CN100358893C - 一些新的咪唑并吡啶及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，在所述的疾病或病症中，抑制激酶Itk活性是有益的，其中R1、R3、R10、m和Ar如说明书中定义。还公开了一些式(I)的化合物及其制备方法、包含这些化合物的组合物及其在治疗中的用途。

Description

一些新的咪唑并吡啶及其用途
技术领域
本发明涉及作为激酶Itk抑制剂的咪唑并吡啶衍生物的用途。还公开了一些新的咪唑并吡啶衍生物以及其制备方法、中间体、包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。
背景技术
诱导型T细胞激酶(Itk)是胞质蛋白酪氨酸激酶Tec-家族的成员。在哺乳动物中，该家族还包括Btk、Tec、Bmx和Txk。这些激酶调节多种免疫细胞功能，并整合其他的细质酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶、脂质激酶以及小的G蛋白提供的信号。Tec-家族激酶具有下述一般的结构：N-端普列克底物蛋白-同源(pleckstrin-homology，PH)结构域、包括Btk基序以及1或2个富含脯氨酸(PR)基序的Tec-同源结构域、SH3结构域、SH2结构域以及c-端催化性(SH1)结构域。这些激酶专一性地在造血组织中表达，除了还在内皮细胞中检测到Tec和Bmx以外。Tec-家族成员在细胞内分布是不同的。例如，Itk由T细胞、NK细胞和肥大细胞表达，而Btk由除T细胞以外的所有的造血细胞表达。因此，造血细胞可表达一或多种Tec-家族激酶。例如，T细胞表达Itk、Tec和Txk，并且肥大细胞表达Btk、Itk和Tec。
由于其与X-连接的无丙球蛋白血症(XLA)相关联，Btk是目前为止在Tec-家族激酶中研究最为广泛的，并且Btk是目前唯一的带有已知人类表型的Tec-家族激酶。XLA病人实际上缺乏成熟的B细胞并且他们的Ig水平显著下降。
Itk-/-小鼠显示出T细胞激活以及分化的不足。在这些小鼠中T辅助细胞2(Th2)分化中断，而Th1分化明显地没受影响。
在T和B细胞中，经过T细胞受体和B细胞受体的信号转导分别地导致Itk和Btk的活化。Itk和Btk的下游有许多不同的信号分子参与；支架蛋白(SLP-76、LAT、SLP-65)、Src激酶、MAP激酶以及PI3-K。这些事件随后发生PLC-γ激活，从而导致IP3产生以及持续的Ca2+流动，并随后导致转录因子的激活。PLC-γ1已经显示出为Itk的直接底物。
在T细胞中，Itk(和Tec)还介导经由CD28共同受体的信号传导。此外，在T细胞中，Itk已经涉及β-整联蛋白的激活。
从Tec-家族激酶的信号还可被PH结构域-介导的浆膜定位所调节并被Src-家族-介导的关键酪氨酸残基的磷酸化所调节。有趣地是，最近已经表明Itk、Btk和Txk在激活后转位至细胞核。
从利用Itk-/-小鼠的研究，已经暗示Itk对Th2细胞的发育是必需的，但对Th1细胞的发育不是必需的。这一点在N.brasiliensis和L.major感染模型中得到证实，其中Itk-/-动物在Leishmania模型中受到保护，表明存在完整的Th1响应，而其易于感染N.Brasiliensis，后者需要完整的Th2响应才能免于感染。这表明Itk活性的调节可证实用于治疗Th2-导致的不适和病症。
我们已经确证了Itk在调节重要的肥大细胞以及嗜碱性粒细胞功能中的关键作用，并且表明可能通过抑制Itk而抑制肥大细胞或嗜碱性粒细胞的活性。因此Itk抑制剂可用作药物，用于治疗肥大细胞-导致的(driven)或嗜碱性粒细胞-导致的的病症或疾病。具体地，我们已经将Itk确定为抑制过敏性鼻炎和哮喘共有的急性和晚期过敏反应二者中的数个关键事件的靶标。
EP 209707公开了具体的稠合的咪唑衍生物，包括一些咪唑并吡啶以及其可潜在的心血管药物。
DE 2305339和US 3985891公开了一些可潜在地用作强心剂、抗凝血剂以及改变血压药物的咪唑并吡啶衍生物。
WO01/96336公开了一些可用作酶15-脂氧合酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。
上述公开无一涉及用作激酶Itk抑制剂的化合物。
本发明公开了可用作Itk抑制剂的6-取代的-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的2-芳基-取代的衍生物。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物的用途
其中：
R3表示卤素、CN、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
Ar表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；
R1表示H、卤素、CN、C1～6烷基、NO2、SO2Me、C1～6炔基、CH2OH、OR2、(CH2)nNR4R5或任选被NH2取代的苯基；
m表示整数1或2；并且当m表示2的时候，各R1可独立地选择；
n表示整数0或1；
R2表示H或C1～4烷基；所述的C1～4烷基任选进一步被选自下列的基团取代：Ar1、CONH2、CO2Et、OH、NR6R7、卤素和环氧基；并且当被NR6R7或卤素取代的时候，所述的烷基任选进一步被OH取代；
R4表示H、C1～4烷基或CH2Ar2；
R5表示H、C1～6烷基、C2～6烷酰基、SO2-Ar5或CH2Ar2；所述的烷基任选进一步被任选地包含另外一个选自O、S和NR8的杂原子的5至7员饱和的氮杂环取代；
或基团-NR4R5一起表示任选地包含另外一个选自O、S和NR8的杂原子的5至7员饱和的氮杂环；
R6表示H、C1～4烷基或CH2CH2OCH3；
R7表示H、C1～6烷基、C3～6环烷基、Ar3、5或6员饱和的或部分地不饱和的杂环，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选被Me、Et或CO2Et取代；所述的C1～6烷基任选被一或多个基团独立地选自OH、CN、CONMe2、CONHMe、C1～4烷氧基、卤素、NMe2、Ar4以及5或6员饱和的杂环取代，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选地还包含羰基；所述的C3～6环烷基任选被OH或CN取代；
或基团-NR6R7一起表示5至7员饱和的氮杂环，该环任选地包含1个另外地选自O和NR9的杂原子；并任选被一或多个独立地选自OH、NMe2、CONH2、CH2OH、CH2CH2OH、苯基、吡啶基、哌啶基或甲氧基苯基的取代基取代；
R8表示H、C1～6烷基或CH2Ph；
R9表示CH2CH2OH、COCH3、Me、CO2Et、CH2CH2OMe或六员芳香的或氮杂芳香环，所述基团任选地进一步被一或多个独立地选自Cl、CN、OMe和CF3的取代基取代；
R10表示H、卤素、CN、C1～4烷基、C1～4烷氧基、NR14R15或基团-X-Y-Z；
R14和R15独立地表示H或C1～4烷基；所述的烷基任选地进一步被OH取代；
X表示O、S、化学键或NR16其中R16表示H或C1～4烷基；所述的烷基任选地进一步被OH取代；
Y表示C1～4烷基或化学键；
Z表示：
i)苯基、萘基或5-或6-员包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳环体系；或者
ii)5-或6-员饱和的杂环，包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的环任选地为苯稠合的；或者
iii)C3～6环烷基；
所述的环Z任选被一或多个独立地选自卤素、OH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟基甲基、甲基磺酰基和NR17R18的取代基取代；
R17和R18独立地表示H、C1～4烷基、甲酰基或C2～烷酰基(C2 to alkanoyl)；或基团NR17R18一起表示饱和的5至7员氮杂环，所述的环任选地包含另外一个选自O、N和S的杂原子；
Ar1表示苯基、噻唑基或噻二唑基，任选地进一步被卤素取代；
Ar2表示苯基、5-或6-员杂芳环或苯并咪唑环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基或杂芳香的或苯并咪唑环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素、C1～4烷基、CN、CH2OH、C1～4烷氧基、CO2Me、CH2OAc和吡啶基的基团取代；
Ar3表示噻唑基、三唑基或四唑基；
Ar4表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳香的或吲哚环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素和OMe的基团取代；
Ar5表示苯基、5-或6-员杂芳环或喹啉环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基或杂芳香的或喹啉环任选地进一步被卤素、C1～4烷基、CN、C1～4烷氧基和OCH2CH2CN取代；
或其可药用盐，在制备用于治疗或预防其中抑制激酶Itk的活性是有益的疾病或病症的药物中的用途。
式(I)的化合物可以对映体的形式存在。所有的对映体、非对映体、消旋体以及其混合物都包括在本发明的范围之内。
对本领域的普通技术人员而言很明显：通式(I)化合物可存在如下所示的互变异构形式：
Figure C0382319300281
所有这些互变异构形式以及其混合物包括在本发明的范围之内。
在一个实施方案中，在式(I)中的R3表示卤素。在另一个实施方案中，在式(I)中的R3表示溴。在另一个实施方案中，在式(I)中的R3表示氯。
在另一个实施方案中，在式(I)中的Ar表示苯基。
在另一个实施方案中，m为1且在式(I)中的R1表示OR2或(CH2)nNR4R5。
在另一个实施方案中，在式(I)中的R2表示CH2CHOHCH2NR6R7。
在另一个实施方案中，在式(I)中的R2表示CH2CH2NR6R7。
在另一个实施方案中，m为1且在式(I)中的R1表示NR4CH2Ar2。
在一个实施方案中，R10表示H。
在另一个实施方案中，R10表示卤素、CN、C1～4烷基、C1～4烷氧基、NR14R15或基团-X-Y-Z；
一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐或其可药用盐，在制备用于治疗或预防其中抑制激酶Itk的活性是有益的疾病或病症的药物中的用途，其中R3表示卤素；Ar表示苯基；m为1；R1表示OR2或(CH2)nNR4R5；R2表示C2～4烷基；所述的C2～4烷基任选地进一步被NR6R7取代或同时被OH和NR6R7取代；且NR4R5表示NR4CH2Ar2。
一方面本发明提供了式(Ie)的化合物或其可药用盐或其可药用盐，在制备用于治疗或预防其中抑制激酶Itk的活性是有益的疾病或病症的药物中的用途
Figure C0382319300291
其中：
R3表示卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
Ar表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳香的或吲哚环任选地进一步被氯或OMe取代；
R1表示H、卤素、CN、C1～6烷基、NO2、SO2Me、C1～6炔基、CH2OH、苯基、OR2或(CH2)nNR4R5；
n表示整数0或1；
R2表示H或C1～4烷基；所述的C1～4烷基任选进一步被选自下列的基团取代：Ar1、CONH2、CO2Et、OH、NR6R7、卤素和环氧基；并且当被NR6R7或卤素取代的时候，所述的烷基任选进一步被OH取代；
R4表示H或C1～4烷基；
R5表示H、C1～6烷基、C2～6烷酰基或CH2Ar2；
或基团-NR4R5一起表示5至7员饱和的氮杂环，该环任选地包含另外一个选自O、S和NR8的杂原子；
R6表示H、C1～4烷基或CH2CH2OCH3；
R7表示H、C1～6烷基、C3～6环烷基、Ar3、5或6员饱和的或部分地不饱和的杂环，该杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选被Me、Et或CO2Et取代；所述的C1～6烷基任选被一或多个独立地选自OH、CN、CONMe2、CONHMe、C1～4烷氧基、卤素、NMe2、Ar4以及5或6员饱和的杂环的基团取代，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选地还包含羰基；所述的C3～6环烷基任选被OH或CN取代；
或基团-NR6R7一起表示5至7员饱和的氮杂环，该环任选地包含另外一个选自O和NR9的杂原子；并任选被一或多个独立地选自OH、NMe2、CONH2、CH2OH、CH2CH2OH、苯基、吡啶基、哌啶基或甲氧基苯基的取代基取代；
R8表示H、C1～6烷基或CH2Ph；
R9表示CH2CH2OH、COCH3、Me、CO2Et、CH2CH2OMe或六员芳香的或氮杂芳香环，所述的基团任选地进一步被一或多个独立地选自Cl、CN、OMe和CF3的取代基取代；
Ar1表示苯基、噻唑基或噻二唑基，任选地进一步被卤素取代；
Ar2表示苯基、5-或6-员杂芳环或苯并咪唑环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基或杂芳香的或苯并咪唑环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素、C1～4烷基、CN、CH2OH、C1～4烷氧基、CO2Me、CH2OAc和吡啶基的基团取代；
Ar3表示噻唑基、三唑基或四唑基；
Ar4表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳香的或吲哚环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素和OMe的基团取代。
除非另有指明，这里所指的术语″C1～6烷基″表示具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基。所述的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语C1～4烷基、C1～3烷基和C2～4烷基可作类似的解释。
除非另有指明，这里所指的术语″C1～6炔基″表示具有1～6个碳原子并包括至少一个碳碳三键的支链或直链烷基。所述基团的实例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。
除非另有指明，这里所指的术语″C3～6环烷基″表示具有3～6个碳原子的饱和的碳环。所述基团的实例包括环丙基、环戊基和环己基。
除非另有指明，这里所指的术语″C2～6烷酰基″表示通过羰基与分子剩余部分结合的具有1～5个碳原子的直链或支链的烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。
除非另有指明，这里所指的术语″C1～4烷氧基″表示氧基取代基结合至具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。这里所指的术语″C1～3烷氧基″可作类似的解释。
除非另有指明，这里所指的术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-员杂芳环的实例，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基和异唑基。
任选地包含另外一个选自O、S和N的杂原子的5至7员饱和的氮杂环的实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉以及硫吗啉。
饱和的或部分地不饱和的杂环包含1或2个独立地选自O、S和N的杂原子5或6员的实例包括四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、吡咯啉、哌啶、哌嗪和吗啉。
包含1或2个独立地选自O、S和N的杂原子并任选地还包含羰基5或6员饱和的杂环的实例包括四氢呋喃、由氢吡喃、四氢吡喃酮、吡咯烷、吡咯烷、哌啶、哌啶酮、哌嗪和吗啉。
6员芳香的或氮杂芳香环的实例包括苯基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。
在本说明书实施例部分中例证的各式(I)的化合物，或者为其自身，或为相应的游离碱，或为其可药用盐的用途明确地包括在本发明中。
本发明更具体的一方面提供了式(I)的化合物，或其可药用盐，在制备用于治疗或预防过敏性、自体免疫性、炎性、增殖性以及过渡增生性疾病以及免疫调节性疾病包括移植的器官或组织排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的药物中的用途。
根据本发明，还提供了一种治疗疾病或病症或降低患所述疾病或病症风险的方法，对所述的疾病或病症而言，其中抑制激酶Itk活性是有益的，所述的方法包括对患所述的疾病或病症或处于患所述疾病或病症风险的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
更具体地还提供了一种治疗下述疾病或降低患下述疾病风险的方法：过敏性、自体免疫性、炎性、增殖性以及过渡增生性疾病以及免疫调节性疾病包括移植的器官或组织排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，所述的方法包括对患所述的疾病或病症或处于患所述疾病或病症风险的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
这些病症的实例为：
(1)(呼吸道)气道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)如不可逆COPD；哮喘如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；鼻窦炎、慢性鼻窦炎；肺纤维化；
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、Phemphigus、泡状Phemphigus、大疱性片剂皮松解症、荨麻疹、血管胚层症、血管炎、红斑、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(其它组织或疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病、红斑狼疮或全身性红斑狼疮(systemiclupus)、全身性红斑狼疮(erythematosus)、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风、恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫；结核病；
(6)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病：例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病。
本发明特别感兴趣的疾病为Th2-导致的和/或肥大细胞-导致的和/或嗜碱性粒细胞-导致的病症或疾病。
因此，本发明更具体的方面提供了式(I)的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗或预防Th2-导致的和/或肥大细胞-导致的和/或嗜碱性粒细胞导致的疾病或病症的药物中的用途；以及治疗或减少患下述疾病风险的方法：Th2-导致的和/或肥大细胞-导致的和/或嗜碱性粒细胞导致的疾病或病症，所述的方法包括对患所述的疾病或病症或处于患所述的疾病或病症风险的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在本发明优选的方面，提供了治疗或预防可逆性阻塞性气道疾病尤其是哮喘的方法，所述的方法包括对患所述疾病或易于患所述疾病的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。本发明还提供了式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防可逆性阻塞性气道疾病尤其是哮喘的药物中的用途。
在本发明另一优选的方面还提供了一种治疗或预防鼻炎的方法，所述的方法对患鼻炎尤其是过敏性鼻炎或易于患鼻炎尤其是过敏性鼻炎的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。本发明还提供了式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防鼻炎尤其是过敏性鼻炎的药物中的用途。
预防特别是有关下述人群的治疗：已经经受所述疾病或病症的前述发作，或认为处于患所述疾病或病症的风险曾加。处于发展具体的疾病或病症风险的人通常包括那些具有所述疾病或病症家族史的人，或那些通过遗传检测或筛选已经确证易于发展所述疾病或病症的人。
对于上述治疗的适应症，施用的化合物的剂量将依据使用的化合物、治疗的疾病、给药方式、病人的年龄、体重以及性别而变化。这些因素可由主治医师确定。但是，下述给药剂量通常可得到满意的结果：以0.1mg/kg～100mg/kg(以活性成分计量)的日剂量对病人使用所述的化合物。
式(I)化合物可以其自身形式使用，或以适当的药用制剂的形式使用，所述的药用制剂包括式(Ia)化合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。特别优选的为不包括能引起副作用例如过敏反应的物质的组合物。合适的药用制剂的选择以及配制的常规步骤记载在，例如，″Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
另一方面，本发明提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的式(I)的化合物，或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体，用于治疗或预防其中抑制激酶Itk活性是有益的疾病或病症。
在更具体的方面，本发明提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的式(I)的化合物，或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体，用于治疗或预防过敏性、自体免疫性、炎性、增殖性以及过渡增生性疾病以及免疫调节性疾病包括移植的器官或组织排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
根据本发明，还提供了一种药物制剂，包括优选地少于95％重量并且更优选地少于50％重量的式(I)的化合物以及可药用稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备所述药用制剂的方法，包括混和所述的组分。
化合物可经局部的方式例如对肺和/或气道进行给药，以溶液、悬浮液、HFA气雾剂或干粉制剂例如在已知为Turbuhaler的吸入器装置中的制剂；或全身给药，例如，以片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式口服给药；或经肠胃外给药，例如以无菌的肠胃外溶液或悬浮液的形式；或经直肠给药，例如，以栓剂的形式。
本发明的化合物的干粉制剂以及压力HFA气雾剂可经口或鼻腔吸入给药。对于吸入给药，所述的化合物合适地细分。细分的化合物优选质量中位直径(mass median diameter)小于10μm，并借助于分散剂如C8-C20脂肪酸或其盐(如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖类、全氟代或聚乙氧基化的表面活性剂或其他的药用分散剂悬浮在抛射剂的混合物中。
本发明的化合物还可借助干粉吸入器进行给药。吸入器可为单或多剂量吸入器，并可为呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能性是将细分的化合物与载体物质例如单-，二-或多糖、糖醇或以及其他的多羟基化合物进行混和。合适的载体为糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉籽糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉。或者，细分的化合物可用另一种物质进行包衣。粉末混合物还可分散到硬明胶胶囊中，各包含需要量的活性化合物。
另一种可能性是将细分的粉末加工成小球，在吸入的过程中破裂。这种球形化的(spheronized)粉末可装填到例如已知为Turbuhaler多剂量吸入器的药物容器中，其中给药元件计量病人吸入需要的剂量。利用这种体系，活性化合物，有或无载体物质，就递送给病人。
对于口服给药，活性化合物可与佐剂或载体进行混和，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如，胶质或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，并且然后压制成片。如果需要包衣的片剂，如上制备的片芯，可用浓的糖溶液进行包衣，所述的糖溶液包含，例如，阿拉伯树胶、胶质、滑石粉、二氧化钛等。或者，片剂可用溶解在易于挥发的有机溶剂中的适当的聚合物进行包衣。
制备软明胶胶囊的时候，化合物可与例如，植物油或聚乙二醇进行混和。硬明胶胶囊可包含利用任一上述的片剂赋形剂的化合物颗粒。另外药物的液体或半固体制剂可填充到硬明胶胶囊中。
口服使用的液体制剂可为糖浆剂或悬浮液的形式，例如，包含化合物、平衡物质糖以及乙醇、水、甘油以及丙二醇的混合物的溶液。任选地所述的液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖和/或羧基甲基纤维素作为增稠剂或本领域普通技术人员公知的其他的赋形剂。
本发明的化合物还可用用于治疗上述病症的其他化合物组合给药。
一些式(I)的化合物是新颖的。
因此，另一方面，本发明提供了式(Ia)的化合物
Figure C0382319300351
其中：
R3表示卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R10表示H；
Ar表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；
m表示整数1或2；
当m表示1的时候，R1表示(CH2)nNR4R5且n表示整数0或1；
当m表示2的时候，一个R1表示氯或OMe且另一个R1表示(CH2)nR4R5且n表示整数0或1；
R4表示H或C1～4烷基；
R5表示CH2Ar2；
Ar2表示苯基、5-或6-员杂芳环或苯并咪唑环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳香的或苯并咪唑环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素、C1～4烷基、CN、CH2OH、C1～4烷氧基、CO2Me、CH2Oac和吡啶基的基团取代；
或其可药用盐。
在一个实施方案中，式(Ia)中的R1表示(CH2)nNR4R5且n表示整数0。
在一个实施方案中，式(Ia)中的R3表示卤素。在另一个实施方案中，式(Ia)中的R3表示溴。
在另一个实施方案中，式(Ia)中的Ar表示苯基。
具体的新的式(Ia)化合物包括：
4-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)苄腈，
N-苄基-N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-咪唑-5-基甲基)胺，
3-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)苄腈，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(4-甲氧基苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-甲氧基苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(3-甲氧基苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-氯苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(4-氯苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(3-氯苄基)胺，
[5-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)-2-呋喃基]甲醇
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(噻吩-2-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(噻吩-3-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(3-呋喃基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(4-溴噻吩-2-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]胺，
[5-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)-2-呋喃基]甲基乙酸酯，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(2-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺，
甲基4-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯，
N-苄基-5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺，
5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺，
以及其可药用盐。
另一方面，本发明提供式(Ib)的化合物：
Figure C0382319300381
其中：
R3表示卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R10表示H；
Ar表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；
m表示整数1或2；
当m表示1的时候，R1表示OR2；
当m表示2的时候，一个R1表示氯或OMe且另一个R1表示OR2；
R2表示被NR6R7以及被OH取代的C3～4烷基；
R6表示H、C1～4烷基或CH2CH2OCH3；
R7表示H、C1～6烷基、C3～6环烷基、Ar3、5或6员饱和的或部分地不饱和的杂环，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S杂原子并任选被Me、Et或CO2Et取代；所述的C1～6烷基任选被一或多个独立地选自OH、CN、CONMe2、CONHMe、C1～4烷氧基、卤素、NMe2、Ar4、以及5或6员饱和的杂环的基团取代，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选地还包含羰基；所述的C3～6环烷基任选被OH或CN取代；
或基团-NR6R7一起表示5至7员饱和的氮杂环，该环任选地包含另外一个选自O和NR9的杂原子；并任选被一或多个独立地选自OH、NMe2、CONH2、CH2OH、CH2CH2OH、苯基、吡啶基、哌啶基和甲氧基苯基的取代基取代；
R9表示CH2CH2OH、COCH3、Me、CO2Et、CH2CH2OMe或六员芳香的或氮杂芳香环，所述的基团任选地进一步被一或多个独立地选自Cl、CN、OMe和CF3的取代基取代；
Ar3表示噻唑基、三唑基或四唑基；
Ar4表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳香的或吲哚环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素和OMe的基团取代；
或其可药用盐。
在一个实施方案中，式(Ib)中的R1表示OCH2CHOHCH2NR6R7。
在一个实施方案中，式(Ib)中的R3表示卤素。在另一个实施方案中，式(Ib)中的R3表示溴。
在另一个实施方案中，式(Ib)中的Ar表示苯基。
具体的新的式(Ib)化合物包括：
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-吗啉-4-基丙-2-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}吡咯烷-3-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-哌啶-1-基丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(二乙基氨基)丙-2-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-4-醇，
1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]丙-2-醇，
4-[({2-羟基-3-[4-(6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙基}氨基)甲基]苯酚，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙-2-醇，
3-[{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}(甲基)氨基]丙烷腈，
4-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-醇，
N2-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}-N1，N1，N2-三甲基甘氨酰胺，
1-[苄基(甲基)氨基]-3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙-2-醇，
1-[2-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)乙基]咪唑烷-2-酮，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-氯苄基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(4-氯苄基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(3-氯苄基)氨基]丙-2-醇，
乙基4-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)哌啶-1-羧酸酯，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(环丙基氨基)丙-2-醇，
3-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙-2-醇，
2-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)丙-1-醇，
1-(苄基氨基)-3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]丙-2-醇，
1-[3-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-3-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}脯氨酰胺，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙-2-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-4-羧酰胺，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-3-羧酰胺，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙-2-醇，
2-(4-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-基)苄腈，
6-(4-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-基)烟碱腈，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(1，3-噻唑-2-基氨基)丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基苄基)氨基]丙-2-醇，
4-[{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}(甲基)氨基]环己烷腈，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)丙-2-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}-4-苯基哌啶-4-醇，
2-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)-3-甲基丁烷-1-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇，
以及其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(Ic)化合物
