JP2006503010A - 数種の新規なイミダゾピリジンおよびその使用 - Google Patents

数種の新規なイミダゾピリジンおよびその使用 Download PDF

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Abstract

キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益な疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造における、式(Ｉ)
【化１】
Figure 2006503010

[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０、ｍおよびＡｒは本明細書で定義された通りである]の化合物およびその医薬上許容される塩の使用が開示される。また、ある新規な式(Ｉ)の化合物が、それらの製造方法、それらを含む組成物および療法におけるそれらの使用とともに開示される。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明はキナーゼＩｔｋの阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体の使用に関する。また、ある新規なイミダゾピリジン誘導体が、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および療法におけるそれらの使用とともに開示される。
発明の背景
誘導型Ｔ細胞キナーゼ(Ｉｔｋ)は細胞質タンパク質チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーである。哺乳類では、このファミリーはまたＢｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｍｘ、およびＴｘｋも含む。これらのキナーゼは他の細胞質チロシンキナーゼならびにセリン／トレオニンキナーゼ、脂質キナーゼ、および小Ｇタンパク質により与えられるシグナルを組み込む種々の細胞機能を調節する。
Ｔｅｃファミリーキナーゼは次の一般構造：Ｎ末端プレクストリンホモロジー(ＰＨ)ドメイン、Ｂｔｋモチーフと１つまたは２つのプロリン豊富(ＰＲ)モチーフを含むＴｅｃホモロジードメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメインおよびＣ末端触媒(ＳＨ１)ドメインを有する。これらのキナーゼは、ＴｅｃおよびＢｍｘが内皮細胞でも検出されていること以外は、もっぱら造血組織で発現される。この細胞分布はＴｅｃファミリーのメンバーとは異なる。例えば、ＩｔｋはＴ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞によって発現されるが、ＢｔｋはＴ細胞以外の全ての造血細胞で発現される。よって、造血細胞は１種または数種のＴｅｃファミリーキナーゼを発現し得る。例えば、Ｔ細胞はＩｔｋを発現し、ＴｅｃおよびＴｘｋ、および肥満細胞Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＴｅｃを発現する。
Ｂｔｋは、そのＸ染色体性γグロブリン血症(ＸＬＡ)との関連から、Ｔｅｃファミリーキナーゼの中でも群を抜いて集中的に研究されており、Ｂｔｋが現在のところ既知のヒト表現型を持つ唯一のＴｅｃファミリーキナーゼである。ＸＬＡ患者は成熟Ｂ細胞を実質的に欠いており、それらのＩｇレベルは著しく低下している。
Ｉｔｋ−／−マウスはＴ細胞の活性化および分化の欠損を示す。これらのマウスではＴヘルパー２(Ｔｈ２)の分化が阻害されているが、Ｔｈ１の分化は明らかに完全である。
ＴおよびＢ細胞では、Ｔ細胞レセプターおよびＢ細胞レセプターを介したシグナル伝達は、それぞれＩｔｋおよびＢｔｋの活性化をもたらす。ＩｔｋおよびＢｔｋの下流では、いくつかの異なるメッセンジャー、すなわち足場タンパク質(ＳＬＰ−７６、ＬＡＴ、ＳＬＰ−６５)、Ｓｒｃキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、およびＰＩ３−Ｋが結びついている。これらの事象の後、ＰＬＣ−γの活性化が起こり、ＩＰ３が生成し、Ｃａ２＋流が維持され、次に、転写因子の活性化が起こる。ＰＬＣ−γ１はＩｔｋの直接的な基質として示唆されている。
Ｔ細胞では、Ｉｔｋ(およびＴｅｃ)はまた、ＣＤ２８コレセプターによりシグナル伝達を媒介し得る。さらにまた、ＩｔｋはＴ細胞においてβ−インテグリンの活性化に関連づけられている。
Ｔｅｃファミリーキナーゼからのシグナル伝達はまた、ＰＨドメインにより媒介される原形質膜局在により、また、Ｓｒｃファミリーにより媒介される重要なチロシン残基のリン酸化によっても調節され得る。興味深いことに、Ｉｔｋ、ＢｔｋおよびＴｘｋは最近、活性化後、核へ転移することが示されている。
Ｉｔｋ−／−マウスを用いた研究から、ＩｔｋはＴｈ２細胞の発達には必要であるが、Ｔｈ１細胞の発達には必要でないことが示唆されている。このことはＮ.ブラシリエンシス(N.brasiliensis)およびＬ.マジョール(L. major)感染モデルにおいて示されているが、完全なＴｈ１応答を示すリーシュマニアモデルではＩｔｋ−／−動物は保護されているが、感染の消散に完全なＴｈ２応答を必要とするＮ.ブラシリエンシス(N. Brasiliensis)では感染に感受性である。このことは、Ｉｔｋの活性の調節がＴｈ２誘発疾患および症状の治療に有用であることを証明し得ることを示している。
本発明者らは、重要な肥満細胞および好塩基球の機能の調節におけるＩｔｋの重要な役割を同定し、肥満細胞または好塩基球の活性がＩｔｋの阻害によって阻害され得ることを確認した。よって、Ｉｔｋ阻害剤は肥満細胞誘発または好塩基球誘発症状または疾患の治療のための医薬剤として使用できる。特に、本発明者らはＩｔｋをアレルギー性鼻炎および喘息に共通する初期および後期双方のアレルギー反応におけるいくつかの重要な事象を阻害するための標的としてみなした。
ＥＰ２０９７０７は、数種のイミダゾピリジンを含む特定の縮合イミダゾ誘導体、および有効な心血管薬としてのそれらの使用を開示している。
独国特許第２３０５３３９号および米国特許第３,９８５,８９１号は、強心薬、抗凝固薬および血圧調節薬として潜在的に有用な特定のイミダゾピリジン誘導体を開示している。
ＷＯ０１／９６３３６は酵素１５−リポキシゲナーゼの阻害剤として有用な特定のイミダゾピリジン誘導体を開示している。
上記の公報には、キナーゼＩｔｋの阻害剤として有用性を有する化合物に関連するものはない。
本発明は、Ｉｔｋ阻害剤として有用な６置換−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン２−アリール置換誘導体を開示する。
発明の開示
本発明は、キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益な疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造における、式(Ｉ)
Figure 2006503010
 [式中、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表し；
Ａｒはフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−６アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５、またはＮＨ２により任意に置換されていてもよいフェニルを表し；
ｍは整数１または２を表し；また、ｍが２を表すとき、各Ｒ１は独立に選択されてよく；
ｎは整数０または１を表し；
Ｒ２はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該Ｃ１−４アルキルはＡｒ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲンおよびエポキシから選択される基により任意にさらに置換されていてもよく；また、ＮＲ６Ｒ７またはハロゲンにより置換されている場合、該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２Ａｒ２を表し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、ＳＯ２−Ａｒ５またはＣＨ２Ａｒ２を表し；該アルキル基は、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環により任意にさらに置換されていてもよく；
あるいは、−ＮＲ４Ｒ５基は一緒に、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ３；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＯ２Ｅｔにより任意に置換されていてもよい５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環を表し；該Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＭｅ２、Ａｒ４、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環から独立に選択される１以上の基により任意に置換されていてもよく；該Ｃ３−６シクロアルキルはＯＨまたはＣＮにより任意に置換されていてもよく；
または、−ＮＲ６Ｒ７基は一緒に、ＯおよびＮＲ９から選択される１個のヘテロ原子を任意に組み込んでおり、ＯＨ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはメトキシフェニルから独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ３、Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、またはＣｌ、ＣＮ、ＯＭｅおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい６員の芳香環またはアザ芳香環を表し；
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｘ−Ｙ−Ｚを表し；
Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
ＸはＯ、Ｓ、結合またはＮＲ１６を表し、ここで、Ｒ１６はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該アルキルはＯＨによりさらに任意に置換されていてもよく；
ＹはＣ１−４アルキルまたは結合を表し；
Ｚは
ｉ)フェニル、ナフチル、またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環構造；または
ｉｉ)Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和複素環式環(該環は任意にベンゾ縮合していてもよい)；または
ｉｉｉ)Ｃ３−６シクロアルキル
を表し；
該Ｚ環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルおよびＮＲ１７Ｒ１８から独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、ホルミルまたはＣ２〜アルカノイルを表すか；または、ＮＲ１７Ｒ１８基は一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に含んでもよい飽和５〜７員のアザ環式環を表し；
Ａｒ１はハロゲンにより任意にさらに置換されていてもよいフェニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
Ａｒ２はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはベンゾイミダゾール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニルまたは複素芳香環もしくはベンゾイミダゾール環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＡｃおよびピリジル環から独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよく；
Ａｒ３はチアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
Ａｒ４はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはインドール環はハロゲンおよびＯＭｅから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよく；
Ａｒ５はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはキノリン環を表し； 該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニルまたは複素芳香環またはキノリン環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮにより任意にさらに置換されていてもよい]
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
式(Ｉ)の化合物は鏡像異性体の形態で存在し得る。全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ化合物およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
当業者には、一般式(Ｉ)の化合物が以下に示すような互変体で存在し得ることが容易に分かるであろう。
Figure 2006503010
このような互変体およびその混合物も全て、本発明の範囲内に含まれる。
一実施形態では、式(Ｉ)のＲ３はハロゲンを表す。別の実施形態では、式(Ｉ)のＲ３はブロモを表す。別の実施形態では、式(Ｉ)のＲ３はクロロを表す。
別の実施形態では、式(Ｉ)のＡｒはフェニルを表す。
別の実施形態では、ｍは１であり、かつ、式(Ｉ)のＲ１はＯＲ２または(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５を表す。
別の実施形態では、式(Ｉ)のＲ２はＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表す。
別の実施形態では、式(Ｉ)のＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表す。
別の実施形態では、ｍは１であり、かつ、式(Ｉ)のＲ１はＮＲ４ＣＨ２Ａｒ２を表す。
一実施形態では、Ｒ１０はＨを表す。
別の実施形態では、Ｒ１０はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｘ−Ｙ−Ｚ基を表す。
一態様では、本発明は、キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益な疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造における、式(Ｉ)[式中、Ｒ３はハロゲンを表し；Ａｒはフェニルを表し；ｍは１であり；Ｒ１はＯＲ２または(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５を表し；Ｒ２はＣ２−４アルキルを表し；該Ｃ２−４アルキルはＮＲ６Ｒ７により、またはＯＨおよびＮＲ６Ｒ７の双方ににり任意にさらに置換されていてもよく；かつ、ＮＲ４Ｒ５はＮＲ４ＣＨ２Ａｒ２を表す]の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益な疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造における、式(Ｉｅ)
Figure 2006503010
 [式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表し；
Ａｒはフェニル、５員または６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んであり；該フェニル、複素芳香環またはインドール環はクロロまたはＯＭｅにより任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−６アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ＯＲ２または(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５を表し；
ｎは整数０または１を表し；
Ｒ２はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該Ｃ１−４アルキルはＡｒ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲンおよびエポキシから選択される基により任意にさらに置換されていてもよく；かつ、ＮＲ６Ｒ７またはハロゲンにより置換されているとき、該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイルまたはＣＨ２Ａｒ２を表し；
あるいは、−ＮＲ４Ｒ５基は一緒に、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ３；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＯ２Ｅｔにより任意に置換されていてもよい５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環を表し；該Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＭｅ２、Ａｒ４、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環から独立に選択される１以上の基により任意に置換されていてもよく；該Ｃ３−６シクロアルキルはＯＨまたはＣＮにより任意に置換されていてもよく；
あるいは、−ＮＲ６Ｒ７基は一緒に、ＯおよびＮＲ９から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく、ＯＨ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはメトキシフェニルから独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ３、Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、またはＣｌ、ＣＮ、ＯＭｅおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい６員の芳香環またはアザ芳香環を表し；
Ａｒ１はハロゲンにより任意にさらに置換されていてもよいフェニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
Ａｒ２はフェニル、５員または６員の複素芳香環またはベンゾイミダゾール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニルまたは複素芳香環またはベンゾイミダゾール環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＡｃおよびピリジルから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよく；
Ａｒ３はチアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
Ａｒ４はフェニル、５員または６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香環またはインドール環はハロゲンおよびＯＭｅから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよい]
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
特に断りのない限り、本明細書で言及される「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ２−４アルキルも同様に解釈される。
特に断りのない限り、本明細書で言及される「Ｃ１−６アルキニル」とは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。このような基の例としては、エチニル、プロピニルおよびブチニルが挙げられる。
特に断りのない限り、本明細書で言及される「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を示す。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
特に断りのない限り、本明細書で言及される「Ｃ２−６アルカノイル」とは、その分子の残りの部分とカルボニルにより結合されている１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。このような基の例としては、アセチル、プロピオニルおよびブチリルが挙げられる。
特に断りのない限り、本明細書で言及される「Ｃ１−４アルコキシ」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基と結合されている酸素置換基を示す。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシおよびｓ−ブトキシが挙げられる。本明細書で言及される「Ｃ１−３アルコキシ」も同様に解釈される。
特に断りのない限り、本明細書で言及される「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでいる５員または６員の複素芳香環の例としては、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環の例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられる。
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでいる５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環の例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられる。
Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環の例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラノン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられる。
６員の芳香環またはアザ芳香環の例としては、フェニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジニルが挙げられる。
本発明の実施例の節で具体的に挙げられている式(Ｉ)の各化合物の、それ自体の、または対応する遊離塩基としての、またはその医薬上許容される塩としての使用は本明細書に具体的に含まれるものである。
本発明のさらなる特定の態様は、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、ならびに移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)をはじめとする免疫媒介疾患の治療または予防のための薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
また、本発明によれば、キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益な疾患または症状を治療する、またはそのリスクを軽減する方法も提供され、該方法は、該疾患または症状に罹患している、またはそのリスクがある患者に治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。
より詳しくは、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、ならびに移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)をはじめとする免疫媒介疾患を治療する、またはそのリスクを軽減する方法も提供され、該方法は、該疾患または症状に罹患している、またはそのリスクがある患者に治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。
これらの症状の例は次の通りである。
(１)(呼吸器)
不可逆性ＣＯＰＤなどの慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息などの喘息、特に慢性または不可逆性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過剰反応)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、繊維素性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎を含む)；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む)；類肉腫症、農夫肺および関連疾患、繊維性肺および特発性間質性肺炎；副鼻腔炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻洞ポリープ症；肺繊維症；
(２)(骨および関節)
慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候誘導体群、および全身性硬化症；
(３)(皮膚)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
(４)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹)
(５)(その他の組織および全身性疾患)
多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑、狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；結核
(６)(異種移植片拒絶)
腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性症；ならびに慢性移植片対宿主病
発明者らは、Ｔｈ２誘発および／または肥満細胞誘発および／または好塩基球誘発症状または疾患に特に着目している。
よって、本発明のより詳しい態様は、Ｔｈ２誘発および／または肥満細胞誘発および／または好塩基球誘発疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用；ならびに該疾患または症状に罹患している者、またはそのリスクがある者に治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、Ｔｈ２誘発および／または肥満細胞誘発および／または好塩基球誘発疾患または症状を治療する、またはそのリスクを軽減する方法を提供する。
本発明の好ましい一態様において、発明者らは、不可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息の治療または予防のための方法であって、該疾患に罹患している、または罹患しやすいヒトに、治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。発明者らはまた、不可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息の治療または予防のための薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の好ましい態様において、本発明者らは、鼻炎、特にアレルギー性鼻炎に罹患している、または罹患しやすいヒトに、治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む鼻炎の治療または予防方法を提供する。発明者らはまた、鼻炎、特にアレルギー性鼻炎の治療または予防のための薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
予防は、対象となる疾患または症状の既往歴を持っているか、そうでなければ高いリスクがあると考えられる者の処置に特に関連するものと考えられる。特定の疾患または症状を発症するリスクのある者には一般に、その疾患または症状の家族歴を有する者、あるいは遺伝的試験またはスクリーニングによってその疾患または症状を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
上述の治療適応症に関しては、化合物の投与量は用いる化合物、治療する疾患、投与様式、患者の年齢、体重および性別によって異なる。このような因子は担当医により決定され得る。しかし、一般に、一日用量０.１mg/kg〜１００mg/kg(有効成分として計量)で化合物をヒトに投与する場合に満足のいく結果が得られる。
式(Ｉ)の化合物はそれ自体で用いてもよいし、あるいは、本発明の化合物を医薬上許容される希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む適当な医薬製剤の形態で用いてもよい。有害な反応、例えばアレルギー反応を起こし得る材料を含まない組成物が特に好ましい。好適な医薬製剤の選択および調製の常法は、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。
別の態様では、本発明は、キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益な疾患または症状の治療または予防に用いる、治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤を提供する。
より詳しい態様では、本発明は、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、ならびに移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)をはじめとする免疫媒介疾患の治療または予防に用いる、治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤を提供する。
本発明によれば、好ましくは９５重量％未満、より好ましくは５０重量％未満の式(Ｉ)の化合物を、医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
本発明者らはまた、成分を混合することを含む、このような製剤の製造方法も提供する。
これらの化合物は、例えば溶液、懸濁液、ＨＦＡエアゾールまたは乾燥粉末製剤の形態、例えばTurbuhaler(登録商標)として知られている吸入装置中の製剤の形態で肺および／または気道に局所投与してもよいし、あるいは例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態での経口投与により、または例えば滅菌非経口溶液または懸濁液の形態での非経口投与により、または例えば坐剤の形態での直腸投与により全身してもよい。
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは経口または鼻腔吸入により投与してもよい。吸入に関しては、本化合物は微粉砕するのが望ましい。この微粉砕化合物は１０μｍ未満の粒径(mass median diameter)を有するのが好ましく、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ化またはポリエトキシル化界面活性剤などの分散剤、またはその他の医薬上許容される分散剤を助けとして噴射混合物中に懸濁させればよい。
本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器の手段で投与してもよい。この吸入器は単回または複数用量吸入器であってよく、呼気作動型の乾燥粉末吸入器であってもよい。
一つの可能性としては、微粉砕化合物を、例えば、単糖類、二糖類もしくは多糖類、糖アルコール、または他のポリオールなどの担体物質と混合するものがある。好適な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、微分酸化合物を別の物質でコーティングしてもよい。また、粉末混合物を、各々所望の用量の有効化合物を含有する硬ゼラチンカプセル中に分配してもよい。
もう一つの可能性としては、微粉末を、吸入手順中に崩壊する球体へ加工するものがある。この球体化粉末は、例えばTurbuhaler(登録商標)として知られている複数用量吸入器の薬物リザーバーに充填してもよく、投与装置が所定量を計量し、これが患者に吸入される。この系を用いれば、有効化合物が担体物質を伴って、または伴わずに患者へ送達される。
経口投与に関しては、有効化合物を、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合した後、打錠すればよい。被覆錠が必要な場合には、上記のように調製した錠剤核を、濃縮糖溶液(例えばアラビアガム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含んでもよい)でコーティングすればよい。あるいは、容易に揮発する有機溶媒に溶かした好適なポリマーで錠剤を被覆してもよい。
軟ゼラチンカプセルの製造に関しては、化合物を、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合すればよい。硬ゼラチンカプセルは錠剤に関して上記した賦形剤のいずれかを用い、化合物の顆粒を含めばよい。また、薬物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。
経口適用用の液体製剤はシロップ剤または懸濁剤、例えば化合物を含有し、その残部が糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であってよい。所望により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含んでよい。
本発明の化合物はまた、上記症状の治療に用いられる他の化合物とともに投与してもよい。
特定の式(Ｉ)の化合物は新規なものである。
よって、本発明のさらなる態様は、式(Ｉａ)
Figure 2006503010
 [式中、
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表し；
Ｒ１０がＨを表し；
Ａｒがフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
ｍは整数１または２を表し；
ｍが１を表すとき、Ｒ１は(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５を表し、かつ、ｎは整数０または１を表し；
ｍが２を表すとき、１つのＲ１はクロロまたはＯＭｅを表し、他のＲ１は(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５を表し、かつ、ｎは整数０または１を表し
；
Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ５はＣＨ２Ａｒ２を表し；
Ａｒ２はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはベンゾイミダゾール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはベンゾイミダゾール環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＡｃおよびピリジルから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよい]
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
一実施形態では、式(Ｉａ)のＲ１は(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５を表し、ｎは整数０を表す。
一実施形態では、式(Ｉａ)のＲ３はハロゲンを表す。別の実施形態では、式(Ｉａ)のＲ３はブロモを表す。
別の実施形態では、式(Ｉａ)のＡｒはフェニルを表す。
式(Ｉａ)の特に新規な化合物としては、
４−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミン
３−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(４−メトキシベンジル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(３−メトキシベンジル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−クロロベンジル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(４−クロロベンジル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(３−クロロベンジル)アミン
[５−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)−２−フリル]メタノール
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(チエン−２−イルメチル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−フリルメチル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(チエン−３−イルメチル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(３−フリルメチル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１,３−チアゾール−２−イルメチル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(４−ブロモチエン−２−イル)メチル]アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メチル]アミン
[５−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)−２−フリル]メチルアセテート
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル)メチル]アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)メチル]アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミン
４−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
Ｎ−ベンジル−５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−メトキシベンジル)ピリジン−２−アミン
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
本発明の別の態様は、式(Ｉｂ)
Figure 2006503010
 [式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表し；
Ｒ１０はＨを表し；
Ａｒはフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
ｍは整数１または２を表し；
ｍが１を表すとき、Ｒ１はＯＲ２を表し；
ｍが２を表すとき、一つのＲ１はクロロまたはＯＭｅを表し、他のＲ１はＯＲ２を表し；
Ｒ２はＮＲ６Ｒ７により、またＯＨにより置換されたＣ３−４アルキルを表し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ３；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＯ２Ｅｔにより任意に置換されていてもよい５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環を表し；該Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＭｅ２、Ａｒ４、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環から独立に選択される１以上の基により任意に置換されていてもよく；該Ｃ３−６シクロアルキルはＯＨまたはＣＮにより任意に置換されていてもよく；
あるいは、−ＮＲ６Ｒ７基は一緒に、ＯおよびＮＲ９から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく、ＯＨ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、ピペリジニルおよびメトキシフェニルから独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ３、Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、またはＣｌ、ＣＮ、ＯＭｅおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい６員の芳香環もしくはアザ芳香環を表し；
Ａｒ３はチアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
Ａｒ４はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはインドール環はハロゲンおよびＯＭｅから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
一実施形態では、式(Ｉｂ)のＲ１はＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表す。
一実施形態では、式(Ｉｂ)のＲ３はハロゲンを表す。別の実施形態では、式(Ｉｂ)のＲ３はブロモを表す。
別の実施形態では、式(Ｉｂ)のＡｒはフェニルを表す。
式(Ｉｂ)の特に新規な化合物としては、
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピロリジン−３−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(ジエチルアミノ)プロパン−２−オール
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−４−オール
１−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]プロパン−２−オール
４−[({２−ヒドロキシ−３−[４−(６−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}アミノ)メチル]フェノール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロパン−２−オール
３−[{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}(メチル)アミノ]プロパンニトリル
４−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジン−１−オール
Ｎ２−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルグリシンアミド
１−[ベンジル(メチル)アミノ]−３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[メチル(２−フェニルエチル)アミノ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−フェニルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール
１−[２−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)エチル]イミダゾリジン−２−オン
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(３−メトキシベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−クロロベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(４−クロロベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(３−クロロベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
４−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸エチル
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(シクロプロピルアミノ)プロパン−２−オール
３−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロパン−２−オール
２−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロパン−１−オール
１−(ベンジルアミノ)−３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(１−エチルピペリジン−３−イル)アミノ]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]プロパン−２−オール
１−[３−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−３−オール
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}プロリンアミド
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−４−カルボキサミド
