰基、 氨基曱酰基、 C1-3烷氨基曱酰基、 二 (d-3烷基)氨基甲酰基、 d-3烷羰基 氨基、 N-(d.3烷基) d_3烷羰基氨基、 烷磺酰基氨基、 N-(d_3烷基) C1-3烷磺酰基氨基或苯基 烷基磺酰基氨基;
R7表示氢原子, 未被取代或被 1至 3个 Q3取代的 C1-3烷基、 3-6 元单环环烷基或 3-8元单环杂环基;
环 A表示苯基, 吡咯基, 吡啶基, 嘧啶基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基或吗啉基;
R8如式 (Ila ) 所示
^ 式 (Ila )
其中,
Ra、 Rb、 Re和 Rd分别独立的表示氢原子, 烷基, C1-3烷氧基, 氨基或 烷氨基,
Re表示氢原子, d-3烷基, C1-3烷氧基, 氨基, C1-3烷氨基, 二 (C1-3 烷基)氨基, 苯氨基, N-(Cw烷基)苯氨基, 苄氨基, N-(C1-3烷基)苄氨 基, 苯基或 5-7元单杂环基,
所述的 5-7元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、 C(O)替换,
所述的 烷基、 5-7元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代,
Q3表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基或
Ci-3燒基;
R9表示氢原子, 素原子, 羟基, 氰基, 羧基, 氨基, 硝基, 烷基, 三氟甲基或 d_3烷氧基;
a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;
n表示 0, 1或 2, 当 n表示 2时, R9表示的取代基可以相同也可 以不同;
表示 0, 1或 2;
n2表示 0或 1 ;
n3表示 0, 1或 2;
m表示 1或 2。
在一个优选的实施方案中, 本发明提供了上述通式 (I )所示的化 合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体, 其中:
X表示氧原子;
表示氢原子;
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;
R3表示未被取代或被 1至 2个 取代的 烷基 OC(O)-或氨基 曱酰基,
(^表示 素原子、 羟基、 氨基、 C1-3烷氧基、 C1-3烷氨基或二 (d.3 烷基:)氨基;
R6表示未被取代或被 1至 3个 Q2取代的以下基团:
( 1 ) 4-7 元单环环烷基、 苯基, 所述苯基、 环烷基上碳原子可以 被 1-3个相 、 N(C1-3烷基)、 0、 S(0)m、 ,
,
,且环上的碳原子可以被 1-3个相同或不同的 NH、N(Cw烷基)、 o、 s(o)m、 c(o)替换,
p表示 0, 1, 2或 3,
r表示 1 ,
s表示 1,
Q2表示! ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 C1-3烷基、 C1-3烷氧基、羟基 烷基、氨基 Ci.3烷基或 d_3烷氧基 C1-3 烷基;
R7表示氢原子或者 3-5元单环环烷基;
环 A表示苯基或吡啶基;
R8如式 (Ila ) 所示
¾ ¾ 式(Ila )
其中,
Ra、 Rb、 Rc和 Rd分别独立的表示氢原子, 曱基或乙基,
Re表示氢原子, C1-3烷基, C1-3烷氧基, 氨基, d-3烷氨基, 二 (C1-3 烷基)氨基, 苯氨基, N^Cw烷基)苯氨基, 苄氨基, N-(d_3烷基)苄氨 基, 苯基或 5-7元单杂环基,
所述的 5-7元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、
C(O)替换,
所述的 烷基、 5-7元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代,
Q3表示卤素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基或 甲基;
R9表示氢原子, 卤素原子, 羟基, 氰基, 羧基, 氨基或曱基; a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;
n表示 0或 1 ;
Hi表示 0或 1 ;
n2表示 1 ;
n3表示 0或 1或 2;
m表示 1或 2。
在另一个优选的实施方案中, 本发明提供了通式(II )所示的化合 物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体, 其中:
X表示氧原子;
R!表示氢原子;
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;
R3 表示 CH3OC(0)-, CH3CH2OC(0)- , (CH3)2CHOC(0)-或 NH3C(0)-;
R6表示未被取代或被 1至 3个
Q2表示! ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基、 甲基、 曱氧基或曱氧基甲基;
R7表示氢原子或者环丙基;
如式 ( lib ) 所示
0 H
-^— C- C^— Re
H ¾ 式 ( lib )
其中, Re表示 d.3烷基, C1-3烷氧基, 二 (C1-3烷基)氨基, 二 (d_3 烷基)氨基曱酰基, 苯氨基, 苄氨基, 吡咯基, 吡唑基, 咪唑基, 三氮 唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 吡咯烷基, 吡咯烷酮基, 哌啶基, 哌嗪基或 吗啉基,
所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 吡 基、 嘧57定基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基可以被 1-3个 Q3取 代,
Q3表示卤素原子、 羟基、 氨基、 三氟甲基或曱基;
R9表示氢原子;
a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;
n表示 0;
n3表示 1或 2。
在另一个优选的实施方案中, 本发明提供了上述通式(II )所示的 化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体, 其中:
X表示氧原子;
表示氢原子;
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;
R3表示 CH3OC(0)-或 CH3CH2OC(0)-;
R6表示未被取代或被 1至 3个! ¾素原子、 三氟甲基或甲氧基取代 的以下基团:
苯基, 四氢呋喃基, 四氢吡
R7表示氢原子或者环丙基;
环 A表示苯基;
R8如式 ( lib ) 所示
式 ( lib )
其中 Re表示二甲基氨基, 二甲基氨基甲酰基, 吡咯基, 吡唑基, 咪唑基, 三氮唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 吡咯烷基, 吡咯烷酮基, 哌啶 基, 哌嗪基或吗啉基,
所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 吡啶基、 嘧咬基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基可以被 1-2个 Q3取 代,
Q3表示羟基, 三氟曱基或甲基;
R9表示氢原子;
a表示 0;
b表示 2;
n表示 0;
Π3表示 1或 2。
在另一个优选的实施方案中, 本发明提供了上述通式(II )所示的 化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体, 其中:
X表示氧原子;
表示氢原子;
R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;
R3表示 CH3OC(0)-或 CH3CH2OC(0)-;
R6表示苯基, 4-氟苯基, 4-三氟甲基苯基或 4-曱氧基苯基;
R7表示氢原子;
R8如式 ( lib ) 所示
式 ( lib )
其中 Re表示二甲基氨基, 二甲基氨基曱酰基, 吡唑基, 三氮唑基, 吡咯烷基, 吡咯烷酮基, 哌啶基, TV-曱基哌啶基, 4-羟基哌啶基, N- 甲基哌嗪基, 吗啉基或 3,5-二甲基吗啉基;
R9表示氢原子;
a表示 0;
b表示 2;
n表示 0;
Π3表示 1或 2。
- 17-
发明详述
除非另有陈述, 否则, 应该了解, 在本申请中使用的术语具有下 列含义。
本发明所述的" 素"包括氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子。
本发明所述的 "d_6烷基"指含有 1-6个碳原子的烃部分去除一个氢 原子衍生的直链或支链的烷基, 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲基丁基、 新戊 基、 1 -乙基丙基、 正己基、 异己基、 4-曱基戊基、 3-曱基戊基、 2-曱基 戊基、 1 -甲基戊基、 3,3-二甲基丁基、 2,2-二曱基丁基、 1 , 1 -二曱基丁基、 1 ,2-二曱基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2,3-二曱基丁基、 2-乙基丁基、 1 -曱 基 -2-曱基丙基等。 本发明所述的 "CM烷基"指上述实例中的含有 1 -4个 碳原子的具体实例。
本发明所述的 "d.6烷氧羰基"指" d.6烷基"通过氧原子后连接羰基
再与其他结构相连接的基团, 如曱氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异 丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧羰基、 叔丁氧羰基、 仲丁氧羰基、 戊氧 羰基、 新戊氧羰基、 己氧羰基等。 术语 "CM烷氧羰基"指上述实例中的 含有 1_4个碳原子的具体实例。
本发明所述的 " 3烷氧基 "指" d_3烷基"通过氧原子与其他结构相 连接的基团, 如曱氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基等。
本发明所述的 "3-14 元环烷基"是指环原子全部为碳原子, 去除一 个氢原子衍生的环状烷基基团, 包括 3-8元单环环烷基和 6-14元稠环 环烷基。
3-8元单环环烷基, 包括 3-8元饱和单环环烷基和 3-8元部分饱和 单环环烷基。 3-8元饱和单环环烷基, 是指该单环为全部饱和的碳环, 其实例包括但不限于: 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己烷基、 环庚烷基、 环辛烷基、 甲基环丙烷基、 二甲基环丙烷基、 甲基环丁烷 基、 二曱基环丁烷基、 甲基环戊烷基、 二曱基环戊烷基、 曱基环己烷 基、 二曱基环己烷基等。 3-8元部分饱和单环环烷基, 是指该单环为部 分饱和的碳环, 其实例包括但不仅限于环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯 基、 环己烯基、 1 ,4-环己二烯基、 环庚烯基、 1 ,4-环庚二烯基、 环辛烯 基、 1 ,5-环辛二烯基等。