Figure C0382319300421
其中：
R3表示卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R10表示H；
Ar表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；
m表示整数1或2；
当m表示1的时候，R1表示OR2；
当m表示2的时候，一个R1表示氯、NO2或OMe且另一个R1表示OR2；
R2表示被基团NR6R7取代的C2～4烷基；
R6表示H、C1～4烷基或CH2CH2OCH3；
R7表示H、C1～6烷基、C3～6环烷基、Ar3、5或6员饱和的或部分地不饱和的杂环，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选被Me、Et或CO2Et取代；所述的C1～6烷基任选被一或多个独立地选自OH、CN、CONMe2、CONHMe、C1～4烷氧基、卤素、NMe2、Ar4以及5或6员饱和的杂环的基团取代，该杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选地还包含羰基；所述的C3～6环烷基任选被OH或CN取代；
或基团-NR6R7一起表示5或6员饱和的氮杂环，该环任选地包含另外一个选自O和NR9的杂原子；并任选被一或多个独立地选自OH、NMe2、CONH2、CH2OH、CH2CH2OH、苯基、吡啶基、哌啶基或甲氧基苯基的取代基取代；
R9表示CH2CH2OH、COCH3、Me、CO2Et、CH2CH2OMe或六员芳香的或氮杂芳香环，所述的基团任选地进一步被一或多个独立地选自Cl、CN、OMe和CF3的取代基取代；
Ar3表示噻唑基、三唑基或四唑基；
Ar4表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳香的或吲哚环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素和OMe的基团取代；
或其可药用盐，
条件是：
i)当R6表示H或C1～4烷基的时候，R3不表示未取代的C1～4烷基；以及
ii)基团-NR6R7不表示未取代的吗啉、硫吗啉、4-甲基哌嗪或4-苯基哌嗪。
在一个实施方案中，式(Ic)中的R3表示卤素。在另一个实施方案中，式(Ic)中的R3表示溴。
在另一个实施方案中，式(Ic)中的Ar表示苯基。
具体的新颖的式(Ic)化合物包括：
6-溴-2-[4-(2-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-溴-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-溴-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-溴-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)胺，
6-溴-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]乙醇，
3-[{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]丙烷腈，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}吡咯烷-3-醇，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N，1-二甲基吡咯烷-3-胺，
N2-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N1，N1，N2-三甲基甘氨酰胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-乙基-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺，
N-苄基-N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-甲基胺，
2-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N，N-双(2-甲氧基乙基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-甲基-N-(2-苯基乙基)胺，
6-溴-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(4-甲氧基苄基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(3-甲氧基苄基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(4-氯苄基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(3-氯苄基)胺，
乙基4-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸酯，
6-溴-2-(4-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
1-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)丙-2-醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-甲氧基乙基)胺，
2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)丙-1-醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-呋喃基甲基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)胺，
N-苄基-N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(吡啶-4-基甲基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(噻吩-2-基甲基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(1-苯基乙基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1-乙基哌啶-3-胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-甲氧基苄基)胺，
1-[3-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]胺，
4-[{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己烷腈，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-3-醇，
6-溴-2-{4-[2-(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-环戊基胺，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-4-苯基哌啶-4-醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]胺，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-3-羧酰胺，
6-溴-2-{4-[2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
(1S，2S)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)环己醇，
6-溴-2-(4-{2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
(1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)甲醇，
4-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)环己醇，
(1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-2-基)甲醇，
1′-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，4′-联哌啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-胺，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-羧酰胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1H-1，2，4-三唑-3-胺，
2-(4-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)苄腈，
6-(4-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)烟碱腈，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}脯氨酰胺，
6-溴-2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-(4-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙醇，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇，
6-溴-2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
(2S)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)-3-甲基丁烷-1-醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺，
(2S)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)-2-苯基乙醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1H-四唑-5-胺，
(1S，2R)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)环己醇，
6-氯-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-硝基苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，以及其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(Id)的化合物
Figure C0382319300481
其中：
R3表示卤素、CN、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
Ar表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；
R1表示H、卤素、CN、C1～6烷基、NO2、SO2Me、C1～6炔基、CH2OH、OR2、(CH2)nNR4R5或任选被NH2取代的苯基；
m表示整数1或2；并且当m表示2的时候，各R1可独立地选择；
n表示整数0或1；
R2表示H或C1～4烷基；所述的C1～4烷基任选进一步被选自下列的基团取代：Ar1、CONH2、CO2Et、OH、NR6R7、卤素和环氧基；并且当被NR6R7或卤素取代的时候，所述的烷基任选进一步被OH取代；
R4表示H、C1～4烷基或CH2Ar2；
R5表示H、C1～6烷基、C2～6烷酰基、SO2-Ar5或CH2Ar2；所述的烷基任选进一步被5至7员饱和的氮杂环取代，该杂环任选地包含另外一个选自O、S和NR8的杂原子；
或基团-NR4R5一起表示5至7员饱和的氮杂环，该环任选地包含另外一个选自O、S和NR8的杂原子；
R6表示H、C1～4烷基或CH2CH2OCH3；
R7表示H、C1～6烷基、C3～6环烷基、Ar3、5或6员饱和的或部分地不饱和的杂环，该杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选被Me、Et或CO2Et取代；所述的C1～6烷基任选被一或多个独立地选自OH、CN、CONMe2、CONHMe、C1～4烷氧基、卤素、NMe2、Ar4以及5或6员饱和的杂环的基团取代，该杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选地还包含羰基；所述的C3～6环烷基任选被OH或CN取代；
或基团-NR6R7一起表示5至7员饱和的氮杂环，该环任选地包含另外一个选自O和NR9的杂原子；并任选被一或多个独立地选自OH、NMe2、CONH2、CH2OH、CH2CH2OH、苯基、吡啶基、哌啶基或甲氧基苯基的取代基取代；
R8表示H、C1～6烷基或CH2Ph；
R9表示CH2CH2OH、COCH3、Me、CO2Et、CH2CH2OMe或六员芳香的或氮杂芳香环，所述基团任选地进一步被一或多个独立地选自Cl、CN、OMe和CF3的取代基取代；
R10表示卤素、CN、C1～4烷基、C1～4烷氧基、NR14R15或基团-X-Y-Z；
R14和R15独立地表示H或C1～4烷基；所述的烷基任选地进一步被OH取代；
X表示O、S、化学键或NR16其中R16表示H或C1～4烷基；所述的烷基任选地进一步被OH取代；
Y表示C1～4烷基或化学键；
Z表示：
i)苯基、萘基或5-或6-员包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳环体系；或者
ii)包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-员饱和的杂环；所述的环任选地为苯稠合的；或者
iii)C3～6环烷基；
所述的环Z任选被一或多个独立地选自卤素、OH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟基甲基、甲基磺酰基和NR17R18的取代基取代；
R17和R18独立地表示H、C1～4烷基、甲酰基或C2～烷酰基；或基团NR17R18一起表示任选地包含另外一个选自O、N和S的杂原子的饱和的5至7员氮杂环；
Ar1表示苯基、噻唑基或噻二唑基，任选地进一步被卤素取代；
Ar2表示苯基、5-或6-员杂芳环或苯并咪唑环；所述的杂芳环包含1～3个杂原子独立地选自O、N和S；所述的苯基或杂芳香的或苯并咪唑环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素、C1～4烷基、CN、CH2OH、C1～4烷氧基、CO2Me、CH2OAc和吡啶基的基团取代；
Ar3表示噻唑基、三唑基或四唑基；
Ar4表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳香的或吲哚环任选地进-步被1或2个独立地选自卤素和OMe的基团取代；
Ar5表示苯基、5-或6-员杂芳环或喹啉环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基或杂芳香的或喹啉环任选地进一步被卤素、C1～4烷基、CN、C1～4烷氧基和OCH2CH2CN取代；
条件是当R10表示卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基或NH2；且Ar表示苯基的时候；则所述的苯基在4-位不被C1～2烷氧基、OH、卤素或C1～4烷基取代。
在一个实施方案中，式(Id)中的R3表示卤素。在另一个实施方案中，式(Id)中的R3表示溴。在另一个实施方案中，式(Id)中的R3表示氯。
在另一个实施方案中，式(Id)中的Ar表示苯基。
在另一个实施方案中，m表示1且R1表示OR2。
在另一个实施方案中，R2表示被基团NR6R7取代的C2～4烷基。
具体的新的式(Id)的化合物包括：
6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
2-[(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]苯酚，
6-氯-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吡咯烷基]-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-N-环戊基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
N-苄基-6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-7-(1H-吡咯-1-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
1-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-3-吡咯烷胺，
1-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-3-吡咯烷基甲酰胺，
6-氯-N-(2-乙基苯基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-7-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-7-(4-吗啉基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
[3-({6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}氨基)苯基]甲醇，
6-氯-N-(2-氟苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-N-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-N-(3-乙基苯基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
2-[苄基(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]乙醇，
2-[(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]乙醇，
N-苄基-6-氯-N-甲基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-N-甲基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
7-(苄硫基)-6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
N′-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N，N-二乙基-1，4-苯二胺，
N-{4-[(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]苯基}乙酰胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-7-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-(1-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-7-(4-甲基苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-7-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-(3-{6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)乙酰胺，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-7-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6，7-二腈，
7-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈，
7-苯胺，基-2-(4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈，
6，7-二氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-硝基苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
5-(6，7-二氯-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯胺，
2-氨基-5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚，
5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}苯酚，
[5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基][(2R)-吡咯烷-2-基甲基]胺，
4-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)苯-1，2-二胺，
[5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺，
6，7-二氯-2-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
[5-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基苯基]胺，
2-(4-氨基苯基)-6-氯-N-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
N-[4-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)胺，
6-溴-7-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-溴-7-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-3-氰基苯磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-氰基苯磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]喹啉-8-磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-(2-氰基乙氧基)苯磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，
N-[4-(6，7-二氯-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺，
6-氯-2-{4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}-N-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-7-甲氧基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-{4-[二(3-氰基苄基)氨基]苯基}-7-甲氧基-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
3-({[4-(6-氯-7-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)苄腈，
N-[4-(6-氯-7-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-氰基苯磺酰胺，
6-氯-7-甲氧基-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
以及其可药用盐。
根据本发明还提供了式(Ia)化合物、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物或其可药用盐，用作药物。
本发明包括为盐形式的式(I)和(Ia)和(Ib)和(Ic)和(Id)的化合物，尤其是酸加成盐。合适的盐包括那些与有机酸以及无机酸形成的盐。所述的酸加成盐通常为药物上可接受的，尽管药物上不可接受的盐可用于制备和纯化需要的化合物。因此，优选的盐包括那些与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲烷磺酸以及苯磺酸形成的盐。
在另一方面本发明提供了一种制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的方法，所述的方法包括：
a)将通式(II)的化合物：
Figure C0382319300541
其中R3和R10如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中定义，
与式(III)的化合物在氧化剂的存在下反应：
Figure C0382319300542
其中m、R1和Ar如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中定义；或者
b)将通式(II)的化合物：
Figure C0382319300551
其中R3和R10如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中定义，
在POCl3的存在下与式(IV)的化合物反应：
Figure C0382319300552
其中m、R1和Ar如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中定义；或者
c)将式(V)的化合物：
Figure C0382319300553
其中R3、R10和Ar如式(Ib)、(Ic)或(Id)中定义；
与式(VI)的化合物反应：
R2-LG(VI)
其中R2如式(Ib)(Ic)或(Id)中定义且LG表示离去基；或
d)将通式(VII)的化合物：
Figure C0382319300554
其中n、R3、R10和Ar如式(Ia)或(Id)中定义；
与式(VIII)的化合物反应：
Ar2-CHO(VIII)
其中Ar2如式(Ia)或(Id)中定义，或者
e)将通式(IX)的化合物：
Figure C0382319300561
其中R3、R10和Ar如式(Ib)或(Id)中定义；
与式(X)的化合物反应：
HNR6R7(X)
其中R6和R7如式(Ib)或(Id)中定义；
并且如果需要或必要的时候，将式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物或其另一种盐转化成其可药用盐；或将一种式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物转化成另一种式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物；并且当需要的时候将得到的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物转化成其光学异构体。
在方法(a)中，该反应在合适的氧化剂例如，氯化铁(III)的存在下进行，并且空气持续通入反应溶液。合适的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺。反应通常在升高的温度至溶剂的沸点温度之间进行，并且反应进行足够长的时间以反应完全。当反应在N，N-二甲基甲酰胺中在约120℃进行的时候，典型的反应时间为2～20小时。
在方法(b)中，该反应利用过量的POCl3进行，从而POCl3充当溶剂以及试剂。如果需要，还可使用合适的共溶剂。该反应通常在升高的温度至溶剂的沸点温度进行，并且反应足够长的时候以反应完全。当反应在POCl3中在约100℃进行的时候，典型的反应时间为5小时或更长。
在方法(c)中，该反应通常在合适的碱例如，氢化钠的存在下在合适的溶剂例如，N，N-二甲基甲酰胺中进行反应。
在方法(d)中，该反应在合适的还原剂例如三乙酸基氢化钠的存在下或催化氢化条件下进行。
在方法(e)中，该铵盐在合适的有机溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺中在室温以及溶剂的沸点温度之间的合适的温度下进行。
应该意识到在上述方法中，一些官能团可能需要利用标准的保护基进行保护。官能团的保护以及脱保护例如，在‘Protective Groups in OrganicChemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)，和‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有记载。
通式(IX)的化合物可通过将通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物反应而得到制备，其中R2为2，3-环氧基丙基。
式(Id)的化合物，其中R10通过O或N结合至咪唑并吡啶环，可通过将相应的其中R10表示氯的式(Id)的化合物进行亲核取代而得到制备。置换反应可在或者碱性，或者酸性或者中性条件下在升高的温度下进行。
其中R10表示任选地取代的芳香的环的式(Id)的化合物，可用合适的官能化的芳香的化合物利用钯催化的偶联反应通过亲核取代相应的其中R10表示氯的式(Id)的化合物而制备得到。例如，根据文献中已知的方法，利用溴芳香的化合物的Heck偶联(J.Hetrocyclic Chem.，1977，14，813-821)。
式(II)的2，3-二氨基-吡啶可从相应的2-氨基吡啶利用文献中公知的方法通过硝化然后还原而制备得到。
Figure C0382319300581
式(I)化合物盐可通过将游离碱或盐、对映体、互变异构体或其保护的衍生物，与1或多当量的合适的酸反应而形成。反应可在其中所述的盐是不溶的溶剂或介质中进行，或在其中盐是可溶的溶剂中进行，然后经真空去除溶剂或经冻干。合适的溶剂包括，例如，水、二烷、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃或乙醚，或其混合物。反应可为置换过程或在离子交换树脂上进行。
本发明的化合物以及其中间体可从其反应混合物中分离出来，并且如果必要的时候，可进一步利用标准技术进行纯化。
式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物可以对映体或非对映体或其混合物的形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围之内。多种光学异构体可利用常规的技术分离化合物的消旋化合物而分离得到，例如，分级结晶或HPLC。或者，单一的对映体可通过利用适当的光学活性起始物质在不引起消旋化的条件下制备得到。
中间体化合物还可存在对映体的形式并可以其纯净的对映体、非对映体、消旋体或其混合物的形式使用。
式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物以及其可药用盐、对映体、消旋体和互变异构体，由于其在动物体内具有药理活性因此有用。式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物具有药用活性，尤其是作为激酶活性尤其是Itk激酶活性的调节剂，并因此预期可用于治疗。所述的化合物可用于治疗或预防过敏性、自体免疫性、炎性、增殖性以及过渡增生性疾病以及免疫调节性疾病包括移植的器官或组织排斥以及获得性免疫缺陷综合征。
这些医学病症的实例公开如上。
式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物，可以其自身形式使用，或以适当的药用制剂的形式使用，所述的药用制剂包括式(Ia)化合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。特别优选的为不包括能引起副作用例如过敏反应的物质的组合物。适当的药用制剂的选择以及配制的常规步骤记载在，例如，″Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
在另一方面，本发明提供了一种药用制剂，包括治疗有效量的式(Ia)、(Ib)，(Ic)或(Id)化合物或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
下述实施例在于举例说明，但决非限制本发明的范围。
一般方法  除非另有说明，所有的反应在干燥的玻璃仪器中在氩气气氛下在室温下进行。微波辅助反应在Model Discovery的CEM微波反应器中进行，利用300瓦的功率以及带隔片的10ml容器中，除非另有说明。所有的试剂在使用前利用分子筛(3)干燥。Merck硅胶60(0.040-0.063mm)用于制备性硅胶层析。Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Nobel)以及乙腈/水的混合物以10ml/min流速用于制备性HPLC。反应利用分析性HPLC在254nm处监控，利用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)以及5～100％乙腈的水溶液梯度(包含0.1％三氟乙酸)以1ml/分钟流速洗脱。利用旋转蒸发仪器在减压下蒸发溶剂，最高温度60℃。在减压下在约40℃干燥产物。
1H-NMR光谱在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury 300MHz仪器上记录。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.35ppm)的中央溶剂峰用作内参。低分辨质谱利用装配APCI离子化室的Hewlett Packard 1100 LC-MS系统得到。
制备1：5-溴-2，3-二氨基吡啶
标题化合物基本上按照Petrow.等，J.Chem.Soc.(1948)1389，1391中记载的方法进行制备。
将2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(62.2g，285mmol)、铁粉(171g，3.06mol)、浓盐酸(2.85ml)、水(60ml)和乙醇(230ml)的混合物回流2小时，温热下过滤，将固体用乙醇洗涤两次(2×150ml)并将合并的乙醇溶液蒸发至干。将粗制的固体从水中重结晶，利用焦炭脱色，温热过滤，将固体用温热的乙醇洗涤(2×100ml)，蒸除乙醇并过滤出沉淀，用水洗涤(3×75ml)并干燥得到标题化合物(27g，50％)。
1HNMR(DMSO-d6)： 7.26(1H，d)；6.78(1H，d)；5.57(2H，s)；4.97(2H，s)。
APCI-MS m/z：188.1/190.1[MH+]。
实施例1：4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚
将5-溴-2，3-二氨基吡啶(11.3g，60mmol)、4-羟基苯甲醛(7.3g，60mmol)以及六水氯化铁(III)(0.48g，1.8mmol)在DMF(200ml)中的混合物120℃加热，同时将空气持续通入溶液直至反应完全(一般地反应时间4～16小时)。
将反应混合物倾入到冰水中，过滤并将固体用水、乙醇、甲醇洗涤并且然后干燥。将固体从DMF中重结晶两次(250ml然后150ml)，过滤，用甲醇、乙醚洗涤并干燥得到标题化合物(11.3g，65％)。
1HNMR(DMSO-d6)：13.36(1H，brs)；10.12(1H，brs)；8.33(1H，s)；8.15(1H，s)；8.05(2H，d)；6.91(2H，d)。
APCI-MS m/z：290.1/292[MH+]。
按照实施例1的一般方法，制备实施例2～38的化合物：
实施例2：N-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙基}-N，N-二甲基胺
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(376mg，2mmol)和4-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]苯甲醛(420mg，2mmol)制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300601
13.39(1H，brs)；8.35(1H，d)；8.19(1H，brs)；8.15(2H，d)；7.11(2H，d)；4.08(2H，t)；2.36(2H，t)；2.14(6H，s)；1.87(2H，qv)。
APCI-MS m/z：375.2/377.1[MH+]。
实施例3：6-溴-2-{4-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲氧基]苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300602
13.50(1H，brs)；8.37(1H，d)；8.21(1H，brs)；8.20(2H，d)；7.30(2H，d)；5.59(2H，s)。
APCI-MS m/z：422/424[MH+]。
实施例4：6-溴-2-{4-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：.