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−３−カルボキサミド
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロパン−２−オール
２−(４−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル
６−(４−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(１,３−チアゾール−２−イルアミノ)プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−メトキシベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
４−[{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボニトリル
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(２−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル)プロパン−２−オール
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}−４−フェニルピペリジン−４−オール
２−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−３−メチルブタン−１−オール
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロパン−２−オール
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
本発明の別の態様は、式(Ｉｃ)
Figure 2006503010
 [式中、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表し；
Ｒ１０はＨを表し；
Ａｒはフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
ｍは整数１または２を表し；
ｍが１を表すとき、Ｒ１はＯＲ２を表し；
ｍが２を表すとき、一つのＲ１はクロロ、ＮＯ２またはＯＭｅを表し、他のＲ１はＯＲ２を表し；
Ｒ２はＮＲ６Ｒ７により置換されたＣ２−４アルキルを表し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ３；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＯ２Ｅｔにより任意に置換されていてもよい５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環を表し；該Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＭｅ２、Ａｒ４、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環から独立に選択される１以上の基により任意に置換されていてもよく；該Ｃ３−６シクロアルキルはＯＨまたはＣＮにより任意に置換されていてもよく；
あるいは、−ＮＲ６Ｒ７基は一緒に、ＯおよびＮＲ９から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく、ＯＨ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはメトキシフェニルから独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい５または６員の飽和アザ環式環を表し；
Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ３、Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、またはＣｌ、ＣＮ、ＯＭｅおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい６員の芳香環もしくはアザ芳香環を表し；
Ａｒ３はチアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
Ａｒ４はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはインドール環はハロゲンおよびＯＭｅから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよい]
の化合物またはその医薬上許容される塩
(ただし、
ｉ)Ｒ６がＨまたはＣ１−４アルキルを表すとき、Ｒ３は非置換Ｃ１−４アルキルを表さず；かつ
ｉｉ)−ＮＲ６Ｒ７基は非置換モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジンまたは４−フェニルピペラジンを表さない]
の化合物を提供する。
一実施形態では、式(Ｉｃ)のＲ３はハロゲンを表す。別の実施形態では、式(Ｉｃ)のＲ３はブロモを表す。
別の実施形態では、式(Ｉｃ)のＡｒはフェニルを表す。
式(Ｉｃ)の特に新規な化合物としては、
６−ブロモ−２−[４−(２−{４−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}エトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−ブロモ−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−ブロモ−２−[４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−ブロモ−２−[４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミン
６−ブロモ−２−[４−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−[{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]エタノール
３−[{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]プロパンニトリル
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン−３−オール
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ,１−ジメチルピロリジン−３−アミン
Ｎ２−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルグリシンアミド
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−エチル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−メチルアミン
２−{４−[２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミン
６−ブロモ−２−{４−[２−(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(４−メトキシベンジル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(３−メトキシベンジル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(４−クロロベンジル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(３−クロロベンジル)アミン
４−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸エチル
６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
１−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)プロパン−２−オール
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)アミン
２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)プロパン−１−オール
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−フリルメチル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(チエン−２−イルメチル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(１−フェニルエチル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１−エチルピペリジン−３−アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミン
１−[３−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミン
４−[{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボニトリル
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−３−オール
６−ブロモ−２−{４−[２−(２−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−シクロペンチルアミン
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−４−フェニルピペリジン−４−オール
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミン
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−３−カルボキサミド
６−ブロモ−２−{４−[２−(４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
(１Ｓ,２Ｓ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)シクロヘキサノール
６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
(１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−４−イル)メタノール
４−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)シクロヘキサノール
(１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−２−イル)メタノール
１'−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１,４'−ビピペリジン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１,３−チアゾール−２−アミン
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン
２−(４−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル
６−(４−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}プロリンアミド
６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−(４−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−１−イル)エタノール
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−４−オール
６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
(２Ｓ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)−３−メチルブタン−１−オール
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−アミン
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミン
(２Ｓ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)−２−フェニルエタノール
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
(１Ｓ,２Ｒ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)シクロヘキサノール
６−クロロ−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−ブロモ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−３−ニトロフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
本発明の別の態様は、式(Ｉｄ)
Figure 2006503010
 [式中、
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表す；
Ａｒはフェニル、５員または６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−６アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５またはＮＨ２により任意に置換されていてもよいフェニルを表し；
ｍは整数１または２を表し；かつ、ｍが２を表すとき、各Ｒ１は独立に選択されてよく；
ｎは整数０または１を表し；
Ｒ２はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該Ｃ１−４アルキルはＡｒ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲンおよびエポキシから選択される基により任意にさらに置換されていてもよく；かつ、ＮＲ６Ｒ７またはハロゲンにより置換されているとき、該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２Ａｒ２を表し；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、ＳＯ２−Ａｒ５またはＣＨ２Ａｒ２を表し；該アルキル基はＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環により任意にさらに置換されていてもよく；
あるいは、−ＮＲ４Ｒ５基は一緒に、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ３；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＯ２Ｅｔ；により任意に置換されていてもよい５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環を表し；該Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＭｅ２、Ａｒ４、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環から独立に選択される１以上の基により任意に置換されていてもよく；該Ｃ３−６シクロアルキルはＯＨまたはＣＮにより任意に置換されていてもよく；
あるいは、−ＮＲ６Ｒ７基は一緒に、ＯおよびＮＲ９から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく、ＯＨ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはメトキシフェニルから独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ３、Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、またはＣｌ、ＣＮ、ＯＭｅおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい６員の芳香環もしくはアザ芳香環を表し；
Ｒ１０はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｘ−Ｙ−Ｚ基を表し；
Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
ＸはＯ、Ｓ、結合またはＮＲ１６を表し、ここで、Ｒ１６はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
ＹはＣ１−４アルキルまたは結合を表し；
Ｚは
ｉ)フェニル、ナフチル、またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環構造；または
ｉｉ)Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和複素環式環(該環は任意にベンゾ縮合していてもよい)；または
ｉｉｉ)Ｃ３−６シクロアルキル
を表し；
該Ｚ環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルおよびＮＲ１７Ｒ１８から独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、ホルミルまたはＣ２〜アルカノイルを表すか；または、ＮＲ１７Ｒ１８基は一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に含んでもよい飽和５〜７員のアザ環式環を表し；
Ａｒ１はハロゲンにより任意にさらに置換されていてもよいフェニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
Ａｒ２はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはベンゾイミダゾール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニルまたは複素芳香環もしくはベンゾイミダゾール環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＡｃおよびピリジル環から独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよく；
Ａｒ３はチアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
Ａｒ４はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはインドール環はハロゲンおよびＯＭｅから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよく；
Ａｒ５はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはキノリン環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニルまたは複素芳香環またはキノリン環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮにより任意にさらに置換されていてもよく；
ただし、Ｒ１０がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＨ２を表し、かつ、Ａｒがフェニルを表すとき、該フェニルは４位においてＣ１−２アルコキシ、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルにより置換されていない]
の化合物を提供する。
一実施形態では、式(Ｉｄ)のＲ３はハロゲンを表す。別の実施形態では、式(Ｉｄ)のＲ３はブロモを表す。別の実施形態では、式(Ｉｄ)のＲ３はクロロを表す。
別の実施形態では、式(Ｉｄ)のＡｒはフェニルを表す。
別の実施形態では、ｍは１を表し、Ｒ１はＯＲ２を表す。
別の実施形態では、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７基により置換されたＣ２−４アルキルを表す。
式(Ｉｄ)の特に新規な化合物としては、
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−Ｎ−(２−メトキシフェニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
２−[(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]フェノール
６−クロロ−Ｎ−[１−(メチルスルホニル)−３−ピロリジニル]−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−７−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
１−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−３−ピロリジンアミン
１−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−３−ピロリジニルホルムアミド
６−クロロ−Ｎ−(２−エチルフェニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−７−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−７−(４−モルホリニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
[３−({６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル}アミノ)フェニル]メタノール
６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−Ｎ−(３−エチルフェニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
２−[ベンジル(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]エタノール
２−[(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]エタノール
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−メチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−Ｎ−メチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
７−(ベンジルチオ)−６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
Ｎ'−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,４−ベンゼンジアミン
Ｎ−{４−[(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−７−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−７−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−７−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−(１−フェニルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−７−(４−メチルフェニル)−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−７−(３−メトキシフェニル)−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
Ｎ−(３−{６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル}フェニル)アセトアミド
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−７−チエン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６,７−ジカルボニトリル
７−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−アニリノ−２−(４−{２−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
６,７−ジクロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]−３−ニトロフェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(６,７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]アニリン
２−アミノ−５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノール
５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−{[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメチル]アミノ}フェノール
[５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル][(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメチル]アミン
４−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−Ｎ１−(２−モルホリン−４−イルエチル)ベンゼン−１,２−ジアミン
[５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
[５−(６,７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−モルホリン−４−イルフェニル]アミン
２−(４−アミノフェニル)−６−クロロ−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
Ｎ−[４−(６,７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン
６−ブロモ−７−メチル−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−ブロモ−７−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−３−シアノベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−シアノベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]キノリン−８−スルホンアミド
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−(２−シアノエトキシ)ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−[４−(６,７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
６−クロロ−２−{４−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]フェニル}−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−７−メトキシ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−２−{４−[ジ(３−シアノベンジル)アミノ]フェニル}−７−メトキシ−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
３−({[４−(６−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル)
Ｎ−[４−(６−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−シアノベンゼンスルホンアミド
６−クロロ−７−メトキシ−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
本発明によれば、薬剤として用いる式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物またはその医薬上許容される塩も提供される。
本発明は、塩、特に酸付加塩の形態の式(Ｉ)および(Ｉａ)および(Ｉｂ)および(Ｉｃ)および(Ｉｄ)の化合物を含む。好適な塩としては、有機酸および無機酸の双方で形成されるものが含まれる。このような酸付加塩は通常は医薬上許容されるものであるが、医薬上許容されない酸の塩も対象とする化合物の製造および精製に利用可能である。よって、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸
から形成されるものが挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物の製造方法であって、
ａ)一般式(ＩＩ)：
Figure 2006503010
 [式中、Ｒ３およびＲ１０は式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
の化合物を、式(ＩＩＩ)：
Figure 2006503010
 [式中、Ｒ１およびＡｒは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
の化合物と、酸化剤の存在下で反応させること；または
ｂ)一般式(ＩＩ)：
Figure 2006503010
 [式中、Ｒ３およびＲ１０は式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
の化合物を式(ＩＶ)：
Figure 2006503010
 [式中、Ｒ１およびＡｒは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
の化合物と、ＰＯＣｌ３の存在下で反応させること；または
ｃ)式(Ｖ)：
Figure 2006503010
 [式中、Ｒ３、Ｒ１０およびＡｒは式(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
の化合物を式(ＶＩ)：
Figure 2006503010
 [式中、Ｒ２は式(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りであり、ＬＧは脱離基を表す]
の化合物と反応させること；または
ｄ)一般式(ＶＩＩ)：
Figure 2006503010
 [式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ１０およびＡｒは式(Ｉａ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
の化合物を式(ＶＩＩＩ)：
Figure 2006503010
 [式中、Ａｒ２は式(Ｉａ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
の化合物と反応させること；または
ｅ)一般式(ＩＸ)：
Figure 2006503010
 [式中、Ｒ３、Ｒ１０およびＡｒは式(Ｉｂ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
の化合物を式(Ｘ)：
Figure 2006503010
 [式中、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉｂ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
の化合物と反応させること；
および、所望により、または必要に応じて、得られた式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)もしくは(Ｉｄ)の化合物またはその別の塩をその医薬上許容される塩へ変換すること；または式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の、ある化合物を、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の別の塩へ変換すること；および所望により、得られた式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物をその光学異性体へ変換することを含む方法を提供する。
プロセス(ａ)では、反応は好適な酸化剤、例えば塩化鉄(ＩＩＩ)の存在下で行い、反応溶液に連続的に空気を通じる。好適な溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。この反応は一般に、溶媒の沸点までの高温で、反応が完了するに十分な時間行う。反応をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約１２０℃で行う場合、典型的な反応時間は２〜２０時間である。
プロセス(ｂ)では、反応は過剰量のＰＯＣｌ３を用いて行い、それにより、ＰＯＣｌ３は試薬と溶媒の双方として働く。必要であれば、好適な溶媒を用いてもよい。この反応は一般に、溶媒の沸点までの高温で、反応が完了するに十分な時間行う。反応をＰＯＣｌ３中、約１００℃で行う場合、典型的な反応時間は５時間以上である。
プロセス(ｃ)では、反応は一般に好適な塩基、例えば水素化ナトリウムと、好適な有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で行う。
プロセス(ｄ)では、反応は好適な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは触媒的水素化の存在下で行う。
プロセス(ｅ)では、反応は好適な有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温から溶媒の沸点までの間の好適な温度で行う。
上記のプロセスにおいて、特定の官能基を標準的な保護基を用いて保護する必要がある場合があることが分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、例えば‘Protective Groups in Organic Chemistry’, J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 第３版, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
一般式(ＩＸ)の化合物は、一般式(Ｖ)の化合物を、Ｒ２が２,３−エポキシプロピルである一般式(ＶＩ)の化合物と反応させることにより製造することができる。
Ｒ１０がＯまたはＮを介してイミダゾピリジン環に結合されている式(Ｉｄ)の化合物は、Ｒ１０がクロロを表す式(Ｉｄ)の対応する化合物の求核置換により製造することができる。この置換反応は塩基性または酸性または中性条件下のいずれかで高温にて行える。
Figure 2006503010
Ｒ１０が任意に置換されていてもよい芳香環を表す式(Ｉｄ)の化合物は、適宜官能基化された芳香族化合物との、パラジウムにより触媒されるカップリング反応により、Ｒ１０がクロロを表す式(Ｉｄ)の対応する化合物の求核置換により製造することができる。例えば、既知の文献のカップリングプロトコール(J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 813-821)に従った、ブロモ芳香族化合物のＨｅｃｋカップリングを用いる。
式(ＩＩ)の２,３−ジアミノ−ピリジンは、ニトロ化後、文献で周知の方法を用いた反応により対応する２−アミノピリジンから製造することができる。
Figure 2006503010
式(Ｉ)の化合物の塩は、遊離塩基もしくは塩、鏡像異性体、互変体またはその保護誘導体を、１当量を超える適当な酸と反応させることにより形成することができる。この反応は塩が不溶である溶媒または媒体中で、あるいは塩が可溶である溶媒中で行ってもよく、その後、溶媒を真空除去するか、または凍結乾燥させる。好適な溶媒としては、例えば、水、ジオキサン、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、またはそれらの混合物が挙げられる。この反応は複分解プロセスであってもよく、あるいは、イオン交換樹脂上で行ってもよい。
本発明の化合物および中間体はそれらの反応混合物から単離可能であり、必要であれば、標準技術を用いてさらに精製できる。
式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)および(Ｉｄ)の化合物は鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体またはその混合物として存在してもよく、その全てが本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体が、例えば分別結晶またはＨＰＬＣなどの通常の技術を用い、これらの化合物のラセミ混合物の分割により単離できる。あるいは、個々の鏡像異性体は、ラセミ化が起こらない反応条件下で光学的に活性な適当な出発物質を反応させることにより製造することができる。
また、中間化合物も鏡像異性体として存在してよく、精製鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物として使用できる。
式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)および(Ｉｄ)の化合物およびそれらの医薬上許容される塩、鏡像異性体、ラセミ体および互変体は、動物において薬理活性を有することから有用である。式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)および(Ｉｄ)の化合物は、医薬として、特にキナーゼ活性、特にはＩｔｋキナーゼ活性のモジュレーターとしての活性を有し、それ自体、療法に有用であると予測される。それらはアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、ならびに移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)をはじめとする免疫媒介疾患の治療または予防に使用できる。
これらの医学的症状の例は上記に開示されている。
式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)および(Ｉｄ)の化合物はそれ自体で用いてもよいし、あるいは、本発明の化合物を医薬上許容される希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む適当な医薬製剤の形態で用いてもよい。有害な反応、例えばアレルギー反応を起こし得る材料を含まない組成物が特に好ましい。好適な医薬製剤の選択および調製の常法は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
別の態様において、本発明は、治療上有効な量の式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物、またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤を提供する。
以下の実施例は例示を意図したものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
一般法
反応は全て、特に断りのない限り、アルゴン雰囲気下、室温、乾燥ガラス器具内で行った。マイクロ波を補助とする反応は、特に断りのない限り、ＣＥＭマイクロ波リアクター、Ｍｏｄｅｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙにて、性能３００ワットおよび１０ml栓付き容器を用いて行った。試薬および溶媒は全て、使用前にモレキュラー・シーブス(３Å)で乾燥させた。分取シリカゲルクロマトグラフィーには、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０(０.０４０〜０.０６３ｍｍ)を用いた。分取ＨＰＬＣには、Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＫＲ−１００−５−Ｃ１８カラム(２５０×２０ｍｍ、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ)およびアセトニトリル／水混合物(０.１％トリフルオロ酢酸含有)を流速１０ml／分で用いた。Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ−１８カラム(１５０×４.６ｍｍ)および水中５〜１００％のアセトニトリルのグラジェント(０.１％トリフルオロ酢酸含有)、流速１ml／分を用い、分析的ＨＰＬＣにより２５４ｎｍで反応をモニタリングした。最高温度６０℃でロータリーエバポレーターを用い、減圧下で溶媒の蒸発を行った。生成物を減圧下、４０℃で乾燥させた。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００ＭＨｚ装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ ７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ ２.５０ｐｐｍ)またはメタノール−ｄ４(δＨ ３.３５ｐｐｍ)の中央溶媒ピークを内部標準として用いた。低分解質量スペクトルは、ＡＰＣＩイオン化チャンバーを備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＬＣ−ＭＳシステムにて得た。
製造例１ ５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン
標題化合物を、本質的にPetrow. et al., J. Chem. Soc. (1948) 1389, 1391が記載しているように製造した。
２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン(６２.２ｇ、２８５mmol)、鉄粉末(１７１ｇ、３.０６ｍｏｌ)、濃塩酸(２.８５ml)、水(６０ml)およびエタノール(２３０ml)の混合物を２時間還流し、熱いうちに濾過し、固体をエタノールで２回洗浄し(２×１５０ml)、および合したエタノール溶液を蒸発乾固させた。この粗固体を、脱色炭素を用いて水から再結晶させ、熱いうちに濾過し、この固体を温エタノールで２回洗浄し(２×１００ml)、エタノールを蒸発させ、沈殿を濾別し、水で洗浄し(３×７５ml)、乾燥させ、標題化合物を得た(２７ｇ、５０％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ7.26 (1H, d); 6.78 (1H, d); 5.57 (2H, s); 4.97 (2H, s).
APCI-MS m/z: 188.1/190.1 [MH+].
実施例１
４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノール
ＤＭＦ(２００ml)中、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(１１.３ｇ、６０mmol)、４−ヒドロキシベンズアルデヒド(７.３ｇ、６０mmol)および塩化鉄(ＩＩＩ)六水和物(０.４８ｇ、１.８mmol)の混合物を、溶液に連続的に空気を通じながら、反応が完了するまで(典型的な反応時間は４〜１６時間)１２０℃に加熱した。
この反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、固体を水、エタノール、メタノールで洗浄した後、乾燥させた。この固体をＤＭＦ(２５０ml、次いで１５０ml)から２回再結晶させ、濾過し、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た(１１.３ｇ、６５％)。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.36 (1H, brs); 10.12 (1H, brs); 8.33 (1H, s); 8.15 (1H, s); 8.05 (2H, d); 6.91 (2H, d).
APCI-MS m/z: 290.1/292 [MH+].
実施例１の一般法に従い、実施例２〜３８の化合物を製造した。
実施例２
Ｎ−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(３７６mg、２mmol)および４−[３−(ジメチルアミノ)−プロポキシ]ベンズアルデヒド(４２０mg、２mmol)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.39 (1H, brs); 8.35 (1H, d); 8.19 (1H, brs); 8.15 (2H, d); 7.11 (2H, d); 4.08 (2H, t); 2.36 (2H, t); 2.14 (6H, s); 1.87 (2H, qv).
APCI-MS m/z: 375.2/377.1 [MH+].
実施例３
６−ブロモ−２−{４−[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾール−４−イル)メトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−[(５−クロロ−１,２,３−チアジアゾール−４−イル)メトキシ]ベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.50 (1H, brs); 8.37 (1H, d); 8.21 (1H, brs); 8.20 (2H, d); 7.30 (2H, d); 5.59 (2H, s).