本发明所述的 "3-6元单环环烷基",是指含有 3-6个碳原子环烷基。
6-14 元稠环环烷基, 是指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此 共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团, 包括 6-14元饱和稠环环烷 基和 6-14元部分饱和稠环环烷基。 6-14元饱和稠环环烷基, 是指该稠 环为全部饱和的碳环, 其实例包括但不限于: 二环 [3.1.0]己烷基、 二环 [4.1.0]庚烷基、 二环 [2.2.0]己烷基、 二环 [3.2.0]庚烷基、 二环 [4.2.0]辛烷 基、 八氢并环戊二烯基、 八氢 茚基、 十氢化萘基、 十四氢菲基等。 6-14 元部分饱和稠环环烷基, 是指该并环中至少一个环为部分饱和的 碳环, 其实例包括但不限于: 双环 [3丄 0]己 -2-烯基、 双环 [4.1.0]庚 -3- 烯基、 双环 [3.2.0]庚 -3-烯基、 双环 [4.2.0]辛 -3-烯基、 1,2,3,3α-四氢并环 戊二烯基、 2,3,3α,4,7,7α-六氢 茚基、 1 ,2,3,4,4α,5,6,8α-八氢化萘基、 1 ,2,4α,5,6,8β-六氢化萘基、 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10-十氢菲基等。
本发明所述的 "6- 14 元芳基"是指环原子全部为碳原子的环状芳香 基团, 包括 6-8元单环芳基和 8-14元稠环芳基。
6- 8元单环芳基是指全部不饱和的芳基,例如苯基、环辛四烯基等。 8-14 元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相 邻的碳原子所形成的, 至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基 团, 包括 8-14元全部不饱和稠环芳基, 例如萘、 菲等, 还包括 8-14元 部分饱和稠环芳基, 例如苯并 3-8元饱和单环环烷基、 苯并 3-8元部分 饱和单环环烷基, 具体实例如 2,3-二氢 茚基、 茚基、 1,2,3,4-四 氢萘基、 1,4-二氢萘基等。 本发明所述的 "6-10元不饱和芳基 "是指 "6- 14 元芳基 "中全部为不饱和的 6-10个碳原子的单环芳基和稠环芳基。
本发明所述的 "7-12
的原子形成的含有 7-12个碳原子或 /及杂原子的结构, 所述的杂原子有 氮、 氧和硫等。 "7-12元桥环 "包括 7-12元饱和桥环、 7-12元部分饱和 桥环。
7- 12 元饱和桥环, 是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团, 优选为 7-8元饱和桥环,具体实例包括但不限于: Φ、 、 Φ、
¾9 、
■12 元部分饱和桥环, 是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的 , 优选为 7-8元部分饱和桥环, 具体实例包括但不限于:
ΘΟ、 €0、 ΘΟ、 ΘΟ等。
本发明所述的 "7-12 元螺环 "是指一类至少有两个环共享一个原子 形成的含有 7-12个碳原子或 /及杂原子的结构, 所述的杂原子有氮、 氧 和硫等。 7-12元螺环包括 7-12元饱和螺环、 7-12元部分饱和螺环。
一个环为不饱和的环
本发明所述的 "3- 14元杂环基", 是指含有 3-14个环原子 (其中至 少含有一个杂原子) 的环状基团, 包括 3-8元单杂环基、 6-14元稠杂 环基、 4-10元杂环基、 5- 10元杂环基等,, 所述的杂原子有氮、 氧和硫 等。
3-8元单杂环基, 是指含有 3-8个环原子 (其中至少含有一个杂原 子) 的单环杂环基, 包括 3-8元不饱和单杂环基、 3-8元部分饱和单杂 环基、 3-8元饱和单杂环基。 优选 5-6元单杂环基。 3-8元不饱和单杂 环基,是指芳香性的含有杂原子的环状基团,优选 5-6元不饱和单杂环 基, 具体实例包括但不仅限于哌啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻 唑基、 噻二唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧 啶基、 1,4-二氧杂环己二烯基、 2H-1,2-噁嗪基、 4 -1,2-噁嗪基、 6H-\,1- 噁嗪基、 4//-1 ,3-噁嗪基、 6 /-1,3-噁嗪基、 4/ -1 ,4-噁嗪基、 哒嗪基、 吡 嗪基、 1 ,2,3-三嗪基、 1,2,4-三嗪基、 1,3,5-三嗪基、 1 ,2,4,5-四嗪基、 氧 杂环庚三烯基、 硫杂环庚三烯基、 氮杂环庚三烯基、 1 ,3-二氮杂环庚三 烯基、 氮杂环辛四烯基等。 3-8元部分饱和单杂环基, 是指含有双键的 含有杂原子的环状基团,优选 5-6元部分饱和单杂环基, 具体实例包括 但不仅限于 2,5-二氢噻吩基、 4,5-二氢吡唑基、 3,4-二氢 -2 /-吡喃基、 5,6-二氢 -4/7-1 ,3-噁嗪基等。 3-8元饱和单杂环基, 是指全部为饱和键的 含有杂原子的环状基团,优选 5-6元饱和单杂环基, 具体实例包括但不 仅限于: 氮杂环丙烷基、 氮杂环丁烷基、 硫杂环丁烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、咪唑烷基、 吡唑烷基、 四氢呋喃基、 1,4-二氧杂环己烷基、 1,3-二氧杂环己烷基、 1 ,3-二硫杂环己烷基、 吗啉基、 哌嗪基等。
6-14元稠杂环基, 是指含有 6-14个环原子 (其中至少含有一个杂
原子) 由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来 形成的稠环结构, 包括 6-14元不饱和稠杂环基、 6-14元部分饱和稠杂 环基、 6-14元饱和稠杂环基。
6-14 元不饱和稠杂环基, 是指全部的环均为不饱和的稠环结构, 如苯并 3-8元不饱和单杂环基形成的结构, 3-8元不饱和单杂环基并 3-8 元不饱和单杂环基形成的结构等, 具体实例包括但不限于: 苯并呋喃 基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖啶基、 菲啶基、 苯并哒 嗪基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喋啶基、 嘌呤基、 萘 啶基等。
6-14 元部分饱和稠杂环基, 是指至少含有一个部分饱和环的裯环 结构, 如苯并 3-8元部分饱和单杂环基形成的结构, 3-8元部分饱和单 杂环基并 3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等,具体实例包括但不限 于: 1,3-二氢苯并呋喃基、 苯并 [ί][1.3]二氧杂环戊烯基、 异吲哚啉基、 色满基、 1 ,2,3,4-四氢吡咯并 [3,4-c]吡咯等。
6-14元饱和稠杂环基, 是指全部的环均为饱和的稠环结构, 如 3-8 元饱和单杂环基并 3-8元饱和单杂环基所形成的结构,具体实例包括但 不仅限于: 环丁烷并四氢吡咯基、 环戊烷并四氢吡咯基、 氮杂环丁烷 并咪唑烷基等。
本发明所述的 "4-10 元杂环基"、 "5-10 元杂环基", 分别是指含有 4-10个、 5-10个环原子的单杂环基和稠杂环基。
本发明所述的 "前药基",是指内酰胺基氮原子上的保护基,具体实 施例包括但不仅限于, 酰基、 酯基、 磺酰基等。
本发明所述的 "6-12元并环基 Co_3烷基, 7-12元螺环基 Co-3烷基或 6-12元桥环基 Ομ3烷基" 指 CQ-3亚烷基通过连接" 6-12元并环基、 7-12 元螺环基、 6-12元桥环基"后再与其他结构相连接的基团, 包括" 6-9元
",
等 (且所述环上的 1-3 个碳原子可以被 1-3 个相同或不同的 N(H)m、 N(d-3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O)替换, p表示 0, 1 , 2或 3 )。
本发明上述化合物可以采用下述反应方案中描述的方法和 /或本领 域普通技术人员已知的其它方法来合成, 但不仅限于以下方法。
反应步驟:
中间体 4 按照丄 Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480合成
步骤 1 中间体 1的制备
将原料 1和 有机碱溶于 DCM中, ;水水浴下滴加原料 2, 升至室温 反应半小时, 加水, 用 DCM萃取, 干燥, 蒸干, 固体真空干燥得中 间体 1。
步骤 2 中间体 2的制备
将中间体 1和有机碱溶于 DCM中, 滴加原料 3 , 室温下反应 12h, 用 DCM萃取, 有机层用无水硫酸钠干燥, 蒸千得中间体 2。
步骤 3 中间体 3的制备
将中间体 2溶于 DCM中, 加入 TFA, 室温下反应结束后, 浓缩得 中间体 3或者将中间体 2溶于甲醇中, Pd/C 氢化反应过夜, 过滤, 浓 缩得中间体 3 , 该产物不经提纯直接用于下一步反应。
步驟 4 式 (I ) 化合物的制备
将中间体 4和中间体 3溶于 DMF中, 加热至 80度反应 5h, 冷却 至室温继续反应 2h后, 加水, 过滤, 固体真空干燥得式 (I )化合物。
原料 2为 代物, 参见具体实施例; 原料 3参见具体实施例。 反应方案:
反应方程式中, R 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R
Rd、 Re、 X、 n、 a、 b、 和环 A如前文所定义。
另
将原料溶于有机溶剂中 (如曱醇、 乙醇、 THF、 二氧六环等), 然 后加入无机碱 (氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾等) 的水溶液, 搅拌反 应至结束, 浓缩后加水用洗盐酸调至酸性, 过滤, 用水洗涤, 干燥得 产品
其中, Rx为甲基、 乙基, Ri、 R2、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 X、 n、 a、 b、 和环 A如前文所定义。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受 的、 非毒性碱或酸制备的盐, 包括有机酸盐、 无机酸盐、 有机碱盐、 无机碱盐。 有机酸盐包括曱酸、 乙酸、 苯磺酸、 苯曱酸、 对甲苯磺酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 丙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷 氨酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 粘酸、 双羟萘酸、 泛酸、 琥珀酸、 酒石酸等的盐。 无机酸盐包括氢溴酸、 氢氯酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、 仲和叔胺, 被取代胺包括天然存在的取代胺、 环胺和碱离子交换树脂, 选自甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 Ν,Ν,-二苄基乙 二胺、 二乙胺、 2-二乙氨基乙醇、 2-二甲氨基乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 Ν-乙基-吗啉、 Ν-乙基哌啶、 葡甲胺、 氨基葡萄糖、 海巴明、 异丙基胺、 甲基葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 普鲁卡因、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 氨丁三醇等的盐。 天然氨基酸盐如甘氨酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 正亮氨酸、 酪氨酸、 胱氨酸、 半胱氨酸、 蛋氨酸、 脯氨酸、 羟基脯氨酸、 组氨酸、 鸟氨酸、 赖氨酸、 精氨酸、 丝氨酸等的盐。 无机碱盐包括铵以及锂、 钠、 钾、 钙、 镁、 锌、 钡、 铝、 铁、 酮、 亚铁、 锰、 二价锰等的盐。