Figure C0382319300611
13.47(1H，brs)；8.36(1H，d)；8.20(1H，brs)；8.17(2H，d)；7.84(1H，s)；7.22(2H，d)；5.54(2H，s)。
APCI-MS m/z：421/423[MH+]。
实施例5：6-溴-2-[4-(2-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-(2-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪基]乙氧基)]苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300612
13.45(1H，brs)；8.54(1H，d)；8.35(1H，d)；8.19(1H，brs)；8.17(1H，brs)；8.15(2H，d)；7.15(2H，d)；4.22(2H，t)；3.46(4H，brt)；2.80(2H，t)；2.66(4H，brt)。
APCI-MS m/z：581.1/583.1[MH+]。
实施例6：6-溴-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300613
13.41(1H，brs)；8.35(1H，d)；8.19(1H，brs)；8.15(2H，d)；7.12(2H，d)；4.16(2H，t)；2.67(2H，t)；2.43(4H，brt)；1.49(4H，m)；1.38(2H，m)。
APCI-MS m/z：401.1/403.1[MH+]。
实施例7：[5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-呋喃基]甲醇
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和5-羟基甲基-2-糠醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300614
13.58(1H，brs)；8.38(1H，d)；8.17(1H，brs)；7.28(1H，d)；6.57(1H，d)；5.43(1H，t)；4.52(2H，d)。
APCI-MS m/z：294/296[MH+]。
实施例8：6-溴-2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和7-甲基吲哚-3-醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300621
13．11(1H，br s)；11.81(1H，s)；8.31(1H，s)；8.29-8.24(2H，m)；8.13(1H，br s)；7.11(1H，t)；7.02(1H，brd)；2.51(3H，s)。
APCI-MS m/z：327/329[MH+]。
实施例9：6-溴-2-(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300622
13.66(1H，br s)；9.60(1H，s)；8.42(1H，d)；8.20(1H，br s)；8.02(2H，d)；7.68-7.51(3H，m)。
APCI-MS m/z：341/343[MH+]。
实施例10：6-溴-2-(1H-吡咯-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和吡咯-2-醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)： 13.11(1H，br s)；12.00(1H，s)；8.27(1H，d)；8.06(1H，s)；6.99(2H，m)；6.21(1H，m)。
APCI-MS m/z：263/265[MH+]。
实施例11：6-溴-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和吡唑-3-醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300624
13.49(2H，br s)；8.37(1H，s)；8.15(1H，br s)；7.92(1H，s)；6.94(1H，d)。
APCI-MS m/z：264/266[MH+]。
实施例12：6-溴-2-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2,3-二-氨基吡啶和4-溴-1H-吡唑-5-醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300625
13.76(2H，br s)；8.42(1H，s)；8.22(2H，br s)。
APCI-MS m/z：341.9/343.9/345.9[MH+]。
实施例13：6-溴-2-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶2-甲基-1H-咪唑-4-醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6/D2O)：δ8.29(1H，s)；8.06(1H，s)；7.78(1H，s)；2.34(3H，s)。
APCI-MS m/z：278/280[MH+]。
实施例14：4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-甲氧基苯酚
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-羟基-3-甲氧基苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300631
13.35(1H，brs)；9.71(1H，brs)；8.33(1H，d)；8.16(1H，brs)；7.77(1H，d)；7.67(1H，dd)；6.91(1H，d)；3.87(3H，s)。
APCI-MS m/z：320/322[MH+]。
实施例15：4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-氯苯酚
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和3-氯-4-羟基苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：.
Figure C0382319300632
13.54(1H，brs)；10.92(1H，brs)；8.36(1H，s)；8.22(1H，brs)；8.20(1H，d)；8.01(1H，dd)；7.12(1H，d)。
APCI-MS m/z：323.9/325.9[MH+]。
实施例16：4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯酚
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-羟基-2-甲氧基苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300633
12.58(NH-互变异构体，s)；12.06(NH-互变异构体，s)；10.22(1H，s)；8.39-7.96(3H，m)；6.57(2H，m)；3.96(3H，brd)。
APCI-MS m/z：320/322[MH+]。
实施例17：4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯苯酚
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和2-氯-4-羟基苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300634
13.15(1H，brs)；10.53(1H，brs)；8.41(1H，d)；8.23(1H，brs)；7.73(1H，d)；6.99(1H，d)；6.90(1H，dd)。
APCI-MS m/z：323.9/325.9[MH+]。
实施例18：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-甲氧基苯基]-N，N-二甲基胺
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-二甲基氨基-2-甲氧基苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：.
Figure C0382319300641
12.04(1H，brs)；8.29(1H，s)；8.12(1H，d)；8.01(1H，brs)：6.47(1H，d)；6.35(1H，s)；4.00(3H，s)；3.03(6H，s)。
APCI-MS m/z：347/349[MH+]。
实施例19：2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙醇
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300642
13.46(1H，brs)；8.36(1H，d)；8.19(1H，brs)；8.15(2H，d)；7.13(2H，d)；4.90(1H，t)；4.08(2H，t)；3.74(2H，m)。
APCI-MS m/z：334/336[MH+]。
实施例20：6-溴-2-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.3mmol)和3-氟苯甲醛(0.037g，0.30mmol)制备得到。产物利用RP-HPLC(10-60％乙腈)纯化。
1HNMR(CD3OD)：δ8.42(1H，brs)；8.29(1H，brs)；8.02(2H，brd)；7.61(1H，brd)；7.39(1H，brd)。
APCI-MS m/z：292.0/294.0[MH+]。
实施例21：6-溴-2-(2-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和2-甲基苯甲醛(0.036g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：δ8.44(1H，brs)；8.17(1H，brs)；7.65(1H，brd)；7.43-7.34(3H，m)；2.54(3H，s)。
APCI-MS m/z：288.0/290[MH+]。
实施例22：6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和2-甲氧基苯甲醛(0.041g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)： 8.52(1H，brs)；8.22(1H，brs)；8.16(1H，brd)；7.62(1H，t)；7.27(1H，brd)：7.17(1H，t)；4.09(3H，s)。
APCI-MS m/z：304.0/306.0[MH+]。
实施例23：6-溴-2-(4-异丙氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和4-异丙氧基苯甲醛(0.049g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300651
8.36(1H，brs)；8.20(1H，brs)；8.15(2H，brd)；7.10(2H，brd)；4.75(1H，m)；1.31(6H，d)。
APCI-MS m/z：332.0/334.0[MH+]。
实施例24：4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苄腈三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和4-氰基苯甲醛(0.039g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300652
8.52-8.39(3H，m)；8.25(1H，brs)；8.07(2H，brd)。
APCI-MS m/z：299.2/301.0[MH+]。
实施例25：2-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和水杨醛(0.037g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：δ8.49(1H，brs)；8.21(1H，brs)；8.14(1H，brd)；7.45(1H，t)；7.06(2H，m)。
APCI-MS m/z：290.0/292.0[MH+]。
实施例26：6-溴-2-(4-异丙基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和4-异丙基苯甲醛(0.044g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300653
8.40(1H，brd)；8.25(1H，brs)；8.15(2H，brd)；7.46(2H，brd)；2.98(1H，m)；1.25(6H，d)。
APCI-MS m/z：316.0/318.0[MH+]。
实施例27：6-溴-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和4-甲氧基苯甲醛(0.041g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300661
8.38(1H，brs)；8.21(1H，brs)；8.18(2H，brd)；7.14(2H，brd)；3.85(3H，s)。
APCI-MS m/z：304.0/306.0[MH+]。
实施例28：6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和3-甲氧基苯甲醛(0.041g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300662
8.43(1H，d)；8.29(1H，brs)；7.83(1H，brs)；7.79(1H，brd)；7.49(1H，t)；7.13(1H，brd)；3.87(3H，s)。
APCI-MS m/z：304.0/306.0[MH+]。
实施例29：2-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和4-苄基氧基-3-甲氧基苯甲醛(0.072g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300663
8.46(1H，brd)；8.16(1H，d)；7.80(1H，d)；7.71(1H，dd)；7.48(2H，brd)；7.42-7.32(3H，m)；7.21(2H，d)；5.23(2H，s)；3.99(3H，s)。
APCI-MS m/z：410.0/412.0[MH+]。
实施例30：6-溴-2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和3-噻吩醛(0.034g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300664
8.47(1H，d)；8.33(1H，m)；8.18(1H，d)；7.81(1H，dd)；7.69(1H，dd)。
APCI-MS m/z：280.2/282.2[MH+]。
实施例31：6-溴-2-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-叔丁基苯甲醛制备得到。
APCI-MS m/z：343.3/345.3[MH+]。
实施例32：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N，N-二甲基胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.045g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300671
8.38(1H，brs)；8.06(1H，d)；7.97(2H，brd)；6.88(2H，brd)；3.09(6H，s)。
APCI-MS m/z：330.3/332.3[MH+]。
实施例33：6-溴-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-(1-吡咯烷基)苯甲醛制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300672
8.44(1H，d)；8.11(1H，d)；7.97(2H，dd)；6.76(2H，dd)；3.43(4H，m)；2.09(4H，m)。
APCI-MS m/z：343.3/345.3[MH+]。
实施例34：6-溴-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.060g，0.32mmol)和4-甲基磺酰基苯甲醛(0.055g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300673
8.59(1H，dd)；8.20(1H，dd)；8.02(4H，s)；3.35(3H，s)。
APCI-MS m/z：352.0/354.0[MH+]。
实施例35：N，N-二甲基-N-[4-(6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从2，3-二氨基-5-甲基吡啶(0.037g，0.30mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.045g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)： 8.31(1H，brs)；8.01(2H，brd)；7.97(1H，brs)；6.93(2H，brd)；3.13(6H，s)；2.55(3H，s)。
APCI-MS m/z：253.1/254.2[MH+]。
实施例36：2-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
标题化合物从2，3-二氨基-5-甲基吡啶(0.088g，0.72mmol)和4-异丙氧基苯甲醛(0.117g，0.72mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：δ8.34(1H，brs)；8.15(1H，brs)；8.11(2H，dd)；7.12(2H，dd)；4.77(1H，m)；2.57(3H，s)；1.38(6H，d)。
APCI-MS m/z：268.0/269.2[MH+]。
实施例37：6-溴-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.94g，5mmol)和4-硝基苯甲醛(0.76g，5mmol)制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300681
8.49(1H，d)；8.44(4H，dd)；8.37(1H，d)。
APCI-MS m/z：319.0/321.0[MH+]。
实施例38：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物从5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.056g，0.30mmol)和4-乙酰胺基苯甲醛(0.049g，0.30mmol)制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：δ13.64(1H，s，NH互变异构体)；13.22(1H，s，NH互变异构体)；10.23(1H，s)；8.32(1H，brd)；8.15(2H，brd)；7.76(2H，brd)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z：331.1/333.1[MH+]。
实施例39：6-溴-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
a)6-溴-2-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
从5-溴-2，3-二氨基吡啶和4-甲基苯甲醛、利用实施例1中记载的方法制备得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300682
13.66(NH-互变异构体，s)；13.27(NH-互变异构体，s)；8.37(1H，brs)：8.28(1H，brs)；8.10(2H，d)；7.37(2H，d)；2.38(3H，s)。
APCI-MS m/z：288/290[MH+]。
b)6-溴-2-[4-(溴甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物通过将6-溴-2-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶与大量过量的溴在乙酸中回流过夜进行制备。
APCI-MS m/z：366/368/370[MH+]。
c)6-溴-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物通过将6-溴-2-[4-(溴甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-凸]吡啶与过量的吗啉在NMP中在60℃加热30分钟并经RP-HPLC(10-50％乙腈)纯化而得到制备。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300691
10.37(1H，brs)；8.90(1H，brs)；8.44(1H，d)；8.31(2H，d)；7.70(2H，d)；4.42(2H，s)；4.02-3.60(4H，dm)；3.34-3.07(4H，m)。
APCI-MS m/z：373.2/375.2[MH+]。
实施例40：6-溴-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物利用实施例204中记载的方法、从6-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和吗啉制备得到。
1HNMR(CD3OD)：δ8.88(1H，d)；8.46(1H，d)；8.28-8.25(1H，dd)；8.16(1H，d)；7.05(1H，d)；3.82(4H，t)；3.72(4H，t)。
APCI-MS m/z：360.1/362.0[MH+]。
实施例41：2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙酰胺
向4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚(58mg，0.2mmol)和氢化钠(55-65％，18mg，0.4mmol)在DMF(6ml)的混合物中，加入2-氯乙酰胺(19mg，0.2mmol)并将混合物60℃加热1小时。硅胶柱层析利用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ13.61(1H，brs)；8.36(1H，brs)；8.21(1H，brs)；8.16(2H，d)；7.58(1H，brs)；7.42(1H，brs)；7.13(2H，d)；4.53(2H，s)。
APCI-MS m/z：347/349[MH+]。
实施例42：乙基[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙酸酯
标题化合物利用实施例41中记载的方法、从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚和氯乙酸乙酯制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300701
13.48(1H，brs)；8.36(1H，d)；8.21(1H，brs)；8.15(2H，d)；7.12(2H，d)；4.89(2H，s)；4.18(2H，q)；1.21(3H，t)。
APCI-MS m/z：376/378[MH+]。
实施例43：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-甲基胺
标题化合物利用实施例41中记载的方法、从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚和叔丁基2-溴乙基(甲基)氨基甲酸酯，然后利用三氟乙酸进行脱保护制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300702
8.35(1H，s)；8.19(1H，s)；8.15(2H，d)；7.12(2H，d)；4.11(2H，t)；3.31(2H(NH)，brs)；2.87(2H，t)；2.35(3H，s)。
APCI-MS m/z：347/349[MH+]。
实施例44：6-溴-2-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物利用实施例41中记载的方法、从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚和1-溴-3-氯丙烷制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300703
13.58(1H，brs)；8.35(1H，brs)；8.22(1H，brs)；8.15(2H，d)；7.14(2H，d)；4.18(2H，t)；3.80(2H，t)；2.19(2H，qv)。
APCI-MS m/z：365.9/367.9[MH+]。
实施例45：3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-1-胺
a)2-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
标题化合物利用实施例41中记载的方法、从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚和2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)： 13.40(1H，brs)；8.34(1H，d)；8.17(1H，d)；8.10(2H，d)；7.88-7.80(4H，m)；6.96(2H，d)；4.11(2H，t)；3.77(2H，t)：2.08(2H，qv)。
APCI-MS m/z：477/479[MH+]。
b)3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-1-胺
标题化合物通过将2-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮与大量过量的甲基胺在乙醇中搅拌2天然后经硅胶柱层析纯化进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.30(1H，d)；8.15(2H，d)；8.13(1H，d)；7.09(2H，d)；5.76(2H，brs)；4.12(2H，(NH2)，t)；3.42(1H，(NH)，brs)；2.73(2H，t)；1.83(2H，qv)。
APCI-MS m/z：347/349[MH+]。
实施例46：6-溴-2-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6-溴-2-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(50mg，0.14mmol)、碘化锂(20mg，0.15mmol)和吗啉(0.1ml，1.15mmol)在DMF(5ml)中的溶液在100℃加热6小时。硅胶柱层析利用二氯甲烷/甲醇/氨作为洗脱剂得到几乎定量产率的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300711
13.10(1H，brs)；8.34(1H，d)；8.17(1H，d)；8.14(2H，d)；7.11(2H，d)；4.10(2H，t)；3.56(4H，t)；2.42(2H，t)；2.36(4H，brm)；1.89(2H，qv)。
APCI-MS m/z：417/419[MH+]。
实施例47：6-溴-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物利用实施例46中记载的方法、从6-溴-2-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：δ13.45(1H，brs)；8.35(1H，d)；8.18(1H，brs)；8.14(2H，d)；7.11(2H，d)；4.08(2H，t)；2.38(2H，t)；2.32(4H，brm)；1.87(2H，qv)；1.48(4H，qv)；1.37(2H，m)。
APCI-MS m/z：415.1/417.1[MH+]。
实施例48：6-溴-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
标题化合物利用实施例46中记载的方法、从6-溴-2-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和吡咯烷制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300721
13.22(1H，brs)；8.35(1H，d)；8.19(1H，brs)；8.15(2H，d)；7.11(2H，d)；4.11(2H，t)；2.61(2H，t)；2.53(4H，m)；1.93(2H，qv)；1.70(4H，m)。
APCI-MS m/z：401.1/403.1[MH+]。
实施例49：6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙醇(2.0g，6mmol)在亚硫酰氯(30ml)中溶解并回流3小时。蒸去过量的亚硫酰氯并将残留物用甲苯共蒸两次以当量的产率得到标题产物。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300722
13.60(NH-互变异构体，s)；13.20(NH-互变异构体，s)；8.34(1H，d)；8.25(1H，brs)；8.16(2H，d)；7.15(2H，d)；4.35(2H，t)；3.97(2H，t)。
APCI-MS m/z：351.9/353.9[MH+]。
实施例50：6-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(50mg，0.14mmol)、吗啉(0.037ml，0.42mmol)在NMP(5ml)和N-乙基二异丙基胺(0.24ml，1.4mmol)中的溶液在120℃加热6小时。硅胶柱层析利用二氯甲烷/甲醇/氨作为洗脱剂得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300723
13.58(NH-互变异构体，brs)；13.18(NH-互变异构体，brs)；8.33(1H，m)；8.25(1H，m)；8.15(2H，m)；7.13(2H，m)；4.18(2H，t)；3.57(4H，m)；2.72(2H，m)；2.49(4H，m)。
APCI-MS m/z：403/405[MH+]。
利用实施例50中的一般的方法，制备得到实施例51～119的化合物：
实施例51：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)胺
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和四氢呋喃甲基胺制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300731
13.30(1H，brs)；8.36(1H，s)；8.22(1H，brs)；8.15(2H，d)；7.13(2H，d)；4.13(2H，t)；3.88(1H，m)；3.73(1H，m)；3.60(1H，m)；2.95(2H，t)；2.65(2H，m)；1.89(1H，m)；1.79(2H，m)；1.51(1H，m)。
APCI-MS m/z：417.1/419.1[MH+]。
实施例52：6-溴-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和吡咯烷制备得到。
APCI-MS m/z：387.4/389.4[MH+]。
实施例53：2-[{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]乙醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-(甲基氨基)乙醇制备得到。
APCI-MS m/z：391.4/393.4[MH+]。
实施例54：3-[{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]丙烷腈双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-(甲基氨基)丙烷腈制备得到。
APCI-MS m/z：400.3/402.4[MH+]。
实施例55：6-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和吗啉制备得到。
APCI-MS m/z：403.4/405.4[MH+]。
实施例56：1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}吡咯烷-3-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和吡咯烷-3-醇制备得到。
APCI-MS m/z：403.4/405.4[MH+]。
实施例57：6-溴-2-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-甲基哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：416.4/418.4[MH+]。
实施例58：1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N，N-二甲基吡咯烷-3-胺制备得到。
APCI-MS m/z：430.4/432.4[MH+]。
实施例59：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N，1-二甲基吡咯烷-3-胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺制备得到。
APCI-MS m/z：430.4/432.4[MH+]。
实施例60：N2-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N1，N1，N2-三甲基甘氨酰胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N1，N1，N2-三甲基甘氨酰胺制备得到。
APCI-MS m/z：432.4/434.4[MH+]。
实施例61：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-乙基-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N′-乙基-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺制备得到。
APCI-MS m/z：432.4/434.4[MH+]。
实施例62：N-苄基-N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-甲基胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N-苄基-N-甲基胺制备得到。
APCI-MS m/z：437.4/439.4[MH+]。
实施例63：2-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-乙酰基哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：444.4/446.4[MH+]。
实施例64：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N，N-双(2-甲氧基乙基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N，N-双(2-甲氧基乙基)胺制备得到。
APCI-MS m/z：449.5/451.5[MH+]。
实施例65：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-甲基-N-(2-苯基乙基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N-甲基-N-(2-苯基乙基)胺制备得到。
APCI-MS m/z：451.5/453.4[MH+]。
实施例66：6-溴-2-{4-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-苯基哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：478.5/480.5[MH+]。
实施例67：6-溴-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-吡啶-2-基哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：479.4/481.4[MH+]。
实施例68：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺制备得到。
APCI-MS m/z：441.4/443.4[MH+]。
实施例69：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(4-甲氧基苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-甲氧基苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：453.4/455.5[MH+]。
实施例70：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(3-甲氧基苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-甲氧基苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：453.4/45 5.5[MH+]。
实施例71：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(4-氯苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-氯苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：457.4/459.4[MH+]。
实施例72：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(3-氯苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-氯苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：457.3/459.4[MH+]。
实施例73：乙基4-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸酯双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和乙基4-氨基哌啶-1-羧酸酯制备得到。
APCI-MS m/z：488.5/490.5[MH+]。
实施例74：6-溴-2-(4-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：460.5/462.5[MH+]。
实施例75：1-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-氨基-2-丙醇制备得到。
APCI-MS m/z：391.4/393.4[MH+]。
实施例76：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-甲氧基乙基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-甲氧基乙基胺制备得到。
APCI-MS m/z：391.4/393.3[MH+]。
实施例77：2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)丙-1-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从制备得到6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和DL-2-氨基丙-1-醇。
APCI-MS m/z：391.4/393.3[MH+]。
实施例78：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-呋喃基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和呋喃甲基胺制备得到。
APCI-MS m/z：413.4/415.4[MH+]。
实施例79：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和四氢呋喃甲基胺制备得到。
APCI-MS m/z：417.4/419.4[MH+]。
实施例80：N-苄基-N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：423.4/425.4[MH+]。
实施例81：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-吡啶-3-基甲胺制备得到。
APCI-MS m/z：424.4/426.4[MH+]。
实施例82：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(吡啶-4-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-吡啶-4-基甲胺制备得到。
APCI-MS m/z：424.4/426.4[MH+]。
实施例83：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(噻吩-2-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-噻吩-2-基甲胺制备得到。
APCI-MS m/z：429.3/431.3[MH+]。
实施例84：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(1-苯基乙基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和D，L-1-苯基乙基胺制备得到。
APCI-MS m/z：437.4/439.4[MH+]。
实施例85：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1-乙基哌啶-3-胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-乙基哌啶-3-胺制备得到。
APCI-MS m/z：444.5/446.5[MH+]。
实施例86：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-吗啉-4-基乙胺制备得到。
APCI-MS m/z：446.4/448.4[MH+]。
实施例87：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-甲氧基苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-甲氧基苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：453.4/455.4[MH+]。
实施例88：1-[3-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮制备得到。
APCI-MS m/z：458.5/460.4[MH+]。
实施例89：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-(4-氯苯基)乙胺制备得到。
APCI-MS m/z：471.4/473.4[MH+]。
实施例90：4-[{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己烷腈双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-(甲基氨基)环己烷腈制备得到。
APCI-MS m/z：454.4/456.4[MH+]。
实施例91：1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-3-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-3-醇制备得到。
APCI-MS m/z：417.4/419.4[MH+]。
实施例92：6-溴-2-{4-[2-(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-哌啶-2-基吡啶制备得到。
APCI-MS m/z：478.4/480.5[MH+]。
实施例93：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-环戊基胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和环戊基胺制备得到。
APCI-MS m/z：401.4/403.4[MH+]。
实施例94：1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-4-苯基哌啶-4-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-苯基哌啶-4-醇制备得到。
APCI-MS m/z：493.5/495.5[MH+]。
实施例95：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-(1H-咪唑-4-基)乙胺二盐酸盐制备得到。
APCI-MS m/z：427.4/429.4[MH+]。
实施例96：1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-3-羧酰胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-3-羧酰胺制备得到。
APCI-MS m/z：444.4/446.4[MH+]。
实施例97：6-溴-2-{4-[2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-哌嗪-1-基吡嗪制备得到。
APCI-MS m/z：480.5/482.4[MH+]。
实施例98：(1S，2S)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)环己醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和(1S，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐制备得到。
APCI-MS m/z：431.4/433.4[MH+]。
实施例99：6-溴-2-(4-{2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-(3-甲氧基苯基)哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：508.5/510.5[MH+]。
实施例100：(1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)甲醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-4-基甲醇制备得到。
APCI-MS m/z：431.4/433.4[MH+]。
实施例101：4-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)环己醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-氨基环己醇盐酸盐制备得到。
APCI-MS m/z：431.4/433.4[MH+]。