APCI-MS m/z: 422/424 [MH+].
実施例４
６−ブロモ−２−{４−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メトキシ]ベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.47 (1H, brs); 8.36 (1H, d); 8.20 (1H, brs); 8.17 (2H, d); 7.84 (1H, s); 7.22 (2H, d); 5.54 (2H, s).
APCI-MS m/z: 421/423 [MH+].
実施例５
６−ブロモ−２−[４−(２−{４−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}エトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−(２−[４−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジニル]ピペラジノ]エトキシ)]ベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.45 (1H, brs); 8.54 (1H, d); 8.35 (1H, d); 8.19 (1H, brs); 8.17 (1H, brs); 8.15 (2H, d); 7.15 (2H, d); 4.22 (2H, t); 3.46 (4H, brt); 2.80 (2H, t); 2.66 (4H, brt).
APCI-MS m/z: 581.1/583.1 [MH+].
実施例６
６−ブロモ−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.41 (1H, brs); 8.35 (1H, d); 8.19 (1H, brs); 8.15 (2H, d); 7.12 (2H, d); 4.16 (2H, t); 2.67 (2H, t); 2.43 (4H, brt); 1.49 (4H, m); 1.38 (2H, m).
APCI-MS m/z: 401.1/403.1 [MH+].
実施例７
[５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−フリル]メタノール
標題化合物を５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび５−ヒドロキシメチル−２−フルアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.58 (1H, brs); 8.38 (1H, d); 8.17 (1H, brs); 7.28 (1H, d); 6.57 (1H, d); 5.43 (1H, t); 4.52 (2H, d).
APCI-MS m/z: 294/296 [MH+].
実施例８
６−ブロモ−２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび７−メチルインドール−３−カルボキサルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.11 (1H, brs); 11.81 (1H, s); 8.31 (1H, s); 8.29-8.24 (2H, m); 8.13 (1H, brs); 7.11 (1H, t); 7.02 (1H, brd); 2.51 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327/329 [MH+].
実施例９
６−ブロモ−２−(１−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび１−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.66 (1H, brs); 9.60 (1H, s); 8.42 (1H, d); 8.20 (1H, brs); 8.02 (2H, d); 7.68-7.51 (3H, m).
APCI-MS m/z: 341/343 [MH+].
実施例１０
６−ブロモ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよびピロール−２−カルボキサルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.11 (1H, brs); 12.00 (1H, s); 8.27 (1H, d); 8.06 (1H, s); 6.99 (2H, m); 6.21 (1H, m).
APCI-MS m/z: 263/265 [MH+].
実施例１１
６−ブロモ−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよびピラゾール−３−カルバルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.49 (2H, brs); 8.37 (1H, s); 8.15 (1H, brs); 7.92 (1H, s); 6.94 (1H, d).
APCI-MS m/z: 264/266 [MH+].
実施例１２
６−ブロモ−２−(４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.76 (2H, brs); 8.42 (1H, s); 8.22 (2H, brs).
APCI-MS m/z: 341.9/343.9/345.9 [MH+].
実施例１３
６−ブロモ−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6/D2O):δ8.29 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.78 (1H, s); 2.34 (3H, s).
APCI-MS m/z: 278/280 [MH+].
実施例１４
４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−メトキシフェノール
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.35 (1H, brs); 9.71 (1H, brs); 8.33 (1H, d); 8.16 (1H, brs); 7.77 (1H, d); 7.67 (1H, dd); 6.91 (1H, d); 3.87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 320/322 [MH+].
実施例１５
４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−クロロフェノール
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.54 (1H, brs); 10.92 (1H, brs); 8.36 (1H, s); 8.22 (1H, brs); 8.20 (1H, d); 8.01 (1H, dd); 7.12 (1H, d).
APCI-MS m/z: 323.9/325.9 [MH+].
実施例１６
４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−３−メトキシフェノール
標題化合物を５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ12.58 (NH-互変体, s); 12.06 (NH-互変体, s); 10.22 (1H, s); 8.39-7.96 (3H, m); 6.57 (2H, m); 3.96 (3H, brd).
APCI-MS m/z: 320/322 [MH+].
実施例１７
４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−３−クロロフェノール
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.15 (1H, brs); 10.53 (1H, brs); 8.41 (1H, d); 8.23 (1H, brs); 7.73 (1H, d); 6.99 (1H, d); 6.90 (1H, dd).
APCI-MS m/z: 323.9/325.9 [MH+].
実施例１８
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−３−メトキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−ジメチルアミノ−２−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ12.04 (1H, brs); 8.29 (1H, s); 8.12 (1H, d); 8.01 (1H, brs); 6.47 (1H, d); 6.35 (1H, s); 4.00 (3H, s); 3.03 (6H, s).
APCI-MS m/z: 347/349 [MH+].
実施例１９
２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エタノール
標題化合物を５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.46 (1H, brs); 8.36 (1H, d); 8.19 (1H, brs); 8.15 (2H, d); 7.13 (2H, d); 4.90 (1H, t); 4.08 (2H, t); 3.74 (2H, m).
APCI-MS m/z: 334/336 [MH+].
実施例２０
６−ブロモ−２−(３−フルオロフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３mmol)および３−フルオロベンズアルデヒド(０.０３７ｇ、０.３０mmol)から製造した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ(１０〜６０％アセトニトリル)により精製した。
1H NMR (CD3OD):δ8.42 (1H, brs); 8.29 (1H, brs); 8.02 (2H, brd); 7.61 (1H, brd); 7.39 (1H, brd).
APCI-MS m/z: 292.0 /294.0 [MH+].
実施例２１
６−ブロモ−２−(２−メチルフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および２−メチルベンズアルデヒド(０.０３６ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.44 (1H, brs); 8.17 (1H, brs); 7.65 (1H, brd); 7.43-7.34 (3H, m); 2.54 (3H, s).
APCI-MS m/z: 288.0/290 [MH+].
実施例２２
６−ブロモ−２−(２−メトキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および２−メトキシベンズアルデヒド(０.０４１ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.52 (1H, brs); 8.22 (1H, brs); 8.16 (1H, brd); 7.62 (1H, t); 7.27 (1H, brd); 7.17 (1H, t); 4.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 304.0/306.0 [MH+].
実施例２３
６−ブロモ−２−(４−イソプロポキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および４−イソプロポキシベンズアルデヒド(０.０４９ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.36 (1H, brs); 8.20 (1H, brs); 8.15 (2H, brd); 7.10 (2H, brd); 4.75 (1H, m); 1.31 (6H, d).
APCI-MS m/z: 332.0/334.0 [MH+].
実施例２４
４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および４−シアノベンズアルデヒド(０.０３９ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.52-8.39 (3H, m); 8.25 (1H, brs); 8.07 (2H, brd).
APCI-MS m/z: 299.2/301.0 [MH+].
実施例２５
２−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノールトリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)およびサリチルアルデヒド(０.０３７ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.49 (1H, brs); 8.21 (1H, brs); 8.14 (1H, brd); 7.45 (1H, t); 7.06 (2H, m).
APCI-MS m/z: 290.0/292.0 [MH+].
実施例２６
６−ブロモ−２−(４−イソプロピルフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および４−イソプロピルベンズアルデヒド(０.０４４ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.40 (1H, brd); 8.25 (1H, brs); 8.15 (2H, brd); 7.46 (2H, brd); 2.98 (1H, m); 1.25 (6H, d).
APCI-MS m/z: 316.0/318.0 [MH+].
実施例２７
６−ブロモ−２−(４−メトキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および４−メトキシベンズアルデヒド(０.０４１ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.38 (1H, brs); 8.21 (1H, brs); 8.18 (2H, brd); 7.14 (2H, brd); 3.85 (3H, s).
APCI-MS m/z: 304.0/306.0 [MH+].
実施例２８
６−ブロモ−２−(３−メトキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および３−メトキシベンズアルデヒド(０.０４１ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.43 (1H, d); 8.29 (1H, brs); 7.83(1H, brs); 7.79 (1H, brd); 7.49 (1H, t); 7.13 (1H, brd); 3.87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 304.0/306.0 [MH+].
実施例２９
２−[４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシフェニル]−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(０.０７２ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.46 (1H, brd); 8.16 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.71 (1H, dd); 7.48 (2H, brd); 7.42-7.32 (3H, m); 7.21 (2H, d); 5.23 (2H, s); 3.99 (3H, s).
APCI-MS m/z: 410.0/412.0 [MH+].
実施例３０
６−ブロモ−２−チエン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および３−チオフェンカルボキサルデヒド(０.０３４ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.47 (1H, d); 8.33 (1H, m); 8.18 (1H, d); 7.81 (1H, dd); 7.69 (1H, dd).
APCI-MS m/z: 280.2/282.2 [MH+].
実施例３１
６−ブロモ−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 343.3/345.3 [MH+].
実施例３２
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および４−ジメチルアミノベンズアルデヒド(０.０４５ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.38 (1H, brs); 8.06 (1H, d); 7.97 (2H, brd); 6.88 (2H, brd); 3.09 (6H, s).
APCI-MS m/z: 330.3/332.3 [MH+].
実施例３３
６−ブロモ−２−(４−ピロリジン−１−イルフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−(１−ピロリジノ)ベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.44 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.97 (2H, dd); 6.76 (2H, dd); 3.43 (4H, m); 2.09 (4H, m).
APCI-MS m/z: 343.3/345.3 [MH+].
実施例３４
６−ブロモ−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０６０ｇ、０.３２mmol)および４−メチルスルホニルベンズアルデヒド(０.０５５ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.59 (1H, dd); 8.20 (1H, dd); 8.02 (4H, s); 3.35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 352.0/354.0 [MH+].
実施例３５
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−[４−(６−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、２,３−ジアミノ−５−メチルピリジン(０.０３７ｇ、０.３０mmol)および４−ジメチルアミノベンズアルデヒド(０.０４５ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.31 (1H, brs); 8.01 (2H, brd); 7.97 (1H, brs); 6.93 (2H, brd); 3.13 (6H, s); 2.55 (3H, s).
APCI-MS m/z: 253.1/254.2 [MH+].
実施例３６
２−(４−イソプロポキシフェニル)−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、２,３−ジアミノ−５−メチルピリジン(０.０８８ｇ、０.７２mmol)および４−イソプロポキシベンズアルデヒド(０.１１７ｇ、０.７２mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.34 (1H, brs); 8.15 (1H, brs); 8.11 (2H, dd); 7.12 (2H, dd); 4.77 (1H, m); 2.57 (3H, s); 1.38 (6H, d).
APCI-MS m/z: 268.0/269.2 [MH+].
実施例３７
６−ブロモ−２−(４−ニトロフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.９４ｇ、５mmol)および４−ニトロベンズアルデヒド(０.７６ｇ、５mmol)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.49 (1H, d); 8.44 (4H, dd); 8.37 (1H, d).
APCI-MS m/z: 319.0/321.0 [MH+].
実施例３８
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン(０.０５６ｇ、０.３０mmol)および４−アセタミドベンズアルデヒド(０.０４９ｇ、０.３０mmol)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.64 (1H, s, NH 互変体); 13.22 (1H, s, NH 互変体); 10.23 (1H, s); 8.32 (1H, brd); 8.15 (2H, brd); 7.76 (2H, brd); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 331.1/333.1 [MH+].
実施例３９
６−ブロモ−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
ａ)６−ブロモ−２−(４−メチルフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例１に記載の方法を用い、標題化合物を、５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジンおよび４−メチルベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.66 (NH-互変体, s); 13.27 (NH-互変体, s); 8.37 (1H, brs); 8.28 (1H, brs); 8.10 (2H, d); 7.37 (2H, d); 2.38 (3H, s).
APCI-MS m/z: 288/290 [MH+].
ｂ)６−ブロモ−２−[４−(ブロモメチル)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
標題化合物は、６−ブロモ−２−(４−メチルフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンを酢酸中、大過剰の臭素とともに一晩還流することにより製造した。
APCI-MS m/z: 366/368/370 [MH+].
ｃ)６−ブロモ−２−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物は、６−ブロモ−２−[４−(ブロモメチル)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンをＮＭＰ中、過剰量のモルホリンとともに６０℃で３０分間加熱することにより製造し、ＲＰ−ＨＰＬＣ(１０〜５０％アセトニトリル)により精製した。
1H NMR (DMSO-d6):δ10.37 (1H, brs); 8.90 (1H, brs); 8.44 (1H, d); 8.31 (2H, d); 7.70 (2H, d); 4.42 (2H, s); 4.02-3.60 (4H, dm); 3.34-3.07 (4H, m).
APCI-MS m/z: 373.2/375.2 [MH+].
実施例４０
６−ブロモ−２−(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
実施例２０４に記載の方法を用い、標題化合物を、６−ブロモ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびモルホリンから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.88 (1H, d); 8.46 (1H, d); 8.28-8.25 (1H, dd); 8.16 (1H, d); 7.05 (1H, d); 3.82 (4H, t); 3.72 (4H, t).
APCI-MS m/z: 360.1/362.0 [MH+].
実施例４１
２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]アセトアミド
ＤＭＦ(６ml)中、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノール(５８mg、０.２mmol)および水素化ナトリウム(５５〜６５％、１８mg、０.４mmol)の混合物に、２−クロロアセトアミド(１９mg、０.２mmol)を加え、この混合物を６０℃で１時間加熱した。酢酸エチル／メタノールを溶離剤として用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.61 (1H, brs); 8.36 (1H, brs); 8.21 (1H, brs); 8.16 (2H, d); 7.58 (1H, brs); 7.42 (1H, brs); 7.13 (2H, d); 4.53 (2H, s).
APCI-MS m/z: 347/349 [MH+].
実施例４２
[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]酢酸エチル
実施例４１に記載の方法を用い、標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノールおよびクロロ酢酸エチルから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.48 (1H, brs); 8.36 (1H, d); 8.21 (1H, brs); 8.15 (2H, d); 7.12 (2H, d); 4.89 (2H, s); 4.18 (2H, q); 1.21 (3H, t).
APCI-MS m/z: 376/378 [MH+].
実施例４３
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−メチルアミン
実施例４１に記載の方法を用い、標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノールおよび２−ブロモエチル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した後、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護した。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.35 (1H, s); 8.19 (1H, s); 8.15 (2H, d); 7.12 (2H, d); 4.11 (2H, t); 3.31 (2H (NH), brs); 2.87 (2H, t); 2.35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 347/349 [MH+].
実施例４４
６−ブロモ−２−[４−(３−クロロプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例４１に記載の方法を用い、標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノールおよび１−ブロモ−３−クロロプロパンから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.58 (1H, brs); 8.35 (1H, brs); 8.22 (1H, brs); 8.15 (2H, d); 7.14 (2H, d); 4.18 (2H, t); 3.80 (2H, t); 2.19 (2H, qv).
APCI-MS m/z: 365.9/367.9 [MH+].
実施例４５
３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン
ａ)２−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
実施例４１に記載の方法を用い、標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノールおよび２−(３−ブロモプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.40 (1H, brs); 8.34 (1H, d); 8.17 (1H, d); 8.10 (2H, d); 7.88-7.80 (4H, m); 6.96 (2H, d); 4.11 (2H, t); 3.77 (2H, t); 2.08 (2H, qv).
APCI-MS m/z: 477/479 [MH+].
ｂ)３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン
標題化合物は、２−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンをエタノール中、大過剰のメチルアミンとともに２日間攪拌することにより製造し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.30 (1H, d); 8.15 (2H, d); 8.13 (1H, d); 7.09 (2H, d); 5.76 (2H, brs); 4.12 (2H, (NH2), t); 3.42 (1H, (NH), brs); 2.73 (2H, t); 1.83 (2H, qv).
APCI-MS m/z: 347/349 [MH+].
実施例４６
６−ブロモ−２−[４−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
ＤＭＦ(５ml)中、６−ブロモ−２−[４−(３−クロロプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(５０mg、０.１４mmol)、ヨウ化リチウム(２０mg、０.１５mmol)およびモルホリン(０.１ml、１.１５mmol)の溶液を１００℃で６時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／アンモニアを溶離剤として用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより標題化合物をほぼ定量的収量で得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.10 (1H, brs); 8.34 (1H, d); 8.17 (1H, d); 8.14 (2H, d); 7.11 (2H, d); 4.10 (2H, t); 3.56 (4H, t); 2.42 (2H, t); 2.36 (4H, brm); 1.89 (2H, qv).
APCI-MS m/z: 417/419 [MH+].
実施例４７
６−ブロモ−２−[４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例４６に記載の方法を用い、標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(３−クロロプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジンから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.45 (1H, brs); 8.35 (1H, d); 8.18 (1H, brs); 8.14 (2H, d); 7.11 (2H, d); 4.08 (2H, t); 2.38 (2H, t); 2.32 (4H, brm); 1.87 (2H, qv); 1.48 (4H, qv); 1.37 (2H, m).
APCI-MS m/z: 415.1/417.1 [MH+].
実施例４８
６−ブロモ−２−[４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
実施例４６に記載の方法を用い、標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(３−クロロプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピロリジンから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.22 (1H, brs); 8.35 (1H, d); 8.19 (1H, brs); 8.15 (2H, d); 7.11 (2H, d); 4.11 (2H, t); 2.61 (2H, t); 2.53 (4H, m); 1.93 (2H, qv); 1.70 (4H, m).
APCI-MS m/z: 401.1/403.1 [MH+].
実施例４９
６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エタノール(２.０ｇ、６mmol)を塩化チオニル(３０ml)に溶解し、３時間還流した。過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残渣をトルエンとともに２回共蒸発させ、標題生成物を定量的収量で得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.60 (NH-互変体, s); 13.20 (NH-互変体, s); 8.34 (1H, d); 8.25 (1H, brs); 8.16 (2H, d); 7.15 (2H, d); 4.35 (2H, t); 3.97 (2H, t).
APCI-MS m/z: 351.9/353.9 [MH+].
実施例５０
６−ブロモ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(５０mg、０.１４mmol)、ＮＭＰ(５ml)中モルホリン(０.０３７ml、０.４２mmol)、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(０.２４ml、１.４mmol)の溶液を１２０℃で６時間加熱した。塩化メチレン／メタノール／アンモニアを溶離剤として用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.58 (NH-互変体, brs); 13.18 (NH-互変体, brs); 8.33 (1H, m); 8.25 (1H, m); 8.15 (2H, m); 7.13 (2H, m); 4.18 (2H, t); 3.57 (4H, m); 2.72 (2H, m); 2.49 (4H, m).
APCI-MS m/z: 403/405 [MH+].
実施例５０の一般法を用い、実施例５１〜１１９の化合物を製造した。
実施例５１
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミン
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびテトラヒドロフルフリルアミンから製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.30 (1H, brs); 8.36 (1H, s); 8.22 (1H, brs); 8.15 (2H, d); 7.13 (2H, d); 4.13 (2H, t); 3.88 (1H, m); 3.73 (1H, m); 3.60 (1H, m); 2.95 (2H, t); 2.65 (2H, m); 1.89 (1H, m); 1.79 (2H, m); 1.51 (1H, m).
APCI-MS m/z: 417.1/419.1 [MH+].
実施例５２
６−ブロモ−２−[４−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピロリジンから製造した。
APCI-MS m/z: 387.4/389.4 [MH+].
実施例５３
２−[{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]エタノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−(メチルアミノ)エタノールから製造した。
APCI-MS m/z: 391.4/393.4 [MH+].
実施例５４
３−[{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]プロパンニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−(メチルアミノ)プロパンニトリルから製造した。
APCI-MS m/z: 400.3/402.4 [MH+].
実施例５５
６−ブロモ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびモルホリンから製造した。
APCI-MS m/z: 403.4/405.4 [MH+].
実施例５６
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン−３−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピロリジン−３−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 403.4/405.4 [MH+].
実施例５７
６−ブロモ−２−{４−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−メチルピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 416.4/418.4 [MH+].
実施例５８
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 430.4/432.4 [MH+].
実施例５９
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ,１−ジメチルピロリジン−３−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ,１−ジメチルピロリジン−３−アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 430.4/432.4 [MH+].
実施例６０
Ｎ ２ −{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ １ ,Ｎ １ ,Ｎ ２ −トリメチルグリシンアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルグリシンアミドから製造した。
APCI-MS m/z: 432.4/434.4 [MH+].
実施例６１
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−エチル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ'−エチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 432.4/434.4 [MH+].
実施例６２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−メチルアミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 437.4/439.4 [MH+].
実施例６３
２−{４−[２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−アセチルピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 444.4/446.4 [MH+].
実施例６４
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 449.5/451.5 [MH+].
実施例６５
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 451.5/453.4 [MH+].
実施例６６
６−ブロモ−２−{４−[２−(４−フェニルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−フェニルピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 478.5/480.5 [MH+].
実施例６７
６−ブロモ−２−{４−[２−(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−ピリジン−２−イルピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 479.4/481.4 [MH+].
実施例６８
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロパン−１−アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 441.4/443.4 [MH+].
実施例６９
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(４−メトキシベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−メトキシベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 453.4/455.5 [MH+].
実施例７０
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(３−メトキシベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−メトキシベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 453.4/455.5 [MH+].
実施例７１
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(４−クロロベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−クロロベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 457.4/459.4 [MH+].
実施例７２
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(３−クロロベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−クロロベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 457.3/459.4 [MH+].
実施例７３
４−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸エチルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチルから製造した。
APCI-MS m/z: 488.5/490.5 [MH+].
実施例７４
６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−(２−メトキシエチル)ピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 460.5/462.5 [MH+].
実施例７５
１−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−アミノ−２−プロパノールから製造した。
APCI-MS m/z: 391.4/393.4 [MH+].
実施例７６
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−メトキシエチルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 391.4/393.3 [MH+].
実施例７７
２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)プロパン−１−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＤＬ−２−アミノプロパン−１−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 391.4/393.3 [MH+].
実施例７８
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−フリルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびフルフリルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 413.4/415.4 [MH+].
実施例７９
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびテトラヒドロフルフリルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 417.4/419.4 [MH+].
実施例８０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 423.4/425.4 [MH+].
実施例８１
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−ピリジン−３−イルメタンアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 424.4/426.4 [MH+].