本发明进一步涉及药物组合物, 所述药物组合物含有上面所述的 任一化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体, 任选 地和一种或多种药用载体。 所述药物组合物还可包含选自抗肿瘤剂和 免疫抑制剂的笫二治疗剂, 所述第二治疗剂选自抗代谢物, 包括但不 仅限于卡培他滨、 吉西他滨等; 生长因子抑制剂, 包括但不仅限于吉 非替尼、 拉帕替尼、 帕唑帕尼、 伊马替尼等; 抗体, 包括但不仅限于 赫赛汀、 贝伐单抗等; 有丝分裂抑制剂, 包括但不仅限于紫杉醇、 长 春瑞滨、 多西他赛、 多柔比星等; 抗肿瘤激素类, 包括但不仅限于来 曲唑、 他莫西芬、 氟维司群等; 烷化剂类, 包括但不仅限于环磷酰胺、 卡莫司汀等; 金属铂类, 包括但不仅限于卡铂、 顺铂、 奥沙利铂等; 拓朴异构酶抑制剂, 包括但不仅限于拓朴特肯等; 免疫抑制类, 包括 但不仅限于依维莫司等。
本发明进一步涉及含有上述通式 (I ) 化合物、 其药学上可接受的
盐、 其氘代物或其立体异构体和一种或多种药用载体的药物制剂。 本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂, 以口服、 肠胃外、 直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。 用于口 服给药时, 可制成常规的固体制剂, 如片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 颗粒剂 等; 也可制成口服液体制剂, 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。 制成口服制剂时, 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂 等。 用于肠胃外给药时, 可制成注射剂, 包括注射液、 注射用无菌粉 末与注射用浓溶液。 制成注射剂时, 可采用现有制药领域中的常规方 法生产, 配制注射剂时, 可以不加入附加剂, 也可根据药物的性廣加 入适宜的附加剂。 用于直肠给药时, 可制成栓剂等。 用于经肺给药时, 可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明上迷通式 (I ) 化合物、 其药学上可接受的 盐、 其氘代物或其立体异构体在在制备用于预防或治疗纤维变性疾病 的药物方面的应用, 其中所述纤维变性疾病包括但不仅限于: 慢性阻 塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造, 慢性支气管炎中肺组织的 纤维变性及重新塑造, 肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造, 肺纤 维变性及具有纤维化成分的肺疾病, 哮喘中纤维变性及重新塑造, 类 风湿性关节炎中纤维变性, 病毒引起的肝硬化, 放射引起的纤维变性, 血管成形术后再狭窄, 慢性肾小球肾炎, 接受环孢霉素的病人的肾纤 维变性及由于高血压造成的肾纤维变性, 具有纤维化成分的皮肤疾病, 及过度瘢痕形成。
所述疾病选自肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病, 包括 但不仅限于特发性肺纤维化变性, 巨细胞间质性肺炎, 结节病, 嚢性 纤维变性, 呼吸窘迫综合症, 药物引起的肺纤维变性, 肉芽肿病, 硅 肺病, 石棉沉滞症, 全身性硬皮病, 病毒引起的肝硬化 (例如丙型肝 炎引起的肝硬化), 及具有纤维变性成分的皮肤疾病 (例如硬皮病, 结 节病和全身性红斑狼疮)。
本发明还提供了本发明上述通式 (I )化合物、 其药学上可接受的 盐、 其氘代物或其立体异构体在制备用于治疗过度增生疾病、 抗血管 生成和 /或降低血管渗透性的药物方面的应用, 其中所述过度增生疾病 包括癌症和非癌性疾病, 包括但不仅限于: 脑瘤、 肺癌、 非小细胞性 肺癌、 鳞状上皮细胞、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳
腺癌、 头颈癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 直肠癌、 肝癌、 肾癌、 食管 腺癌、 食管鳞状细胞癌、 实体瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 中枢神经系统肿 瘤 (神经胶盾瘤、 多形性胶质母细胞瘤、 胶质肉瘤)、 前列腺癌、 甲状 腺癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 组织细胞淋巴瘤、 神经纤维 瘤病、 甲状腺癌、 骨癌、 皮肤癌、 脑癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺 癌、 胃肠道间质瘤、 前列腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑 色素瘤、 胶质瘤、 胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤、 神经母细胞瘤、 肉瘤 等。 非癌性疾病包括但不仅限于皮肤或前列腺的良性增生等。
本发明涉及式 (I )化合物的"立体异构体", 本发明化合物含有一 个或多个不对称中心, 因而可作为外消旋体和外消旋混合物、 单一对 映异构体、 非对映异构体混合物和单一非对映异构体。 本发明化合物 有不对称中心, 这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体, 本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯 的或部分纯的化合物。 本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。 本发明式 (I ) 化合物或其药学上可接受的盐由于存在不对称碳原子, 可以以一种旋光异构体形式存在, 因此, 本发明还包括这些旋光异构 体及其混合物。 本文描述的结构也拟包括所述结构的所有异构(例如对 映异构、 非对映异构和几何异构 (或构象异构)) 形式; 例如, 关于每一 不对称中心的 R和 S构型、 Z和 E双键异构体以及 Z和 E构象异构体。 因此, 本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、 非对映 异构体和几何异构体 (或构象异构体) 的混合物都在本发明的范围内。 除非另作规定, 否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的 范围内。
本发明涉及式 (I )化合物的"氘代物", 本发明化合物的结构也包 括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。 举例来说,具有本发明的结构但包括氢经氘或氚置换或碳经富集 13C或 14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。 此类化合物可用作例如分析 工具、 生物分析中的探针或本发明的治疗剂。 在一些实施例中, 式(I ) 中的包含一个或一个以上氘原子。
本发明的含有吲哚满酮类酪氨酸激酶抑制剂化合物有两个或者更 多的手性中心。 合成得到的是消旋体, 所需要的对映体纯的化合物可 以通过手性拆分的方法得到: 可以通过具有手性固定相的色谱法 (像
高压制备液相、 超临界流体色谱)。 手性填料包括但不限于: Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA, Chiralpak AS-H。
本发明还提供式 (I ) 所示化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代 物或其立体异构体的制备方法, 其特征在于, 所述方法包括将式(III ) 所示化合物与 (IV ) 所示化合物反应制备得到式 (I ) 所示化合物,
式 (IV ),
其中 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 a、 b、 n和环 A如 前文所定义。
本发明化合物与最接近的现有技术相比, 具有以下优点:
( 1 )本发明化合物可作为小分子的酪氨酸激酶抑制剂, 能够预防 或治疗纤维变性疾病, 抑制细胞增殖及血管生成, 具有优良的抗肿瘤 活性, 对用于治疗和 /或预防各种哺乳动物(包括人类)纤维化疾病和 / 或肿瘤疾病有优良效果;
( 2 ) 本发明化合物毒性和副作用较低, 安全窗口大;
( 3 )本发明化合物制备工艺简单, 理化性质好, 质量稳定, 易于 进行大规模工业生产。
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果, 但不应将 此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例: 1、 本发明化合物的体外酶学抑制活性
试验材料:
材料 中文名称 来源
VEGFR2 血管内皮细胞生长因子受体 2 Carna
FGFR1 成纤维细胞生长因子 1 Carna
FGFR3 成纤维细胞生长因子 3 Carna
PDGFRP 血小板衍生生长因子 β BPS
EDTA 乙二胺四乙酸 Sigma
Peptide FAM-P22 荧光素标记肽 22 GL Biochem
ATP 三磷酸腺苷 Sigma
DMSO 二甲基亚砜 Sigma
Staurosporine 星孢菌素 Sigma
本发明化合物: 自制, 其化学名称和结构式与制备方法见各化合 物的制备实施例。
实验方法:
(1) 试剂和化合物配制
① 1 倍不含 MnCl2的激酶緩沖液(50 mM HEPES, pH= 7.5 , 0.0015% Brij-35 , 10 mM MgCl2, 2 mM DTT );
② 1倍含 MnCl2的激酶緩冲液( 50 mM HEPES, pH= 7.5 , 0.0015% Brij-35 , 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 2 mM DTT );