实施例102：(1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-2-基)甲醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-2-基甲醇制备得到。
APCI-MS m/z：431.4/433.4[MH+]。
实施例103：1′-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，4′-联哌啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1，4′-联哌啶制备得到。
APCI-MS m/z：484.5/486.5[MH+]。
实施例104：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-氨基噻唑制备得到。
APCI-MS m/z：416.3/418.3[MH+]。
实施例105：1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-羧酰胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-4-羧酰胺制备得到。
APCI-MS m/z：444.4/446.4[MH+]。
实施例106：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1H-1，2，4-三唑-3-胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1H-1，2，4-三唑-3-胺制备得到。
APCI-MS m/z：400.3/402.3[MH+]。
实施例107：2-(4-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)苄腈双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-哌嗪-1-基苄腈制备得到。
APCI-MS m/z：503.5/505.5[MH+]。
实施例108：6-(4-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)烟碱腈双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和6-哌嗪-1-基烟碱腈(nicotinonitrile)制备得到。
APCI-MS m/z：504.5/506.5[MH+]。
实施例109：1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}脯氨酰胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从制备得到6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和D-脯氨酰胺。
APCI-MS m/z：430.4/432.4[MH+]。
实施例110：6-溴-2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-(2-甲氧基苯基)哌啶制备得到。
APCI-MS m/z：507.5/509.5[MH+]。
实施例111：2-(4-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-哌嗪-1-基乙醇制备得到。
APCI-MS m/z：446.4/448.4[MH+]。
实施例112：1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-4-醇制备得到。
APCI-MS m/z：417.4/419.4[MH+]。
实施例113：6-溴-2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：508.5/510.5[MH+]。
实施例114：(2S)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)-3-甲基丁烷-1-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从制备得到6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和(2S)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇。
APCI-MS m/z：419.4/421.4[MH+]。
实施例115：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4，5-二氢-1，3-噻唑-2-胺制备得到。
APCI-MS m/z：418.3/420.3[MH+]。
实施例116：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺制备得到。
APCI-MS m/z：476.4/478.4[MH+]。
实施例117：(2S)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)-2-苯基乙醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和(2R)-2-氨基-2-苯基乙醇制备得到。
APCI-MS m/z：453.4/455.4[MH+]。
实施例118：N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1H-四唑-5-胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从制备得到6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1H-四唑-5-胺。
APCI-MS m/z：401.3/403.4[MH+]。
实施例119：(1S，2R)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)环己醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和(1R，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐制备得到。
APCI-MS m/z：431.4/433.4[MH+]。
实施例120：6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
将从甲醇(4ml)和钠(1.23g，53mmol)得到的甲醇钠加入到6-溴-2-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.304g，1mmol)和溴化亚铜(0.286g，2mmol)在DMF(6.4ml)中的溶液中。将反应混合物加热回流过夜。冷却后，加入水(100ml)并过滤出沉淀。将固体物质溶解在DMF(5ml)中并经RP-HPLC纯化(10-60％乙腈)得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300861
8.15(3H，d)；7.62(1H，s)；7.16(2H，d)；3.90(3H，s)；3.86(3H，s)。
APCI-MS m/z：256.2[MH+]。
实施例121：6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚(2g，6.89mmol)溶解在DMF(200ml)中并加入氢化钠(0.9g，20.67mmol，55％油中的分散体)。将混合物在50℃搅拌1小时，并滴加表溴醇(0.94ml，11.37mmol)然后在室温搅拌1小时。在硅胶上经快速层析纯化利用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂得到标题化合物(0.55g，23％)。
APCI-MS m/z：346/348[MH+]。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300862
8.37(1H，d)；8.20(1H，brs)；8.17(2H，d)；7.16(2H，d)；4.47-4.43(1H，dd)；3.96-3.92(1H，dd)；2.87(1H，t)；2.75-2.73(1H，dd)。
实施例122：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇
向6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(119mg，0.35mmol)在DMF(8ml)中的混合物中，加入吡咯烷(144μl1.73mmol)。将混合物在85℃加热10小时。加入5％氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相过滤并浓缩。在硅胶上经快速层析纯化利用二氯甲烷/甲醇/氨作为洗脱剂得到标题化合物(35mg，24％)。
1HNMR(CD3OD)： 8.37(1H，s)；8.10-8.07(3H，m)；7.14(2H，d)；4.19-4.10(2H，m)；4.06-4.02(1H，m)；2.86-2.82(1H，m)；2.74-2.69(5H，m)；1.88-1.82(4H，m)。
APCI-MS m/z：417/419[MH+]。
利用实施例122的一般方法，制备实施例123～173的化合物：
实施例123：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-6]吡啶-2-基)苯氧基]-3-吗啉-4-基丙-2-醇
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和吗啉制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300872
8.37(1H，d)；8.09-8.06(3H，m)；7.14(2H，d)；4.18-4.11(2H，m)；4.07-4.02(1H，m)；3.71(4H，t)；2.59-2.55(6H，m)。
APCI-Ms m/z：433/435[MH+]。
实施例124：1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}吡咯烷-3-醇
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和吡咯烷-3-醇制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300873
8.38(1H，d)；8.10-8.07(3H，m)；7.15(2H，d)；4.48-4.42(1H，m)；4.27-4.18(1H，m)；4.15-4.05(2H，m)；3.27-2.93(6H，m)；2.27-2.15(1H，m)；1.92-1.85(1H，m)。
APCI-MS m/z：433/435[MH+]。
实施例125：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-哌啶-1-基丙-2-醇
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300881
8.39(1H，d)；8.10-8.08(3H，m)；7.15(2H，d)；4.23-4.19(1H，m)；4.13-4.10(1H，m)；4.06-4.02(1H，m)；2.74-2.65(6H，m)；1.69-1.65(4H，m)；
1.55-1.51(2H，m)。
APCI-Ms m/z：431/433[MH+]。
实施例126：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(二乙基氨基)丙-2-醇
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和二乙基胺制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300882
8.38(1H，d)；8.10-8.07(3H，m)；7.15(2H，d)；4.15-4.05(3H，m)；2.85-2.70(6H，m)；1.13(6H，t)。
APCI-MS m/z：419/421[MH+]。
实施例127：1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-4-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-4-醇制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300883
8.50(1H，d)；8.21(1H，d)；8.13(2H，d)；7.22(2H，d)；4.50-4.42(1H，m)；4.17-4.11(3H，m)；3.91-3.83(1H，m)；3.75-3.69(1H，m)；3.54-3.08(5H，m)；2，20-1.75(4H，m)。
APCI-MS m/z：447/449[MH+]。
实施例128：1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(10mg，0.03mmol)和1-乙酰基哌嗪(37mg，0.29mmol)制备得到。
经制备性HPLC纯化得到需要的化合物(8mg，39％)。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300891
8.50(1H，d)；8.21(1H，d)；8.13(2H，d)；7.21(2H，d)；4.53-4.47(1H，m)；4.19-4.13(2H，m)；4，01-3.89(2H，m)；3.64-3.33(6H，m)；2.17(3H，s)。
APCI-MS m/z：474/476[MH+]。
实施例129：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(10mg，0.03mmol)和3-二甲基胺吡咯烷(13mg，0.12mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300892
8.49(1H，d)；8.20(1H，d)；8.13(2H，d)；7.21(2H，d)；4.44-4.38(1H，m)；4.23-4.13(3H，m)；4.04-3.97(1H，m)；3.93-3.89(1H，m)；3.79(1H，brs)；3.62-3.53(3H，m)；2.99(6H，s)；2.70-2.61(1H，m)；2.47-2.38(1H，m)。
APCI-MS m/z：460/462[MH+]。
实施例130：4-[({2-羟基-3-[4-(6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基)苯氧基]丙基)氨基)甲基]苯酚双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(15mg，0.04mmol)和4-甲氧基苄基胺(28μl，0.22mmol)制备得到。
APCI-MS m/z：483/485[MH+]。
实施例131：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-(甲基氨基)乙醇制备得到。
APCI-MS m/z：421/423[MH+]。
实施例132：3-[(3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}(甲基)氨基]丙烷腈双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-(甲基氨基)丙烷腈制备得到。
APCI-MS m/z：430/432[MH+]。
实施例133：4-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-甲基哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：446/448[MH+]。
实施例134：N2-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}-N1，N1，N2-三甲基甘氨酰胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N1，N1，N2-三甲基甘氨酰胺制备得到。
APCI-MS m/z：462/464[MH+]。
实施例135：1-[苄基(甲基)氨基]-3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N-苄基-N-甲基胺制备得到。
APCI-MS m/z：467/469[MH+]。
实施例136：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和N-甲基-N-(2-苯基乙基)胺制备得到。
APCI-MS m/z：481/483[MH+]。
实施例137：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-苯基哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：508/510[MH+]。
实施例138：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-吡啶-2-基哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：509/511[MH+]。
实施例139：1-[2-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)乙基]咪唑烷-2-酮双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮制备得到。
APCI-MS m/z：475/477[MH+]。
实施例140：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-甲氧基苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：483/485[MH+]。
实施例141：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-氯苄基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-氯苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：487/489[MH+]。
实施例142：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(4-氯苄基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-氯苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：487/489[MH+]。
实施例143：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(3-氯苄基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-氯苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：487/489[MH+]。
实施例144：乙基4-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)哌啶-1-羧酸酯双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和乙基4-氨基哌啶-1-羧酸酯制备得到。
APCI-MS m/z：518/520[MH+]。
实施例145：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：490/492[MH+]。
实施例146：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(环丙基氨基)丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和环丙基胺制备得到。
APCI-MS m/z：403/405[MH+]。
实施例147：3-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-氨基-2-丙醇制备得到。
APCI-MS m/z：421/423[MH+]。
实施例148：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-甲氧基乙基胺制备得到。
APCI-MS m/z：421/423[MH+]。
实施例149：2-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)丙-1-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和DL-2-氨基丙-1-醇制备得到。
APCI-MS m/z：421/423[MH+]。
实施例150：1-(苄基氨基)-3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：453/455[MH+]。
实施例151：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-吡啶-3-基甲胺制备得到。
APCI-MS m/z：454/456[MH+]。
实施例152：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-吡啶-4-基甲胺制备得到。
APCI-MS m/z：454/456[MH+]。
实施例153：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-乙基哌啶-3-胺制备得到。
APCI-MS m/z：474/476[MH+]。
实施例154：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-吗啉-4-基乙胺制备得到。
APCI-MS m/z：476/478[MH+]。
实施例155：1-[3-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮制备得到。
APCI-MS m/z：488/490[MH+]。
实施例156：1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-3-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-3-醇制备得到。
APCI-MS m/z：447/449[MH+]。
实施例157：1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}脯氨酰胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和D-脯氨酰胺制备得到。
APCI-MS m/z：460/462[MH+]。
实施例158：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-4-基甲醇制备得到。
APCI-MS m/z：461/463[MH+]。
实施例159：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-2-基甲醇制备得到。
APCI-MS m/z：461/463[MH+]。
实施例160：1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-4-羧酰胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-4-羧酰胺制备得到。
APCI-MS m/z：474/476[MH+]。
实施例161：1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-3-羧酰胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和哌啶-3-羧酰胺制备得到。
APCI-MS m/z：474/476[MH+]。
实施例162：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-哌嗪-1-基乙醇制备得到。
APCI-MS m/z：476/478[MH+]。
实施例163：2-(4-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-基)苄腈双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-哌嗪-1-基苄腈制备得到。
APCI-MS m/z：533/535[MH+]。
实施例164：6-(4-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-基)烟碱腈双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和6-哌嗪-1-基烟碱腈制备得到。
APCI-MS m/z：534/536[MH+]。
实施例165：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-氯丙-2-醇三氟乙酸盐
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶制备得到。
APCI-MS m/z：382/384[MH+]。
实施例166：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(1，3-噻唑-2-基氨基)丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-氨基噻唑制备得到。
APCI-MS m/z：452/454[MH+]。
实施例167：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-哌嗪-1-基吡嗪制备得到。
APCI-MS m/z：510/512[MH+]。
实施例168：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基苄基)氨基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-甲氧基苄基胺制备得到。
APCI-MS m/z：483/485[MH+]。
实施例169：4-[{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}(甲基)氨基]环己烷腈双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-(甲基氨基)环己烷腈制备得到。
APCI-MS m/z：484/486[MH+]。
实施例170：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-哌啶-2-基吡啶制备得到。
APCI-MS m/z：508/510[MH+]。
实施例171：1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}-4-苯基哌啶-4-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和4-苯基哌啶-4-醇制备得到。
APCI-MS m/z：523/525[MH+]。
实施例172：2-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)-3-甲基丁烷-1-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和(2S)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇制备得到。
APCI-MS m/z：449/451[MH+]。
实施例173：1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从6-溴-2-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和1-(3-甲氧基苯基)哌嗪制备得到。
APCI-MS m/z：538/540[MH+]。
实施例174：4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺
向搅拌的6-溴-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.6g，5mmol)在甲醇(45ml)的溶液中，缓慢加入硫化铵(8.5ml，25mmol，20％水溶液)。将混合物在室温搅拌30分钟然后加热回流5小时。将反应混合物浓缩并冷却至0℃。过滤出沉淀，用冷甲醇洗涤并干燥得到标题化合物。
1HNMR(CD3OD)：δ7.51(1H，brs)；7.20(1H，brs)；7.06(2H，dd)；5.98(2H，dd)。
APCI-MS m/z：289.0/291.0[MH+]。
实施例175：4-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)苄腈双(三氟乙酸盐)
将4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺(50mg，0.17mmol)、4-氰基苯甲醛(23mg，0.17mmol)以及乙酸(50μl)在NMP(500μl)中混和。加入三甲基甲硅烷基氯(44μl，0.35mmol)和NaBH(OAc)3(73mg，0.35mmol)，并将混合物搅拌2小时直到分析型LC-MS显示反应完成。加入1M氢氧化钠(1ml)加入水后形成沉淀。收集沉淀，用冰冷的乙醇洗涤并经制备性HPLC纯化得到标题产物(28mg，26％)。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300981
8.33(1H，d)；8.13(1H，d)；7.93(2H，d)；7.81(2H，d)；7.55(2H，d)；6.71(2H，d)；4.50(2H，s)。
APCI-MS m/z：404/406[MH+]。
利用实施例175的一般方法，制备实施例176～203的化合物：
实施例176：N-苄基-N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]胺
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺(0.289g，1mmol)和苯甲醛(0.106g，1mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300982
8.27(1H，s，NH互变异构体)；8.07(1H，s，NH互变异构体)；7.92(2H，dd)；7.39-7.31(4H，m)；7.25(1H，brt)；6.96(1H，t)；6.71(2H，d)；4.37(2H，d)。
APCI-MS m/z：379.0/381.1[MH+]。
实施例177：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺(0.145g，0.5mmol)和2-咪唑醛(0.048g，0.5mmol)制备得到。
1HNMR(DMSO-d6)：
Figure C0382319300991
9，75(1H，brs)；8.38(1H，d)；8.21(1H，brs)；8.17(2H，brd)；7.66(2H，s)；7.37(2H，brd)；4.87(2H，brs)。
APCI-MS m/z：369.1/371.1[MH+]。
实施例178：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-咪唑-5-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺(0.145g，0.5mmol)和4-甲酰基咪唑(0.048g，0.5mmol)制备得到。
1HNMR(CD3OD)：δ8.87(1H，brs)；8.47(1H，brs)；8.15(1H，brs)；7.96(2H，d)；7.52(1H，brs)；6.88(2H，d)；4.58(2H，s)。
APCI-MS m/z：369.0/371.0[MH+]。
实施例179：3-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)苄腈双(三氟乙酸盐)。
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和3-氰基苯甲醛制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300992
8.43(1H，d)；8.10(1H，d)；7.90(2H，brd)；7.73-7.70(2H，brm)；7.63(1H，brd)；7.53(1H，t)；4.53(2H，s)。
APCI-MS m/z：404.2/406.2[MH+]。
实施例180：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(4-甲氧基苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和4-甲氧基苯甲醛制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319300993
8.46(1H，d)；8.12(1H，d)；7.88(2H，d)；7.29(2H，d)；6.89(2H，d)；6.80(2H，d)；4.38(2H，s)；3.78(3H，s)。
APCI-MS m/z：409/411[MH+]。
实施例181：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-甲氧基苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-甲氧基苯甲醛制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319301001
8.48(1H，d)；8.14(1H，d)；7.88(2H，d)；7.28-7.23(2H，m)；7.00(1H，d)；6.89(1H，t)；6.80(2H，d)；4.44(2H，s)；3.90(3H，s)。
APCI-MS m/z：409/411[MH+]。
实施例182：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(3-甲氧基苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和3-甲氧基苯甲醛制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319301002
8.44(1H，d)；8.11(1H，d)；7.88(2H，d)；7.24(1H，t)；6.97-6.94(2H，m)；6.83-6.77(3H，m)；4.43(2H，s)；3.77(3H，s)。
APCI-MS m/z：409/411[MH+]。
实施例183：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-氯苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-氯苯甲醛制备得到。
1HNMR(CD3OD)：
Figure C0382319301003
8.46(1H，d)；8.13(1H，d)；7.90(2H，d)；7.45-7.40(2H，m)；7.29-7.25(2H，m)；6.78(2H，d)；4.57(2H，s)。
APCI-MS m/z：413/415[MH+]。
实施例184：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)笨基]-N-(4-氯苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和4-氯苯甲醛制备得到。
1HNMR(CD3OD)： 8.48(1H，d)；8.14(1H，d)；7.89(2H，d)；7.39-7.32(4H，m)；6.79(2H，d)；4.45(2H，s)。
APCI-MS m/z：413/415[MH+]。
实施例185：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和1H-吡唑-3-醛制备得到。
1HNMR(CD3OD)：δ8.57(1H，d)；8.22(1H，d)；7.91(2H，d)；7.60(2H，d)；6.89(2H，d)；6.31(2H，d)；4.49(2H，s)。
APCI-MS m/z：369/371[MH+]。
实施例186：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(3-氯苄基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和3-氯苯甲醛制备得到。
APCI-MS m/z：413/415[MH+]。
实施例187：[5-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)-2-呋喃基]甲醇双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和5-(羟基甲基)-2-糠醛制备得到。
APCI-MS m/z：399/401[MH+]。
实施例188：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(噻吩-2-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和噻吩-2-醛制备得到。
APCI-MS m/z：385/387[MH+]。
实施例189：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-糠醛制备得到。
APCI-MS m/z：369/371[MH+]。
实施例190：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(噻吩-3-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和噻吩-3-醛制备得到。
APCI-MS m/z：385/387[MH+]。
实施例191：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和4-甲基-1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：383/385[MH+]。
实施例192：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(3-呋喃基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和3-糠醛制备得到。
APCI-MS m/z：369/371[MH+]。
实施例193：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和1，3-噻唑-2-醛制备得到。
APCI-MS m/z：386/388[MH+]。
实施例194：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(4-溴噻吩-2-基)甲基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和4-溴噻吩-2-醛制备得到。
APCI-MS m/z：463/465/467[MH+]。
实施例195：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：369/371[MH+]。
实施例196：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-甲基-1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：383/385[MH+]。
实施例197：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-甲基-1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：398.2/400.1[MH+]。
实施例198：[5-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)-2-呋喃基]甲基乙酸酯双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-甲基-1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：441/443[MH+]。
实施例199：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)甲基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-甲基-1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：462/464[MH+]。
实施例200：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-甲基-1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：433.2/435.2[MH+]。
实施例201：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(2-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-甲基-1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：397/399[MH+]。
实施例202：N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-甲基-1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：383.1/385.1[MH+]。
实施例203：甲基4-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯双(三氟乙酸盐)
标题化合物从4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和2-甲基-1H-咪唑-5-醛制备得到。
APCI-MS m/z：440/442[MH+]。
实施例204：N-苄基-5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺双(三氟乙酸盐)
a)5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-醇
将聚磷酸(3g)加热至140℃并加入2，3-二氨基-5-溴吡啶(417mg，2.22mmol)和6-氯烟酸(525mg，3.33mmol)。将反应混合物在140℃搅拌过夜。冷却后，加入冰冰用饱和的碳酸氢钠溶液将pH调节至7。过滤出形成的沉淀并用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(341mg，53％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.30(1H，d)；8.29(1H，d)；8.20-8.17(1H，dd)；8.14(1H，d)；6.50(1H，d)。
APCI-MS m/z：290.9/292.9[MH+]。
b)6-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-醇(300mg，1.03mmol)加入至三氯氧磷(6ml)中并将混合物在110℃搅拌4小时。蒸去过量的三氯氧磷并将残留的油状物经快速层析纯化，利用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，分离得到黄色固体的标题化合物(139mg，44％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ13.91(1H，brs)；9.21(1H，d)；8.60-8.57(1H，dd)；8.48(1H，d)；8.37(1H，brs)；7.78(1H，d)。
APCI-MS m/z：308.9/310.9[MH+]。
c)N-苄基-5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺双(三氟乙酸盐)
将6-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(20mg，0.07mmol)在苄基胺中在120℃搅拌过夜。经HPLC纯化得到标题化合物(20mg，51％)。
1HNMR(CD3OD)：δ8.72(1H，d)；8.44(1H，d)；8.30-8.28(1H，dd)；8.15(1H，d)；7.42-7.35(3H，m)；7.32-728(1H，m)；6.94(1H，d)；4.65(2H，s)。
APCI-MS m/z：380.2/382.2[MH+]。
实施例205：5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物利用实施例204中记载的方法从6-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-甲氧基苄基胺制备得到。
1HNMR(CD3OD)：δ8.74(1H，d)；8.41(1H，d)；8.24-8.22(1H，dd)；8.12(1H，d)；7.27(1H，t)；6.96(2H，d)；6.85(2H，d)；4.61(2H，s)；3.78(3H，s)。
APCI-MS m/z：410.2/412.2[MH+]。
实施例206：6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将2，3-二氨基-4，5-二氯吡啶(实施例206a)(0.50g，2.5mmol)和4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸(实施例206c)(0.80g，2.5mmol)溶解在POCl3(10ml)中并100℃加热10小时。蒸去过量的POCl3并将残留物溶解在EtOAc以及NaHCO3水溶液中，并用用10M NaOH将水相调节碱性，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到浅黄色粉末的标题产物(0.74g，75％)。
APCI-MSm/z：393.1，395.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.18(d，J8.8Hz，2H)，7.14(d，J9.0Hz，2H)，4.18(t，J5.7Hz，2H)，3.57(t，J4.6Hz，4H)，2.71(t，J5.7Hz，2H)，2.49-2.47(m，4H)。
a)2，3-二氨基-4，5-二氯吡啶
将2-氨基-4，5-二氯-3-硝基吡啶(实施例206b)(1.04g，5.0mmol)、锌粉(2.4g，37mmol)以及无水氯化钙(3g，27mmol)在95％乙醇(30ml)中混和并加热回流1小时。冷却后，将反应混合物滤过celite并真空蒸发。将残留物溶解在甲醇/二氯甲烷1∶1中并经短的硅胶(10g)柱层析，利用甲醇/二氯甲烷3∶7洗脱。将包含产物的级分真空浓缩并将残留物溶解在甲醇/乙腈1∶9中并与硅胶一起真空浓缩。将吸附至硅胶上的产物进行硅胶层析(EtOAc)得到灰白色粉末的纯净产物(0.60g，67％)。
APCI-MS m/z：178.1，180.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.36(s，1H)，5.95(s，2H)，5.27(s，2H)。
b)2-氨基-4，5-二氯-3-硝基吡啶
用1小时将N-(4，5-二氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺1(72.0g，0.29mol)溶解在浓硫酸(400ml)中并冷却至10℃。向该溶液中，滴加(10分钟)用浓硫酸(15ml)稀释的硝酸(d＝1.52，12ml，0.29mol)并保持温度低于14℃。加入完毕后，将冷浴换成油浴并将混合物加热至35℃直至用LC/MS判断所有的起始原料消耗完全(2.5小时)。然后将反应混合物倾入到剧烈搅拌的冰和水(总重4.5kg)中的搅拌混合物中形成黄色沉淀。过滤收集固体并用水洗涤直至洗脱液体检测呈中性(10×300ml)。将粗制的产物真空干燥得到53.2g(75％纯度，HPLC)。从乙醇/水中重结晶得到大的黑褐色针状晶体的纯净产物(32.2g，
                                   
1Synth.Commun.，1997，27，861.