実施例８２
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−ピリジン−４−イルメタンアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 424.4/426.4 [MH+].
実施例８３
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(チエン−２−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−チエン−２−イルメタンアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 429.3/431.3 [MH+].
実施例８４
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(１−フェニルエチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＤ,Ｌ−１−フェニルエチルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 437.4/439.4 [MH+].
実施例８５
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１−エチルピペリジン−３−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−エチルピペリジン−３−アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 444.5/446.5 [MH+].
実施例８６
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−モルホリン−４−イルエタンアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 446.4/448.4 [MH+].
実施例８７
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−メトキシベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 453.4/455.4 [MH+].
実施例８８
１−[３−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから製造した。
APCI-MS m/z: 458.5/460.4 [MH+].
実施例８９
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−(４−クロロフェニル)エタンアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 471.4/473.4 [MH+].
実施例９０
４−[{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリルから製造した。
APCI-MS m/z: 454.4/456.4 [MH+].
実施例９１
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−３−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−３−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 417.4/419.4 [MH+].
実施例９２
６−ブロモ−２−{４−[２−(２−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−ピペリジン−２−イルピリジンから製造した。
APCI-MS m/z: 478.4/480.5 [MH+].
実施例９３
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−シクロペンチルアミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびシクロペンチルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 401.4/403.4 [MH+].
実施例９４
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−４−フェニルピペリジン−４−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−フェニルピペリジン−４−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 493.5/495.5 [MH+].
実施例９５
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エタンアミンジヒドロクロリドから製造した。
APCI-MS m/z: 427.4/429.4 [MH+].
実施例９６
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−３−カルボキサミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−３−カルボキサミドから製造した。
APCI-MS m/z: 444.4/446.4 [MH+].
実施例９７
６−ブロモ−２−{４−[２−(４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−ピペラジン−１−イルピラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 480.5/482.4 [MH+].
実施例９８
(１Ｓ,２Ｓ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)シクロヘキサノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび(１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノシクロヘキサノールヒドロクロリドから製造した。
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
実施例９９
６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−(３−メトキシフェニル)ピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 508.5/510.5 [MH+].
実施例１００
(１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−４−イル)メタノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−４−イルメタノールから製造した。
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
実施例１０１
４−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)シクロヘキサノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−アミノシクロヘキサノールヒドロクロリドから製造した。
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
実施例１０２
(１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−２−イル)メタノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−２−イルメタノールから製造した。
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
実施例１０３
１'−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１,４'−ビピペリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１,４'−ビピペリジンから製造した。
APCI-MS m/z: 484.5/486.5 [MH+].
実施例１０４
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１,３−チアゾール−２−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−アミノチアゾールから製造した。
APCI-MS m/z: 416.3/418.3 [MH+].
実施例１０５
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−４−カルボキサミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−４−カルボキサミドから製造した。
APCI-MS m/z: 444.4/446.4 [MH+].
実施例１０６
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 400.3/402.3 [MH+].
実施例１０７
２−(４−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルから製造した。
APCI-MS m/z: 503.5/505.5 [MH+].
実施例１０８
６−(４−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−１−イル)ニコチノニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび６−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルから製造した。
APCI-MS m/z: 504.5/506.5 [MH+].
実施例１０９
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}プロリンアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＤ−プロリンアミドから製造した。
APCI-MS m/z: 430.4/432.4 [MH+].
実施例１１０
６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−(２−メトキシフェニル)ピペリジンから製造した。
APCI-MS m/z: 507.5/509.5 [MH+].
実施例１１１
２−(４−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−１−イル)エタノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−ピペラジン−１−イルエタノールから製造した。
APCI-MS m/z: 446.4/448.4 [MH+].
実施例１１２
１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−４−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−４−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 417.4/419.4 [MH+].
実施例１１３
６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−(２−メトキシフェニル)ピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 508.5/510.5 [MH+].
実施例１１４
(２Ｓ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)−３−メチルブタン−１−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび(２Ｓ)−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 419.4/421.4 [MH+].
実施例１１５
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 418.3/420.3 [MH+].
実施例１１６
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エタンアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 476.4/478.4[MH+].
実施例１１７
(２Ｓ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)−２−フェニルエタノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエタノールから製造した。
APCI-MS m/z: 453.4/455.4 [MH+].
実施例１１８
Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１Ｈ−テトラゾール−５−アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 401.3/403.4 [MH+].
実施例１１９
(１Ｓ,２Ｒ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)シクロヘキサノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノシクロヘキサノールヒドロクロリドから製造した。
APCI-MS m/z: 431.4/433.4 [MH+].
実施例１２０
６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジントリフルオロ酢酸塩
メタノール(４ml)およびナトリウム(１.２３ｇ、５３mmol)から得られたナトリウムメトキシドを、ＤＭＦ(６.４ml)中、６−ブロモ−２−(４−メトキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(０.３０４ｇ、１mmol)および臭化銅(Ｉ)(０.２８６ｇ、２mmol)の溶液に加えた。この反応混合物を還流下で一晩加熱した。冷却後、水(１００ml)を加え、沈殿を濾別した。この固体物質をＤＭＦ(５ml)に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ(１０〜６０％アセトニトリル)により精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.15 (3H, d); 7.62 (1H, s); 7.16 (2H, d); 3.90 (3H, s); 3.86 (3H, s).
APCI-MS m/z: 256.2 [MH+].
実施例１２１
６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノール(２ｇ、６.８９mmol)をＤＭＦ(２００ml)に溶解し、水素化ナトリウム(０.９ｇ、２０.６７mmol、油中５５％)を加えた。この混合物を５０℃で１時間攪拌し、エピブロモヒドリン(０.９４ml、１１.３７mmol)を滴下した後、室温で１時間攪拌した。酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(０.５５ｇ、２３％)。
APCI-MS m/z: 346/348 [MH+].
1H NMR (DMSO-d6):δ8.37 (1H, d); 8.20 (1H, brs); 8.17 (2H, d); 7.16 (2H, d); 4.47-4.43 (1H, dd); 3.96-3.92 (1H, dd); 2.87 (1H, t); 2.75-2.73 (1H, dd).
実施例１２２
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール
ＤＭＦ(８ml)中、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１１９mg、０.３５mmol)の溶液に、ピロリジン(１４４μｌ、１.７３mmol)を加えた。この混合物を８５℃で１０時間加熱した。５％塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を濾過し、濃縮した。塩化メチレン／メタノール／アンモニアを溶離剤として用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(３５mg、２４％)。
1H NMR (CD3OD):δ8.37 (1H, s); 8.10-8.07 (3H, m); 7.14 (2H, d); 4.19-4.10 (2H, m); 4.06-4.02 (1H, m); 2.86-2.82 (1H, m); 2.74-2.69 (5H, m); 1.88-1.82 (4H, m).
APCI-MS m/z: 417/419 [MH+].
実施例１２２の一般法を用い、実施例１２３〜１７３の化合物を製造した。
実施例１２３
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびモルホリンから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.37 (1H, d); 8.09-8.06 (3H, m); 7.14 (2H, d); 4.18-4.11 (2H, m); 4.07-4.02 (1H, m); 3.71 (4H, t); 2.59-2.55 (6H, m).
APCI-MS m/z: 433/435 [MH+].
実施例１２４
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピロリジン−３−オール
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピロリジン−３−オールから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.38 (1H, d); 8.10-8.07 (3H, m); 7.15 (2H, d); 4.48-4.42 (1H, m); 4.27-4.18 (1H, m); 4.15-4.05 (2H, m); 3.27-2.93 (6H, m); 2.27-2.15 (1H, m); 1.92-1.85 (1H, m).
APCI-MS m/z: 433/435 [MH+].
実施例１２５
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジンから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.39 (1H, d); 8.10-8.08 (3H, m); 7.15 (2H, d); 4.23-4.19 (1H, m); 4.13-4.10 (1H, m); 4.06-4.02 (1H, m); 2.74-2.65 (6H, m); 1.69-1.65 (4H, m); 1.55-1.51 (2H, m).
APCI-MS m/z: 431/433 [MH+].
実施例１２６
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(ジエチルアミノ)プロパン−２−オール
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびジエチルアミンから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.38 (1H, d); 8.10-8.07 (3H, m); 7.15 (2H, d); 4.15-4.05 (3H, m); 2.85-2.70 (6H, m); 1.13 (6H, t).
APCI-MS m/z: 419/421 [MH+].
実施例１２７
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−４−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−４−オールから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.50 (1H, d); 8.21 (1H, d); 8.13 (2H, d); 7.22 (2H, d); 4.50-4.42 (1H, m); 4.17-4.11 (3H, m); 3.91-3.83 (1H, m); 3.75-3.69 (1H, m); 3.54-3.08 (5H, m); 2,20-1.75 (4H, m).
APCI-MS m/z: 447/449 [MH+].
実施例１２８
１−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１０mg、０.０３mmol)および１−アセチルピペラジン(３７mg、０.２９mmol)から製造した。分取ＨＰＬＣによる精製により、目的化合物を得た(８mg、３９％)。
1H NMR (CD3OD):δ8.50 (1H, d); 8.21 (1H, d); 8.13 (2H, d); 7.21 (2H, d); 4.53-4.47 (1H, m); 4.19-4.13 (2H, m); 4,01-3.89 (2H, m); 3.64-3.33 (6H, m); 2.17 (3H, s).
APCI-MS m/z: 474/476 [MH+].
実施例１２９
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１０mg、０.０３mmol)および３−ジメチルアミンピロリジン(１３mg、０.１２mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.49 (1H, d); 8.20 (1H, d); 8.13 (2H, d); 7.21 (2H, d); 4.44-4.38 (1H, m); 4.23-4.13 (3H, m); 4.04-3.97 (1H, m); 3.93-3.89 (1H, m); 3.79 (1H, brs); 3.62-3.53 (3H, m); 2.99 (6H, s); 2.70-2.61 (1H, m); 2.47-2.38 (1H, m).
APCI-MS m/z: 460/462 [MH+].
実施例１３０
４−[({２−ヒドロキシ−３−[４−(６−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}アミノ)メチル]フェノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１５mg、０.０４mmol)および４−メトキシベンジルアミン(２８μｌ、０.２２mmol)から製造した。
APCI-MS m/z: 483/485 [MH+].
実施例１３１
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−(メチルアミノ)エタノールから製造した。
APCI-MS m/z: 421/423 [MH+].
実施例１３２
３−[{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}(メチル)アミノ]プロパンニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−(メチルアミノ)プロパンニトリルから製造した。
APCI-MS m/z: 430/432 [MH+].
実施例１３３
４−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジン−１−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−メチルピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 446/448 [MH+].
実施例１３４
Ｎ ２ −{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ １ ,Ｎ １ ,Ｎ ２ −トリメチルグリシンアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルグリシンアミドから製造した。
APCI-MS m/z: 462/464 [MH+].
実施例１３５
１−[ベンジル(メチル)アミノ]−３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 467/469 [MH+].
実施例１３６
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[メチル(２−フェニルエチル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＮ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 481/483 [MH+].
実施例１３７
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−フェニルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−フェニルピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 508/510 [MH+].
実施例１３８
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−ピリジン−２−イルピペラジンから製造した。 APCI-MS m/z: 509/511 [MH+].
実施例１３９
１−[２−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)エチル]イミダゾリジン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−(２−アミノエチル)イミダゾリジン−２−オンから製造した。
APCI-MS m/z: 475/477 [MH+].
実施例１４０
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(３−メトキシベンジル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−メトキシベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 483/485 [MH+].
実施例１４１
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−クロロベンジル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−クロロベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 487/489 [MH+].
実施例１４２
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(４−クロロベンジル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−クロロベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 487/489 [MH+].
実施例１４３
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(３−クロロベンジル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−クロロベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 487/489 [MH+].
実施例１４４
４−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸エチルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−アミノピペリジン−１−カルボキン酸エチルから製造した。
APCI-MS m/z: 518/520 [MH+].
実施例１４５
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−(２−メトキシエチル)ピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 490/492 [MH+].
実施例１４６
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(シクロプロピルアミノ)プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびシクロプロピルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 403/405 [MH+].
実施例１４７
３−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−アミノ−２−プロパノールから製造した。
APCI-MS m/z: 421/423 [MH+].
実施例１４８
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−メトキシエチルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 421/423 [MH+].
実施例１４９
２−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロパン−１−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＤＬ−２−アミノプロパン−１−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 421/423 [MH+].
実施例１５０
１−(ベンジルアミノ)−３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 453/455 [MH+].
実施例１５１
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−ピリジン−３−イルメタンアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 454/456 [MH+].
実施例１５２
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−ピリジン−４−イルメタンアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 454/456 [MH+].
実施例１５３
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(１−エチルピペリジン−３−イル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−エチルピペリジン−３−アミンから製造した。
APCI-MS m/z: 474/476 [MH+].
実施例１５４
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−モルホリン−４−イルエタンアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 476/478 [MH+].
実施例１５５
１−[３−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから製造した。
APCI-MS m/z: 488/490 [MH+].
実施例１５６
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−３−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−３−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 447/449 [MH+].
実施例１５７
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}プロリンアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびＤ−プロリンアミドから製造した。
APCI-MS m/z: 460/462 [MH+].
実施例１５８
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−４−イルメタノールから製造した。
APCI-MS m/z: 461/463 [MH+].
実施例１５９
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−２−イルメタノールから製造した。
APCI-MS m/z: 461/463 [MH+].
実施例１６０
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−４−カルボキサミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−４−カルボキサミドから製造した。
APCI-MS m/z: 474/476 [MH+].
実施例１６１
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−３−カルボキサミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよびピペリジン−３−カルボキサミドから製造した。
APCI-MS m/z: 474/476 [MH+].
実施例１６２
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−ピペラジン−１−イルエタノールから製造した。
APCI-MS m/z: 476/478 [MH+].
実施例１６３
２−(４−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルから製造した。
APCI-MS m/z: 533/535 [MH+].
実施例１６４
６−(４−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジン−１−イル)ニコチノニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび６−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルから製造した。
APCI-MS m/z: 534/536 [MH+].
実施例１６５
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−クロロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンから製造した。
APCI-MS m/z: 382/384 [MH+].
実施例１６６
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(１,３−チアゾール−２−イルアミノ)プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−アミノチアゾールから製造した。
APCI-MS m/z: 452/454 [MH+].
実施例１６７
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−ピペラジン−１−イルピラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 510/512 [MH+].
実施例１６８
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−メトキシベンジル)アミノ]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび２−メトキシベンジルアミンから製造した。
APCI-MS m/z: 483/485 [MH+].
実施例１６９
４−[{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリルから製造した。
APCI-MS m/z: 484/486 [MH+].
実施例１７０
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(２−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル)プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−ピペリジン−２−イルピリジンから製造した。
APCI-MS m/z: 508/510 [MH+].
実施例１７１
１−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}−４−フェニルピペリジン−４−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび４−フェニルピペリジン−４−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 523/525 [MH+].
実施例１７２
２−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−３−メチルブタン−１−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび(２Ｓ)−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールから製造した。
APCI-MS m/z: 449/451 [MH+].
実施例１７３
１−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロパン−２−オールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、６−ブロモ−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１−(３−メトキシフェニル)ピペラジンから製造した。
APCI-MS m/z: 538/540 [MH+].
実施例１７４
４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン
メタノール(４５ml)中、６−ブロモ−２−(４−ニトロフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１.６ｇ、５mmol)の攪拌溶液に、硫化アンモニウム(８.５ml、２５mmol、２０％水溶液)をゆっくり加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、５時間加熱および還流した。この反応混合物を濃縮し、０℃まで冷却した。沈殿を濾別し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD):δ7.51 (1H, brs); 7.20 (1H, brs); 7.06 (2H, dd); 5.98 (2H, dd).
APCI-MS m/z: 289.0/291.0 [MH+].
実施例１７５
４−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン(５０mg、０.１７mmol)、４−シアノベンズアルデヒド(２３mg、０.１７mmol)および酢酸(５０μｌ)をＮＭＰ(５００μｌ)中で混合した。塩化トリメチルシリル(４４μｌ、０.３５mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(７３mg、０.３５mmol)を加え、混合物を２時間、分析的ＬＣ−ＭＳがこの反応が完了したことを示すまで攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム(１ml)を加え、続いて水を添加すると沈殿が生じた。この沈殿を回収し、氷冷エタノールで洗浄し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物を得た(２８mg、２６％)。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.33 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.93 (2H, d); 7.81 (2H, d); 7.55 (2H, d); 6.71 (2H, d); 4.50 (2H, s).
APCI-MS m/z: 404/406 [MH+].
実施例１７５の一般法を用い、実施例１７６〜２０３の化合物を製造した。
実施例１７６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミン
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン(０.２８９ｇ、１mmol)およびベンズアルデヒド(０.１０６ｇ、１mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.27 (1H, s, NH 互変体); 8.07 (1H, s, NH 互変体); 7.92 (2H, dd); 7.39-7.31 (4H, m); 7.25 (1H, brt); 6.96 (1H, t); 6.71 (2H, d); 4.37 (2H, d).
APCI-MS m/z: 379.0/381.1 [MH+].
実施例１７７
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン(０.１４５ｇ、０.５mmol)および２−イミダゾールカルボキサルデヒド(０.０４８ｇ、０.５mmol)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6):δ9,75 (1H, brs); 8.38 (1H, d); 8.21 (1H, brs); 8.17 (2H, brd); 7.66 (2H, s); 7.37 (2H, brd); 4.87 (2H, brs).
APCI-MS m/z: 369.1/371.1 [MH+].
実施例１７８
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン(０.１４５ｇ、０.５mmol)および４−ホルミルイミダゾール(０.０４８ｇ、０.５mmol)から製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.87 (1H, brs); 8.47 (1H, brs); 8.15 (1H, brs); 7.96 (2H, d); 7.52 (1H, brs); 6.88 (2H, d); 4.58 (2H, s).
APCI-MS m/z: 369.0/371.0 [MH+].
実施例１７９
３−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾニトリルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび３−シアノベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.43 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.90 (2H, brd); 7.73-7.70 (2H, brm); 7.63 (1H, brd); 7.53 (1H, t); 4.53 (2H, s).
APCI-MS m/z: 404.2/406.2 [MH+].
実施例１８０
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(４−メトキシベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび４−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.46 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.29 (2H, d); 6.89 (2H, d); 6.80 (2H, d); 4.38 (2H, s); 3.78 (3H, s).
APCI-MS m/z: 409/411 [MH+].
実施例１８１
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.48 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.28-7.23 (2H, m); 7.00 (1H, d); 6.89 (1H, t); 6.80 (2H, d); 4.44 (2H, s); 3.90 (3H, s).
APCI-MS m/z: 409/411 [MH+].
実施例１８２
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(３−メトキシベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび３−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.44 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.24 (1H, t); 6.97-6.94 (2H, m); 6.83-6.77 (3H, m); 4.43 (2H, s); 3.77 (3H, s).
APCI-MS m/z: 409/411 [MH+].
実施例１８３
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−クロロベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−クロロベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.46 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.90 (2H, d); 7.45-7.40 (2H, m); 7.29-7.25 (2H, m); 6.78 (2H, d); 4.57 (2H, s).
APCI-MS m/z: 413/415 [MH+].
実施例１８４
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(４−クロロベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび４−クロロベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.48 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.89 (2H, d); 7.39-7.32 (4H, m); 6.79 (2H, d); 4.45 (2H, s).
APCI-MS m/z: 413/415 [MH+].
実施例１８５
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.57 (1H, d); 8.22 (1H, d); 7.91 (2H, d); 7.60 (2H, d); 6.89 (2H, d); 6.31 (2H, d); 4.49 (2H, s).
APCI-MS m/z: 369/371 [MH+].
実施例１８６
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(３−クロロベンジル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび３−クロロベンズアルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 413/415 [MH+].
実施例１８７
[５−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)−２−フリル]メタノールビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび５−(ヒドロキシメチル)−２−フルアルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 399/401 [MH+].
実施例１８８
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(チエン−２−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよびチオフェン−２−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 385/387 [MH+].
実施例１８９
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−フリルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−フルアルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 369/371 [MH+].
実施例１９０
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(チエン−３−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよびチオフェン−３−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 385/387 [MH+].
実施例１９１
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 383/385 [MH+].
実施例１９２
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(３−フリルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび３−フルアルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 369/371 [MH+].
実施例１９３
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１,３−チアゾール−２−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび１,３−チアゾール−２−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 386/388 [MH+].
実施例１９４
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(４−ブロモチエン−２−イル)メチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 463/465/467 [MH+].
実施例１９５
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 369/371 [MH+].
実施例１９６
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 383/385 [MH+].
実施例１９７
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 398.2/400.1 [MH+].
実施例１９８
[５−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)−２−フリル]メチルアセテートビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 441/443 [MH+].
実施例１９９
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル)メチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 462/464 [MH+].
実施例２００
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)メチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 433.2/435.2 [MH+].
実施例２０１
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 397/399 [MH+].
実施例２０２
Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 383.1/385.1 [MH+].
実施例２０３
４−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルビス(トリフルオロ酢酸塩)
標題化合物を、４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
APCI-MS m/z: 440/442 [MH+].
実施例２０４
Ｎ−ベンジル−５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
ａ)５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−オール
ポリリン酸(３ｇ)を１４０℃に加熱し、２,３−ジアミノ−５−ブロモピリジン(４１７mg、２.２２mmol)および６−クロロニコチン酸(５２５mg、３.３３mmol)を加えた。この反応混合物を１４０℃で一晩攪拌した。冷却後、氷を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７に調整した。沈殿が生じ、これを濾別し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を得た(３４１mg、５３％)。
1H NMR (DMSO-d6):δ8.30 (1H, d); 8.29 (1H, d); 8.20-8.17 (1H, dd); 8.14 (1H, d); 6.50 (1H, d).
APCI-MS m/z: 290.9/292.9 [MH+].