③ 终止液( 100 mM HEPES, pH=7.5 , 0.015% Brij-35, 0.2% Coating Reagent #3 , 50 mM EDTA );
④ 2.5倍激酶溶液( 1倍激酶緩冲液中加入相应的激酶配制 2.5倍 VEGFR2、 FGFR1、 FGFR3、 PDGFRp激酶溶液);
⑤ 2.5倍底物溶液 ( 1倍激酶緩沖液中加入 FAM标记的肽和 ATP 配制肽溶液);
⑥ 4倍稀释化合物溶液: 准确称取化合物, 加入 DMSO溶解, 充 分混匀, 配成 10 mM。 然后 DMSO稀释到 500 μΜ, 再 4倍稀释成 10个浓 度, 最大浓度为 50μΜ, 备用。
(2) 取 5 L 5倍化合物溶液加入 384孔板;
(3) 加入 10 2.5倍激酶溶液孵育 lOmin;
(4) 然后加入 10μΙ^ 2.5倍底物溶液, 28°C ,反应 lh; 含有 PGDFRp 激酶的, 反应 5h。
(5) 最后加入 25μί终止液终止反应, Caliper读取数据。
(6) 曲线拟合得出 IC50
计算抑制率 (% ) = (最大转换率一样品转换率) I (最大转换率 - 最小转换率) χ ΐ οο
采用 Xlfit软件进行曲线拟合, 得出 IC50值。
实验结果:
表 1
本发明部分化合物的体外酶学抑制活性
"/"表示未检测出。
由表 1可见,本发明化合物对 FGFR1、 FGFR3、 VEGFR2、 PDGFRp 激酶均有抑制活性。 其中, 对 PDGFRp激酶有较强的抑制活性。
2、 本发明化合物的体外细胞学抑制活性
实验材料:
ii S ~~~
人 VEGF-A ( Human VEGF-A ) ; HumanZyme 人 PDGF-BB ( Human PDGF-BB ) PeproTech
HI-FBS Gibco
胎牛血清 ( calf serum ) Gibco 本发明化合物: 自制, 其化学名称和结构式与制备方法见各化合 物的制备实施例。
实验方法:
(1) 细胞复苏, 生长。
(2) 细胞铺板: 用含 10%胎牛血清的培养基重悬 3T3细胞, 细胞浓 度为: 5 x l 04/ml, 将细胞悬液加入 96孔板每孔 ΙΟΟμί; 过夜孵育; 用 含 10%热灭活胎牛血清的培养基重悬 HUVEC 细胞, 细胞浓度为: 7.5 x l 04/ml, 将细胞悬液加入 96孔板每孔 ΙΟΟμ
(3) 药物加入: 将化合物稀释成不同浓度, 加入 60 Lh-PDGF-BB ( 3T3细胞 ), 40 ng/ml h- VEGF-A ( HUVEC细胞), 孵育 lh。
(4) 将含有化合物和 h-PDGF-BB ( h- VEGF-A, 对于 HUVEC细胞) 的溶液 ΙΟΟμΙ^加入到细胞培养板, h-PDGF-BB终浓度为 10ng/ml,
h-VEGF-A终浓度为 10ng/ml, 化合物终浓度为 10、 3.3333、 1.1111、 0.3704、 0.1235、 0.0412、 0.0137、 0.0046、 0.0015μΜ。 孵育 40小时, HUVEC细胞孵育 89小时。 每孔加入 20μί Promega Substrate, 37°C孵育 7.5小时, HUVEC细胞孵育 11.5小时,放入酶标仪中读取 490 nm 吸光。
(5) 数据处理
Net OD ^合物 OD-MinOD, 绘制化合物浓度与 Net OD曲线, 根据 下列公式计算 ED50: Cone. ED50(x)=(y-b)/a, y=对于 IC5。计算的净 O.D. ( Calculated Net O.D. for IC50 ), a=斜率 (slope ), b=截距 ( intercept )。
实验结果:
表 2
本发明部分化合物对体外细胞学的抑制活性
化合物 对 HUVEC体外细胞 ED5Q ( μΜ ) 化合物 1 0.056-0.084
化合物 3 0.18-0.26
化合物 4 0.12-0.17
化合物 5 0.1-0.15
化合物 6盐酸盐 0.19-0.28
化合物 7 0.07-0.1
化合物 8 0.07-0.1
化合物 9盐酸盐 0.13-0.19
化合物 10盐酸盐 0.09-0.14
化合物 11盐酸盐 0.05-0.08
化合物 12盐酸盐 0.02-0.03
化合物 13盐酸盐 0.06-0.09
化合物 14盐酸盐 0.07-0.10
表 3 本发明部分化合物对体外细胞学的抑制活性
化合物 对 3Τ3体外细胞 ED50 ( μΜ )
化合物 1 0.06-0.08
化合物 3 1.3-1.9
化合物 5 0.82-1.24
化合物 7盐酸盐 0.05-0.07
由表 2、 表 3可见, 本发明化合物对 HUVEC细胞、 3T3细胞的增 殖有抑制作用。
3、 膜片钳方法检测本发明化合物的对 hERG钾离子通道的抑制作
3_
实验材料:
材料 来源
盐酸阿米替林 ( Amitriptyline hydrochloride ) Sigma-Aldrich
DMSO Merck
CHO-hERG AVIVA 本发明化合物: 自制, 其化学名称和结构式与制备方法见各化合 物的制备实施例。
对照化合物: Intedanib (BIBF-1 120),自制,参照专利 WO0127081A1 合成。
实验方法:
1、 溶液及化合物的配制
细胞外液 (mM): W-2-羟基乙基哌嗪 -N'-2-乙磺酸
( N-2-hydroxyethylpiperazine-7V'-2-ethanesulfonic acid ) (HEPES) 10、 NaC1 145、 KC1 4、 CaCl2 2、 MgCl2 l、 Glucose 10 , 用 IN氢氧化钠调节 pH至 7.4; 渗透压调至 290-300 mOsm; 过滤后 4 °C保存。
电极内液 (in mM): KC1 120、 KOH 31.25 , CaCl2 5.374、 MgCl2 1.75、 乙二醇-二 (β-氨基乙基醚) ,Ν' -四乙酸 (Ethylene
glycol-bis( -aminoethyl ether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid ) (EGTA) 10、 HEPES 10、 Na2-ATP 4 , 用 IN氢氧化钾调节 pH至 7.2; 渗透压调至 280-290mOsm; 过滤后 -20°C保存。
化合物的配制: 阳性对照药盐酸阿米替林和 2个样本 Intedanib和化 合物先溶于 100% DMSO ( Merck, 61850125001730 ) , 配置成 10或者 30 mM的储备溶液(见下表) 。 实验前用 DMSO将上述储备溶液稀释为各 个试验浓度 333或者 1000倍的溶液, 然后再用细胞外液稀释 333或者 1000倍到所需浓度。 细胞外液中 DMSO最终浓度为 0.3%或者 0.1 °/0。
2、 电生理实验。 采用全细胞膜片钳技术记录 hERG 电流。 取细胞 悬液加于 35mm的培养皿中,置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后, 用细胞外液灌流, 流速为 l-2 mL/min。 玻璃微电极由微电极拉制仪两
步拉制, 其入水电阻值为 2-5 ΜΩ。 建立全细胞记录后, 保持钳制电位 为 -80 mV。 给予电压刺激时去极化至 +60 mV, 然后复极化至 -50 mV引 出 hERG尾电流。 所有记录均在电流稳定后进行。 胞外灌流给药从低浓 度开始, 每个浓度 5-10min至电流稳定, 再给下一个浓度。
3、 此次试验包括以下几个方面:
利用手动膜片钳技术在稳定表达 hERG 通道的 CHO-K1 细胞株上 记录 hERG 电流; 根据 hERG尾电流计算每个浓度的抑制率; 每个化合 物测试 5个浓度, 推算 IC5。值; 每个浓度测试 2个细胞; 一个阳性对照药 物。
4、 数据采集和处理
通过 Digidata 1440 ( Molecular Devices )和 pCLAMP软件 ( 10.2版, Molecular Devices ) A/D-D/A数模转换, 进行刺激发放及信号釆集; 膜 片钳放大( Multiclamp 700B , Molecular Devices )放大信号, 滤波为 1 KHZo 使用 Clampfit ( 10.2版, Molecular Devices ) 和 Prism进一步进行 数据分析和曲线拟合。 数据均以均值 ±标准差表示。 IC5。数值由 Logistic 方程进行拟合所得:
y = iiiiii
y: 抑制百分比; max: 为 100%; min: 为 0%; [drug]: 测试物浓 度; nH: 斜率; IC5Q: 测试物的最大半数抑制浓度。
实验结果:
表 4 在 C H O - K 1稳定细胞株上所记录到的化合物对 hER G电流的 IC50值
样品 IC 50 (μΜ) 盐酸阿米替林 ( Amitriptyline hydrochloride ) 2.35
Intedanib (BIBF-1 120) 4.90
化合物 7盐酸盐 〉30.00 化合物 9盐酸盐 >30.00 化合物 10盐酸盐 〉30.00 化合物 11盐酸盐 〉30.00 化合物 12盐酸盐 >30.00 化合物 13盐酸盐 >30.00 化合物 14盐酸盐 >30.00 阳性对照药物阿米替林是使用最为广泛的阻断 hERG电流工具药 物之一, 在本次研究中对 hERG电流抑制的 IC5o为 2.35μΜ, 这一结果与 文献报道的结果相符合。 这表明本次试验的结果是可信的。 本研究所 检测的化合物 7、 化合物 9、 化合物 10、 化合物 11、 化合物 12、 化合物 13和化合物 14对 hERG电流抑制在最高测试浓度 ( 30.00 μΜ ) 对 hERG 电流的抑制作用均远未达到 IC5o,从而说明了在本试验的检测浓度范围 内本发明化合物对 hERG通道没有明显的抑制作用。 而对照药 818?-1 120对1151 0电流的1( 50值为4.90 μΜ, 对 hERG通道有明显的抑制 作用。 因此, 本发明化合物与对照药 BIBF-1 120相比, 安全性更高。
参考文献: Blockade of the HERG human cardiac K+ channel by the antidepressant drug amitriptyline. British Journal of Pharmacology, (2000) 129: 1474-1480.
4、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式, 对本发明的上述内容作进 一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以 下实施例.
实施例 1 (ζ)-3- ι- -(4-甲基哌嗪 -1-基)乙銑基)吲哚 -5-基氨 基 V苯基)亚甲基) -2-氧代吲哚啉 -6-甲酸曱酯 (化合物 1 )的制备
(1) l-(2-氯乙 -5-硝基吲哚啉的制备
5-硝基吲哚啉( 16.4 g, lOO mmol )溶于 200 ml乙酸乙酯中,在 40°C 时慢慢滴加氯乙酰氯(9.6 ml 120 mmol ), 加热到 80°C , 反应半小时。 冷却, 抽滤, 结晶得到 1-(2-氯乙酰基) -5-硝基吲哚啉, 灰色固体 22 g, 产率: 92%.