53％)。
ES-MSm/z：208.0，210.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，7.39(s，2H)。
c)4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸
将4-羟基苯甲酸甲基酯(40g，260mmol)溶解在DMF(300ml)中，加入K2CO3(90g，650mmol)并将混合物在100℃加热。将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(53g，280mmol)缓慢加入(35分钟)以形成淤浆。在100℃加热2小时后，过滤去除固体并真空蒸发溶液。将残留物溶解在EtOAc中并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)得到白色粉末的纯净产物(70g，100％)。
APCI-MS m/z：266.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93(d，J8.9Hz，2H)，7.07(d，J8.8Hz，2H)，4.19(t，J5.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.60(t，J4.6Hz，4H)，2.74(t，J5.7Hz，2H)，2.52-2.47(m，4H)。
d)4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲基酯
将4-羟基苯甲酸甲基酯(40g，260mmol)溶解在DMF(300ml)中，加入K2CO3(90g，650mmol)并在100℃加热。将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(53g，280mmol)缓慢加入(35分钟)以形成淤浆。在100℃加热2小时后，过滤去除固体并真空蒸发溶液。将残留物溶解在EtOAc中并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)以定量的产率得到白色粉末的纯净产物。
APCI-MS m/z：266.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.93(d，J8.9Hz，2H)，7.07(d，J8.8Hz，2H)，4.19(t，J5.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.60(t，J4.6Hz，4H)，2.74(t，J5.7Hz，2H)，2.52-2.47(m，4H)。
实施例207：6-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(30mg)溶解在o-茴香胺(0.75ml)中并在微波炉中加热(180℃，20min)。将得到的混合物用乙腈(1ml)和乙酸(0.5ml)稀释并利用半制备性HPLC-C18进行纯化。合并包含产物的级分(与o-茴香胺一起被洗脱)并真空蒸发。将残留物溶解在EtOAc(20ml)中并用1％NaHCO3水溶液(10ml)洗涤。将有机相用活性炭和MgSO4处理，过滤并真空蒸发。将油状的残留物用正庚烷(1ml)以及数滴EtOAc研磨，使产物结晶。过量收集并用EtOAc洗涤得到白色的粉末的纯净产物(10mg，27％)。从合并的母液以及洗液中结晶出第二部分产物(2.9mg)。
APCI-MSm/z：480.4，482.5[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.91(d，J8.4Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.30(s，1H)，7.09(t，J7.5Hz，1H)，7.04(d，J8.8Hz，2H)，6.89(t，J7.9Hz，1H)，4.13(t，J5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.56(t，J4.6Hz，4H)，2.69(t，J5.7Hz，2H)，2.46(t，J4.4Hz，4H)，13.30(s，1H)。
实施例208：2-[(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]苯酚
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(2.9mg，7.4μmol)溶解在48％HBr水溶液(1ml)中并在110℃加热3小时，其中混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc(5ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到白色的粉末(2.0mg，58％)。
APCI-MSm/z：466.5，468.5[MH+]。
实施例209：6-氯-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吡咯烷基]-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
利用类似于实施例207的步骤、但是利用6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)以及1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-胺，得到标题化合物，产率19％。
APCI-MSm/z：521.0，523.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.18(s，1H)，8.07(d，J8.9Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.09(d，J8.9Hz，2H)，6.18(d，J7.7Hz，1H)，5.61(quintet，J6.8Hz，1H)，4.16(t，J5.8Hz，2H)，3.74(dd，J10.2，6.5Hz，1H)，3.58(t，J4.7Hz，4H)，3.50(m，1H)，3.39(m，1H)，3.27(m，1H)，2.95(s，3H)，2.71(t，J5.8Hz，2H)，2.51-2.43(m，4H)，2.35(td，J12.6，7.1Hz，1H)，2.16(dt，J19.9，7.4Hz，1H)。
实施例210：6-氯-N-环戊基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(30mg，7.6μmol)和环戊基胺(1ml)在微波炉(170℃，30min)中加热。真空去除过量的胺并将残留物溶解在带几滴TFA的乙腈(1ml)中。将混合物利用半制备性HPLC-C18进行分离。富集适当的级分并真空蒸发。将残留物溶解在EtOAc(5ml)中。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液(5ml)和盐水(2ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发并将残留物从甲醇中重结晶得到纯净的产物(16mg，47％)。
APCI-MSm/z：442.5，444.5[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.07(s，1H)，8.06(d，J8.8Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.09(d，J8.8Hz，2H)，5.73(d，J8.4Hz，1H)，5.39(m，1H)，4.15(t，J5.7Hz，2H)，3.58(t，J4.6Hz，4H)，2.71(t，J5.3Hz，2H)，2.47(m，4H)，2.09(m，2H)，1.67(m，6H)。
实施例211：N-苄基-6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7--二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.50g，1.3mmol)溶解在苄基胺(1.2ml)中并在180℃加热7小时。将反应混合物用EtOAc和2MHCl稀释，使产物结晶。将晶体溶解在EtOAc和NaHCO3水溶液中。将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到产物(0.48g，80％)。
APCI-MS m/z：464.1，466.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J8.9Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.41(d，J7.3Hz，2H)，7.26(t，J7.6Hz，2H)，7.15(t，J7.3Hz，1H)，7.05(d，J8.9Hz，2H)，6.88(t，J6.8Hz，1H)，5.38(d，J6.8Hz，2H)，4.14(t，J5.7Hz，2H)，3.57(t，J4.6Hz，4H)，2.69(t，J5.7Hz，2H)，2.51-2.42(m，4H)。
实施例212：6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将N-苄基-6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-铵双(三氟乙酸盐)(实施例211)(13mg，19.5μmol)溶解在48％HBr水溶液(0.50ml)中并在130℃加热5分钟。当再次冷却后，过滤收集白色的晶体并溶解在水(5ml)中。加入K2CO3(s)直至pH9，将混合物用EtOAc(5ml)萃取。将有机相用盐水(5ml)洗涤并干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到白色粉末的纯净产物(7.1mg，99％)。
APCI-MS m/z：374.3，376.4[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.05(s，1H)，8.08(d，J8.6Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.10(d，J8.6Hz，2H)，6.44(s，2H)，4.16(t，J5.7Hz，2H)，3.58(t，J4.7Hz，4H)，2.71(t，J5.7Hz，2H)，2.48-2.45(m，4H)。
实施例213：6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-7-(1H-吡咯-1-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺(实施例212)(17mg，45μmol)溶解在乙酸(5ml)中。加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.20ml)并将混合物加热(110℃，3小时)并且然后冷却并真空去除过量的试剂。将残留的褐色油状物溶解在乙腈(1ml)中并利用半制备性HPLC-C18进行分离。富集适当的级分并真空蒸发。将残留物溶解在EtOAc(5ml)中。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液(5ml)和盐水(2ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发得到浅褐色的纯净产物(17mg，88％)。
APCI-MS m/z：424.4，426.5[MH+]。
1H-NMR(300MHz，THF-d8)：δ12.54(s，1H)，8.29(s，1H)，8.11(d，J8.8Hz，2H)，7.51(t，J2.2Hz，2H)，7.06(d，J8.8Hz，2H)，6.32(t，J2.2Hz，2H)，4.18(t，J5.9Hz，2H)，3.61(t，J4.7Hz，4H)，2.77(t，J5.9Hz，2H)，2.53(t，J4.7Hz，4H)。
实施例214：1-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-3-吡咯烷胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(40mg，110μmol)和3-氨基吡咯烷(0.5ml)在195℃加热15分钟并且然后冷却。将反应混合物用EtOAc(5ml)稀释并用4MHCl(4ml)萃取。将水相用饱和的NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(4ml)萃取。真空蒸发有机相并将残留物溶解在乙腈(2ml)中并利用半制备性HPLC-C18进行分离。富集适当的级分并真空蒸发。将残留物溶解在EtOAc(5ml)中。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液(5ml)和盐水(2ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发得到纯净的产物(30mg，61％)。
APCI-MSm/z：443.4，445.5[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，J8.9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.08(d，J8.9Hz，2H)，4.29-4.22(m，2H)，4.19-4.16(m，1H)，4.15(t，J5.7Hz，2H)，3.89(dd，J11.1，4.8Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.57(t，J4.6Hz，4H)，2.70(t，J5.7Hz，2H)，2.49-2.46(m，4H)，2.07(m，1H)，1.77(m，1H)。
实施例215：1-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-3-吡咯烷基甲酰胺
将1-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-3-吡咯烷胺(实施例214)(20mg，45μmol)加入到甲酸钠(1.0g)、甲酸(10ml)以及乙酸酐(1.0ml)的混合物中并振荡然后放置20分钟，然后真空浓缩。向残留物中加入水(1ml)、TFA(0.10ml)和乙腈(1.0ml)并将得到的溶液利用半制备性HPLC-C18进行分离。富集适当的级分并真空蒸发得到为产物的双(三氟乙酸盐)(18mg，85％)。
APCI-MSm/z：471.6，473.5[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.27(s，1H)，10.09(s，1H)，8.45(d，J6.2Hz，1H)，8.12(d，J9.0Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.17(d，J9.0Hz，2H)，4.44(t，J4.8Hz，2H)，4.42-4.21(m，3H)，4.16(dq，J7.7，5.3Hz，1H)，4.00(dd，J10.9，3.5Hz，3H)，3.72(bs，2H)，3.62(t，J4.3Hz，2H)，3.53(bs，2H)，3.23(bs，2H)，2.15(td，J12.9，7.5Hz，1H)，1.92(td，J12.1，5.0Hz，1H)。
将该盐(10mg)溶解在EtOAc(5ml)中并用饱和NaHCO3的水溶液(5ml)和盐水(2ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发得到游离碱(6mg)。
实施例216：6-氯-N-(2-乙基苯基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(30mg，76μmol)以及o-乙基苯胺(0.75ml)混和并在微波炉中在220℃加热1小时。然后将混合物用4MHCl(0.75ml)和乙腈(1ml)稀释并利用半制备性HPLC-C18进行分离。产物与o-乙基苯胺一起被洗脱，将适当的级分合并并真空浓缩得到褐色的油状残留物，利用第二次制备性HPLC-C18纯化进行分离。富集适当的级分并真空蒸发得到为TFA-盐的产物(15mg)。进行NMR实验的时候，首先将该盐溶解在CDCl3中并且然后用EtOAc(3ml)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液(3ml)和盐水(3ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发得到纯净的产物(10mg，27％)。
APCI-MSm/z：478.2，480.2[MH+]。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.78(d，J8.6Hz，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，6.90(d，J8.6Hz，2H)，4.47(bs，2H)，4.03-4.00(m，4H)，3.70-3.66(m，2H)，3.54(bs，2H)，3.09(m，2H)，2.67(q，J7.6Hz，2H)，1.20(t，J7.5Hz，3H)。
实施例217：6-氯-7-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(30mg，76μmol)以及二氢吲哚(0.10ml，790μmol)二甲苯(异构体的混合物，0.75ml)中混和并在微波炉中在180℃加热20分钟。当再次冷却后，将水(0.75ml)和乙酸(0.75ml)加入到混合物中，分离两相。将水相分出，并利用半制备性HPLC-C18进行分离。富集适当的级分并真空蒸发。将黄色的油状残留物溶解在EtOAc(20ml)中。将该溶液用1％NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发得到为浅黄色粉末的纯净的产物(31mg，85％)。
APCI-MSm/z：476.4，478.6[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.76(s，1H)，8.04(s，1H)，7.98(d，J8.6Hz，2H)，7.29(d，J7.1Hz，1H)，7.15(t，J7.2Hz，1H)，7.03(t，J7.1Hz，1H)，6.94(d，J8.6Hz，2H)，6.71(d，J7.9Hz，1H)，4.69(bs，2H)，4.45(bs，2H)，3.99(bs，4H)，3.66(bs，2H)，3.53(t，J3.7Hz，2H)，3.23(t，J7.5Hz，2H)，3.09(bs，2H)。
实施例218：6-氯-7-(4-吗啉基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6，7-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(10mg，25μmol)溶解在吗啉(0.5ml)中并在微波炉中在180℃加热15分钟。真空蒸发过量的吗啉并将油状的残留物用EtOAc研磨。过滤收集形成的晶体并用1∶1 EtOAc/正庚烷混合物洗涤。得到白色粉末的产物(5mg，44％)。
APCI-MSm/z：444.5，446.5[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.34(s，1H)，8.11(d，J8.8Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.10(d，J8.8Hz，2H)，4.16(t，J5.8Hz，2H)，3.80(m，4H)，3.67(t，J4.7Hz，4H)，3.58(t，J4.7Hz，4H)，2.71(t，J5.8Hz，2H)，2.5 1-2.46(m，4H)。
实施例219：6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(100mg，275μmol)、3-氨基吡啶-N-氧化物(100mg，900μmol)以及对甲苯磺酸单水合物(120mg，630μmol)在NMP(2ml)中混和并在190℃加热过夜。将反应混合物冷却并且然后利用半制备性HPLC-C18进行分离。得到为TFA盐的产物，然后在10％NaHCO3水溶液中搅拌15分钟。然后经过滤分离游离碱并用水洗涤得到褐色的粉末(38mg，31％)。
APCI-MS m/z：451.3，453.3[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，8.44(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)，7.90(d，J7.9Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.26(dd，J8.1Hz，J’4.8Hz，1H)，7.05(d，J7.9Hz，2H)，4.13(m，2H)，3.56(m，4H)，2.69(m，2H)，2.46(m，4H)。
实施例220：[3-({6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}氨基)苯基]甲醇
利用类似于实施例219的步骤、但是利用6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)和(3-氨基苯基)甲醇，得到标题化合物，产率48％。
APCI-MSm/z： 480.4，482.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.29(s，1H)，8.44(s，01H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J8.8Hz，2H)，7.18(t，J7.8Hz，01H)，7.12(s，1H)，7.06(d，J8.9Hz，02H)，6.99-6.93(m，02H)，5.10(t，J5.7Hz，1H)，4.45(d，J5.7Hz，2H)，4.15(t，J5.7Hz，2H)，3.58(t，J4.6Hz，4H)，2.70(t，J5.7Hz，2H)，2.52-2.45(m，4H)。
实施例221：6-氯-N-(2-氟苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
利用类似于实施例219的步骤、但是利用6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)和2-氟苯胺，以56％产率得到标题化合物。
APCI-MSm/z：468.1，470.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.15(s，1H)，8.32(s，1H)，8.08(s，1H)，7.82(d，J7.8Hz，2H)，7.34(t，J7.6Hz，1H)，7.22-7.10(m，3H)，7.02(d，J8.4Hz，2H)，4.13(t，J5.7Hz，2H)，3.57(t，J4.6Hz，4H)，2.69(t，J5.8Hz，2H)，2.46(t，J4.4Hz，4H)。
实施例222：6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-N-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
利用类似于实施例219的步骤、但是利用6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)和苯胺，得到标题化合物，产率44％。
APCI-MSm/z：450.3，452.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(d，J8.5Hz，2H)，7.23(t，J11.8Hz，2H)，7.09-7.03(m，4H)，6.96(t，J7.3Hz，1H)，4.13(t，J5.8Hz，2H)，3.56(t，J4.6Hz，4H)，2.68(t，J5.7Hz，2H)，2.45(t，J4.4Hz，4H)。
实施例223：6-氯-N-(3-乙基苯基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
利用类似于实施例219的步骤、但是利用6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)和3-乙基苯胺，标题化合物得到，产率49％。
APCI-MSm/z：478.3，480.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(d，J8.7Hz，2H)，7.13(t，J7.7Hz，1H)，7.04(d，J8.8Hz，2H)，7.00-6.87(m，2H)，6.82(d，J7.5Hz，1H)，4.13(t，J5.7Hz，2H)，3.56(t，J4.6Hz，4H)，2.68(t，J5.7Hz，2H)，2.52(q，J7.7Hz，2H)，2.45(t，J8.7Hz，4H)，1.13(t，J7.6Hz，3H)。
实施例224：2-[苄基(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]乙醇
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.10g，0.25mmol)和N-苄基乙醇胺(0.3g)在180℃加热15小时。将反应混合物用CH3CN稀释并经纯化HPLC-C18纯化得到标题产物的双(三氟乙酸盐)(44％)。
APCI-MSm/z：508.1，510.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(d，J9.0Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.35(d，J7.3Hz，2H)，7.26-7.14(m，5H)，5.05(s，2H)，4.44(t，J4.5Hz，2H)，3.98(bs，4H)，3.70(t，J6.3Hz，2H)，3.64-3.57(m，4H)，3.23(bs，4H)。
实施例225：2-[(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]乙醇
将2-[苄基(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]乙醇(实施例224)(0.05g，0.07mmol)溶解在48％HBr水溶液(0.5ml)中并在100℃加热4分钟。将反应混合物用NaHCO3(s)中和并用CH3CN(2ml)稀释并经HPLC-C18纯化，得到标题产物的双(三氟乙酸盐)(22％)。
APCI-MS m/z：418.2，420.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J8.7Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.16(d，J8.9Hz，2H)，4.43(t，J4.8Hz，2H)，4.16(d，J5.3Hz，2H)，3.97(bs，4H)，3.68(t，J5.9Hz，2H)，3.60(t，J4.4Hz，2H)，3.23(bs，4H)。
实施例226：N-苄基-6-氯-N-甲基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.10g，0.25mmol)和N-甲基苄基胺(0.7ml)在180℃加热3小时。将反应混合物用乙醚(15ml)稀释并用2MHCl(40ml)萃取。将水相用10M NaOH调节碱性并用EtOAc萃取。真空蒸发有机相并且油状残留物变成结晶。将晶体用叔丁基甲基醚洗涤得到纯净的产物(42％)。
APCI-MSm/z：478.3，480.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.08(m，3H)，7.39(d，J7.4Hz，2H)，7.31(t，J7.5Hz，2H)，7.22(t，J7.1Hz，1H)，7.09(d，J8.7Hz，2H)，4.95(s，2H)，4.16(t，J5.7Hz，2H)，3.57(t，J4.5Hz，4H)，3.17(s，3H)，2.70(t，J5.7Hz，2H)，2.48-2.45(m，4H)。
实施例227：6-氯-N-甲基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将N-苄基-6-氯-N-甲基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺(实施例226)(0.04g，0.08mmol)溶解在48％HBr水溶液(0.5ml)中并在110℃加热4分钟。将反应混合物用NaHCO3(s)中和并形成晶体。过滤收集晶体并用水洗涤。得到白色的粉末标题产物(65％)。
APCI-MSm/z：388.2，390.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.02(s，1H)，8.03(d，J8.9Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.05(d，J8.9Hz，2H)，6.35(q，J4.9Hz，1H)，4.12(t，J5.7Hz，2H)，3.55(t，J4.6Hz，4H)，3.51(d，J5.1Hz，3H)，2.68(t，J5.1Hz，2H)，2.48-2.45(m，4H)。
实施例228：7-(苄硫基)-6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.10g，0.25mmol)、苄基硫醇(0.036ml，0.3mmol)以及叔丁醇钾(0.071g，0.63mmol)溶解在DMF(1ml)中并在80℃加热48小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用2MHCl萃取。将水相用10M NaOH调节碱性并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发并将残留物溶解在CH3CN(3ml)中并经HPLC-C18纯化，得到标题产物的双(三氟乙酸盐)(37％)。
APCI-MSm/z：481.1，483.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25(d，J8.9Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.37(d，J7.2Hz，2H)，7.28-7.17(m，5H)，5.18(s，2H)，4.45(t，J4.6Hz，2H)，3.97(bs，4H)，3.61(s，2H)，3.29(bs，4H)。
实施例229：6-氯-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.02g，0.05mmol)和4-(甲基磺酰基)苯胺(0.1g)溶解在
o-二氯苯(0.7ml)中并加入4滴浓HCl并将混合物在微波炉中在180℃加热10分钟。将反应混合物用叔丁基甲基醚(5ml)稀释并用2MHCl(10ml)萃取。将水相用10M NaOH调节碱性并用EtOAc萃取。真空蒸发有机相并将残留物溶解在CH3CN(2ml)中并经HPLC-C18纯化，得到标题产物(7mg，26％)。
APCI-MSm/z：528.3，530.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.26(s，1H)，8.02(d，J8.6Hz，2H)，7.71(d，J8.8Hz，2H)，7.12-7.06(m，4H)，4.14(t，J5.7Hz，2H)，3.56(t，J4.6Hz，4H)，3.13(s，3H)，2.69(t，J5.7Hz，2H)，2.46(t，J4.6Hz，4H)。
实施例230：6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.020g，0.051mmol)和(4-吗啉-4-基苯基)胺(0.1g)在180℃加热2小时。将反应混合物用叔丁基甲基醚(5ml)稀释并用2MHCl(20ml)萃取。将水相用10M NaOH调节碱性并用EtOAc萃取。真空蒸发有机相并将残留物溶解在CH3CN(2ml)中并经HPLC-C18纯化，得到标题产物(6mg，22％)。
APCI-MSm/z： 535.3，537.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J8.8Hz，2H)，7.09-6.99(m，4H)，6.86(d，J9.0Hz，2H)，4.13(t，J5.7Hz，2H)，3.74(t，J4.7Hz，4H)，3.56(t，J4.6Hz，4H)，3.06(t，J4.7Hz，4H)，2.68(t，J5.7Hz，2H)，2.46(t，J4.5Hz，4H)。
实施例231：N′-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N，N-二乙基-1，4-苯二胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.020g，0.051mmol)和N，N-二乙基-1，4-苯二胺(0.1g)在180℃加热2小时。将反应混合物用叔丁基甲基醚(5ml)稀释并用2MHCl(20ml)萃取。将水相用10M NaOH调节碱性并用EtOAc萃取。真空蒸发有机相并将残留物溶解在CH3CN(2ml)中并经HPLC-C18纯化，得到标题产物(56％)。
APCI-MSm/z：521.2，523.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(d，J8.8Hz，2H)，7.02(d，J8.9Hz，2H)，6.97(d，J8.9Hz，2H)，6.63(d，J9.0Hz，2H)，4.12(t，J5.7Hz，2H)，3.56(t，J4.6Hz，4H)，3.33-3.29(m，4H)，2.68(t，J5.7Hz，2H)，2.45(t，J4.5Hz，4H)，1.10(t，J7.0Hz，6H)。
实施例232：N-{4-[(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]苯基}乙酰胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.020g，0.051mmol)和4-氨基乙酰苯胺(0.1g)在180℃加热2小时。将反应混合物用乙醚(5ml)稀释并用2MHCl(20ml)萃取。将水相用10M NaOH调节碱性并用EtOAc萃取。真空蒸发有机相并将残留物溶解在CH3CN(2ml)中并经HPLC-C18纯化，得到标题产物的双(三氟乙酸盐)(5mg，13％)。