ｂ)６−ブロモ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−オール(３００mg、１.０３mmol)をオキシ塩化リン(６ml)に加え、この混合物を１１０℃で４時間攪拌した。過剰なオキシ塩化リンを蒸発させ、残ったオイルを、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色固体として単離した(１３９mg、４４％)。
1H NMR (DMSO-d6):δ13.91 (1H, brs); 9.21 (1H, d); 8.60-8.57 (1H, dd); 8.48 (1H, d); 8.37 (1H, brs); 7.78 (1H, d).
APCI-MS m/z: 308.9/310.9 [MH+].
ｃ)Ｎ−ベンジル−５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
６−ブロモ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(２０mg、０.０７mmol)をベンジルアミン中、１２０℃で一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(２０mg、５１％)。
1H NMR (CD3OD):δ8.72 (1H, d); 8.44 (1H, d); 8.30-8.28 (1H, dd); 8.15 (1H, d); 7.42-7.35 (3H, m); 7.32-7.28 (1H, m); 6.94 (1H, d); 4.65 (2H, s).
APCI-MS m/z: 380.2/382.2 [MH+].
実施例２０５
５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−メトキシベンジル)ピリジン−２−アミンビス(トリフルオロ酢酸塩)
実施例２０４に記載の方法を用い、実施例２０４標題化合物を、６−ブロモ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび３−メトキシベンジルアミンから製造した。
1H NMR (CD3OD):δ8.74 (1H, d); 8.41 (1H, d); 8.24-8.22 (1H, dd); 8.12 (1H, d); 7.27 (1H, t); 6.96 (2H, d); 6.85 (2H, d); 4.61 (2H, s); 3.78 (3H, s).
APCI-MS m/z: 410.2/412.2 [MH+].
実施例２０６
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２,３−ジアミノ−４,５−ジクロロピリジン(実施例２０６ａ)(０.５０ｇ、２.５mmol)および４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)安息香酸(実施例２０６ｃ)(０.８０ｇ、２.５mmol)をＰＯＣｌ３(１０ml)に溶解し、１００℃まで１０分間加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。水相を１０Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、標題生成物をやや黄色の粉末として得た(０.７４ｇ、７５％)。
APCI-MS m/z: 393.1, 395.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.14 (d, J 9.0Hz, 2H), 4.18 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.57 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.71 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 4H).
ａ)２,３−ジアミノ−４,５−ジクロロピリジン
２−アミノ−４,５−ジクロロ−３−ニトロピリジン(実施例２０６ｂ)(１.０４ｇ、５.０mmol)、亜鉛粉末(２.４ｇ、３７mmol)および無水塩化カルシウム(３ｇ、２７mmol)を９５％エタノール(３０ml)中で混合し、１時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、真空蒸発させた。残渣をメタノール／ジクロロメタン１：１に溶解し、メタノール／ジクロロメタン３：７で溶出するシリカ(１０ｇ)のショートかラムでクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を真空濃縮し、残渣をメタノール／アセトニトリル１：９に溶解し、シリカとともに再び真空濃縮した。このようにシリカゲルに吸着した生成物を再びシリカゲル上のクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)に付し、純粋な生成物を灰白色粉末として得た(０.６０ｇ、６７％)。
APCI-MS m/z: 178.1, 180.2 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.36 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.27 (s, 2H).
ｂ)２−アミノ−４,５−ジクロロ−３−ニトロピリジン
Ｎ−(４,５−ジクロロピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルプロパンアミド1(７２.０ｇ、０.２９ｍｏｌ)を１時間かけて濃硫酸(４００ml)に溶解し、１０℃まで冷却した。この溶液に、濃硫酸(１５ml)で希釈した硝酸(ｄ＝１.５２、１２ml、０.２９ｍｏｌ)を、温度を１４℃以下に維持しながら滴下した(１０分)。添加が完了したところで、冷却浴を油浴に交換し、反応混合物を、ＬＣ／ＭＳにより判断されるように全ての出発材料が消費されるまで(２.５時間)、３５℃まで加熱した。次に、この反応混合物を、激しく攪拌した氷と水の混合物(全部で４.５ｋｇ)に注ぐと、黄色沈殿が生じた。この固体を濾過により回収し、洗液が中性であることが確認されるまで水で洗浄した(１０×３００ml)。粗生成物を真空乾燥させ、５３.２ｇ(純度７５％、ＨＰＬＣ)を得た。エタノール／水から再結晶させ、大きな暗褐色の針状結晶(３２.２ｇ、５３％)の純粋な生成物を得た。
ES-MS m/z: 208.0, 210.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.37 (s, 1H), 7.39 (s, 2H).
1Synth. Commun., 1997, 27, 861.
ｃ)４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)安息香酸
４−ヒドロキシ安息香酸メチル(４０ｇ、２６０mmol)をＤＭＦ(３００ml)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(９０ｇ、６５０mmol)を加え、混合物を１００℃まで加熱した。このスラリーに４−(２−クロロエチル)モルホリンヒドロクロリド(５３ｇ、２８０mmol)をゆっくり加えた(３５分)。１００℃で２時間後、固体を濾別し、溶液を真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、純粋な生成物を白色粉末として得た(７０ｇ、１００％)。
APCI-MS m/z: 266.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.93 (d, J 8.9Hz, 2H), 7.07 (d, J 8.8Hz, 2H), 4.19 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.74 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 4H).
ｄ)４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)安息香酸メチル
４−ヒドロキシ安息香酸メチル(４０ｇ、２６０mmol)をＤＭＦ(３００ml)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(９０ｇ、６５０mmol)を加え、１００℃まで加熱した。このスラリーに４−(２−クロロエチル)モルホリンヒドロクロリド(５３ｇ、２８０mmol)をゆっくり加えた(３５分)。１００℃で２時間後、固体を濾別し、溶液を真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄す、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、純粋な生成物を白色粉末として定量的収量で得た。
APCI-MS m/z: 266.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.93 (d, J 8.9Hz, 2H), 7.07 (d, J 8.8Hz, 2H), 4.19 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.74 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 4H).
実施例２０７
６−クロロ−Ｎ−(２−メトキシフェニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(３０mg)をｏ−アニシジン(０.７５ml)に溶解し、電子レンジで加熱した(１８０℃、２０分)。得られた混合物をアセトニトリル(１ml)および酢酸(０.５ml)で希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付した。生成物を含む画分(それはｏ−アニシジンと同時に溶出する)をプールし、真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶解し、１％ＮａＨＣＯ３水溶液(１０ml)で洗浄した。有機相を活性炭およびＭｇＳＯ４で処理し、濾過し、真空蒸発させた。この油性残渣をｎ−ヘプタン(１ml)および数滴のＥｔＯＡｃでトリチュレートしたところ、この生成物は結晶化を起こした。これを濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、純粋な生成物を白色粉末として得た(１０mg、２７％)。合した母液および洗液から２回目の生成物(２.９mg)を結晶化させた。
APCI-MS m/z: 480.4, 482.5 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J 8.4Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (t, J 7.5Hz, 1H), 7.04 (d, J 8.8Hz, 2H), 6.89 (t, J 7.9Hz, 1H), 4.13 (t, J 5.8Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.69 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.46 (t, J 4.4Hz, 4H), 13.30 (s, 1H).
実施例２０８
２−[(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]フェノール
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(２.９mg、７.４μｍｏｌ)を４８％ＨＢｒ(１ml)水溶液に溶解し、１１０℃で３時間加熱し、その後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(５ml)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、白色粉末を得た(２.０mg、５８％)。
APCI-MS m/z: 466.5, 468.5 [MH+].
実施例２０９
６−クロロ−Ｎ−[１−(メチルスルホニル)−３−ピロリジニル]−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)および１−(メチルスルホニル)ピロリジン−３−アミンを用いたこと以外は実施例２０７と同様の手順により、標題化合物を収率１９％で得た。
APCI-MS m/z: 521.0, 523.1 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ13.18 (s, 1H), 8.07 (d, J 8.9Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.09 (d, J 8.9Hz, 2H), 6.18 (d, J 7.7Hz, 1H), 5.61 (quintet, J 6.8Hz, 1H), 4.16 (t, J 5.8Hz, 2H), 3.74 (dd, J 10.2, 6.5Hz, 1H), 3.58 (t, J 4.7Hz, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.71 (t, J 5.8Hz, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 4H), 2.35 (td, J 12.6, 7.1Hz, 1H), 2.16 (dt, J 19.9, 7.4Hz, 1H).
実施例２１０
６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(３０mg、７.６μｍｏｌ)およびシクロペンチルアミン(１ml)を電子レンジで加熱した(１７０℃、３０分)。過剰なアミンを真空下で除去し、残渣をＴＦＡ１滴を含むアセトニトリル(１ml)に溶解した。この混合物をセミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付した。適当な画分をプールし、真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(５ml)に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)およびブライン(２ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させ、残渣をメタノールから再結晶させ、純粋な生成物を得た(１６mg、４７％)。
APCI-MS m/z: 442.5, 444.5 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ13.07 (s, 1H), 8.06 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.09 (d, J 8.8Hz, 2H), 5.73 (d, J 8.4Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.15 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.58 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.71 (t, J 5.3Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.67 (m, 6H).
実施例２１１
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.５０ｇ、１.３mmol)をベンジルアミン(１.２ml)に溶解し、１８０℃で７時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＨＣｌで希釈したところ、生成物は結晶化を起こした。この結晶をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、生成物を得た(０.４８ｇ、８０％)。
APCI-MS m/z: 464.1, 466.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.05 (d, J 8.9Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.41 (d, J 7.3Hz, 2H), 7.26 (t, J 7.6Hz, 2H), 7.15 (t, J 7.3Hz, 1H), 7.05 (d, J 8.9Hz, 2H), 6.88 (t, J 6.8Hz, 1H), 5.38 (d, J 6.8Hz, 2H), 4.14 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.57 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.69 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 4H).
実施例２１２
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アンモニウムビス(トリフルオロ酢酸塩)(実施例２１１)(１３mg、１９.５μｍｏｌ)を４８％ＨＢｒ水溶液(０.５０ml)に溶解し、１３０℃で５分間加熱した。再び冷却したところで、白色の結晶を濾過により回収し、水(５ml)に溶解した。Ｋ２ＣＯ３(ｓ)をｐＨ９まで加え、その後、混合物をＥｔＯＡｃ(５ml)で抽出した。有機相をブライン(５ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、および真空濃縮した。これにより、純粋な生成物(７.１mg、９９％)を白色粉末として得た。
APCI-MS m/z: 374.3, 376.4 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ13.05 (s, 1H), 8.08 (d, J 8.6Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.10 (d, J 8.6Hz, 2H), 6.44 (s, 2H), 4.16 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.58 (t, J 4.7Hz, 4H), 2.71 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 4H).
実施例２１３
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−７−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン(実施例２１２)(１７mg、４５μｍｏｌ)を酢酸(５ml)に溶解した。２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(０.２０ml)を加え、混合物を加熱した(１１０℃、３時間)後、冷却し、溶媒と過剰な試薬を真空除去した。残った褐色のオイルをアセトニトリル(１ml)に溶解し、セミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付した。適当な画分をプールし、真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(５ml)に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)およびブライン(２ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させ、純粋な生成物(１７mg、８８％)をベージュ色の粉末として得た。
APCI-MS m/z: 424.4, 426.5 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, THF-d8):δ12.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.51 (t, J 2.2Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8Hz, 2H), 6.32 (t, J 2.2Hz, 2H), 4.18 (t, J 5.9Hz, 2H), 3.61 (t, J 4.7Hz, 4H), 2.77 (t, J 5.9Hz, 2H), 2.53 (t, J 4.7Hz, 4H).
実施例２１４
１−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−３−ピロリジンアミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(４０mg、１１０μｍｏｌ)および３−アミノピロリジン(０.５ml)を１９５℃で１５分間加熱した後、冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ(５ml)で希釈し、４Ｍ ＨＣｌ(４ml)で抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(４ml)で抽出した。有機相を真空蒸発させ、残渣をアセトニトリル(２ml)に溶解し、セミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付した。適当な画分をプールし、真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(５ml)に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)およびブライン(２ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させ、純粋な生成物を得た(３０mg、６１％)。
APCI-MS m/z: 443.4, 445.5 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.06 (d, J 8.9Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.08 (d, J 8.9Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 4.15 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.89 (dd, J 11.1, 4.8Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.57 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.70 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.77 (m, 1H).
実施例２１５
１−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−３−ピロリジニルホルムアミド
１−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−３−ピロリジンアミン(実施例２１４)(２０mg、４５μｍｏｌ)を、蟻酸ナトリウム(１.０ｇ)、蟻酸(１０ml)および無水酢酸(１.０ml)の混合物に加え、振盪した後、２０分間放置し、その後、これを真空濃縮した。この残渣に水(１ml)、ＴＦＡ(０.１０ml)およびアセトニトリル(１.０ml)を加え、得られた溶液をセミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付した。適当な画分をプールし、真空蒸発させ、生成物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た(１８mg、８５％)。
APCI-MS m/z: 471.6, 473.5 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.27 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.45 (d, J 6.2Hz, 1H), 8.12 (d, J 9.0Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.17 (d, J 9.0Hz, 2H), 4.44 (t, J 4.8Hz, 2H), 4.42 - 4.21 (m, 3H), 4.16 (dq, J 7.7, 5.3Hz, 1H), 4.00 (dd, J 10.9, 3.5Hz, 3H), 3.72 (bs, 2H), 3.62 (t, J 4.3Hz, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.23 (bs, 2H), 2.15 (td, J 12.9, 7.5Hz, 1H), 1.92 (td, J 12.1, 5.0Hz, 1H).
この塩(１０mg)をＥｔＯＡｃ(５ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)およびブライン(２ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させ、遊離塩基を得た(６mg)。
実施例２１６
６−クロロ−Ｎ−(２−エチルフェニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(３０mg、７６μｍｏｌ)およびｏ−エチルアニリン(０.７５ml)を混合し、電子レンジにて２２０℃で１時間加熱した。次に、この混合物を４Ｍ ＨＣｌ(０.７５ml)およびアセトニトリル(１ml)で希釈し、その後、これをセミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付した。生成物はｏ−エチルアニリンとともに溶出することから、適当な画分をプールし、真空濃縮して褐色の油性残渣を得、これを２回目の分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８精製に付した。適当な画分をプールし、真空蒸発させ、生成物をＴＦＡ塩として得た(１５mg)。ＮＭＲ実験のためには、この塩をまずＣＤＣｌ３に溶解した後、ＥｔＯＡｃ(３ml)で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３ml)およびブライン(３ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させ、純粋な生成物を得た(１０mg、２７％)。
APCI-MS m/z: 478.2, 480.2 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, J 8.6Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.90 (d, J 8.6Hz, 2H), 4.47 (bs, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.67 (q, J 7.6Hz, 2H), 1.20 (t, J 7.5Hz, 3H).
実施例２１７
６−クロロ−７−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(３０mg、７６μｍｏｌ)およびインドリン(０.１０ml、７９０μｍｏｌ)をキシレン(異性体の混合物、０.７５ml)中で混合し、電子レンジにて１８０℃で２０分間加熱した。再び冷却したところで、この混合物に水(０.７５ml)および酢酸(０.７５ml)を加えたところ、二層に分かれた。水相を分離し、セミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付した。適当な画分をプールし、真空蒸発させた。黄色の油性残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶解した。この溶液を１％ＮａＨＣＯ３水溶液(２０ml)およびブライン(１０ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させ、純粋な生成物(３１mg、８５％)を淡黄色粉末として得た。
APCI-MS m/z: 476.4, 478.6 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ11.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J 8.6Hz, 2H), 7.29 (d, J 7.1Hz, 1H), 7.15 (t, J 7.2Hz, 1H), 7.03 (t, J 7.1Hz, 1H), 6.94 (d, J 8.6Hz, 2H), 6.71 (d, J 7.9Hz, 1H), 4.69 (bs, 2H), 4.45 (bs, 2H), 3.99 (bs, 4H), 3.66 (bs, 2H), 3.53 (t, J 3.7Hz, 2H), 3.23 (t, J 7.5Hz, 2H), 3.09 (bs, 2H).
実施例２１８
６−クロロ−７−(４−モルホリニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(１０mg、２５μｍｏｌ)をモルホリン(０.５ml)に溶解し、電子レンジにて１８０℃で１５分間加熱した。過剰なモルホリンを真空蒸発させ、油性残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートした。生じた結晶を濾過により回収し、１：１ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン混合物で洗浄した。これにより、生成物を白色粉末として得た(５mg、４４％)。
APCI-MS m/z: 444.5, 446.5 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ13.34 (s, 1H), 8.11 (d, J 8.8Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.10 (d, J 8.8Hz, 2H), 4.16 (t, J 5.8Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.67 (t, J 4.7Hz, 4H), 3.58 (t, J 4.7Hz, 4H), 2.71 (t, J 5.8Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 4H).
実施例２１９
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(１００mg、２７５μｍｏｌ)、３−アミノピリジン−Ｎ−オキシド(１００mg、９００μｍｏｌ)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１２０mg、６３０μｍｏｌ)をＮＭＰ(２ml)中で混合し、１９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却した後、セミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付した。これにより、生成物をＴＦＡ塩として得、その後、これを１０％ＮａＨＣＯ３水溶液中で１５分間攪拌した。次に、この遊離塩基を濾過により単離し、水で洗浄し、褐色粉末を得た(３８mg、３１％)。
APCI-MS m/z: 451.3, 453.3 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.90 (d, J 7.9Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, J 8.1Hz, J' 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J 7.9Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.46 (m, 4H).
実施例２２０
[３−({６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル}アミノ)フェニル]メタノール
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)および(３−アミノフェニル)メタノールを用いたこと以外は実施例２１９と同様の手順により、標題化合物を収率４８％で得た。
APCI-MS m/z: 480.4, 482.3 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.29 (s, 1H), 8.44 (s, 01H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.18 (t, J 7.8Hz, 01H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J 8.9Hz, 02H), 6.99 - 6.93 (m, 02H), 5.10 (t, J 5.7Hz, 1H), 4.45 (d, J 5.7Hz, 2H), 4.15 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.58 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.70 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 4H).
実施例２２１
６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)および２−フルオロアニリンを用いたこと以外は実施例２１９と同様の手順により、標題化合物を収率５６％で得た。
APCI-MS m/z: 468.1, 470.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J 7.8Hz, 2H), 7.34 (t, J 7.6Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.02 (d, J 8.4Hz, 2H), 4.13 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.57 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.69 (t, J 5.8Hz, 2H), 2.46 (t, J 4.4Hz, 4H).
実施例２２２
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)およびアニリンを用いたこと以外は実施例２１９と同様の手順により、標題化合物を収率４４％で得た。
APCI-MS m/z: 450.3, 452.2 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J 8.5Hz, 2H), 7.23 (t, J 11.8Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 4H), 6.96 (t, J 7.3Hz, 1H), 4.13 (t, J 5.8Hz, 2H), 3.56 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.68 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.45 (t, J 4.4Hz, 4H).
実施例２２３
６−クロロ−Ｎ−(３−エチルフェニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)および３−エチルアニリンを用いたこと以外は実施例２１９と同様の手順により、標題化合物を収率４９％で得た。
APCI-MS m/z: 478.3, 480.3 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J 8.7Hz, 2H), 7.13 (t, J 7.7Hz, 1H), 7.04 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.82 (d, J 7.5Hz, 1H), 4.13 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.56 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.68 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.52 (q, J 7.7Hz, 2H), 2.45 (t, J 8.7Hz, 4H), 1.13 (t, J 7.6Hz, 3H).
実施例２２４
２−[ベンジル(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]エタノール
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.１０ｇ、０.２５mmol)およびＮ−ベンジルエタノールアミン(０.３ｇ)を１８０℃で１５時間加熱した。この反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た(４４％)。
APCI-MS m/z: 508.1, 510.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.16 (d, J 9.0Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.35 (d, J 7.3Hz, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.44 (t, J 4.5Hz, 2H), 3.98 (bs, 4H), 3.70 (t, J 6.3Hz, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.23 (bs, 4H).
実施例２２５
２−[(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]エタノール
２−[ベンジル(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]エタノール(実施例２２４)(０.０５ｇ、０.０７mmol)を４８％ＨＢｒ水溶液(０.５ml)に溶解し、１００℃で４分間加熱した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３(ｓ)で中和し、ＣＨ３ＣＮ(２ml)で希釈し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た(２２％)。
APCI-MS m/z: 418.2, 420.3 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.12 (d, J 8.7Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.16 (d, J 8.9Hz, 2H), 4.43 (t, J 4.8Hz, 2H), 4.16 (d, J 5.3Hz, 2H), 3.97 (bs, 4H), 3.68 (t, J 5.9Hz, 2H), 3.60 (t, J 4.4Hz, 2H), 3.23 (bs, 4H).
実施例２２６
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−メチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.１０ｇ、０.２５mmol)およびＮ−メチルベンジルアミン(０.７ml)を１８０℃で３時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル(１５ml)で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ(４０ml)で抽出した。水相を１０Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空蒸発させると、油性残渣が結晶となった。この結晶をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、純粋な生成物を得た(４２％)。
APCI-MS m/z: 478.3, 480.3 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.11 - 8.08 (m, 3H), 7.39 (d, J 7.4Hz, 2H), 7.31 (t, J 7.5Hz, 2H), 7.22 (t, J 7.1Hz, 1H), 7.09 (d, J 8.7Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.16 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.57 (t, J 4.5Hz, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.70 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 4H).
実施例２２７
６−クロロ−Ｎ−メチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−メチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン(実施例２２６)(０.０４ｇ、０.０８mmol)を４８％ＨＢｒ水溶液(０.５ml)に溶解し、１１０℃で４分間加熱した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３(ｓ)で中和すると、結晶が生じた。この結晶を濾過により回収し、水で洗浄した。これにより、標題生成物を白色粉末として得た(６５％)。
APCI-MS m/z: 388.2 ,390.3 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.02 (s, 1H), 8.03 (d, J 8.9Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.05 (d, J 8.9Hz, 2H), 6.35 (q, J 4.9Hz, 1H), 4.12 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.55 (t, J 4.6Hz, 4H), 3.51 (d, J 5.1Hz, 3H), 2.68 (t, J 5.1Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 4H).