(2) 2-(4-曱基哌嗪- 1 -基) - 1 -(5-硝基吲哚- 1 -基)乙酮的制备
将 2-氯 -1-(5-硝基吲哚 -1-基)乙酮 ( 22 g, 92 mmol ) 溶于 200 mL曱 苯中, 加热到 70°C, 慢慢滴加 N-甲基哌嗪, 反应过夜, 旋干溶剂, 柱 层析分离得到 2-(4-曱基哌嗪 -1-基)小 (5-硝基吲哚 -1-基)乙酮, 白色絮状 固体 15.8 g, 产率 56%。
(3) 1 -(5-氨基 的制备
将 2-(4-甲基哌嗪 -1-基) -1-(5-硝基吲哚 -1-基)乙酮(500 mg, 1.64 mmol)加入到 100 mL甲醇中, 然后小心加入 50 mg 10% 钯碳, 在室 温下氢气还原 4 h。 反应结束后, 滤掉钯碳, 滤液浓缩得到 1-(5-氨基 吲哚 -1-基) -2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙酮 300 mg, 产率 66%。
(4) (Z)-3-((l-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙酰基)吲哚 -5-基氨基 )(苯基)亚 甲基) -2-氧代吲哚啉 -6
在 50 mL甲醇中加入 1 -(5-氨基吲哚- 1 -基) -2-(4-甲基哌嗪- 1 -基)乙酮 (300 mg, 1.09 mmol), (Z)-甲基 -1-乙酰基 -3- (曱氧基 (苯基)亚甲基 )-2-氧 代吲哚啉 -6-甲酸曱酯 (338 mg, 1.09 mmol)和 KOH(30 mg, 0.54 mmol), 搅拌溶解,回流反应 7小时后,浓缩得粗品,柱层析 (MeOH/DCM=l :30) 纯化得 (Z)-曱基 -3-(( 1 -(2-(4-甲基哌嗪- 1 -基)乙酰基)吲哚 -5-基氨基 )(笨基) 亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲酯 150 mg, 产率 24.8%。
分子式: C32H33N504 分子量: 552 质 i普 (m/e): 552.3 (M+1 ) lH NMR (400M, DMSO-c^, 6ppm): 12.16 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.12 (s, 3H).
实施例 2 (Z)-3- i-(2-f二曱氨基)乙跣基)吲哚啉 -5-基氨基) ί苯基) 亚曱基 )-2氧代吲哚啉 - -甲酸曱 Sgf化合物 2)及其盐酸盐的制备
(1) 1 -(2- ( -硝基吲哚啉的制备
1 -(2-氯乙酰基) -5-硝基吲哚啉 ( 22 g, 92 mmol ) , 二甲胺盐酸盐 ( 22 g, 276 mmol ) , 碳酸钾 ( 32.5 g 276 mmol )分别加入到 200 ml曱苯, 加热到 70°C , 反应过夜, 浓缩除去溶剂, 硅胶柱层析(曱醇 /二氯甲烷 =0-1/10)分离得到 1-(2- (二曱氨基)乙酰基 )-5-硝基吲哚啉, 白色固体 11.5g. 收率: 50%。
(2) 1 -(2- (二甲
将 1-(2- (二曱氨基)乙酰基 )- 5-硝基吲哚啉(5g, 16,4 mmol )和 Pd/C (l g) , 置于 200 ml 甲醇中, 通入氢气过夜。 完毕后, 旋蒸除去溶剂,
得到 l-(2- (二甲氨基)乙酰基)5-氨基吲哚啉, 白色固体 (5 g, 99%)。
(3) (Z)-3-((l-(2- (二甲氨基)乙酰基)吲哚啉 -5-基氨基 )(苯基)亚曱 基) -2氧代吲哚啉 -6-曱酸曱酯及其盐酸盐的制备
将 1 -(2- (二曱氨基)乙酰基 )-5-氨基吲哚啉 (0.082 g, 0.3 mmol)和 ( - 3- (甲氧基 (苯基)亚曱基 )-2-氧代吲哚啉 -6-曱酸曱酯 (0.086 g, 0.28 mmol) 置于 2 ml MeOH中, 加热至 70°C保持 7小时。 自然冷去, 抽滤、 干燥 得到黄色固体 61 mg, 收率 35.4%。
向 10 ml曱醇中加入 1 ml浓盐酸, 将所得产品加入该溶液中, 室 温搅拌 2小时, 抽滤, 真空干燥得到黄色固体, 为 (Z)-3-((l-(2- (二甲氨 基:)乙酰基)吲哚啉 -5-基氨基) (苯基)亚曱基) -2 氧代吲哚啉 -6-曱酸甲酯 盐酸盐 68 mg。
分子式: C29H28N404 分子量: 496.2 质谱 (m/e): 497.3 (M+1) ]H NMR (400MHz,, 其盐酸盐核磁, DMSO- , Sppm) : 12.16 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.77 (br. s., IH), 7.79 (d, J = 8.8 IH), 7.56 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.26 (s, IH), 7.17(m, IH), 6.88 (s, IH), 6.74 (s, lH),5.81(d, J = 8.4, IH), 4.25 (m, 2H), 3.96(m, 2H),3.76 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.83 (m, 6H).
实施例 3 ίΖ)-3-"4-氟苯基 )(1-ί2-ί4-甲基哌嗪 -1-基)乙酰基 哚 -5-基氨基)亚甲基 2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲醏 (化合物 3 )及其盐酸盐
方法同实施例 1及实施例 2, 产率 24%。
分子式: C32H32FN504 质讲 (m/e): 569.8 (M+1)
JH NMR (其盐酸盐核磁, DMSO- , 400MHz, 5ppm): 12.10 (s, IH), 11.5 ( br s, IH ), 10.97 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.73 (d, IH), 5.89 (d, IH), 4.39-4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 10H), 3.04 (t, 2H), 2.79 (s,
实施例 4 甲基哌嗪 -1-基)乙酰基)吲哚 -5-基氨 基) (苯基)亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸乙酯(化合物 4 )及其盐酸盐的
方法同实施例 1及实施例 2, 产率 7%。
分子式: C33H35N504 质谱 (m/e): 565.8 (M+1)
!H MR (其盐酸盐核磁, DMSO- , 400MHz, 8ppm): 1.25(m, 3H), 2.80(s, 3H), 3.02(m, 2H),3.45(m, 8H),4.01(m, 2H), 4.25(m, 4H), 5.80(d, lH),6.73(d, IH), 6.87(s, 1H),7.16 (m, 1H),7.44 (m, 3H),7.55 (m, 3H),7.77 (d, 1H),10.94 (s, 1H),11.5 ( br s, 1H),12.13 (s, IH).
实施例 5 f )-3- i-(2-il-曱基哌啶 -4-基)乙酰基)吲哚 -5-基氨 基 W苯基)亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲酯(化合物 5 )及其盐酸盐的
方法同实施例 1及实施例 2, 产率 21.7%。
分子式: C33H34N404 质谱 (m/e): 551.3 (M+1)
JH NMR (其盐酸盐核磁, DMSO- , 400MHz, 5ppm): 12.14 (s, IH), 10.94 (s, IH), 10.2 ( br m, IH ), 7.79 (d, IH), 7.51-7.66 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (s, IH), 6.65 (d, IH), 5.79 (d, IH), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 4H),2.67-2.71(m, 4H), 2.34 (d, 2H), 1.84-2.01 (m, 4H), 1.44-1.51 (m, 2H).
实施例 6 (Z)-3- ( ( 1- ( 4- (二甲氨基) -4-氧代丁酰基) 吲哚 -5-
(HI 's) 9VZV(U\ 's) L60V (HI 's) 6Y0V (HI 'P) 6LU (U£ 'UI) 69 (HZ 'P) 9VL' (HI 's) (HI 'P)81 Z (HI 's)/,8'9 '(HI ' )ζί 9 '(HI 'P)08"5 '(H3'ui)se"l7 '(Ht '1)00 '(Η )08·ε
((U O0Z £ '(H^'s)si e: (uiddg 刚 _OS ' fffi^^li) 匪 HT
(i+IAI)8'8£S 50^°¾1£0 : 去^
( )( Wf-s-^ Ιί- ( ^ i ^-z -ε-(ζ) L
(m 's)9ST '(Η£ 'S) SL Z
'to 'm) Ld'l '(H£ 's) '(HZ; Ό 90 '(Ηΐ 'P) 08 '(HI 'P) W9 '(HI 's) 089 '(HI 'P) LVL '(H£ '« 9VL~0VL Xli£ 99 L-£S'L '(HI 'P) 9 L '(HI 's) 16ΌΙ '(HI 's) gill : (uidd§ 'z腦■ ' _OS ) Ή匪 U{
ilci /£l02M3/X3J Z01980請 Z O/W
-6-甲酸甲醱 (化合物 8 )及其盐酸盐的制备
合成方法参照实施例 1及实施例 2, 产率 56%。
分子式: C32H32N405
!H NMR (其盐酸盐核磁, DMSO-i^, 400MHz, 6ppm): 1.72(m,2H),
1.94(m,2H), 3.03(m,4H), 3.25(m,2H), 3.45(m,lH), 3.75(s,3H), 3.99(s,2H), 4.29(m,2H),5.05(d,lH), 5.80(d, IH), 6.75(d, IH), 6.87(s, IH) ,7.18(d, IH) ,7.44 (s, IH) ,7.46 (d, 2H) ,7.59 (m, 3H) ,7.79 (d, IH) ,10.49 (s, IH) , 10.97 (s, 1H),12.16 (s, IH).