APCI-MSm/z： 507.3，509.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，8.37(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(d，J8.8Hz，2H)，7.45(d，J8.8Hz，2H)，7.12(d，J8.9Hz，2H)，7.07(d，J8.8Hz，2H)，4.41(t，J4.5Hz，2H)，4.03-3.91(m，4H)，3.55-3.45(m，2H)，3.27-3.12(m，4H)，2.02(s，3H)。
实施例223：6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-7-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.030g，0.076mmol)和苯酚(0.3g)在180℃加热15小时。将反应混合物用CH3CN和NH3水溶液稀释，并经HPLC-C18纯化，得到标题产物(0.015g，44％)。
APCI-MSm/z：451.2，453.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，8.03(d，J8.3Hz，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.11(t，J7.4Hz，1H)，7.07(d，J8.9Hz，2H)，6.98(d，J7.9Hz，2H)，4.14(t，J5.7Hz，2H)，3.56(t，J4.6Hz，4H)，2.69(t，J5.7Hz，2H)，2.46(t，J4.5Hz，4H)。
实施例234：6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.010g，0.025mmol)，1-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.5ml)和氢化钠在120℃加热3小时。将反应混合物用CH3CN稀释并经HPLC-C18纯化，得到标题产物(0.006g，50％)
APCI-MS m/z：472.2，474.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14-8.10(m，3H)，7.11(d，J8.9Hz，2H)，5.19(t，J5.2Hz，2H)，4.16(t，J5.7Hz，2H)，3.57(t，J4.6Hz，4H)，2.89(t，J5.8Hz，2H)，2.71(t，J5.7Hz，2H)，2.55(t，J5.5Hz，4H)，2.48-2.46(m，4H)，1.66(quintet，J3.3Hz，4H)。
实施例235：6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.010g，0.025mmol)溶解在2-吗啉-4-基乙胺(1ml，8mmol)中并在密封管中在180℃加热40分钟。减压去除过量的胺，并将固体残留物用甲醇洗涤，得到标题产物(0.005g，41％)。
APCI-MS m/z：487[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.0(1H，bs)，8.06(2H，d)，7.89(1H，s)，7.09(2H，d)，6.24(1H，bs)，4.22-4.14(4H，m)，3.59(8H，t)，2.74-2.60(2H，m)，2.65-2.60(2H，m)，2.54-2.44(8H，m)。
实施例236：6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.010g，0.025mmol)和吡咯烷(0.03ml，0.4mmol)溶解在DMF(1ml)中并在密封管中在150℃加热3小时。减压去除过量的胺以及溶剂，并将固体残留物用CH3CN洗涤，得到标题产物(0.002g，19％)。
APCI-MS m/z：428[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.1(1H，bs)，8.06(2H，d)，7.89(1H，s)，7.08(2H，d)，4.16(2H，t)，4.10(4H，t)，3.59(4H，t)，2.71(2H，t)，2.51-2.47(4H，m)，1.92(4H，q)。
实施例237：6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-(1-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.030g，0.072mmol)溶解在1-苯基乙基胺(1ml，7.83mmol)中并在密封管中在200℃加热2小时。减压去除过量的胺，并将固体残留物用乙醚、NH3(28％水溶液)和CH3CN洗涤，得到标题产物(0.018g，52％)。
APCI-MS m/z：478[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.09(2H，d)，7.92(1H，s)，7.50(2H，d)，7.27(2H，t)，7.16-7.09(4H，m)，6.63-6.58(1H，m)，6.31(1H，d)，4.17(2H，t)，3.59(4H，t)，2.72(2H，t)，2.51-2.47(4H，m)，1.63(3H，d)。
实施例238：6-氯-7-(4-甲基苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.050g，0.13mmol)、4-甲基苯基硼酸(0.027g，0.19mmol)、K2CO3(0.097g，0.70mmol)和Pd(PPh3)4(0.029g，0.025mmol)在小瓶中混合。加入二烷(3ml)并将反应混合物在氩气气氛下100℃加热4小时。加入EtOAc(50ml)并将溶液用水洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗制的产物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，95：5)，得到标题产物(0.019g，33％)。
APCI-MSm/z：449[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.60(1H，br.s)，8.39(1H，s)，8.09(2H，d)，7.57(2H，d)，7.37(2H，d)，7.09(2H，d)，4.17(2H，t)，3.58(4H，t)，2.71(2H，t)，2.50-2.47(4H，m)，2.47(3H，s)。
实施例239：6-氯-7-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
利用类似于实施例238的步骤但是利用3-甲氧基苯基硼酸，制备得到标题化合物。利用重结晶纯化(CH3CN)。
APCI-MSm/z：465[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.60(1H，bs)，8.40(1H，s)，8.11(2H，d)，7.49(1H，t)，7.23-7.16(3H，m)，7.09(2H，d)，4.17(2H，t)，3.83(3H，s)，3.58(4H，t)，2.7 1(2H，t)，2.50-2.47(4H，m)。
实施例240：N-(3-{6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)乙酰胺
利用类似于实施例238的步骤但是利用3-(乙酰基氨基)苯基硼酸，制备得到标题化合物。利用重结晶纯化(CH3CN)。
APCI-MSm/z：492[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.1(1H，s)，8.39(1H，s)，8.12(2H，d)，7.81-7.75(2H，m)，7.48(1H，t)，7.28(1H，d)，7.09(2H，d)，4.16(2H，t)，3.58(4H，t)，2.71(2H，t)，2.50-2.46(4H，m)，2.07(3H，s)。
实施例241：6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-7-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
利用类似于实施例238的步骤但是利用噻吩-3-基硼酸制备得到标题化合物。
APCI-MSm/z：441[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.0(1H，bs)，8.41(1H，s)，8.26-8.18(3H，m)，7.77-7.73(2H，m)，7.20(2H，d)，4.46(2H，t)，4.04-3.94(2H，m)，3.78-3.66(2H，m)，3.62(2H，bs)，3.58-3.50(2H，m)，3.30-3.18(2H，m)。
实施例242：2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6，7-二腈
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.021g，0.053mmol)、Zn(CN)2(0.0055g，0.047mmol)、Pd2(dba)3(0.012g，0.013mmol)和dppf(0.012g，0.022mmol)在小瓶中混和。加入DMF(2ml)并将反应混合物在氩气气氛中在120℃加热3小时。加入EtOAc(20ml)并将溶液用水洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗制的产物，经HPLC-C18纯化，得到标题产物(0.002g，10％)。
APCI-MS m/z：375[MH+]。
实施例243：7-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(0.063g，0.16mmol)、Zn(CN)2(0.018g，0.153mmol)、Pd2(dba)3(0.036g，0.039mmol)和dppf(0.036g，0.065mmol)在小瓶中混和。加入DMF(6ml)并将反应混合物在氩气气氛下120℃加热3小时。加入EtOAc(50ml)并将溶液用水洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗制的产物，经HPLC-C18纯化，得到标题产物(0.015g，24％)。
APCI-MS m/z：384[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.1(1H，bs)，8.56(1H，s)，8.29(2H，d)，7.25(2H，d)，4.49(2H，t)，4.08-3.94(2H，m)，3.78-3.66(2H，m)，3.62(2H，bs)，3.58-3.48(2H，m)，3.30-3.18(2H，m)。
实施例244：7-苯胺基-2-(4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈
在密封管中，将7-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(实施例243)(0.050g，0.13mmol)溶解在苯胺(2ml)中并在180℃加热3小时。蒸发过量的苯胺并且粗产物经HPLC-C18纯化，得到标题产物(0.001g，2％)。
APCI-MS m/z：441[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(1H，bs)，9.24(1H，s)，8.32(1H，s)，8.08(2H，d)，7.33(2H，t)，7.26(2H，d)，7.12-7.21(3H，m)，4.44(2H，t)，4.06-3.93(2H，m)，3.76-3.65(2H，m)，3.61(2H，bs)，3.57-3.58(2H，m)，3.27-3.15(2H，m)。
实施例245：6-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-硝基苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5-溴吡啶-2，3-二胺(0.5g，2.7mmol)和4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-硝基苯甲酸(1.0g，2.7mmol)溶解在POCl3(10ml)中并在105℃加热10小时。蒸去过量的POCl3，将残留物溶解在EtOAc和NaHCO3水溶液中，并将水相用10MKOH调节碱性。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残留物经HPLC-C18纯化，得到标题产物的双(三氟乙酸盐(0.02g，1％)。
APCI-MS m/z：448.0/450.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.53(d，J9.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.32(s，1H)，7.68(d，J9.0Hz，1H)，4.67(t，J4.3Hz，2H)，4.09-3.92(m，2H)，3.78-3.61(m，4H)，3.58-3.48(m，2H)，3.34-3.22(m，2H)。
a)4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-硝基苯甲酸
将甲基4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸酯(实施例206c)(30g，110mmol)溶解在浓硫酸(70ml)中并冷却至0℃。加入硝酸(d＝1.52，4.7ml，110mmol)并将混合物在1小时内温热至室温。将反应混合物倾入到冰水混合物(600g)中形成结晶。过滤收集晶体并用水洗涤得到白色的粉末的纯净的产物(25g，80％)。
APCI-MSm/z：297.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，8.38(d，J2.1Hz，1H)，8.20(dd，J8.8，2.1Hz，1H)，7.51(d，J9.0Hz，1H)，4.66-4.63(m，2H)，3.98(d，J12.2Hz，2H)，3.73-3.62(m，4H)，3.52(d，J12.2Hz，2H)，3.25(t，J10.7Hz，2H)。
实施例246：6，7-二氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-硝基苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例206)(393mg，1mmol)溶解在浓硫酸(5ml)中并冷却至5℃。加入硝酸(d＝1.52，0.10ml，2mmol)并将混合物升温至室温(30min)并倾入到冰/水混合物(100g)中。将得到的溶液用K2CO3(s)(pH8)中和。收集形成的晶体并悬浮在丙酮(100ml)中并过滤。将滤液真空蒸发并将残留物悬浮在热水中并经过滤收集产物并用水洗涤并真空干燥。得到75mg(17％)的灰白色的粉末。
APCI-MS m/z：438.0，440.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.71(d，J1.7Hz，1H)，8.46(d，J10.5Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.59(d，J9.0Hz，1H)，4.37(t，J5.5Hz，2H)，3.54(t，J4.4Hz，4H)，2.74(t，J5.5Hz，2H)，2.47(m，4H)。
实施例247：5-(6，7-氯-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯胺
将6，7-二氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-硝基苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例246)(200mg)、锌粉(200mg)以及无水CaCl2(500mg)在95％乙醇(20ml)中混和并加热(70℃，4小时)。将反应混合物冷却并且然后过滤并真空蒸发。将残留物溶解在乙腈中并利用半制备性HPLC-C18进行分离。真空蒸发适当的级分并将残留物溶解在EtOAc(5ml)中。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液(5ml)和盐水(2ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发得到纯净的产物(2mg，1％)。
APCI-MS m/z：408.2，410.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.71(s，1H)，8.38(s，1H)，7.61(d，J2.4Hz，1H)，7.42(d，J8.1Hz，1H)，6.99(d，J8.9Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.15(t，J5.7Hz，2H)，3.58(t，J4.6Hz，4H)，2.74(t，J5.7Hz，2H)，2.49(m，4H)。
实施例248：4-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-硝基苯酚
将2，3-二氨基-5-氯-4-甲基吡啶(利用方法类似实施例206a的方法进行制备)(3.2g，20.3mmol)，溶解在乙腈(150ml)中。加入4-羟基-3-硝基苯甲醛(3.1g)，然后加入p-甲苯磺酸单水合物(0.7g)并将得到的混合物加热回流过夜。然后真空去除溶剂并将残留物溶解在二氯甲烷和甲醇(1∶1)的混合物中。向该溶液中加入硅胶并真空蒸发溶剂。然后将硅胶吸附的产物混合物应用到柱层析上，首先用二氯甲烷洗脱并且然后用二氯甲烷和甲醇的4∶1混合物洗脱。得到约75％纯度的标题化合物。将该物质悬浮在热的EtOAc中并在仍然热的情形下过滤。收集的固体的纯度约为95％。分析样品利用半制备性HPLC-C18进行制备。
APCI-MS m/z：305.2，307.3[MH+]。
实施例249：2-氨基-5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚
将5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-硝基苯酚(实施例248)(0.50g，1.6mmol)溶解在温热的甲醇(100ml)中。加入催化量的Raney-镍。将混合物在氢气气氛下(3atm)振荡2小时。滤出催化剂并洗涤。经HPLC-C18纯化得到标题产物。
APCI-MS m/z：275.0，277.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，8.31(s，1H)，7.62(d，J1.7Hz，1H)，7.56(dd，J8.2，1.7Hz，1H)，6.85(d，J8.3Hz，1H)，2.62(s，3H)。
a)5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-硝基苯酚
将5-氯-4-甲基吡啶-2，3-二胺(利用类似于实施例206a的方法制备)(2.0g，12.7mmol)溶解在DMF(40ml)中并在100℃加热。缓慢加入溶解在DMF(10ml)中的3-羟基-4-硝基苯甲醛(2.10g，12.7mmol)(10分钟)。将空气通入反应混合物。16小时后，蒸去DMF并将残留物经柱层析纯化(EtOAc/甲醇，10∶1)得到标题化合物(0.7g，18％)。
APCI-MS m/z：305.0，307.0[MH+]。
b)5-氯-4-甲基吡啶-2，3-二胺
标题化合物利用Raney镍利用如上所述的方法还原2-氨基-5-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(利用在实施例206中记载的路线进行制备)而制备得到。
APCI-MSm/z：158.0[MH+]。
实施例250：5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}苯酚
将叔丁基(2R)-2-({[4-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-羟基苯基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(实施例250a)(0.017g，0.037mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(1ml)中。3小时后，蒸发反应混合物并将残留物经HPLC-C18纯化，得到标题产物的双(三氟乙酸盐)(0.012g，55％)。
APCI-MS m/z：358.2，360.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.96(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，6.77(d，J8.3Hz，1H)，3.84-3.73(m，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.29-3.13(m，2H)，2.61(s，3H)，2.17-2.05(m，1H)，2.02-1.82(m，2H)，1.74-1.62(m，1H)。
a)叔丁基(2R)-2-({[4-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-羟基苯基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
将2-氨基-5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚(实施例249)(0-050g，0.18mmol)和叔丁基(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯(0.036g，0.18mmol)溶解在NMP(1.0ml)和乙酸(0.10ml)中。加入TMSCl(0.046ml，0.36mmol)和NaBH(OAc)3(0.072g，0.36mmol)并将混合物搅拌过夜。将粗制的混合物经HPLC-C18纯化得到标题化合物(0.017g，21％)。
APCI-MS m/z：458.4，460.3[MH+]。
实施例251：[5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基][(2R)-吡咯烷-2-基甲基]胺
将6-氯-7-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-硝基苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(100mg)溶解在甲醇(100ml)中并用Raney镍作为催化剂氢化(50psi，3小时)。过滤去催化剂并真空去除溶剂。将残留物溶解在乙腈(50ml)中并加入Boc-Pro-CHO(100μl)、HOAc(0.5ml)和NaHB(OAc)3(200mg)。将混合物在60℃加热3小时然后冷却。过滤并真空蒸发溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷(40ml)中并加入TFA(1ml)并将混合物加热回流然后在室温放置14小时，过滤并真空蒸发。将残留物利用半制备性HPLC-C8进行分离得到纯净的标题产物1.0mg(1％)。
APCI-MS m/z：471.3，473.2[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.23(s，1H)，7.50(d，J8.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.00(d，J8.6Hz，1H)，4.18(t，J5.5Hz，2H)，3.58(t，J4.7Hz，4H)，2.89-2.82(m，2H)，2.79-2.70(m，3H)，2.62，(s，3H)，2.55-2.38(m，8H)，2.27-2.25(m，2H)。
a)6-氯-7-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-硝基苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将4-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-硝基苯酚(实施例248)(105mg，0.34mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(74mg，0.40mmol)和氢化钠(29mg，1.2mmol)溶解在DMF(13ml)中。将反应混合物在100℃搅拌过夜并且然后用水(5ml)终止并蒸发。将残留物溶解在CH3CN(4ml)以及数滴的TFA中并经HPLCC18纯化。收集适当的级分并真空浓缩得到小标题化合物(100mg，60％)。
APCI-MS m/z：471.3，473.3[MH+]。
实施例252：4-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)苯-1，2-胺
将5-氯-4-甲基吡啶-2，3-二胺(实施例249b)(1.47g，9mmol)和4-氟-3-硝基苯甲酸(1.73g，9mmol)在三氯氧磷(50ml)中混和并在110℃加热64小时。冷却后，真空去除过量的三氯氧磷得到褐色的半固体(约4g)，由6-氯-2-(4-氟-3-硝基苯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和多种无机物质组成。向1.0g的该粗物质中，加入(2-吗啉-4-基乙基)胺(2ml)并将混合物在微波炉中加热(180℃，20分钟)。
将反应混合物用DMF稀释并利用半制备性HPLC-C18进行分离得到产物的TFA盐。将该盐溶解在EtOAc(10ml)中并用10％NaHCO3水溶液(5ml)、盐水(5ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到灰白色的粉末的产物(在这些条件下硝基被还原并且不能分离得到微量的硝基化合物)(34mg，39％)。
APCI-MSm/z：387.3，389.3[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10(s，1H)，8.14(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(d，J8.4Hz，1H)，6.54(d，J8.2Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.76(s，2H)，3.60(t，J4.6Hz，4H)，3.28-3.22(m，2H)，2.62-2.53(m，5H)，2.45(t，J4.4Hz，4H)。
实施例253：[5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
将粗制的6-氯-2-(4-氟-3-硝基苯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例252)(333mg)和1-甲基哌嗪(1.0ml)混和并在室温放置15分钟，用EtOAc(50ml)稀释并用水(100ml)洗涤。将水相用EtOAc(50ml)萃取并将合并的有机相真空蒸发。将黄色的油状残留物溶解在甲醇(100ml)中并在Parr仪器(Raney镍，60psi，5小时)中氢化。过滤去除催化剂并真空去除溶剂。将残留物经半制备性HPLC-C18纯化得到产物的三氟乙酸盐。将该盐溶解在EtOAc(10ml)中并用10％NaHCO3水溶液(5ml)、盐水(5ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到灰白色粉末的产物(67mg，25％)。
APCI-MSm/z：357.3，359.2[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.39(bs，1H)，12.80(bs，1H)，8.21(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(d，J8.3Hz，1H)，7.00(d，J8.3Hz，1H)，4.93(s，2H)，2.89(m，4H)，2.60(s，3H)，2.58(m，4H)，2.29(s，3H)。
实施例254：6，7-二氯-2-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将2，3-二氨基-4，5-二氯吡啶(实施例206a)(0.10g，0.56mmol)和4-吗啉-4-基苯甲酸(0.12g，0.56mmol)溶解在POCl3(5ml)中并在105℃加热5小时。蒸去过量的POCl3并将残留物溶解在EtOAc和K2CO3水溶液中。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发并将残留物经HPLC-C18纯化。将产物从层析级分中结晶并过滤、干燥得到白色的粉末(0.040g，20％)。
APCI-MS m/z349.2，351.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.68(s，1H)，8.37(s，1H)，8.11(d，J8.8Hz，2H)，7.09(d，J9.0Hz，2H)，3.75(t，J4.8Hz，4H)，3.27(t，J4.8Hz，4H)。
实施例255：[5-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基苯基]胺
将2，3-二氨基-4，5-二氯吡啶(实施例206a)(177mg，1.0mmol)和4-吗啉-4-基-3-硝基苯甲醛(236mg，1mmol)溶解在DMF(50ml)中。加入
p-甲苯磺酸单水合物(38mg，0.20mmol)并将混合物100℃加热过夜。真空去除溶剂并将残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇1∶0至3∶7)得到黄色固体的硝基中间体(118mg)。将中间体悬浮在甲醇(100ml)中并加入Raney镍(approx.0.2g)并将混合物在Parr仪器中氢化(3atm.，6小时)。过滤去除催化剂并将浅黄色的反应混合物真空蒸发。将残留物经半制备性HPLC-C18纯化得到产物的三氟乙酸盐。将该盐溶解在EtOAc(10ml)中并用10％NaHCO3水溶液(5ml)、盐水(5ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到黄色粉末的产物(17mg，5％)。
APCI-MS m/z：364.2，366.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.75(s，1H)，8.40(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(d，J8.0Hz，1H)，7.02(d，J8.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.77(t，J4.4Hz，4H)，2.88(t，J4.4Hz，4H)。
实施例256：2-(4-氨基苯基)-6-氯-N-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6-氯-2-(4-硝基苯基)-N-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺(0.35g，1.0mmol)溶解在50ml甲醇中。加入催化量的Raney-镍。将溶液在氢气压力下(3atm)振荡45分钟。过滤去除催化剂并真空去除溶剂。将粗制产物经硅胶柱层析纯化，用EtOAc/甲醇9∶1洗脱，得到标题产物(0.29g，85％)。
APCI-MS m/z：336.0，338.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.76(d，J8.5Hz，2H)，7.21(t，J7.8Hz，2H)，7.02(d，J7.9Hz，2H)，6.90(t，J7.3Hz，1H)，6.59(d，J8.6Hz，2H)，5.57(s，2H)。
a)6-氯-2-(4-硝基苯基)-N-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将6，7-二氯-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.73g，2.4mmol)、苯胺(0.70ml)以及催化量的p-甲苯磺酸单水合物溶解在o-二氯苯(4.0ml)中并在180℃加热5小时。加入乙酸乙酯和甲醇，并将混合物搅拌并过滤出固体得到标题化合物(0.68g，77％)。
APCI-MS m/z：366.0，368.0[MH+]。
b)6，7-氯-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将2，3-二氨基-4，5-二氯吡啶(实施例206a)(2.5g，14mmol)和4-硝基苯甲酸(2.3g，14mmol)溶解在POCl3(40ml)中并在105℃加热5小时。蒸去过量的POCl3并将残留物溶解在EtOAc和K2CO3水溶液中。将水相用10M KOH调节碱性并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到标题化合物(2.5g，58％)。
APCI-MSm/z： 308.9，310.9[MH+]。
实施例257：N-[4-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)胺
将2，3-二氨基-4，5-二氯吡啶(实施例206a)(0.10g，0.56mmol)和4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯甲酸(按照类似于实施例206c的方式制备)(0.14g，0.56mmol)溶解在POCl3(5ml)中并在105℃加热5小时。蒸去过量的POCl3并将残留物溶解在EtOAc和K2CO3水溶液中。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发并将残留物经HPLC-C18纯化，得到标题产物(0.006g，2％)。
APCI-MS m/z392.2/394.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.53(s，1H)，8.31(s，1H)，7.97(d，J8.7Hz，2H)，6.71(d，J8.8Hz，2H)，6.25(t，J5.1Hz，1H)，3.59(t，J4.2Hz，4H)，3.23(q，J6.3Hz，2H)，2.56-2.50(m，2H)，2.46-2.38(m，4H)。
实施例258：6-溴-7-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5-溴-4-甲基吡啶-2，3-二胺2(0.50g，2.5mmol)溶解在DMF(7.0ml)中。加入六水合氯化铁(III)(0.033g，0.12mmol)并将混合物80℃加热。滴加溶解在DMF(3.0ml)中的4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲醛(0.58g，2.5mmol)，并将反应混合物在120℃加热5小时同时将空气通入溶液。蒸发去除溶剂，并将固体残留物用1M NaOH和乙醚洗涤。将粗制的产物经柱层析(EtOAc/庚烷，1∶1)纯化，得到标题产物(0.20g，19％)。
              
2US 5,290,943
APCI-MSm/z：415，417[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.3(1H，bs)，8.34(1H，s)，8.17(2H，d)，7.13(2H，d)，4.16(2H，t)，3.31(3H，s)，2.68(2H，t)，2.46-2.42(4H，m)，1.53-1.49(4H，m)，1.41-1.38(2H，m)。
实施例259：6-溴-7-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5-溴-4-甲基吡啶-2，3-二胺2(6.2g，31mmol)和4-硝基苯甲酰氯(5.8g，31mmol)溶解在THF(150ml)中。用25分钟滴加Hünig’s碱(5ml，31mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物滤过短的硅胶塞并用EtOAc洗涤，然后蒸发。将中间体溶解在甲烷磺酸(170ml)中并在100℃加热。冷却至室温后，在搅拌下将水加入至反应混合物。滤出褐色的沉淀，再溶于KOH-溶液中并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)后、过滤并蒸发有机相，分离得到标题化合物(8.77g，81％)。
APCl-MSm/z：332.9，335.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.08(bs，0.34H)，13.47(bs，0.66H)，8.45(m，5H)，2.68(s，3H)。
实施例260：4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺
将6-溴-7-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例259)(0.11g，0.34mmol)溶解在甲醇(15ml)中并加入铁粉(0.097g，1.70mmol)。用15分钟滴加浓HCl(1.8ml)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水和氨后蒸发去除部分甲醇。将水相用CHCl3萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到产物(81.2mg，78％)。
APCl-MS m/z：303.0，305.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.28(bs，0.69H)，12.66(bs，0.31H)，8.28(s，1H)，7.91(d，2H)，6.67(d，2H)，5.77(s，2H)，2.61(s，3H)。
实施例26 1：N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-3-氰基苯磺酰胺
将4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺(实施例260)(0.020g，0.07mmol)溶解在吡啶中并加入3-氰基苯磺酰氯(0.013g，0.07mmol)。将混合物在60℃加热3小时。然后蒸发去除溶剂并将残留物利用进行HPLC-C18纯化。产量：0.006g(15％)，标题化合物的三氟乙酸盐。
APCl-MSm/z：467.9，469.9[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.56(s，1H)，10.88(s，1H)，8.36(m，2H)，8.11(t，J8.0Hz，4H)，7.78(m，1H)，7.29(d，J8.4Hz，2H)，2.62(s，3H)。
实施例262：N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-氰基苯磺酰胺
利用类似于实施例261的步骤但是利用4-氰基苯磺酰氯得到标题化合物的双(三氟乙酸盐)。
APCl-MSm/z：468.1，470.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，8.38(s，1H)，8.09(m，4H)，7.98(dd，J6.7，2.0Hz，2H)，7.29(d，J8.8Hz，2H)，2.62(s，3H)。
实施例263：N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]喹啉-8-磺酰胺
利用类似于实施例261的步骤但是利用喹啉-8-磺酰氯得到标题化合物的双(三氟乙酸盐)。
APCl-MSm/z：494.1，496.2[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(1H，d)，8.67(1H，d)，8.26(1H，dd)，8.12(1H，d)，8.04(1H，dd)，7.44(1H，dt)，7.10(1H，d)，7.03(1H，t)，5.08(1H，t)。
实施例264：N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺
利用类似于实施例261的步骤但是利用4-甲氧基苯磺酰氯得到标题化合物的三氟乙酸盐。
APCl-MSm/z：473.1，475.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，8.36(s，1H)，8.07(d，J8.8Hz，2H)，7.77(dd，J6.9，2.1Hz，2H)，7.27(d，J8.8Hz，2H)，7.08(dd，J7.0，2.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.62(s，3H)。
实施例265：N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-(2-氰基乙氧基)苯磺酰胺
利用类似于实施例261的步骤但是利用4-(2-氰基乙氧基)苯磺酰氯得到标题化合物的三氟乙酸盐。
APCl-MSm/z：512.0，514.0，513.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，8.36(s，1H)，8.08(d，J8.7Hz，2H)，7.78(dd，J7.0，1.9Hz，2H)，7.27(d，J8.8Hz，2H)，7.12(dd，J7.0，2.0Hz，2H)，4.23(t，J6.0Hz，2H)，3.00(t，J5.9Hz，2H)，2.62(s，3H)。
实施例266：N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
利用类似于实施例261的步骤但是利用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯得到标题化合物的三氟乙酸盐。
APCl-MSm/z：47.0，449.0，448.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.96(s，1H)，8.38(s，1H)，8.09(m，4H)，7.98(dd，J6.7，2.0Hz，2H)，7.29(d，J8.8Hz，2H)，2.62(s，3H)。
实施例267：N-[4-(6，7-二氯-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺
利用类似于实施例261的步骤、但是利用4-(6，7-二氯-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺和4-甲氧基苯磺酰氯得到标题化合物的三氟乙酸盐。
APCl-MSm/z：449.0，451.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.10(d，J8.8Hz，2H)，7.77(m，2H)，7.28(d，J8.8Hz，2H)，7.08(dd，J7.1，1.9Hz，2H)，3.79(s，3H)。
a)4-(6，7-二氯-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺
利用类似于实施例258和259的步骤、但是从2，3-二氨基-4，5-二氯吡啶(实施例206a)和4-硝基苯甲酰氯，得到标题化合物。
APCl-MSm/z： 279.0[MH+]。
实施例268：6-氯-2-{4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}-N-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺
将2-(4-氨基苯基)-6-氯-N-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺(实施例256)(23.7mg，0.07mmol)和NaCNBH3(8.8mg，0.14mmol)溶解在NMP/MeCN(1∶5，2ml)中。将氯代乙醛(0.0046ml，0.07mmol)、MgSO4(50mg)以及更多的NMP/MeCN(1∶1混合物，1ml)加入到反应混合物中。利用数滴浓H2SO4调节pH至4，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物滤过短的硅胶塞，用MeCN洗脱。蒸发溶剂得到中间体，将其溶解在吗啉(3ml)中并在微波炉中130℃加热15分钟。将反应混合物蒸发至干并将残留物经HPLC-C8纯化得到产物，冻干后得到白色的粉末。产量：2mg(6％，2步)。
APCl-MSm/z：449.1[MH+]。
1H-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ8.20(s，1H)，7.76(d，J8.8Hz，2H)，7.31(t，J7.8Hz，2H)，7.13-7.02(m，3H)，6.69(d，J8.8Hz，2H)，3.72(t，J4.6Hz，4H)，3.31(m，2H)，2.63(t，J6.6Hz，2H)，2.57-2.50(m，4H)。
实施例269：6-氯-7-甲氧基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6-氯-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.27g，0.8mmol)、吗啉(0.22ml，2.52mmol)以及Hünig′s碱(1.42ml，8.15mmol)溶解在NMP(20ml)中并将混合物在100℃加热9小时。经蒸发部分去除NMP，然后加入水。将沉淀的粗物质经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到标题产物(0.022g，7％)。
APCI-MSm/z：389[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.5(1H，bs)，8.16(1H，s)，8.14(2H，d)，7.12(2H，d)，4.64(3H，s)，4.18(2H，t)，3.59(4H，t)，2.72(2H，t)，2.51-2.47(4H，m)。
a)6-氯-2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将2-[4-(6-氯-7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙醇(0.26g，0.8mmol)溶解在SOCl2(10ml)中。将反应混合物回流3小时，之后蒸发去除过量的SOCl2。反复用甲苯共蒸，得到纯净的标题化合物(0.275g，100％)。
APCI-MSm/z：338，340[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.18(1H，s)，8.16(2H，d)，7.16(2H，d)，4.64(3H，s)，4.36(2H，t)，3.99(2H，t)。
b)2-[4-(6-氯-7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙醇
将5-氯-4-甲氧基吡啶-2，3-二胺(0.498g，2.9mmol)溶解在DMF(7ml)中。加入六水合氯化铁(III)(0.06g，0.2mmol)并将混合物在80℃加热。滴加4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(0.48g，2.9mmol)的DMF溶液(4ml)，并将反应混合物在110℃加热11小时同时将空气鼓泡通过溶液。蒸发去除溶剂，将固体残留物溶解在温热的甲醇中并滤过短的硅胶塞。蒸发并重结晶(甲醇)后，分离得到标题化合物(0.26g，28％)。
APCI-MSm/z：320.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.5(1H，bs)，8.16(1H，s)，8.14(2H，d)，7.11(2H，d)，4.91(1H，t)，4.64(3H，s)，4.08(2H，t)，3.75(2H，q)。
c)5-氯-4-甲氧基吡啶-2，3-二胺
利用类似于实施例206(a，b)的步骤，但是起始自5-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺，得到标题化合物。
APCI-MSm/z：174.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.26(1H，s)，5.62(2H，bs)，4.72(2H，bs)，3.71(3H，s)。
实施例270：6-氯-2-{4-[二(3-氰基苄基)氨基]苯基}-7-甲氧基-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将4-(6-氯-7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺(0.486g，1.77mmol)溶解在NMP(5ml)中。加入3-氰基苯甲醛(0.235g，1.79mmol)、乙酸(0.5ml)、TMSCl(0.45ml，3.6mmol)和NaBH(OAc)3(0.752g，3.55mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入1M NaOH(5ml)后，滤出粗产物并经重结晶(甲醇)纯化，后经短的硅胶塞过滤，得到标题产物(0.060g，7％)。
APCI-MSm/z：505[MH+]。
1H-NMR((DMSO-d6)：δ13.3(1H，bs)，8.10(1H，s)，7.96(2H，d)，7.75-7.55(8H，m)，6.82(2H，d)，4.91(4H，s)，4.59(3H，s)。
a)4-(6-氯-7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺
将6-氯-7-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.56g，1.8mmol)溶解在甲醇(30ml)中。加入(NH4)2S(20％水溶液，5ml，15mmol)并将混合物加热回流5小时。减压去除甲醇并过滤出产生的沉淀，并用冰冷的水洗涤得到小标题化合物0.486g(96％)。
APCI-MSm/z：275[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.15(1H，bs)，8.08(1H，s)，7.88(2H，d)，6.67(2H，d)，5.70(2H，bs)，4.61(3H，s)。
b)6-氯-7-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5-氯-4-甲氧基吡啶-2，3-二胺(0.500g，2.88mmol)溶解在DMF(7ml)中。加入六水合氯化铁(III)(0.062g，0.23mmol)并将混合物加热至80℃。滴加4-硝基苯甲醛(0.434g，2.87mmol)的DMF溶液(4ml)，并将反应混合物在110℃加热11小时同时将空气鼓泡通入溶液中。蒸发去除DMF，将固体残留物溶解在温热的甲醇中并滤过短的硅胶塞。蒸发并重结晶(甲醇)后分离得到小标题化合物。产量：0.569g(65％)。
APCI-MSm/z：305[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ14.1(1H，bs)，8.48-8.41(4H，m)，8.29(1H，s)，4.68(3H，s)。
实施例271：3-({[4-(6-氯-7-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)苄腈)
将4-(6-氯-7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺(实施例270a)(0.050g，0.18mmol)溶解在NMP(1ml)中。加入3-氰基苯甲醛(0.018g，0.14mmol)、乙酸(0.5ml)、TMSCl(0.046ml，0.36mmol)和NaBH(OAc)3(0.077g，0.36mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用CH3CN/TFA/水稀释并经HPLC-C18纯化，得到标题产物的三氟乙酸盐。(0.025g，22％)。
APCI-MSm/z： 390.1，392.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.90(d，J8.8Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.55(t，J7.7Hz，1H)，6.69(d，J8.8Hz，2H)，4.62(s，3H)，4.46(s，2H)。
实施例272：N-[4-(6-氯-7-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-氰基苯磺酰胺
利用类似于实施例261的步骤、但是利用4-(6-氯-7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺(实施例270a)和4-氰基苯磺酰氯，得到为标题化合物的三氟乙酸盐。
APCI-MS m/z：440.0，442.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.92(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(t，J13.4Hz，4H)，7.96(d，J14.6Hz，2H)，7.25(d，J8.8Hz，2H)，4.59(s，3H)。
实施例273：6-氯-7-甲氧基-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
利用类似于实施例269的步骤、但是利用5-氯-4-甲氧基吡啶-2，3-二胺和4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲醛，得到标题化合物的双(三氟乙酸盐)。
APCl-MSm/z：387.1[MH+]。
1H-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ8.12(d，J10.3Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.12(d，J9.0Hz，2H)，4.63(s，3H)，4.43(t，J4.9Hz，2H)，3.63(d，J11.7Hz，2H)，3.57(t，J4.8Hz，2H)，3.05(dd，J12.2，10.1Hz，2H)，1.97(d，J13.8Hz，2H)，1.91-1.73(m，3H)，1.53(mult，1H)。
实施例274：5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N，N-二乙基-1，3-噻唑-2-胺
将5-溴吡啶-2，3-二胺(0-1g，0.53mmol)溶解在NMP(0.5ml)中并加热至170℃。缓慢加入2-(二乙基氨基)-1，3-噻唑-5-醛(0.098g，0.53mmol)的硝基苯溶液(1.0ml)(20分钟)。2小时后，将反应混合物用CH3CN/水稀释并经HPLC-C18纯化，得到标题产物(0.01g，6％)。
APCI-MS m/z：352.0/354.1[MH+]。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，3.52(q，J7.1Hz，4H)，1.19(t，J7.1Hz，6H)。
实施例275：6-氯-2-(5-硝基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5-氯吡啶-2，3-二胺(4.0g，28mmol)溶解在NMP(3ml)中并加热至170℃。用30分钟缓慢加入5-硝基噻吩-2-醛(4.4g，28mmol)溶解在硝基苯(3ml)和NMP(2ml)中的溶液。3小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并经干燥的快速层析纯化(0％，10％，50％，70％EtOAc的甲苯溶液)，得到标题产物(2g，25％)。
APCI-MS m/z：280.9/282.9[MHH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.42(d，J2.2Hz，1H)，8.25(d，J2.1Hz，1H)，8.24(d，J4.5Hz，1H)，7.93(d，J4.4Hz，1H)。
实施例276：[5-(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-噻吩基]胺
将6-氯-2-(5-硝基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例275)(0.10g，0.36mmol)溶解在甲醇(10ml)中。加入催化量的Raney镍。将溶液在氢气压力(3atm.)摇动2小时。滤出催化剂并将粗物质经柱层析纯化(EtOAc)得到标题产物(0.04g，44％)。
APCI-MS m/z：251.0/253.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.15(s，1H)，7.76(d，J1.9Hz，1H)，7.46(d，J4.1Hz，1H)，6.10(d，J4.0Hz，1H)。
实施例277：{4-[5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-呋喃基]苯基}胺
将6-溴-2-[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.060g，0.16mmol)溶解在DMSO(3ml)以及数滴水中。加入连二亚硫酸钠(140mg，0.8mmol)并将淤浆在50℃加热2小时。将淤浆用EtOAc稀释并首先用柱层析然后用HPLC-C18纯化，得到标题产物的双(三氟乙酸)盐。(0.01g，11％)。
APCI-MS m/z：355.1/357.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，J2.2Hz，1H)，8.20(d，J2.1Hz，1H)，7.69(d，J8.5Hz，2H)，7.39(d，J3.6Hz，1H)，6.93(d，J3.5Hz，1H)，6.79(d，J8.5Hz，2H)。
a)6-溴-2-[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
利用类似于实施例274的步骤，但是起始自5-溴吡啶-2，3-二胺和5-(4-硝基苯基)-2-糠醛，得到标题化合物。
APCI-MS m/z：385.0/387.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，8.35(d，J9.0Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.19(d，J9.0Hz，2H)，7.57(d，J3.7Hz，1H)，7.50(d，J3.7Hz，1H)。
实施例278：6-氯-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5-氯吡啶-2，3-二胺(0.200g，1.39mmol)溶解在DMF(5ml)中。加入六水合氯化铁(III)(0.025g，0.092mmol)并将混合物加热至80℃。4-(2-滴加哌啶-1-基乙氧基)苯甲醛(0.33g，1.41mmol)溶于DMF的溶液(2ml)，并将反应混合物在120℃加热5小时，同时将空气鼓泡通入溶液中。蒸发去除DMF，并将固体残留物用1M NaOH和乙醚洗涤。将粗产物经柱层析纯化(EtOAc/庚烷，1∶1)，得到标题产物(0.017g，3％)。
APCI-MS m/z：357[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.4(1H，br.s)；8.28(1H，s)；8.16(2H，d)；8.06(1H，br.s)；7.13(2H，d)；4.16(2H，t)；2.68(2H，t)；2.45-2.43(4H，m)；1.53-1.48(4H，m)；1.41-1.37(2H，m)。
筛选
Itk LANCE TRF分析
Itk激酶分析利用与GST融合的重组的人Itk激酶结构域(谷胱甘肽S-转移酶)。该蛋白在High five昆虫细胞中表达，以一步法在亲和层析谷胱甘肽柱上纯化并在50mM Tris/HCl(pH7.6)，150mM NaCl，5％(w/v)甘露醇，1mM DTT，30％甘油中在-70℃储存。用于本分析的激酶底物为衍生自Src-最佳底物的生物素化的肽(Nair等，J.Med.Chem.，38：4276，1995；生物素-AEEEIYGEFEAKKKK)。
分析过程如下：将测试化合物(或对照；1μL的100％DMSO溶液)加入到黑色的96-孔平底板(Greiner 655076)中，然后加入20μLItk底分析缓冲液，并加入20μL ATP以及肽底物在分析缓冲液中的溶液启动反应。磷酰化过程中的分析缓冲液组成为：50mM HEPES(pH 6.8)，10mM MgCl2，0.015％Brij35，1mM DTT，10％甘油，160ng/孔Itk，2μM肽底物和50μM ATP。50分钟后(RT)，加入150μL冰冷的终止溶液(50mM Tris/HCl，pH7.5，10mMEDTA，0.9％NaCl和0.1％BSA)以及LANCE试剂(2nM PT66-Eu3+，WallacAD0069和5μg/ml链亲和素-APC，Wallac AD0059。二个浓度都为在终止的分析溶液中的最终浓度)终止分析。孵育1小时后，将板在带有TRF装置的Wallac 1420 Victor 2仪器测量，并且比值(665信号/615信号)*10000用来计算抑制值。利用Xlfit确定IC50值。
当用上述筛选进行实验时，实施例1～278化合物抑制Itk活性的IC50值小于25μM，表明本发明的化合物预期具有有用的治疗性质。
代表性的结果显示在下表中：
    化合物     激酶Itk的抑制(IC<sub>50</sub>μM)
    实施例124     0.43
    实施例29     0.3 1
    实施例104     0.24
    实施例162     0.53
    实施例180     0.29
    实施例236     0.41
    实施例238     0.35
    实施例267     0.26

Claims (18)

1.式(Ia)化合物或其可药用盐
Figure C038231930002C1
(Ia)
其中：
R3表示卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R10表示H；
Ar表示苯基、5-或6-元杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；
m表示整数1或2；
当m表示1的时候，R1表示(CH2)nNR4R5且n表示整数0或1；
当m表示2的时候，一个R1表示氯或OMe且另一个R1表示(CH2)nNR4R5且n表示整数0或1；
R4表示H或C1～4烷基；
R5表示CH2Ar2；
Ar2表示苯基、5-或6-元杂芳环或苯并咪唑环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳环或苯并咪唑环任选地进一步被1或2个基团取代，所述的取代基独立地选自卤素、C1～4烷基、CN、CH2OH、C1～4烷氧基、CO2Me、CH2OAc和吡啶基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3为卤素。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为：
4-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)苄腈，
N-苄基-N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-咪唑-5-基甲基)胺，
3-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)苄腈，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(4-甲氧基苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-甲氧基苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(3-甲氧基苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-氯苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(4-氯苄基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(3-氯苄基)胺，
[5-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)-2-呋喃基]甲醇，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(噻吩-2-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(噻吩-3-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(3-呋喃基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(4-溴噻吩-2-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]胺，
乙酸[5-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)-2-呋喃基]甲基酯，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(2-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺，
N-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺，
4-({[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯，
N-苄基-5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺，和
5-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺。
4.式(Ib)化合物或其可药用盐
Figure C038231930004C1
(Ib)
其中：
R3表示卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R10表示H；
Ar表示苯基、5-或6-元杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；
m表示整数1或2；
当m表示1的时候，R1表示OR2；
当m表示2的时候，一个R1表示氯或OMe且另一个R1表示OR2；
R2表示被NR6R7取代且被OH取代的C3-4烷基；
R6表示H、C1～4烷基或CH2CH2OCH3；
R7表示H、C1～6烷基、C3～6环烷基、Ar3、5或6元饱和的或部分地不饱和的杂环，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选被Me、Et或CO2Et取代；所述的C1～6烷基任选被1或多个基团取代，所述的基团独立地选自OH、CN、CONMe2、CONHMe、C1～4烷氧基、卤素、NMe2、Ar4，以及包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选地还包含羰基的5或6元饱和的杂环；所述的C3～6环烷基任选被OH或CN取代；
或基团-NR6R7一起表示5至7元饱和的氮杂环，该杂环任选地包含另外1个选自O和NR9的杂原子；并任选被1个或多个独立地选自OH、NMe2、CONH2、CH2OH、CH2CH2OH、苯基、吡啶基、哌啶基和甲氧基苯基的取代基取代；
R9表示CH2CH2OH、COCH3、Me、CO2Et、CH2CH2OMe或六元芳香的或氮杂芳香环，任选地进一步被1个或多个独立地选自Cl、CN、OMe和CF3的取代基取代；
Ar3表示噻唑基、三唑基或四唑基；