実施例２２８
７−(ベンジルチオ)−６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.１０ｇ、０.２５mmol)、ベンジルメルカプタン(０.０３６ml、０.３mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート(０.０７１ｇ、０.６３mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解し、８０℃で４８時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ ＨＣｌで抽出した。水相を１０Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮ(３ml)に溶解し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た(３７％)。
APCI-MS m/z: 481.1, 483.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.25 (d, J 8.9Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.37 (d, J 7.2Hz, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.45 (t, J 4.6Hz, 2H), 3.97 (bs, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.29 (bs, 4H).
実施例２２９
６−クロロ−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０２ｇ、０.０５mmol)および４−(メチルスルホニル)アニリン(０.１ｇ)をｏ−ジクロロベンゼン(０.７ml)に溶解し、４滴の濃ＨＣｌを加え、反応混合物を電子レンジにて１８０℃で１０分間加熱した。この反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(５ml)で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ(１０ml)で抽出した。水相を１０Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮ(２ml)に溶解し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(７mg、２６％)。
APCI-MS m/z: 528.3, 530.2 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.18 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (d, J 8.6Hz, 2H), 7.71 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 4H), 4.14 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.56 (t, J 4.6Hz, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.69 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.46 (t, J 4.6Hz, 4H).
実施例２３０
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０２０ｇ、０.０５１mmol)および(４−モルホリン−４−イルフェニル)アミン(０.１ｇ)を１８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(５ml)で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ(２０ml)で抽出した。水相を１０Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮ(２ml)に溶解し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(６mg、２２％)。
APCI-MS m/z: 535.3, 537.3 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 6.86 (d, J 9.0Hz, 2H), 4.13 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.74 (t, J 4.7Hz, 4H), 3.56 (t, J 4.6Hz, 4H), 3.06 (t, J 4.7Hz, 4H), 2.68 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.46 (t, J 4.5Hz, 4H).
実施例２３１
Ｎ'−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,４−ベンゼンジアミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０２０ｇ、０.０５１mmol)およびＮ,Ｎ−ジエチル−１,４−フェニレンジアミン(０.１ｇ)を１８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(５ml)で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ(２０ml)で抽出した。水相を１０Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮ(２ml)に溶解し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(５６％)。
APCI-MS m/z: 521.2, 523.2 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.02 (d, J 8.9Hz, 2H), 6.97 (d, J 8.9Hz, 2H), 6.63 (d, J 9.0Hz, 2H), 4.12 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.56 (t, J 4.6Hz, 4H), 3.33 - 3.29 (m, 4H), 2.68 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.45 (t, J 4.5Hz, 4H), 1.10 (t, J 7.0Hz, 6H).
実施例２３２
Ｎ−{４−[(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０２０ｇ、０.０５１mmol)および４−アミノアセトアニリド(０.１ｇ)を１８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をジエチルエーテル(５ml)で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ(２０ml)で抽出した。水相を１０Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮ(２ml)に溶解し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た(５mg、１３％)。
APCI-MS m/z: 507.3, 509.2 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.83 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.45 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.12 (d, J 8.9Hz, 2H), 7.07 (d, J 8.8Hz, 2H), 4.41 (t, J 4.5Hz, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 4H), 2.02 (s, 3H).
実施例２３３
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−７−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０３０ｇ、０.０７６mmol)およびフェノール(０.３ｇ)を１８０℃で１５時間加熱した。この反応混合物をＣＨ３ＣＮおよびＮＨ３水溶液で希釈し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(０.０１５ｇ、４４％)。
APCI-MS m/z: 451.2, 453.3 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.39 (s, 1H), 8.03 (d, J 8.3Hz, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.11 (t, J 7.4Hz, 1H), 7.07 (d, J 8.9Hz, 2H), 6.98 (d, J 7.9Hz, 2H), 4.14 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.56 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.69 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.46 (t, J 4.5Hz, 4H).
実施例２３４
６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−７−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０１０ｇ、０.０２５mmol)、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(０.５ml)および水素化ナトリウムを１２０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(０.００６ｇ、５０％)。
APCI-MS m/z: 472.2, 474.3 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.14 - 8.10 (m, 3H), 7.11 (d, J 8.9Hz, 2H), 5.19 (t, J 5.2Hz, 2H), 4.16 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.57 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.89 (t, J 5.8Hz, 2H), 2.71 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.55 (t, J 5.5Hz, 4H), 2.48 - 2.46 (m, 4H), 1.66 (quintet, J 3.3Hz, 4H).
実施例２３５
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０１０ｇ、０.０２５mmol)を２−モルホリン−４−イルエタンアミン(１ml、８mmol)に溶解し、および密閉バイアルにて１８０℃で４０分間加熱した。過剰なアミンを減圧下で除去し、固体残渣をメタノールで洗浄し、標題生成物を得た(０.００５ｇ、４１％)。
APCI-MS m/z: 487 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ13.0 (1H, bs), 8.06 (2H, d), 7.89 (1H, s), 7.09 (2H, d), 6.24 (1H, bs), 4.22-4.14 (4H, m), 3.59 (8H, t), 2.74-2.60 (2H, m), 2.65-2.60 (2H, m), 2.54-2.44 (8H, m).
実施例２３６
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−７−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０１０ｇ、０.０２５mmol)およびピロリジン(０.０３ml、０.４mmol) をＤＭＦ(１ml)に溶解し、密閉バイアルにて１５０℃で３時間加熱した。過剰なアミンおよび溶媒を減圧下で除去し、固体残渣をＣＨ３ＣＮで洗浄し、標題生成物を得た(０.００２ｇ、１９％)。
APCI-MS m/z: 428 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ13.1 (1H, bs), 8.06 (2H, d), 7.89 (1H, s), 7.08 (2H, d), 4.16 (2H, t), 4.10 (4H, t), 3.59 (4H, t), 2.71 (2H, t), 2.51-2.47 (4H, m), 1.92 (4H, q).
実施例２３７
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−(１−フェニルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０３０ｇ、０.０７２mmol)を１−フェニルエチルアミン(１ml、７.８３mmol)に溶解し、密閉バイアルにて２００℃で２時間加熱した。過剰なアミンを減圧下で除去し、固体残渣をジエチルエーテル、ＮＨ３(水中２８％)およびＣＨ３ＣＮで洗浄し、標題生成物を得た(０.０１８ｇ、５２％)。
APCI-MS m/z: 478 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ8.09 (2H, d), 7.92 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.27 (2H, t), 7.16-7.09 (4H, m), 6.63-6.58 (1H, m), 6.31 (1H, d), 4.17 (2H, t), 3.59 (4H, t), 2.72 (2H, t), 2.51-2.47 (4H, m), 1.63 (3H, d).
実施例２３８
６−クロロ−７−(４−メチルフェニル)−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０５０ｇ、０.１３mmol)、４−メチルフェニルホウ素酸(０.０２７ｇ、０.１９mmol)、Ｋ２ＣＯ３(０.０９７ｇ、０.７０mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０２９ｇ、０.０２５mmol)をバイアル中で混合した。ジオキサン(３ml)を加え、反応混合物をアルゴン下で４時間、１００℃まで加熱した。ＥｔＯＡｃ(５０ml)を加え、およびこの溶液を水で洗浄した。乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール９５：５)により精製し、標題生成物を得た(０.０１９ｇ、３３％)。
APCI-MS m/z: 449 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ13.60 (1H, br.s), 8.39 (1H, s), 8.09 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.58 (4H, t), 2.71 (2H, t), 2.50-2.47 (4H, m), 2.47 (3H, s).
実施例２３９
６−クロロ−７−(３−メトキシフェニル)−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
３−メトキシフェニルホウ素酸を用いたこと以外は実施例２３８と同様の手順により、標題化合物を製造した。精製は再結晶(ＣＨ３ＣＮ)により行った。
APCI-MS m/z: 465 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ13.60 (1H, bs), 8.40 (1H, s), 8.11 (2H, d), 7.49 (1H, t), 7.23-7.16 (3H, m), 7.09 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.83 (3H, s), 3.58 (4H, t), 2.71 (2H, t), 2.50-2.47 (4H, m).
実施例２４０
Ｎ−(３−{６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル}フェニル)アセトアミド
３−(アセチルアミノ)フェニルホウ素を用いたこと以外は実施例２３８と同様の手順により、標題化合物を製造した。精製は再結晶(ＣＨ３ＣＮ)により行った。
APCI-MS m/z: 492 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ10.1 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.12 (2H, d), 7.81-7.75 (2H, m), 7.48 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.09 (2H, d), 4.16 (2H, t), 3.58 (4H, t), 2.71 (2H, t), 2.50-2.46 (4H, m), 2.07 (3H, s).
実施例２４１
６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−７−チエン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
チエン−３−イルホウ素酸を用いたこと以外は実施例２３８と同様の手順により、標題化合物を製造した。
APCI-MS m/z: 441 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ10.0 (1H, bs), 8.41 (1H, s), 8.26-8.18 (3H, m), 7.77-7.73 (2H, m), 7.20 (2H, d), 4.46 (2H, t), 4.04-3.94 (2H, m), 3.78-3.66 (2H, m), 3.62 (2H, bs), 3.58-3.50 (2H, m), 3.30-3.18 (2H, m).
実施例２４２
２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６,７−ジカルボニトリル
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０２１ｇ、０.０５３mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(０.００５５ｇ、０.０４７mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０１２ｇ、０.０１３mmol)およびｄｐｐｆ(０.０１２ｇ、０.０２２mmol)をバイアル中で混合した。ＤＭＦ(２ml)を加え、反応混合物をアルゴン下で３時間１２０℃まで加熱した。ＥｔＯＡｃ(２０ml)を加え、溶液を水で洗浄しら。乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて粗材料を得、これをＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(０.００２ｇ、１０％)。
APCI-MS m/z: 375 [MH+].
実施例２４３
７−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(０.０６３ｇ、０.１６mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(０.０１８ｇ、０.１５３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０３６ｇ、０.０３９mmol)およびｄｐｐｆ(０.０３６ｇ、０.０６５mmol)をバイアル中で混合した。ＤＭＦ(６ml)を加え、反応混合物をアルゴン下で３時間１２０℃まで加熱した。ＥｔＯＡｃ(５０ml)を加え、この溶液を水で洗浄した。乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて粗材料を得、これをＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(０.０１５ｇ、２４％)。
APCI-MS m/z: 384 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.1 (1H, bs), 8.56 (1H, s), 8.29 (2H, d), 7.25 (2H, d), 4.49 (2H, t), 4.08-3.94 (2H, m), 3.78-3.66 (2H, m), 3.62 (2H, bs), 3.58-3.48 (2H, m), 3.30-3.18 (2H, m).
実施例２４４
７−アニリノ−２−(４−{２−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
７−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル(実施例２４３)(０.０５０ｇ、０.１３mmol)をアニリン(２ml)に溶解し、密閉バイアルにて１８０℃で３時間加熱した。過剰なアニリンを蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(０.００１ｇ、２％)。
APCI-MS m/z: 441 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.97 (1H, bs), 9.24 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.08 (2H, d), 7.33 (2H, t), 7.26 (2H, d), 7.12-7.21 (3H, m), 4.44 (2H, t), 4.06-3.93 (2H, m), 3.76-3.65 (2H, m), 3.61 (2H, bs), 3.57-3.58 (2H, m), 3.27-3.15 (2H, m).
実施例２４５
６−ブロモ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−３−ニトロフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−ブロモピリジン−２,３−ジアミン(０.５ｇ、２.７mmol)および４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−３−ニトロ安息香酸(１.０ｇ、２.７mmol)をＰＯＣｌ３(１０ml)に溶解し、１０５℃で１０時間加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、水相を１０Ｍ ＫＯＨで塩基性とした。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物をビス(トリフルオロ酢酸塩として得た(０.０２ｇ、１％)。
APCI-MS m/z: 448.0 / 450.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.80 (s, 1H), 8.53 (d, J 9.0Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, J 9.0Hz, 1H), 4.67 (t, J 4.3Hz, 2H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 4H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 2H).
ａ)４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−３−ニトロ安息香酸
４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)安息香酸メチル(実施例２０６ｃ)(３０ｇ、１１０mmol)を濃硫酸(７０ml)に溶解し、０℃まで冷却した。硝酸(ｄ＝１.５２、４.７ml、１１０mmol)を加え、この混合物を１時間以内で室温とする。この反応混合物を氷水混合物(６００ｇ)に注いだところ、結晶が生じた。この結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、純粋な生成物を白色粉末として得た(２５ｇ、８０％)。
APCI-MS m/z: 297.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.94 (s, 1H), 8.38 (d, J 2.1Hz, 1H), 8.20 (dd, J 8.8, 2.1Hz, 1H), 7.51 (d, J 9.0Hz, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 2H), 3.98 (d, J 12.2Hz, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.52 (d, J 12.2Hz, 2H), 3.25 (t, J 10.7Hz, 2H).
実施例２４６
６,７−ジクロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]−３−ニトロフェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２０６)(３９３mg、１mmol)を濃硫酸(５ml)に溶解し、５℃まで冷却した。硝酸(ｄ＝１.５２、０.１０ml、２mmol)を加え、この混合物を室温とし(３０分)、その後、これを氷／水混合物(１００ｇ)に注いだ。得られた溶液をＫ２ＣＯ３(ｓ)で中和した(ｐＨ８)。生じた結晶を回収し、アセトン(１００ml)に懸濁させ、濾過した。濾液を真空蒸発させ、残渣を湯に懸濁させ、生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させた。これにより、７５mg(１７％)の灰白色粉末を得た。
APCI-MS m/z: 438.0, 440.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.71 (d, J 1.7Hz, 1H), 8.46 (d, J 10.5Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.59 (d, J 9.0Hz, 1H), 4.37 (t, J 5.5Hz, 2H), 3.54 (t, J 4.4Hz, 4H), 2.74 (t, J 5.5Hz, 2H), 2.47 (m, 4H).
実施例２４７
５−(６,７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]アニリン
６,７−ジクロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]−３−ニトロフェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２４６)(２００mg)、亜鉛粉末(２００mg)および無水ＣａＣｌ２(５００mg)を９５％ＥｔＯＨ(２０ml)中で混合し、加熱した(７０℃、４時間)。この反応混合物を冷却した後、濾過し、真空蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶解し、セミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付した。適当な過分を真空蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(５ml)に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)およびブライン(２ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させ、純粋な生成物を得た(２mg、１％)。
APCI-MS m/z: 408.2, 410.2 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.61 (d, J 2.4Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.1Hz, 1H), 6.99 (d, J 8.9Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.15 (t, J 5.7Hz, 2H), 3.58 (t, J 4.6Hz, 4H), 2.74 (t, J 5.7Hz, 2H), 2.49 (m, 4H).
実施例２４８
４−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−ニトロフェノール
２,３−ジアミノ−５−クロロ−４−メチルピリジン(実施例２０６ａと同様の方法により製造)(３.２ｇ、２０.３mmol)をアセトニトリル(１５０ml)に溶解した。４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド(３.１ ｇ)、次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.７ｇ)を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノール(１：１)の混合物に溶解した。この溶液にシリカゲルを加え、溶媒を真空蒸発させた。次に、このシリカを支持体とする生成物混合物を、まず、ジクロロメタンで、次にジクロロメタンとメタノール４：１の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに適用した。これにより、純度約７５％の標題化合物を得た。この材料を温ＥｔＯＡｃに懸濁させ、熱いうちに濾過した。回収した固体は純度約９５％であった。セミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８により分析サンプルを調製した。
APCI-MS m/z: 305.2, 307.3 [MH+].
実施例２４９
２−アミノ−５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノール
５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−ニトロフェノール(実施例２４８)(０.５０ｇ、１.６mmol)を温メタノール(１００ml)に溶解した。触媒量のレーニー−ニッケルを加えた。この混合物を水素圧(３ａｔｍ)下で２時間振盪した。触媒を濾別し、洗浄した。ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た。
APCI-MS m/z: 275.0, 277.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (d, J 1.7Hz, 1H), 7.56 (dd, J 8.2, 1.7Hz, 1H), 6.85 (d, J 8.3Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
ａ)５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−ニトロフェノール
５−クロロ−４−メチルピリジン−２,３−ジアミン(実施例２０６ａと同様の方法により製造)(２.０ｇ、１２.７mmol)をＤＭＦ(４０ml)に溶解し、１００℃まで加熱した。ＤＭＦ(１０ml)に溶解した３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(２.１０ｇ、１２.７mmol)をゆっくり加えた(１０分)。この反応混合物に空気を通じた。１６時間後、ＤＭＦを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／メタノール１０：１)により精製し、標題化合物を得た(０.７ｇ、１８％)。
APCI-MS m/z: 305.0, 307.0 [MH+].
ｂ)５−クロロ−４−メチルピリジン−２,３−ジアミン
上記のようにレーニーニッケルを用い、２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン(実施例２０６に記載の経路に従って製造)を還元することにより、標題化合物を製造した。
APCI-MS m/z: 158.0 [MH+].
実施例２５０
５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−{[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメチル]アミノ}フェノール
(２Ｒ)−２−({[４−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシフェニル]アミノ}メチル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２５０ａ)(０.０１７ｇ、０.０３７mmol)をジクロロメタン(３ml)およびトリフルオロ酢酸(１ml)に溶解した。３時間後、この反応混合物を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た(０.０１２ｇ、５５％)。
APCI-MS m/z: 358.2, 360.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.95 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 6.77 (d, J 8.3Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H).
ａ)(２Ｒ)−２−({[４−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシフェニル]アミノ}メチル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノ−５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノール(実施例２４９)(０.０５０ｇ、０.１８mmol)および(２Ｒ)−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０３６ｇ、０.１８mmol)をＮＭＰ(１.０ml)および酢酸(０.１０ml)に溶解した。ＴＭＳＣｌ(０.０４６ml、０.３６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.０７２ｇ、０.３６mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。粗混合物をＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題化合物を得た(０.０１７ｇ、２１％)。
APCI-MS m/z: 458.4, 460.3 [MH+].
実施例２５１
[５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル][(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメチル]アミン
６−クロロ−７−メチル−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−３−ニトロフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(１００mg)をメタノール(１００ml)に溶解し、触媒としてレーニーニッケルを用いて水素化した(５０ｐｓｉ、３時間)。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(５０ml)に溶解し、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ(１００μｌ)、ＨＯＡｃ(０.５ml)およびＮａＨＢ(ＯＡｃ)３(２００mg)を加えた。この混合物を６０℃で３時間加熱した後、冷却した。これを濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン(４０ml)に溶解し、ＴＦＡ(１ml)を加え、混合物を加熱還流した後、室温で１４時間放置し、その後、これを濾過し、真空蒸発させた。残渣をセミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ８に適用し、純粋な標題化合物１.０mg(１％)を得た。
APCI-MS m/z: 471.3, 473.2 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ8.23 (s, 1H), 7.50 (d, J 8.6Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.00 (d, J 8.6Hz, 1H), 4.18 (t, J 5.5Hz, 2H), 3.58 (t, J 4.7Hz, 4H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.62, (s, 3H), 2.55-2.38 (m, 8H), 2.27-2.25 (m, 2H).
ａ)６−クロロ−７−メチル−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−３−ニトロフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−ニトロフェノール(実施例２４８)(１０５mg、０.３４mmol)、４−(２−クロロエチル)モルホリンヒドロクロリド(７４mg、０.４０mmol)および水素化ナトリウム(２９mg、１.２mmol)をＤＭＦ(１３ml)に溶解した。この反応混合物を１００℃で一晩攪拌した後、水(５ml)でクエンチし、蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ(４ml)および１滴のＴＦＡに溶解し、ＨＰＬＣ Ｃ１８により精製した。適当な画分を回収し、真空濃縮し、副題の化合物を得た(１００mg、６０％)。
APCI-MS m/z: 471.3, 473.3 [MH+].
実施例２５２
４−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−Ｎ １ −(２−モルホリン−４−イルエチル)ベンゼン−１,２−ジアミン
５−クロロ−４−メチルピリジン−２,３−ジアミン(実施例２４９ｂ)(１.４７ｇ、９mmol)および４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸(１.７３ｇ、９mmol)をオキシ塩化リン(５０ml)に加え、１１０℃まで６４時間加熱した。冷却されたところで、過剰なオキシ塩化リンを真空下で除去し、６−クロロ−２−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンと種々の無機物質に相当する褐色の半固体(約４ｇ)を得た。この粗材料１.０ｇに、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン(２ml)を加え、混合物を電子レンジ(１８０℃、２０分)で加熱した。
この反応混合物をＤＭＦで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８に付し、生成物をＴＦＡ塩として得た。この塩をＥｔＯＡｃ(１０ml)に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)、ブライン(５ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を蒸発させ、生成物(これらの条件を用いるとニトロ基は還元され、ニトロ化合物の痕跡は単離できなかった)を灰白色粉末として得た(３４mg、３９％)。
APCI-MS m/z: 387.3, 389.3 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 13.10 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J 8.4Hz, 1H), 6.54 (d, J 8.2Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.60 (t, J 4.6Hz, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 5H), 2.45 (t, J 4.4Hz, 4H).
実施例２５３
[５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]アミン
粗６−クロロ−２−(４−フルオロ−３−ニトロフェニル)−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２５２)(３３３mg)および１−メチルピペラジン(１.０ml)を混合し、室温で１５分間放置し、その後、これをＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、水(１００ml)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ(５０ml)で抽出し、合した有機相を真空蒸発させた。黄色の油性残渣をメタノール(１００ml)に溶解し、パール装置にて水素化した(レーニーニッケル、６０ｐｓｉ、５時間)。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去した。残渣をセミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩をＥｔＯＡｃ(１０ml)に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)、ブライン(５ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を蒸発させ、生成物を灰白色粉末として得た(６７mg、２５％)。
APCI-MS m/z: 357.3, 359.2 [MH+].
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ13.39 (bs, 1H), 12.80 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J 8.3Hz, 1H), 7.00 (d, J 8.3Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
実施例２５４
６,７−ジクロロ−２−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２,３−ジアミノ−４,５−ジクロロピリジン(実施例２０６ａ)(０.１０ｇ、０.５６mmol)および４−モルホリン−４−イル安息香酸(０.１２ｇ、０.５６mmol)をＰＯＣｌ３(５ml)に溶解し、１０５℃で５時間加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＫ２ＣＯ３水溶液に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製した。生成物をクロマトグラフィー画分から結晶化させ、濾別し、乾燥させ、白色粉末を得た(０.０４０ｇ、２０％)。
APCI-MS m/z 349.2, 351.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.09 (d, J 9.0Hz, 2H), 3.75 (t, J 4.8Hz, 4H), 3.27 (t, J 4.8Hz, 4H).