实施例 9 (Z)-3-"4-氟苯基 I- ( 2-吗啉乙跣基)二氢吲哚 -5-基氨
将 (z ) -3- ( ( 4-氟苯基)(曱氧基) 亚曱基) -2-氧代吲哚啉 -6-曱 酸甲酯 (500 mg, 1.53 mmol), 氢氧化钾(43 mg, 0.76 mmol )和 1- ( 5- 氨基二氢吲哚 -1-基) -2-吗啉乙酮 (400 mg, 1.53 mmol )溶于 10mL甲 醇中, 室温下反应 10 h, 冷却至室温后, 加水, 用二氯甲烷萃取, 干 燥, 浓缩后经制备分离得产物 100 mg, 产率 12%。
分子式: C31H29FN405 分子量: 556 质 i普 (m/e): 556.5 (M+1). !H NMR (400MHz, 其盐酸盐核磁, DMSO- , 5ppm): 12.10 (s, IH), 10.97 (s, IH), 10.45 ( br s, IH ), 7.81 (d, IH), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.39 (t, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (s, IH), 6.75 (d, IH), 5.89 (d, IH), 4.37 (s, 2H), 3.93-4.02 (m, 5H), 3.76-3.83 (m, 5H), 3.15-3.19 (m, 3H), 3.07 (t, 2H).
实施例 10 (Z)-3-( (1- ( 2-吗啉乙酰基)二氢吲哚 -5-基氨基)(苯 基) 亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸乙酯 (化合物 10 )及其盐酸盐的制 务
合成方法参照实施例 1及其实施例 2, 产率 33%。
分子式: C32H32N405 分子量: 552 盾 (m/e): 552.7 (M+1). lU NMR (400MHz, 其盐酸盐核磁, DMSO- , 5ppm): 12.11 (s, IH), 10.93 (s, IH), 10.25 ( br s, IH), 7.78 (d, IH), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.17(d, IH), 6.87 (s, IH), 6.72-6.75 (m, IH), 5.79 (d, IH), 4.35 (s, 2H), 4.17-4.23 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.76-3.79 (br, 6H) 3.14-3.19 (br, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.24 (t, 3H).
实施例 11 ίΖ)-3-((1- (2- (2,6-二曱基吗啉)乙酰基)二氢吲哚 -5- 基氨基)(苯基) 亚甲基 2-氧代吲哚啉 -6-甲酸曱酯(化合物 11)及其 盐酸盐的制备
(1)2-(2,6 的制备
将 2-氯 曱基 (4-硝基苯基) 乙酰胺 ( 1.0 g, 4.2 mmol), 2,6- 二曱基吗啉( 1.15g, lOmmol)和三乙胺( lmL, 7 mmol )溶于 50 mL DCM中, 室温下搅拌反应 lh, 水洗, 二氯甲烷萃取, 干燥, 浓缩后直 接用于下一步反应。
(2) 1 -(5-氨基二氢吲哚- 1 -基) -2-(2,6-二曱基吗啉)乙酮的制备
将上述 2- (2,6-二曱基吗啉) -1- (5-硝基二氢吲哚小基) 乙酮粗品 溶于 50mL甲醇中, 加入 200mg 10°/。的钯炭, 氢化还原反应 2h后, 过 滤, 滤液浓缩后直接用于下一步反应。
(3) (Z)-3-((l-(2-(2,6-二曱基吗啉)乙酰基)二氢吲哚 -5-基氨基 )(苯基) 亚曱 -2-氧代吲哚啉 -6-甲酸曱酯及其盐酸盐的制备
将 (Z) -3-((4-氟苯基) (曱氧基)亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-曱酸甲酯 (l.Og, 3.2 mmol), 氢氧化钾( 57mg, lmmol ) 和上一步产物 1- ( 5-氨 基二氢吲哚 -1-基) -2- (2,6-二甲基吗啉) 乙酮溶于 50mL 甲醇中, 60 度下反应 2h, 冷却后, 加水, 用二氯曱烷萃取, 干燥, 浓缩后经硅胶 柱分离 (二氯甲烷: 曱醇 =100: 1 )得产物, 将产物溶于 20mL二氯曱 烷中加入 lmL2N盐酸, 浓缩后得其盐酸盐 130mg, 产率 7.2%。
分子式: C33H34N405 分子量: 566 质谱 (m/e): 567.1 (M+H)+ 1HNMR(400MHz , DMSO, 其盐酸盐核磁, 5ppm): 12.13(s, IH), 10.95(s IH), 10.50(s, 1H), 7.79(s, IH), 7.51(m, 6H), 7.18(s, IH), 6.89(s, 1H), 6.74(s, IH), 5.81(s, IH), 4.29(s, 2H), 3.98(s, 4H), 3.76(m, 3H), 3.16(s 2H), 3.06(t, 2H), 2.74(d, 2H), 1.09(d, 6H).
实施例 12 (Z)-3-(( (2- (2-吡咯烷酮 -1-基) 乙酰基)二氢吲哚 -5-基氨基)(苯基)亚曱基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲酯(化合物 12)及
合成方法参照实施例 11 , 产率 43%。
分子式: C31H28N405 分子量: 536 质语 (m/e): 537 (M+ 1). lH NMR (400MHz, OMSO-d6, 8ppm): 12.15 (s, IH), 10.93 ( s: IH ) ,7.73 (d, IH), 7.55 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.41 (d, I H), 7.17 (d: IH), 6.83 (d, IH), 6.67 (d, IH), 5.81 (d, IH), 4.10 (s, 2H), 4.04(t, 2H): 3.75(s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.95(m, 2H) , 1.22(m, 2H ) ·
实施例 13 fZ)-3-((l-f2-fl -1,2,4-三氮唑 -1-基)乙酰基)二氢吲哚 -5-基氨基) (苯基)亚曱基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸曱酯(化合物 13 )及其
合成方法参照实施例 11, 产率 8%。
分子式: C29H24N604 分子量: 520 质谱 (m/e): 521 (M+ 1 ). !H NMR (400MHz, 其盐酸盐核磁, DMSO- , 5ppm): 12.17(s, IH), 10.93(s, IH), 7.80(d, IH), 7.50(m, 6H), 7.19(m, 1H), 6.83(s, IH), 6.69(m, I H), 5.83(d, IH), 4.09(s, 2H), 3.92(t, 3H), 3.76(s, 3H), 2.96(t, 2H)(活泼氢 都未出)。
实施例 14 (Z -3-((l- ( 2- ( IH-吡唑 -1-基) 乙酰基)二氢吲哚 -5- 基氨基)(苯基) 亚甲基 )-2-氧代吲哚啉 -6-甲酸甲酯 (化合物 14 )及其
合成方法参照实施例 11 , 产率 65%。
分子式: C30H25N5O4 分子量: 519 质谱 (m/e): 520 (M+ 1).
】H NMR (400MHz, OMSO-d6, 5ppm): 12.09 (s, I H), 10.93 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.42 (d, 4H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.83 (s, IH), 6.65 (d, IH), 6.26 (t, 1H), 5.80 (d, IH), 5.14 (s, 2H),
(t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (t, 2H).