Ar4表示苯基、5-或6-元杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳香的或吲哚环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素和OMe的基团取代。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R3为卤素。
6.权利要求4的化合物或其可药用盐，所述化合物为：
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-吗啉-4-基丙-2-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}吡咯烷-3-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-哌啶-1-基丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(二乙基氨基)丙-2-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶～2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-4-醇，
1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]丙-2-醇，
4-[({2-羟基-3-[4-(6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙基}氨基)甲基]苯酚，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙-2-醇，
3-[{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}(甲基)氨基]丙烷腈，
4-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-醇，
N2-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}-N1，N1，N2-三甲基甘氨酰胺，
1-[苄基(甲基)氨基]-3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙-2-醇，
1-[2-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)乙基]咪唑烷-2-酮，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-氯苄基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(4-氯苄基)氨基]丙-2-醇
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(3-氯苄基)氨基]丙-2-醇，
4-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)哌啶-1-羧酸乙基酯，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(环丙基氨基)丙-2-醇，
3-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙-2-醇，
2-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)丙-1-醇，
1-(苄基氨基)-3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]丙-2-醇，
1-[3-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-3-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}脯氨酰胺，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙-2-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-4-羧酰胺，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌啶-3-羧酰胺，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙-2-醇，
2-(4-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-基)苄腈，
6-(4-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-基)烟碱腈，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(1，3-噻唑-2-基氨基)丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)丙-2-醇，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基苄基)氨基]丙-2-醇，
4-[{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}(甲基)氨基]环己烷腈，
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)丙-2-醇，
1-{3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}-4-苯基哌啶-4-醇，
2-({3-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-2-羟基丙基}氨基)-3-甲基丁烷-1-醇，和
1-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-3-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇。
7.式(Ic)化合物或其可药用盐
(Ic)
其中：
R3表示卤素、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
R10表示H；
Ar表示苯基、5-或6-元杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；
m表示整数1或2；
当m表示1的时候，R1表示OR2；
当m表示2的时候，一个R1表示氯、NO2或OMe且另一个R1表示OR2；
R2表示被基团NR6R7取代的C2～4烷基；
R6表示H、C1～4烷基或CH2CH2OCH3；
R7表示H、C1～6烷基、C3～6环烷基、Ar3、5或6元饱和的或部分地不饱和的杂环，所述杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选被Me、Et或CO2Et取代；所述的C1～6烷基任选被1或多个基团取代，所述的取代基独立地选自OH、CN、CONMe2、CONHMe、C1-4烷氧基、卤素、NMe2、Ar4以及5或6元饱和的杂环，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选地还包含羰基；所述的C3～6环烷基任选被OH或CN取代；
或基团-NR6R7一起表示5或6元饱和的氮杂环，所述的杂环任选地包含另外1个选自O和NR9的杂原子；并任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自OH、NMe2、CONH2、CH2OH、CH2CH2OH、苯基、吡啶基、哌啶基或甲氧基苯基；
R9表示CH2CH2OH、COCH3、Me、CO2Et、CH2CH2OMe或六元芳香的或氮杂芳香环，所述的基团任选地进一步被1个或多个独立地选自Cl、CN、OMe和CF3的取代基取代；
Ar3表示噻唑基、三唑基或四唑基；
Ar4表示苯基、5-或6-元杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳香的或吲哚环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素和OMe的基团取代；
条件是：
i)当R6表示H或C1～4烷基的时候，R3不表示未取代的C1～4烷基；以及
ii)基团-NR6R7不表示未取代的吗啉、硫吗啉、4-甲基哌嗪或4-苯基哌嗪。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R3为卤素。
9.权利要求7的化合物或其可药用盐，所述化合物为：
6-溴-2-[4-(2-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-溴-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-溴-2-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-溴-2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)胺，
6-溴-2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]乙醇，
3-[{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]丙烷腈，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}吡咯烷-3-醇，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N，1-二甲基吡咯烷-3-胺，
N2-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N1，N1，N2-三甲基甘氨酰胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-乙基-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺，
N-苄基-N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-甲基胺，
2-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N，N-双(2-甲氧基乙基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-甲基-N-(2-苯基乙基)胺，
6-溴-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(4-甲氧基苄基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基)-N-(3-甲氧基苄基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(4-氯苄基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(3-氯苄基)胺，
4-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸乙基酯，
6-溴-2-(4-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
1-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)丙-2-醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-甲氧基乙基)胺，
2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)丙-1-醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-呋喃基甲基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)胺，
N-苄基-N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(吡啶-4-基甲基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(噻吩-2-基甲基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(1-苯基乙基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1-乙基哌啶-3-胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-(2-甲氧基苄基)胺，
1-[3-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]胺，
4-[{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己烷腈，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-3-醇，
6-溴-2-{4-[2-(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-环戊基胺，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-4-苯基哌啶-4-醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]胺，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-3-羧酰胺，
6-溴-2-{4-[2-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
(1S，2S)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)环己醇，
6-溴-2-(4-{2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
(1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)甲醇，
4-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)环己醇，
(1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-2-基)甲醇，
1′-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，4′-联哌啶，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-胺，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-羧酰胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1H-1，2，4-三唑-3-胺，
2-(4-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)苄腈，
6-(4-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)烟碱腈，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}脯氨酰胺，
6-溴-2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-(4-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙醇，
1-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇，
6-溴-2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
(2S)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)-3-甲基丁烷-1-醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-胺，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺，
(2S)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)-2-苯基乙醇，
N-{2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1H-四唑-5-胺，
(1S，2R)-2-({2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}氨基)环己醇，
6-氯-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，和
6-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-硝基苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
10.式(Id)的化合物或其可药用盐
Figure C038231930014C1
(Id)
其中：
R3表示卤素、CN、C1～3烷基或C1～3烷氧基；
Ar表示苯基、5-或6-元杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；
R1表示H、卤素、CN、C1～6烷基、NO2、SO2Me、C1～6炔基、CH2OH、OR2、(CH2)nNR4R5或任选被NH2取代的苯基；
m表示整数1或2；并且当m表示2的时候，各R1可独立地选择；
n表示整数0或1；
R2表示H或C1～4烷基；所述的C1～4烷基任选进一步被选自下列的基团取代：Ar1、CONH2、CO2Et、OH、NR6R7、卤素和环氧基；并且当被NR6R7或卤素取代的时候，所述的烷基任选进一步被OH取代；
R4表示H、C1～4烷基或CH2Ar2；
R5表示H、C1～6烷基、C2～6烷酰基、SO2-Ar5或CH2Ar2；所述的烷基任选进一步被5至7元饱和的氮杂环取代，所述的杂环任选地包含另外一个选自O、S和NR8的杂原子；
或基团-NR4R5一起表示5至7元饱和的氮杂环，所述的杂环任选地包含另外一个选自O、S和NR8的杂原子；
R6表示H、C1～4烷基或CH2CH2OCH3；
R7表示H、C1～6烷基、C3～6环烷基、Ar3、5或6元饱和的或部分地不饱和的杂环，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选被Me、Et或CO2Et取代；所述的C1～6烷基任选被1或多个的基团取代，所述的取代基独立地选自OH、CN、CONMe2、CONHMe、C1～4烷氧基、卤素、NMe2、Ar4以及5或6元饱和的杂环，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选地还包含羰基；所述的C3～6环烷基任选被OH或CN取代；
或基团-NR6R7一起表示5至7元饱和的氮杂环，所述的杂环任选地包含另外1个选自O和NR9的杂原子；并任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自OH、NMe2、CONH2、CH2OH、CH2CH2OH、苯基、吡啶基、哌啶基或甲氧基苯基；
R8表示H、C1～6烷基或CH2Ph；
R9表示CH2CH2OH、COCH3、Me、CO2Et、CH2CH2OMe或六元芳香的或氮杂芳香环，所述的基团任选地进一步被1个或多个独立地选自Cl、CN、OMe和CF3的取代基取代；
R10表示卤素、CN、C1～4烷基、C1～4烷氧基、NR14R15或基团-X-Y-Z；
R14和R15独立地表示H或C1～4烷基；所述的烷基任选地进一步被OH取代；
X表示O、S、化学键或NR16其中R16表示H或C1～4烷基；所述的烷基任选地进一步被OH取代；
Y表示C1～4烷基或化学键；
Z表示：
i)苯基、萘基或包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳环体系；或者
ii)5-或6-元饱和的杂环，包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的环任选地为苯稠合的；或者
iii)C3～6环烷基；
所述环Z任选被1个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、OH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟基甲基、甲基磺酰基和NR17R18；
R17和R18独立地表示H、C1～4烷基、甲酰基或C2烷酰基；或基团NR17R18一起表示饱和的5至7元氮杂环，所述的杂环任选地包另外一个选自O、N和S的杂原子；
Ar1表示苯基、噻唑基或噻二唑基，任选地进一步被卤素取代；
Ar2表示苯基、5-或6-元杂芳环或苯并咪唑环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基或杂芳环或苯并咪唑环任选地进一步被1或2个基团取代，所述的基团独立地选自卤素、C1～4烷基、CN、CH2OH、C1～4烷氧基、CO2Me、CH2OAc和吡啶基；
Ar3表示噻唑基、三唑基或四唑基；
Ar4表示苯基、5-或6-元杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基、杂芳环或吲哚环任选地进一步被1或2个独立地选自卤素和OMe的基团取代；
Ar5表示苯基、5-或6-元杂芳环或喹啉环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的苯基或杂芳环或喹啉环任选地进一步被卤素、C1～4烷基、CN、C1～4烷氧基和OCH2CH2CN取代；
条件是当R10表示卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基或NH2；且Ar表示苯基的时候；则所述的苯基在4-位不被C1～2烷氧基、OH、卤素或C1～4烷基取代。
11.权利要求10的化合物或其可药用盐，其中R3为卤素。
12.权利要求10的化合物或其可药用盐，所述化合物为：
6，7-二氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
2-[(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]苯酚，
6-氯-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吡咯烷基]-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-N-环戊基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
N-苄基-6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-7-(1H-吡咯-1-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
1-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-3-吡咯烷胺，
1-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-3-吡咯烷基甲酰胺，
6-氯-N-(2-乙基苯基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-7-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-7-(4-吗啉基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
[3-({6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}氨基)苯基]甲醇，
6-氯-N-(2-氟苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-N-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-N-(3-乙基苯基)-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
2-[苄基(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]乙醇，
2-[(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]乙醇，
N-苄基-6-氯-N-甲基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-N-甲基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
7-(苄硫基)-6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
N′-(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N，N-二乙基-1，4-苯二胺，
N-{4-[(6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基]苯基}乙酰胺，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-7-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-(1-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-7-(4-甲基苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-7-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
N-(3-{6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基}苯基)乙酰胺，
6-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-7-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6，7-二腈，
7-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈，
7-苯胺基-2-(4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈，
6，7-二氯-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-硝基苯基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
5-(6，7-二氯-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯胺，
2-氨基-5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯酚，
5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-{[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}苯酚，
[5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基][(2R)-吡咯烷-2-基甲基]胺，
4-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)苯-1，2-二胺，
[5-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺，
6，7-二氯-2-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
[5-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基苯基]胺，
2-(4-氨基苯基)-6-氯-N-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
N-[4-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)胺，
6-溴-7-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-溴-7-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-3-氰基苯磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-氰基苯磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]喹啉-8-磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-(2-氰基乙氧基)苯磺酰胺，
N-[4-(6-溴-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，
N-[4-(6，7-二氯-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺，
6-氯-2-{4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}-N-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-胺，
6-氯-7-甲氧基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-氯-2-{4-[二(3-氰基苄基)氨基]苯基}-7-甲氧基-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
3-({[4-(6-氯-7-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]氨基}甲基)苄腈)，
N-[4-(6-氯-7-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯基]-4-氰基苯磺酰胺，和
6-氯-7-甲氧基-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
13.一种制备权利要求1～12中任一项的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物方法，所述的方法包括：
a)将通式(II)的化合物：
其中R3和R10如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中定义，
与式(III)的化合物在氧化剂的存在下反应：
Figure C038231930021C2
其中m、R1和Ar如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中定义；或
b)将通式(II)的化合物：
Figure C038231930021C3
其中R3和R10如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中定义，
与式(IV)的化合物在POCl3的存在下反应：
Figure C038231930021C4
其中m、R1和Ar如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中定义；或
c)将式(V)的化合物：
Figure C038231930022C1
其中R3、R10和Ar如式(Ib)、(Ic)或(Id)中定义；
与式(VI)的化合物反应：
R2-LG  (VI)
其中R2如式(Ib)、(Ic)或(Id)中定义且LG表示离去基团；或
d)将通式(VII)的化合物：
Figure C038231930022C2
其中n、R3、R10和Ar如式(Ia)或(Id)中定义；
与式(VIII)的化合物反应：
Ar2-CHO  (VIII)
其中Ar2如式(Ia)或(Id)中定义，或
e)将通式(IX)的化合物：
Figure C038231930022C3
其中R3、R10和Ar如式(Ib)或(Id)中定义；
与式(X)的化合物反应：
HNR6R7          (X)
其中R6和R7如式(Ib)或(Id)中定义；
并且当需要或必须的时候，将得到的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物或其另一种盐，转化成其可药用盐；或将一种式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物转化成另一种式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物；并且当需要的时候将得到的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物转化成其光学异构体。
14.一种药用制剂，包括治疗有效量的根据权利要求1～12中任一项的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，或其可药用盐，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
15.权利要求1～12中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中抑制激酶Itk的活性是有益的疾病或病症的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中权利要求1～12中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防Th2-导致的和/或肥大细胞导致的和/或嗜碱细胞导致的疾病或病症的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述的疾病为哮喘。
18.权利要求16的用途，其中所述的疾病为过敏性鼻炎。
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