実施例２５５
[５−(６,７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−モルホリン−４−イルフェニル]アミン
２,３−ジアミノ−４,５−ジクロロピリジン(実施例２０６ａ)(１７７mg、１.０mmol)および４−モルホリン−４−イル−３−ニトロベンズアルデヒド(２３６mg、１mmol)をＤＭＦ(５０ml)に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３８mg、０.２０mmol)を加え、混合物を１００℃まで一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール １：０〜３：７)により精製し、ニトロ中間体を黄色固体として得た(１１８mg)。この中間体をメタノール(１００ml)に懸濁させ、レーニーニッケル(約０.２ｇ)を加え、この混合物をパール装置にて水素化した(３ａｔｍ、６時間)。触媒を濾別し、淡黄色の反応混合物を真空蒸発させた。残渣をセミ分取ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩をＥｔＯＡｃ(１０ml)に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)、ブライン(５ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を蒸発させ、生成物を黄色粉末として得た(１７mg、５％)。
APCI-MS m/z: 364.2, 366.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, J 8.0Hz, 1H), 7.02 (d, J 8.2Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.77 (t, J 4.4Hz, 4H), 2.88 (t, J 4.4Hz, 4H).
実施例２５６
２−(４−アミノフェニル)−６−クロロ−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６−クロロ−２−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン(０.３５ｇ、１.０mmol)を５０mlメタノールに溶解した。触媒量のレーニー−ニッケルを加えた。この溶液を水素圧(３ａｔｍ)下で４５分間振盪した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を得た(０.２９ｇ、８５％)。
APCI-MS m/z: 336.0, 338.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J 8.5Hz, 2H), 7.21 (t, J 7.8Hz, 2H), 7.02 (d, J 7.9Hz, 2H), 6.90 (t, J 7.3Hz, 1H), 6.59 (d, J 8.6Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
ａ)６−クロロ−２−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
６,７−ジクロロ−２−(４−ニトロフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(０.７３ｇ、２.４mmol)、アニリン(０.７０ml)および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物をｏ−ジクロロベンゼン(４.０ml)に溶解し、１８０℃まで５時間加熱した。酢酸エチルおよびメタノールを加え、混合物を攪拌し、固体を濾別し、標題化合物を得た(０.６８ｇ、７７％)。
APCI-MS m/z: 366.0, 368.0 [MH+].
ｂ)６,７−ジクロロ−２−(４−ニトロフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２,３−ジアミノ−４,５−ジクロロピリジン(実施例２０６ａ)(２.５ｇ、１４mmol)および４−ニトロ安息香酸(２.３ｇ、１４mmol)をＰＯＣｌ３(４０ml)に溶解し、１０５℃まで５時間加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＫ２ＣＯ３水溶液に溶解した。水相を１０Ｍ ＫＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、標題化合物を得た(２.５ｇ、５８％)。
APCI-MS m/z: 308.9, 310.9 [MH+].
実施例２５７
Ｎ−[４−(６,７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン
２,３−ジアミノ−４,５−ジクロロピリジン(実施例２０６ａ)(０.１０ｇ、０.５６mmol)および４−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]安息香酸(実施例２０６ｃと同様の方法で製造)(０.１４ｇ、０.５６mmol)をＰＯＣｌ３(５ml)に溶解し、１０５℃まで５時間加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＫ２ＣＯ３水溶液に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(０.００６ｇ、２％)。
APCI-MS m/z 392.2 / 394.2 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ13.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J 8.7Hz, 2H), 6.71 (d, J 8.8Hz, 2H), 6.25 (t, J 5.1Hz, 1H), 3.59 (t, J 4.2Hz, 4H), 3.23 (q, J 6.3Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H).
実施例２５８
６−ブロモ−７−メチル−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−ブロモ−４−メチルピリジン−２,３−ジアミン2(０.５０ｇ、２.５mmol)をＤＭＦ(７.０ml)に溶解した。塩化鉄(ＩＩＩ)六水和物(０.０３３ｇ、０.１２mmol)を加え、混合物を８０℃まで加熱した。ＤＭＦ(３.０ml)に溶解した４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)ベンズアルデヒド(０.５８ｇ、２.５mmol)を滴下し、この反応混合物を、溶液に空気を通じながら、１２０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、固体残渣を１Ｍ ＮａＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタンｅ、１：１)により精製し、標題生成物を得た(０.２０ｇ、１９％)。
APCI-MS m/z: 415, 417 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ13.3 (1H, bs), 8.34 (1H, s), 8.17 (2H, d), 7.13 (2H, d), 4.16 (2H, t), 3.31 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.46-2.42 (4H, m), 1.53-1.49 (4H, m), 1.41-1.38 (2H, m).
2米国特許第5,290,943号
実施例２５９
６−ブロモ−７−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−ブロモ−４−メチルピリジン−２,３−ジアミン(６.２ｇ、３１mmol)および４−ニトロベンゾイルクロリド(５.８ｇ、３１mmol)をＴＨＦ(１５０ml)に溶解した。Ｈｕｎｉｇの塩基(５ml、３１mmol)を２５分かけて滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をシリカのショートプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、蒸発させた。この中間体をメタンスルホン酸(１７０ml)に溶解し、１００℃まで加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物に攪拌下、水を加えた。褐色沈殿を濾別し、ＫＯＨ溶液に再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥後(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、有機相を蒸発させ、標題化合物を単離した(８.７７ｇ、８１％)。
APCl-MS m/z: 332.9, 335.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ14.08 (bs, 0.34H), 13.47 (bs, 0.66H), 8.45 (m, 5H), 2.68 (s, 3H).
実施例２６０
４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン
６−ブロモ−７−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２５９)(０.１１ｇ、０.３４mmol)をメタノール(１５ml)に溶解し、鉄粉末(０.０９７ｇ、１.７０mmol)を加えた。濃ＨＣｌ(１.８ml)を１５分かけて滴下し、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。メタノールを蒸発により部分的に除去し、その後、水およびアンモニアを加えた。水相をＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、生成物を得た(８１.２mg、７８％)。
APCl-MS m/z: 303.0, 305.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.28 (bs, 0.69H), 12.66 (bs, 0.31H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
実施例２６１
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−３−シアノベンゼンスルホンアミド
４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン(実施例２６０)(０.０２０ｇ、０.０７mmol)をピリジンに溶解し、３−シアノベンゼンスルホニルクロリド(０.０１３ｇ、０.０７mmol)を加えた。この混合物を６０℃まで３時間加熱した。その後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ−Ｃ１８精製に付した。収量：トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物０.００６ｇ(１５％)。
APCl-MS m/z: 467.9, 469.9 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.56 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.11 (t, J 8.0Hz, 4H), 7.78 (m, 1H), 7.29 (d, J 8.4Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
実施例２６２
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−シアノベンゼンスルホンアミド
４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用いたこと以外は実施例２６１と同様の手順により、標題化合物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た。
APCl-MS m/z: 468.1, 470.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.96 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.98 (dd, J 6.7, 2.0Hz, 2H), 7.29 (d, J 8.8Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
実施例２６３
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]キノリン−８−スルホンアミド
キノリン−８−スルホニルクロリドを用いたこと以外は実施例２６１と同様の手順により、標題化合物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た。
APCl-MS m/z: 494.1, 496.2 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ(1H, d), 8.67 (1H, d), 8.26 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 7.44 (1H, dt), 7.10 (1H, d), 7.03 (1H, t), 5.08 (1H, t).
実施例２６４
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いたこと以外は実施例２６１と同様の手順により、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
APCl-MS m/z: 473.1, 475.2 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.77 (dd, J 6.9, 2.1Hz, 2H), 7.27 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.08 (dd, J 7.0, 2.1Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
実施例２６５
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−(２−シアノエトキシ)ベンゼンスルホンアミド
４−(２−シアノエトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを用いたこと以外は実施例２６１と同様の手順により、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
APCl-MS m/z: 512.0, 514.0, 513.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J 8.7Hz, 2H), 7.78 (dd, J 7.0, 1.9Hz, 2H), 7.27 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.12 (dd, J 7.0, 2.0Hz, 2H), 4.23 (t, J 6.0Hz, 2H), 3.00 (t, J 5.9Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
実施例２６６
Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを用いたこと以外は実施例２６１と同様の手順により、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
APCl-MS m/z: 447.0, 449.0, 448.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.96 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.98 (dd, J 6.7, 2.0Hz, 2H), 7.29 (d, J 8.8Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
実施例２６７
Ｎ−[４−(６,７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
４−(６,７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリンおよび４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いたこと以外は実施例２６１と同様の手順により、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
APCl-MS m/z: 449.0, 451.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.28 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.08 (dd, J 7.1, 1.9Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).
ａ)４−(６,７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン
２,３−ジアミノ−４,５−ジクロロピリジン(実施例２０６ａ)および４−ニトロベンゾイルクロリドから出発したこと以外は実施例２５８および２５９と同様の手順により、標題化合物を得た。
APCl-MS m/z: 279.0 [MH+].
実施例２６８
６−クロロ−２−{４−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]フェニル}−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
２−(４−アミノフェニル)−６−クロロ−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン(実施例２５６)(２３.７mg、０.０７mmol)およびＮａＣＮＢＨ３(８.８mg、０.１４mmol)をＮＭＰ／ＭｅＣＮ(１：５、２ml)に溶解した。この反応混合物にクロロアセトアルデヒド(０.００４６ml、０.０７mmol)、ＭｇＳＯ４(５０mg)およびさらなるＮＭＰ／ＭｅＣＮ(１：１混合物、１ml)を加えた。数滴の濃Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨを４に調整し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を、ＭｅＣＮで溶出するシリカゲルのショートプラグで濾過した。溶媒を蒸発させて中間体を得、これをモルホリン(３ml)に溶解し、電子レンジにて１３０℃まで１５分間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＨＰＬＣ−Ｃ８により精製し、凍結乾燥後、白色粉末として生成物を得た。収量：２mg(６％、二段階)。
APCl-MS m/z: 449.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.31 (t, J 7.8Hz, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 6.69 (d, J 8.8Hz, 2H), 3.72 (t, J 4.6Hz, 4H), 3.31 (m, 2H), 2.63 (t, J 6.6Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 4H).
実施例２６９
６−クロロ−７−メトキシ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
６−クロロ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(０.２７ｇ、０.８mmol)、モルホリン(０.２２ml、２.５２mmol)およびＨｕｎｉｇの塩基(１.４２ml、８.１５mmol)をＮＭＰ(２０ml)に溶解し、混合物を１００℃で９時間加熱した。ＮＭＰを蒸発により部分的に除去し、その後、水を加えた。沈殿した粗材料をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール ９５：５)により精製し、標題生成物を得た(０.０２２ｇ、７％)。
APCI-MS m/z: 389 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ13.5 (1H, bs), 8.16 (1H, s), 8.14 (2H, d), 7.12 (2H, d), 4.64 (3H, s), 4.18 (2H, t), 3.59 (4H, t), 2.72 (2H, t), 2.51-2.47 (4H, m).
ａ)６−クロロ−２−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−[４−(６−クロロ−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エタノール(０.２６ｇ、０.８mmol)をＳＯＣｌ２(１０ml)に溶解した。反応混合物を３時間還流し、その後、過剰なＳＯＣｌ２を蒸発により除去した。トルエンとともに繰り返し共蒸発させ、純粋な標題化合物を得た(０.２７５ｇ、１００％)。
APCI-MS m/z: 338, 340 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ8.18 (1H, s), 8.16 (2H, d), 7.16 (2H, d), 4.64 (3H, s), 4.36 (2H, t), 3.99 (2H, t).
ｂ)２−[４−(６−クロロ−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エタノール
５−クロロ−４−メトキシピリジン−２,３−ジアミン(０.４９８ｇ、２.９mmol)をＤＭＦ(７ml)に溶解した。塩化鉄(ＩＩＩ)六水和物(０.０６ｇ、０.２mmol)を加え、混合物を８０℃まで加熱した。ＤＭＦ(４ml)に溶解した４−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド(０.４８ｇ、２.９mmol)を滴下し、反応混合物を、溶液に空気を通じながら、１１０℃で１１時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、固体残渣を温メタノールに溶解し、シリカゲルのショートプラグで濾過した。蒸発および結晶化(メタノール)の後、標題化合物を単離した(０.２６ｇ、２８％)。
APCI-MS m/z: 320.1 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ13.5 (1H, bs), 8.16 (1H, s), 8.14 (2H, d), 7.11 (2H, d), 4.91 (1H, t), 4.64 (3H, s), 4.08 (2H, t), 3.75 (2H, q).
ｃ)５−クロロ−４−メトキシピリジン−２,３−ジアミン
５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−アミンから出発したこと以外は実施例２０６(ａ、ｂ)と同様の手順により、標題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 174.1 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ7.26 (1H, s), 5.62 (2H, bs), 4.72 (2H, bs), 3.71 (3H, s).
実施例２７０
６−クロロ−２−{４−[ジ(３−シアノベンジル)アミノ]フェニル}−７−メトキシ−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
４−(６−クロロ−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン(０.４８６ｇ、１.７７mmol)をＮＭＰ(５ml)に溶解した。３−シアノベンズアルデヒド(０.２３５ｇ、１.７９mmol)、酢酸(０.５ml)、ＴＭＳＣｌ(０.４５ml、３.６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.７５２ｇ、３.５５mmol)を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。１Ｍ ＮａＯＨ(５ml)を加えた後、粗生成物を濾別し、結晶化(メタノール)、その後のシリカゲルのショートプラグによる濾過で精製し、標題生成物を得た(０.０６０ｇ、７％)。
APCI-MS m/z: 505 [MH+].
1H-NMR ((DMSO-d6):δ13.3 (1H, bs), 8.10 (1H, s), 7.96 (2H, d), 7.75-7.55 (8H, m), 6.82 (2H, d), 4.91 (4H, s), 4.59 (3H, s).
ａ)４−(６−クロロ−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン
６−クロロ−７−メトキシ−２−(４−ニトロフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(０.５６ｇ、１.８mmol)をメタノール(３０ml)に溶解した。(ＮＨ４)２Ｓ(水中２０％、５ml、１５mmol)を加え、混合物を５時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去し、生じた沈殿を濾別し、氷冷水で洗浄し、０.４８６ｇ(９６％)の副題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 275 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ13.15 (1H, bs), 8.08 (1H, s), 7.88 (2H, d), 6.67 (2H, d), 5.70 (2H, bs), 4.61 (3H, s).
ｂ)６−クロロ−７−メトキシ−２−(４−ニトロフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−クロロ−４−メトキシピリジン−２,３−ジアミン(０.５００ｇ、２.８８mmol)をＤＭＦ(７ml)に溶解した。塩化鉄(ＩＩＩ)六水和物(０.０６２ｇ、０.２３mmol)を加え、混合物を８０℃まで加熱した。ＤＭＦ(４ml)に溶解した４−ニトロベンズアルデヒド(０.４３４ｇ、２.８７mmol)を滴下し、反応混合物を、溶液に空気を通じながら、１１０℃で１１時間加熱した。ＤＭＦを蒸発により除去し、固体残渣を温メタノールに溶解し、シリカゲルのショートプラグで濾過した。蒸発および再結晶化(メタノール)後、副題化合物を単離した。収量：０.５６９ｇ(６５％)。
APCI-MS m/z: 305 [MH+].
1H-NMR (DMSO-d6):δ14.1 (1H, bs), 8.48-8.41 (4H, m), 8.29 (1H, s), 4.68 (3H, s).
実施例２７１
３−({[４−(６−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル)
４−(６−クロロ−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン(実施例２７０ａ)(０.０５０ｇ、０.１８mmol)をＮＭＰ(１ml)に溶解した。３−シアノベンズアルデヒド(０.０１８ｇ、０.１４mmol)、酢酸(０.５ml)、ＴＭＳＣｌ(０.０４６ml、０.３６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.０７７ｇ、０.３６mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ／水で希釈し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(０.０２５ｇ、２２％)。
APCI-MS m/z: 390.1, 392.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J 8.8Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.55 (t, J 7.7Hz, 1H), 6.69 (d, J 8.8Hz, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.46 (s, 2H).
実施例２７２
Ｎ−[４−(６−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−シアノベンゼンスルホンアミド
４−(６−クロロ−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン(実施例２７０ａ)および４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用いたこと以外は実施例２６１と同様の手順により、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
APCI-MS m/z: 440.0, 442.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (t, J 13.4Hz, 4H), 7.96 (d, J 14.6Hz, 2H), 7.25 (d, J 8.8Hz, 2H), 4.59 (s, 3H).
実施例２７３
６−クロロ−７−メトキシ−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−クロロ−４−メトキシピリジン−２,３−ジアミンおよび４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)ベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例２６９と同様の手順により、標題化合物をビス(トリフルオロ酢酸塩)として得た。
APCl-MS m/z: 387.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.12 (d, J 10.3Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.12 (d, J 9.0Hz, 2H), 4.63 (s, 3H), 4.43 (t, J 4.9Hz, 2H), 3.63 (d, J 11.7Hz, 2H), 3.57 (t, J 4.8Hz, 2H), 3.05 (dd, J 12.2, 10.1Hz, 2H), 1.97 (d, J 13.8Hz, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.53 (mult, 1H).
実施例２７４
５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,３−チアゾール−２−アミン
５−ブロモピリジン−２,３−ジアミン(０.１ｇ、０.５３mmol)を ＮＭＰ(０.５ml)に溶解し、１７０℃まで加熱した。ニトロベンゼン(１.０ml)に溶解した２−(ジエチルアミノ)−１,３−チアゾール−５−カルバルデヒド(０.０９８ｇ、０.５３mmol)をゆっくり加えた(２０分)。２時間後、この反応混合物をＣＨ３ＣＮ／水で希釈し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物を得た(０.０１ｇ、６％)。
APCI-MS m/z: 352.0 / 354.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.52 (q, J 7.1Hz, 4H), 1.19 (t, J 7.1Hz, 6H).
実施例２７５
６−クロロ−２−(５−ニトロ−２−チエニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−クロロピリジン−２,３−ジアミン(４.０ｇ、２８mmol)をＮＭＰ(３ml)に溶解し、１７０℃まで加熱した。ニトロベンゼン(３ml)およびＮＭＰ(２ml)に溶解した５−ニトロチオフェン−２−カルバルデヒド(４.４ｇ、２８mmol)を３０分かけてゆっくり加えた。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ドライフラッシュクロマトグラフィー(トルエン中０％、１０％、５０％、７０％ＥｔＯＡｃ)により精製し、標題生成物を得た(２ｇ、２５％)。
APCI-MS m/z: 280.9 / 282.9 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.42 (d, J 2.2Hz, 1H), 8.25 (d, J 2.1Hz, 1H), 8.24 (d, J 4.5Hz, 1H), 7.93 (d, J 4.4Hz, 1H).
実施例２７６
[５−(６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−チエニル]アミン
６−クロロ−２−(５−ニトロ−２−チエニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(実施例２７５)(０.１０ｇ、０.３６mmol)をメタノール(１０ml)に溶解した。触媒量のレーニーニッケルを加えた。この溶液を水素圧(３ａｔｍ)下で２時間振盪した。触媒を濾別し、粗材料をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製し、標題生成物を得た(０.０４ｇ、４４％)。
APCI-MS m/z: 251.0 / 253.0 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J 1.9Hz, 1H), 7.46 (d, J 4.1Hz, 1H), 6.10 (d, J 4.0Hz, 1H).
実施例２７７
{４−[５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−フリル]フェニル}アミン
６−ブロモ−２−[５−(４−ニトロフェニル)−２−フリル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(０.０６０ｇ、０.１６mmol)をＤＭＳＯ(３ml)および１滴の水に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム(１４０mg、０.８mmol)を加え、このスラリーを５０℃まで２時間加熱した。このスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、まず、カラムクロマトグラフィーにより、次いで、ＨＰＬＣ−Ｃ１８により精製し、標題生成物をビス(トリフルオロ酢酸塩として得た(０.０１ｇ、１１％)。
APCI-MS m/z: 355.1 / 357.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.38 (d, J 2.2Hz, 1H), 8.20 (d, J 2.1Hz, 1H), 7.69 (d, J 8.5Hz, 2H), 7.39 (d, J 3.6Hz, 1H), 6.93 (d, J 3.5Hz, 1H), 6.79 (d, J 8.5Hz, 2H).
ａ)６−ブロモ−２−[５−(４−ニトロフェニル)−２−フリル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−ブロモピリジン−２,３−ジアミンおよび５−(４−ニトロフェニル)−２−フルアルデヒドから出発したこと以外は実施例２７４と同様の手順により、標題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 385.0 / 387.1 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J 9.0Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J 9.0Hz, 2H), 7.57 (d, J 3.7Hz, 1H), 7.50 (d, J 3.7Hz, 1H).
実施例２７８
６−クロロ−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−クロロピリジン−２,３−ジアミン(０.２００ｇ、１.３９mmol) をＤＭＦ(５ml)に溶解した。塩化鉄(ＩＩＩ)六水和物(０.０２５ｇ、０.０９２mmol)を加え、混合物を８０℃まで加熱した。ＤＭＦ(２ml)に溶解した４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)ベンズアルデヒド(０.３３ｇ、１.４１mmol)を滴下し、この反応混合物を、溶液に空気を通じながら、１２０℃で５時間加熱した。ＤＭＦを蒸発により除去し、固体残渣を１Ｍ ＮａＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１)により精製し、標題生成物を得た(０.０１７ｇ、３％)。
APCI-MS m/z: 357 [MH+].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.4 (1H, br. s); 8.28 (1H, s); 8.16 (2H, d); 8.06 (1H, br. s); 7.13 (2H, d); 4.16 (2H, t); 2.68 (2H, t); 2.45-2.43 (4H, m); 1.53-1.48 (4H, m); 1.41-1.37 (2H, m).