ZTS100/C10ZN3/X3d Ζ0Ϊ980/ 0Ζ OAV
ZTS100/C10ZN3/X3d Ζ0Ϊ980/ 0Ζ OAV
-50-
可以使用常规方法将上面制得的化合物水解为其相应的游离酸形 式。 例如, 将上述所得的化合物, 溶于有机溶剂中 (如甲醇、 乙醇、
THF、 二氧六环等), 然后加入无机碱(氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾
等) 的水溶液, 搅拌反应至结束, 浓缩后加水用洗盐酸调至酸性, 滤, 用水洗涤, 干燥得下列酸:
Claims (14)
- 权 利 要 求1. 通式(I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其 立体异构体:其中, X表示氧原子或硫原子;1^表示氢原子或前药基;R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子, 羟基, 氨基, 卤素原子, C1-6 烷基或 烷氧基;R3表示氢原子, 羧基, 未被取代或被 1-3 个 取代的 d-6烷基 -OC(0)-、 C1 -6烷基 -SC(0)-、 3-14元环烷基 - OC(0)-、 氨基曱酰基、 C1-3 烷基氨基曱酰基、二 (C1-3烷基)氨基甲酰基, 6-14元芳基 -OC(O)-或 6-14 元芳基 (C1-3烷基) -OC(0)-,(^表示卤素原子、 羟基、 氨基、 6-14元芳基、 3- 14元环烷基、 3- 14 元杂环基、 羧基、 烷氧基、 C1-3烷氧羰基、 烷氨基、 二 (C1 -3烷 基)氨基、 氨基甲酰基、 d-3烷氨基曱酰基或二 (C1-3垸基)氨基甲酰基;R6表示氢原子, 未被取代或被 1-3个 Q2取代的 C1-6烷基、 3-14元 环烷基、 6-14元芳基、 7-12元桥环基 C0-3烷基, 7-12元螺环 C0-3烷基 或 3-14元杂环基 C。-3烷基,Q2表示! ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 烷基、 d_3烷氧基、 羟基 d_3烷基、 氨基 C1-3烷基、 C _3烷氧基 C1-3 烷基、羧基 烷氧基、 d_3烷氨基、二 (Cw烷基)氨基、 烷氧羰基、 氨基曱酰基、 C1 -3烷氨基曱酰基、 二 (Cw烷基)氨基曱酰基、 C1-3烷羰基 氨基、 AHC1-3烷基) C1-3烷羰基氨基、 d.3烷磺酰基氨基、 N-(C1-3烷基) Ci-3烷磺酰基氨基或 6-14元芳基 烷基磺酰基氨基;R7表示氢原子, 未被取代或被 1-3个 Q3取代的 d.3烷基、 3-14元 环烷基或 3-14元杂环基;环 A表示苯基或 5-7元杂环基;( Ila )其中,Ra、 Rb、 Re和 Rd分别独立的表示氢原子, d-3烷基, 烷氧基, 氨基, d.3烷氨基, 二 (d— 3烷基)氨基, 苯基氨基, N- w烷基)苯基氨 基, 苄基氨基或 N-( _3烷基)苄基氨基,Re表示氢原子, 烷基, d.3烷氧基, 氨基, d.3烷氨基, 二 (C1-3 烷基)氨基, 苯基氨基, N-(d.3烷基)苯基氨基, 苄基氨基, N-(Cw烷 基)苄基氨基, 苯基或 3-8元单杂环基,所述的 3-8元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、 C(O)替换,所述的 烷基、 3-8元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代,Q3表示! ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 烷基、 CM烷氧基、二 (Cw烷基)氨基、 d.3烷氧羰基、氨基曱酰基、 C1-3烷氨基曱酰基、 二 (C1-3烷基)氨基甲酰基或 C1-3烷羰基氨基;R9表示氢原子, 卤素原子, 羟基, 氰基, 羧基, 氨基, 硝基, C1-3 烷基, 三氟甲基, d_3烷氧基, C1-3烷氧羰基, 乙酰氨基, C1-3烷基磺 酰基氨基, 氨基曱酰基, d.3烷基氨基甲酰基, 二 (C1-3烷基)氨基甲酰 基, 氨基磺酰基, d.3烷基氨磺酰基或二 (Cw烷基)氨磺酰基;a和 b分别独立的表示 0, 1 , 2或 3;n表示 0, 1或 2, 当 n表示 2时, R9表示的取代基可以相同也可 以不同;Γ 表示 0 , 1 , 2或 3;n2表示 0或 1;n3表示 0, 1 , 2或 3;m表示 1或 2。2. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体: 其中, X表示氧原子或硫原子;1^表示氢原子或前药基;R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;R3表示羧基,未被取代或被 1 -3个 取代的 烷基 -OC(0)-、 3-8 元单环环烷基 oc(o)-、 氨基曱酰基或苄基 -oc(o)-,表示! ¾素原子、 羟基、 氨基、 苯基、 3-6元环烷基、 Cw烷氧基、 Cl-3烷氨基或二 (d.3烷基)氨基;R6表示未被取代或被 1 -3个 Q2取代的以下基团:( l ) Cw烷基、 3-8元单环环烷基、 芳基, 所述环烷基、 芳基上碳 原子可以被 1 -3个相同或不同的 N、 NH、 N(C1-3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O)N(C1-3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O)替换,p表示 0, 1, 2或 3 ,r表示 0, 1或 2 ,s表示 0, 1或 2 ,Q2表示! ¾素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 烷基、 烷氧基、 羟基 C1-3烷基、 氨基 CM烷基、 d_3烷氧基 C1-3 烷基、羧基 烷氧基、 d.3烷氨基、二 (d_3烷基)氨基、 d_3烷氧羰基、 氨基甲酰基、 C1-3烷氨基曱酰基、 二 (C1-3烷基)氨基曱酰基、 烷羰基 氨基、 Ν-((:μ3烷基) d_3烷羰基氨基、 C1-3烷磺酰基氨基、 N- Cw烷基) Ci-3烷磺酰基氨基或苯基 C1-3烷基磺酰基氨基;R7表示氢原子, 未被取代或被 1-3个 Q3取代的 d.3烷基、 3-6元 单环环烷基或 3-8元单环杂环基;环 A表示苯基, 吡咯基, 吡啶基, 嘧啶基, 吡咯烷基, 哌啶基, 哌嗪基或吗啉基;R8如式 ( Ila ) 所示¾ ¾ 式(Ila )其中,Ra、 Rb、 Re和 Rd分别独立的表示氢原子, C1-3烷基, C1-3烷氧基, 氨基或 CL3烷氨基,Re表示氢原子, C1-3烷基, C1-3烷氧基, 氨基, C1-3烷氨基, 二 (C1-3 烷基)氨基, 苯基氨基, AKCM烷基)苯基氨基, 苄基氨基, -(Cw烷基) 苄基氨基, 苯基或 5-7元单杂环基,所述的 5-7元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、 C(O)替换,所述的 d-3烷基、 5-7元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代,Q3表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基或 烷基;R9表示氢原子, 卤素原子, 羟基, 氰基, 羧基, 氨基, 硝基, C1-3 烷基, 三氟曱基或 烷氧基;a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;n表示 0, 1或 2, 当 n表示 2时, R9表示的取代基可以相同也可 以不同;i i表示 0, 1或 2;112表示 0或 1 ;n3表示 0, 1或 2;m表示 1或 2。3. 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体:其中, X表示氧原子;表示氢原子;R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;R3表示未被取代或被 1至 2个 取代的 d.3烷基 OC(C -或氨基 曱酰基,(^表示 素原子、 羟基、 氨基、 d.3烷氧基、 d-3烷氨基或二 (d.3 烷基)氨基;R6表示未被取代或被 1-3个 Q2取代的以下基团:( 1 ) 4-7 元单环环烷基、 苯基, 所述苯基、 环烷基上碳原子可以不同的 NH、 N(d.3烷基)、 0、 S(0)m、 C(O)替换,p表示 0, 1, 2或 3,r表示 1 ,s表示 1 ,Q2表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基、 C1-3烷基、 烷氧基、羟基 d-3烷基、氨基 d_3烷基或 烷氧基 C1-3 烷基;R7表示氢原子或者 3-5元单环环烷基;环 A表示苯基或吡啶基;R8如式 ( Ila ) 所示 式( Ila )其中,Ra、 Rb、 Rc和 Rd分别独立的表示氢原子, 曱基或乙基,Re表示氢原子, 烷基, d.3烷氧基, 氨基, d.3烷氨基, 二 (d.3 烷基)氨基, 苯基氨基, N-(d.3烷基)苯基氨基, 苄基氨基, N- w烷 基)苄基氨基, 苯基或 5-7元单杂环基,所述的 5-7元单杂环上碳原子可以被 1-3个相同或不同的 S(0)m、C(O)替换,所述的 d-3烷基、 5-7元单杂环基可以被 1-3个 Q3取代,Q3表示 素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟曱基或 曱基;R9表示氢原子, 1¾素原子, 羟基, 氰基, 羧基, 氨基或曱基; a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;n表示 0或 1 ;ni表示 0或 1;n2表示 1 ;n3表示 0或 1或 2;m表示 1或 2。4. 如权利要求 3所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体, 所 I ) 的结构:其中, X表示氧原子;表示氢原子;R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;R3 表示 CH3OC(0)- , CH3CH2OC(0)- , (CH3)2CHOC(0)-或 NH3C(0)-;R6表示未被取代或被 1-3个 Q2取代的以下基团:Q2表示卤素原子、 羟基、 氰基、 羧基、 氨基、 硝基、 三氟甲基、 甲基、 曱氧基或甲氧基曱基;R7表示氢原子或者环丙基;R8如式 ( lib ) 所示0 H-^— C|C-)— ReH ¾ 式 ( lib )其中, Re表示 d.3烷基, C1-3烷氧基, 二 (d-3烷基)氨基, 二 (d.3烷基) 氨基曱酰基, 苯基氨基, 苄基氨基, 吡咯基, P比唑基, 咪唑基, 三氮 唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 吡咯烷基, 吡咯烷酮基, 哌啶基, 哌嗪基或 吗啉基,所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基可以被 1-3个 Q3取 代,Q3表示卤素原子、 羟基、 氨基、 三氟曱基或甲基;R9表示氢原子;a和 b分别独立的表示 0, 1或 2;n表示 0;n3表示 1或 2。5. 如权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体:其中, X表示氧原子;表示氢原子;R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;R3表示 CH3OC(0)-或 CH3CH2OC(0)-; R6表示未被取代或被 1-3 个卤素原子、 三氟甲基或甲氧基取代的 以下基团:苯基, 四氢呋喃基, 四氢吡喃基或R7表示氢原子或者环丙基;R8如式 ( lib ) 所示 式( lib )其中 Re表示二甲基氨基, 二甲 氨基甲酰基, 吡咯基, 吡唑基, 咪唑 基, 三氮唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 吡咯烷基, 吡咯烷酮基, 哌啶基, 哌嗪基或吗啉基,所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基可以被 1-2个 Q3取 代,Q3表示羟基, 三氟甲基或甲基;R9表示氢原子;a表示 0;b表示 2;n表示 0;n3表示 1或 2。6. 如权利要求 5所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物 或其立体异构体:其中, X表示氧原子;表示氢原子;R2、 R4和 R5分别独立的表示氢原子;R3表示 CH3OC(0)-或 CH3CH2OC(0)-;R6表示苯基, 4-氟苯基, 4-三氟甲基苯基或 4-甲氧基苯基; R7表示氢原子;R8如式 ( lib ) 所示 式 ( lib ) 其中 Re表示二甲基氨基, 二甲基氨基甲酰基, 吡唑基, 三氮唑基, 吡 咯烷基, 吡咯烷酮基, 哌啶基, N-甲基哌啶基, 4-羟基哌啶基, 甲基 哌嗪基, 吗啉基或 3,5-二曱基吗啉基;R9表示氢原子;a表示 0;b表示 2;n表示 0;n3表示 1或 2。7. 化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体, 其-69-ZTS100/C10ZN3/X3d Ζ0Ϊ980/ 0Ζ OAV9. 制备权利要求 1-7任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体的方法,其特征在于,所述方法包括将式(III) 所示化合物与式 (IV) 所示化合物反应制备得到式 (I) 所示化合物, 式 (IV ), 其中 X、 Ri R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 环 A、 n、 a和 b如 权利要求 1所定义。10. 如权利要求 1-8任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体, 其中所述的盐选自盐酸盐、 硫酸盐、 乙磺 酸盐、 曱磺酸盐、 马来酸盐、 对曱苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 草酸盐。11. 药物组合物, 所述药物组合物含有权利要求 1-8任一项所述的 化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体, 任选地和 一种或多种药用载体。12. 如权利要求 11 所述的药物组合物, 其中所述药物组合物还包 含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的笫二治疗剂, 所述第二治疗剂选自抗 代谢物, 包括卡培他滨、 吉西他滨; 生长因子抑制剂, 包括吉非替尼、 拉帕替尼、 帕唑帕尼、 伊马替尼; 抗体, 包括赫赛汀、 贝伐单抗; 有 丝分裂抑制剂, 包括紫杉醇、 长春瑞滨、 多西他赛、 多柔比星; 抗肿 瘤激素类, 包括来曲唑、 他莫西芬、 氟维司群; 烷化剂类, 包括环磷 酰胺、 卡莫司汀; 金属铂类, 包括卡铂、 顺铂、 奥沙利铂; 拓朴异构 酶抑制剂, 包括拓朴特肯; 免疫抑制类, 包括依维莫司、 抗胆碱能药 物、 β胆碱模拟药、 类固醇、 PDE-IV抑制剂、 ρ38 ΜΑΡ激酶抑制剂、 1^ 拮抗剂、 LTD4拮抗剂、 EGFR抑制剂及内皮素拮抗剂。13. 药物制剂, 所述药物制剂含有权利要求 1-8任一项所述的化合 物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体和一种或多种药 用载体, 所述药物制剂为药学上可接受的任一剂型。14. 如权利要求 1-8任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体在制备药物中的应用, 所述药物用于预防或 治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病、 抗血管生成和 /或降低血管 渗透性, 其中所述纤维变性疾病包括: 慢性阻塞性肺病中肺组织的纤 维变性及重新塑造; 慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造; 肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造; 肺纤维变性及具有纤维化成 分的肺疾病; 哮喘中纤维变性及重新塑造; 类风湿性关节炎中纤维变 性, 病毒引起的肝硬化; 放射引起的纤维变性; 血管成形术后再狭窄; 慢性肾小球肾炎; 接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造 成的肾纤维变性; 具有纤维化成分的皮肤疾病及过度瘢痕形成; 其中 所述过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病, 所述癌症选自: 脑瘤; 肺 癌; 非小细胞性肺癌; 鳞状上皮细胞; 膀胱癌; 胃癌; 卵巢癌; 腹膜 癌; 胰腺癌; 乳腺癌; 头颈癌; 子宫颈癌; 子宫内膜癌; 结直肠癌; 肝癌; 肾癌; 食管腺癌; 食管鳞状细胞癌; 实体瘤; 非霍奇金淋巴瘤; 中枢神经系统肿瘤, 选自神经胶质瘤、 多形性胶质母细胞瘤、 胶质肉 瘤; 前列腺癌或曱状腺癌; 非癌性疾病, 选自皮肤或前列腺的良性增 生。15. 如权利要求 1 -8任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其氘代物或其立体异构体在制备药物中的应用, 所述药物用于预防或 治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病、 抗血管生成和 /或降低血管 渗透性, 其中所述的肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病, 包 括特发性肺纤维化变性; 巨细胞间质性肺炎; 结节病; 嚢性纤维变性; 呼吸窘迫综合症; 药物引起的肺纤维变性; 肉芽肿病; 硅肺病; 石棉 沉滞症; 全身性硬皮病; 病毒引起的肝硬化, 选自丙型肝炎引起的肝 硬化; 具有纤维变性成分的皮肤疾病, 选自硬皮病、 结节病、 全身性 红斑 3良疮。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201380063936.2A CN104936944B (zh) | 2012-12-06 | 2013-12-06 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210519315 | 2012-12-06 | ||