スクリーン
Ｉｔｋ ＬＡＮＣＥ ＴＲＦアッセイ
Ｉｔｋキナーゼアッセイでは、ＧＳＴ(グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ)と融合した組換えヒトＩｔｋキナーゼドメインを用いた。このタンパク質は、アフィニティークロマトグラフィーグルタチオンカラムにて１ステップで精製し、−７０℃下、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ(ｐＨ ７.６)、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％(ｗ／ｖ)マンニトール、１ｍＭ ＤＴＴ、３０％グリセロール中で保存したＨｉｇｈ ｆｉｖｅ昆虫細胞で発現された。このアッセイで用いたキナーゼ基質はＳｒｃ−最適基質(Nair et al, J. Med. Chem., 38: 4276, 1995；ビオチン−ＡＥＥＥＩＹＧＥＦＥＡＫＫＫＫ)由来のビオチニル化ペプチドであった。
アッセイの添加物は次の通りである：試験化合物(または対照；１００％ＤＭＳＯ中、１μＬ)を、黒色の９６ウェル平底プレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ ６５５０７６)に加え、次いで、アッセイバッファー中２０μＬのＩｔｋを加え、反応を、アッセイバッファー中２０μＬのＡＴＰとペプチド基質を添加することによって開始した。リン酸化の際のアッセイバッファーの組成は、５０ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ６.８)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ ３５、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、１６０ｎｇ／ウェル Ｉｔｋ、２μＭ ペプチド基質および５０μＭ ＡＴＰであった。５０分(室温)後、ＬＡＮＣＥ試薬(２ｎＭ ＰＴ６６−Ｅｕ３＋、Ｗａｌｌａｃ ＡＤ００６９および５μｇ／ｍＬ ストレプトアビジン−ＡＰＣ、Ｗａｌｌａｃ ＡＤ００５９。両濃度とも停止したアッセイ溶液中での最終のものである)とともに、１５０μＬの氷冷停止溶液(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０.９％ＮａＣｌおよび０.１％ＢＳＡ)を加えることによりアッセイを停止した。１時間インキュベーションした後、ＴＲＦ設定のＷａｌｌａｃ １４２０ Ｖｉｃｔｏｒ ２装置でプレートを測定し、(６６５シグナル／６１５シグナル)比×１００００を用いて、阻害の値を算出した。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔを用いて求めた。
上記のスクリーンで試験した場合、実施例１〜２７８の化合物のＩｔｋ活性の阻害に関するＩＣ５０値は２５μＭ未満を示し、本発明の化合物が有用な治療特性を有するものと期待されることが示唆された。
代表的な結果を下表に示す。
Figure 2006503010

Claims (19)

  1. キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益な疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造における、式(Ｉ)
    Figure 2006503010
     [式中、
    Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表し；
    Ａｒはフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−６アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５、またはＮＨ２により任意に置換されていてもよいフェニルを表し；
    ｍは整数１または２を表し；また、ｍが２を表すとき、各Ｒ１は独立に選択されてよく；
    ｎは整数０または１を表し；
    Ｒ２はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該Ｃ１−４アルキルはＡｒ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲンおよびエポキシから選択される基により任意にさらに置換されていてもよく；また、ＮＲ６Ｒ７またはハロゲンにより置換されている場合、該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２Ａｒ２を表し；
    Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、ＳＯ２−Ａｒ５またはＣＨ２Ａｒ２を表し；該アルキル基は、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環により任意にさらに置換されていてもよく；
    あるいは、−ＮＲ４Ｒ５基は一緒に、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
    Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ３；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＯ２Ｅｔにより任意に置換されていてもよい５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環を表し；該Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＭｅ２、Ａｒ４、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環から独立に選択される１以上の基により任意に置換されていてもよく；該Ｃ３−６シクロアルキルはＯＨまたはＣＮにより任意に置換されていてもよく；
    または、−ＮＲ６Ｒ７基は一緒に、ＯおよびＮＲ９から選択される１個のヘテロ原子を任意に組み込んでおり、ＯＨ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはメトキシフェニルから独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
    Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｐｈを表し；
    Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ３、Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、またはＣｌ、ＣＮ、ＯＭｅおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい６員の芳香環またはアザ芳香環を表し；
    Ｒ１０はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｘ−Ｙ−Ｚを表し；
    Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
    ＸはＯ、Ｓ、結合またはＮＲ１６を表し、ここで、Ｒ１６はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該アルキルはＯＨによりさらに任意に置換されていてもよく；
    ＹはＣ１−４アルキルまたは結合を表し；
    Ｚは
    ｉ)フェニル、ナフチル、またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環構造；または
    ｉｉ)Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和複素環式環(該環は任意にベンゾ縮合していてもよい)；または
    ｉｉｉ)Ｃ３−６シクロアルキル
    を表し；
    該Ｚ環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルおよびＮＲ１７Ｒ１８から独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
    Ｒ１７およびＲ１８は独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、ホルミルまたはＣ２〜アルカノイルを表すか；または、ＮＲ１７Ｒ１８基は一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に含んでもよい飽和５〜７員のアザ環式環を表し；
    Ａｒ１はハロゲンにより任意にさらに置換されていてもよいフェニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
    Ａｒ２はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはベンゾイミダゾール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニルまたは複素芳香環もしくはベンゾイミダゾール環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＡｃおよびピリジル環から独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよく；
    Ａｒ３はチアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
    Ａｒ４はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはインドール環はハロゲンおよびＯＭｅから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよく；
    Ａｒ５はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはキノリン環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニルまたは複素芳香環またはキノリン環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮにより任意にさらに置換されていてもよい]
    の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  2. Ｔｈ２誘発および／または肥満細胞誘発および／または好塩基球誘発疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の請求項１に記載の使用。
  3. 疾患が喘息である、請求項２に記載の使用。
  4. 疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項２に記載の使用。
  5. 式(Ｉ)のＲ３がハロゲンを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
  6. 式(Ｉ)のＡｒがフェニルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
  7. 式(Ｉ)のＲ１がＯＲ２または(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
  8. Ｒ１０がハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｘ−Ｙ−Ｚ基を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
  9. 式(Ｉａ)
    Figure 2006503010
     [式中、
    Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表し；
    Ｒ１０がＨを表し；
    Ａｒがフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
    ｍは整数１または２を表し；
    ｍが１を表すとき、Ｒ１は(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５を表し、かつ、ｎは整数０または１を表し；
    ｍが２を表すとき、１つのＲ１はクロロまたはＯＭｅを表し、他のＲ１は(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５を表し、かつ、ｎは整数０または１を表し
    ；
    Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ５はＣＨ２Ａｒ２を表し；
    Ａｒ２はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはベンゾイミダゾール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはベンゾイミダゾール環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＡｃおよびピリジルから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよい]
    の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. ４−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル
    Ｎ−ベンジル−Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミン
    ３−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(４−メトキシベンジル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(３−メトキシベンジル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−クロロベンジル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(４−クロロベンジル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(３−クロロベンジル)アミン
    [５−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)−２−フリル]メタノール
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(チエン−２−イルメチル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−フリルメチル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(チエン−３−イルメチル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(３−フリルメチル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１,３−チアゾール−２−イルメチル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(４−ブロモチエン−２−イル)メチル]アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メチル]アミン
    [５−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)−２−フリル]メチルアセテート
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル)メチル]アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)メチル]アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミン
    ４−({[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
    Ｎ−ベンジル−５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
    ５−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−メトキシベンジル)ピリジン−２−アミン
    である請求項９に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  11. 式(Ｉｂ)
    Figure 2006503010
     [式中、
    Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表し；
    Ｒ１０はＨを表し；
    Ａｒはフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
    ｍは整数１または２を表し；
    ｍが１を表すとき、Ｒ１はＯＲ２を表し；
    ｍが２を表すとき、一つのＲ１はクロロまたはＯＭｅを表し、他のＲ１はＯＲ２を表し；
    Ｒ２はＮＲ６Ｒ７により、またＯＨにより置換されたＣ３−４アルキルを表し；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
    Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ３；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＯ２Ｅｔにより任意に置換されていてもよい５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環を表し；該Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＭｅ２、Ａｒ４、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環から独立に選択される１以上の基により任意に置換されていてもよく；該Ｃ３−６シクロアルキルはＯＨまたはＣＮにより任意に置換されていてもよく；
    あるいは、−ＮＲ６Ｒ７基は一緒に、ＯおよびＮＲ９から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく、ＯＨ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、ピペリジニルおよびメトキシフェニルから独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
    Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ３、Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、またはＣｌ、ＣＮ、ＯＭｅおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい６員の芳香環もしくはアザ芳香環を表し；
    Ａｒ３はチアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
    Ａｒ４はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはインドール環はハロゲンおよびＯＭｅから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよい]
    の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  12. １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール
    １−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピロリジン−３−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(ジエチルアミノ)プロパン−２−オール
    １−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−４−オール
    １−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]プロパン−２−オール
    ４−[({２−ヒドロキシ−３−[４−(６−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}アミノ)メチル]フェノール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロパン−２−オール
    ３−[{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}(メチル)アミノ]プロパンニトリル
    ４−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジン−１−オール
    Ｎ２−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルグリシンアミド
    １−[ベンジル(メチル)アミノ]−３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[メチル(２−フェニルエチル)アミノ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−フェニルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール
    １−[２−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)エチル]イミダゾリジン−２−オン
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(３−メトキシベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−クロロベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(４−クロロベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(３−クロロベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
    ４−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸エチル
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(シクロプロピルアミノ)プロパン−２−オール
    ３−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロパン−２−オール
    ２−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロパン−１−オール
    １−(ベンジルアミノ)−３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(１−エチルピペリジン−３−イル)アミノ]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]プロパン−２−オール
    １−[３−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
    １−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−３−オール
    １−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}プロリンアミド
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
    １−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−４−カルボキサミド
    １−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペリジン−３−カルボキサミド
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]プロパン−２−オール
    ２−(４−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル
    ６−(４−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(１,３−チアゾール−２−イルアミノ)プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[(２−メトキシベンジル)アミノ]プロパン−２−オール
    ４−[{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボニトリル
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(２−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル)プロパン−２−オール
    １−{３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}−４−フェニルピペリジン−４−オール
    ２−({３−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−３−メチルブタン−１−オール
    １−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−[４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロパン−２−オール
    である請求項１１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  13. 式(Ｉｃ)
    Figure 2006503010
     [式中、
    Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表し；
    Ｒ１０はＨを表し；
    Ａｒはフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
    ｍは整数１または２を表し；
    ｍが１を表すとき、Ｒ１はＯＲ２を表し；
    ｍが２を表すとき、一つのＲ１はクロロ、ＮＯ２またはＯＭｅを表し、他のＲ１はＯＲ２を表し；
    Ｒ２はＮＲ６Ｒ７により置換されたＣ２−４アルキルを表し；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
    Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ３；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＯ２Ｅｔにより任意に置換されていてもよい５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環を表し；該Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＭｅ２、Ａｒ４、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環から独立に選択される１以上の基により任意に置換されていてもよく；該Ｃ３−６シクロアルキルはＯＨまたはＣＮにより任意に置換されていてもよく；
    あるいは、−ＮＲ６Ｒ７基は一緒に、ＯおよびＮＲ９から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく、ＯＨ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはメトキシフェニルから独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい５または６員の飽和アザ環式環を表し；
    Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ３、Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、またはＣｌ、ＣＮ、ＯＭｅおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい６員の芳香環もしくはアザ芳香環を表し；
    Ａｒ３はチアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
    Ａｒ４はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはインドール環はハロゲンおよびＯＭｅから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよい]
    の化合物またはその医薬上許容される塩
    (ただし、
    ｉ)Ｒ６がＨまたはＣ１−４アルキルを表すとき、Ｒ３は非置換Ｃ１−４アルキルを表さず；かつ
    ｉｉ)−ＮＲ６Ｒ７基は非置換モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジンまたは４−フェニルピペラジンを表さない)。
  14. ６−ブロモ−２−[４−(２−{４−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}エトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−ブロモ−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−ブロモ−２−[４−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−ブロモ−２−[４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミン
    ６−ブロモ−２−[４−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ２−[{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]エタノール
    ３−[{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]プロパンニトリル
    １−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン−３−オール
    １−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ,１−ジメチルピロリジン−３−アミン
    Ｎ〜２〜−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ〜１〜,Ｎ〜１〜,Ｎ〜２〜−トリメチルグリシンアミド
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−エチル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミン
    Ｎ−ベンジル−Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−メチルアミン
    ２−{４−[２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミン
    ６−ブロモ−２−{４−[２−(４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(４−メトキシベンジル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(３−メトキシベンジル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(４−クロロベンジル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(３−クロロベンジル)アミン
    ４−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸エチル
    ６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    １−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)プロパン−２−オール
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)アミン
    ２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)プロパン−１−オール
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−フリルメチル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミン
    Ｎ−ベンジル−Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(チエン−２−イルメチル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(１−フェニルエチル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１−エチルピペリジン−３−アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−(２−メトキシベンジル)アミン
    １−[３−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミン
    ４−[{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボニトリル
    １−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−３−オール
    ６−ブロモ−２−{４−[２−(２−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−シクロペンチルアミン
    １−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−４−フェニルピペリジン−４−オール
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミン
    １−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−３−カルボキサミド
    ６−ブロモ−２−{４−[２−(４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    (１Ｓ,２Ｓ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)シクロヘキサノール
    ６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    (１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−４−イル)メタノール
    ４−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)シクロヘキサノール
    (１−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−２−イル)メタノール
    １'−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１,４'−ビピペリジン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１,３−チアゾール−２−アミン
    １−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン
    ２−(４−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル
    ６−(４−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−１−イル)ニコチノニトリル
    １−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}プロリンアミド
    ６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ２−(４−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−１−イル)エタノール
    １−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−４−オール
    ６−ブロモ−２−(４−{２−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    (２Ｓ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)−３−メチルブタン−１−オール
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−アミン
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−Ｎ−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミン
    (２Ｓ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)−２−フェニルエタノール
    Ｎ−{２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
    (１Ｓ,２Ｒ)−２−({２−[４−(６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]エチル}アミノ)シクロヘキサノール
    ６−クロロ−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−ブロモ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−３−ニトロフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    である請求項１３に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  15. 式(Ｉｄ)
    Figure 2006503010
     [式中、
    Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表す；
    Ａｒはフェニル、５員または６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−６アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ５またはＮＨ２により任意に置換されていてもよいフェニルを表し；
    ｍは整数１または２を表し；かつ、ｍが２を表すとき、各Ｒ１は独立に選択されてよく；
    ｎは整数０または１を表し；
    Ｒ２はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該Ｃ１−４アルキルはＡｒ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲンおよびエポキシから選択される基により任意にさらに置換されていてもよく；かつ、ＮＲ６Ｒ７またはハロゲンにより置換されているとき、該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２Ａｒ２を表し；
    Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、ＳＯ２−Ａｒ５またはＣＨ２Ａｒ２を表し；該アルキル基はＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環により任意にさらに置換されていてもよく；
    あるいは、−ＮＲ４Ｒ５基は一緒に、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択される１つの付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
    Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ３；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＯ２Ｅｔ；により任意に置換されていてもよい５員または６員の飽和または一部不飽和複素環式環を表し；該Ｃ１−６アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＭｅ２、Ａｒ４、ならびにＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を組み込んでおり、任意にカルボニル基もまた組み込んでいてもよい５員または６員の飽和複素環式環から独立に選択される１以上の基により任意に置換されていてもよく；該Ｃ３−６シクロアルキルはＯＨまたはＣＮにより任意に置換されていてもよく；
    あるいは、−ＮＲ６Ｒ７基は一緒に、ＯおよびＮＲ９から選択される１個の付加的なヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく、ＯＨ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはメトキシフェニルから独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
    Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｐｈを表し；
    Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＣＨ３、Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、またはＣｌ、ＣＮ、ＯＭｅおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよい６員の芳香環もしくはアザ芳香環を表し；
    Ｒ１０はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｘ−Ｙ−Ｚ基を表し；
    Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
    ＸはＯ、Ｓ、結合またはＮＲ１６を表し、ここで、Ｒ１６はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；該アルキルはＯＨにより任意にさらに置換されていてもよく；
    ＹはＣ１−４アルキルまたは結合を表し；
    Ｚは
    ｉ)フェニル、ナフチル、またはＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環構造；または
    ｉｉ)Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和複素環式環(該環は任意にベンゾ縮合していてもよい)；または
    ｉｉｉ)Ｃ３−６シクロアルキル
    を表し；
    該Ｚ環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルおよびＮＲ１７Ｒ１８から独立に選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
    Ｒ１７およびＲ１８は独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、ホルミルまたはＣ２〜アルカノイルを表すか；または、ＮＲ１７Ｒ１８基は一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に含んでもよい飽和５〜７員のアザ環式環を表し；
    Ａｒ１はハロゲンにより任意にさらに置換されていてもよいフェニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
    Ａｒ２はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはベンゾイミダゾール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニルまたは複素芳香環もしくはベンゾイミダゾール環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＯＡｃおよびピリジルから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよく；
    Ａｒ３はチアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し；
    Ａｒ４はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはインドール環を表し；該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニル、複素芳香族またはインドール環はハロゲンおよびＯＭｅから独立に選択される１または２個の基により任意にさらに置換されていてもよく；
    Ａｒ５はフェニル、５員もしくは６員の複素芳香環またはキノリン環を表し； 該複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を組み込んでおり；該フェニルまたは複素芳香環またはキノリン環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮにより任意にさらに置換されていてもよく；
    ただし、Ｒ１０がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＨ２を表し、かつ、Ａｒがフェニルを表すとき、該フェニルは４位においてＣ１−２アルコキシ、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルにより置換されていない]
    の化合物。
  16. ６,７−ジクロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−クロロ−Ｎ−(２−メトキシフェニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ２−[(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]フェノール
    ６−クロロ−Ｎ−[１−(メチルスルホニル)−３−ピロリジニル]−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−７−(１Ｈ−ピロール−１−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    １−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−３−ピロリジンアミン
    １−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−３−ピロリジニルホルムアミド
    ６−クロロ−Ｎ−(２−エチルフェニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−７−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−クロロ−７−(４−モルホリニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    [３−({６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル}アミノ)フェニル]メタノール
    ６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−Ｎ−(３−エチルフェニル)−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ２−[ベンジル(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]エタノール
    ２−[(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]エタノール
    Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−メチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−Ｎ−メチル−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ７−(ベンジルチオ)−６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−クロロ−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    Ｎ'−(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,４−ベンゼンジアミン
    Ｎ−{４−[(６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド
    ６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−７−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−クロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル}−７−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−７−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−Ｎ−(１−フェニルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−７−(４−メチルフェニル)−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−クロロ−７−(３−メトキシフェニル)−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    Ｎ−(３−{６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イル}フェニル)アセトアミド
    ６−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−７−チエン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６,７−ジカルボニトリル
    ７−クロロ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
    ７−アニリノ−２−(４−{２−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリル
    ６,７−ジクロロ−２−{４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]−３−ニトロフェニル}−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ５−(６,７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]アニリン
    ２−アミノ−５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノール
    ５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−{[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメチル]アミノ}フェノール
    [５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル][(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメチル]アミン
    ４−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−Ｎ１−(２−モルホリン−４−イルエチル)ベンゼン−１,２−ジアミン
    [５−(６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]アミン
    ６,７−ジクロロ−２−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    [５−(６,７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２−モルホリン−４−イルフェニル]アミン
    ２−(４−アミノフェニル)−６−クロロ−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    Ｎ−[４−(６,７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン
    ６−ブロモ−７−メチル−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−ブロモ−７−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)アニリン
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−３−シアノベンゼンスルホンアミド
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−シアノベンゼンスルホンアミド
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]キノリン−８−スルホンアミド
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−(２−シアノエトキシ)ベンゼンスルホンアミド
    Ｎ−[４−(６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
    Ｎ−[４−(６,７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
    ６−クロロ−２−{４−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]フェニル}−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−アミン
    ６−クロロ−７−メトキシ−２−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ６−クロロ−２−{４−[ジ(３−シアノベンジル)アミノ]フェニル}−７−メトキシ−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    ３−({[４−(６−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル)
    Ｎ−[４−(６−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]−４−シアノベンゼンスルホンアミド
    ６−クロロ−７−メトキシ−２−[４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
    である請求項１５に記載の化合物、または医薬上許容される塩。
  17. 薬剤として用いる、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  18. 請求項９〜１６のいずれか一項に記載の式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物の製造方法であって、
    ａ)一般式(ＩＩ)：
    Figure 2006503010
     [式中、Ｒ３およびＲ１０は式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
    の化合物を、式(ＩＩＩ)：
    Figure 2006503010
     [式中、Ｒ１およびＡｒは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
    の化合物と、酸化剤の存在下で反応させること；または
    ｂ)一般式(ＩＩ)：
    Figure 2006503010
     [式中、Ｒ３およびＲ１０は式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
    の化合物を式(ＩＶ)：
    Figure 2006503010
     [式中、Ｒ１およびＡｒは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
    の化合物と、ＰＯＣｌ３の存在下で反応させること；または
    ｃ)式(Ｖ)：
    Figure 2006503010
     [式中、Ｒ３、Ｒ１０およびＡｒは式(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
    の化合物を式(ＶＩ)：
    Figure 2006503010
     [式中、Ｒ２は式(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)で定義された通りであり、ＬＧは脱離基を表す]
    の化合物と反応させること；または
    ｄ)一般式(ＶＩＩ)：
    Figure 2006503010
     [式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ１０およびＡｒは式(Ｉａ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
    の化合物を式(ＶＩＩＩ)：
    Figure 2006503010
     [式中、Ａｒ２は式(Ｉａ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
    の化合物と反応させること；または
    ｅ)一般式(ＩＸ)：
    Figure 2006503010
     [式中、Ｒ３、Ｒ１０およびＡｒは式(Ｉｂ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
    の化合物を式(Ｘ)：
    Figure 2006503010
     [式中、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉｂ)または(Ｉｄ)で定義された通りである]
    の化合物と反応させること；
    および、所望により、または必要に応じて、得られた式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)もしくは(Ｉｄ)の化合物またはその別の塩をその医薬上許容される塩へ変換すること；または式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の、ある化合物を、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の別の塩へ変換すること；および所望により、得られた式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物をその光学異性体へ変換することを含む方法。
  19. 請求項９〜１６のいずれか一項に記載の治療上有効な量の式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
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