CN201210519315.8 | 2012-12-06 | ||
PCT/CN2013/001512 WO2014086102A1 (zh) | 2012-12-06 | 2013-12-06 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 |
CN201380063936.2A CN104936944B (zh) | 2012-12-06 | 2013-12-06 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104936944A true CN104936944A (zh) | 2015-09-23 |
CN104936944B CN104936944B (zh) | 2017-09-12 |
Family
ID=50882805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380063936.2A Active CN104936944B (zh) | 2012-12-06 | 2013-12-06 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9642851B2 (zh) |
EP (1) | EP2930167B1 (zh) |
JP (1) | JP6207625B2 (zh) |
CN (1) | CN104936944B (zh) |
DK (1) | DK2930167T3 (zh) |
ES (1) | ES2711453T3 (zh) |
WO (1) | WO2014086102A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108367165B (zh) * | 2015-10-07 | 2022-03-04 | 艾葳生物科技有限公司 | 治疗皮肤纤维化病症的组合物和方法 |
JP2019533006A (ja) | 2016-09-09 | 2019-11-14 | アイリシス・インコーポレイテッド | リポソーム抗がん組成物 |
US20240150368A1 (en) * | 2022-09-02 | 2024-05-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ulk inhibitors and methods of use thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050009898A1 (en) * | 1999-08-27 | 2005-01-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New substituted indolinones, their manufacture and their use as medicaments |
US20050054710A1 (en) * | 2002-09-12 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments |
CN1668589A (zh) * | 2002-07-23 | 2005-09-14 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 6-位置经取代的吲哚啉衍生物、其制备及用作药剂的用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6043254A (en) * | 1998-04-03 | 2000-03-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Indolinones having kinase-inhibiting activity |
UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
US20030225152A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-12-04 | Andrews Steven W. | 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors |
US20120190723A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-07-26 | Fatah Kashanchi | Viral modulators and processes thereof |
CN103102352B (zh) * | 2011-11-15 | 2015-08-12 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物 |
CN103130775B (zh) | 2011-11-22 | 2015-09-30 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 |
-
2013
- 2013-12-06 DK DK13860630.6T patent/DK2930167T3/en active
- 2013-12-06 EP EP13860630.6A patent/EP2930167B1/en active Active
- 2013-12-06 ES ES13860630T patent/ES2711453T3/es active Active
- 2013-12-06 JP JP2015545634A patent/JP6207625B2/ja active Active
- 2013-12-06 CN CN201380063936.2A patent/CN104936944B/zh active Active
- 2013-12-06 US US14/650,270 patent/US9642851B2/en active Active
- 2013-12-06 WO PCT/CN2013/001512 patent/WO2014086102A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050009898A1 (en) * | 1999-08-27 | 2005-01-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New substituted indolinones, their manufacture and their use as medicaments |
CN1668589A (zh) * | 2002-07-23 | 2005-09-14 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 6-位置经取代的吲哚啉衍生物、其制备及用作药剂的用途 |
US20050054710A1 (en) * | 2002-09-12 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK2930167T3 (en) | 2019-02-25 |
JP6207625B2 (ja) | 2017-10-04 |
US20150306095A1 (en) | 2015-10-29 |
ES2711453T3 (es) | 2019-05-03 |
JP2016505549A (ja) | 2016-02-25 |
CN104936944B (zh) | 2017-09-12 |
WO2014086102A1 (zh) | 2014-06-12 |
EP2930167A1 (en) | 2015-10-14 |
US9642851B2 (en) | 2017-05-09 |
EP2930167A4 (en) | 2016-08-03 |
EP2930167B1 (en) | 2018-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3006434C (en) | Biphenyl compound or salt thereof | |
CA2660899C (en) | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders | |
CN115057855B (zh) | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 | |
BR112014010179B1 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto | |
BR112013013435B1 (pt) | composto, composição farmacêutica, uso de um composto,e, processo para a preparação de um composto | |
JP2006503010A (ja) | 数種の新規なイミダゾピリジンおよびその使用 | |
BR112014010177B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto | |
CA2939219A1 (en) | Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease | |
HUE034807T2 (en) | New quinoline-substituted compound | |
EA014918B1 (ru) | Замещенные бициклические пиримидоновые производные | |
CA2905751A1 (en) | Novel compounds and compositions for inhibition of fasn | |
EA027533B1 (ru) | Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps | |
AU2013209586A1 (en) | Substituted pyrimidine compounds and their use as SYK inhibitors | |
CN118055933A (zh) | 选择性parp1抑制剂及其应用 | |
CA3149891A1 (en) | 3,5-disubstituted pyrazole compounds as kinase inhibitors and uses thereof | |
CA3003559A1 (en) | Fused thiazolopyrimidine derivatives as mnks inhibitors | |
JP2020517690A (ja) | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤及び適用 | |
CA2834101A1 (en) | Novel indole or indazole derivative or salt thereof | |
WO2010096395A1 (en) | Amides as kinase inhibitors | |
CN103102352B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物 | |
CN104936944A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 | |
CN103130775B (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 | |
AU2016287587B2 (en) | Aryl sulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use | |
CN109111439B (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
BR112020021922A2 (pt) | composto de 1h-indazol-3-carboxamida, uso de compostos de 1h-indazol-3-carboxamida, método de tratamento de um estado patológico surgindo da ativação descontrolada e/ou super-expressão de gsk-3b, e, composição farmacêutica |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 250101 Shandong city of Ji'nan province high tech Zone Port three northbound Ji'nan Valley No. 2 building 401 room Applicant after: Shandong Henry Medical Science and Technology Co., Ltd. Address before: 250101 Shandong city of Ji'nan province high tech Zone Shun Road No. 750 University Science Park B302 Applicant before: Shandong Henry Medical Science and Technology Co., Ltd. |
|
COR | Change of bibliographic data | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |