CN107106561A - 用于治疗疾病的硫酸乙酰肝素生物合成抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述式I化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药物以及使用所述化合物治疗或预防需要抑制硫酸乙酰肝素生物合成的疾病或病状的方法。

Description

用于治疗疾病的硫酸乙酰肝素生物合成抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年10月9日提交的临时美国专利申请号62/062,036的优先权的权益，其全部内容特此以引用的方式并入。
领域
本文描述化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药物以及使用所述化合物治疗或预防需要硫酸乙酰肝素生物合成抑制作用的疾病或病状的方法。
背景
在溶酶体贮积病中，患者缺失一种重要的酶(或具有一种功能不正常的酶)，其中糖基氨基聚糖(GAG)的降解受损，从而导致这些GAG的异常积聚和疾病。底物减少疗法(SRT)提供一种通过抑制缺失或异常功能酶起作用的底物的形成来治疗疾病的方法。目标在于降低GAG的生物合成速率以抵消分解代谢缺陷，从而恢复生物合成速率与分解代谢速率之间的平衡。GAG生物合成的小分子抑制剂可减少所形成的底物的量，且如果能够穿越血-脑障壁，则具有治疗CNS病理疾病的潜能。
硫酸乙酰肝素(HS)为在哺乳动物体内发现的一种包含葡萄糖胺与糖醛酸性基因团的这种GAG。在某些情况下，硫酸乙酰肝素经由四糖键联与核蛋白结合，所述四糖键联通常具有结构-GlcAβ3Galβ3Galβ4Xylβ-O-。大多数哺乳动物细胞的细胞表面含有膜锚定硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)，其在细胞粘附过程中具有重要作用(Biochimica et BiphysicaActa-Molecular Cell Research 2001,1541(3),135)。在某些溶酶体贮积症中，溶酶体使HS降解和转换的能力受损。
与硫酸乙酰肝素异常积聚相关的疾病包括溶酶体贮积症，诸如粘多糖病(MPS)I、II、IIIA、IIIB、IIIC、IIID和VII病症。所述MPS病症为因无法产生特异性酶而引起，这又导致异常储积粘多糖，包括硫酸乙酰肝素。(参见Lawrence等人,Nat Chem Biol 2012,8(2),197，其以引用的方式整体并入本文中。)MPS I、II、IIIA、IIIB、IIIC、IIID和VII病症包括赫尔勒综合征(Hurler syndrome)(MPS I H)、施艾综合征(Scheie syndrome)(MPS I S)、赫尔勒-施艾综合征(Hurler-Scheie syndrome)(MPS I H-S)、亨特综合征(Huntersyndrome)(MPS II)、圣菲力浦综合征(Sanfilippo syndrome)(例如，圣菲力浦症A型(MPSIII A)、圣菲力浦症B型(MPS III B)、圣菲力浦症C型(MPS III C)和圣菲力浦症D型(MPSIII D))和史莱氏综合征(Sly syndrome)(MPS VII)。
HSPG已展示促进典型地在淀粉样疾病(诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、2型糖尿病和慢性血液透析相关的淀粉样疾病)中形成淀粉样结构，包括与淀粉样斑块共同定位且可对淀粉样原纤维赋予稳定性(J.Biol.Chem.2002,277,18421；J.Neuroscience 2011,31(5),1644；PNAS 2005,102(18),6473)。
与血浆膜外表面结合的HSPG在控制细胞分裂和生长调控中发挥重要作用，但还在大脑模式化、突触形成、轴突再生和导向中有所涉及，且在活跃型多发性硬化症(MS)斑块的致密网路中发现(Hum.Mol.Genet.2009,18(4),767)且因此减少HSPG的量可适用于治疗MS。
本文公开的化合物适用于抑制硫酸乙酰肝素生物合成和相关疾病。
发明概述
在一方面，提供一种式I化合物：
其中
R1为任选地被1、2、3或4个烷基取代的杂环烷基；
R2为包含1、2、3或4个氮原子的9元双环，其中所述环中的一个或两个为芳环，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点，且其中R2任选地被1个氧代取代且另外任选地被1、2或3个R2a基团取代；
各个R2a独立地选自氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基、-NR2bR2c和-OR2d；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1、2、3或4个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R3为苯基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；
各个R3a独立地选自-C(＝NH)NHOH、氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和杂芳基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；其中杂环烷基单独或作为杂环烷基烷基的部分任选地被1或两个烷基取代；
R3b为氢或烷基；
R3c为氢、烷基、卤烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或环烷基，其任选地被1或2个烷基取代；或R3b与R3c连同其所连接的氮一起形成杂环烷基；
R3d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R4为氢、甲基、卤代或-CN；以及
各个R5独立地为卤代、羟基、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、苯基或苯基甲基，其任选地被1或2个烷氧基取代；
任选地其互变异构体、单独立体异构体或立体异构体混合物且另外任选地其药学上可接受的盐；
其限制条件在于
a)化合物不为N-(6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)喹啉-3-胺；
b)当R3为被一个R3a取代的吡唑基时，则R3a不为环丙基；以及
c)当R3为被一个R3a取代的苯基时，则所述一个R3a不为3至7元环烷基环。
在某些实施方案中，限制条件在于：
a)化合物不为N-(6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)喹啉-3-胺或N-(6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)喹啉-3-胺；
b)当R3为被一个R3a取代的吡唑基时，则R3a不为环丙基；以及
c)当R3为被一个R3a取代的苯基时，则所述一个R3a不为3至7元环烷基环。
实施方案可包括任何一种或多种以下特征。
R1可为二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉-4-基，其各自任选地被1或2个烷基取代；R3可为被1、2或3个独立地选自-C(＝NH)NHOH、氰基、硝基、卤代、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和任选地被1、2或3个R5基团取代的杂芳基的R3a基团取代的苯基；其中所述杂环烷基单独或作为杂环烷基烷基的部分可任选地被1个烷基取代；其限制条件在于R3不为3-氨基-苯基或3,4-二甲基苯基；或R3可为6至10元杂芳基，其各自被1、2或3个独立地选自-C(＝NH)NHOH、氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和任选地被1、2或3个R5基团取代的杂芳基的R3a基团取代；其限制条件在于R3不为2-氧代-1H-苯并[d]咪唑基、1-乙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑基或1-乙酰基-二氢吲哚基；R3b可为氢或烷基；R3c可为氢、烷基、卤烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或环烷基，其任选地被1或2个烷基取代；或R3b与R3c连同其所连接的氮一起可形成杂环烷基；R3d为卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R4可为氢、甲基或卤代；并且各个R5可独立地为卤代、羟基、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、苯基或苯基甲基，其任选地被1或2个烷氧基取代；任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
R1可为吗啉-4-基；R2可为包含1、2或3个氮原子的9元双环，其中所述环中的一个或两个为芳环，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点，且其中R2任选地被1个氧代取代且另外被1、2或3个R2a基团取代；各个R2a可独立地选自卤代、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被烷基取代；R2b可为氢或烷基；R2c可为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基或杂环烷基烷基；R3可为苯基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；各个R3a可独立地选自氰基、卤代、烷基、烷氧基羰基、环烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和杂芳基，其任选地被R5取代；R3b可为氢或烷基；R3c可为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基烷基或环烷基，其任选地被烷基取代；R3d可为烷基；R4可为氢或卤代；并且各个R5可独立地为卤代、烷基、卤烷基、环烷基或苯基甲基，其任选地被烷氧基取代；任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
R1可为吗啉-4-基。
R2可为吲唑基或吡唑并吡啶基，其各自任选地在所述环的任何原子上被1、2或3个R2a基团取代。R2可为苯并咪唑基或咪唑并吡啶基，其各自任选地在所述环的任何原子上被1、2或3个R2a基团取代。R2可为任选地在所述环的任何原子上被1、2或3个R2a基团取代的2-氧代-1H-苯并[d]咪唑基。R2可为吲唑基或苯并咪唑基，其各自任选地在所述环的任何原子上被1、2或3个R2a基团取代。
R2可被1、2或3个独立地选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、任选地被一个烷基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c的R2a基团取代。在某些实施方案中，R2a为烷基或杂环烷基烷基。在其他实施方案中，R2a为C1-3烷基或杂环烷基(C1-3)烷基，其中所述杂环烷基为吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。
R3可为被一个或两个R3a基团取代的苯基。例如，R3可为被卤代(例如，氯)取代的苯基。作为另一个实例，R3可为被-C(O)NR3bR3c取代的苯基。作为另一实例，R3可为被任选地被一个R5取代的5元杂芳基取代的苯基。在又一实例中，R3可为被R3a取代的苯基，其中R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个R5取代；或其中例如，R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自任选地被烷基、卤代、卤烷基、环烷基或苯基甲基取代，其中所述苯基甲基任选地被烷氧基取代。
R3可为被1、2或3个R3a基团取代的6至10元杂芳基。例如，R3可为被1、2或3个R3a基团取代的吡啶基。作为另一个实例，R3可为任选地被1、2或3个R3a基团取代的具有1、2或3个氮原子的9元杂芳基；例如，R3可为吲哚基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个烷基取代。
R1可为吗啉-4-基；R2可为吲唑基或苯并咪唑基，其各自被至少一个独立地选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、任选地被一个烷基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c的R2a取代；R3可为被至少一个独立地选自卤代、-C(O)NR3bR3c和任选地被一个R5取代的5元杂芳基的R3a取代的苯基；或R3可为吡啶基、吲哚基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个烷基取代。
所述化合物可具有如本文任何地方所定义的式I(a)，任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
R1可为吗啉-4-基；R2可为吲唑基或苯并咪唑基，其各自被至少一个独立地选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、任选地被1个烷基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c的R2a取代；R3可为被至少一个独立地选自卤代、-C(O)NR3bR3c和任选地被一个R5取代的5元杂芳基的R3a取代的苯基；或R3可为吡啶基、吲哚基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个烷基取代。
在另一方面，涉及具有式II的化合物：
其中：
R1为任选地被1、2、3或4个烷基取代的杂环烷基；
R2为包含1、2、3或4个氮原子的9元双环，其中所述环中的一个或两个为芳环，其中R2中的碳原子为与式II中的嘧啶基的连接点，且其中R2任选地被1个氧代取代且另外任选地被1、2或3个R2a基团取代；
各个R2a独立地选自氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基、-NR2bR2c和-OR2d；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1、2、3或4个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R4为氢、甲基、卤代或-CN；以及
R6为卤代、羟基或烷氧基；任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
在另一方面，提供一种药物组合物，其包含1)式I化合物，其任选地呈其互变异构体、单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式，和2)药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用任选地呈其互变异构体、单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式的式I化合物，或其另外包含药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体的药物组合物。还提供治疗方法，其包括向患有本文所述的任何一种或多种疾病或病症的受试者施用任选地呈其互变异构体、单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式的式I化合物，或其另外包含药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体的药物组合物。本文所述的任何方法还可包括鉴别所述受试者(例如，需要针对本文所述的一种或多种疾病和病症的治疗的受试者)。
在另一方面，提供一种制备式I化合物的方法，所述方法包括
a)在催化剂和碱存在下用式R2B(OR)2的中间体(其中各个R为氢或烷基或与其所连接的原子一起形成碳环且其中R2为如发明概述中或如本文所述的任何实施方案中所定义)处理式102的中间体
或其盐，其中X为卤代，其中R1、R3和所有其他基团为如发明概述中或如本文所述的任何实施方案中所定义；以产生式I化合物；或
b)在催化剂和碱存在下，用式R3NH2的中间体(其中R3为如发明概述中或如本文所述的任何实施方案中所定义)处理式101的中间体
或其盐，其中X为卤代，其中R1、R2和所有其他基团为如发明概述中或如本文所述的任何实施方案中所定义；以产生式I化合物；以及
c)任选地分离个别异构体。
详述
缩写
定义
为便于理解本文所述的公开内容，下文定义大量术语。一般而言，本文所用的命名和本文所述的有机化学、医药化学和药理学中的实验室程序为本领域中熟知且常用的那些命名和实验室程序。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常具有本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
如本申请和随附权利要求中通篇所用，以下术语具有以下含义：
数值前的“约”是指规定值的±10％范围内的值。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的“可接受”意指对所治疗受试者的一般健康状况无持续性有害影响。
“烯基”意指具有2至8个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。“低级烯基”意指具有一至六个碳原子的烯基。
“烷氧基”意指-OR基团，其中R为如本文定义的烷基。说明性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
“烷氧基烯基”意指被至少一个，在另一实例中被1、2或3个如本文定义的烷氧基取代的如本文定义的烯基。
“烷氧基烷基”意指被至少一个，在另一实例中被1、2或3个如本文定义的烷氧基取代的如本文定义的烷基。当在“烷氧基烷基”之前使用“C1-C6”时，“C1-C6”修饰烷氧基部分以及烷基部分中的烷基。
“烷氧基羰基”意指-C(O)R基团，其中R为如本文定义的烷氧基。
“烷基”意指含有1至10个碳原子，在另一实例中含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。说明性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
“烷基氨基”意指-NHR基团，其中R为如本文定义的烷基，或其N-氧化物衍生物，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基或甲基氨基-N-氧化物等。
“烷基氨基烷基”意指被至少一个，在另一实例中被1、2或3个如本文定义的烷基氨基取代的烷基。当在“烷基氨基烷基”前使用“C1-C6”时，“C1-C6”修饰两个烷基部分。
“烷基羰基”意指-C(O)R基团，其中R为如本文定义的烷基。
“烷基亚磺酰基”意指-S(O)R基团，其中R为如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基”意指-S(O)2R基团，其中R为如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基氧基烷基”意指被1或2个-OS(O)2烷基取代的烷基，例如-CH2CH2OS(O)2CH3。
“氨基”意指-NH2基团。
“氨基烷基”意指被至少一个，例如被一个、两个或三个氨基取代的烷基。
“羧基”意指-C(O)OH基团。
“环烷基”意指三至十个碳环原子的单环或稠合双环、饱和或部分不饱和(但非芳族)烃基。稠合双环烃基包括桥环。环烷基包括螺环烷基环。除非另外规定，否则只要配价规则允许，基团的配价可位于基团内任何环的任何原子上。一个或两个环碳原子可由-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团置换。
在一个实施方案中，环烷基包括但不限于
“环烷基烷基”意指被至少一个，在另一实例中被1或2个如本文定义的环烷基取代的如本文定义的烷基。
“环烷基羰基”意指-C(O)R基团，其中R为如本文定义的环烷基。
“二烷基氨基”意指-NRR’基团，其中R与R’独立地为如本文定义的烷基，或其N-氧化物衍生物或受保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-甲基丙基氨基或N,N-甲基乙基氨基等。
“二烷基氨基烷基”意指被至少一个，在另一实例中被1、2或3个如本文定义的二烷基氨基取代的烷基。当在“二烷基氨基烷基”前使用“C1-C6”时，“C1-C6”修饰所有烷基部分。
“卤代”意指卤素或氟、氯、溴或碘。
“卤烷基”意指被一个或多个卤原子，在另一实例中被1、2、3、4、5或6个卤原子，在另一实例中被1、2或3个卤原子取代的烷基。实例包括但不限于三氟甲基、氯甲基等。
“杂芳基”意指含有一个或多个，在另一实例中一个、两个、三个或四个独立地选自-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N-、-N(H)-和N-氧化物的环杂原子且其余环原子为碳的5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环基团，其中包含单环基团的环为芳族的且其中至少一个包含双环或三环基团的稠环为芳族的(但并非必须为含有杂原子的环，例如2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)。包含双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团置换。稠合双环基团包括桥环系统。除非另外规定，否则只要配价规则允许，配价可位于任何杂芳基环的任何原子上。
在一个实施方案中，杂芳基包括但不限于三唑基、四唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(例如包括2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、吲唑基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(例如包括四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(例如包括吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、呋喃并[2,3-d]噻唑基、噻吩并[2,3-d]噁唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基和7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹喔啉基；及其衍生物、N-氧化物和受保护的衍生物。
“杂环烷基”意指3至9个环原子的饱和或部分不饱和(但非芳族)单价单环基团或5至12个环原子的饱和或部分不饱和(但非芳族)单价稠合双环基团，其中一个或多个杂原子，例如一个、两个、三个或四个环杂原子独立地选自-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N＝、-NH-和N-氧化物，其余环原子为碳。一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团置换。稠合双环基团包括桥环系统。杂环烷基包括螺杂环烷基环。除非另外规定，否则只要配价规则允许，基团的配价可位于基团内任何环的任何原子上。
在一个实施方案中，杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯啉基、2,5-二氧代-1H-吡咯基、2,5-二氧代-吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、2-氧代哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烯基、1,4-二氧杂环己烷基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、全氢氮杂卓基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2,4-二氧代-咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[2.5]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基及其衍生物以及N-氧化物(例如1-氧化-吡咯烷-1-基)或其受保护的衍生物。
“杂环烷基烷基”意指被至少一个，在另一实例中被1或2个如本文定义的杂环烷基取代的烷基。
“羟基烷基”意指被至少一个，在另一实例中被1、2或3个羟基取代的如本文定义的烷基。
“立体异构体”包括但不限于几何异构体、对映异构体、非对映异构体以及几何异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些实施方案中，由含有非对称或手性中心的可商购起始材料来合成制备或通过制备外消旋混合物随后拆分来制备化合物的个别立体异构体。这些拆分方法例示为：(1)使对映异构体混合物连接至手性助剂，通过再结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物且自助剂释放光学纯产物或(2)在手性色谱法柱上直接分离光学对映异构体混合物。
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物来“缓解”特定病症的症状是指任何减轻严重性、延迟发作、减缓进展或缩短持续时间，而无论可归因于施用化合物或组合物或与此相关的永久性或临时性、持久性或暂时性。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在某种程度上足以减轻所治疗疾病或病状的一种或多种症状的所施用药剂或化合物的量。结果包括减少和/或缓解疾病的迹象、症状或病因或对生物系统的任何其他所需改变。举例而言，治疗用途的“有效量”为提供临床上显著减少疾病症状所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。任何个别病例中的适当“有效”量为使用任何合适技术来确定，诸如剂量递增研究。
“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。术语赋形剂包括载体和稀释剂。术语“载体”包括用于产生药物组合物的药学上惰性的无机或有机载体。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如可用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的此类载体。用于软明胶胶囊的合适载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，与软明胶本身不同，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于产生溶液和糖浆的合适载体例如为水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体例如为天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释目标化合物的化学化合物。稀释剂包括用于稳定化合物的化学品，因为其提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液(其还可提供pH控制或维持)中的盐在某些实施方案中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在一个实施方案中，每种组分就与药物制剂的其他成分相容的意义而言为“药学上可接受的”，且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人编；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash与Ash编；Gower PublishingCompany:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson编；CRCPress LLC:Boca Raton,FL,2009。
“药学上可接受的盐”是指不对所施用的生物体产生显著刺激且不消除化合物的生物活性和特性的化合物制剂。在某些情况下，通过使本文所述的化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的酸反应来获得药学上可接受的盐。在一些情况下，通过使本文所述的具有酸性基因的化合物与碱反应以形成诸如铵盐的盐，诸如钠盐或钾盐的碱金属盐，诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐，诸如二环己胺、N-甲基-D-还原葡糖胺、三(羟甲基)甲胺的有机碱盐以及与诸如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸形成的盐或通过先前确定的其他方法来获得药学上可接受的盐。药理学上可接受的盐只要可用于药物中，即不受特定限制。本发明的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与诸如钠、钾、镁、钙和铝的无机碱形成的盐；其与诸如甲胺、乙胺和乙醇胺的有机碱形成的盐；其与诸如赖氨酸和鸟氨酸的碱性氨基酸形成的盐；和铵盐。盐可为酸加成盐，其特定例示为与以下各物的酸加成盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，诸如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分的混合物，其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分粉末、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物有助于向生物体施用化合物。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：静脉内、经口、气雾剂、胃肠外、眼部、经肺和局部施用。
“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、奶牛、猪、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”与“患者”在本文中例如关于哺乳动物受试者(诸如人)可互换使用。
在治疗疾病或病症情况下的“治疗(Treat,treating和treatment)”意指包括缓解或消除病症、疾病或病状或与所述病症、疾病或病状相关的一种或多种症状；或减缓疾病、病症或病状或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。受试者由治疗剂获得的有益作用常未致使完全治愈疾病、病症或病状。
实施方案
以下段落提供本文公开化合物的大量实施方案。在每种情况下，实施方案包括所引用的化合物以及其单独立体异构体或立体异构体混合物，以及其药学上可接受的盐。化合物包括其N-氧化物或药学上可接受的盐。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。所有互变异构体均包括在本文提供的化合物的范围内。
任何和所有实施方案排除化合物N-(6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)喹啉-3-胺。任何和所有实施方案排除化合物N-(6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)喹啉-3-胺。任何和所有实施方案排除其中R3为被一个R3a取代的吡唑基，其中R3a为环丙基的化合物。任何和所有实施方案排除其中R3为被一个R3a取代的苯基，其中1个R3a为3至7元环烷基环的化合物。
在某些实施方案中，式I化合物为此化合物，其中：
R1为吗啉基；
R2为吲唑基、吡唑并吡啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基或2(3H)-氧代-苯并咪唑基；其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点，且其中R2任选地被1或2个R2a基团取代；
各个R2a独立地选自卤代、烷基、烯基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1个烷基取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R3为苯基、吡啶基或双环杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；
各个R3a独立地选自-C(＝NH)NHOH、氰基、卤代、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c、杂环烷基和任选地被1个R5基团取代的杂芳基；其中杂环烷基任选地被1个烷基取代；
R3b为氢或烷基；R3c为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基或任选地被1个烷基取代的环烷基；
R3d为烷基、甲基或氟；
R4为氢或甲基；以及
各个R5独立地为卤代、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基或任选地被1个烷氧基取代的苯基甲基。
在某些实施方案中，式I化合物为此化合物，其中：
R1为任选地被1、2、3或4个烷基取代的杂环烷基；
R2为包含1、2、3或4个氮原子的9元双环，其中所述环中的一个或两个为芳环，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点，且其中R2任选地被1个氧代取代且另外任选地被1、2或3个R2a基团取代；
各个R2a独立地选自氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基、-NR2bR2c和-OR2d；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1、2、3或4个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R3为苯基或具有5至9个环原子的杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；
各个R3a独立地选自-C(＝NH)NHOH、氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和杂芳基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；其中杂环烷基单独或作为杂环烷基烷基的部分任选地被1或两个烷基取代；
R3b为氢或烷基；
R3c为氢、烷基、卤烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或环烷基，其任选地被1或2个烷基取代；或R3b与R3c连同其所连接的氮一起形成杂环烷基；
R3d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R4为氢、甲基、卤代或-CN；以及
各个R5独立地为卤代、羟基、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、苯基或苯基甲基，其任选地被1或2个烷氧基取代；任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R1为二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉-4-基，其各自任选地被1、2、3或4个烷基或被1或2个烷基取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R1为任选地被1、2、3或4个烷基或被1或2个烷基取代的吗啉基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R1为任选地被1、2、3或4个烷基或被1或2个烷基取代的吗啉-4-基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R1为未取代的吗啉-4-基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2为
其中和中的键中的一者为单键且另一者为双键，X1与X2独立地为N、NR2a、CH或CR2a；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为环(c)且由环(c)的5或6位的碳连接至嘧啶基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为环(c)；R2a为烷基、环烷基、卤代或-NR2bR2c；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为环(c)；R2a为烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为环(c)；R2a为烷基、环烷基、卤代或-NR2bR2c，其中R2b为氢且R2c为烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在氮上被R2a取代且任选地在X1或X2碳上被R2a取代的吲哚基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在1位氮上被R2a取代且任选地在X2碳上被R2a取代的吲唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在2位氮上被R2a取代且任选地在X2碳上被R2a取代的吲唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在1位氮上被R2a取代且任选地在X1碳上被R2a取代的苯并咪唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在X1氮上被R2a取代的苯并三唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在X2氮上被R2a取代的苯并三唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2为吲唑基或吡唑并吡啶基，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点且其中R2任选地被1、2或3个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为吲唑基或吡唑并吡啶基，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点且其中R2任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为吲唑-5-基、吲唑-6-基、吡唑并[4,5-b]吡啶-6-基、吡唑并[5,4-d]吡啶-6-基、吡唑并[4,5-e]吡啶-6-基，其各自任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为吲唑-5-基或吲唑-6-基，其各自任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为吡唑并[4,5-b]吡啶-6-基、吡唑并[5,4-d]吡啶-6-基或吡唑并[4,5-e]吡啶-6-基，其各自任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2为2(3H)-氧代-苯并咪唑基，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点且其中R2任选地被1、2或3个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2为苯并咪唑基或咪唑并吡啶基，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点且其中R2任选地被1、2或3个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为苯并咪唑基或咪唑并吡啶基，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点且其中R2任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基或咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基，其各自任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为苯并咪唑-5-基或苯并咪唑-6-基，其各自任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基或咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基，其各自任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2为吲唑基或苯并咪唑基，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点且其中R2任选地被1、2或3个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为吲唑基或苯并咪唑基，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点且其中R2任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基或苯并咪唑-6-基，其各自任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为吲唑-5-基或吲唑-6-基，其各自任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为苯并咪唑-5-基或苯并咪唑-6-基，其各自任选地被1或2个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被一个R2a取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2被一个R2a取代，其中R2a为烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；卤代；环烷基；环烷基烷基；杂环烷基；任选地被1个烷基取代的杂环烷基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基；或-NR2bR2c；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2被一个R2a取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2被一个R2a取代，其中R2a为烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；卤代；环烷基；环烷基烷基；杂环烷基；任选地被1个烷基取代的杂环烷基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基；或-NR2bR2c，其中R2b为氢或烷基且R2c为烷基、烷氧基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被一个R2a取代，其中R2a为甲基；乙基；羟基烷基；甲氧基烷基；氯；环丙基；环丁基；环丙基甲基；氧杂环丁烷基；吡咯烷基；吗啉基；哌嗪基；N-烷基-哌嗪基；吡咯烷基烷基；吗啉基烷基；N-烷基-哌嗪基烷基；氨基烷基；甲基氨基烷基；二甲基氨基烷基；1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基；或-NR2bR2c，其中R2b为氢或甲基且R2c为甲基、甲氧基烷基、二甲基氨基烷基、吡咯烷基烷基或吗啉基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被两个R2a取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2被两个R2a取代，其中一个R2a为烷基、环烷基烷基或卤代且第二个R2a为烷基；羟基烷基；环烷基；环烷基烷基；杂环烷基；任选地被1个烷基取代的杂环烷基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基；或-NR2bR2c；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2被两个R2a取代，其中一个R2a为烷基、环烷基烷基或卤代且第二个R2a为烷基；羟基烷基；环烷基；环烷基烷基；杂环烷基；任选地被1个烷基取代的杂环烷基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基；或-NR2bR2c，其中R2b为氢或烷基且R2c为烷基、烷氧基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2被两个R2a取代，其中一个R2a为烷基且第二个R2a为烷基；羟基烷基；环烷基；环烷基烷基；杂环烷基；任选地被1个烷基取代的杂环烷基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基；或-NR2bR2c，其中R2b为氢或烷基且R2c为烷基、烷氧基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被两个R2a取代，其中一个R2a为甲基、环丙基甲基或氯且第二个R2a为甲基；乙基；4-羟基丁基；环丙基；环丁基；环丙基甲基；氧杂环丁烷基；吡咯烷基；吗啉基；哌嗪基；N-烷基-哌嗪基；吡咯烷基烷基；吗啉基烷基；N-烷基-哌嗪基烷基；甲基氨基烷基；甲基氨基烷基；二甲基氨基烷基；1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基；或-NR2bR2c，其中R2b为氢或甲基且R2c为甲基、甲氧基烷基、二甲基氨基烷基、吡咯烷基烷基或吗啉基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2被两个R2a取代，其中一个R2a为甲基且第二个R2a为甲基；乙基；4-羟基丁基；环丙基；环丁基；环丙基甲基；吡咯烷基；吗啉基；哌嗪基；N-烷基-哌嗪基；吡咯烷基烷基；吗啉基烷基；N-烷基-哌嗪基烷基；甲基氨基烷基；甲基氨基烷基；二甲基氨基烷基；1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基；或-NR2bR2c，其中R2b为氢或甲基且R2c为甲基、甲氧基烷基、二甲基氨基烷基、吡咯烷基烷基或吗啉基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被一个或两个R2a取代，其中R2a为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2A为烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2A为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2A为氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2A为杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2A为环烷基或环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，1、2或3个R2a中的至少一个为烷基；所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，1、2或3个R2a中的至少一个为杂环烷基；所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，1、2或3个R2a中的至少一个为杂环烷基烷基；所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，1、2或3个R2a中的至少一个为氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，1、2或3个R2a中的至少一个为-NR2bR2c；所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2为
其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为(a)且由碳连接至(a)环的5或6位；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2为
且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R2为(b)且由碳连接至(b)环的5或6位；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(a)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R1为吗啉-4-基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3a为氰基、卤代、烷基、烷氧基羰基、杂环烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c或任选地被1或2个R5基团取代的5元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3a为卤代；烷基；甲氧基；甲基羰基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；氰基；烷氧基羰基；-NR3bR3c，其中R3b为氢且R3c为烷基羰基、烷基磺酰基或烷氧基羰基；-C(O)NR3bR3c，其中R3b为氢或烷基且R3c为氢、烷基、环烷基(任选地被1个烷基取代)或环烷基甲基；-S(O)2NR3bR3c，其中R3b为氢且R3c为氢或烷基；5元杂环烷基；或任选地被1个R5基团取代的5元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3a为卤代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为氯；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3a为-C(O)NR3bR3c；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为-C(O)NR3bR3c且R3b与R3c独立地为氢或烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3a为任选地被1个R5取代的5元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自任选地被1个R5取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自被一个烷基、卤代、卤烷基、环烷基或苯基甲基(被一个烷氧基取代)取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自被一个甲基、异丙基、氟、三氟甲基、环丙基或苯基甲基(被甲氧基取代)取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3a为任选地被一个或两个R5基团取代的具有1、2或3个环氮原子的5元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为任选地被一个或两个R5基团取代的具有1或2个环氮原子的5元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或两个R5基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为任选地被一个或两个R5基团取代的三唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为噁唑基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个R5基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为三唑基、咪唑基、吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或两个R5基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3a为咪唑基、吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个或两个R5基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R4为氢；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R4为甲基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R4为氟；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R4为-CN；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为任选地被1、2或3个R3a基团取代的杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为任选地被1、2或3个R3a基团取代的6至10元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为任选地被1、2或3个R3a基团取代的5至9元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为任选地被1、2或3个R3a基团取代的5至6元或9元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为任选地被1、2或3个R3a基团取代的6元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为任选地被1、2或3个R3a基团取代的9元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为具有1、2或3个氮原子的9元杂芳基，其中杂芳基任选地被1、2或3个R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为吡啶基、吲哚基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、苯并异噁唑基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并噁唑-6-基、苯并咪唑-5-基或苯并咪唑-6-基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为吡啶-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并咪唑-5-基或苯并咪唑-6-基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为6至10元杂芳基；或R3为吡啶基；或R3为9元杂芳基；其中R3任选地被1、2或3个R3a基团取代且各个R3a独立地为烷基、环烷基、烷氧基、卤代、-NR3bR3c或-C(O)NR3bR3c；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为6至10元杂芳基；或R3为吡啶基；或R3为9元杂芳基；其中R3任选地被1个R3a基团取代且各个R3a为烷基；环烷基；烷氧基；卤代；-NR3bR3c，其中R3b为氢且R3c为烷基；或-C(O)NR3bR3c，其中R3b为氢且R3c为烷基或环烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为6至10元杂芳基；或R3为吡啶基；或R3为9元杂芳基；其中R3任选地被2个独立地选自烷基和卤代的R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为6至10元杂芳基；或R3为吡啶基；或R3为9元杂芳基；其中R3任选地被3个R3a基团取代，其中R3a为烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为6至10元杂芳基；或R3为吡啶基；或R3为9元杂芳基；其中R3任选地被1个为烷基的R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为6至10元杂芳基；或R3为吡啶基；或R3为9元杂芳基；其中R3任选地被1个为-NR3bR3c或-C(O)NR3bR3c的R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为6至10元杂芳基；或R3为吡啶基；或R3为9元杂芳基；其中R3任选地被1个为烷氧基的R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为
其中与中的键中的一者为单键且另一者为双键，X1与X2独立地为N、NR3a、CH或CR3a；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为环(c)且由环(c)的5或6位的碳连接至-NH-基团；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为环(c)；R3a为烷基、环烷基、卤代或-NR3bR3c；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为环(c)；R3a为烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为环(c)；R3a为烷基、环烷基、卤代或-NR3bR3c，其中R3b为氢且R3c为烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在氮上经R3a取代且任选地在X1或X2碳上经R3a取代的吲哚基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在1位氮上经R3a取代且任选地在X2碳上经R3a取代的吲唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在2位氮上经R3a取代且任选地在X2碳上经R3a取代的吲唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在1位氮上经R3a取代且任选地在X1碳上经R3a取代的苯并咪唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在X1氮上经R3a取代的苯并三唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，环(c)为在X2氮上经R3a取代的苯并三唑基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(b)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(c)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(d)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(e)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(f)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(g)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(h)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R1为吗啉-4-基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为任选地被1、2或3个R3a基团或被1或2个R3a基团或被1个R3a基团取代的苯基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为被1个R3a基团取代的苯基或R3为在对位被1个R3a基团取代的苯基；并且R3a为氰基、卤代、烷基、烷氧基羰基、杂环烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c或任选地被1或2个R5基团取代的5元杂芳基；或R3a为卤代、烷基、甲氧基、甲基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、烷氧基羰基、-NHR3c、-C(O)NR3bR3c；-S(O)2NR3bR3c、5元杂环烷基或任选地被1个R5基团取代的5元杂芳基；其中对于-NHR3c而言，R3c为烷基羰基、烷基磺酰基或烷氧基羰基；并且对于-C(O)NR3bR3c而言，R3b为氢或烷基且R3c为氢、烷基、环烷基甲基或环烷基(其中环烷基任选地被1个烷基取代)；并且对于-S(O)2NR3bR3c而言，R3b为氢且R3c为氢或烷基；或R3a为卤代、烷氧基羰基、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c或任选地被1或2个R5基团取代的5元杂芳基；或R3a为卤代、烷氧基羰基、-C(O)NR3bR3c或任选地被1或2个R5基团取代的5元杂芳基；或R3a为卤代；或R3a为氯；或R3a为-C(O)NR3bR3c；或R3a为-C(O)NR3bR3c，其中R3b与R3c独立地为氢或烷基；或R3a为任选地被1个R5取代的5元杂芳基；或R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自任选地被1个R5取代；或R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自被一个烷基、卤代、卤烷基、环烷基或苯基甲基(任选地被一个烷氧基取代)取代；或R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自被一个甲基、异丙基、氟、三氟甲基、环丙基或苯基甲基(被甲氧基取代)取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为吡啶基、吲哚基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；或R3为吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、苯并异噁唑基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并噁唑-6-基、苯并咪唑-5-基或苯并咪唑-6-基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；或R3为吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；或R3为吡啶-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并咪唑-5-基或苯并咪唑-6-基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为在对位被一个卤代、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c或任选地被1或2个R5基团取代的5元杂芳基取代的苯基；或R3为被一个烷氧基或-C(O)NR3bR3c取代的吡啶基；或R3为被一个烷基或环烷基取代的9元杂芳基；或R3为被2或3个烷基取代的9元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为在对位被一个卤代、氰基、羧基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c或任选地被1或2个R5基团取代的5元杂芳基取代的苯基；或R3为被一个烷氧基或-C(O)NR3bR3c取代的吡啶基；或R3为被一个烷基或环烷基取代的9元杂芳基；或R3为被2或3个烷基取代的9元杂芳基；以及R3b为氢或烷基且R3c为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、烷基羰基或烷氧基羰基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为在对位被一个卤代、羧基、烷氧基羰基、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c或任选地被1或2个R5基团取代的5元杂芳基取代的苯基；或R3为被一个烷氧基或-C(O)NR3bR3c取代的吡啶基；或R3为被一个烷基或环烷基取代的9元杂芳基；或R3为被2或3个烷基取代的9元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3为在对位被一个卤代、羧基、烷氧基羰基、-C(O)NR3bR3c或任选地被1或2个R5基团取代的5元杂芳基取代的苯基；或R3为被一个-C(O)NR3bR3c取代的吡啶基；或R3为被一个烷基或环烷基取代的9元杂芳基；或R3为被2或3个烷基取代的9元杂芳基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R3为被一个烷氧基或-C(O)NR3bR3c取代的吡啶基；或R3为被一个烷基或环烷基取代的9元杂芳基；或R3为被2或3个烷基取代的9元杂芳基；以及R3b任选地为氢或烷基且R3c任选地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、烷基羰基或烷氧基羰基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2为环(a)或环(b)；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被1或2个R2a取代，其中各个R2a独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被一个R2a取代，其中R2a为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被两个R2a基团取代，其中一个R2a为烷基、杂环烷基、环烷基或环烷基烷基且另一R2a为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被1或2个R2a基团取代，其中一个R2a为烷基且另一R2a(存在时)为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在本文所述化合物的某些实施方案中，R2被两个R2a基团取代，其中一个R2a为烷基且另一R2a为氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(i)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I(i)化合物为此化合物，其中：
各个R2a独立地选自卤代、烷基、烯基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1个烷基取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
各个R3a独立地选自-C(＝NH)NHOH、氰基、卤代、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c、杂环烷基和任选地被1个R5基团取代的杂芳基；其中杂环烷基任选地被1个烷基取代；
R3b为氢或烷基；R3c为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基或任选地被1个烷基取代的环烷基；
R3d为烷基、甲基或氟；
各个R5独立地为卤代、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基或任选地被1个烷氧基取代的苯基甲基。
在某些实施方案中，在某些实施方案中，式I化合物符合式I(j)：
其中所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式I(j)化合物为此化合物，其中：
各个R2a独立地选自卤代、烷基、烯基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1个烷基取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
各个R3a独立地选自-C(＝NH)NHOH、氰基、卤代、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c、杂环烷基和任选地被1个R5基团取代的杂芳基；其中杂环烷基任选地被1个烷基取代；
R3b为氢或烷基；R3c为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基或任选地被1个烷基取代的环烷基；
R3d为烷基、甲基或氟；以及
各个R5独立地为卤代、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基或任选地被1个烷氧基取代的苯基甲基。
在某些实施方案中，式I化合物符合式I(k)：
其中：
n为1或2；
其中与中的键中的一者为单键且另一者为双键，X1与X2独立地为N、NR2a、CH或CR2a；
各个R2a独立地选自氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基、-NR2bR2c和-OR2d；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1、2、3或4个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R3为苯基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；
各个R3a独立地选自-C(＝NH)NHOH、氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和杂芳基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；其中杂环烷基单独或作为杂环烷基烷基的部分任选地被1或两个烷基取代；
R3b为氢或烷基；
R3c为氢、烷基、卤烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或环烷基，其任选地被1或2个烷基取代；或R3b与R3c连同其所连接的氮一起形成杂环烷基；
R3d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R4为氢、甲基、卤代或-CN；以及
各个R5独立地为卤代、羟基、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、苯基或苯基甲基，其任选地被1或2个烷氧基取代；
任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式；
其限制条件在于：
a)当R3为被一个R3a取代的吡唑基时，则R3a不为环丙基；以及
b)当R3为被一个R3a取代的苯基时，则所述一个R3a不为3至7元环烷基环。
在某些实施方案中，化合物符合式II
其中
R1为任选地被1、2、3或4个烷基取代的杂环烷基；
R2为包含1、2、3或4个氮原子的9元双环，其中所述环中的一个或两个为芳环，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点，且其中R2任选地被1个氧代取代且另外任选地被1、2或3个R2a基团取代；
各个R2a独立地选自氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基、-NR2bR2c和-OR2d；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1、2、3或4个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1、2、3或4个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R4为氢、甲基、卤代或-CN；
各个R5独立地为卤代、羟基、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、苯基或苯基甲基，其任选地被1或2个烷氧基取代；以及
R6为卤代、羟基或烷氧基；
任选地其互变异构体、单独立体异构体或立体异构体混合物且另外任选地其药学上可接受的盐；
其限制条件在于当R3为吡唑基时，则R3a不为环丙基。
在某些实施方案中，式II化合物为此化合物，其中R1为吗啉-4-基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式II化合物为此化合物，其中R2为吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基或咪唑并吡啶基，其各自任选地被1、2或3个R2a基团取代；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，式II化合物为此化合物，其中R4为氢或甲基；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。在某些实施方案中，式II化合物为此化合物，其中R4为氢；并且所有其他基团为如发明概述或任何实施方案中所定义。
本文中涵盖关于各种变量的上述基团的任何组合。
在某些实施方案中，表1中提供以下结构的化合物：
表1.
在某些实施方案中，提供编号5-11、15-16、19-112、115-126、129-137、147、151-152、157、162-175、179-196、201、203-206、208-220、226-234、239-240、242-318、320-325、327-331、342-348、350-357、360-361和363的化合物。在某些实施方案中，提供编号1-4、12-14、17-18、113-114、127-128、138-146、148-150、153-156、158-161、176-178、197-200、202、207、221-225、235-238、241,319、326、332-341、349、358-359和362的化合物。
在某些实施方案中，提供编号1-210、221和327-363的化合物。在某些实施方案中，提供编号222-326的化合物。在某些实施方案中，提供编号211-220的化合物。
在某些实施方案中，提供编号1、4、7、11、14、16、18、20和48-52的化合物。在某些实施方案中，提供编号2-3、5-6、8-10、12-13、15、17、19、21-47、53-210、221和327-363的化合物。
在某些实施方案中，提供编号13、19、40、41、42、45、47、55、81、91、92、109、117、118、122、123、124、133、134、136、149、159、163、167、168、169、173、174、176、180、181、189、190、191、196、202、207、208、209、213、214、215、217、218、226、236、239、240、247、257、258、259、260、265、266、267、277、283、287、292、302、304、306、313、316、318、319、320、323、326、329、330、336、340、350、352、353、355、356、357、360和372的化合物。
在某些实施方案中，提供编号2、3、4、5、12、14、20、24、28、34、36、37、43、44、46、51、53、60、61、62、64、66、67、69、70、71、73、74、75、76、78、79、82、84、85、86、96、97、98、102、110、111、112、115、119、130、131、137、139、147、157、158、161、164、165、171、172、177、178、179、184、186、187、193、194、200、201、204、205、206、211、212、221、223、224、225、227、229、230、231、232、233、237、238、241、242、243、244、245、246、248、249、252、254、255、263、269、271、274、276、279、280、282、285、286、288、295、299、305、308、310、315、317、321、322、332、333、334、341和348的化合物。
在某些实施方案中，提供一种药物组合物，其包含1)本文所述的化合物，其任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式，和2)药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，提供一种药物组合物，其包含1)式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(i)、I(j)或I(k)的化合物或表1中的化合物，其任选地呈其互变异构体、单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式，和2)药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，提供一种药物组合物，其包含1)式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(i)、I(j)或I(k)或式II的化合物或表1中的化合物，其任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式，和2)药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可通过任何接受的施用途径施用至有需要的受试者。可接受的施用途径包括但不限于经颊、皮肤、子宫颈内、窦内、气管内、经肠、硬膜外、间质、腹内、动脉内、支气管内、粘液囊内、大脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊椎内、滑膜内、睪丸内、鞘内、小管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、经鼻、鼻饲、经口、胃肠外、经皮、硬膜外、经直肠、经呼吸道(吸入)、皮下、舌下、粘膜下层、局部、经皮、经粘膜、经气管、经输尿管、经尿道和经阴道。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可以任何可接受的固体、半固体、液体或气体剂型施用。可接受的剂型包括但不限于气雾剂、胶囊、乳霜、酏剂、乳液、气体、凝胶、颗粒、擦剂、洗剂、含片、软膏、糊剂、粉末、溶液、悬浮液、糖浆和片剂。可接受的递送系统包括但不限于可生物降解的植入物(例如，聚(DL-丙交酯)、丙交酯/乙交酯共聚物和丙交酯/己内酯共聚物)、胶囊、灌洗器、灌肠剂、吸入器、子宫内装置、喷雾器、贴片、泵和栓剂。用于制备本发明剂型的方法为已知的或将为本领域的技术人员显而易见；例如参见Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。
在某些实施方案中，本发明的剂型可仅包含本发明的化合物或本发明的化合物可与常规赋形剂一起配制，包括药物载体、佐剂和/或其他药品或药剂。可接受的赋形剂包括但不限于(a)抗粘附剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、乙醇酸淀粉钠、微晶纤维素、淀粉和滑石；(b)粘合剂，诸如阿拉伯胶、纤维素、明胶、羟丙基纤维素、乳糖、麦芽糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、淀粉、糖、蔗糖和木糖醇；(c)包衣剂，诸如纤维素、虫胶、玉米蛋白和肠溶剂；(d)崩解剂，诸如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠、淀粉和海藻酸；(e)稀释剂或填充剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、磷酸钙或磷酸钠、糖(诸如葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇和蔗糖)、纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮；(f)调味剂；(g)着色剂；(h)助流剂，诸如硬脂酸钙、胶状二氧化硅、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸镁、三硅酸镁、矿物油、聚乙二醇、二氧化硅、淀粉、硬脂酸盐、硬脂酸、滑石、硬脂酰富马酸钠、苯甲酸钠和锌；(i)润滑剂，诸如硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂、硬脂酸和滑石；以及(j)防腐剂，诸如氯丁醇、柠檬酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、硒、柠檬酸钠、山梨酸、维生素A、维生素C和维生素E。片剂可未经包衣或可通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收且由此提供较长时间的持续作用。举例而言，可采用延时材料，诸如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。胶囊可含有上文所列的任何赋形剂，且可另外含有半固体或液体载体，诸如聚乙二醇或油。药物载体包括可溶性聚合物、由不溶性或可生物降解的天然和合成聚合物、微囊或微球制得的微粒、脂蛋白、脂质体和微胞。
在某些实施方案中，药物组合物可呈液体形式，诸如溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂或其他类似形式或可呈现为无水产物以供在使用之前经水或其他合适媒介物复原。液体制剂可含有常规添加剂，诸如(a)液体稀释剂，诸如水、盐水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)、醇类(包括一元醇和多元醇，诸如聚乙二醇或丙二醇及其衍生物)、甘油、不挥发性油(诸如合成单甘油酯或二甘油酯)或其他溶剂；(b)表面活性剂、悬浮剂或乳化剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、饱和聚乙二醇化甘油酯、单甘油酯、脂肪酸酯、氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物、硬脂酸聚烃氧酯、乙氧基化蓖麻油和乙氧基化羟基硬脂酸；(c)缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；(d)螯合剂，诸如乙二胺四乙酸、碳水化合物(诸如葡聚糖)、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素或饱和脂肪酸(诸如硬脂酸)；(e)抗菌剂，诸如氯丁醇、苄醇、苯酚、山梨酸或对羟基苯甲酸酯(诸如对羟基苯甲酸甲酯)；(f)抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；(g)等渗剂，氯化钠或糖(诸如葡萄糖)；以及甜味剂和调味剂、染料和防腐剂。
在某些实施方案中，药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水溶液或油质悬浮液。此悬浮液可根据已知技术使用上文已提及的那些合适分粉末或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，诸如在1,3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉末形式。可采用的可接受媒介物和溶剂尤其为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规可采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸同样可用于制备注射剂。
在某些实施方案中，药物组合物将含有治疗有效量的呈个别立体异构体或立体异构体混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐，药物组合物的其余部分包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常对于经口施用而言，呈个别立体异构体或立体异构体混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐将占药学上可接受的组合物的1重量％至99重量％，组合物的其余部分包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，呈个别立体异构体或立体异构体混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐将占药学上可接受的组合物的5重量％至75重量％，组合物的其余部分包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。对于胃肠外施用而言，呈个别立体异构体或立体异构体混合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐将占药学上可接受的组合物的0.01重量％至1重量％。
在某些实施方案中，治疗有效量的本发明化合物将取决于各种因素而变化，包括化合物的活性、代谢稳定性、排泄速率和作用持续时间，受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食和物种，施用化合物的模式和时间，组合物中存在的佐剂或其他治疗活性成分和寻求达到治疗作用的疾病的严重性。
在某些实施方案中，本文呈现的化合物可以每天约0.1至约10,000mg范围内的剂量水平施用至人受试者。可对体重为约70千克的正常成年人施用每天每千克体重约0.15μg至约150mg范围内的剂量。通常将对正常成年人施用每天每千克体重约0.1mg至约25mg或0.5mg至约10mg。本发明的化合物可以一种或多种单位剂型施用。单位剂量可每天施用一次至四次，或每天两次或每天一次。在描述有效剂量的替代方法中，口服单位剂量为在受试者体内达到约0.05至20μg/ml或约1至20μg/ml的血清水平所必需的剂量。本发明化合物用于特定受试者的最佳剂量可由本领域的普通技术人员来确定。
在某些实施方案中，使用本文所述的化合物来制备或制造用于治疗疾病或病状的药物，其中对硫酸乙酰肝素生物合成的抑制作用缓解所述疾病或病状。在一些实施方案中，用于在需要此治疗的受试者体内治疗本文所述的任何疾病或病状的方法涉及向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有至少一种本文所述的化合物或药学上可接受的盐、其药学上可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方案中，提供一种治疗或缓解医学病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据本文所述的各种实施方案中任一者的化合物或根据本文所述的各种实施方案中任一者的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供一种通过抑制硫酸乙酰肝素生物合成来治疗或缓解疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(i)、I(j)或I(k)的化合物或表1中的化合物，所述化合物任选地呈其互变异构体、单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。在某些实施方案中，疾病为选自淀粉样疾病(诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、2型糖尿病和慢性血液透析相关的淀粉样疾病)、多发性硬化症和MPS病症(诸如MPS I型、II型、IIIA型、IIIB型、IIIC型、IIID型和VII型)。在一些实施方案中，与异常HS积聚相关的疾病为自身免疫性病症(诸如多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、强直性脊椎炎、银屑病、银屑病性关节炎、成人斯蒂尔病(adult still disease)、白塞综合征(Becet syndrome)、家族性地中海热、克罗恩氏病(Crohn's disease)、麻风、骨髓炎、结核病、慢性支气管扩张症、卡斯托曼病(Castleman disease))、CNS病症(诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、海绵状脑病(Creutzfeld-Jakob,Kuru,Mad Cow))、慢性血液透析相关的淀粉样变性病、糖尿病性淀粉样变性病、2型糖尿病和MPS I型、II型、IIIA型、IIIB型、IIIC型、IIID型和VII型病症。
在某些实施方案中，本文提供一种通过抑制硫酸乙酰肝素生物合成来治疗或缓解疾病的方法，所述方法包括与酶替代疗法组合向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(i)、I(j)或I(k)的化合物或表1中的化合物，所述化合物任选地呈其互变异构体、单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。在某些实施方案中，酶替代疗法包括向有需要的患者施用在所述患者体内缺失或缺乏的酶。在某些实施方案中，组合疗法可用于治疗溶酶体贮积症(例如，MPS)。
在某些实施方案中，本文所述的方法可在哺乳动物的活体内进行，且在另一个实施方案中在人活体中进行。在所述种情况下，可将化合物施用至哺乳动物，且在另一个实施方案中施用至人。
在某些实施方案中，提供制品，其包含封装材料，位于封装材料内的本文提供的有效用于调节硫酸乙酰肝素生物合成或用于治疗、预防或缓解需要调节硫酸乙酰肝素生物合成的疾病或病状的一种或多种症状的化合物和指示化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于调节硫酸乙酰肝素生物合成或用于治疗、预防或缓解需要调节硫酸乙酰肝素生物合成的疾病或病状的一种或多种症状的标记。
在某些实施方案中，提供试剂盒，其包括载体、封装或划分成用以接收一个或多个诸如小瓶、管等的容器的容器，每个容器包含待用于本文所述方法中的独立要素中的一种。合适容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一些实施方案中，容器为由诸如玻璃或塑料的各种材料形成。
在某些实施方案中，本文提供的制品和试剂盒含有封装材料。用于封装药物产品的封装材料包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适合选定制剂和预期施用模式与治疗的任何封装材料。
化合物的制备
下文为可如何制备和测试化合物的说明性实例。尽管实例仅可描绘一些实施方案，但应了解以下实例为说明性的而非限制性。
在另一方面，提供一种制备化合物的方法，所述方法包括如上文或下文所述的任何各种实施方案合成化合物。实施例中进一步描述方法实施例。
本文公开的化合物为可商购的或可易于根据有机合成领域中确定的方法由可商购的起始材料来制备。合成化合物的通用方法可见于例如Stuart Warren与Paul Wyatt,Workbook for Organic Synthesis:The Disconnection Approach,第2版,Wiley,2010中。下文详细例示一些化合物的合成。
在一些实施方案中，由含有非对称或手性中心的可商购起始材料来合成制备或通过制备外消旋混合物随后拆分来制备化合物的个别立体异构体。所述拆分方法例示为：(1)使对映异构体混合物连接至手性助剂，通过再结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物且自助剂释放光学纯产物或(2)在手性色谱法柱上直接分离光学对映异构体混合物。
材料由商业来源获得且不经进一步纯化即使用。在氩气氛下使用烘箱干燥的玻璃器皿和标准注射器/隔板技术来进行空气或湿气敏感性反应。除非另外规定，否则在400MHz下测量1H NMR光谱且如下由内部标准(TMS,0.0ppm)以ppm(δ)报告数据：化学位移(多重性，积分，以Hz计的偶联常数)。
通用方案1
可根据通用方案1来制备式I化合物(其中各个X为卤代且所有基团为如发明概述中关于式I化合物所定义或根据本文公开的任何实施方案定义)。在另一个实施方案中，各个X为氯。
步骤A:式100的中间体可使用本领域的技术人员已知的程序来制备或为可商购的。式101的中间体可使用标准铃木偶联条件(包括微波辐射)来制备。在一个实例中，在一个实施方案中在高温下(例如50℃至120℃)，在诸如KF、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOMe、NaOEt、Ba(OH)2或CsF的碱存在下，在诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、PdCl2(P(cy)3)2或Pd(PPh3)4的催化剂存在下且在诸如DMF、DMA、DCM、甲苯、NMP、EtOH/DME/H2O、THF、DME或1,4-二噁烷的一种或多种溶剂中以硼酸或式R2B(OR)2的酯(其中各个R为氢或烷基或与其所连接的原子一起形成碳环)处理式100的中间体。
或者，可使用标准斯蒂尔(Stille)偶联条件来进行步骤A。在一个实施方案中，在高温下(例如50℃至120℃)，在诸如Pd(0)催化剂(诸如Pd(PPh3)4/PdCl2(PPh3)2或Pd2(dba)3)的催化剂存在下，任选地在CuI或LiCl存在下，在诸如CsF、Cs2CO3和K2CO3的碱存在下，在诸如NMP、甲苯和DMF的一种或多种溶剂中用式R2Sn(烷基)3的中间体处理式100的中间体。
步骤B：随后可使用标准布赫瓦尔德(Buchwald)化学方法来制备式I化合物。在一个实施方案中，在高温下(例如50℃至120℃)，在诸如Cs2CO3、NaOtBu、KOtBuO、K3PO4或K2CO3的碱存在下，在诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、CuI或Pd(PPh3)4的催化剂存在下且任选地在诸如BINAP、xantphos、Brettphos、Xphos、Sphos、L-脯氨酸的配体或预催化剂存在下，在诸如DMF、DMA、1,4-二噁烷、甲苯和DCM的一种或多种溶剂中用式R3NH2的胺处理式101的中间体。可任选地使用本领域的普通技术人员已知的程序来纯化混合物。
或者，可使用标准布赫瓦尔德条件来进行步骤B。在一个实施方案中，在高温下(例如50℃至120℃)，在浓HCl存在下在诸如异丙醇的一种或多种溶剂中用R3NH2处理中间体100。可任选地使用本领域的普通技术人员已知的程序来纯化混合物。
或者，可使用标准乌尔曼(Ullmann)偶联条件来进行步骤B。在一个实施方案中，在高温下(例如50℃至120℃)，在诸如Cu、CuI和CuO的一种或多种催化剂存在下，任选地在诸如K2CO3和K3PO4的碱存在下，在诸如DMF、2-乙氧基乙醇、二甲苯、DMSO和异丙醇的一种或多种溶剂中用R3NH2处理中间体100。可任选地使用本领域的普通技术人员已知的程序来纯化混合物。
通用方案2
或者，可根据通用方案2来制备式I化合物(其中X为卤代且所有基团为如发明概述中关于式I化合物所定义或根据本文公开的任何实施方案定义)，其中使用如上文通用方案1中关于步骤B所述的条件，随后使用如上文通用方案1中关于步骤A所述的条件来制备中间体102。在另一个实施方案中，各个X为氯。
合成实施例
下文描述制备或可制备本文所述的化合物的方式。本领域的普通技术人员将了解可使用合成程序的改变来制备化合物。
用于制备硼酸酯的通用程序
向式R2Br的中间体(1当量)、乙酸钾(3当量)和双(频哪醇基)二硼(1.1当量)在1,4-二噁烷中的混合物中，使氩气鼓泡穿过溶液历时15分钟。添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(PdCl2(dppf)·CH2Cl2)(0.1当量)且将反应混合物在90℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物、蒸发至干燥以产生所需硼酸酯其呈粗产物形式且不经进一步纯化原样用于下一步骤中。
用于铃木偶联的通用程序
向式100(1当量)或式102(1当量)的中间体、式R2B(OH)2的硼酸或式的硼酸酯(1当量)在1,4-二噁烷中的混合物中添加2M磷酸钾溶液且以氩气净化15分钟，随后添加四三苯基膦钯(0.06当量)且在90℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱法/制备型HPLC纯化粗产物以分别产生式101的中间体或式I化合物。
用于布赫瓦尔德偶联的通用程序
采用式101(1当量)或式100的中间体、R3NH2(1当量)和碳酸铯(1.5当量)在1,4-二噁烷中的混合物且以氩气净化10分钟，随后添加BINAP(0.22当量)和净化氩气再历时5分钟。添加乙酸钯(0.2当量)且在100℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱色谱法纯化粗产物以分别产生式I或式102的化合物。
用于酯水解的通用程序
向酯(1当量)在甲醇:水(1:1)中的搅拌溶液中添加NaOH(2当量)且回流2至4小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将甲醇蒸发至干燥。以乙酸乙酯洗涤含水层。使用1NHCl酸化含水层且干燥以产生所需产物且原样用于下一步骤中。
向酯化合物(1当量)在THF:H2O(1:1)中的搅拌溶液中添加在最小量的水中的氢氧化锂(2当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以乙酸乙酯萃取反应混合物。以1N HCl酸化含水层且过滤获得的固体并在真空中干燥以产生酸。粗产物不经进一步纯化原样用于下一步骤中。
用于酰胺偶联的通用程序：
向相应酸(1当量)和PYBOP/HATU(1.5当量)在DMF中的混合物中添加DIPEA(3当量)且在室温下搅拌10分钟。缓慢添加盐酸甲胺(1.2当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过柱色谱法/制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。
实施例1
合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺
步骤1：合成6-氯-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺(3)
向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉1(1g，1当量)和4-氯苯胺2(0.547g，1当量)在异丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(2mL)且在100℃下加热至回流过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，以1N HCl、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):325.20(M+1)。
步骤2：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据用于铃木偶联的通用程序，在方案3中使用化合物3和硼酸酯4来合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.65(m,3H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.72(m,8H)；HPLC纯度：99.45％；C22H21ClN6O(游离碱)的LCMS计算值：420.15；观察值：421.20(M+1)。
实施例2
合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-溴-3-碘-1H-吲唑(2)：
向6-溴-1H-吲唑1(60g，1当量)与3N NaOH(600mL)在1,4-二噁烷(1200mL)中的搅拌溶液中添加碘(171g，2.2当量)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以20％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X300mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生粗化合物2。LCMS(m/z):323.05(M+1)。
步骤2：合成6-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(3)：
向6-溴-3-碘-1H-吲唑2(95g，1当量)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加NaH(10.62g，1.5当量)且在室温下搅拌10分钟，随后添加碘甲烷(83.8g，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(4X75mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用60％EtOAc-己烷的100至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):336.95(M+1)。
步骤3：合成6-溴-1-甲基-3-乙烯基-1H-吲唑(5)：
通过根据用于铃木偶联的通用程序，在方案4中使用化合物3和硼酸酯4来合成标题化合物。LCMS(m/z):239.05(M+2)。
步骤4：合成2-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醇(6)：
在0℃下，向化合物5(25.6g，1当量)在无水THF(400mL)中的搅拌溶液中添加BH3:DMS(432mL，8当量)且在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在0℃下以3N NaOH和30％H2O2溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌3小时且以乙酸乙酯(4X75mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用60％EtOAc-己烷的100至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物6。LCMS(m/z):255.05(M+1)。
步骤5：合成甲磺酸2-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙基酯(7)
向化合物6(12g，1当量)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(9.54g，2当量)且搅拌15分钟，随后在0℃下缓慢添加甲磺酰氯(8.07g，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物，以二氯甲烷(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生化合物7。LCMS(m/z):333.05(M+1)。
步骤6：合成4-(2-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙基)吗啉(9)：
向化合物8(5.81g，1.5当量)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(9g，2.0当量)且在室温下搅拌15分钟。添加在DMF(100mL)中的化合物7(14.8g，1当量)且将反应混合物在90℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X100mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用3％MeOH-DCM的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物9。LCMS(m/z):325.15(M+1)。
步骤7：合成4-(2-(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)吗啉(10)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，在方案4中使用溴化合物9和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):372.45(M+1)。
步骤8：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
标题化合物通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，在方案4中使用化合物11和硼酸酯10来合成以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.11(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),6.61(s,1H),4.16(s,3H),4.13-4.10(m,2H),3.94-3.78(m,10H),3.76-3.64(m,4H),3.56(dd,J＝8.5,6.8Hz,2H),3.38-3.24(m,2H)；HPLC纯度：99.62％；C28H32ClN7O2(游离碱)的LCMS计算值：533.23；观察值：534.40(M+1)。
实施例3
合成N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺
步骤1：合成2-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(3)
在0℃下向NaH(0.58g，1当量)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物2(1g，1当量)且搅拌15分钟，随后添加化合物1(2g，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰冷水淬灭反应混合物。通过过滤收集沉淀的固体，以水洗涤且在减压下干燥以产生异构体混合物形式的标题化合物3。LCMS(m/z):190.95(M+1)。
步骤2：合成4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(4)和4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(4a)
向化合物3(2g，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(0.19g)且在室温下在氢气氛下搅拌(气球压力)过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。在减压下蒸发滤液。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上急骤柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4和4a。两种化合物均由NOE来确认。两者均为：LCMS(m/z):161.05(M+1)。
步骤3：合成N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，在方案5中使用化合物5和胺4来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.67(s,1H),8.17(s,1H),8.08(s,4H),8.03-7.82(m,3H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,1H),4.05(s,3H),3.83(t,J＝4.7Hz,4H),3.74(t,J＝4.6Hz,4H),3.63-3.55(m,4H),3.09(t,J＝8.0Hz,2H),2.71(t,J＝7.7Hz,2H),2.48(s,4H)；HPLC纯度：98.21％；C30H34N10O2的LCMS计算值：566.29；观察值：567.50(M+1)。
实施例4至7
步骤1：合成6-氯-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺(3)
采用4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉代1(0.3g，1当量)、2-甲氧基4-氨基吡啶2(0.168g，1当量)、碳酸铯(0.437g，1.5当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物且以氩气净化10分钟，随后再历时5分钟添加BINAP(0.099g，0.2当量)和净化氩气。添加乙酸钯(0.04g，0.2当量)且在100℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生所需产物3。LCMS(m/z):322.20(M+1)。
步骤2
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，在方案6中使用化合物3和(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)硼酸来合成标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz)δ:9.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.44-8.36(m,1H),8.13-8.03(m,3H),7.55(d,J＝6.3Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),4.20(d,J＝2.3Hz,6H),4.00-3.95(m,4H),3.85-3.82(m,4H)；HPLC纯度：97.21％；C22H23N7O2(游离碱)的LCMS计算值：417.19；观察值：418.20(M+1)。
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，在方案6中使用化合物3和1-甲基-1H-苯并咪唑-6-硼酸来合成标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz)δ:9.52(s,1H),8.67(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝5.9Hz,1H),7.02(s,1H),4.26(s,3H),4.20(s,3H),4.00-3.95(m,4H),3.90-3.86(m,4H)；HPLC纯度：96.55％；C22H23N7O2(游离碱)的LCMS计算值：417.19；观察值：418.20(M+1)。
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺)：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，在方案6中使用化合物3和(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸来合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.76(s,1H),8.47(s,1H),8.19(m,1H),8.03-7.98(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.18(d,J＝4.4Hz,1H),6.70(s,1H),4.08(s,3H),3.82-3.74(m,11H)；HPLC纯度：95.10％；C21H23N7O2的LCMS计算值：417.19；观察值：418.20(M+1)。
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，在方案6中使用化合物3和1-甲基吲唑-6-硼酸频哪醇酯来合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.82(s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J＝1.0Hz,1H),8.00(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(dd,J＝5.9,1.9Hz,1H),6.77(s,1H),4.13(s,3H),3.82(s,3H),3.82-3.72(m,8H)；HPLC纯度：98.69％，C22H23N7O2的LCMS计算值：417.19；观察值：418.20(M+1)。
实施例8
合成N-(4-氯苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(2)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用6-溴吲唑1和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):245.05(M+1)。
步骤2：合成N-(4-氯苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，在方案7中使用化合物3和硼酸酯2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.11(bs,1H),8.15(d,J＝9.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),3.84-3.78(m,4H),3.76-3.70(m,4H)；HPLC纯度：98.64％；C21H19ClN6O的LCMS计算值：406.13；观察值：407.15(M+1)。
实施例9
合成N-(4-氯苯基)-6-(1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(2)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用5-溴-1H-吲唑1和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):286.10(M+1+CH3CN)。
步骤2：合成N-(4-氯苯基)-6-(1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物3和硼酸酯2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.38(s,1H),8.26(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.75-7.66(m,3H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(s,1H),3.82-3.72(m,8H)；HPLC纯度：98.77％；C21H19ClN6O的LCMS计算值：406.13；观察值：407.10(M+1)。
实施例10
合成5-((6-(1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：
步骤1：合成6-溴-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2)：
向6-溴-1H-吲唑1(0.9g，1当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加2MNaOH溶液(2.5mL)且在室温下搅拌，随后添加Boc酸酐(1.106g，2当量)且搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过在使用15％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):196.90(M-Boc)。
步骤2：合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(3)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用化合物2和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。
步骤3：合成6-(6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(5)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物4和硼酸酯3来合成标题化合物。LCMS(m/z):316.10(M-Boc)。
步骤4：合成6-(6-((6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(7)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用5-氨基吡啶甲酸甲酯6和化合物5来合成标题化合物(粗物质)。
步骤5：合成5-((6-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)吡啶甲酸(8)：
通过根据上文所述用于酯水解的通用程序，使用化合物7来合成标题化合物且粗产物原样用于下一步骤中。LCMS(m/z):518.25(M+1)。
步骤6：合成5-((6-(1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：
通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物8和甲胺盐酸盐来合成标题化合物。将粗产物在甲醇性HCl中搅拌3小时且通过制备型HPLC纯化以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.95(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.28(dd,J＝2.4,2.8Hz,1H),8.17(d,J＝4Hz,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝1.2,2.0Hz,1H),6.82(s,1H),3.82-3.73(m,8H),2.80(s,3H)；HPLC纯度：96.46％；C22H22N8O2的LCMS计算值：430.19；观察值：431.25(M+1)。
实施例11-12
合成N-(4-氯苯基)-6-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺和N-(4-氯苯基)-6-(2-(环丙基甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑(3)和5-溴-2-(环丙基甲基)-2H-吲唑(4)：
在0℃下向5-溴-1H-吲唑1(2g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaH(0.527g，1.3当量)且搅拌15分钟，随后添加(溴甲基)环丙烷(2.05g，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用10％至25％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生1.6g化合物3和0.9g化合物4。LCMS(m/z):250.95(M+)。
步骤2：合成1-(环丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(5)
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):299.15(M+1)。
步骤3：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物7和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.93(s,1H),8.40(s,1H),8.23(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(s,1H),4.36(d,J＝6.9Hz,2H),3.84-3.77(m,4H),3.75-3.69(m,4H),1.32-1.26(m,1H),0.55-0.37(m,4H)；HPLC纯度：99.26％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.15(M+1)。
步骤4：合成2-(环丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-吲唑(6)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):299.15(M+1)。
步骤5：合成N-(4-氯苯基)-6-(2-(环丙基甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物7和硼酸酯6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(s,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),7.81-7.63(m,4H),7.48-7.40(m,2H),6.71(s,1H),4.34(d,J＝7.2Hz,2H),3.83-3.74(m,8H),1.42-1.34(m,1H),0.58-0.40(m,4H)；HPLC纯度：99.77％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.20(M+1)。
实施例13至14
步骤1：合成4-(4-氯-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吗啉(3)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物1和硼酸酯2来合成标题化合物。LCMS(m/z):330.05(M+1)。
步骤2：合成4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(5)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用化合物3和4-氨基苯甲酸甲酯4来合成标题化合物(粗物质)。LCMS(m/z):445.20(M+1)。
步骤3：合成4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(6)：
通过根据上文所述用于酯水解的通用程序，使用化合物5来合成标题化合物且粗产物原样用于下一步骤中。LCMS(m/z):431.25(M+1)。
步骤4：使用以上方案制备以下化合物。
N-环丙基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物6和环丙胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.71(s,1H),8.26(d,J＝13.3Hz,2H),8.10(s,1H),7.89-7.73(m,6H),6.76(s,1H),4.13(s,3H),3.86-3.74(m,8H),2.88-2.79(m,1H),0.73-0.53(m,4H)；HPLC纯度：96.95％；C26H27N7O2的LCMS计算值：469.22；观察值：470.25(M+1)。
4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-(1-甲基环丙基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物6和1-甲基环丙胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.67(s,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.89-7.71(m,6H),6.75(s,1H),4.13(s,3H),3.82-3.72(m,8H),1.36(s,3H),0.75-0.70(m,2H),0.61-0.57(m,2H)；HPLC纯度：98.00％；C27H29N7O2的LCMS计算值：483.24；观察值：484.30(M+1)。
实施例15
4-((2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.84(s,1H),8.30(s,1H),8.13(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,3H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(s,1H),4.52(t,J＝6.6Hz,2H),3.83-3.74(m,11H),3.50(d,J＝5.0Hz,4H),2.26-1.96(m,8H)；HPLC纯度：95.24％；C30H35N7O4的LCMS计算值：557.28；观察值：558.40(M+1)。
4-((2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(s,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),7.83(ddd,J＝39.7,24.5,8.4Hz,6H),6.78(s,1H),4.53(t,J＝6.2Hz,2H),3.87-3.70(m,8H),3.50(d,J＝9.7Hz,4H),2.25-2.11(m,6H),2.03(dt,J＝14.1,7.5Hz,2H)；HPLC纯度：98.3％；C29H33N7O4的LCMS计算值：543.26；观察值：544.45(M+1)。
实施例16至17:
步骤1：合成6-溴-3-氯-1H-吲唑(2)：
在室温下向化合物1(4g，1当量)在40mL乙腈中的搅拌溶液中添加NCS(2.98g，1.1当量)且加热至60℃历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):232.70(M+2)。
步骤2：用于烷基化的通用程序：
i)经由3-氯-1-溴丙烷(3)烷基化：
向化合物2(1当量)在DMF中的搅拌溶液中添加K2CO3(3当量)和3-氯-1-溴丙烷(2当量)且在50℃下加热13小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发合并的有机萃取物。通过在使用乙酸乙酯中20％己烷的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物6。
向化合物6(1当量)在NMP中的搅拌溶液中添加KI(4当量)和吗啉(6.2当量)且在70℃下加热12小时。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发合并的有机萃取物。通过在使用乙酸乙酯/10％MeOH与DCM的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生4-(3-(6-溴-3-氯-1H-吲唑-1-基)丙基)吗啉。LCMS(m/z):360.15(M+1)
ii)使用DBU/ACN烷基化：
向化合物2(1当量)在乙腈中的搅拌溶液中添加DBU(2当量)，随后添加碘甲烷(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在正己烷中使用20％乙酸乙酯的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生6-溴-3-氯-1-甲基-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.09(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),4.01(s,3H)。
步骤3：用于硼酸酯形成的通用程序(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用各自的化合物3和双(频哪醇基)二硼以获得化合物4来合成标题化合物。
步骤4：用于铃木偶联的通用程序：
使用上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用各自的频哪醇硼酸酯4和化合物5来制备以下化合物。
6-(3-氯-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),8.35(s,1H),7.88-7.66(m,4H),7.42-7.33(m,2H),6.70(s,1H),4.51(t,J＝6.4Hz,2H),3.82-3.70(m,8H),3.47(t,J＝4.5Hz,4H),2.25-2.12(m,6H),2.01(p,J＝6.5Hz,2H)；HPLC纯度：96.22％；C28H31Cl2N7O2(游离碱)的LCMS计算值：567.19；观察值：568.40(M+1)。
6-(3-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.56(s,1H),8.25(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝17.2,8.5Hz,3H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(s,1H),4.07(s,3H),3.80-3.68(m,8H)；HPLC纯度：99.56％；C22H20Cl2N6O(游离碱)的LCMS计算值：454.11；观察值：455.25(M+1)。
实施例18至21
步骤1：合成4-(4-氯-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)吗啉(3)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物1和硼酸酯2来合成标题化合物。LCMS(m/z):330.05(M+1)。
步骤2：合成4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(5)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用化合物3和4-氨基苯甲酸甲酯4来合成标题化合物(粗物质)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.87(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,3H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(s,1H),4.13(s,3H),3.82-3.74(m,11H)；HPLC纯度：94.79％；C24H24N6O3的LCMS计算值：444.19；观察值：445.25(M+1)。
步骤3：合成4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(6)：
通过根据上文所述用于酯水解的通用程序，使用化合物5来合成标题化合物且粗产物原样用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.62(s,1H),9.81(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.95-7.74(m,6H),6.78(t,1H),4.13(s,3H),3.82-3.61(m,8H)；HPLC纯度：90.18％；C23H22N6O3的LCMS计算值：430.18；观察值：431.25(M+1)。
步骤4：制备以下化合物。
N,N-二甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物6和N,N-二甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.13(d,J＝14.5Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(dd,J＝8.4,5.8Hz,3H),6.64(s,1H),4.19(s,3H),3.95-3.82(m,8H),3.12(s,3H),3.04(s,3H)；HPLC纯度：97.24％；C25H27N7O2(游离碱)的LCMS计算值：457.22；观察值：458.30(M+1)。
4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：向酸6(100mg，1当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加CDI(45mg，1.2当量)且所得混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加氢氧化铵(0.36mL，10当量)且将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，添加水且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。以盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.89(dd,J＝8.6,2.4Hz,4H),7.81-7.74(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝6.9Hz,1H),6.79(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.75(m,8H)；HPLC纯度：96.84％；C23H23N7O2(游离碱)的LCMS计算值：429.19；观察值：430.25(M+1)。
N-乙基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物6和乙胺来合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),8.36(t,J＝5.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.93-7.83(m,3H),7.82-7.75(m,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.75(m,8H),3.34-3.22(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；HPLC纯度：97.67％；C25H27N7O2(游离碱)的LCMS计算值：457.22；观察值：458.40(M+1)。
N-异丙基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物6和异丙胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.70(s,1H),8.24(s,1H),8.12-8.03(m,2H),7.85(dd,J＝8.6,3.4Hz,3H),7.77(d,J＝8.5Hz,3H),6.76(s,1H),4.16-4.03(m,4H),3.83-3.74(m,8H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H)；HPLC纯度：98.16％；C26H29N7O2(游离碱)的LCMS计算值：471.24；观察值：472.40(M+1)。
实施例22至23
步骤1：合成6-溴-3-碘-1H-吲唑(2)：
向6-溴-1H-吲唑1(2g，1当量)和3N NaOH(20mL)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加碘(5.67g，2.2当量)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以20％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生粗化合物2。LCMS(m/z):323.05(M+1)。
步骤2：合成6-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(3)：
向6-溴-3-碘-1H-吲唑2(3.2g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.59g，1.5当量)且在室温下搅拌10分钟，随后添加碘甲烷(2.8g，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用60％EtOAc-己烷的100至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):336.95(M+1)。
步骤3：合成6-溴-1-甲基-3-乙烯基-1H-吲唑(5)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物3和硼酸酯4来合成标题化合物。
LCMS(m/z):239.05(M+2)。
步骤4：合成2-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醇(6)：
在0℃下向化合物5(1.9g，1当量)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中添加BH3:DMS(3.2mL，4当量)且在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在0℃下以3NNaOH和30％H2O2溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌3小时且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用60％EtOAc-己烷的100至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物6。LCMS(m/z):255.05(M+1)。
步骤5：合成2-(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙醇(7)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物6和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):303.25(M+1)。
步骤6：合成2-(6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醇(9)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物8和硼酸酯7来合成标题化合物。LCMS(m/z):465.25(M+1)。
步骤7：合成甲磺酸2-(6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酯(10)：
在室温下向化合物9(0.25g，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.109g，2当量)且在相同温度下搅拌10分钟，随后添加甲磺酰氯(0.092g，1当量)且在相同温度下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生粗化合物4。LCMS(m/z):543.30(M+1)。
步骤8：通用程序：
在室温下向化合物10(1当量)在DMF中的搅拌溶液中添加三乙胺(2当量)且在相同温度下搅拌10分钟，随后添加相应胺(2当量)且在90℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过柱色谱法/制备型HPLC纯化粗产物以产生以下化合物。
N-(4-氯苯基)-6-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.17(d,J＝1.3Hz,1H),7.86-7.75(m,2H),7.71-7.62(m,2H),7.34-7.26(m,2H),6.62(s,1H),4.09(s,3H),3.89-3.77(m,8H),3.37-3.15(m,4H),2.67(s,6H)；HPLC纯度：96.71％；C26H30ClN7O的LCMS计算值：491.22；观察值：492.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.10(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,2H),7.58-7.51(m,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),6.63(s,1H),4.16(s,3H),3.93-3.70(m,12H),3.51(t,J＝7.3Hz,2H),3.26-3.22(m,2H),2.20(dq,J＝11.2,6.6,5.2Hz,2H),2.07(dt,J＝11.5,5.7Hz,2H)；HPLC纯度：98.81％；C28H32ClN7O(游离碱)的LCMS计算值：517.24；观察值：518.40(M+1)。
实施例24至25
步骤1：合成3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(3)：
将6-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑1(6g，1当量)、CuI(0.338g，0.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(1.25g，0.1当量)在三乙胺(50mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌15分钟，随后添加丙-2-炔-1-醇(1.05g，1当量)且在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过在使用10％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化残余物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):267.05(M+2)。
步骤2：合成3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-1-醇(4)：
向化合物3(2g，1当量)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(0.2g)且在室温下在氢气氛下(气球压力)搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生粗化合物4。LCMS(m/z):269.05(M+1)。
步骤3：合成3-(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-3-基)丙-1-醇(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。
LCMS(m/z):317.25(M+1)。
步骤4：合成3-(6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-1-醇：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),8.15(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(td,J＝6.1,3.1Hz,3H),7.41-7.29(m,2H),6.69(s,1H),4.52(t,J＝5.1Hz,1H),4.04(s,3H),3.83-3.68(m,8H),3.49(td,J＝6.3,4.9Hz,2H),2.94(t,J＝7.7Hz,2H),1.95-1.83(m,2H)；HPLC纯度：96.49％；C25H27ClN6O2的LCMS计算值：478.19；观察值：479.30(M+1)。
步骤5：合成甲磺酸3-(6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙酯(8)：
在室温下向化合物6(0.3g，1当量)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.18g，2当量)且在相同温度下搅拌10分钟，随后添加甲磺酰氯(0.107g，1.5当量)且在相同温度下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以10％MeOH-DCM萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生粗化合物8。LCMS(m/z):557.40(M+1)。
步骤6：通用程序：
在室温下向化合物8(1当量)在DMF中的搅拌溶液中添加三乙胺(2当量)且在相同温度下搅拌10分钟，随后添加相应胺(2当量)且在90℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过柱色谱法/制备型HPLC纯化粗产物以产生以下化合物。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.10-8.04(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.65(s,2H),7.55-7.42(m,3H),6.61(s,1H),4.14(s,3H),3.94-3.81(m,8H),3.69(dd,J＝11.9,5.4Hz,2H),3.38-3.31(m,2H),3.20-3.05(m,4H),2.36-2.09(m,4H),2.12-1.99(m,2H)；HPLC纯度：96.27％；C29H34ClN7O(游离碱)的LCMS计算值：531.25；观察值：532.45(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.10-7.94(m,2H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.56-7.49(m,1H),7.45(dd,J＝9.2,2.7Hz,2H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),4.19-4.03(m,5H),3.93-3.74(m,10H),3.58-3.50(m,2H),3.38-3.25(m,2H),3.24-3.11(m,4H),2.33(ddd,J＝12.0,9.6,6.2Hz,2H)；HPLC纯度：98.58％；C29H34ClN7O2(游离碱)的LCMS计算值：547.25；观察值：548.45(M+1)。
实施例26
合成6-(3-(3-氨基丙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成2-(3-(6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2)：
向化合物1(0.2g，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.087g，1.5当量)和邻苯二甲酰亚胺(0.092g，1.5当量)且在80℃下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生粗产物2。LCMS(m/z):608.50(M+1)。
步骤2：合成6-(3-(3-氨基丙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物2(0.3g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加单水合肼(0.049g，2当量)且加热至回流历时1.5小时。将反应混合物冷却至室温，随后添加6N HCl(5mL)且加热至回流历时30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以2N NaOH溶液淬灭反应混合物且以二氯甲烷(3X25mL)中的10％甲醇萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.56(s,1H),8.15(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.75-7.67(m,3H),7.41-7.32(m,2H),6.69(s,1H),4.04(s,3H),3.83-3.68(m,8H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),1.82-1.76(m,2H)；HPLC纯度：96.71％；C25H28ClN7O的LCMS计算值：477.20；观察值：478.35(M+1)。
实施例27-35
步骤1：用于肽偶联的通用方法：
向4-溴-2-氟苯甲酸1(1当量)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中添加胺2(1.2当量)、HATU(1.2当量)和二异丙基乙胺(3当量)且在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应的完成。以水淬灭反应混合物且以二氯甲烷萃取。以盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩且纯化以提供以下中间体3。
步骤2：用于硫酰胺形成的通用程序：
向化合物3(1当量)在甲苯中的搅拌溶液中添加劳森试剂(Lawesson’s reagent，1当量)且使反应混合物回流15小时。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤合并的有机部分、经硫酸钠干燥且浓缩并通过柱色谱法纯化以获得以下中间体4。
步骤3：用于环化反应的通用程序：
将化合物4溶解于乙醇与甲肼的1:1混合物中且在120℃下加热4小时。通过TLC监测反应完成。在真空下浓缩反应混合物，以水洗涤且以乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯部分干燥，浓缩且通过柱色谱法纯化以获得以下中间体5。
步骤4：使用上文所述用于硼酸酯制备的通用程序制备以下中间体。
步骤5：使用上文所述用于铃木偶联的通用程序来制备以下化合物。
N1-(6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.53(s,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.52(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),6.66(s,1H),5.97(t,J＝5.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.83-3.68(m,8H),3.39-3.29(m,2H),2.53-2.43(m,2H),2.20(s,6H)；HPLC纯度：95.32％；C26H31ClN8O的LCMS计算值：506.23；观察值：507.40(M+1)。
6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),6.65(s,1H),6.03(t,J＝5.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.78-3.68(m,8H),3.37(q,J＝6.5Hz,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.49-2.39(m,4H),1.73-1.64(m,4H)；HPLC纯度：99.1％；C28H33ClN8O的LCMS计算值：532.25；观察值：533.45(M+1)。
6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-3-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.95(s,1H),7.73-7.56(m,4H),7.34-7.25(m,2H),6.58(s,1H),3.95-3.76(m,11H),3.54-3.42(m,2H),3.35-3.22(m,6H),2.20-2.07(m,6H)；HPLC纯度：95.47％；C29H35ClN8O(游离碱)的LCMS计算值：546.26；观察值：547.45(M+1)。
6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-3-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6；D2O交换)δ:7.91-7.78(m,2H),7.72-7.62(m,2H),7.47-7.32(m,3H),3.95(d,J＝12.7Hz,2H),3.80-3.60(m,13H),3.41(d,J＝12.3Hz,2H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.23-3.15(m,2H),3.11-2.99(m,2H),2.02-1.98(m,2H)；HPLC纯度：95.95％；C29H35ClN8O2(游离碱)的LCMS计算值：562.26；观察值：563.45(M+1)。
6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-1H-吲唑-3-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),7.90(s,1H),7.81-7.67(m,3H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),6.65(s,1H),6.08(t,J＝5.7Hz,1H),3.83-3.68(m,11H),3.24(q,J＝6.5Hz,2H),2.48-2.36(m,6H),1.72-1.48(m,8H)；HPLC纯度：99.3％；C30H37ClN8O的LCMS计算值：560.28；观察值：561.50(M+1)。
6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.95(s,1H),7.74-7.57(m,4H),7.36-7.25(m,2H),6.58(s,1H),3.94-3.76(m,16H),3.66(t,J＝5.9Hz,2H),3.15(d,J＝9.4Hz,2H),3.04(s,3H)；HPLC纯度：98.74％；C28H33ClN8O2的LCMS计算值：548.24；观察值：549.50(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),7.96-7.60(m,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,3H),6.71(s,1H),3.87(s,3H),3.81-3.73(m,8H),3.58(q,J＝6.6Hz,4H),2.02-1.92(m,4H)；HPLC纯度：97.70％；C26H28ClN7O(游离碱)的LCMS计算值：489.20；观察值：490(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-吗啉代-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.56(s,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.58(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),6.68(s,1H),3.93(s,3H),3.76(ddd,J＝29.1,6.9,4.4Hz,12H),3.31-3.22(m,4H)；HPLC纯度：97.52％；C26H28ClN7O2的LCMS计算值：505.20；观察值：506.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.66(bs,1H),9.85(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.77-7.66(m,2H),7.53(dd,J＝41.0,8.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(s,1H),3.96(d,J＝7.8Hz,5H),3.86-3.69(m,8H),3.55-3.48(m,2H),3.27(t,J＝8.7Hz,4H),2.85(d,J＝4.5Hz,3H)；HPLC纯度：93.58％；C27H31ClN8O的LCMS计算值：518.23；观察值：519.30(M+1)。
实施例36-38:
步骤1：合成6-溴-1H-吲唑-3-甲醛(2)：
向亚硝酸钠(8.44g，4.8当量)在水:HCl(45:1；460mL)中的搅拌溶液中添加6-溴-1H-吲哚(5g，1当量)在丙酮(125mL)中的溶液且在室温下搅拌19小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以乙醚和戊烷萃取反应混合物。将合并的有机萃取物以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):224.00(M+)。
步骤2：合成6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛(3)：
向6-溴-1H-吲唑-3-甲醛2(2g，1当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.53g，1.5当量)且在室温下搅拌10分钟，随后添加碘甲烷(1.52g，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用10％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗化合物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):240.90(M+2)。
步骤3：用于还原性胺化作用的通用程序。
向羰基化合物(1当量)和相应胺(1当量)在MeOH中的搅拌溶液中添加乙酸(催化性)且在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加氰基硼氢化钠(3当量)且搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且使用15％MeOH:DCM萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生以下中间体。
步骤4：使用上文所述用于硼酸酯形成的通用程序来制备以下中间体。
步骤5：使用上文所述用于铃木偶联的通用程序来制备以下化合物。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.24-8.18(m,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.70-7.61(m,3H),7.50-7.41(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),4.84(d,J＝13.4Hz,2H),4.25(s,3H),3.94-3.81(m,8H),3.74-3.63(m,2H),3.42-3.32(m,2H),2.29-2.13(m,2H),2.08(ddd,J＝12.7,8.3,4.4Hz,2H)；HPLC纯度：98.04％；C27H30ClN7O(游离碱)的LCMS计算值：503.22；观察值：504.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(吗啉代甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.22(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.70-7.62(m,3H),7.49-7.40(m,2H),6.62(s,1H),4.26(s,3H),4.17-4.04(m,2H),3.94-3.74(m,10H),3.64-3.55(m,2H),3.35-3.24(m,4H)；HPLC纯度：92.69％；C27H30ClN7O2(游离碱)的LCMS计算值：519.21；观察值：520.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.18(d,J＝9.1Hz,2H),7.69-7.57(m,3H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.61(s,1H),4.63(s,2H),4.23(s,3H),3.93-3.83(m,8H),3.62-3.50(m,8H),2.97(s,3H)；HPLC纯度：96.2％；C28H33ClN8O(游离碱)的LCMS计算值：532.25；观察值：533.45(M+1)。
实施例39
合成4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈：
步骤1：合成4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用氯化合物1和硼酸酯2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.23-10.15(m,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.89(dd,J＝12.5,8.6Hz,3H),7.76(t,J＝8.8Hz,3H),6.81(s,1H),4.13(s,3H),3.82-3.74(m,8H)；HPLC纯度：97.77％；C23H21N7O的LCMS计算值：411.18；观察值：412.25(M+1)。
实施例40
合成4-(6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丁-1-醇：
步骤1：合成4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丁-3-炔-1-醇(2)：
将6-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑1(2g，1当量)、CuI(0.112g，0.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.416g，0.1当量)在三乙胺：DMF(1:1；20mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌15分钟，随后添加丁-3-炔-1-醇(0.415g，1当量)且在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过在使用60％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化残余物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):279.10(M+1)。
步骤2：合成4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丁-1-醇(3)：
向化合物2(0.18g，1当量)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(0.018g)且在室温下在氢气氛下(气球压力)搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):283.10(M+1)。
步骤3：合成4-(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-3-基)丁-1-醇(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):331.25(M+1)。
步骤4：合成4-(6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丁-1-醇：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物5和硼酸酯4来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),8.15(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(td,J＝6.7,3.4Hz,3H),7.44-7.30(m,2H),6.69(s,1H),4.37(t,J＝5.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.83-3.68(m,8H),3.43(td,J＝6.5,5.1Hz,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),1.83-1.70(m,2H),1.56-1.44(m,2H)；HPLC纯度：97.74％；C26H29ClN6O2的LCMS计算值：492.20；观察值：493.40(M+1)。
实施例41
4-((6-(1-环丁基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,3H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(s,1H),5.42-5.38(m,1H),3.86-3.71(m,11H),2.74-2.59(m,2H),2.50-2.40(m,2H),1.91(tt,J＝10.2,5.7Hz,2H)；HPLC纯度：97.34％；C27H28N6O3的LCMS计算值：484.22；观察值：485.30(M+1)。
4-((6-(1-环丁基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.80(s,1H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.95-7.73(m,6H),6.78(s,1H),5.42-5.38(m,1H),3.82-3.74(m,8H),2.74-2.59(m,4H),2.01-1.85(m,2H)；HPLC纯度：96.66％；C26H26N6O3的LCMS计算值：470.21；观察值：471.35(M+1)。
实施例42
合成N-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺：
步骤1：合成N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(2)：
在0℃下向4-硝基苯-1-磺酰氯1(1g，1当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加甲胺的2M THF溶液(4.5mL，2当量)且在室温下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.43(d,J＝9.2Hz,2H),8.02(d,J＝9.2Hz,2H),7.85(s,1H),2.47(d,J＝3.6Hz,3H)。
步骤2：合成4-氨基-N-甲基苯磺酰胺(3)：
向化合物2(0.8g，1当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加雷尼镍(Raneynickel)(1g)且在室温下在氢气氛下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):187.00(M+1)。
步骤3：合成N-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物4和4-氨基-N-甲基苯磺酰胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),8.25(q,J＝1.0Hz,1H),8.11(d,J＝1.0Hz,1H),7.96-7.84(m,3H),7.75(td,J＝7.7,7.0,1.6Hz,3H),7.26(s,1H),6.79(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.75(m,8H),2.41(d,J＝4.1Hz,3H)；HPLC纯度：96.2％；C23H25N7O3S的LCMS计算值：479.17；观察值：480.25(M+1)。
实施例43
合成N-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成(Z)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-硝基苄酰胺(2)：
将4-硝基苄酰胺1(1g，1当量)、DMFDMA(3mL)在DMF(1mL)中的搅拌溶液在120℃下加热1.5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应混合物且过滤。以水洗涤残余物且在真空下干燥以产生标题化合物2。LCMS(m/z):222.00(M+1)。
步骤2：合成3-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(3)：
向化合物2(2.8g，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(0.3mL，1.1当量)且在90℃下搅拌1.5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。以饱和碳酸氢钠溶液中和残余物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):190.95(M+1)。
步骤3：合成4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(4)：
向化合物3(0.05g，1当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.074g，5当量)、水(3mL)和氯化铵(0.069g，5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中且以盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):161.00(M+1)。
步骤4：合成N-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物5和4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺4来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.28(s,1H),8.57(s,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),8.07-8.00(m,2H),7.94-7.82(m,3H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(s,1H),4.15(s,3H),3.86-3.76(m,8H)；HPLC纯度：99.85％；C24H23N9O的LCMS计算值：453.20；观察值：454.35(M+1)。
实施例44
合成6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成4-硝基苯酰肼(2)：
向化合物1(2g，1当量)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加单水合肼(1.54mL，3当量)且加热至回流过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应混合物且将残余物以乙醇洗涤且在真空下干燥以产生标题化合物2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,2H),8.01(d,J＝9.2Hz,2H),4.60(s,2H)。
步骤2：合成3-甲基-5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(4)：
向化合物2(0.5g，1当量)在吡啶(5mL)中的搅拌溶液中添加硫乙酰胺3(0.31g，1.5当量)且在150℃下在微波中加热1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以1N HCl淬灭反应混合物且过滤。将残余物以乙醚洗涤以产生标题化合物4。LCMS(m/z):205.15(M+1)。
步骤3：合成4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(5)：
向化合物4(0.3g，1当量)在乙醇:水(1:1；20mL)中的搅拌溶液中添加Fe粉(0.288g，3.5当量)和氯化铵(0.272g，3.5当量)且加热至回流历时1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物5。LCMS(m/z):175.00(M+1)。
步骤4：合成6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物6(0.2g，1当量)、化合物5(0.158g，1.5当量)在IPA(2mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(1mL)且加热至回流历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以碳酸氢钠(饱和)水溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用80％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以富集纯度且通过制备型HPLC进一步纯化以产生所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(d,J＝7.9Hz,3H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.75(m,8H),2.33(s,3H)；HPLC纯度：99.6％；C25H25N9O(游离碱)的LCMS计算值：467.22；观察值：468.35(M+1)。
实施例45-52：
使用以上程序来制备以下化合物。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-苯基嘧啶-4-胺：通过上文所述通用程序(IPA，浓HCl)，通过使用化合物1和苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:δ8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝24.2,8.0Hz,3H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.08(t,J＝7.3Hz,1H),6.74(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.74(m,8H)；HPLC纯度：98.68％；C22H22N6O(游离碱)的LCMS计算值：386.19；观察值：387.25(M+1)。
N-(4-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和4-甲氧基苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(d,J＝19.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),4.14(s,3H),3.85-3.70(m,11H)；HPLC纯度：95.75％；C23H24N6O2(游离碱)的LCMS计算值：416.20；观察值：417.30(M+1)。
1-(4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和1-(4-氨基苯基)乙-1-酮来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.02(s,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),8.11(d,J＝0.9Hz,1H),8.00-7.92(m,2H),7.91-7.82(m,3H),7.75(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.80(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.75(m,8H),2.53(s,3H)；HPLC纯度：95.51％；C24H24N6O2(游离碱)的LCMS计算值：428.20；观察值：429.00(M+1)。
N-(4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和N-(4-氨基苯基)乙酰胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.57(s,1H),10.06(s,1H),8.25-8.14(m,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.54(m,5H),6.73(s,1H),4.14(s,3H),3.83-3.75(m,8H),2.05(s,3H)；HPLC纯度：95.12％；C24H25N7O2(游离碱)的LCMS计算值：443.21；观察值：444.40(M+1)。
N-(4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和N-(4-氨基苯基)甲磺酰胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),9.43(s,1H),8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.23-7.14(m,2H),6.69(s,1H),4.12(s,3H),3.82-3.72(m,8H),2.94(s,3H)；HPLC纯度：98.54％；C23H25N7O3S(游离碱)的LCMS计算值：479.17；观察值：480.25(M+1)。
4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和4-氨基苯磺酰胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.42(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.93-7.86(m,3H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,2H),6.84(s,1H),4.14(s,3H),3.88-3.75(m,8H)；HPLC纯度：99.61％；C22H23N7O3S(游离碱)的LCMS计算值：465.16；观察值：466.25(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和4-(甲基磺酰基)苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.27(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,3H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.75(m,8H),3.17(s,3H)；HPLC纯度：98.67％；C23H24N6O3S(游离碱)的LCMS计算值：464.16；观察值：465.30(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用氯化合物1和4-(甲基亚磺酰基)苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.24(d,J＝1.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.0Hz,1H),7.96-7.85(m,3H),7.70(dd,J＝23.8,8.6Hz,3H),6.78(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.75(m,8H),2.73(s,3H)；HPLC纯度：98.54％；C23H24N6O2S(游离碱)的LCMS计算值：448.17；观察值：449.30(M+1)。
实施例53-54
步骤1：用于酰胺偶联的通用程序：
向酸1(1当量)与胺2(1.5当量)在DMF中的混合物中添加DIPEA(2当量)且在室温下搅拌10分钟。缓慢添加HATU(1.2当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物以产生所需产物3。
由适当酸1和化合物2起始，以类似方式制备下表中所列的中间体。
步骤2：用于环化作用的通用程序：
将化合物3(1当量)在P2O5与甲磺酸(1:10)中的搅拌溶液在130℃下加热5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。
以类似方式制备下表中所列的中间体4。
步骤3：用于还原作用的通用程序：
向化合物4(1当量)在乙醇中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(5当量)、水和氯化铵(5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中且以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物5。
由适当化合物4起始，以类似方式来制备下表中所列的中间体。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(3-(噁唑-2-基)苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物6和相应胺5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.24(s,1H),8.88(s,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,2H),8.13(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.74-7.59(m,3H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.77(s,1H),4.14(s,3H),3.91-3.78(m,8H)；HPLC纯度：99.64％；C25H23N7O2(游离碱)的LCMS计算值：453.19；观察值：454.35(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(噁唑-2-基)苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物6和相应胺5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.77(s,1H),8.25(s,1H),8.16(s,1H),8.10(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.91-7.82(m,3H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(s,1H),6.77(s,1H),4.13(s,3H),3.87-3.74(m,8H)；HPLC纯度：99.29％；C25H23N7O2的LCMS计算值：453.19；观察值：454.30(M+1)。
实施例55
合成6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺：
步骤1：合成6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(2)：
向化合物1(1g，1当量)在DMA(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.645g，1当量)和甲肼(0.276g，1.2当量)且在150℃下在微波中加热30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯(50mL)稀释，以水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):227.95(M+2)。
步骤2：合成6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺(3)：
在0℃下向化合物2(1g，1当量)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中缓慢添加甲醛(1.66mL，5当量)且在室温下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃且在相同温度下添加氰基硼氢化钠(1.11g，4当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):256.00(M+2)。
步骤3：合成N,N,1-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-3-胺(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):302.15(M+1)。
步骤4：合成6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用氯化合物5和硼酸酯4来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.47(s,1H),8.04-7.95(m,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,3H),6.76(s,1H),3.92(s,3H),3.86-3.74(m,8H),3.04(s,6H)；HPLC纯度：98.86％；C24H26ClN7O(游离碱)的LCMS计算值：463.19；观察值：464.25(M+1)。
实施例56-57：
步骤1：合成2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(2)：
在0℃下向化合物1(2g，1当量)在浓H2SO4(8mL)中的搅拌溶液中添加硝化混合物(0.88mL浓HNO3+2mL浓H2SO4)且在相同温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物倾至冰水上且使用2N NaOH碱化至pH 9。过滤沉淀的固体，以水洗涤且在减压下干燥以产生标题化合物2。LCMS(m/z):190.00(M+1)。
步骤2：合成4-(1H-咪唑-2-基)苯胺(3)：
向化合物2(0.5g，1当量)在乙醇(12mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.5g)、水(6mL)和氯化铵(0.5g)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):160.05(M+1)。
步骤3
N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺化合物3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.15(d,J＝5.9Hz,2H),8.00(d,J＝6.9Hz,5H),7.68(s,2H),7.55(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.72(s,1H),4.20(s,3H),3.99-3.84(m,8H)；HPLC纯度：97.85％；C25H24N8O(游离碱)的LCMS计算值：452.21；观察值：453.40(M+1)。
N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺化合物3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35(s,1H),9.56(s,1H),8.16(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.83-7.68(m,4H),7.10-7.02(m,2H),6.73(s,1H),4.04(s,3H),3.83-3.74(m,8H),2.57(s,3H)；HPLC纯度：94.71％；C26H26N8O的LCMS计算值：466.22；观察值：467.40(M+1)。
实施例58-59
步骤1：合成1-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(2)：
在0℃下向化合物1(0.5g，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.095g，1.5当量)且搅拌15分钟，随后在0℃下添加碘甲烷(0.562g，1.5当量)且在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):204.05(M+1)。
步骤2：合成4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯胺(3)：
向化合物2(0.4g，1当量)在乙醇(12mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.4g)、水(6mL)和氯化铵(0.4g)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):173.10(M+)。
步骤3
N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺化合物3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.15(d,J＝2.3Hz,2H),8.03(dd,J＝20.5,8.4Hz,3H),7.91-7.83(m,2H),7.68(dd,J＝13.8,2.1Hz,2H),7.55(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.75(s,1H),4.20(s,3H),4.01-3.85(m,11H)；HPLC纯度：98.15％；C26H26N8O(游离碱)的LCMS计算值：466.22；观察值：467.45(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺化合物3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O交换)δ:8.15(s,1H),7.84-7.71(m,4H),7.65-7.58(m,2H),7.21(d,J＝1.3Hz,1H),6.96(d,J＝1.3Hz,1H),6.72(s,1H),4.00(s,3H),3.81-3.72(m,11H),2.48(s,3H)；HPLC纯度：98.77％；C27H28N8O的LCMS计算值：480.24；观察值：481.40(M+1)。
实施例60
合成N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(2)：
在0℃下向化合物1(1g，1当量)在浓H2SO4(4mL)中的搅拌溶液中添加硝化混合物(0.44mL浓HNO3+1mL浓H2SO4)且在相同温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物倾至冰水上和使用2N NaOH碱化至pH 9。将沉淀的固体过滤，以水洗涤且在减压下干燥以产生标题化合物2。LCMS(m/z):190.00(M+1)。
步骤2：合成4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(3)：
在0℃下向NaH(0.069g，1.2当量)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物2(0.45g，1当量)且搅拌30分钟，随后在0℃下添加Boc酸酐(0.57g，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。
步骤3：合成4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(4)：
向化合物3(0.4g，1当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.04g)且在氢气氛下(气球压力)在室温下搅拌8小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。在减压下蒸发滤液以产生标题化合物4。
步骤4：4-(4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(6)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用氯化合物5和胺化合物4来合成标题化合物。LCMS(m/z):553.40(M+1)。
步骤5：合成N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物6(0.06g，1当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加甲醇性HCl(3mL)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。通过以乙醚洗涤纯化粗产物以产生HCl盐形式的标题化合物。HPLC纯度：99.04％；C25H24N8O(游离碱)的LCMS计算值：452.21；观察值：453.30(M+1)。
实施例61-62
步骤1：合成1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(2)：
在0℃下向化合物1(1g，1当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.315g，1.5当量)且搅拌15分钟，随后在0℃下添加碘甲烷(1.12g，1.5当量)且在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):204.10(M+1)。
步骤2：合成4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺(3)：
向化合物2(0.7g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.731g，4当量)、水(5mL)和氯化铵(0.731g，4当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中的20％甲醇中，通过硅藻土过滤且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):174.05(M+1)。
N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺化合物3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.63(m,5H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),6.71(s,1H),4.13(s,3H),3.82-3.79(m,8H),3.67(s,3H)；HPLC纯度：97.07％；C26H26N8O的LCMS计算值：466.22；观察值：467.35(M+1)。
合成6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺化合物3来合成标题化合物。由NOE确认结构。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.01(s,1H),8.05(s,1H),7.97-7.77(m,6H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),4.11(s,3H),4.01(s,3H),3.97-3.83(m,8H),2.60(s,3H)；HPLC纯度：98.4％；C27H28N8O(游离碱)的LCMS计算值：480.24；观察值：481.40(M+1)。
实施例63
合成N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺：
步骤1：合成1H-吲唑-5-胺(2)：
向化合物1(0.5g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.65g，4当量)、水(5mL)和氯化铵(0.65g.4当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):133.95(M+1)。
步骤2：合成N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物3和氨基化合物2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.96(s,1H),9.37(s,1H),8.22(s,1H),8.12-8.00(m,3H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,2H),6.68(s,1H),4.12(s,3H),3.82-3.72(m,8H)；HPLC纯度：99.65％；C23H22N8O的LCMS计算值：426.19；观察值：427.25(M+1)。
实施例64-65
步骤1：合成1H-吲唑-6-胺(2)：
向化合物1(2g，1当量)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(3.4g，5当量)、水(10mL)和氯化铵(3.18g.5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):134.05(M+1)。
步骤2
N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物3和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(s,1H),8.27-8.13(m,3H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.15(s,3H),3.83-3.75(m,8H)；HPLC纯度：99.44％；C23H22N8O(游离碱)的LCMS计算值：426.19；观察值：427.35(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物3和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.24(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(s,1H),4.08(s,3H),3.98-3.86(m,8H),2.58(s,3H)；HPLC纯度：97.87％；C24H24N8O的LCMS计算值：440.21；观察值：441.40(M+1)。
实施例66-67
步骤1：合成4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈(3)：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物1和4-氰基苯胺2来合成标题化合物。LCMS(m/z):412.30(M+1)。
步骤1：合成4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈(3)：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物1和4-氰基苯胺2来合成标题化合物。LCMS(m/z):426.25(M+1)。
步骤2：合成N-羟基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲脒：
在室温下向相应化合物3(0.1g，1当量)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(0.037g，2.2当量)和三乙胺(0.056g，2.3当量)。将反应混合物加热至回流历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于水中且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过使用氯仿和己烷再结晶纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.56(s,1H),9.47(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.60(m,5H),6.74(s,1H),5.72(s,2H),4.13(s,3H),3.86-3.70(m,8H)；HPLC纯度：96.57％；C23H24N8O2的LCMS计算值：444.20；观察值：445.25(M+1)。
合成4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-羟基苯甲脒(4)：
通过根据以上程序来合成标题化合物。LCMS(m/z):459.0(M+1)。
步骤3
N-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：将相应化合物4(0.4g，1当量)在原甲酸三乙酯(10mL)中的搅拌溶液在150℃下加热15小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯中且以水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用二氯甲烷中的5％甲醇的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),9.65(d,J＝3.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J＝2.9Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,3.0Hz,2H),7.89(ddd,J＝22.2,8.6,2.9Hz,3H),7.82-7.74(m,1H),6.78(d,J＝2.9Hz,1H),4.14(d,J＝3.1Hz,3H),3.88-3.71(m,8H)；HPLC纯度：93.32％；C24H22N8O2的LCMS计算值：454.19；观察值：455.30(M+1)。
N-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据以上程序来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.11(s,1H),9.66(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.05(s,3H),3.84-3.75(m,8H),2.58(s,3H)；HPLC纯度：96.64％；C25H24N8O2(游离碱)的LCMS计算值：468.20；观察值：469.30(M+1)。
实施例68
步骤1：合成(Z)-N'-羟基-4-硝基苯甲脒(2)：
向化合物1(0.5g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(0.516g，2.2当量)，随后添加三乙胺(1mL，2.3当量)。将反应混合物加热至回流历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。使用氯仿和己烷使粗产物结晶以产生标题化合物2。LCMS(m/z):181.90(M+1)。
步骤2：合成(Z)-N'-乙酰氧基-4-硝基苯甲脒(3)：
在0℃下向化合物2(0.2g，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.8mL，2.6当量)，随后添加乙酰氯(0.2mL，1.3当量)且在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。使粗产物自乙醇再结晶以产生标题化合物3。LCMS(m/z):224.05(M+1)。
步骤3：合成5-甲基-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(4)：
在0℃下向化合物3(0.2g，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加氟化四丁基铵(1.3mL，3当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以乙酸乙酯:乙醚(1:1)稀释反应混合物且以水洗涤。以碳酸钾水溶液、盐水洗涤有机萃取物，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。以己烷洗涤粗产物以产生标题化合物4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34(d,J＝9.2Hz,2H),8.25(d,J＝9.2Hz,2H),2.69(s,3H)。
步骤4：合成4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(5)：
向化合物4(0.28g，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.7g，9当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于水和乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):176.00(M+1)。
步骤5
N-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物6和氨基化合物5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.94-7.83(m,3H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(s,1H),4.14(s,3H),3.88-3.75(m,8H),2.65(s,3H)；HPLC纯度：96.06％；C25H24N8O2(游离碱)的LCMS计算值：468.20；观察值：469.40(M+1)。
实施例69-70
步骤1：合成2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(2)：
向化合物1(2g，1当量)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液中添加NBS(3.23g，1当量)，随后添加p-TSA(3.12g，1当量)。将反应混合物加热至50℃历时24小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以饱和碳酸氢钠溶液碱化残余物且以二氯甲烷(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.35(d,J＝8.4Hz,2H),8.16(d,J＝9.2Hz,2H),4.45(s,2H)。
步骤2：合成4-(4-硝基苯基)噁唑(4)：
在130℃下历时1.5小时添加化合物2(1g，1当量)在甲酰胺3(2.55g，14.74当量)中的搅拌溶液。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤3：合成4-(噁唑-4-基)苯胺(5)：
向化合物4(0.7g，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中一次性添加铁粉(2.063g)且将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。以饱和碳酸氢钠溶液碱化残余物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物5。LCMS(m/z):161.00(M+1)。
步骤4
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(噁唑-4-基)苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物6和氨基化合物5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),8.54(d,J＝1.0Hz,1H),8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.10(d,J＝1.0Hz,1H),7.89-7.72(m,6H),6.74(s,1H),4.13(s,3H),3.83-3.74(m,8H)；HPLC纯度：99.04％；C25H23N7O2的LCMS计算值：453.19；观察值：454.35(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(噁唑-4-基)苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物6和胺5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),8.54(d,J＝1.0Hz,1H),8.43(d,J＝1.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.88-7.68(m,6H),6.73(s,1H),4.04(s,3H),3.86-3.70(m,8H),2.45(s,3H)；HPLC纯度：93.56％；C26H25N7O2的LCMS计算值：467.21；观察值：468.30(M+1)。
实施例71-72
步骤1
1-(4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮(3)：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物2和胺1来合成标题化合物。LCMS(m/z):429.35(M+1)。
1-(4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮(3)：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物2和胺1来合成标题化合物。LCMS(m/z):443.35(M+1)。
步骤2
(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮(4)：向相应化合物3(0.5g，1当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(0.2mL，1.2当量)且在80℃下加热1.5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冷水稀释反应混合物且过滤。以水洗涤固体，在真空下干燥以产生标题化合物4。LCMS(m/z):484.35(M+1)。
((Z)-1-(4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(4)：向相应化合物3(0.4g，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)且在120℃下加热1.5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冷水稀释反应混合物且过滤。以水洗涤固体，在真空下干燥以产生标题化合物4。LCMS(m/z):498.40(M+1)。
步骤3
N-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：将相应化合物4(0.3g，1当量)在水合肼(5mL)中的搅拌溶液在120℃下加热8小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.85-7.62(m,6H),6.78-6.67(m,2H),4.14(s,3H),3.84-3.76(m,8H)；HPLC纯度：97.73％；C25H24N8O(游离碱)的LCMS计算值：452.21；观察值：453.35(M+1)。
N-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述相同程序来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.45(s,1H),8.15(s,1H),7.91-7.80(m,3H),7.80-7.73(m,3H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.80-6.70(m,2H),4.06(s,3H),3.90-3.76(m,8H),2.52(s,3H)；HPLC纯度：96.22％；C26H26N8O的LCMS计算值：466.22；观察值：467.35(M+1)。
实施例73-76
步骤1：合成(Z)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(3)：
向化合物1(5g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加二甲基甲酰胺二甲基缩醛2(40mL)且在120℃下加热1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冷水稀释反应混合物且过滤。以水洗涤固体，在真空下干燥以产生标题化合物3。LCMS(m/z)；221.10(M+1)。
步骤2：合成1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(4)和1-甲基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(4a)：
将化合物3(2g，1当量)在甲肼(10mL)中的搅拌溶液在100℃下加热18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生化合物4与4a的混合物。
步骤3：合成4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺(5)和1-甲基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(5a)：
向化合物4与4a(1g，1当量)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(1.37g，5当量)、水(10mL)和氯化铵(1.31g，5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生化合物5与5a的混合物。LCMS(m/z):174.05(M+1)。
步骤4
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物6和氨基化合物5与5a来合成标题化合物。通过制备型HPLC分离个别区位异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.89(s,1H),8.24(d,J＝1.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.92-7.78(m,3H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),6.76(s,1H),6.38(d,J＝1.9Hz,1H),4.14(s,3H),3.87(s,3H),3.84-3.75(m,8H)；HPLC纯度：97.25％；C26H26N8O(游离碱)的LCMS计算值：466.22；观察值：467.40(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.67(m,6H),6.72(s,1H),6.63(d,J＝2.2Hz,1H),4.13(s,3H),3.86(s,3H),3.82-3.74(m,8H)；HPLC纯度：98.07％；C26H26N8O的LCMS计算值：466.22；观察值：467.35(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物6和氨基化合物5与5a来合成标题化合物。通过制备型HPLC分离个别区位异构体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),8.16(s,1H),7.86(dd,J＝8.5,3.1Hz,3H),7.58(dd,J＝22.3,8.2Hz,3H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.40(d,J＝1.9Hz,1H),4.05(s,3H),3.88(s,3H),3.85-3.75(m,8H),2.52(s,3H)；HPLC纯度：99.57％；C27H28N8O(游离碱)的LCMS计算值：480.24；观察值：481.30(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),8.14(s,1H),7.90-7.69(m,6H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.87(s,3H),3.85-3.76(m,8H),2.52(s,3H)；HPLC纯度：98.12％；C27H28N8O(游离碱)的LCMS计算值：480.24；观察值：481.35(M+1)。
实施例77-78
步骤1：合成5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑(2)：
向化合物1(0.7g，1当量)和CuI(0.045mg，0.05g)在DMF:甲醇(9:1；10mL)中的搅拌溶液中添加TMSN3(0.821g，1.5当量)。将反应混合物在100℃下加热18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):191.10(M+1)。
步骤2：合成4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯胺(3)：
向化合物2(0.8g，1当量)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(1.11g，5当量)、水(15mL)和氯化铵(1.17g.5当量)。将反应混合物在90℃下加热2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):161.00(M+1)。
步骤3
N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.29(s,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.90(dd,J＝15.1,8.4Hz,3H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(s,1H),4.15(s,3H),3.82-3.69(m,8H)；HPLC纯度：99.98％；C24H23N9O(游离碱)的LCMS计算值：453.20；观察值：454.25(M+1)。
N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.05(s,1H),9.57(s,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.87-7.69(m,6H),6.74(s,1H),4.04(s,3H),3.83-3.74(m,8H),2.50(s,3H)；HPLC纯度：96.37％；C25H25N9O的LCMS计算值：467.22；观察值：468.25(M+1)。
实施例79
步骤1：合成4-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮：
向化合物1(0.5g，1当量)和化合物2(0.314g，1g)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.571g，1当量)，随后添加HOBt(0.403g，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。将残余物溶解于5％NaOH溶液中且在60℃下加热18小时。将反应混合物冷却至0℃且使用1N HCl酸化至pH 6。以氯化钠饱和含水层且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。在减压下蒸发合并的有机萃取物以产生标题化合物3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.12(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,2H),8.38(d,J＝8.0Hz,2H)3.58(s,3H)。
步骤2：合成4-甲基-3-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(4)：
在0℃下向化合物3(0.1g，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加H2O2(0.032g，2.2当量)，随后在相同温度下添加乙酸。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以氢氧化钠水溶液使反应混合物碱化至pH 10且以二氯甲烷(2X10mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):205.00(M+1)。
步骤3：合成4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(5)：
向化合物4(0.05g，1当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.068g，5当量)、水(2mL)和氯化铵(0.065g.5当量)。将反应混合物在90℃下加热1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。以水稀释残余物且以二氯甲烷中的10％甲醇萃取且在减压下蒸发以产生标题化合物5。LCMS(m/z):174.95(M+1)。
步骤4
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物6和胺5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),9.32(s,1H),8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(d,J＝1.0Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.92-7.82(m,3H),7.76(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.89(s,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.84-3.76(m,8H)；HPLC纯度：95.56％；C25H25N9O(游离碱)的LCMS计算值：467.22；观察值：468.35(M+1)。
实施例80
合成6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.60(s,1H),8.07-7.97(m,3H),7.65(s,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),6.73(s,1H),6.57(s,1H),4.06(s,3H),3.92-3.82(m,8H),2.56(s,3H),2.57(s,3H)；HPLC纯度：99.08％；C26H27N9O的LCMS计算值：481.23；观察值：482.40(M+1)。
实施例81
合成N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成4-(1H-咪唑-4-基)苯胺(2)：
在氮气氛下向化合物1(0.7g，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(0.1g)。在氢气球压力下将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。通过在使用5％MeOH-DCM的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):160.00(M+1)。
步骤2：合成N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物3(0.2g，1当量)和化合物2(0.093g，1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(0.285g,1.5当量)且以氩气净化10分钟，随后添加xantphos(0.033g，0.15当量)且再以氩气净化5分钟。添加Pd2(dba)3(0.053g，0.1当量)且在100℃下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.97(d,J＝1.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.85(q,J＝8.5Hz,4H),7.78-7.71(m,2H),7.67(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.66(s,1H),4.08(s,3H),3.96-3.84(m,8H),2.58(s,3H)；HPLC纯度：98.24％；C26H26N8O的LCMS计算值：466.22；观察值：467.25(M+1)。
实施例82
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺：
步骤1：合成5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2)：
在0℃下在氮气氛下向化合物1(1g，1当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.161g，1.1当量)且搅拌30分钟。在相同温度下添加Boc酸酐(1.6g，1.2当量)且在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水稀释反应混合物，以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。
步骤2：合成5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(3)：
在氮气氛下向化合物2(1g，1当量)在乙酸乙酯(30mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(0.28g)。在氢气氛下(气球压力)将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物3。
步骤3：合成5-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(5)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用氯化合物4和氨基化合物3来合成标题化合物。LCMS(m/z):541.45(M+1)。
步骤4：合成N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺：
向化合物5(0.09g，1当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加甲醇性HCl(3mL)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。通过以乙醚洗涤纯化粗产物以产生HCl盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.26(s,1H),8.15(s,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.50(s,1H),6.66-6.61(s,1H),4.11(s,3H),3.92-3.80(m,8H),2.60(s,3H)；HPLC纯度：95.11％；C24H24N8O(游离碱)的LCMS计算值：440.21；观察值：441.35(M+1)。
实施例83
合成N-(4-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺(3)：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和胺2来合成标题化合物。LCMS(m/z):444.30(M+1)。
步骤2：合成(E)-4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)苄酰胺(4)：
向化合物3(0.6g，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DMFDMA(10mL)且在120℃下加热2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冷水稀释反应混合物且过滤。以水洗涤固体，在真空下干燥以产生标题化合物4。LCMS(m/z):499.35(M+1)。
步骤3：合成N-(4-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物4(0.4g，1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(0.067g，1.2当量)、5N NaOH(0.19mL)和乙酸(5mL)且在90℃下加热2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冷水稀释反应混合物。过滤沉淀的固体；以水洗涤残余物且在真空下干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.96(s,1H),9.02(d,J＝1.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.83-7.70(m,2H),6.79(s,1H),4.04(s,3H),3.84-3.71(m,8H),2.46(s,3H)；HPLC纯度：98.24％；C25H24N8O2的LCMS计算值：468.20；观察值：469.25(M+1)。
实施例84
合成6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(噁唑-2-基)苯基)嘧啶-4-胺：
步骤1：合成N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-硝基苄酰胺(3)：
向化合物1(1.5g，1当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加化合物2(1.22mL，1.2当量)、HATU(5.1g，1.2当量)和DIPEA(3mL，2当量)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.90(t,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,2H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),4.53(t,J＝5.2Hz,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),3.31(s,6H)。
步骤2：合成2-(4-硝基苯基)噁唑(4)：
将化合物3(0.5g，1当量)与P2O5:甲磺酸(1:10；11mL)的搅拌混合物在130℃下加热5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):190.95(M+1)。
步骤3：合成4-(噁唑-2-基)苯胺(5)：
向化合物4(0.35g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.308g，4当量)、水(10mL)和氯化铵(0.292g，4当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物5。LCMS(m/z):160.90(M+1)。
步骤4：合成6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(噁唑-2-基)苯基)嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物6和胺化合物5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.15-8.07(m,2H),8.05-7.98(m,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.33(d,J＝0.9Hz,1H),6.64(s,1H),4.11(s,3H),3.97-3.84(m,8H),2.60(s,3H)；HPLC纯度：97.85％；C26H25N7O2(游离碱)的LCMS计算值：467.21；观察值：468.40(M+1)。
实施例85
合成N-(4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成2-(4-硝基苯基)-4,5-二氢噁唑(2)：
向化合物1(1g，1当量)在叔丁醇(20mL)中的搅拌溶液中添加2-氨基乙醇(0.44g，1.1当量)且在70℃下搅拌4小时。向反应混合物中添加碳酸钾(2.74g，3当量)和碘(2.01g，1.2当量)且在70℃下再加热过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以饱和硫代硫酸钠溶液中止残余物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):193.00(M+1)。
步骤2：合成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯胺(3)：
向化合物2(0.3g，1当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.305g，3.5当量)、水(5mL)和氯化铵(0.3g 3.5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):163.00(M+1)。
步骤3：合成N-(4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过使用用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用氯化合物4和胺化合物3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(s,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(s,1H),6.59(s,1H),4.44(t,J＝9.4Hz,2H),4.08(t,J＝9.5Hz,2H),4.07(s,3H),3.93-3.83(m,8H),2.59(s,3H)；HPLC纯度：91.06％；C26H27N7O2的LCMS计算值：469.22；观察值：470.45(M+1)。
实施例86
合成N-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成(Z)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-硝基苄酰胺(2)：
向化合物1(1g，1当量)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加DMF DMA(3mL)且在120℃下加热1.5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冷水稀释反应混合物且过滤。以水洗涤固体，在真空下干燥以产生标题化合物2。LCMS(m/z):222.00(M+1)。
步骤2：合成3-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(3)：
向化合物2(1.2g，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(0.3mL，1.1当量)且在90℃下加热1.5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以饱和碳酸氢钠溶液中和残余物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):191.00(M+1)。
步骤3：合成4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(4)：
向化合物3(0.05g，1当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.074g，5当量)、水(3mL)和氯化铵(0.069g 5当量)。将反应混合物加热至回流历时4小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):161.00(M+1)。
步骤4：合成N-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物5和胺4来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.14-14.03(m,1H),9.64(s,1H),8.42-8.25(m,1H),8.17(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.86-7.69(m,4H),6.75(s,1H),4.04(s,3H),3.83-3.74(m,8H),2.50(s,3H)；HPLC纯度：99.02％；C25H25N9O的LCMS计算值：467.22；观察值：468.35(M+1)。
实施例87
步骤1：合成1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(2)：
向化合物1(1.6g，1当量)在氨水溶液(5mL)中的搅拌溶液中添加氯化铜(催化量)且在90℃密封管中加热18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物与二氯甲烷中的20％甲醇一起搅拌且过滤。在减压下蒸发滤液以产生标题化合物2。LCMS(m/z):148.00(M+1)。
步骤2
1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物3和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.16-8.06(m,2H),8.03(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),6.69(s,1H),4.12(s,3H),3.82(s,3H),3.81-3.72(m,8H)；HPLC纯度：97.76％；C24H24N8O的LCMS计算值：440.21；观察值：441.30(M+1)。
实施例88-89
步骤1：合成1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(2)：
向化合物1(0.2g，1当量)在氨水溶液(2mL)中的搅拌溶液中添加氯化铜(催化量)且在100℃密封管中加热5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。残余物与二氯甲烷中的20％甲醇一起搅拌且过滤。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物2。LCMS(m/z):148.00(M+1)。
步骤2
1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物3和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),8.32(s,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(d,J＝1.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.74(s,1H),4.13(s,3H),3.87(s,3H),3.82-3.71(m,8H)；HPLC纯度：99.42％；C24H24N8O的LCMS计算值：440.21；观察值：441.35(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物3和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.53(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.82-7.68(m,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.73(s,1H),4.03(s,3H),3.86(s,3H),3.82-3.71(m,8H),2.55(s,3H)；HPLC纯度：98％；C25H26N8O的LCMS计算值：454.22；观察值：455.40(M+1)。
实施例90-95
步骤1：合成2-甲基-5-硝基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑(2)、1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(5)和1-甲基-6-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(7)：
向化合物1(0.2g，1当量)在2N NaOH溶液(10mL)中的搅拌溶液中添加水(5mL)，随后添加DMS(3mL，2.53当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下冷却反应混合物且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应混合物。在减压下干燥残余物且通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化以产生标题化合物2、5和7。LCMS(m/z):178.90(M+1)。
步骤2：合成2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺(3)：
向化合物2(0.4g，1当量)在甲醇:乙酸乙酯(1:1；40mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(0.1g)且在室温下在氢气氛下(气球压力)搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):149.00(M+1)。
步骤3
2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),8.50(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.89-7.75(m,3H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.78(s,1H),4.44(s,3H),4.13(s,3H),3.90-3.72(m,8H)；HPLC纯度：99.31％；C23H23N9O的LCMS计算值：441.20；观察值：442.00(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),8.48(s,1H),8.17(s,1H),7.88-7.70(m,3H),7.51-7.43(m,1H),6.78(s,1H),4.44(s,3H),4.04(s,3H),3.90-3.76(m,8H),2.52(s,3H)；HPLC纯度：98.68％；C24H25N9O的LCMS计算值：455.22；观察值：456.40(M+1)。
步骤4：合成1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺(6)：
通过使用上文关于步骤2所述用于还原作用的程序，使用硝基化合物5和10％Pd-C来合成标题化合物6。LCMS(m/z):148.90(M+1)。
步骤5
1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.89-7.74(m,3H),7.73-7.66(m,1H),6.75(s,1H),4.28(s,3H),4.13(s,3H),3.89-3.75(m,8H)；HPLC纯度：96.12％；C23H23N9O的LCMS计算值：441.20；观察值：442.00(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),8.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(s,1H),4.28(s,3H),4.04(s,3H),3.89-3.75(m,8H),2.45(s,3H)；HPLC纯度：99.35％；C24H25N9O的LCMS计算值：455.22；观察值：456.35(M+1)。
步骤6：合成1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(8)：
通过使用上文关于步骤2所述用于还原作用的程序，使用硝基化合物7和10％Pd-C来合成标题化合物8。LCMS(m/z):148.90(M+1)。
步骤7
1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺8来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.87(s,1H),8.57(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(s,1H),4.23(s,3H),4.14(s,3H),3.89-3.77(m,8H)；HPLC纯度：98.33％；C23H23N9O的LCMS计算值：441.20；观察值：442.30(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺8来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86(s,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.84-7.71(m,2H),7.36(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.80(s,1H),4.23(s,3H),4.04(s,3H),3.93-3.77(m,8H),2.52(s,3H)；HPLC纯度：99.53％；C24H25N9O的LCMS计算值：455.22；观察值：456.25(M+1)。
实施例96-97
步骤1：合成苯并[d]噁唑-6-胺(2)：
向化合物1(0.6g，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加雷尼镍(0.1g)。将反应混合物在氢气氛下(气球压力)在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物6。LCMS(m/z):135.00(M+1)。
步骤2
N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物3和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.73(s,1H),8.63(s,1H),8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.82-7.69(m,2H),7.47(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.13(s,3H),3.84-3.75(m,8H)；HPLC纯度：96.64％；C23H21N7O2的LCMS计算值：427.18；观察值：428.25(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物3和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.72(s,1H),8.63(d,J＝1.0Hz,1H),8.41-8.35(m,1H),8.17(s,1H),7.83-7.69(m,3H),7.47(dt,J＝8.7,1.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.04(s,3H),3.84-3.75(m,8H),2.52(s,3H)；HPLC纯度：96.36％；C24H23N7O2的LCMS计算值：441.19；观察值：442.20(M+1)。
实施例98-101
步骤1：合成1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(2)和2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(5):
在0℃下向化合物1(2g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加NaH(1.47g，3当量)，随后在相同温度下添加碘甲烷(2.3mL，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用50％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2和5(由NOE确认)。LCMS(m/z):178.00(M+1)。
步骤2：合成1-甲基-1H-吲唑-5-胺(3)：
向化合物2(1g，1当量)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(1.19g，4当量)、水(10mL)和氯化铵(1.19g，4当量)。使反应混合物回流2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用60％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):147.95(M+1)。
步骤3
1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(dt,J＝26.9,8.7Hz,3H),6.72(s,1H),4.15(s,3H),4.05(s,3H),3.88-3.71(m,8H)；HPLC纯度：99.76％；C24H24N8O(游离碱)的LCMS计算值：440.21；观察值：441.30(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.13(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(d,J＝1.0Hz,1H),7.75(d,J＝1.1Hz,2H),7.62(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),6.61(s,1H),4.06(s,3H),4.04(s,3H),3.90-3.80(m,8H),2.56(s,3H)；HPLC纯度：98.07％；C25H26N8O的LCMS计算值：454.22；观察值：455.40(M+1)。
步骤4：合成2-甲基-2H-吲唑-5-胺(6)：
向化合物5(0.45g，1当量)在乙醇:水(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.538g，4当量)和氯化铵(0.538g，4当量)。使反应混合物回流2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物6。LCMS(m/z):148.00(M+1)。
步骤5
2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-2H-吲唑-5-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.60(s,1H),8.34(s,1H),8.24-8.15(m,2H),8.08(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝26.4,8.8Hz,2H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),6.75(s,1H),4.16(s,3H),4.15(s,3H),3.85-3.76(m,8H)；HPLC纯度：99.31％；C24H24N8O(游离碱)的LCMS计算值：440.21；观察值：441.30(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吲唑-5-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.06-7.96(m,3H),7.65(d,J＝1.1Hz,2H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.32(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.53(s,1H),4.09(s,3H),3.95(s,3H),3.81-3.71(m,8H),2.44(s,3H)；HPLC纯度：99.91％；C25H26N8O的LCMS计算值：454.22；观察值：455.40(M+1)。
实施例102-105
步骤1：合成1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(2)和2-甲基-6-硝基-2H-吲唑(5)：
在0℃下向1(1g，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.29g，2当量)且搅拌15分钟，随后添加碘甲烷(1.3g，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X30mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2和3。#2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),8.10(s,1H),8.01(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H)。#3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.67(s,1H),8.02(s,1H),7.88(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H)。
步骤2：合成1-甲基-1H-吲唑-6-胺(3)：
通过根据上文所述用于还原作用的通用程序，使用硝基化合物2和Fe/NH4Cl来合成标题化合物。LCMS(m/z):148.00(M+1)。
步骤3
1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),8.40(s,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.10(d,J＝1.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.79(s,1H),4.14(s,3H),3.97(s,3H),3.89-3.77(m,8H)；HPLC纯度：99.73％；C24H24N8O的LCMS计算值：440.21；观察值：441.35(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),8.33(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(dd,J＝23.8,8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(s,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.90-3.78(m,8H),2.52(s,3H)；HPLC纯度：97.96％；C25H26N8O的LCMS计算值：454.22；观察值：455.40(M+1)。
步骤4：合成2-甲基-2H-吲唑-6-胺(6)：
通过根据上文所述用于还原作用的通用程序，使用硝基化合物5和Fe/NH4Cl来合成标题化合物。LCMS(m/z):148.00(M+1)。
步骤5
2-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-2H-吲唑-6-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H),8.40(s,1H),8.26-8.15(m,3H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.17(s,3H),4.15(s,3H),3.90-3.78(m,8H)；HPLC纯度：95.03％；C24H24N8O的LCMS计算值：440.21；观察值：441.30(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吲唑-6-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,J＝15.7Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝9.3Hz,1H),6.87(s,1H),4.17(s,3H),4.06(s,3H),3.89-3.78(m,8H),2.53(s,3H)；HPLC纯度：98.89％；C25H26N8O的LCMS计算值：454.22；观察值：455.30(M+1)。
实施例106-107
步骤1：合成1H-吲哚-6-胺(2)：
通过使用上文所述用于还原作用的通用程序，使用硝基化合物1和Fe/NH4Cl来合成标题化合物(粗物质)。
LCMS(m/z):132.95(M+1)。
步骤2
N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物3和胺2来合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.02(s,1H),9.31(s,1H),8.22(s,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(t,J＝2.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.71(s,1H),6.36(t,J＝2.4Hz,1H),4.12(s,3H),3.84-3.74(m,8H)；HPLC纯度：94.31％；C24H23N7O的LCMS计算值：425.20；观察值：426.30(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用相应氯化合物3和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.02(s,1H),9.31(s,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(t,J＝2.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.71(s,1H),6.36(t,J＝2.4Hz,1H),4.12(s,3H),3.83-3.74(m,8H),2.50(s,3H)；HPLC纯度：92.29％；C25H25N7O的LCMS计算值：439.21；观察值：440.35(M+1)。
实施例108-109
步骤1：合成1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(2)：
在0℃下向化合物1(1g，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.221g，1.5当量)，随后在相同温度下添加碘甲烷(2.3mL，3当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。
步骤2：合成1-甲基-1H-吲哚-6-胺(3)：
通过根据上文所述用于还原作用的通用程序，使用硝基化合物2和Fe/NH4Cl来合成标题化合物(粗物质)。LCMS(m/z):147.00(M+1)。
步骤3
1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),8.26-8.16(m,2H),8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.38-6.32(m,1H),4.13(s,3H),3.91-3.73(m,8H),3.75(s,3H)；HPLC纯度：95.89％；C25H25N7O的LCMS计算值：439.21；观察值：440.35(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.35-6.34(m,1H),4.13(s,3H),3.91-3.75(m,8H),3.73(s,3H),2.51(s,3H)；HPLC纯度：95.09％；C26H27N7O的LCMS计算值：453.23；观察值：454.30(M+1)。
实施例110-111
步骤1：合成1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(2)：
在0℃下向化合物1(1g，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.222g，1.5当量)，随后在相同温度下添加碘甲烷(1.3mL，1.5当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。
步骤2：合成1-甲基-1H-吲哚-5-胺(3)：
通过根据上文所述用于还原作用的通用程序，使用硝基化合物2和Fe/NH4Cl来合成标题化合物。LCMS(m/z):147.00(M+1)。
步骤3
1-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),8.26-8.16(m,2H),8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.38-6.32(m,1H),4.13(s,3H),3.91-3.73(m,8H),3.75(s,3H)；HPLC纯度：95.89％；C25H25N7O的LCMS计算值：439.21；观察值：440.35(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.18(s,1H),8.13(s,1H),7.84-7.73(m,2H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,2H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),6.63(s,1H),6.38(d,J＝3.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.80-3.71(m,8H),3.71(s,3H),2.50(s,3H)；HPLC纯度：96.12％；C26H27N7O的LCMS计算值：453.23；观察值：454.35(M+1)。
实施例112-113
步骤1：用于合成化合物2的通用程序：
向化合物1(1当量)在甲苯中的搅拌溶液中添加三氟乙酸酐(1.1当量)且加热至回流8小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以水稀释残余物且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。
步骤2
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嘧啶-4-胺：向化合物2(其中R为H)(0.04g，1当量)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(0.2mL)且在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(2X10mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.20(s,1H),10.21(s,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.0Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.96-7.86(m,3H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.14(s,3H),3.85-3.76(m,8H)；HPLC纯度：97.45％；C25H22F3N9O的LCMS计算值：521.19；观察值：522.30(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文关于6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嘧啶-4-胺所述的程序，使用相应化合物2(其中R为甲基)和水合肼来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.14(s,1H),10.02(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(s,1H),4.04(s,3H),3.84-3.76(m,8H),2.49(s,3H)；HPLC纯度：96.2％；C26H24F3N9O的LCMS计算值：535.21；观察值：536.25(M+1)。
实施例114
合成N-(4-(1H-吡咯-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成N-(4-碘苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺(3)：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和胺2来合成标题化合物。LCMS(m/z):513.20(M+1)。
步骤2：合成2-(4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物3和硼酸4来合成标题化合物。LCMS(m/z):552.40(M+1)。
步骤3：合成N-(4-(1H-吡咯-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物5(0.08g，1当量)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。以饱和碳酸氢钠溶液中和残余物且以乙酸乙酯(2X20mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.86-7.73(m,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.57-7.50(m,2H),6.78(q,J＝2.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.41(d,J＝3.3Hz,1H),6.15(q,J＝2.7Hz,1H),4.14(s,3H),3.96-3.81(m,8H)；HPLC纯度：98.91％；C26H25N7O的LCMS计算值：451.21；观察值：452.25(M+1)。
实施例115-116
步骤1：合成2-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(3)：
向乙酸钠(0.54g，2当量)在水(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物2(0.98g，1.1当量)且在90℃下搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，添加化合物1(0.5g，1当量)、氨水(10mL)和甲醇(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于水(50mL)中且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):258(M+1)。
步骤2：合成4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯胺(4)：
向化合物3(0.5g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.544g，5当量)、水(5mL)和氯化铵(0.515g，5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):228(M+1)。
步骤3
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物5和胺化合物4来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.00(s,1H),9.66(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),8.04(s,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.92-7.75(m,5H),6.76(s,1H),4.14(s,3H),3.87-3.80(m,4H),3.78-3.70(m,4H)；HPLC纯度：98.06％；C26H23F3N8O的LCMS计算值：520.19；观察值：521.30(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物5和胺化合物4来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.99(s,1H),9.64(s,1H),8.17(s,1H),8.02-7.67(m,7H),6.74(s,1H),4.04(s,3H),3.79(dt,J＝35.9,4.6Hz,8H),2.49(s,3H)；HPLC纯度：98.8％；C27H25F3N8O(游离碱)的LCMS计算值：534.21；观察值：535.25(M+1)。
实施例117
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物1和胺2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.16(s,1H),8.11(s,1H),7.87(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.45-7.34(m,2H),7.31(s,1H),6.65(s,1H),6.44(t,J＝2.4Hz,1H),4.05(s,3H),3.83-3.74(m,8H),2.50(s,3H)；HPLC纯度：99.64％；C24H23N7O的LCMS计算值：439.21；观察值：440.35(M+1)。
实施例118
合成N-(4-(1H-吡咯-2-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成2-(4-氨基苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物1和硼酸2来合成标题化合物。LCMS(m/z):259.00(M+1)。
步骤2：合成2-(4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用氯化合物4和胺3来合成标题化合物。LCMS(m/z):566.50(M+1)。
步骤3：合成N-(4-(1H-吡咯-2-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物5(0.08g，1当量)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。以饱和碳酸氢钠溶液中和残余物且以乙酸乙酯(2X20mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用60％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.14(s,1H),9.42(s,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.75-7.64(m,3H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(s,1H),6.70(s,1H),6.42(s,1H),6.09(q,J＝2.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.82-3.74(m,8H),2.58(s,3H)；HPLC纯度：95.22％；C27H27N7O的LCMS计算值：465.23；观察值：466.25(M+1)。
实施例119-120
步骤1：合成2-(4-硝基苯基)-1H-吡咯(3)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物1和硼酸2来合成标题化合物。LCMS(m/z):259.00(M+1)。
步骤2：合成1-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-吡咯(4)：
在0℃下向化合物3(0.8g，1当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.153g，1.5当量)且搅拌30分钟，随后在相同温度下添加碘甲烷(0.906g，1.5当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。
步骤3：合成4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯胺(5)：
通过根据上文所述用于还原作用的通用程序，使用硝基化合物4和Fe/NH4Cl来合成标题化合物。
步骤4
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物6和胺5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(dd,J＝22.7,8.3Hz,3H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),6.82(s,1H),6.74(s,1H),6.17-6.11(m,1H),6.05(t,J＝3.2Hz,1H),4.14(s,3H),3.84-3.75(m,8H),3.66(s,3H)；HPLC纯度：95.23％；C27H27N7O(游离碱)的LCMS计算值：465.23；观察值：466.25(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物6和胺5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.95(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(t,J＝2.3Hz,1H),6.74(s,1H),6.14(t,J＝2.7Hz,1H),6.05(t,J＝3.1Hz,1H),4.05(s,3H),3.84-3.75(m,8H),3.66(s,3H),2.49(s,3H)；HPLC纯度：96.75％；C28H29N7O(游离碱)的LCMS计算值：479.24；观察值：480.50(M+1)。
实施例121
合成N-(4-(1H-吡咯-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2)：
在0℃下向化合物1(1.3g，1当量)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.248g，1.5当量)且搅拌15分钟，随后添加Boc酸酐(1.80g，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。
步骤2：合成3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3)：
在氮气氛下向化合物2(0.6g，1当量)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加雷尼镍(0.12g)。将反应混合物在氢气氛下(气球压力)在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):259.05(M+1)。
步骤3：合成3-(4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用氯化合物4和胺3来合成标题化合物。LCMS(m/z):566.55(M+1)。
步骤4：合成N-(4-(1H-吡咯-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物5(0.15g，1当量)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。以饱和碳酸氢钠溶液中和残余物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用70％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.84(s,1H),9.33(s,1H),8.15(s,1H),7.82-7.67(m,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.19-7.13(m,1H),6.77(d,J＝2.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.41(s,1H),4.03(s,3H),3.82-3.74(m,8H),2.42(s,3H)；HPLC纯度：96.84％；C27H27N7O的LCMS计算值：465.23；观察值：466.30(M+1)。
实施例122-123
步骤1：合成1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯(2)：
在0℃下向1(0.6g，1当量)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.191g，1.5当量)且搅拌15分钟，随后添加碘甲烷(0.29mL，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。
步骤2：合成4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)苯胺(3)：
通过根据上文所述用于还原作用的通用程序，使用硝基化合物2和Fe/NH4Cl来合成标题化合物。LCMS(m/z):173.00(M+1)。
步骤3
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.13-7.07(m,1H),6.77-6.67(m,2H),6.36(s,1H),4.13(s,3H),3.82-3.69(m,8H),3.63(s,3H)；HPLC纯度：99.22％；C27H27N7O的LCMS计算值：465.23；观察值：466.30(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物4和胺3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),8.13(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,3H),7.52(t,J＝12.0Hz,2H),7.15(s,1H),6.72(d,J＝12.0Hz,2H),6.39(s,1H),4.05(s,3H),3.85-3.75(m,8H),3.64(s,3H),2.60(s,3H)；HPLC纯度：96.31％；C28H29N7O的LCMS计算值：479.24；观察值：480.40(M+1)。
实施例124
合成N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-胺：
步骤1：合成4-(2-(6-溴-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(3)：
在室温下向化合物1(1.5g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加化合物2(1.84g，1.3当量)和K2CO3(3.1g，3当量)且在80℃下搅拌24小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用80％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):309.95(M+1)。
步骤2：合成4-(2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):358.35(M+1)。
步骤3：合成4-(2-(6-(6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(6)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物5和硼酸酯4来合成标题化合物。LCMS(m/z):429.35(M+1)。
步骤4：合成N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物6和胺7来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.53(s,1H),9.56(s,1H),8.29(s,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),6.74(s,,1H),4.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.82-3.73(m,8H),3.48(t,J＝4.5Hz,4H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H),2.50(s,3H),2.44-2.39(m,4H)；HPLC纯度：99.93％；C30H34N10O2的LCMS计算值：566.29；观察值：567.55(M+1)。
实施例125
合成6-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成1-(4-溴-2-氟苯基)乙醇(2)：
在0℃下向化合物1(10g，1当量)在乙醚(100mL)中的搅拌溶液中添加甲基碘化镁(17.6g，3当量)且在相同温度下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X100mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.49-7.39(m,3H),5.38(s,1H),4.95-4.89(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：合成1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(3)：
在0℃下向化合物2(10g，1当量)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液中添加琼斯试剂(Jones reagent)(12mL)且在相同温度下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76-7.72(m,1H),7.37-7.31(m,2H),2.61(s,3H)。
步骤3：合成6-溴-3-甲基-1H-吲唑(4)：
使化合物3(9g，1当量)在水合肼(9mL)中的搅拌溶液回流18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):210.95(M+1)。
步骤4：合成4-(2-(6-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(6)：
在0℃下向NaH(1.14g，3当量)在THF(50mL)中的搅拌悬浮液中添加化合物4(2g，1当量)(在THF中的溶液)且在室温下搅拌1小时。添加化合物5(2.65g，1.5当量)且将反应混合物在70℃下加热18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用50％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物6。LCMS(m/z):326.15(M+2)。
步骤5：合成4-(2-(3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(7)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物6和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):372.35(M+1)。
步骤6：合成6-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用氯化合物8和硼酸酯7来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.36(s,1H),8.19(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.83-7.70(m,4H),6.66(s,1H),4.55(t,J＝6.6Hz,2H),3.91-3.81(m,8H),3.61(t,J＝4.6Hz,4H),2.87(t,J＝6.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.55-2.44(m,4H),2.42(s,3H)；HPLC纯度：97.76％；C31H36N10O2的LCMS计算值：580.30；观察值：581.45(M+1)。
实施例126
合成6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-溴-3-碘-1H-吲唑(2)：
向化合物1(10g，1当量)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加3N NaOH(100mL)溶液、碘(28.51g，2.2当量)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以20％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):323.00(M+1)。
步骤2：合成6-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(3)：
向化合物2(16.3g，1当量)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加NaH(1.82g，1.5当量)且在室温下搅拌10分钟，随后添加碘甲烷(14.37g，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用10％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):338.85(M+1)。
步骤3：合成6-溴-1-甲基-3-乙烯基-1H-吲唑(5)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物3和硼酸酯4来合成标题化合物。LCMS(m/z):236.95(M+1)。
步骤4：合成2-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醇(6)：
在0℃下向化合物5(2.1g，1当量)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中添加BH3:DMS(3.2mL，4当量)且在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在0℃下以3NNaOH和30％H2O2溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌3小时且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用60％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物6。LCMS(m/z):257.00(M+2)。
步骤5：合成甲磺酸2-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酯(7)：
在室温下向化合物6(1.9g，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.206g，2当量)且搅拌15分钟。在0℃下向反应混合物中添加甲磺酰氯(0.175g，1.5当量)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物7。LCMS(m/z):334.05(M+1)。
步骤6：合成4-(2-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙基)吗啉(8)：
在室温下向吗啉(0.083g，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.194g，2当量)且搅拌15分钟，随后添加化合物7(0.31g，1当量；以在DMF中的溶液形式)。将反应混合物在90℃密封管中加热1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X20mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用5％MeOH-DCM的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物8。LCMS(m/z):324.10(M+1)。
步骤7：合成4-(2-(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)吗啉(9)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物8和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):372.40(M+1)。
步骤8：合成6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用氯化合物10和硼酸酯9来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),8.17(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(td,J＝24.7,22.5,8.4Hz,4H),6.74(s,1H),4.13(s,1H),4.05(s,3H),3.86-3.74(m,8H),3.59-3.55(m,4H),3.36-3.30(m,4H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.70(t,J＝7.9Hz,2H),2.36(s,3H)；HPLC纯度：98.25％；C31H36N10O2的LCMS计算值：580.30；观察值：581.60(M+1)。
实施例127
合成N-(4-氯苯基)-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成吗啉-4-羰酰亚胺酰胺(2)：
在100℃下向化合物1(10g，1当量)在水(26mL)中的搅拌溶液中添加在水(18mL)中的氯化钡溶液(11.97g，0.8当量)且回流2小时。反应完成后，过滤反应混合物。将滤液蒸发至干燥。将残余物溶解于乙醇:丙酮的溶液(1:5；450mL)中，搅拌30分钟且过滤。在真空下干燥获得的固体以产生标题化合物2。LCMS(m/z):129.95(M+1)。
步骤2：合成5-甲基-2-吗啉代嘧啶-4,6-二醇(3)：
在氮气氛下向乙醇(200mL)的搅拌溶液中缓慢添加钠金属(4.92g，3当量)。钠金属溶解后，添加化合物2(9.2g，1当量)和2-甲基丙二酸二乙酯(12.4g，1当量)。使反应混合物回流3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以水稀释残余物，使用1N HCl酸化至pH 2且过滤。在真空下干燥获得的固体以产生标题化合物3。LCMS(m/z):212.00(M+1)。
步骤3：合成4-(4,6-二氯-5-甲基嘧啶-2-基)吗啉(4)：
向化合物3(7.4g，1当量)在磷酰氯(60mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DIPEA(0.29g，2当量)且加热至回流历时5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，蒸馏掉过量的磷酰氯。以冰中止残余物且以乙酸乙酯(3X100mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用10％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):247.95(M+1)。
步骤4：合成6-氯-N-(4-氯苯基)-5-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-胺(6)：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物4和对氯苯胺5来合成标题化合物。LCMS(m/z):339.10(M+1)。
步骤5：合成N-(4-氯苯基)-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用氯化合物6和硼酸酯7来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46(s,1H),8.09(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝9.1Hz,3H),7.41-7.34(m,2H),7.24(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),4.08(s,3H),3.66-3.58(m,8H),2.11(s,3H)；HPLC纯度：95.05％；C23H23ClN6O的LCMS计算值：434.16；观察值：435.30(M+1)。
实施例128
合成N-(4-氯苯基)-6-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-溴-1-(2-氯乙基)-1H-吲唑(2)：
向化合物1(1.5g，1当量)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.15g，3当量)，随后添加1-溴-2-氯乙烷(0.78mL，1.2当量)。将反应混合物在90℃下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。
LCMS(m/z):261.00(M+2)。
步骤2：合成6-溴-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑(4)：
向化合物2(1.1g，1当量)和化合物3(0.57mL，1g)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.47g，2.5当量)，随后添加KI(0.212g，0.3当量)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用5％MeOH-DCM的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):323.10(M+1)。
步骤3：合成1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):371.35(M+1)。
步骤4：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.66(s,1H),10.25(s,1H),8.44(s,1H),8.25(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.79-7.66(m,3H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(s,1H),5.00(d,J＝7.1Hz,2H),3.85(d,J＝4.8Hz,4H),3.78-3.62(m,10H),3.44-3.29(m,4H),2.82(s,3H)；HPLC纯度：99.87％；C28H33ClN8O(游离碱)的LCMS计算值：532.25；观察值：533.40(M+1)。
实施例129
合成N-(4-氯苯基)-6-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-溴-1-(3-氯丙基)-1H-吲唑(2)：
向化合物1(2g，1当量)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(4.2g，3当量)，随后添加1-溴-3-氯丙烷(3.18g，2当量)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):274.95(M+2)。
步骤2：合成6-溴-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲唑(4)：
向化合物2(0.78g，1当量)和化合物3(0.34g，1g)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.98g，2.5当量)，随后添加KI(0.141g，0.3当量)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用100％乙酸乙酯的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):337.15(M+1)。
步骤3：合成1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):385.35(M+1)。
步骤4：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用氯化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.58(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.68(m,3H),7.41-7.33(m,2H),6.70(s,1H),4.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.84-3.69(m,8H),2.56-2.40(m,4H),2.36-2.18(m,6H),2.02-1.98(m,2H)；HPLC纯度：99.51％；C29H35ClN8O(游离碱)的LCMS计算值：546.26；观察值：547.40(M+1)。
实施例130-132
步骤1：合成4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈(3)：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA/HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和氨基化合物2来合成标题化合物。LCMS(m/z):426.20(M+1)。
步骤2
N-(4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：向化合物3(0.2g，1当量)在DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加溴化铜(0.005g，0.05当量)、Cs2CO3(0.458g，3当量)且搅拌10分钟，随后在室温下添加环丙烷羰酰亚胺酰胺盐酸盐(0.085g，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。HPLC纯度：99.25％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.89-7.82(m,3H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.05(s,3H),3.85-3.75(m,8H),2.36(s,3H),2.14(td,J＝8.4,4.2Hz,1H),1.15-1.07(m,4H)；C28H29N9O(游离碱)的LCMS计算值：507.25；观察值：508.30(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文关于N-(4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺所述的程序来合成标题化合物。HPLC纯度：96.35％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.94-7.80(m,3H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(s,1H),4.05(s,3H),3.84(q,J＝7.9,6.2Hz,4H),3.76(t,J＝4.7Hz,4H),3.20-3.16(m,1H),2.60(s,3H),1.35(d,J＝6.9Hz,6H)。C28H31N9O(游离碱)的LCMS计算值：509.27；观察值：510.45(M+1)。
4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：在对于N-(4-(5-(叔丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺进行的反应中获得标题化合物作为副产物。HPLC纯度：98.07％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),8.16(s,1H),7.90-7.68(m,7H),7.16(s,1H),6.75(s,1H),4.04(s,3H),3.82(q,J＝6.7,5.7Hz,4H),3.74(t,J＝4.7Hz,4H),2.52(s,3H)；C24H25N7O2的LCMS计算值：443.21；观察值：444.20(M+1)。
实施例133
合成N-(4-氯苯基)-5-氟-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
在0℃下向化合物1(0.05g，1当量)在乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加氟试剂(selectfluor)(0.033g，1当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。HPLC纯度：97.52％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.15(s,1H),7.81(s,2H),7.75-7.68(m,2H),7.35-7.24(m,2H),4.05(s,3H),3.77-3.65(m,12H),3.20(dd,J＝9.1,6.8Hz,2H),2.83(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(t,J＝4.6Hz,4H)；C28H31ClFN7O2的LCMS计算值：551.22；观察值：552.35(M+1)。
实施例134
合成1-甲基-N-(6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用氯化合物1和化合物2来合成标题化合物。
HPLC纯度：94.11％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.40(s,1H),8.17(d,J＝13.2Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.60-7.43(m,1H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.35(d,J＝3.1Hz,1H),4.02(s,3H),3.87(t,J＝4.8Hz,4H),3.80-3.73(m,8H),3.59(t,J＝4.7Hz,4H),3.09(t,J＝7.9Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),2.47(s,3H)；C31H36N8O2的LCMS计算值：552.30；观察值：553.55(M+1)。
实施例135
合成N-(6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用氯化合物1和氨基化合物2来合成标题化合物。
HPLC纯度：99.78％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H),9.28(s,1H),8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(t,J＝2.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.70(s,1H),6.35(d,J＝2.9Hz,1H),4.04(s,3H),3.84(t,J＝4.7Hz,4H),3.74(t,J＝4.7Hz,4H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.70(t,J＝7.9Hz,2H),2.50-2.42(m,4H)；C30H34N8O2的LCMS计算值：538.28；观察值：539.45(M+1)。
实施例136
合成N-(6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-胺：
步骤1：合成6-((6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(3)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用氯化合物1和化合物2来合成标题化合物。LCMS(m/z):640.15(M+1)。
步骤2：合成N-(6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-胺：
向化合物3(0.04g，1当量)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加甲醇性HCl(1mL)且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。以乙醚洗涤残余物且在减压下干燥以产生标题化合物。HPLC纯度：99.43％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59(s,1H),8.29(s,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝27.6,8.7Hz,2H),7.16(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.76(s,1H),4.05(s,3H),3.86(t,J＝4.6Hz,4H),3.77(t,J＝4.7Hz,4H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),2.52-2.48(m,4H)；C29H33N9O2的LCMS计算值：539.28；观察值：540.50(M+1)。
实施例137
步骤1：合成1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(3)：
向化合物1(3g，1当量)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(8.8g，3当量)且搅拌15分钟，随后添加化合物2(3.6g，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰冷水淬灭反应混合物。通过过滤收集沉淀的固体，以水洗涤且在减压下干燥以产生标题化合物3。LCMS(m/z):191.00(M+1)。
步骤2：合成4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺(4)：
向化合物3(1.8g，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(0.5g)且在氢气氛下(气球压力)在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。在减压下蒸发滤液以产生标题化合物4。LCMS(m/z):161.00(M+1)。
步骤3：合成N-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物5和胺4来合成标题化合物。HPLC纯度：95.28％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(s,1H),9.29(s,1H),8.25(d,J＝5.4Hz,2H),8.16(s,1H),7.98-7.84(m,5H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(s,1H),4.15(s,3H),3.87(t,J＝4.8Hz,4H),3.80-3.72(m,4H)；C24H23N9O(游离碱)的LCMS计算值：453.20；观察值：454.35(M+1)。
实施例138-141
步骤1：合成2-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(3)：
在0℃下向NaH(0.58g，1当量))在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物2(1g，1当量)且搅拌15分钟，随后添加化合物1(2g，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰冷水淬灭反应混合物。通过过滤收集沉淀的固体，以水洗涤且在减压下干燥以产生异构体混合物形式的标题化合物3。LCMS(m/z):190.95(M+1)。
步骤2：合成4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(4)和4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(4a)：
向化合物3(2g，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中)添加PtO2(0.19g且在氢气氛下(气球压力)在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。在减压下蒸发滤液。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上急骤柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4和4a。由NOE确认两种化合物。LCMS(m/z):161.05(M+1)。
步骤3
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA/HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物5和氨基化合物4来合成标题化合物。HPLC纯度：99.85％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(s,1H),8.12(d,J＝15.7Hz,3H),8.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.90(d,J＝8.9Hz,4H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(s,1H),4.15(s,3H),3.85(t,J＝4.6Hz,4H),3.76(t,J＝4.6Hz,4H)；C24H23N9O(游离碱)的LCMS计算值：453.20；观察值：454.00(M+1)。
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA/HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物5和氨基化合物4来合成标题化合物。HPLC纯度：96.63％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.24(s,1H),8.16(s,1H),8.13-8.00(m,3H),7.94-7.81(m,4H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(s,1H),4.05(s,3H),3.85(t,J＝4.6Hz,4H),3.76(t,J＝4.7Hz,4H)；C25H25N9O(游离碱)的LCMS计算值：467.22；观察值：468.00(M+1)。
N-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA/HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物5和氨基化合物4a来合成标题化合物。HPLC纯度：95.37％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.73(s,1H),8.76(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.98-7.80(m,6H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(s,1H),4.14(s,3H),3.84(t,J＝4.5Hz,4H),3.80-3.71(m,4H)；C24H23N9O的LCMS计算值：453.20；观察值：454.30(M+1)。
N-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA/HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物5和氨基化合物4a来合成标题化合物。HPLC纯度：98.66％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.72(s,1H),8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.98-7.83(m,5H),7.88-7.70(m,2H),6.75(s,1H),4.04(s,3H),3.84(t,J＝4.7Hz,4H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),2.10(s,3H)；C25H25N9O的LCMS计算值：467.22；观察值：468.25(M+1)。
实施例142
步骤1：合成1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-乙烯基-1H-吲唑(2)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物1和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):285(M+1)。
步骤2：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺(4)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用化合物3和硼酸酯2来合成标题化合物。HPLC纯度：95.58％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),8.23(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.02(dd,J＝18.0,11.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.10(d,J＝18.0Hz,1H),5.49(d,J＝11.5Hz,1H),4.11(s,3H),3.84-3.69(m,8H)；C24H23ClN6O的LCMS计算值：446.16；观察值：447.15(M+1)。
步骤3：合成N-(4-氯苯基)-6-(3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物4(0.15g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(30mg)且在氢气氛下(气球压力)在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。在减压下蒸发滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。HPLC纯度：99.43％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),8.15(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,4.1Hz,3H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(s,1H),4.04(s,3H),3.82-3.70(m,8H),2.94(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)；C24H25ClN6O的LCMS计算值：448.18；观察值：449.30(M+1)。
实施例143-144
步骤1：合成甲磺酸2-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酯(2)：
向化合物1(2.3g，1当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.52mL，2当量)且搅拌15分钟，随后在0℃下缓慢添加甲磺酰氯(1.04mL，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生化合物2。LCMS(m/z):334(M+1)。
步骤2
6-溴-1-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑(4)：向化合物3(0.45g，1当量)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.84mL，2当量)且搅拌15分钟，随后添加化合物2的溶液(1g，1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):339.05(M+1)。
6-溴-1-甲基-3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑(2)：向化合物3(0.388g，1当量)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.84mL，2当量)且搅拌15分钟，随后添加化合物2的溶液(1g，1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):324(M+1)。
步骤3
1-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(5)：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用溴化合物4和硼酸酯来合成标题化合物。LCMS(m/z):385(M+1)。
1-甲基-3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(5)：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用溴化合物4和硼酸酯来合成标题化合物。LCMS(m/z):371(M+1)。
步骤4
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和胺化合物5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.19(s,1H),7.81–7.69(m,1H),7.75-7.67(m,3H),7.41-7.33(m,2H),6.90(s,1H),4.04(s,3H),3.80(t,J＝4.7Hz,4H),3.76-3.69(m,4H),3.07(t,J＝7.9Hz,2H),2.73-2.64(m,4H),2.39-2.25(m,6H),2.16(s,3H)；HPLC纯度：99.57％；C29H35ClN8O(游离碱)的LCMS计算值：547.09；观察值：547.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和胺化合物5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.75-7.67(m,2H),8.19(s,1H),7.85(d,J＝8Hz,1H),7.72–7.69(m,3H),7.41-7.38(m,2H),6.85(s,1H),4.04(s,1H),3.83-3.76(m,4H),3.72(t,J＝4.6Hz,4H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(s,2H),2.73-2.61(m,6H),2.35–2.30(m,4H)；HPLC纯度：94.69％；C28H33ClN8O(游离碱)的LCMS计算值：533.07；观察值：533.55(M+1)。
实施例145-148
N-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和胺化合物2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(t,J＝8.6Hz,2H),6.57(s,1H),4.14(d,J＝22.0Hz,5H),3.90-3.81(m,12H),3.76-3.64(m,4H),3.55(t,J＝7.6Hz,2H),3.21–3.19(m,2H)；HPLC纯度：97.32％；C28H32FN7O2(游离碱)的LCMS计算值：517.60；观察值：518.40(M+1)。
N-(4-溴苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和胺化合物2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.18(s,1H),7.75-7.63(m,1H),7.68–7.6(m,3H)7.46-7.42(m,2H),6.65(s,1H),4.04(s,3H),3.80(t,J＝4.6Hz,4H),3.72(t,J＝4.6Hz,4H),3.59-3.57(m,4H),3.09(t,J＝7.9Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),2.42–2.39(m,4H)；HPLC纯度：98.62％；C28H32BrN7O2(游离碱)的LCMS计算值：578.50；观察值：580.0(M+1)。
6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和胺化合物2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.14(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(s,1H),4.04(s,3H),3.79(t,J＝4.6Hz,4H),3.75-3.68(m,4H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.08(t,J＝7.9Hz,2H),2.70(t,J＝7.9Hz,2H),2.48(s,4H),2.26(s,3H)；HPLC纯度：97.07％；C29H35N7O2(游离碱)的LCMS计算值：513.63；观察值：514.35(M+1)。
4-((6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和胺化合物2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(s,1H),4.14(d,J＝24.7Hz,5H),3.97-3.81(m,10H),3.76-3.64(m,4H),3.60-3.47(m,2H)。HPLC纯度：97.73％；C29H32N8O2(游离碱)的LCMS计算值：524.62；观察值：525.35(M+1)。
实施例149
合成N-(4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈(2)：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA/HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和胺2来合成标题化合物。LCMS(m/z):422.15(M+1)。
步骤2：合成N-(4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
向化合物3(0.35g，1当量)在DMSO(5mL，1当量)中的搅拌溶液中添加溴化铜(0.0095g，0.05当量)、碳酸铯(0.828g，2.55当量)和化合物4(0.153g，1.5当量)且在100℃下搅拌2天。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(dd,J＝13.2,8.4Hz,3H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(s,1H),4.09(S,3H),3.85(q,J＝9.8,7.1Hz,4H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),2.18(td,J＝8.1,4.1Hz,1H),1.12(ddt,J＝10.5,5.4,2.8Hz,4H)；HPLC纯度：93.15％；C27H27N9O的LCMS计算值：493.56；观察值：494.25(M+1)。
实施例150-156
6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(噁唑-4-基)苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.16(s,1H),8.56(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),7.88-7.76(m,1H),7.79-7.68(m,5H),6.73(s,1H),4.05(s,3H),3.82(q,J＝6.6,5.5Hz,4H),3.74(t,J＝4.7Hz,4H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.09(dd,J＝10.1,5.7Hz,2H),2.71(t,J＝7.9Hz,2H)；HPLC纯度：98.86％；C31H34N8O3(游离碱)的LCMS计算值：566.65；观察值：567.50(M+1)。
6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(4-(噁唑-2-基)苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和苯胺来合成标题化合物。将化合物溶于甲醇(3mL)中，添加甲醇HCl(1.5mL)且在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发反应混合物以产生HCl盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),8.01-7.86(m,5H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),6.82(s,1H),4.10(s,3H),4.06-3.98(m,2H),3.84(d,J＝11.9Hz,8H),3.76(q,J＝7.3,4.8Hz,6H),3.62-3.54(m,2H),3.18(d,J＝10.8Hz,2H)；HPLC纯度：97.03％；C31H34N8O3的LCMS计算值：566.65；观察值：567.50(M+1)。
N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.16(d,J＝3.8Hz,1H),7.84(dt,J＝8.6,4.2Hz,2H),7.71(dd,J＝13.0,4.1Hz,5H),7.57-7.41(m,2H),4.05(s,3H),3.90-3.77(m,11H),3.77-3.70(m,4H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.71(dd,J＝9.0,6.7Hz,2H),2.44(s,4H)；HPLC纯度：96.83％；C32H37N9O2(游离碱)的LCMS计算值：579.70；观察值：580.15(M+1)。
N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.17(s,1H),7.83(dd,J＝20.6,8.5Hz,3H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(s,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(s,1H),4.05(s,3H),3.83(t,J＝4.6Hz,4H),3.75(d,J＝9.2Hz,7H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.71(t,J＝7.8Hz,2H),2.51(d,J＝24.0Hz,4H)；HPLC纯度：99.84％；C32H37N9O2(游离碱)的LCMS计算值：579.70；观察值：580.55(M+1)。
N-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(td,J＝8.5,7.8,1.8Hz,3H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(t,J＝2.2Hz,1H),6.73(s,1H),6.11(dd,J＝3.6,1.9Hz,1H),4.05(s,3H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H),3.65(s,3H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.32(s,7H),3.09(dd,J＝9.9,5.9Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),2.60(s,10H),2.48(s,10H)；HPLC纯度：97％；C33H38N8O2(游离碱)的LCMS计算值：578.71；观察值：579.55(M+1)。
5-(4-((6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2)：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和苯胺来合成标题化合物。LCMS(m/z):566(M-100)。
2-(4-((6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(2)：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和苯胺来合成标题化合物。LCMS(m/z):566(M-100)。
实施例157-158
合成N-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺
N-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：将相应化合物2(0.06g，1当量)在TFA(0.5mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以饱和碳酸氢钠溶液中止残余物且以10％MeOH-DCM(2X20mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),9.51-9.45(m,1H),8.16(s,1H),7.88-7.68(m,7H),6.72(s,1H),6.64(d,J＝15.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.87-3.69(m,12H),3.09(t,J＝7.9Hz,2H),2.71(t,J＝7.9Hz,2H),2.47(d,J＝4.8Hz,4H)；HPLC纯度：96.52％；C31H35N9O2的LCMS计算值：565.67；观察值：471.30(M+1)。
N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：向相应化合物2(0.05g，1当量)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.2mL)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以饱和碳酸氢钠溶液中止残余物且以10％MeOH-DCM(2X20mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),9.56(s,1H),8.20(s,1H),7.87(dd,J＝15.6,8.5Hz,3H),7.74(dd,J＝17.6,8.4Hz,3H),7.09(s,2H),6.73(s,1H),4.05(s,3H),3.82(q,J＝6.9,5.7Hz,4H),3.75(d,J＝4.7Hz,4H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.71(t,J＝7.8Hz,2H),2.40-2.34(m,4H)；HPLC纯度：98.13％；C31H35N9O2的LCMS计算值：565.67；观察值：566.50(M+1)。
实施例159
合成N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺
步骤1：合成4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(2)：
在0℃下向化合物1(1g，1当量)在浓H2SO4(4mL)中的搅拌溶液中添加硝化混合物(0.44mL浓HNO3+1mL浓H2SO4)且在相同温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物倾至冰水上且使用2N NaOH碱化至pH 9。过滤沉淀的固体，以水洗涤且在减压下干燥以产生标题化合物2。LCMS(m/z):190(M+1)。
步骤2：合成4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(3)：
在0℃下向化合物2(0.45g，1当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.068g，1.2当量)且搅拌30分钟，随后在0℃下添加碘甲烷(0.562g，1.5当量)且在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过以戊烷重复洗涤纯化残余物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):290(M+1)。
步骤3：合成4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(4)：
向化合物3(0.4g，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.04g)且在氢气氛下(气球压力)在室温下搅拌8小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。在减压下蒸发滤液以产生标题化合物4。
步骤4：合成N-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物5和胺4来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.43(s,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(t,J＝6.5Hz,6H),7.48(s,1H),6.71(s,1H),4.05(s,3H),3.82(dt,J＝9.8,4.9Hz,4H),3.77-3.68(m,4H),3.65-3.58(m,4H),3.11(t,J＝7.9Hz,2H),2.82-2.73(m,2H),2.44(s,4H)；HPLC纯度：99.79％；C31H35N9O2(游离碱)的LCMS计算值：565.67；观察值：566.55(M+1)。
实施例160-162
1-乙基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝24.0Hz,3H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.40(d,J＝3.1Hz,1H),4.16(d,J＝13.0Hz,5H),3.93-3.85(m,8H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；HPLC纯度：99.32％；C26H27N7O的LCMS计算值:453.55；观察值：454.40(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物1和胺化合物2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝3.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.36(d,J＝3.1Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.87(t,J＝4.6Hz,8H),2.45(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；HPLC纯度：99.76％；C27H29N7O(游离碱)的LCMS计算值：467.57；观察值：468(M+1)。
1-环丙基-N-(6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物1和胺化合物2来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.29(s,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝6.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝3.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(s,1H),6.35(d,J＝3.3Hz,1H),4.10(s,3H),4.06-3.97(m,2H),3.94-3.73(m,10H),3.55(dd,J＝24.1,11.5Hz,6H),3.44-3.37(m,1H),3.18(q,J＝11.4,11.0Hz,2H),1.08-0.92(m,4H)；HPLC纯度：99.48％；C33H38N8O2(游离碱)的LCMS计算值：578.71；观察值：579.45(M+1)。
实施例163-164
步骤1：合成2,3-二甲基-4-硝基-1H-吲哚(3)：
向化合物1(10g，1当量)和化合物2(9mL，1.4当量)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加tBuoK(19.74g，2.4当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用25％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):192(M+1)。
步骤2：合成1,2,3-三甲基-6-硝基-1H-吲哚(4)：
在0℃下向化合物3(0.15g，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.038g，2当量)且搅拌20分钟，随后在0℃下添加碘甲烷(0.06mL,1.2当量)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):205.1(M+1)。
步骤3：合成1,2,3-三甲基-1H-吲哚-6-胺(5)：
向化合物4(0.15g，1当量)在乙醇:水(1:1,10mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.164g)和氯化铵(0.164g)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物5。LCMS(m/z):175.05(M+1)。
步骤4
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1,2,3-三甲基-1H-吲哚-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物6和胺5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.69(s,1H),4.03(s,3H),3.85(t,J＝4.6Hz,4H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),3.59(s,3H),2.46(s,3H),2.31(s,3H),2.17(s,3H)；HPLC纯度：94.25％；C28H31N7O(游离碱)的LCMS计算值：481.59；观察值：482.40(M+1)。
1,2,3-三甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物6和胺5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.68(s,1H),4.04(s,3H),3.85(t,J＝4.7Hz,4H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),3.59(h,J＝4.7,4.0Hz,7H),3.30(s,2H),3.08(dd,J＝8.8,6.8Hz,2H),2.49-2.39(m,4H),2.31(s,3H),2.17(s,3H)；HPLC纯度：99.16％；C33H40N8O2(游离碱)的LCMS计算值：580.72；观察值：581.50(M+1)。
实施例165
合成N-(6-(3-(3-氨基丙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-胺：
步骤1：合成3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-2-炔-1-醇(3)：
向化合物1(2g，1当量)和化合物2(0.35mL,1当量)在TEA(16mL，20当量)中的搅拌溶液中添加碘化铜(0.112g，0.1当量)和Pd(PPh)3Cl2(0.416g，0.1当量)且在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):266.05(M+1)。
步骤2：合成3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙-1-醇(4)：
向化合物3(1.44g，1当量)在乙醇(25mL)中的搅拌溶液中添加pt(O)(0.150g)且在氢气氛下(气球压力)在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。在减压下蒸发滤液以获得粗残余物。通过柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):270.15(M+1)。
步骤3：合成甲磺酸3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙酯(5)：
向化合物4(0.62g，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.48mL，1.5当量)且搅拌15分钟，随后在0℃下缓慢添加甲磺酰氯(0.21mL，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物，以DCM(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生化合物5。LCMS(m/z):336.1(M+1)。
步骤4：合成2-(3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(6)：
向化合物5(0.6g，1当量)和邻苯二甲酰亚胺(0.394g,1.5当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.370g，1.5当量)且搅拌，在80℃下加热3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物6。LCMS(m/z):399.1(M+1)。
步骤5：合成2-(3-(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(7)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物6和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):446.05(M+1)。
步骤6：合成2-(3-(6-(6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(9)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物8和硼酸酯来合成标题化合物。LCMS(m/z):517.05(M+1)。
步骤7：合成2-(3-(1-甲基-6-(6-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(11)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物9和胺化合物10来合成标题化合物。LCMS(m/z):627.05(M+1)。
步骤8：合成N-(6-(3-(3-氨基丙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-胺：
向化合物1(0.25g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加单水合肼(0.04μL,2当量)且在95℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。将化合物溶于甲醇(5mL)中，添加甲醇.HCl(0.2mL)且在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发反应混合物且通过以乙醚洗涤纯化以产生HCl盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.05(s,4H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.31(d,J＝3.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.40(d,J＝3.1Hz,1H),4.08(s,3H),4.00-3.82(m,4H),3.77(d,J＝4.8Hz,7H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.89(h,J＝5.9Hz,2H),2.06(p,J＝7.6Hz,2H)；HPLC纯度：96.56％；C28H32N8O(游离碱)的LCMS计算值：496.61；观察值：497.45(M+1)。
实施例166-167
步骤1：合成1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(3)：
在0℃下向化合物1(0.6g，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.182g，1.5当量)且搅拌15分钟，随后在相同温度下添加化合物2(0.742g，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):310.10(M+1)。
步骤2：合成4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(4)：
在室温下向化合物3(0.8g，1当量)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加氟试剂(1.2g，1.4当量)。将反应混合物在40℃下搅拌36小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。由NOE确认结构。LCMS(m/z):328.05(M+1)。
步骤3：合成4-(4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)苯胺(5)：
通过根据上文所述用于还原作用的通用程序，使用硝基化合物4和Fe/NH4Cl来合成标题化合物。LCMS(m/z):298.15(M+1)。
步骤4
N-(4-(4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺(7)：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物6和胺5来合成标题化合物。LCMS(m/z):591.45(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺(7)：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物6和胺5来合成标题化合物。LCMS(m/z):605.60(M+1)。
步骤5
N-(4-(4-氟-1H-吡唑-5-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：将相应化合物7(0.04g，1当量)在TFA(5mL)中的搅拌溶液在回流温度下搅拌3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以饱和碳酸氢钠溶液中止残余物且以10％MeOH-DCM(2X20mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.23(s,1H),8.03(s,1H),7.82-7.72(m,7H),6.67(s,1H),4.14(s,3H),3.93-3.81(m,8H)；HPLC纯度：98.07％；C25H23FN8O的LCMS计算值：470.20；观察值：471.30(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-氟-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述程序，使用相应化合物7和TFA来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.12(s,1H),7.80-7.74(m,7H),6.64(s,1H),4.04(s,3H),3.92-3.80(m,8H),2.55(s,3H)；HPLC纯度：97.97％；C26H25FN8O的LCMS计算值：484.21；观察值：485.35(M+1)。
实施例168至171：
步骤1：合成3-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(3)和3-甲基-4-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(3a)：
向化合物1(2g，1当量)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(5.87g，3当量)且搅拌15分钟，随后添加化合物2(1.17g，1当量)。将反应混合物在75℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰冷水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用50％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3和3a。LCMS(m/z):205.00(M+1)。
步骤2
4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺(4)：向化合物3(1.6g，1当量)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(2.19g，5当量)、水(50mL)和氯化铵(2.09g，5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):175.00(M+1)。
4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺(4a)：向化合物3a(0.6g，1当量)在乙醇(40mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(0.823g，5当量)、水(20mL)和氯化铵(0.78g，5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4a。LCMS(m/z):175.00(M+1)。
步骤3
N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA/HCl)的通用程序，通过使用相应氯化合物5和氨基化合物4来合成标题化合物。HPLC纯度：98.48％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.64(s,1H),9.05(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.89-7.81(m,3H),7.77(dd,J＝8.7,4.6Hz,3H),6.73(s,1H),4.13(s,3H),3.86-3.77(m,4H),3.74(t,J＝4.7Hz,4H),2.45(s,3H)；C25H25N9O的LCMS计算值：467.22；观察值：468.30(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物5和胺4来合成标题化合物。HPLC纯度：98.44％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.46(s,1H),9.19(s,1H),8.15(s,1H),7.85(q,J＝8.7Hz,5H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(s,1H),4.06(s,3H),3.89-3.80(m,4H),3.76(t,J＝4.6Hz,4H),2.97(s,3H),2.38(s,3H)；C26H27N9O(游离碱)的LCMS计算值：481.23；观察值：482.30(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物5和氨基化合物4a来合成标题化合物。HPLC纯度：98.90％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,3H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(s,1H),4.14(s,3H),3.88-3.81(m,4H),3.75(t,J＝4.4Hz,4H),2.45(s,3H)；C25H25N9O(游离碱)的LCMS计算值：467.22；观察值：468.20(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物5和氨基化合物4a来合成标题化合物。HPLC纯度：99.31％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.44(s,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,2H),7.88(dd,J＝23.1,8.4Hz,3H),7.61(dd,J＝16.5,8.6Hz,3H),6.81(s,1H),4.05(s,3H),3.89-3.81(m,4H),3.79-3.71(m,4H),2.45(s,6H)；C26H27N9O(游离碱)的LCMS计算值：481.23；观察值：482.25(M+1)。
实施例172
合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(2)：
在0℃下向丙二酸二乙酯(3.27mL，1当量)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaH(0.86g，1.7当量)且搅拌15分钟，随后添加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶1(3g，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙醚(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):361.05(M+1)。
步骤2：合成5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(3)：
将化合物2(4.1g，1当量)在6N HCl(30mL)中的搅拌溶液加热至回流历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中且以盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):218.95(M+2)。
步骤3：合成5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(4)：
向化合物3(1.73g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(1.78g，4当量)、水(10mL)和氯化铵(1.7g，4当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中且以盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):188.90(M+2)。
步骤4：合成N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(5)：
向化合物4(1.15g，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(0.99mL,1.7当量)和TEA(1mL，2.3当量)且在室温下搅拌24小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物5。LCMS(m/z):231.00(M+2)。
步骤5：合成1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酮(6)：
向化合物5(1.35g，1当量)在甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(1.27g，2.2当量)、乙酸酐(1.67mL，3当量)和乙酸(1.68mL，5当量)且加热至回流，随后添加亚硝酸异戊酯(1mL，1.25当量)且回流2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物6。LCMS(m/z):242.15(M+2)。
步骤6：合成6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(7)：
向化合物6(1.25g，1当量)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.15g，3当量)且加热至回流1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于水中且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物7。LCMS(m/z):199.90(M+1)。
步骤7：合成6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(8)：
向化合物7(0.95g，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.29g，1.5当量)且在室温下搅拌15分钟，随后添加碘甲烷(0.45mL，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物8。LCMS(m/z):211.90(M+1)。
步骤8：合成1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(9)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物8和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):259.90(M+1)。
步骤9：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用化合物10和硼酸酯9来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.89(s,1H),9.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(t,J＝1.3Hz,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H),7.77-7.68(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.77(s,1H),4.18(s,3H),3.82-3.73(m,8H)；HPLC纯度：99.46％；C21H20ClN7O的LCMS计算值：421.14；观察值：422.20(M+1)。
实施例173
合成N-(4-氯苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(3)：
在0℃下向化合物1(0.2g，1当量)在THF(3mL)中的搅拌溶液中添加甲基碘化镁(0.496g，3当量)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用10％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):217.95(M+1)。
步骤2：合成6-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(4)：
向化合物3(0.09g，1当量)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加甲肼(0.5mL)且在80℃下加热2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):227.90(M+2)。
步骤3：合成1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):192.00(M+1，硼酸)。
步骤3：合成N-(4-氯苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),9.00(s,1H),8.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(s,1H),4.09(s,3H),3.86-3.73(m,8H),2.57(s,3H)；HPLC纯度：98.62％；C22H22ClN7O的LCMS计算值：435.16；观察值：436.30(M+1)。
实施例174-175
步骤1：合成1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物1和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):178.00(M+1；硼酸)。
步骤2：合成4-(4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吗啉(4)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物3和硼酸酯2来合成标题化合物。LCMS(m/z):331.05(M+1)。
步骤3：合成6-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA/HCl)的通用程序，通过使用氯化合物4和氨基化合物5来合成标题化合物。HPLC纯度：99.58％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),9.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.33(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(s,1H),4.18(d,J＝1.4Hz,3H),3.83(d,J＝4.9Hz,4H),3.78-3.70(m,4H),2.34(s,3H)；C24H24N10O的LCMS计算值：468.21；观察值：469.35(M+1)。
步骤4：合成N-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物4和氨基化合物6来合成标题化合物。HPLC纯度：91.57％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.74(s,1H),9.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.34(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),4.18(s,3H),3.82-3.70(m,8H)；C23H22N10O的LCMS计算值：454.20；观察值：455.30(M+1)。
实施例176
合成N-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(2)：
在0℃下向化合物1(4g，1当量)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加甲基碘化镁(9.91g，3当量)且将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):217.85(M+1)。
步骤2：合成6-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(3)：
向化合物2(1.5g，1当量)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加甲肼(2.5g，8当量)且将所得反应混合物在80℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用10％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):227.85(M+1)。
步骤3：合成(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)硼酸(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):191.00(M+1)。
步骤4：合成4-(4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)吗啉(6)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物5和硼酸4来合成标题化合物。LCMS(m/z):345.00(M+1)。
步骤5：合成N-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和氨基化合物7来合成标题化合物。HPLC纯度：99.29％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.07(s,1H),9.71(s,1H),9.05(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(s,1H),4.09(s,3H),3.89-3.77(m,8H),2.56(s,3H)。C24H24N10O的LCMS计算值：468.21；观察值：469.40(M+1)。
实施例177
合成N-(4-氯苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(3)：
在-10℃下向化合物1(1.2g，1当量)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基吗啉(1.36mL，2当量)、N,O-二甲基盐酸羟胺(0.735g，1.2当量)和EDCI.HCl(1.4g，1.2当量)且在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用50％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):234.95(M+1)。
步骤2：合成1-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙-1-酮(4)：
在0℃下向化合物3(1g，1当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加甲基碘化镁(2.8mL，2当量)且在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(s,1H),7.45(s,1H),2.68(s,3H)。
步骤3：合成6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5)：
向化合物4(0.3g，1当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加甲肼(0.16mL，2当量)且在50℃下加热2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于水中且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物5。LCMS(m/z):182.00(M+1)。
步骤4：合成1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物5和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。
步骤5：合成N-(4-氯苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物7和硼酸酯6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.98(s,1H),8.32(s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(s,1H),6.59(s,1H),4.08(s,3H),3.88-3.78(m,8H),2.65(s,3H)；HPLC纯度：99.02％；C22H22ClN7O的LCMS计算值：435.16；观察值：436.30(M+1)。
实施例178
合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(2)：
向1H-吡唑-5-胺1(10g，1当量)在乙酸(130mL)中的搅拌溶液中添加丙酸甲酯(11.09g，1.1当量)且加热至回流4小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。向油性残余物中添加乙醇、乙酸乙酯和戊烷并过滤获得的固体且干燥以产生标题化合物2。LCMS(m/z):136.05(M+1)。
步骤2：合成6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3)：
向化合物2(6g，1当量)在乙腈(60mL)中的搅拌溶液中添加POBr3(18.87g，1.5当量)且加热至回流6小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以饱和碳酸氢钠溶液碱化残余物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用10％MeOH-DCM的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。
步骤3：合成6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4)：
向化合物3(6g，1当量)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaH(1.45g，1.2当量)，随后添加碘甲烷(5.16g，1.2当量)且在室温下搅拌15分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用10％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):213.95(M+2)。
步骤4：合成1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。
步骤5：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.28-8.19(m,2H),7.80-7.71(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.29(s,1H),4.14(s,3H),3.82-3.74(m,8H)；HPLC纯度：96.95％；C21H20ClN7O的LCMS计算值：421.14；观察值：422.25(M+1)。
实施例179
合成N-(4-氯苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟碱酰胺(3)：
向化合物1(4g，1当量)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基吗啉(4.22g，1.2当量)、N,O-二甲基盐酸羟胺(2.45g，1.2当量)和EDCI.HCl(4.82g，1.2当量)且在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用50％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13-8.08(m,1H),7.76-7.68(m,1H),3.47(s,3H),3.30(s,3H)。
步骤2：合成1-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙-1-酮(4)：
在0℃下向化合物3(3g，1当量)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加甲基碘化镁(12.76mL，3当量)且在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。
步骤3：合成6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5)：
向化合物4(0.8g，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加甲肼(0.54g，2当量)且在室温下搅拌15小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于水中且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物5。LCMS(m/z):181.90(M+1)。
步骤4：合成1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物5和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。
步骤5：合成N-(4-氯苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物7和硼酸酯6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(s,1H),4.06(s,3H),3.78-3.68(m,8H),2.53(s,3H)；HPLC纯度：98.85％；C22H22ClN7O的LCMS计算值：435.16；观察值：436.30(M+1)。
实施例180-183
步骤1：用于铃木偶联的通用程序：
向二氯化合物1(1当量)、硼酸/硼酸酯(1当量)在1,4-二噁烷中的混合物中添加2M磷酸钾溶液且以氩气净化15分钟，随后添加四三苯基膦钯(0.06当量)且在90℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生所需产物2。
由适当硼酸/硼酸酯起始，以类似方式制备以下中间体。
步骤2：用于布赫瓦尔德偶联的通用程序
采用相应氯化合物2(1当量)、5-氨基吡啶甲酸甲酯3(1当量)、碳酸铯(1.5当量)在1,4-二噁烷中的混合物且以氩气净化10分钟，随后再历时5分钟添加BINAP(0.22当量)和净化氩气。添加乙酸钯(0.2当量)且在100℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生所需产物4。
由适当氯化合物2起始，以类似方式制备以下化合物。
步骤3：用于酯水解的通用程序
向化合物4(1当量)在THF:H2O(1:1)中的搅拌溶液中添加在最小量的水中的氢氧化锂(2当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加过量乙酸乙酯且分离含水层。以1N HCl酸化含水层，滤除获得的固体并在真空中干燥以产生酸5。粗产物不经进一步纯化原样用于下一步骤中。
由适当酯化合物起始，以类似方式制备以下化合物。
步骤4：用于酰胺偶联的通用程序
向酸5(1当量)、HATU(1.5当量)在DMF中的混合物中添加DIPEA(2.5当量)且在室温下搅拌10分钟。缓慢添加盐酸甲胺(1.2当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过柱色谱法/制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。
N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)吡啶酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5来合成标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz)δ:9.58(s,1H),9.14(s,1H),8.60(s,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(s,1H),4.28(s,3H),3.98-3.86(m,8H),2.99(s,3H)；HPLC纯度：95.35％；C23H24N8O2(游离碱)的LCMS计算值：444.20；观察值：445.25(M+1)。
N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)吡啶酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5来合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.44(s,1H),8.93(s,1H),8.46(d,J＝4.3Hz,1H),8.25(dd,J＝13.0,8.6Hz,2H),8.01(t,J＝8.9Hz,2H),6.75(s,1H),4.06(s,3H),3.83-3.71(m,8H),2.80(s,3H)；HPLC纯度：95.82％；C23H24N8O2(游离碱)的LCMS计算值：444.20；观察值：445.20(M+1)。
N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)吡啶酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5来合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.41(s,1H),9.07-9.02(m,1H),8.67(q,J＝5.2,4.7Hz,1H),8.32-8.23(m,2H),8.15-8.01(m,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(s,1H),4.14(s,3H),3.88-3.75(m,8H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H)；HPLC纯度：96.23％；C23H24N8O2(游离碱)的LCMS计算值：444.20；观察值：445.30(M+1)。
N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)吡啶酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5来合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.47(s,1H),9.03(s,1H),8.67(d,J＝6.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.32-8.19(m,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(s,1H),4.09(s,3H),3.86-3.80(m,4H),3.78-3.72(m,4H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H)；HPLC纯度：97.25％；C23H24N8O2(游离碱)的LCMS计算值：444.20；观察值：445.30(M+1)。
实施例184-185
步骤1：合成6-氯-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺(3)：
向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉1(1g，1当量)和4-氯苯胺2(0.547g，1当量)在异丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(2mL)且在100℃下加热至回流过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，以1N HCl、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):325.20(M+1)。
步骤2
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物3和相应硼酸来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),9.62(s,1H),8.53(s,1H),8.18(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.43-7.34(m,2H),6.77(s,1H),4.14(s,3H),3.82-3.70(m,8H)；HPLC纯度：98.73％；C22H21ClN6O(游离碱)的LCMS计算值：420.15；观察值：421.20(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物3和相应硼酸来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),9.63(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.80(s,1H),4.10(s,3H),3.84-3.69(m,8H)；HPLC纯度：96.31％；C22H21ClN6O(游离碱)的LCMS计算值：420.15；观察值：421.15(M+1)。
实施例186-189
步骤1：合成6-氯-2-吗啉代-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(3)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和4-甲基苯胺2来合成标题化合物。LCMS(m/z):305.15(M+1)。
步骤2
6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物3和相应硼酸来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.57(s,1H),8.51(s,1H),8.06(s,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),6.61(s,1H),4.26(s,3H),3.95-3.82(m,8H),2.37(s,3H)；HPLC纯度：99.17％；C23H24N6O(游离碱)的LCMS计算值：400.20；观察值：401.15(M+1)。
6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物3和相应硼酸来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.56(s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(s,1H),4.22(s,3H),3.93-3.80(m,8H),2.37(s,3H)；HPLC纯度：95.91％；C23H24N6O(游离碱)的LCMS计算值：400.20；观察值：401.20(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物3和相应硼酸酯来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.31(s,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.67(s,1H),4.12(s,3H),3.84-3.70(m,8H),2.27(s,3H)；HPLC纯度：99.49％；C23H24N6O的LCMS计算值：400.16；观察值：401.25(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物3和相应硼酸来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.82(t,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(s,1H),4.10(s,3H),3.85-3.70(m,8H),2.29(s,3H)；HPLC纯度：97.24％；C23H24N6O(游离碱)的LCMS计算值：400.20；观察值：401.20(M+1)。
实施例190
合成6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-溴-1H-苯并[d]咪唑(3)：
向4-溴苯-1,2-二胺1(5g，1当量)和原甲酸三甲酯(73mL)在DMF(36mL)中的搅拌溶液中逐滴添加浓HCl(2.5mL)且将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X100mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层且在减压下浓缩。通过在使用60％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):198.90(M+1)。
步骤2：合成6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(4)：
向6-溴-1H-苯并[d]咪唑3(1g，1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.9mL,1.3当量)且搅拌15分钟，随后添加Boc酸酐(1.5mL，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):196.85(M-Boc)。
步骤3：合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):245.10(M-Boc)。
步骤4：合成6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),9.64(s,1H),8.41(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.43-7.34(m,2H),6.78(s,1H),3.80-3.72(m,8H)；HPLC纯度：97.40％；C21H19ClN6O的LCMS计算值：406.13；观察值：407(M+1)。
实施例191
合成N-(4-氯苯基)-6-(1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成5-溴-N-环丙基-2-硝基苯胺(3)：
向4-溴-2-氟-1-硝基苯1(2g，1当量)、环丙胺(0.518g，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(2.34g，2当量)且在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用2％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):257.00(M+1)。
步骤2：合成5-溴-N1-环丙基苯-1,2-二胺(4)：
向5-溴-N-环丙基-2-硝基苯胺3(2.3g，1当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加雷尼镍(2.6g)且在氢气氛下在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以产生标题化合物4。96％；LCMS(m/z):227.15(M+1)。
步骤3：合成6-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑(5)：
向5-溴-N1-环丙基苯-1,2-二胺4(0.3g，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加原甲酸三甲酯(4.4mL)和浓HCl(0.15mL)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用50％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物5。LCMS(m/z):238.90(M+1)。
步骤4：合成1-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(6)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物5和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):285.10(M+1)。
步骤5：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用化合物7和硼酸酯6来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),9.66(s,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.78(s,1H),3.92(tt,J＝7.4,4.3Hz,1H),3.80-3.72(m,8H),1.31-1.19(m,4H)；HPLC纯度：96.83％；C24H23ClN6O的LCMS计算值：446.16；观察值：447.20(M+1)。
实施例192-199
步骤1：用于铃木偶联的通用程序：
向二氯化合物1(1当量)、硼酸/硼酸酯(1当量)在1,4-二噁烷中的混合物中添加2M磷酸钾溶液且以氩气净化15分钟，随后添加四三苯基膦钯(0.06当量)且在90℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生所需产物2。
由适当硼酸/硼酸酯起始，以类似方式制备以下中间体。
步骤2：用于布赫瓦尔德偶联的通用程序
采用相应氯化合物2(1当量)、5-氨基吡啶甲酸甲酯3(1当量)、碳酸铯(1.5当量)在1,4-二噁烷中的混合物且以氩气净化10分钟，随后添加BINAP(0.22当量)且以氩气再净化5分钟。添加乙酸钯(0.2当量)且在100℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生所需产物4。
由适当氯化合物2起始，以类似方式制备以下化合物。
步骤3：用于酯水解的通用程序
向化合物4(1当量)在THF:H2O(1:1)中的搅拌溶液中添加在最小量的水中的氢氧化锂(2当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加过量乙酸乙酯且分离含水层。以1N HCl酸化含水层，滤除获得的固体并在真空中干燥以产生酸5。粗产物不经进一步纯化原样用于下一步骤中。
由适当酯化合物起始，以类似方式制备以下化合物。
步骤4：用于酰胺偶联的通用程序
向酸5(1当量)、HATU(1.5当量)在DMF中的混合物中添加DIPEA(2.5当量)且在室温下搅拌10分钟。缓慢添加盐酸甲胺(1.2当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过柱色谱法/制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。
5-((6-(1-环丙基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.28(s,1H),9.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.66(q,J＝4.6Hz,1H),8.28(d,J＝7.1Hz,2H),8.11-8.01(m,2H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(s,1H),3.89-3.72(m,9H),2.81(d,J＝4.6Hz,3H),1.20-1.15(m,4H)；HPLC纯度：96.58％；C25H26N8O2:470.22的LCMS计算值；观察值：471.25(M+1)。
5-((6-(1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.50(s,1H),9.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.69(q,J＝4.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.32-8.22(m,2H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(s,1H),3.84-3.74(m,8H),2.81(d,J＝4.6Hz,3H)；HPLC纯度：93.46％；C22H22N8O2的LCMS计算值：430.19；观察值：431.25(M+1)。
5-((6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.98(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.32-8.23(m,2H),8.01(t,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(s,1H),3.95-3.82(m,8H),2.96(s,3H)；HPLC纯度：99.17％；C22H22N8O2的LCMS计算值：430.19；观察值：431.25(M+1)。
5-((6-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),8.99(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(q,J＝4.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.31-8.20(m,2H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(s,1H),4.21(d,J＝7.1Hz,2H),3.86-3.70(m,8H),2.81(d,J＝4.7Hz,3H),1.36-1.28(m,1H),0.64-0.44(m,4H)；HPLC纯度：98.07％；C26H28N8O2的LCMS计算值：484.23；观察值：485.25(M+1)。
5-((6-(1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.96(s,1H),8.99(d,J＝2.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.60(q,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.24(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),8.04(dd,J＝20.4,8.5Hz,2H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(s,1H),3.86-3.79(m,4H),3.78-3.71(m,5H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),1.26-1.13(m,4H)；HPLC纯度：95.47％；C25H26N8O2的LCMS计算值：470.22；观察值：471.25(M+1)。
5-((6-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.33(s,1H),9.74(d,J＝6.5Hz,1H),9.03(t,J＝2.6Hz,1H),8.67-8.59(m,1H),8.46(s,1H),8.32-8.14(m,2H),8.02(dd,J＝14.1,8.7Hz,1H),7.54(s,1H),6.86(d,J＝6.6Hz,1H),6.55(s,1H),4.43(dd,J＝25.4,7.3Hz,2H),3.82-3.74(m,8H),2.81(d,J＝4.7Hz,3H),1.50-1.48(m,1H),0.74-0.52(m,4H)；HPLC纯度：95.78％；C26H28N8O2的LCMS计算值：484.23；观察值：485.30(M+1)。
5-((6-(2-(环丙基甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(q,J＝4.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.36-8.26(m,2H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(s,1H),4.34(d,J＝7.3Hz,2H),3.84-3.74(m,8H),2.82(d,J＝4.5Hz,3H),1.45-1.36(m,1H),0.58(dt,J＝8.0,2.9Hz,2H),0.62-0.43(m,2H)；HPLC纯度：96.85％；C26H28N8O2的LCMS计算值：484.23；观察值：485.25(M+1)。
5-((6-(2-(环丙基甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.65(s,1H),9.04(d,J＝2.5Hz,1H),8.70(q,J＝4.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.43(s,1H),8.29(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(q,J＝9.0Hz,2H),6.78(s,1H),4.33(d,J＝7.2Hz,2H),3.86-3.72(m,8H),2.81(d,J＝4.6Hz,3H),1.42-1.34(m,1H),0.60-0.40(m,4H)；HPLC纯度：98.29％；C26H28N8O2的LCMS计算值：484.23；观察值：485.30(M+1)。
实施例200-203
步骤1：用于铃木偶联的通用程序：
向二氯化合物1(1当量)、硼酸/硼酸酯(1当量)在1,4-二噁烷中的混合物中添加2M磷酸钾溶液且以氩气净化15分钟，随后添加四三苯基膦钯(0.06当量)且在90℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生所需产物2。
由硼酸/硼酸酯适当起始，以类似方式制备以下中间体。
步骤2：用于布赫瓦尔德偶联的通用程序
采用相应氯化合物2(1当量)、4-氨基苯甲酸甲酯3(1当量)、碳酸铯(1.5当量)在1,4-二噁烷中的混合物且以氩气净化10分钟，随后再历时5分钟添加BINAP(0.22当量)和净化氩气。添加乙酸钯(0.2当量)且在100℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生所需产物4。
由适当氯化合物起始，以类似方式制备以下化合物。
步骤3：用于酯水解的通用程序
向酯3(1当量)在MeOH:H2O(1:1)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(2当量)且回流12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于水中，以乙酸乙酯洗涤。以1N HCl酸化含水层且在减压下蒸发以产生粗产物且原样用于下一步骤中。
由适当酯化合物起始，以类似方式制备以下粗化合物。
步骤4：用于酰胺偶联的通用程序
向酸5(1当量)、PYBOP(1当量)在DMF中的混合物中添加DIPEA(2.5当量)且在室温下搅拌10分钟。缓慢添加盐酸甲胺(2当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。
N-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-氨基)-苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.98(brs,1H),9.61(s,1H),8.51(s,1H),8.40-8.30(m,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.88-7.75(m,4H),6.82(s,1H),4.15(s,3H),3.87-3.74(m,8H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H)；HPLC纯度：99.42％；C24H25N7O2的LCMS计算值：443.21；观察值：444.20(M+1)。
N-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.59(s,1H),8.38(d,J＝1.4Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),6.68(s,1H),4.23(s,3H),3.96-3.82(m,8H),2.93(s,3H)；HPLC纯度：98.44％；C24H25N7O2的LCMS计算值：443.21；观察值：444.25(M+1)。
N-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.36-8.29(m,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.92-7.67(m,6H),6.78(s,1H),4.14(s,3H),3.84-3.75(m,8H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H)；HPLC纯度：99.71％；C24H25N7O2的LCMS计算值：443.21；观察值：444.25(M+1)。
N-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸5和盐酸甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.24(s,1H),8.42(s,1H),8.34(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.89-7.71(m,5H),6.72(s,1H),4.10(s,3H),3.83-3.74(m,8H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H)；HPLC纯度：95.46％；C24H25N7O2的LCMS计算值：443.21；观察值：444.25(M+1)。
实施例204
合成N-环丙基-5-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)吡啶酰胺：
步骤1：合成N-环丙基-5-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)吡啶酰胺：
通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸1和环丙胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),8.97(d,J＝2.5Hz,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.31-8.18(m,3H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(s,1H),3.92(s,3H),3.82-3.74(m,8H),2.90-2.85(m,1H),0.74-0.63(m,4H)；HPLC纯度：98.41％；C25H26N8O2的LCMS计算值：470.22；观察值：471.35(M+1)。
实施例205-236
步骤1：用于合成中间体3的通用程序：
向4-溴/5-溴-2-氟-1-硝基苯1(1当量)、各自的胺(1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(2当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用1％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生中间体3。
步骤2：用于合成中间体(4)的通用程序：
向各自化合物3(1当量)在甲醇中的搅拌溶液中添加雷尼镍(50％w/w)且在氢气氛下在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生以下中间体4。
步骤3：通用程序
向各自化合物4(1当量)在DMF中的搅拌溶液中添加原甲酸三甲酯(15当量)和浓HCl(催化性)且在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生以下中间体。
通用程序：
将各自化合物4(1当量)溶于CH3COOH中且在110℃下加热12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和碳酸氢钠中和反应混合物且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用50％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生以下中间体。
步骤4：通用程序：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用各自的溴中间体来合成以下中间体。
实施例237-252
步骤1：用于在5-溴和6-溴吲唑上烷基化的程序：
i)经由Chan-Lam偶联烷基化(3a与4a)：
在氧气氛下向6-溴吲唑/5-溴吲唑1/2(1当量)和相应硼酸在二氯乙烷中的搅拌溶液中添加Na2CO3(2当量)且搅拌5分钟，随后添加乙酸铜(1当量)和吡啶(1当量)在二氯乙烷中的热溶液。将反应混合物加热至75℃历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，以二氯甲烷稀释且通过硅藻土过滤。以盐水洗涤分离的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物3a与4a。
ii)经由NaH烷基化(3b-c与4b-c)：
在0℃下向6-溴吲唑/5-溴吲唑1/2((1当量)在DMF中的搅拌溶液中逐份添加NaH(1.3当量)且搅拌15分钟，随后添加烷基卤化物/三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用10％至25％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物3b-c与4b-c。
iii)经由K2CO3烷基化(3e-i、3k和4i)：
向6-溴吲唑/5-溴吲唑1/2(1当量)在乙腈中的搅拌溶液中添加K2CO3(3当量)，随后添加相应烷基卤化物(1.5当量)。将反应混合物在100℃下加热18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)洗涤。在减压下蒸发合并的有机萃取物。通过在使用乙酸乙酯中的10％甲醇的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物3e-i、3k和4i。
iv)经由3-氯-1-溴丙烷烷基化(3j、4g和4j)：
向6-溴吲唑/5-溴吲唑1/2(1当量)在DMF中的搅拌溶液中添加K2CO3(3当量)和3-氯-1-溴丙烷(2当量)且在50℃下加热13小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发合并的有机萃取物。通过在使用乙酸乙酯中的20％己烷的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物7/8。
向化合物7/8(1当量)在NMP中的搅拌溶液中添加KI(4当量)和吗啉/吡咯烷(6.2当量)且在70℃下加热12小时。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发合并的有机萃取物。通过在使用乙酸乙酯/10％MeOH和DCM的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物3j、4g和4j。
步骤2：合成经5和6取代的吲唑硼酸酯(5a-c、5e-k、6a-c、6g、6i、6j)：
使用用于合成硼酸酯的通用程序，使用各自的溴中间体和双频哪醇基二硼制备以下中间体。
实施例253-262
步骤1：合成1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-醇(2)：
在0℃下将溶解于无水乙醚中的化合物1(1当量)溶液逐滴添加至甲基碘化镁(3当量)在乙醚中的搅拌溶液中且在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在0℃下冷却且以6N HCl溶液中止，以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生化合物2。LCMS(m/z):219.10(M+)。
步骤2：合成1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮(3)：
在0℃下向化合物2(1当量)在无水丙酮中的搅拌溶液中逐滴添加琼斯试剂(1.2mL)且在相同温度下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物，以二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用2％EtOAc-己烷的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80-7.74(m,1H),7.40-7.36(m,2H),2.63(s,3H)。
步骤3：合成6-溴-3-甲基-1H-吲唑(4)：
将化合物3(1当量)在单水合肼(8当量)中的搅拌溶液在120℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。以乙醚洗涤粗产物以产生化合物4。LCMS(m/z):213.00(M+2)。
步骤4：用于烷基化的通用程序：
i)经由Chan-Lam偶联烷基化(5a)：
在氧气氛下向化合物4(1当量)和相应硼酸在二氯乙烷中的搅拌溶液中添加Na2CO3(2当量)且搅拌5分钟，随后添加乙酸铜(1当量)和吡啶(1当量)在二氯乙烷中的热溶液。将反应混合物加热至75℃历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，以二氯甲烷稀释且通过硅藻土过滤。以盐水洗涤分离的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物5a。LCMS(m/z):251.05(M+1)。
ii)使用NaH烷基化(5b-c、5i、5l)：
在0℃下向化合物4(1当量)在DMF中的搅拌溶液中逐份添加NaH(1.3当量)且搅拌5分钟，随后添加烷基卤化物/三氟乙基三氟甲基磺酸酯(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用10％至25％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物5b-c、5i和5l。
iii)使用K2CO3烷基化(5e和5f)：
向化合物4(1当量)在乙腈中的搅拌溶液中添加K2CO3(3当量)，随后添加相应烷基卤化物(1.5当量)。将反应混合物在100℃下加热18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)洗涤。在减压下蒸发合并的有机萃取物。通过在使用乙酸乙酯中的10％甲醇的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物5e和5f。
iv)经由3-氯-1-溴丙烷/2-氯-1-溴乙烷烷基化(5g、5h和5j)：
向化合物4(1当量)在乙腈中的搅拌溶液中添加K2CO3(3当量)和3-氯-1-溴丙烷/2-氯-1-溴乙烷(2当量)且在80℃下加热36小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发合并的有机萃取物。通过在使用乙酸乙酯中的20％己烷的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物7/8。
向化合物7/8(1当量)在NMP中的搅拌溶液中添加KI(4当量)和吗啉/吡咯烷(6.2当量)且在80℃下加热12小时。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发合并的有机萃取物。通过在使用乙酸乙酯/乙酸乙酯中的10％MeOH&DCM的60至120目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物5g、5h和5j。
步骤4：用于硼酸酯的通用程序(6a-j和6l)：
使用用于合成硼酸酯的通用程序，使用各自的溴化合物5a-j、5l和双频哪醇基二硼来制备以下中间体以获得化合物6a-c、6e-j和6l。
实施例263-312
合成5位和6位取代的苯并咪唑和吲唑对氯苯胺：
步骤1：合成6-氯-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺(3)：
向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉1(1g，1当量)和4-氯苯胺2(0.547g，1当量)在异丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(2mL)且在100℃下加热至回流过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，以1N HCl、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):325.20(M+1)。
步骤2：铃木偶联：
采用如上文所述用于铃木反应的通用程序，使用各自的频哪醇硼酸酯和化合物3。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.51(s,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.77-7.67(m,3H),7.41-7.32(m,2H),6.67(s,1H),4.20(d,J＝7.1Hz,2H),3.83-3.68(m,8H),1.33(ddd,J＝12.4,8.4,4.7Hz,1H),0.58(dt,J＝7.9,2.9Hz,2H),0.54-0.42(m,2H)；HPLC纯度：99.88％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺盐酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),9.86(s,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.79-7.71(m,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(s,1H),5.32(p,J＝8.5Hz,1H),3.84-3.73(m,8H),2.66(q,J＝8.0Hz,4H),2.06-1.92(m,2H)；HPLC纯度：98.25％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺盐酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.12(s,1H),10.08(s,1H),9.59(s,1H),8.62(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(s,1H),5.02(t,J＝6.5Hz,2H),3.88-3.74(m,8H),2.88(s,6H)；HPLC纯度：95.89％；C25H28ClN7O的LCMS计算值：477.20；观察值：478.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.51(s,1H),8.30(s,1H),8.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,4.7Hz,3H),7.41-7.32(m,2H),6.66(s,1H),4.34(t,J＝7.0Hz,2H),3.83-3.68(m,8H),2.22-2.15(m,2H),2.13(s,6H),1.96(p,J＝6.8Hz,2H)；HPLC纯度：99.48％；C26H30ClN7O的LCMS计算值：491.22；观察值：492.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.29(d,J＝2.0Hz,2H),7.95(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.76-7.62(m,3H),7.34-7.25(m,2H),6.61(s,1H),4.50(t,J＝6.9Hz,2H),3.92-3.77(m,8H),3.02(t,J＝6.8Hz,2H),2.67-2.59(m,4H),1.88-1.76(m,4H)；HPLC纯度：98.19％；C27H30ClN7O的LCMS计算值：503.22；观察值：504.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-胺盐酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H),9.87(s,1H),9.60(s,1H),8.57(s,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.44-7.36(m,2H),6.79(s,1H),4.71(t,J＝7.1Hz,2H),3.85-3.73(m,8H),3.54(dq,J＝10.9,5.5Hz,2H),3.24(dd,J＝9.1,5.4Hz,2H),3.04-2.86(m,2H),2.38(p,J＝6.9Hz,2H),2.04-1.83(m,4H)；HPLC纯度：98.82％；C28H32ClN7O的LCMS计算值：517.24；观察值：518.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-胺盐酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.98(s,1H),10.25(s,1H),9.65(s,1H),8.68(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.46-7.37(m,2H),6.81(s,1H),5.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(s,2H),3.93-3.69(m,12H),3.67-3.57(m,2H),3.20(s,2H)；HPLC纯度：99.54％；C27H30ClN7O2的LCMS计算值：519.21；观察值：520.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-胺盐酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.42(s,1H),9.98(s,1H),9.67(s,1H),8.57(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.82(s,1H),4.72(t,J＝6.9Hz,2H),4.00-3.69(m,12H),3.44(d,J＝12.3Hz,2H),3.27-3.12(m,2H),3.12-2.98(m,2H),2.44(q,J＝7.5,6.9Hz,2H)；HPLC纯度：99.2％；C28H32ClN7O2的LCMS计算值：533.23；观察值：534.45(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),9.62(s,1H),8.56(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.75(s,1H),4.76(t,J＝4.9Hz,2H),3.82(p,J＝6.1,5.6Hz,6H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H),3.29(s,3H)；HPLC纯度：98.55％；C24H25ClN6O2的LCMS计算值：464.17；观察值：465.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.33-8.27(m,2H),7.96(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,3H),7.41-7.32(m,2H),6.64(s,1H),3.82-3.68(m,8H),3.55(tt,J＝7.1,3.8Hz,1H),1.17-1.01(m,4H)；HPLC纯度：98.68％；C24H23ClN6O的LCMS计算值：446.16；观察值：447.15(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),9.66(d,J＝11.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.17(q,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),4.42(dd,J＝23.6,7.3Hz,2H),3.80-3.73(m,8H),1.51-1.39(m,1H),0.73-0.51(m,4H)；HPLC纯度：97.48％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,1H),10.12(s,1H),9.64(s,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.25-8.11(m,2H),7.79-7.70(m,2H),7.44-7.36(m,2H),6.79(s,1H),4.98(t,J＝6.3Hz,2H),3.84-3.65(m,10H),2.86(d,J＝4.1Hz,6H)；HPLC纯度：98.94％；C25H28ClN7O的LCMS计算值：477.20；观察值：478.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H),10.07(s,1H),9.68(s,1H),8.42(s,1H),8.18(s,2H),7.78-7.69(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.79(s,1H),4.66(t,J＝6.9Hz,2H),3.84-3.69(m,8H),3.20-3.10(m,2H),2.74(d,J＝4.8Hz,6H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H)；HPLC纯度：99.41％；C26H30ClN7O的LCMS计算值：491.22；观察值：492.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),8.29(d,J＝7.1Hz,2H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,5.5Hz,3H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(s,1H),4.38(t,J＝6.2Hz,2H),3.83-3.72(m,8H),2.84(t,J＝6.3Hz,2H),2.54-2.46(m,4H),1.69-1.60(m,4H)；HPLC纯度：96.31％；C27H30ClN7O的LCMS计算值：503.22；观察值：504.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.94(s,1H),10.15(s,1H),9.63(s,1H),8.41(s,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.43-7.36(m,2H),6.79(s,1H),5.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.99(d,J＝12.8Hz,2H),3.92-3.77(m,6H),3.74(d,J＝5.0Hz,6H),3.59(d,J＝13.0Hz,2H),3.18-3.04(m,2H)；HPLC纯度：98.24％；C27H30ClN7O2的LCMS计算值：519.21；观察值：520.45(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.41(s,1H),9.99(s,1H),9.64(s,1H),8.43(s,1H),8.17(s,2H),7.77-7.69(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.77(s,1H),4.67(t,J＝6.9Hz,2H),4.00-3.90(m,2H),3.90-3.69(m,10H),3.46-3.35(m,2H),3.19(dt,J＝10.2,5.6Hz,2H),3.10-2.96(m,2H),2.42(p,J＝7.3Hz,2H)；HPLC纯度：97.95％；C28H32ClN7O2的LCMS计算值：533.23；观察值：534.45(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺盐酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.95(s,1H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.19-8.11(m,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.78(s,1H),3.84-3.69(m,8H),3.62(tt,J＝7.1,4.0Hz,1H),2.89(s,3H),1.41-1.20(m,4H)；HPLC纯度：94.42％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-环丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.02(s,1H),8.50(s,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(s,1H),5.25(p,J＝8.7Hz,1H),3.84-3.67(m,8H),2.96-2.82(m,2H),2.80(s,3H),2.77-2.66(m,2H),2.09-1.94(m,2H)；HPLC纯度：98.37％；C26H27ClN6O的LCMS计算值：474.19；观察值：475.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.5(s,1H),10.92(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),7.42-7.33(m,2H),6.78(s,1H),4.85(t,J＝7.7Hz,2H),3.83-3.72(m,8H),3.61(t,J＝7.7Hz,2H),2.93(s,6H),2.89(s,3H)；HPLC纯度：96.59％；C26H30ClN7O的LCMS计算值：491.22；观察值：492.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.73(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.41(m,2H),6.71(s,1H),4.83-4.66(m,2H),3.94-3.86(m,8H),3.47-3.38(m,2H),2.96(s,3H),2.94(s,6H),2.46(p,J＝8.0Hz,2H)；HPLC纯度：96.86％；C27H32ClN7O的LCMS计算值：505.24；观察值：506.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.73(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),9.89(s,1H),8.63(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.46-7.32(m,2H),6.78(s,1H),4.97(t,J＝7.1Hz,2H),3.83-3.72(m,10H),3.58(dq,J＝11.0,5.4Hz,2H),3.15(dq,J＝13.7,7.2Hz,2H),2.94(s,3H),2.03(td,J＝11.1,9.7,4.3Hz,2H),2.00-1.85(m,2H)；HPLC纯度：96.71％；C28H32ClN7O的LCMS计算值：517.24；观察值：518.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),8.12(s,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),6.63(s,1H),4.30(t,J＝6.6Hz,2H),3.82-3.68(m,8H),2.58(s,3H),2.50-2.41(m,6H),1.95(d,J＝9.1Hz,2H),1.69(d,J＝6.0Hz,4H)；HPLC纯度：98.66％；C29H34ClN7O的LCMS计算值：531.25；观察值：532.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.38(s,1H),10.05(s,1H),8.69(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(s,1H),5.04(t,J＝7.7Hz,2H),4.03(d,J＝13.5Hz,4H),3.85(d,J＝5.6Hz,4H),3.76-3.55(m,8H),3.24(s,2H),2.94(s,3H)；HPLC纯度：99.09％；C28H32ClN7O2的LCMS计算值：533.23；观察值：534.45(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.71(s,1H),8.05-7.90(m,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.50-7.39(m,2H),6.77(s,1H),4.70(t,J＝7.7Hz,2H),4.10-4.01(m,2H),3.90(dt,J＝31.8,4.5Hz,10H),3.56(d,J＝12.1Hz,2H),3.51-3.40(m,2H),3.32-3.16(m,2H),3.01(s,3H),2.55(d,J＝15.0Hz,2H)；HPLC纯度：98.45％；C29H34ClN7O2的LCMS计算值：547.25；观察值：548.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.80(s,1H),8.48(s,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),6.75(s,1H),4.18(s,3H),3.81-3.73(m,8H),2.86(s,3H)；HPLC纯度：98.15％；C23H23ClN6O的LCMS计算值：434.16；观察值：435.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-环丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.16(s,1H),7.90-7.76(m,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,1H),5.01(p,J＝8.9Hz,1H),3.82-3.72(m,8H),2.79(dt,J＝12.6,9.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.55(d,J＝7.7Hz,2H),2.02-1.82(m,2H)；HPLC纯度：98.81％；C26H27ClN6O的LCMS计算值：474.19；观察值：475.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-环丙基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.72(m,3H),7.41(d,J＝8.8,2H),6.73(s,1H),3.87-3.73(m,9H),1.17-1.16(m,4H)；HPLC纯度：92.30％；C24H23ClN6O的LCMS计算值：446.16；观察值：447.20(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.15(s,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(s,2H),7.51(d,J＝8.4,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,1H),4.43(d,J＝6.8Hz,2H),3.87-3.86(m,8H),1.46-1.40(m,1H),0.59-0.56(m,2H),0.50-0.48(m,2H)；HPLC纯度：99.74％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.20(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(2-(环丙基甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，使用化合物7和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.54(s,1H),8.13(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,2H),7.48-7.42(m,3H),6.60(s,1H),4.41(d,J＝7.2Hz,2H),3.90-3.84(m,8H),1.52-1.46(m,1H),0.73-0.68(m,2H),0.56-0.52(m,2H)；HPLC纯度：98.38％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.15(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-环丁基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.31(s,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,1H),5.41(p,J＝8.2Hz,1H),3.86-3.75(m,8H),2.75-2.60(m,2H),2.50-2.40(m,2H),1.91(td,J＝9.5,4.9Hz,2H)；HPLC纯度：96.50％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),8.27(s,1H),8.10(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.78-7.67(m,3H),7.41-7.32(m,2H),6.68(s,1H),4.57(t,J＝6.4Hz,2H),3.82-3.73(m,8H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.19(s,6H)；HPLC纯度：98.51％；C25H28ClN7O的LCMS计算值：477.20；观察值：478.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.61(m,3H),7.41-7.32(m,2H),6.64(s,1H),4.54(t,J＝6.3Hz,2H),3.82-3.72(m,8H),2.81(t,J＝6.3Hz,2H),2.18(s,6H)；HPLC纯度：97.45％；C25H28ClN7O的LCMS计算值：477.20；观察值：478.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.21(d,J＝10.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝19.5,8.4Hz,3H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),6.77(s,1H),4.62(q,J＝8.3,6.8Hz,3H),3.86-3.74(m,8H),3.19-3.06(m,2H),2.74(d,J＝4.8Hz,6H),2.28(q,J＝7.4,6.8Hz,2H)；HPLC纯度：97.90％；C26H30ClN7O的LCMS计算值：491.22；观察值：492.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.81(t,J＝6.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.33-7.26(m,2H),6.62(s,1H),4.64(t,J＝7.0Hz,2H),3.88-3.80(m,8H),3.05(t,J＝7.0Hz,2H),2.60(d,J＝5.7Hz,4H),1.83-1.75(m,4H)；HPLC纯度：96.53％；C27H30ClN7O的LCMS计算值：503.22；观察值：504.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.25(s,1H),8.05(s,1H),7.80(q,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,1H),4.56(t,J＝6.7Hz,2H),3.88-3.80(m,8H),2.57-2.45(m,6H),2.18(p,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.74(m,4H)；HPLC纯度：94.04％；C28H32ClN7O的LCMS计算值：437.13；观察值：438.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),10.10-10.01(m,1H),8.44(s,1H),8.25(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,3H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(s,1H),5.03(t,J＝7.1Hz,2H),3.98(d,J＝14.0Hz,2H),3.88-3.64(m,12H),3.51(d,J＝12.3Hz,2H),3.18(dd,J＝15.6,7.4Hz,2H)；HPLC纯度：97％；C27H30ClN7O2的LCMS计算值：519.21；观察值：520.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,3H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(s,1H),4.82(s,1H),4.61(t,J＝6.6Hz,2H),3.99-3.91(m,2H),3.85-3.62(m,8H),3.44-3.37(m,4H),3.19(dd,J＝9.9,5.0Hz,2H),3.07(t,J＝11.1Hz,2H),2.32(t,J＝7.9Hz,2H)；HPLC纯度：97.38％；C28H32ClN7O2的LCMS计算值：533.23；观察值：534.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.40(s,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(s,1H),4.66(t,J＝5.4Hz,2H),3.81-3.66(m,10H),3.21(s,3H)；HPLC纯度：98.66％；C24H25ClN6O2的LCMS计算值：464.17；观察值：465.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(s,1H),4.59-4.51(m,2H),3.78-3.72(m,8H),3.52-3.45(m,4H),2.78(d,J＝7.0Hz,2H),2.42(s,4H)；HPLC纯度：97.37％；C27H30ClN7O2的LCMS计算值：519.21；观察值：520.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.00(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.79-7.66(m,3H),7.41-7.32(m,2H),6.62(s,1H),4.47(t,J＝6.6Hz,2H),3.82-3.68(m,8H),3.54(t,J＝4.6Hz,4H),2.22(dt,J＝28.1,5.8Hz,6H),2.00(p,J＝6.8Hz,2H)；HPLC纯度：99.06％；C28H32ClN7O2的LCMS计算值：533.23；观察值：534.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-环丙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.07(d,J＝1.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.54-7.41(m,3H),6.61(d,J＝5.1Hz,1H),3.92-3.81(m,8H),3.73-3.63(m,1H),2.58(s,3H),1.26-1.17(m,4H)；HPLC纯度：95.02％；C25H25ClN6O的LCMS计算值：460.18；观察值：461.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.04(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.50-7.42(m,3H),6.56(s,1H),4.33(d,J＝6.4Hz,2H),3.90-3.80(m,8H),2.54(s,3H),1.36-1.29(m,1H),0.58-0.46(m,4H)；HPLC纯度：99.6％；C26H27ClN6O的LCMS计算值：474.19；观察值：475.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-环丁基-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),8.19(s,1H),7.81-7.66(m,4H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),6.68(s,1H),5.30(p,J＝8.3Hz,1H),3.80-3.70(m,8H),2.72-2.57(m,2H),2.54(s,3H),2.49-2.39(m,2H),1.87(tq,J＝6.9,4.0,2.4Hz,2H)；HPLC纯度：99.9％；C26H27ClN6O的LCMS计算值：474.19；观察值：475.35(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.19(s,1H),7.78-7.63(m,4H),7.34-7.26(m,2H),6.62(s,1H),4.59-4.51(m,2H),3.89-3.78(m,8H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(s,3H),2.34(s,6H)；HPLC纯度：97.13％；C26H30ClN7O的LCMS计算值：491.22；观察值：492.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.19(s,1H),7.77(q,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(s,1H),4.54(q,J＝6.4Hz,2H),3.89-3.77(m,8H),3.03(t,J＝7.9Hz,2H),2.76(s,6H),2.59(s,3H),2.30(q,J＝7.4Hz,2H)；HPLC纯度：99.55％；C27H32ClN7O的LCMS计算值：505.24；观察值：506.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.28(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.44(m,5H),6.65(s,1H),4.87-4.81(m,2H),3.92-3.86(m,10H),3.73-3.63(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.63(s,3H),2.14(d,J＝8.2Hz,2H),2.06-1.98(m,2H)；HPLC纯度：91.62％；C28H32ClN7O的LCMS计算值：517.24；观察值：518.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(3-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),8.18(s,1H),7.81-7.66(m,4H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(s,1H),4.43(t,J＝6.7Hz,2H),3.82-3.72(m,8H),2.50(s,3H),2.33(dt,J＝22.9,6.1Hz,6H),1.98(dd,J＝9.2,4.5Hz,2H),1.66(q,J＝4.2,3.3Hz,4H)；HPLC纯度：99.38％；C29H34ClN7O的LCMS计算值：531.25；观察值：532.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.18(s,1H),7.74(s,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.33-7.26(m,2H),6.61(s,1H),4.54(t,J＝6.7Hz,2H),3.87-3.76(m,8H),3.59(dd,J＝5.5,3.1Hz,4H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H),2.59-2.48(m,7H)；HPLC纯度：97.74％；C28H32ClN7O2的LCMS计算值：533.23；观察值：534.45(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,D2O)δ:7.84-7.72(m,2H),7.43-7.31(m,5H),6.37(s,1H),4.48-4.38(m,2H),4.09(d,J＝11.6Hz,2H),3.81-3.74(m,10H),3.47(d,J＝11.2Hz,2H),3.18-3.04(m,4H),2.46(s,3H),2.33-2.30(m,2H)；HPLC纯度：95.26％；C29H34ClN7O2的LCMS计算值：547.25；观察值：548.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.04-7.98(m,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.52-7.41(m,3H),6.58(s,1H),4.10(s,3H),3.93-3.81(m,8H),2.60(s,3H)；HPLC纯度：99.87％；C23H23ClN6O的LCMS计算值：434.16；观察值：435.20(M+1)。
实施例313-346
合成在N1位具有增溶基团的5位和6位取代的苯并咪唑和吲唑苯基甲酰胺：
步骤1：用于铃木偶联的通用程序(2)：
使用用于铃木偶联的通用程序，使用二氯化合物1和各自的硼酸/硼酸酯制备以下中间体。
步骤2：用于布赫瓦尔德偶联的通用程序(4)：
使用如上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，使用各自的氯化合物2和4-氨基苯甲酸甲酯3以提供化合物4来制备以下化合物。
步骤3：用于酯水解的通用程序(5)：
使用如上文所述用于酯水解的通用程序，使用适当酯化合物3和NaOH以提供化合物5来制备以下化合物。粗酸5原样用于下一步骤中。
步骤4：用于酰胺偶联的通用程序：
使用如上文所述用于肽偶联的通用程序，使用适当酸5和甲胺和PYBOP、DMF中的DIPEA来制备以下化合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。
4-((6-(1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),8.34-8.20(m,3H),7.95(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.86-7.70(m,5H),6.73(s,1H),3.85-3.56(m,8H),3.64-3.58(m,1H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),1.19-1.04(m,4H)；HPLC纯度：95.17％；C26H27N7O2的LCMS计算值：469.22；观察值：470.30(M+1)。
4-((6-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),8.37(s,1H),8.27(d,J＝5.4Hz,2H),7.91(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.86-7.70(m,5H),6.73(s,1H),4.21(d,J＝7.1Hz,2H),3.86-3.74(m,8H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H),1.33-1.29(m,1H),0.64-0.54(m,2H),0.52-0.43(m,2H)；HPLC纯度：95.35％；C27H29N7O2的LCMS计算值：483.24；观察值：484.30(M+1)。
4-((6-(1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),8.35(d,J＝1.4Hz,1H),8.18-8.10(m,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(q,J＝8.7Hz,5H),5.21(p,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.67(m,8H),2.76(s,3H),2.69-2.60(m,4H),1.97(dt,J＝21.8,9.9Hz,2H)；HPLC纯度：99.07％；C27H29N7O2(游离碱)的LCMS计算值：483.24；观察值：484.40(M+1)。
4-((6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.90-7.74(m,4H),7.60-7.53(m,2H),6.79(s,1H),6.57(s,1H),6.11(q,J＝4.6Hz,1H),4.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.94-3.82(m,8H),3.03(d,J＝4.8Hz,3H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.32(s,6H)；HPLC纯度：96.66％；C27H32N8O2的LCMS计算值：500.26；观察值：501.45(M+1)。
4-((6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.33-8.23(m,2H),7.96(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝16.2Hz,5H),6.66(s,1H),4.43(t,J＝6.9Hz,2H),3.95-3.78(m,8H),2.92(s,3H),2.34(q,J＝6.7,6.0Hz,2H),2.24(s,6H),2.13(p,J＝6.9Hz,2H)；HPLC纯度：99.08％；C28H34N8O2的LCMS计算值：514.28；观察值：515.45(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.31(d,J＝6.8Hz,2H),7.97(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝17.0Hz,5H),6.67(s,1H),4.58-4.48(m,2H),3.95-3.82(m,8H),3.04(t,J＝6.8Hz,2H),2.92(s,3H),2.65(q,J＝5.6,4.1Hz,4H),1.88-1.76(m,4H)；HPLC纯度：93.48％；C29H34N8O2的LCMS计算值：526.28；观察值：527.50(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.49(s,1H),10.07(s,1H),9.59(s,1H),8.64(s,1H),8.32(d,J＝4.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.88-7.75(m,4H),6.86(d,J＝15.1Hz,1H),5.04(d,J＝6.6Hz,2H),3.99(s,3H),3.89-3.71(m,11H),3.64(d,J＝15.9Hz,4H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H)；HPLC纯度：98.09％；C29H34N8O3(游离碱)的LCMS计算值：542.28；观察值：543.50(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.62(s,1H),8.76(s,1H),8.12-8.02(m,2H),7.94-7.86(m,2H),7.84-7.76(m,2H),6.80(s,1H),4.06(d,J＝13.1Hz,2H),3.97(dd,J＝5.8,3.6Hz,4H),3.87(dd,J＝5.7,3.7Hz,8H),3.56(d,J＝12.6Hz,2H),3.46-3.32(m,2H),3.30-3.15(m,2H),2.94(s,3H),2.73-2.56(m,2H)；HPLC纯度：96.42％；C30H36N8O3(游离碱)的LCMS计算值：556.29；观察值：557.35(M+1)。
4-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),9.67(s,1H),8.59(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.88-7.76(m,4H),6.81(s,1H),4.77(t,J＝5.1Hz,2H),3.87-3.75(m,8H),3.28(s,3H),2.77(d,J＝3.8Hz,3H)；HPLC纯度：97.93％；C26H29N7O3(游离碱)的LCMS计算值：487.23；观察值：488.35(M+1)。
4-((6-(1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),8.29(dd,J＝13.7,5.5Hz,3H),8.00-7.93(m,1H),7.86-7.68(m,5H),6.69(s,1H),3.85-3.73(m,8H),3.55(tt,J＝7.1,3.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),1.20-1.01(m,4H)；HPLC纯度：95.52％；C26H27N7O2的LCMS计算值：469.22；观察值：470.30(M+1)。
4-((6-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.13(t,J＝11.4Hz,1H),9.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.44(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(t,J＝6.2Hz,2H),7.81(q,J＝8.5Hz,4H),6.83(d,J＝6.1Hz,1H),4.43(dd,J＝23.5,7.1Hz,2H),3.82-3.72(m,8H),2.76(d,J＝3.8Hz,3H),1.45(d,J＝8.8Hz,1H),0.71-0.53(m,4H)；HPLC纯度：98.78％；C27H32N8O2(游离碱)的LCMS计算值：483.24；观察值：484.35(M+1)。
4-((6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.66(s,1H),10.02(s,1H),9.51(s,1H),8.43(s,1H),8.32(q,J＝4.5Hz,1H),8.16(s,2H),7.88-7.75(m,4H),6.79(s,1H),4.94(t,J＝6.3Hz,2H),3.82-3.65(m,10H),2.87(d,J＝4.1Hz,6H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H)；HPLC纯度：98.94％；C27H32N8O2(游离碱)的LCMS计算值：500.26；观察值：501.45(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),8.33-8.23(m,3H),7.93(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.85-7.66(m,5H),6.69(s,1H),4.32(t,J＝6.9Hz,2H),3.83-3.75(m,8H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),2.36(dt,J＝25.2,6.1Hz,6H),1.97(p,J＝7.1Hz,2H),1.72-1.64(m,4H)；HPLC纯度：97.36％；C30H34N8O2的LCMS计算值：540.30；观察值：541.45(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.07(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.79(s,4H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.45(t,J＝6.2Hz,2H),3.91-3.82(m,8H),3.69-3.62(m,4H),2.92(s,3H),2.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.52(t,J＝4.6Hz,4H)；HPLC纯度：98.9％；C29H34N8O3的LCMS计算值：542.28；观察值：543.45(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.60(s,1H),8.33-8.22(m,3H),7.93(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.85-7.67(m,5H),6.69(s,1H),4.32(t,J＝6.8Hz,2H),3.85-3.69(m,8H),3.55(dd,J＝6.3,3.1Hz,4H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),2.29(s,4H),2.21(t,J＝6.7Hz,2H),1.98(p,J＝6.9Hz,2H)；HPLC纯度：98.17％；C30H36N8O3的LCMS计算值：556.29；观察值：557.55(M+1)。
4-((6-(1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.95(s,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.31(q,J＝4.5Hz,1H),8.17(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.94-7.73(m,5H),6.81(s,1H),3.83-3.74(m,8H),3.63(tt,J＝7.3,4.0Hz,1H),2.89(s,3H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H),1.41-1.21(m,4H)；HPLC纯度：93.51％；C27H29N7O2(游离碱)的LCMS计算值：483.24；观察值：484.40(M+1)。
4-((6-(1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(s,1H),8.53(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(q,J＝4.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.94-7.74(m,5H),6.76(s,1H),4.47(d,J＝7.1Hz,2H),3.86-3.74(m,8H),2.91(s,3H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),1.43-1.31(m,1H),0.67-0.56(m,4H)；HPLC纯度：97.2％；C28H31N7O2(游离碱)的LCMS计算值：497.25；观察值：498.45(M+1)。
4-((6-(1-环丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.42(s,1H),8.05-7.86(m,4H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(s,1H),5.33(t,J＝8.6Hz,1H),3.96-3.83(m,8H),3.09-2.76(m,10H),2.21-2.07(m,2H)；HPLC纯度：97.73％；C28H31N7O2(游离碱)的LCMS计算值：497.25；观察值：498.45(M+1)。
4-((6-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.62(s,1H),8.27(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.83-7.75(m,5H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),6.70(s,1H),3.80-3.73(m,11H),2.77(d,J＝4.0Hz,3H),2.56(s,3H)；HPLC纯度：98.73％；C25H27N7O2的LCMS计算值：457.22；观察值：458.30(M+1)。
4-((6-(1-环丙基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),8.30(d,J＝21.2Hz,2H),8.09(s,1H),7.91-7.73(m,6H),6.79(s,1H),3.84-3.75(m,9H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,4H)；HPLC纯度：95.86％；C26H27N7O2(游离碱)的LCMS计算值：469.22；观察值：470.40(M+1)。
4-((6-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.35(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.88(dd,J＝17.3,8.4Hz,3H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(s,1H),4.40(d,J＝7.0Hz,2H),3.83-3.75(m,8H),2.77(d,J＝4.0Hz,3H),1.32(p,J＝6.4Hz,1H),0.57-0.40(m,4H)；HPLC纯度：96.14％；C27H29N7O2(游离碱)的LCMS计算值：483.24；观察值：484.30(M+1)。
4-((6-(1-环丁基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.01(s,1H),8.36(s,1H),8.31-8.18(m,2H),7.87(dd,J＝14.5,8.4Hz,3H),7.77(d,J＝8.5Hz,3H),6.78(s,1H),5.18-5.24(m,1H),3.84-3.75(m,8H),2.77(d,J＝4.1Hz,3H),2.66(qd,J＝9.8,2.5Hz,2H),2.28-2.46(m,2H),1.98-1.85(m,2H)；HPLC纯度：99.74％；C27H29N7O2(游离碱)的LCMS计算值：483.24；观察值：484.30(M+1)。
4-((6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.29(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝0.9Hz,1H),7.87-7.77(m,6H),6.68(s,1H),4.63(t,J＝6.9Hz,2H),3.92-3.81(m,8H),2.91(d,J＝8.0Hz,5H),2.32(s,6H)；HPLC纯度：99.9％；C27H32N8O2的LCMS计算值：500.26；观察值：501.35(M+1)。
4-((6-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：最终步骤后通过色谱法获得以上化合物的区位异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.64(s,1H),8.43(s,1H),8.28(s,2H),7.79(dt,J＝11.2,8.4Hz,5H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),6.69(s,1H),4.54(t,J＝6.3Hz,2H),3.85-3.73(m,8H),2.87-2.74(m,5H),2.18(s,6H)；HPLC纯度：99.74％；C27H32N8O2的LCMS计算值：500.26；观察值：501.35(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),8.27(s,2H),8.11(s,1H),7.88-7.72(m,6H),6.74(s,1H),4.60(t,J＝6.5Hz,2H),3.82-3.73(m,8H),2.91(t,J＝6.1Hz,2H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),2.56-2.40(m,4H),1.63(s,4H)；HPLC纯度：99.05％；C29H34N8O2的LCMS计算值：526.28；观察值：527.50(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(q,J＝1.0Hz,1H),8.06(d,J＝0.9Hz,1H),7.81(d,J＝9.9Hz,6H),6.68(s,1H),4.57(t,J＝6.7Hz,2H),3.96-3.78(m,8H),2.92(s,3H),2.56-2.45(m,6H),2.18(p,J＝6.8Hz,2H),1.79(p,J＝3.2Hz,4H)；HPLC纯度：98.60％；C30H36N8O2的LCMS计算值：540.30；观察值：541.45(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H),10.06(s,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝4.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.88-7.70(m,5H),6.78(s,1H),5.01(t,J＝6.7Hz,2H),3.99(d,J＝12.7Hz,2H),3.89-3.82(m,4H),3.81-3.62(m,8H),3.58-3.46(m,2H),3.18(d,J＝9.9Hz,2H),2.77(d,J＝4.3Hz,3H)；HPLC纯度：97.56％；C29H34N8O3(游离碱)的LCMS计算值：542.28；观察值：543.40(M+1)。
4-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.63(s,1H),8.38(d,J＝5.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.89(dd,J＝13.6,8.4Hz,3H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.00(s,1H),4.66(t,J＝5.4Hz,2H),3.89-3.72(m,10H),3.21(s,3H),2.78(d,J＝3.8Hz,3H)；HPLC纯度：98.99％；C26H29N7O3(游离碱)的LCMS计算值：487.23；观察值：488.30(M+1)。
4-((6-(1-环丙基-1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.34-8.27(m,1H),8.17(d,J＝3.7Hz,1H),7.96-7.74(m,6H),6.60(d,J＝4.0Hz,1H),3.95-3.82(m,8H),3.77(tq,J＝7.7,3.9Hz,1H),2.93(d,J＝3.9Hz,3H),1.24(dddt,J＝10.2,6.5,4.2,2.0Hz,4H)；HPLC纯度：99.02％；C26H27N7O2(游离碱)的LCMS计算值：469.22；观察值：470.30(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.60(s,1H),10.42(s,1H),8.44(s,1H),8.36(d,J＝4.5Hz,2H),7.98(s,2H),7.90-7.76(m,4H),6.80(s,1H),5.00(t,J＝7.0Hz,2H),3.98(dd,J＝12.1,3.4Hz,2H),3.88-3.71(m,10H),3.65(t,J＝7.0Hz,2H),3.52-3.46(m,2H),3.17(q,J＝8.3,6.7Hz,2H),2.83(t,3H)；HPLC纯度：97.22％；C29H34N8O3(游离碱)的LCMS计算值：542.28；观察值：543.45(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:δ9.63(s,1H),8.46(s,1H),8.28(q,J＝4.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.86-7.72(m,5H),6.68(s,1H),4.47(t,J＝6.6Hz,2H),3.85-3.77(m,4H),3.77-3.68(m,4H),3.54(t,J＝4.4Hz,4H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),2.29-2.15(m,6H),2.00(p,J＝6.8Hz,2H)；HPLC纯度：97.86％；C30H36N8O3的LCMS计算值：556.29；观察值：557.45(M+1)。
N-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.24(s,1H),8.42(s,1H),8.34(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.89-7.71(m,5H),6.72(s,1H),4.10(s,3H),3.83-3.74(m,8H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H)；HPLC纯度：95.46％；C24H25N7O2(游离碱)的LCMS计算值：443.21；观察值：444.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝8.7Hz,1H),8.28(s,1H),8.05(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.53-7.40(m,2H),6.60(s,1H),5.10(t,J＝7.8Hz,2H),4.05(s,4H),3.93-3.66(m,8H),3.64(s,4H),3.47-3.32(m,2H),3.06(s,3H)HPLC纯度：96.61％；C28H32ClN7O的LCMS计算值：518.05；观察值：534.40(M+1)。
N-甲基-4-((2-吗啉代-6-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),8.32-8.23(m,2H),8.13(s,1H),7.88-7.70(m,6H),6.74(s,1H),4.53(t,J＝6.3Hz,2H),3.87-3.77(m,4H),3.77-3.70(m,4H),3.51(t,J＝4.4Hz,4H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),2.25-2.12(m,6H),2.07-1.97(m,2H)；HPLC纯度：97.44％；C30H36N8O3的LCMS计算值：556.29；观察值：557.40(M+1)。
实施例347-351
步骤1：合成4-(4-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)吗啉(3)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用化合物1和硼酸酯2来合成标题化合物。LCMS(m/z):330.05(M+1)。
步骤2：合成4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(5)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用化合物3和4-氨基苯甲酸甲酯4来合成标题化合物(粗物质)。LCMS(m/z):445.20(M+1)。
步骤3：合成4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(6)
通过根据上文所述用于酯水解的程序，通过使用化合物5来合成标题化合物且粗产物原样用于下一步骤中。LCMS(m/z):431.25(M+1)。
使用上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物6和适当胺来制备以下化合物。
N-环丙基-4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过以下方法来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.64(s,1H),8.30-8.21(m,2H),8.19(s,1H),7.94-7.86(m,1H),7.84-7.69(m,5H),6.73(s,1H),3.92(s,3H),3.81-3.73(m,8H),2.86-2.80(m,1H),0.67(dt,J＝7.0,3.3Hz,2H),0.56(dt,J＝7.3,4.6Hz,2H)；HPLC纯度：95.27％；C26H27N7O2(游离碱)的LCMS计算值：469.22；观察值：470.30(M+1)。
N-(环丙基甲基)-4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物6和环丙基甲胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),8.40(t,J＝5.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.20(s,1H),7.88(dd,J＝21.1,8.5Hz,3H),7.76(dd,J＝17.0,8.5Hz,3H),6.73(s,1H),3.92(s,3H),3.82-3.74(m,8H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H),1.07-0.97(m,1H),0.47-0.38(m,2H),0.22-0.20(m,2H)；HPLC纯度：99.17％；C27H29N7O2的LCMS计算值：483.24；观察值：484.30(M+1)。
4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：向酸6(150mg，1当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加CDI(67mg，1.2当量)且将所得混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加氢氧化铵(0.49mL，10当量)且将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，添加水且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.94-7.70(m,7H),7.15(s,1H),6.73(s,1H),3.92(s,3H),3.86-3.70(m,8H)；HPLC纯度：98.97％；C23H23N7O2的LCMS计算值：429.19；观察值：430.25(M+1)。
N-乙基-4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物6和乙胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(s,1H),9.45(s,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(t,J＝5.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.88-7.74(m,4H),6.78(s,1H),4.12(s,3H),3.83-3.74(m,8H),3.33-3.22(m,2H),1.12(t,3H)；HPLC纯度：95.41％；C25H27N7O2(游离碱)的LCMS计算值：457.22；观察值：458.40(M+1)。
N-异丙基-4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用化合物6和异丙胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.59(s,1H),8.55(s,1H),8.08(s,2H),7.95-7.87(m,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),6.69(s,1H),4.29-4.16(m,4H),3.98-3.83(m,8H),1.36-1.23(m,6H)；HPLC纯度：95.24％；C26H29N7O2(游离碱)的LCMS计算值：471.24；观察值：472.40(M+1)。
实施例352
合成4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈：
步骤1：合成4-((6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈(3)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和4-氰基苯胺2来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):315.90(M+1)。
步骤2：合成4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用化合物3和硼酸酯4来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.91(s,1H),8.29(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝11.9,8.5Hz,3H),7.75(dd,J＝8.6,6.4Hz,3H),6.76(s,1H),3.92(s,3H),3.85-3.70(m,8H)；HPLC纯度：97.54％；C23H21N7O的LCMS计算值：411.18；观察值：412.30(M+1)。
实施例353-357
6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代-N-苯基嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(s,1H),9.61(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.9Hz,2H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.77(s,1H),4.14(s,3H),3.83-3.73(m,8H)；HPLC纯度：99.08％；C22H22N6O(游离碱)的LCMS计算值：386.19；观察值：387.25(M+1)。
N-(4-溴苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和4-溴苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.95(s,1H),9.61(s,1H),8.48(s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.70-7.59(m,2H),7.52-7.43(m,2H),6.75(s,1H),4.11(s,3H),3.82-3.66(m,8H)；HPLC纯度：95.60％；C22H21BrN6O(游离碱)的LCMS计算值：464.10；观察值：465.25(M+1)。
N-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),9.66(s,1H),8.51(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),6.76(s,1H),4.14(s,3H),3.82-3.70(m,8H)；HPLC纯度：98.81％；C22H21FN6O(游离碱)的LCMS计算值：404.18；观察值：405.25(M+1)。
N-(4-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和4-甲氧基苯胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.19(s,1H),8.26(s,1H),8.19-8.14(m,1H),7.86(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),6.96-6.87(m,2H),6.60(s,1H),3.91(s,3H),3.82-3.67(m,11H)；HPLC纯度：99.85％；C23H24N6O2的LCMS计算值：416.20；观察值：417.30(M+1)。
N1,N1-二甲基-N4-(6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺：通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和N1,N1-二甲基苯-1,4-二胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.21(s,1H),9.65(s,1H),8.49(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(s,1H),4.11(s,3H),3.84-3.71(m,8H),3.06(s,6H)；HPLC纯度：99.19％；C24H27N7O(游离碱)的LCMS计算值：429.23；观察值：430.35(M+1)。
实施例358
合成N-(4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺：
步骤1：合成N-(4-硝基苯基)乙酰胺(3)：
在0℃下向化合物2(3g，1当量)在吡啶(12mL)和二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中添加乙酰氯(2g，1.2当量)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以水、盐水洗涤残余物，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。
步骤2：合成N-(4-氨基苯基)乙酰胺(4)：
向化合物3(3g，1当量)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(4.6g，5当量)、水(10mL)和氯化铵(4.4g，5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):151.00(M+1)。
步骤3：合成N-(4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和N-(4-氨基苯基)乙酰胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ:9.18(s,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.25(s,1H),4.11(s,3H),3.88-3.75(m,8H),1.89(s,3H)；HPLC纯度：97.15％；C24H25N7O2(游离碱)的LCMS计算值：443.21；观察值：444.35(M+1)。
实施例359
合成N-(4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺：
步骤1：合成N-(4-硝基苯基)甲磺酰胺(5)：
在0℃下向化合物2(2g，1.2当量)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加甲磺酰氯(3g，1当量)和吡啶且在相同温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水(20mL)稀释反应混合物且以二氯甲烷(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生粗产物5。
步骤2：合成N-(4-氨基苯基)甲磺酰胺(6)：
向化合物5(0.8g，1当量)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(1.03g，5当量)、水(20mL)和氯化铵(0.98g，5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中且以盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机萃取物且在减压下蒸发以产生标题化合物6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.89(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(d,J＝8.8Hz,2H),5.01(s,2H),2.79(s,3H)。
步骤3：合成N-(4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和N-(4-氨基苯基)甲磺酰胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(s,1H),9.59(d,J＝3.6Hz,2H),8.50(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(s,1H),4.14(s,3H),3.82-3.74(m,8H),2.96(d,J＝1.2Hz,3H)；HPLC纯度：97.02％；C23H25N7O3S(游离碱)的LCMS计算值：479.17；观察值：480.40(M+1)。
实施例360
合成4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺：
步骤1：合成4-硝基苯磺酰胺(8)：
在0℃下向化合物7(2g，1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氨水(9.3mL)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于水(25mL)中且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生粗产物8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.42-8.40(m,2H),8.07-8.05(m,2H),7.73(s,2H)。
步骤2：合成4-氨基苯磺酰胺(9)：
向化合物8(0.8g，1当量)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(1.03g，5当量)、水(10mL)和氯化铵(0.98g，5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中和以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.42-7.40(m,2H),6.90(s,2H),6.60-6.58(m,2H),5.80(s,2H)。
步骤3：4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物1和4-氨基苯磺酰胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.80(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.94-7.80(m,3H),7.75(dd,J＝12.4,8.7Hz,3H),7.19(s,2H),6.75(s,1H),3.92(s,3H),3.85-3.74(m,8H)；HPLC纯度：98.48％；C22H23N7O3S的LCMS计算值：465.16；观察值：466.30(M+1)。
实施例361
合成N1-(6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺：
步骤1：合成(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2)：
向化合物1(4g，1当量)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液中添加TEA(5.85g，2当量)和DMAP(1.76g，0.5当量)，随后添加Boc酸酐(9.48g，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),1.49(s,9H)。
步骤2：合成(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3)：
向化合物2(3g，1当量)在乙酸乙酯(50mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(0.3g)且在氢气氛下在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以产生标题化合物3且不经进一步纯化原样用于下一步骤中。LCMS(m/z):109.05(M-Boc)。
步骤3：合成(4-((6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物4和氨基化合物3来合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.23(d,J＝5.8Hz,2H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(s,1H),3.91(s,3H),3.86-3.68(m,8H),1.48(s,9H)；HPLC纯度：99％；C27H31N7O3的LCMS计算值：501.25；观察值：502.25(M+1)。
步骤4：合成N1-(6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺：
向化合物(3g，1当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加甲醇性HCl(3mL)且在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。以THF、乙酸乙酯和乙醚洗涤粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,2H),10.11(s,1H),9.66(s,1H),8.54-8.46(m,1H),8.17(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.86-7.78(m,2H),7.42-7.33(m,2H),6.82(s,1H),4.14(s,3H),3.82-3.68(m,8H)；HPLC纯度：98.52％；C22H23N7O(游离碱)的LCMS计算值：401.20；观察值：402.25(M+1)。
实施例362-364
步骤1：合成5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(2)：
向化合物1(2g，1当量))在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加甲胺在THF中的2M溶液(9.19mL，2当量)和DIPEA(3.53g，3当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生粗产物2(2g)且不经进一步纯化原样用于下一步骤中。
步骤2：合成5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(3)：
向化合物2(6g，1当量)在乙醇:水(2:1；60mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(6g)和氯化铵(5.53g，4当量)且加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生粗化合物3。LCMS(m/z):201.00(M+1)。
步骤3：合成6-溴-2-(2-氯乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(5)：
在0℃下向化合物3(2g，1当量)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加3-氯丙酰氯(1.08g，1当量)且在相同温度下搅拌15分钟。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于乙酸(10mL)和浓H2SO4(1.5mL)中且加热至回流历时10小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物且使用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH 8并以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生所需产物5(2.05g，掺杂的)。
LCMS(m/z):275.00(M+2)。
步骤4：用于合成化合物6的通用程序：
将化合物5(1当量)和相应胺(1当量)在乙醇中的搅拌溶液加热至回流历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于水中且以15％MeOH-DCM萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生粗化合物6。
步骤5：用于合成化合物7的通用程序：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用各自的溴化合物6和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物7。
步骤6
通过上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物8和各自的硼酸酯7来合成标题化合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。
N-(4-氯苯基)-6-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(s,1H),8.02-7.90(m,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.50-7.41(m,2H),6.63(s,1H),4.16(s,3H),3.95-3.75(m,12H),3.09(s,6H)；HPLC纯度：97.01％；C26H30ClN7O(游离碱)的LCMS计算值：491.22；观察值：492.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.30-8.25(m,1H),7.96-7.82(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.41(m,2H),6.61(s,1H),4.09(s,3H),3.94-3.81(m,10H),3.68(t,J＝7.3Hz,2H),3.56-3.50(m,4H),2.22-2.18(m,4H)；HPLC纯度：98.89％；C28H32ClN7O(游离碱)的LCMS计算值：517.24；观察值：518.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(s,1H),8.03-7.91(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),6.62(d,J＝2.1Hz,1H),4.18(s,3H),4.08-4.04(m,4H),3.95-3.79(m,12H),3.58-3.50(m,4H)；HPLC纯度：96.26％；C28H32ClN7O2(游离碱)的LCMS计算值：533.23；观察值：534.00(M+1)。
实施例365-366
步骤1：合成6-溴-2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑：
在0℃下向化合物1(2g，1当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加2-氯乙醛(1.56g，2当量)和甲酸(20mL)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。以戊烷和乙醚洗涤粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):260.95(M+2)。
步骤2：用于合成化合物3的通用程序：
将氯化合物2(1当量)和相应胺(1当量)在乙醇中的搅拌溶液加热至回流历时4小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于水中且以15％MeOH-DCM萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生粗化合物3。
步骤3：用于合成化合物4的通用程序：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用各自的溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物4。
步骤4
通过上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物5和各自的硼酸酯4来合成标题化合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H),7.83-7.67(m,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),6.54(s,1H),6.49(s,1H),3.97-3.77(m,13H),2.62-2.54(m,4H),1.82-1.76(m 4H)；HPLC纯度：97.24％；C27H30ClN7O的LCMS计算值：503.22；观察值：504.40(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.51(s,1H),8.14(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝24.1,8.4Hz,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(s,1H),3.92(s,3H),3.79(d,J＝9.9Hz,6H),3.75-3.68(m,4H),3.58(d,J＝5.0Hz,4H),2.44-2.40(m,4H)；HPLC纯度：99.74％；C27H30ClN7O2的LCMS计算值：519.21；观察值：520.40(M+1)。
实施例367
合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-溴-2-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2：
在0℃下向化合物1(0.1g，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.101g，2当量)和4-氯丁酰氯(0.061g，1当量)且在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物并使用饱和碳酸氢钠溶液碱化残余物且以乙酸乙酯(2X20mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。将粗产物溶解于乙酸(5mL)中且加热至70℃历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在真空下蒸发反应混合物并将残余物以饱和碳酸氢钠溶液碱化且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用80％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):289.00(M+1)。
步骤2：合成4-(3-(6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)吗啉(3)：
将氯化合物2(0.1g，1当量)和吗啉(0.121g，4当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液加热至回流历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于水中且以15％MeOH-DCM(2X25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生粗化合物3。LCMS(m/z):340.15(M+2)。
步骤3：合成4-(3-(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)吗啉(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。
步骤4：合成N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物5和硼酸酯4来合成标题化合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),8.11(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(s,1H),3.84-3.69(m,11H),3.57-3.45(m,4H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.37(d,J＝17.9Hz,6H),2.00-1.90(m,2H)；HPLC纯度：94.32％；C29H34ClN7O2的LCMS计算值：547.25；观察值：548.35(M+1)。
实施例368
合成N-(4-氯苯基)-6-(2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2：
在0℃下向化合物1(0.7g，1当量)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加3-甲氧基丙酸(0.65g，1当量)且在室温下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于乙酸(5mL)和浓H2SO4(1mL)中且加热至回流历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物并使用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH 8且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生粗产物5(0.81g)。LCMS(m/z):269.00(M+1)。
步骤2：合成2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(3：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物2和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗物质)。LCMS(m/z):317.20(M+1)。
步骤3：合成N-(4-氯苯基)-6-(2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用化合物4和硼酸酯3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),8.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),6.66(s,1H),3.85-3.72(m,13H),3.29(s,3H),3.16(t,J＝6.7Hz,2H)；HPLC纯度：99.77％；C25H27ClN6O2的LCMS计算值：478.19；观察值：479.25(M+1)。
实施例369-370
步骤1：合成6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(2
向化合物1(2g，1当量)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加CDI(2.42g，1.5当量)且加热至回流18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物以乙酸乙酯(100mL)稀释且以水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层且在减压下蒸发以产生粗化合物2。LCMS(m/z):226.90(M+1)。
步骤2：合成6-溴-2-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(3)：
将化合物2(0.1g，1当量)在POCl3(3mL)中的搅拌溶液在110℃下加热18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，使用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物缓慢碱化至pH 8且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用50％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):244.95(M+1)。
步骤3：用于合成化合物4的通用程序：
将化合物3(1当量)和相应胺(1当量)在乙醇中的搅拌溶液加热至回流历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于水中且以15％MeOH-DCM萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发以产生粗化合物4。
步骤4：用于合成化合物5的通用程序：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用各自的溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物5。
步骤5
通过上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和各自的硼酸酯5来合成标题化合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以产生所需产物。
N-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.04-9.95(m,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(s,1H),3.94(s,3H),3.83-3.52(m,12H),2.07-1.99(m,4H)；HPLC纯度：96.29％；C26H28ClN7O(游离碱)的LCMS计算值：489.20；观察值：490.35(M+1)。
6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),9.31(t,J＝5.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(s,1H),3.84-3.56(m,15H),3.31(s,3H)；HPLC纯度：95.66％；C25H28ClN7O2(游离碱)的LCMS计算值：493.20；观察值：494.35(M+1)。
实施例371
合成4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：
步骤1：合成5-溴-N-(2-吗啉代乙基)-2-硝基苯胺(3)：
向4-溴-2-氟-1-硝基苯1(2g，1当量)、2-吗啉代乙胺2(1.77g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(2.34g，2当量)且在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用80％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):330.05.90(M+1)。
步骤2：合成5-溴-N1-(2-吗啉代乙基)苯-1,2-二胺(4)：
向化合物3(2.8g，1当量)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加雷尼镍(3g)且在氢气氛下在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):300.10(M+1)。
步骤3：合成4-(2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)吗啉(5)：
向化合物4(2.3g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加原甲酸三甲酯(2.43g，3当量)和浓HCl(1mL)且在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用100％EtOAc的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物5。LCMS(m/z):310.10(M+1)。
步骤4：合成4-(2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)吗啉(6)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物5和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):358.30(M+1)。
步骤5：合成4-(2-(6-(6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)吗啉(8)：
通过上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物7和硼酸酯6来合成标题化合物。LCMS(m/z):429.30(M+1)。
步骤6：合成4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(10)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物8和4-氨基苯甲酸甲酯9来合成标题化合物。LCMS(m/z):544.50(M+1)。
步骤7：合成4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(11)：
通过根据上文所述用于酯水解的通用程序，通过使用化合物10和氢氧化钠来合成标题化合物。LCMS(m/z):530.45(M+1)。
步骤8：合成4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苄酰胺：
向酸11(0.2g，1当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加CDI(73mg，1.2当量)且将所得混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加氢氧化铵(0.132g，10当量)且将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物。以水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用5％MeOH-DCM的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.91-7.82(m,3H),7.81-7.74(m,2H),7.18(d,J＝11.9Hz,1H),6.80(s,1H),5.03(t,J＝6.2Hz,2H),3.98-3.74(m,18H),3.18-3.10(m,2H)；HPLC纯度：96.36％；C28H32N8O3(游离碱)的LCMS计算值：528.26；观察值：529.45(M+1)。
实施例372-373
步骤1：合成6-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(3)：
向化合物1(0.6g，1当量)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.855g，8当量)和3-碘氧杂环丁烷2(0.73g，1.3当量)且在微波中在150℃下加热5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，以水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。1H NMR证实形成区位异构体。LCMS(m/z):255.05(M+2)。
步骤2：合成1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯形成的通用程序，通过使用溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):301.15(M+1)。
步骤3：合成N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-胺
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物5和硼酸酯4来合成标题化合物。通过手性制备型HPLC分离两种区位异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.82-7.67(m,3H),7.41-7.32(m,2H),6.66(s,1H),5.85(qd,J＝7.4,5.7Hz,1H),5.18-5.01(m,4H),3.83-3.68(m,8H)；HPLC纯度：98.83％；C24H23ClN6O2的LCMS计算值：462.16；观察值：463.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),8.56(s,1H),8.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.41-7.32(m,2H),6.64(s,1H),5.85-5.73(m,1H),5.06(dt,J＝29.5,7.1Hz,4H),3.82-3.68(m,8H)；HPLC纯度：99.79％；C24H23ClN6O2的LCMS计算值：462.16；观察值：463.25(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.35-7.27(m,2H),6.52(d,J＝18.4Hz,2H),5.61-5.50(m,1H),5.33(dd,J＝7.5,5.6Hz,2H),5.24(t,J＝7.7Hz,2H),3.93-3.85(m,4H),3.80(dd,J＝5.5,3.9Hz,4H),2.61(s,3H),1.26(d,J＝12.4Hz,1H)；HPLC纯度：99.68％；C25H25ClN6O2的LCMS计算值：476.96；观察值：477.30(M+1)。
实施例374
合成6-(1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成5-溴-N-(环丙基甲基)-2-硝基苯胺(2)：
在0℃下向化合物1(2g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加环丙基甲胺(0.97g，1.5当量)和DIPEA(3.1mL，2当量)且在相同温度下搅拌15分钟。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。LCMS(m/z):272.90(M+2)。
步骤2：合成5-溴-N1-(环丙基甲基)苯-1,2-二胺(3)：
通过根据上文所述用于还原作用的通用程序，使用硝基化合物2和Fe/NH4Cl来合成标题化合物。LCMS(m/z):241.00(M+1)。
步骤3：合成6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(4)：
将化合物3(1.85g，1当量)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液加热至回流历时4h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):265.05(M+1)。
步骤4：合成1-(环丙基甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗产物)。LCMS(m/z):313.25(M+1)。
步骤5：合成6-(1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.53(s,1H),9.55(s,1H),8.21(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,3H),7.79(s,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(s,1H),4.25(d,J＝6.9Hz,2H),3.81-3.73(m,8H),2.66(s,3H),2.49(s,3H),1.27(td,J＝12.4,11.4,6.4Hz,1H),0.62-0.45(m,4H)；HPLC纯度：98.55％；C29H31N9O的LCMS计算值：521.27；观察值：522.40(M+1)。
实施例375
合成6-氯-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成6-氯-N-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺(3)：
向化合物1(0.6g，1当量)在异丙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加化合物2(0.803g，1当量)和催化量的浓HCl，且在微波反应器中在120℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物以饱和碳酸氢钠碱化且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用5％MeOH-DCM的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):372.20(M+1)。
实施例376
合成N-(4-氯苯基)-6-(2-环丙基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(2)：
向化合物1(10g，1当量)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(17.59g，3当量)和甲胺(3.52g，2.5当量)且在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物2。
步骤2：合成5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(3)：
向化合物2(8g，1当量)在EtOH:H2O(350mL:150mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(9.69g，5当量)和NH4Cl(9.26g，5当量)。使所得反应混合物回流3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发滤液。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):202.00(M+1)。
步骤3：合成6-溴-2-环丙基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(4)：
向化合物3(1g，1当量)在POCl3(2mL)中的搅拌溶液中添加环丙烷羧酸(0.5mL)。将所得反应混合物在120℃下加热3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):250.95(M+1)。
步骤4：合成2-环丙基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):299.15(M+1)。
步骤5：合成N-(4-氯苯基)-6-(2-环丙基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。
HPLC纯度：99.43％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,1H),8.44(s,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.42-7.35(m,2H),6.73(s,1H),4.12(s,3H),3.84-3.77(m,4H),3.76-3.69(m,4H),2.60(dd,J＝14.2,7.6Hz,2H),1.42(t,J＝5.3Hz,3H)；C25H25ClN6O(游离碱)的LCMS计算值：460.18；观察值：461.25(M+1)。
实施例377-378
步骤1：合成6-溴-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(3)：
向化合物1(0.6g，1当量)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.784g，2当量)和化合物2(0.63g，1当量)且在180℃下加热5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯(50mL)稀释，以水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。1H NMR证实形成区位异构体。LCMS(m/z):269.02(M+2)。
步骤2：合成2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯形成的通用程序，通过使用溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):315.05(M+1)。
步骤3：合成N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺和(4-氯苯基)[6-(2-甲基-1-氧杂环丁烷-3-基苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基]胺
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物5和硼酸酯4来合成标题化合物。通过制备型HPLC分离两种区位异构体。
N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.35-7.27(m,2H),6.52(d,J＝18.4Hz,2H),5.61-5.50(m,1H),5.33(dd,J＝7.5,5.6Hz,2H),5.24(t,J＝7.7Hz,2H),3.93-3.85(m,4H),3.80(dd,J＝5.5,3.9Hz,4H),2.61(s,3H)；HPLC纯度：99.68％；C25H25ClN6O2的LCMS计算值：476.96；观察值：477.30(M+1)。(4-氯苯基)[6-(2-甲基-1-氧杂环丁烷-3-基苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基]胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(s,1H),8.06-7.95(m,2H),7.43-7.25(m,4H),6.55(s,1H),6.48(s,1H),5.52(q,J＝6.9Hz,1H),5.33-5.17(m,4H),3.89(t,J＝4.7Hz,4H),3.80(t,J＝4.5Hz,4H),2.59(s,3H)；HPLC纯度：99.06％；C25H25ClN6O2的LCMS计算值：476.96；观察值：477.25(M+1)。
实施例379
合成N-(6-(1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-胺：
步骤1：合成5-溴-N-(环丙基甲基)-2-硝基苯胺(2)：
向化合物1(2g，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(3.51g，3当量)，随后添加环丙基甲胺(0.774g，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用15％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):272.00(M+2)。
步骤2：合成5-溴-N1-(环丙基甲基)苯-1,2-二胺(3)：
在氮气氛下向化合物2(2.4g，1当量)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加雷尼镍(2.4g)。将反应混合物在氢气氛下(气球压力)在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):267.05(M+2)。
步骤3：合成6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(4)：
将化合物3(2.1g，1当量)在乙酸(20mL)中的搅拌溶液和反应混合物在120℃下加热3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以碳酸钠水溶液将反应混合物碱化至pH 7至8且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过急骤柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。LCMS(m/z):267.00(M+2)。
步骤4：合成1-(环丙基甲基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):313.00(M+1)。
步骤5：合成4-(4-氯-6-(1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)吗啉(6)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。LCMS(m/z):384(M+1)。
步骤6：合成N-(6-(1-(环丙基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA/HCl)的通用程序，通过使用氯化合物7和胺8来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(d,J＝6.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝3.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.35(d,J＝3.3Hz,1H),4.18(d,J＝6.8Hz,2H),3.90-3.78(m,4H),3.75(d,J＝5.8Hz,7H),2.57(d,J＝18.5Hz,3H),1.25(d,J＝13.8Hz,1H),0.59-0.52(m,2H),0.47(d,J＝4.9Hz,2H)；HPLC纯度：97.75％；C29H31N7O(游离碱)的LCMS计算值：493.60；观察值：494.50(M+1)。
实施例380
合成5-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：
步骤1：合成5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(2)：
在氮气氛下向化合物1(1g，1当量)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加CDI(0.953g，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物以获得粗残余物。通过在使用40％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):214.05(M+1)。
步骤2：合成5-溴-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(3)：
在0℃下向化合物2(0.8g，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.48g，3.2当量)且搅拌30分钟，随后在0℃下添加碘甲烷(0.58mL，2.5当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):242.20(M+1)。
步骤3：合成1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):289.05(M+1)。
步骤4：合成5-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物5和硼酸酯4以产生标题化合物来合成标题化合物。将化合物溶于甲醇(5mL)中，添加甲醇.HCl(0.2mL)且在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发反应混合物且通过以乙醚洗涤纯化以产生HCl盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(dd,J＝5.3,3.5Hz,4H),7.43-7.36(m,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(s,1H),3.40(d,J＝11.1Hz,8H),2.56(s,6H)；HPLC纯度：995.59％；C23H23ClN6O2(游离碱)的LCMS计算值：450.92:观察值：451.15(M+1)。
实施例381
合成5-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
步骤1：合成4-溴-N-(2-吗啉代乙基)-2-硝基苯胺(3)：
向化合物1(3.54g，1.5当量)在无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(6.32mL，2当量)，随后添加化合物2(4g，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):332.05(M+1)。
步骤2：合成4-溴-N1-(2-吗啉代乙基)苯-1,2-二胺(4)：
在氮气氛下向化合物3(2.8g，1当量)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中添加雷氏Ni(2g)。将反应混合物在氢气球压力下在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):302.1(M+1)。
步骤3：合成5-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(5)：
在氮气氛下向化合物4(2.5g，1当量)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中添加CDI(1.48g，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物以获得粗残余物。通过在使用40％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物5。LCMS(m/z):328(M+1)。
步骤4：合成5-溴-3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(6)：
在0℃下向化合物5(0.5g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.061g，1当量)且搅拌30分钟，随后在0℃下添加碘甲烷(0.1mL,1.1当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物6。LCMS(m/z):342(M+1)。
步骤5：合成3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(7)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物6和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):342(M+1)。
步骤6：合成5-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物8和硼酸酯7来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.85-7.60(m,4H),7.40-7.23(m,3H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),3.84-3.69(m,8H),3.45(s,4H),3.40(s,3H),2.71-2.63(m,2H),2.23(dd,J＝5.3,3.5Hz,,4H)；HPLC纯度：98.74％；C28H32ClN7O3(游离碱)的LCMS计算值：550.05；观察值：450.45(M+1)。
合成6-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物1和硼酸来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(dt,J＝7.9,3.6Hz,3H),6.62(s,1H),3.84(s,9H),3.54(s,1H)；HPLC纯度：99.68％；C21H19ClN6O(游离碱)的LCMS计算值：406.87；观察值：407.20(M+1)。
实施例382
合成6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮：
步骤1：合成5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(2)：
向化合物1(2g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加在THF中的2M甲胺溶液(9.13mL，2当量)和DIPEA(3.53g，2.5当量)且在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。LCMS(m/z):231.05(M+1)。
步骤2：合成5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(3：
向化合物2(1g，1当量)在乙醇(40mL)中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(2.31g，5当量)、水(20mL)和氯化铵(2.18g，5当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3。LCMS(m/z):200.95(M+1)。
步骤3：合成6-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(4)：
在室温下向化合物3(2g，1当量)在THF(40mL)中的搅拌溶液中缓慢添加CDI(2.42g，1.5当量)。将反应混合物加热至回流历时18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物4。LCMS(m/z):226.90(M+1)。
步骤4：合成1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(5)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物4和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物。LCMS(m/z):275.20(M+1)。
步骤5：合成6-(6-((4-氯苯基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和硼酸酯5来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.21(s,1H),10.20(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝17.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(s,1H),3.82-3.72(m,8H),3.36(s,3H)；HPLC纯度：99.74％；C22H21ClN6O2(游离碱)的LCMS计算值：436.14；观察值：437.35(M+1)。
实施例383
步骤1：合成4-(2-(6-溴-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(3)：
向6-溴吲唑1(3g，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(6.3g，3当量)和4-(2-氯乙基)吗啉(3.4g，1.2当量)且在90℃下加热18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用40％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物3。LCMS(m/z):310.05(M+1)。
步骤2：合成4-(2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(4)：
通过根据上文所述用于硼酸酯制备的通用程序，通过使用溴化合物3和双(频哪醇基)二硼来合成标题化合物(粗物质)。
步骤3：合成4-(2-(6-(6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(6)：
通过上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物5和硼酸酯4来合成标题化合物。LCMS(m/z):429.30(M+1)。
步骤4：合成4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(8)：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物6和4-氨基苯甲酸甲酯7来合成标题化合物。LCMS(m/z):544.45(M+1)。
步骤5：合成4-((2-吗啉代-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸：
通过根据上文所述用于酯水解的通用程序，通过使用化合物5和氢氧化钠来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.58(s,1H),9.81(s,1H),8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.90-7.73(m,4H),6.77(s,1H),4.62(t,J＝6.6Hz,2H),3.83-3.75(m,8H),3.48(t,J＝4.5Hz,4H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H),2.44(t,J＝4.7Hz,4H)；HPLC纯度：99.14％；C28H31N7O4的LCMS计算值：529.24；观察值：530.40(M+1)。
实施例384
步骤1：用于环化作用的通用程序：
向化合物1(1当量)在叔丁醇中的搅拌溶液中添加2-氨基乙醇(1.1当量)且在70℃下搅拌4小时，随后添加K2CO3(3当量)和碘(1.2当量)。将反应混合物在70℃下加热过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥。以硫代硫酸钠稀释残余物且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物2 2-(4-硝基苯基)-4,5-二氢噁唑。LCMS:(m/z):192.95(M+1)
步骤2：用于还原作用的通用程序：
向化合物2(1当量)在乙醇中的搅拌溶液中缓慢添加铁粉(4当量)、水和氯化铵(4当量)。将反应混合物加热至回流历时2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中且以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物3，4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯胺。LCMS:(m/z):163.05(M+1)。
步骤3：合成N-(4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用氯化合物4和化合物3来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),8.63(t,J＝5.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.92-7.77(m,5H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(s,1H),4.14(s,3H),3.88-3.69(m,10H),3.58(q,J＝6.1Hz,2H)；HPLC纯度：97.52％；C25H25N7O2(游离碱)的LCMS计算值：455.21；观察值：456.30(M+1)。
实施例385
合成N-(4-(1H-吡咯-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯(2)：
向化合物1(1g，1当量)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加PPh3＝CHCOOCH3(3.32g，1当量)且在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以二氯甲烷(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用10％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物2。
步骤2：合成4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(4)：
向NaH(0.12g，1.3当量)在乙醚(7mL)中的搅拌溶液中逐滴添加化合物2(0.8g，1当量)和化合物3(0.792g，1.05当量)在DMSO:乙醚(1:1.3；23mL)中的溶液且在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用40％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.82(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(t,J＝2.4Hz,1H),7.22(t,J＝2.4Hz,1H),3.67(s,3H)。
步骤3：合成3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯(5)：
向化合物4(0.3g，1当量)在乙二醇(5mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.121g，2.5当量)且在密封管中在160℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物且以乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.26(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(s,1H),6.88(s,1H),6.60(s,1H)。
步骤4：合成4-(1H-吡咯-3-基)苯胺(6)：
向化合物5(1当量)在EtOH:H2O(1:1,30mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(4.01当量)和NH4Cl(4.01当量)。使所得反应混合物回流3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发滤液。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物。LCMS(m/z):158.95(M+1)。
步骤5：合成N-(4-(1H-吡咯-3-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于置换反应(IPA，浓HCl)的通用程序，通过使用氯化合物7和胺来合成标题化合物6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H),9.36(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),6.78(q,J＝2.4Hz,1H),6.70(s,1H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),4.13(s,3H),3.86-3.73(m,8H)；HPLC纯度：90.57％；C26H25N7O的LCMS计算值：451.21；观察值：452.30(M+1)。
实施例386
合成N-(4-氯苯基)-6-(5-氟-1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(2)：
在0℃下向化合物1(8g，1当量)在浓H2SO4(35mL)中的搅拌溶液中添加硝化混合物(13.2mL浓HNO3+5mL浓H2SO4)且在相同温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物倾至冰水上且使用2N NaOH碱化至pH 9。过滤沉淀的固体，以水洗涤且在减压下干燥以产生标题化合物2。LCMS(m/z):235(M+1)。
步骤2：合成5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(3)：
向化合物2(7.2g，1当量)在EtOH:H2O(7:3,100mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(8.1g，5当量)和NH4Cl(8.5g，5当量)。使所得反应混合物回流3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发滤液。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以产生标题化合物。LCMS(m/z):205.15(M+1)。
步骤3：合成N-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(4)：
向化合物3(5.5g，1当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(3.8mL，1.5当量)和TEA(8.9mL，2.4当量)且在氮气氛下在室温下搅拌18h。在减压下蒸发反应混合物。以甲醇稀释残余物且添加碳酸钾，将反应在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发反应混合物且以水稀释，过滤沉淀物固体且干燥以产生标题化合物。LCMS(m/z):247.15(M+1)。
步骤4：合成1-(6-溴-5-氟-1H-吲唑-1-基)乙-1-酮(5)：
向化合物4(5.5g，1当量)在甲苯(50mL)和冰醋酸(6.4mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(6.3mL，3当量)和乙酸钾(4.8g，2.2当量)。将反应混合物在回流下搅拌加温，随后添加亚硝酸异戊酯(3.5mL，1.2当量)且搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物以获得粗化合物。
步骤5：合成6-溴-5-氟-1H-吲唑(6)：
向化合物5(4g，1当量)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(9.8g，3.2当量)且加热至回流历时1h。在减压下蒸发反应混合物以获得残余物。以水稀释残余物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物。LCMS(m/z):216(M+2)。
步骤6：合成6-溴-5-氟-3-碘-1H-吲唑(7)：
向化合物6(1.7g，1当量)在二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加碘(4g，2当量)和3NaOH(10mL)且搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。LCMS(m/z):343.15(M+2)。
步骤7：合成6-溴-5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(8)：
在0℃下向化合物7(2g，1当量)在无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.388g，1.5当量)且搅拌15分钟，随后添加碘甲烷(0.8mL，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物。LCMS(m/z):356.09(M+2)。
步骤8：合成6-溴-5-氟-1-甲基-3-乙烯基-1H-吲唑(9)：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用溴化合物8和硼酸来合成标题化合物。LCMS(m/z):256.1(M+1)。
步骤9：合成2-(6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙-1-醇(10)：
在0℃下向化合物9(0.48g，1当量)在无水THF(30mL)中的搅拌溶液中添加BH3:DMS(6.2mL，8当量)且在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在0℃下以4NNaOH和30％H2O2溶液淬灭反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌3小时且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过在使用50％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物。LCMS(m/z):273(M+1)。
步骤10和11：合成4-(2-(6-溴-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙基)吗啉(11)：
向化合物10(0.4g，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.4mL，2当量)且搅拌15分钟，随后在0℃下缓慢添加甲磺酰氯(0.17mL，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应混合物，以DCM(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发为粗残余物。将残余物溶解于DMF(3mL)中，添加三乙胺(0.27mL)且在90℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用30％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物。LCMS(m/z):273(M+1)。
步骤12：合成4-(2-(5-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)吗啉(12)：
通过根据上文所述用于硼酸酯偶联的通用程序，通过使用溴化合物11和硼酸酯来合成标题化合物。LCMS(m/z):390.25(M+1)。
步骤13：合成N-(4-氯苯基)-6-(5-氟-1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于铃木偶联的通用程序，通过使用氯化合物13和硼酸酯化合物12来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.23(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,3H),7.39(d,J＝9Hz,2H),6.73(s,1H),4.04(s,3H),3.82-3.65(m,8H),3.40-3.35(m,4H),3.08(t,J＝2.6Hz,2H),2.78(t,J＝2.4Hz,2H)；HPLC纯度：96.31％；C28H31ClFN7O2的LCMS计算值：552.05；观察值：552.45(M+1)。
实施例387
合成N-(4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
步骤1：合成(迭氮基甲基)苯(2)：
向化合物1(20g，1当量)在丙酮:水(4:1,250mL)中的搅拌溶液中添加迭氮化钠(11.4g，1.5当量)且搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以DCM(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。
步骤2：合成(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(3)：
向炔丙醇(2.4mL，1.1当量)和乙酸铜(5mL)在叔丁醇(30mL)中的搅拌溶液中添加化合物2(5g，1当量)。使反应混合物脱气30分钟且搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物以获得粗残余物。通过在使用20％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物。
步骤3：合成1-苄基-4-(溴甲基)-1H-1,2,3-三唑(4)：
向化合物3(3g，1当量)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(6.2g，1.5当量)，随后添加四溴化碳(7.9g，1.5当量)且搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物以获得粗残余物。通过在使用25％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生化合物。
步骤4：合成4-甲基-1H-1,2,3-三唑(5)：
在氮气氛下向化合物4(1.4g，1当量)在乙醇:二噁烷(1:1，20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(0.166g)。将反应混合物在氢气球压力下在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。通过在使用40％乙酸乙酯的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物。LCMS(m/z):83.05(M+1)。
步骤5：合成4-甲基-2-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(7)：
在0℃下向化合物6(0.4mL，1当量)在无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.211g，1.5当量)且搅拌15分钟，随后添加化合物5(0.380g，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应混合物且以乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过在使用0-5％EtOAc-己烷的100至200目硅胶上柱色谱法纯化粗产物以产生标题化合物。LCMS(m/z):205(M+1)。
步骤6：合成4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(8)：
在氮气氛下向化合物5(0.4g，1当量)在乙醇:THF(7mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd-C(0.2g)。将反应混合物在氢气球压力下在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发以产生标题化合物。LCMS(m/z):175(M+1)。
步骤7：合成N-(4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：
通过根据上文所述用于布赫瓦尔德偶联的通用程序，通过使用相应氯化合物9和胺8来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.18(s,1H),7.98-7.81(m,5H),7.73(d,J＝9.5Hz,1H),6.73(s,1H),4.06(s,3H),3.78(dt,J＝34.8,4.8Hz,12H),3.10(s,2H),2.71(s,2H),2.43(s,4H),2.36(s,3H)；HPLC纯度：98％；C34H37N7O2的LCMS计算值：575.70；观察值：581.55(M+1)。
实施例388
合成4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：
合成4-((6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苄酰胺：通过根据上文所述用于酰胺偶联的通用程序，通过使用相应酸化合物6和胺来合成标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.97-7.86(m,3H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.62(s,1H),4.10(s,3H),3.95-3.83(m,8H),2.94(s,3H),2.60(s,3H)；HPLC纯度：95.15％；C25H27N7O2的LCMS计算值：457.54；观察值：488.40(M+1)。
实施例389-425
使用本文公开或本领域的普通技术人员已知的方法来制备以下化合物。
N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),6.61(s,1H),4.30(t,J＝6.5Hz,2H),3.81-3.67(m,8H),3.37-3.32(m,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,3H),1.72-1.60(m,4H)；HPLC纯度：98.41％；C28H32ClN7O的LCMS计算值：518.05；观察值：518.60(M+1)。
4-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(s,1H),8.30-8.22(m,2H),7.97-7.82(m,5H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(s,1H),4.50(t,J＝5.1Hz,2H),3.86-3.69(m,13H),3.25(s,3H)；HPLC纯度：98.24％；C26H28N6O4的LCMS计算值：488.22；观察值：489.30(M+1)。
4-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.81(s,1H),8.30-8.23(m,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,3H),7.77(dd,J＝28.7,8.5Hz,3H),6.76(s,1H),4.50(t,J＝5.3Hz,2H),3.86-3.66(m,10H),3.25(s,3H)；HPLC纯度：99.79％；C25H26N6O4的LCMS计算值：474.20；观察值：475.35(M+1)。
2-(2-(1-甲基-6-(6-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.92-7.65(m,6H),7.45(s,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(s,1H),6.41(s,1H),4.05-4.02(m,5H),3.83(d,J＝4.9Hz,4H),3.68-3.61(m,7H),3.39-3.24(m,2H)；HPLC纯度：98.59％；C35H32N8O3的LCMS计算值:612.69；观察值：631(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.08(s,1H),8.60(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),6.73(s,1H),4.08(s,3H),3.73(d,J＝4.9Hz,4H),3.65(s,4H),2.61(s,2H),2.45(s,3H)；HPLC纯度：92.32％；C23H24ClN7O的LCMS计算值：449.94；观察值：450.30(M+1)。
N-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09-10.02(m,1H),9.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(s,2H),8.06-7.97(m,2H),7.94-7.86(m,2H),6.80(s,1H),4.10(s,3H),3.85(d,J＝4.8Hz,4H),3.75(t,J＝4.7Hz,4H),2.57(s,3H)；HPLC纯度：99.88％；C24H24N10O的LCMS计算值：468.51；观察值：469.30(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(1H-吲唑-4-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,3H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.55-7.38(m,3H),6.81(s,1H),3.84-3.71(m,8H),2.46(d,J＝11.8Hz,1H)；HPLC纯度：98.6％；C21H19ClN6O(游离碱)的LCMS计算值：406.87；观察值：407.20(M+1)。
4-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.87(s,1H),8.27(s,1H),8.13(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.89-7.74(m,4H),6.76(s,1H),4.65(t,J＝5.3Hz,2H),3.86-3.70(m,13H),3.21(s,3H)；HPLC纯度：99.13％；C26H28N6O4的LCMS计算值：488.22；观察值：489.30(M+1)。
4-((6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6-D2O)δ:8.18(d,J＝19.4Hz,2H),7.91(dd,J＝21.1,8.5Hz,3H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),4.62(t,J＝5.2Hz,2H),3.79-3.69(m,10H),3.17(s,3H)；HPLC纯度：99.13％；C25H26N6O4的LCMS计算值：474.20；观察值：475.25(M+1)。
2-(3-(1-甲基-6-(6-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.79(d,J＝12.7Hz,5H),7.68(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.35(d,J＝3.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.73(q,J＝7.3,6.8Hz,9H),3.33(s,4H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),2.49-2.42(m,1H),2.13(p,J＝7.3Hz,2H)；HPLC纯度：98.54％；C36H34N8O3的LCMS计算值：626.71；观察值：627.50(M+1)。
N-(4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04-7.97(m,3H),7.75-7.63(m,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(s,1H),6.56(s,1H),4.07(s,3H),3.92(t,J＝4.8Hz,4H),3.81(dt,J＝11.6,4.8Hz,8H),3.28-3.18(m,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.68(s,4H),2.04(ddd,J＝13.8,8.3,5.2Hz,1H),1.19-1.04(m,4H)；HPLC纯度：98.54％；C33H38N10O2(游离碱)的LCMS计算值：606.72；观察值：607.50(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.15(s,2H),7.87-7.75(m,2H),7.69(dd,J＝12.6,8.4Hz,3H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(s,1H),5.24(s,2H),4.03(s,3H),3.85-3.78(m,4H),3.73(d,J＝6.9Hz,7H)；HPLC纯度：96.20％；C34H34N8O2(游离碱)的LCMS计算值：586.69；观察值：587.50(M+1)。
N-(4-氯苯基)-2-吗啉代-6-(2-(2-吗啉代乙基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.97-7.74(m,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,3H),7.28(s,1H),6.74(d,J＝1.9Hz,1H),4.13(d,J＝2.0Hz,3H),3.82(d,J＝5.0Hz,8H),3.74(t,J＝4.7Hz,4H),3.05(d,J＝2Hz,2H),2.86(d,J＝1.9Hz,2H),2.36(d,J＝1.9Hz,4H)；HPLC纯度：98.23％；C30H34ClN7O3的LCMS计算值：576.10；观察值：576.45(M+1)。
N-(6-(1-(环丙基甲基)-2-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝3.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(s,1H),6.33(d,J＝3.0Hz,1H),4.20(d,J＝6.8Hz,2H),3.84(t,J＝4.5Hz,4H),3.58(t,J＝4.6Hz,7H),3.30(d,J＝1.9Hz,4H),3.07(t,J＝7.6Hz,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.36-2.31(m,4H)1.27-1.19(m,1H),0.54(d,J＝7.8Hz,2H),0.46(d,J＝5.0Hz,2H)；HPLC纯度：98.91％；C34H40N8O2的LCMS计算值：592.75；观察值：593.55(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.97-7.74(m,7H),6.74(d,J＝1.9Hz,1H),4.13(d,J＝2.0Hz,3H),3.82(d,J＝5.0Hz,4H),3.74(t,J＝4.7Hz,4H),2.36(d,J＝1.9Hz,3H)；HPLC纯度：93.15％；C25H25N9O的LCMS计算值：467.54；观察值：468.35(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.16(s,1H),7.96-7.69(m,7H),6.72(s,1H),4.04(s,3H),3.82(d,J＝4.6Hz,4H),3.77-3.70(m,4H),2.46(s,3H),2.35(s,3H)；HPLC纯度：99.02％；C26H27N9O的LCMS计算值：481.56；观察值：482.40(M+1)。
1,3-二甲基-N-(6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),6.71(s,1H),4.04(s,3H),3.90-3.82(m,4H),3.78-3.55(m,11H),3.09(dd,J＝8.9,6.8Hz,2H),2.70(dd,J＝8.9,6.8Hz,2H),2.22(s,3H)；HPLC纯度：96.76％；C32H38N8O2的LCMS计算值：566.71；观察值：567.45(M+1)。
1,2-二甲基-N-(6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.14(s,1H),4.04(s,3H),3.90-3.78(m,4H),3.74(t,J＝4.9Hz,4H),3.63-3.55(m,7H),3.13-3.04(m,2H),2.70(dd,J＝8.9,6.9Hz,2H),2.47(d,J＝4.6Hz,4H),2.39(s,3H)；HPLC纯度：95.74％；C32H38N8O2的LCMS计算值：566.71；观察值：567.40(M+1)。
N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-6-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.69(s,1H),6.14(s,1H),4.03(d,J＝1.5Hz,3H),3.86(t,J＝4.7Hz,4H),3.74(t,J＝4.5Hz,4H),3.61(d,J＝1.5Hz,3H),2.39(s,3H),2.21(m,3H)；HPLC纯度：96.83％；C27H29N7O的LCMS计算值：467.58；观察值：468.35(M+1)。
4-氯-N-(6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,2H),8.16(d,J＝2.4Hz,2H),7.83-7.68(m,2H),7.62(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),4.03(d,J＝2.5Hz,3H),3.85-3.78(m,4H),3.74(d,J＝4.9Hz,7H),2.50(dd,J＝3.6,1.9Hz,3H)；HPLC纯度：97.19％；C26H26ClN7O的LCMS计算值：487.99；观察值：488.30(M+1)。
N-(6-(3-(2-氨基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(t,J＝1.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝1.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.64(s,1H),6.39(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H),4.11(s,3H),3.94(t,J＝4.8Hz,4H),3.85-3.75(m,8H),3.67-3.58(m,3H),3.43(dd,J＝7.2,5.6Hz,2H),3.38-3.31(m,2H)；HPLC纯度：96.64％；C27H30N8O的LCMS计算值：482.59；观察值：483.30(M+1)。
2-(2-(1-甲基-6-(6-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,2H),7.88-7.66(m,6H),7.25(s,1H),7.21(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),4.02-3.90(m,4H),3.78(dq,J＝28.9,4.6Hz,4H),3.68(d,J＝3.5Hz,7H),3.28(s,2H)；HPLC纯度：98.59％；C35H32N8O3的LCMS计算值：612.69；观察值：613(M+1)。
N-(6-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.76(q,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.63(d,J＝2.5Hz,1H),6.38(d,J＝3.2Hz,1H),4.06(d,J＝3.3Hz,3H),3.85-3.74(m,1H),3.02(t,J＝7.4Hz,2H),2.62-2.53(m,2H),2.37(s,6H),2.04(p,J＝7.8Hz,2H)；HPLC纯度：96.38％；C30H36N8O的LCMS计算值：524.67；观察值：525.40(M+1)。
1-甲基-N-(6-(1-甲基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.29(d,J＝1.3Hz,1H),8.27-8.16(m,2H),7.87(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.75(s,1H),6.35(d,J＝3.1Hz,1H),4.12(s,3H),3.92-3.84(m,4H),3.75(d,J＝3.5Hz,7H),2.98-2.95(m,2H),2.46-2.41(m,6H),1.91(dp,J＝32.2,7.1Hz,2H),1.65-1.6(m,4H)；HPLC纯度：94.8％；C32H38N8O的LCMS计算值：550.71；观察值：551.45(M+1)。
4-(4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),9.61(s,1H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J＝1.1Hz,1H),7.89-7.73(m,4H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),6.73(s,1H),4.13(d,J＝1.2Hz,3H),3.78(dt,J＝35.4,4.5Hz,8H)；HPLC纯度：97.84％；C24H23N9O2的LCMS计算值：469.51；观察值：470.35(M+1)。
N-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.42(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.90-7.74(m,6H),6.74(s,1H),4.11(d,J＝19.2Hz,6H),3.87-3.74(m,8H),2.46(d,J＝8.3Hz,1H)；HPLC纯度：99.63％；C25H25N9O的LCMS计算值：467.54；观察值：468(M+1)。
1,2,3-三甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.31(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.10-6.94(m,2H),6.35(s,1H),3.98(s,3H),3.76-3.62(m,8H),3.19(s,3H),2.26(s,3H),1.96(s,3H)；HPLC纯度：96.62％；C27H29N7O的LCMS计算值：467.58；观察值：468.35(M+1)。
N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.89-7.74(m,6H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),6.73(s,1H),4.13(s,3H),3.78(dt,J＝36.9,4.6Hz,8H),2H)；HPLC纯度：95.07％；C25H24N8O的LCMS计算值：452.52；观察值：453.30(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.26-8.16(m,2H),8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.89-7.69(m,6H),7.52(s,1H),6.72(s,1H),4.13(s,3H),3.78(dt,J＝36.0,4.7Hz,8H),2.10(s,3H)；HPLC纯度：97.08％；C26H26N8O的LCMS计算值：466.55；观察值：467.30(M+1)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.32-8.21(m,2H),8.10(s,1H),7.91-7.70(m,6H),7.67-7.51(m,1H),6.71(s,1H),6.30(d,J＝2.3Hz,1H),4.13(s,3H),3.78(dt,J＝35.5,4.6Hz,8H),2.27(s,3H)；HPLC纯度：96.09％；C26H26N8O的LCMS计算值：466.55；观察值：467.25(M+1)。
N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.89-7.74(m,7H),6.73(s,1H),6.52(t,J＝2.1Hz,1H),4.13(s,3H),3.78(dt,J＝36.9,4.6Hz,8H),2.46(s,3H)；HPLC纯度：94.51％；C26H26N8O的LCMS计算值：466.55；观察值：467.35(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.09(d,J＝1.0Hz,2H),7.89-7.69(m,6H),7.52(s,1H),6.72(s,1H),4.13(s,3H),3.78(dt,J＝36.0,4.7Hz,8H),2.46(s,3H),2.10(s,3H)；HPLC纯度：97.06％；C27H28N8O的LCMS计算值：480.58；观察值：481.35(M+1)。
6-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.29(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.87-7.67(d,J＝8.4Hz,6H),6.75(s,1H),6.35(d,J＝3.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.92-3.84(m,8H),2.46(s,3H),2.12(s,3H)；HPLC纯度：95％；C27H28N8O的LCMS计算值：480.58；观察值：481.30(M+1)。
N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.88-7.66(m,7H),6.72(s,1H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.78(dq,J＝28.9,4.6Hz,8H),3.58(q,J＝7.6,6.0Hz,4H),3.28(s,2H),3.09(dd,J＝9.4,6.3Hz,2H),2.56(d,J＝18.9Hz,2H),2.47(d,J＝5.5Hz,4H)；HPLC纯度：97.54％；C31H35N9O2的LCMS计算值：565.68；观察值：566.45(M+1)。
N-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-(1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.92-7.68(m,6H),6.70(s,1H),6.30(d,J＝2.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.81(q,J＝6.0,5.2Hz,4H),3.73(t,J＝4.7Hz,4H),3.63-3.56(m,4H),3.14-3.04(m,2H),2.72(d,J＝8.6Hz,2H),2.50(s,4H),2.27(s,3H)；HPLC纯度：93.48％；C32H37N9O2的LCMS计算值：579.71；观察值：580.45(M+1)。
N-(4-氯苯基)-6-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-2H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.21(s,1H),7.74-7.63(m,4H),7.33-7.24(m,2H),6.58(s,1H),4.53(t,J＝6.9Hz,2H),3.83-3.74(m,8H),2.93(t,J＝6.9Hz,2H),2.70(s,3H),2.34(s,6H)；HPLC纯度：97.92％；C26H30ClN7O的LCMS计算值：491.22；观察值：492.40(M+1)。
4-((6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.87(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,3H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(s,1H),4.13(s,3H),3.82-3.74(m,11H)；HPLC纯度：94.79％；C24H24N6O3的LCMS计算值：444.19；观察值：445.25(M+1)。
生物学实施例
下文描述测试本文所述的化合物来测量在基于细胞的测定中的体外活性的方式。本领域的普通技术人员将了解测定条件的变化可用于确定化合物的活性。参见Nat.ChemBiol.2012,8,197。
测定1：MPS细胞测定
使来自患MPS病症的人与来自健康供体的真皮成纤维细胞生长。使细胞扩张且保持于培养物中以供分析。人包皮成纤维细胞可由美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection，CRL-1634)获得。源自个体活检物的人真皮成纤维细胞由科里尔研究所(Coriell Institute)购买：临床上健康个体，GM00408、GM00409、GM00200(异染性脑白质营养不良个体的临床上未受影响的同胞)、GM05659、GM08398和GM15871(未分级埃勒斯-当洛二氏综合征(unclassified Ehlers-Danlos syndrome)个体的临床上未受影响的同胞)；杂合MPS I载体，GM01392、GM01393和GM0003；受MPS I影响的纯合个体，GM06214、GM11495、GM00034、GM01391和GM01256；患MPS II的个体GM01896、GM03181、GM00615和GM00298；患MPSIIIA的个体，GM00879、GM00643、GM00934、GM06110和GM00629；MPS IIIB，GM01426；MPSIIIC，GM05157；MPS IIID，GM05093；和MPS VII，GM00121。使所有细胞在含有50U ml-1青霉素、50μg ml-1链霉素、2mM谷氨酰胺和10％FBS的DMEM中生长。将细胞接种于15-cm直径的组织培养盘中，生长至汇合且维持在培养物中以供分析。根据供应商说明，取代三-乙酸盐缓冲剂(pH6.5；Moscerdam)，由4-甲基伞型基-α-D-N-磺基氨基葡糖苷来测量在细胞萃取物中的硫酸胺酶活性。
由本发明的化合物以30μM或低于30μM的浓度处理细胞历时4至21天。以磷酸盐缓冲的盐水洗涤细胞单层且通过以GIBCO胰蛋白酶-EDTA溶液(Invitrogen)处理使其分离。离心后，移除上清液且将细胞溶解于0.5mL的0.1N氢氧化钠中。由双辛可宁酸(bicinchoninicacid)确定蛋白的量(BCA分析，Thermo Scientific)。通过阴离子交换色谱法分离GAG且由糖胺聚糖裂解酶(肝素酶I、II和III，IBEX)消化。
通过以[12C6]苯胺还原性胺化对酶促解聚的GAG制剂区别性地进行质量标记。简言之，使硫酸乙酰肝素双糖(1至10pmol)在离心蒸发器中干燥下来且与[12C6]苯胺或[13C6]苯胺(15μL，165μmol)反应，并向每种样品中添加15μL在二甲亚砜/乙酸(7:3，v/v)中新鲜制备的1M NaCNBH3(Sigma-Aldrich)。在37℃下进行反应历时16小时且随后在离心蒸发器中干燥。使未取代的胺与丙酸酐(Sigma-Aldrich)反应。使干燥样品在20μL的50％甲醇中复原且添加3μL丙酸酐(Sigma-Aldrich，23.3μmol)。使反应在约23℃下进行2小时。随后如上文所述对酰化双糖以苯胺进行标记。使每种样品与可商购的标准未饱和双糖(Seikagaku)、标准N-磺基葡萄糖胺、葡萄糖胺-6-硫酸盐、N-乙酰基半乳胺糖-4-硫酸盐和N-乙酰基半乳胺糖-6-硫酸盐(Sigma-Aldrich)和/或合成的α-L-异吡喃糖基糖醛酸盐-(1,4)-2-N-乙酰基-2-去氧基-α/β-D-葡萄吡喃糖苷(I0S0)混合。所有标准物均由[13C6]苯胺(Sigma-Aldrich)标记。随后如J.Biol.Chem.2008,283(48),33674中所述，通过LC-MS，使用装配有四级HPLC泵(Finnigan Surveyor MS泵)和逆相毛细柱的LTQ Orbitrap Discovery电喷雾电离质谱仪(Thermo Scientific)分析样品。
MPS II：使用如上文所述的测定1以使用GM01896细胞来确定MPS II的活性。以本发明的化合物处理细胞且所检测的硫酸乙酰肝素双糖为被[12C6]苯胺标记的I2a4、I2a6、I2S0和/或I2S6。获得经萃取的离子色谱法图。使用alamar blue或ATP定量法监测细胞活力。在ChemInnovation CBIS数据库系统中使用曲线拟合来计算IC50。数据在表2中给出。
可采用测定1用于测试本发明的化合物用于治疗MPS I的细胞活性，其中所检测的生物标记为I0a6、I0a4、I0a10、I0S0和/或I0S6；MPS IIIA，其中所检测的生物标记为S0、S0U0S6、S0U2A6、S0U2S0、S0U2S6、S6U0A6、S6U0S0、S6U0S6、S6U2A6、S6U2S0和/或S6U2S6；MPSIIIB，其中所检测的生物标记为A0U0A6、A0U0S6、A0U2A0、A0U2S0和/或A0U2S6；MPSIIIC，其中所检测的生物标记为H0U0S6、H0U2A6、H0U2S0、H0U2S6、H6U0A6、H6U0S0、H6U0S6、H6U2A6、H6U2S0和/或H6U2S6；MPS IIID，其中所检测的生物标记为H6；和MPS VII，其中所检测的生物标记为G0a0、G0a4、G0a10、G0a6、G0A0、G0A6、G0S0和/或G0S6。糖结构命名编码为如Lawrence等人Nature Methods 2008,5(4),291中所述。已在测定I中在MPSIIIA细胞中评估某些实施方案且表明活性在约0.2μM至约2μM的范围内。
如测定1所示，式I化合物具有减少硫酸乙酰肝素积聚的能力，其中化合物使生物标记减少表明MPS II细胞中的HS积聚异常。某些实施方案还已在MPS IIIA细胞中评估且显示指示HS积聚异常的生物标记减少。下表中的化合物在测定1中对于MPS II展示活性，其中活性“A”表示IC50为小于1至500nM；“B”表示C50大于500至1000nM且“C”表示IC50大于1000至5000nM。本领域的普通技术人员将意识到，化合物具有调节HS生物合成的能力，其一般而言可使硫酸乙酰肝素聚合物降解且因此适用于治疗与HS积聚异常相关的疾病。
表2.
MPS IIIA疾病小鼠模型
MPS IIIA小鼠(Sgsh-/-)由杰克逊实验室(Jackson Laboratory)获得(B6.Cg-Sgsh)且根据当地的机构动物护理和使用委员会认可的标准和程序圈养于国际实验动物评估与认可委员会(Association for Assessment and Accreditation of LaboratoryAnimal Care，AAALAC)——加州大学圣地亚哥分校医学院(the School of Medicine,University of California,San Diego)认可的植物园中以供在实验中合乎伦理地使用动物。犬科样品由P.Dickson(University of California,Harbor)提供。对MPS IIIA小鼠(参见Bhaumik等人Glycobiol 1999,9,1389)注射一定量(例如，每天约100mg/kg)的HS生物合成抑制剂。将小鼠尿液样品在37℃下在0.054M柠檬酸钠(pH 4.8)中与两体积的0.1％氯化鲸蜡吡啶鎓一起培育一小时。将样品以3000rpm离心10分钟且将颗粒物再悬浮于150μL 2MLiCl中。在添加800μL无水乙醇后，将样品在-20℃下培育一小时且随后以3000rpm离心10分钟。将颗粒物再悬浮于200μL水中，冻干且随后再悬浮于20μL水中。在40％-50％线性梯度的聚丙烯酰胺凝胶上分析经纯化的葡萄糖胺聚糖样品(0.2μmol肌酸酐当量)。将样品与未暴露于HS生物合成抑制剂的对照MPS IIIA小鼠(或其群体)的结果相比较。
MPS IIIB疾病小鼠模型
来自MPS IIIB小鼠的样品由E.Neufeld(University of California,LosAngeles)提供。无个人识别信息的人尿液样品由来自经知情同意的MPS患者宣传组的供体获得。
底物减少疗法
使用硫酸盐化的非特异性抑制剂氯酸钠进行验证或SRT。30至60mM氯酸钠抑制合成PAP，其为在包括硫酸乙酰肝素生物合成在内的所有细胞硫酸盐化反应中所用的硫酸盐供体。在氯酸钠存在下生长的细胞产生硫酸盐化减少的硫酸乙酰肝素。在某些情况下，体外MPS模型为基于测量GAG片段在来自MPS患者的经培养原生人成纤维细胞中的积聚。在一些情况下，在MPS患者中积聚的GAG比正常组织GAG少得多且其还原末端缺少核蛋白。基于所述特征，体外MPS模型为基于以可检测的标签标记GAG的还原末端且使用适于检测所述标签的装置(例如，具有荧光计的HPLC)分析(即，检测和/或测量)可检测标签的方法。
本文所述化合物、方法和组合物的其他目标、特征和优势将由以下描述显而易见。然而应了解，描述和特定实施例尽管指示特定实施方案，但仅以说明方式给出，因为在本发明精神和范围内的各种变化和修改将由此详细描述显而易见。
本文引用的所有公布案，包括专利、专利申请和公开的专利申请均出于所有目的特此以引用的方式并入。

Claims (38)

1.一种式I化合物：
其中：
R1为任选地被1、2、3或4个烷基取代的杂环烷基；
R2为包含1、2、3或4个氮原子的9元双环，其中所述环中的一个或两个为芳环，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点，且其中R2任选地被1个氧代取代且另外任选地被1、2或3个R2a基团取代；
各个R2a独立地选自氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基、-NR2bR2c和-OR2d；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1、2、3或4个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R3为苯基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；
各个R3a独立地选自-C(＝NH)NHOH、氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和杂芳基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；其中所述杂环烷基单独或作为杂环烷基烷基的部分任选地被1或两个烷基取代；
R3b为氢或烷基；
R3c为氢、烷基、卤烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或环烷基，其任选地被1或2个烷基取代；或R3b与R3c连同其所连接的氮一起形成杂环烷基；
R3d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R4为氢、甲基、卤代或-CN；以及
各个R5独立地为卤代、羟基、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、苯基或苯基甲基，其任选地被1或2个烷氧基取代；
任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式；
其限制条件在于：
a)所述化合物不为N-(6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)喹啉-3-胺或N-(6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)喹啉-3-胺；
b)当R3为被一个R3a取代的吡唑基时，则R3a不为环丙基；以及c)当R3为被一个R3a取代的苯基时，则所述一个R3a不为3至7元环烷基环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1为二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉-4-基，其各自任选地被1或2个烷基取代；
R3为被1、2或3个独立地选自以下的R3a基团取代的苯基：-C(＝NH)NHOH、氰基、硝基、卤代、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和杂芳基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；其中所述杂环烷基单独或作为杂环烷基烷基的部分任选地被1个烷基取代；其限制条件在于R3不为3-氨基-苯基或3,4-二甲基苯基；或
R3为6至10元杂芳基，其各自被1、2或3个独立地选自以下的R3a基团取代：-C(＝NH)NHOH、氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和杂芳基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；其限制条件在于R3不为2-氧代-1H-苯并[d]咪唑基、1-乙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑基或1-乙酰基-二氢吲哚基；
R3b为氢或烷基；
R3c为氢、烷基、卤烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或环烷基，其任选地被1或2个烷基取代；或R3b与R3c连同其所连接的氮一起形成杂环烷基；
R3d为卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R4为氢、甲基或卤代；以及
各个R5独立地为卤代、羟基、烷氧基羰基、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、苯基或苯基甲基，其任选地被1或2个烷氧基取代；
任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1为吗啉-4-基；
R2为包含1、2或3个氮原子的9元双环，其中所述环中的一个或两个为芳环，其中R2中的碳原子为与式I中的嘧啶基的连接点，且其中R2任选地被1个氧代取代且另外被1、2或3个R2a基团取代；
各个R2a独立地选自卤代、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被烷基取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基或杂环烷基烷基；
R3为苯基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R3a基团取代；
各个R3a独立地选自氰基、卤代、烷基、烷氧基羰基、环烷基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-OR3d、-NR3bR3c、-C(O)NR3bR3c、-S(O)2NR3bR3c和杂芳基，其任选地被R5取代；
R3b为氢或烷基；
R3c为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基烷基或环烷基，其任选地被烷基取代；
R3d为烷基；
R4为氢或卤代；并且
各个R5独立地为卤代、烷基、卤烷基、环烷基或苯基甲基，其任选地被烷氧基取代；
任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为吗啉-4-基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为吲唑基或吡唑并吡啶基，其各自任选地在所述环的任何原子上被1、2或3个R2a基团取代。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为苯并咪唑基或咪唑并吡啶基，其各自任选地在所述环的任何原子上被1、2或3个R2a基团取代。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为任选地在所述环的任何原子上被1、2或3个R2a基团取代的2-氧代-1H-苯并[d]咪唑基。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为吲唑基或苯并咪唑基，其各自任选地在所述环的任何原子上被1、2或3个R2a基团取代。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2为被1、2或3个独立地选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、任选地被一个烷基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c的R2a基团取代。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2a为烷基或杂环烷基烷基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2a为C1-3烷基或杂环烷基(C1-3)烷基，其中所述杂环烷基为吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3为被一个或两个R3a基团取代的苯基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3为被卤代取代的苯基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R3为被氯取代的苯基。
15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3为被-C(O)NR3bR3c取代的苯基。
16.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3为被任选地被一个R5取代的5元杂芳基取代的苯基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R3为被R3a取代的苯基，其中R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自任选地被一个R5取代。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R3为被R3a取代的苯基，其中R3a为三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或吡咯基，其各自任选地被烷基、卤代、卤烷基、环烷基或苯基甲基取代，其中所述苯基甲基任选地被烷氧基取代。
19.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3为被1、2或3个R3a基团取代的6至10元杂芳基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R3为被1、2或3个R3a基团取代的吡啶基。
21.如权利要求19所述的化合物，其中R3为任选地被1、2或3个R3a基团取代的具有1、2或3个氮原子的9元杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R3为吲哚基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个烷基取代。
23.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1为吗啉-4-基；
R2为吲唑基或苯并咪唑基，其各自被至少一个独立地选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、任选地被一个烷基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c的R2a取代；
R3为被至少一个独立地选自卤代、-C(O)NR3bR3c和任选地被一个R5取代的5元杂芳基的R3a取代的苯基；或
R3为吡啶基、吲哚基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个烷基取代。
24.如权利要求1所述的化合物，其符合式I(a)：
任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
25.如权利要求24所述的化合物，其中：
R1为吗啉-4-基；
R2为吲唑基或苯并咪唑基，其各自被至少一个独立地选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、任选地被1个烷基取代的杂环烷基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基和-NR2bR2c的R2a取代；
R3为被至少一个独立地选自卤代、-C(O)NR3bR3c和任选地被一个R5取代的5元杂芳基的R3a取代的苯基；或
R3为吡啶基、吲哚基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其各自任选地被1、2或3个烷基取代。
26.一种化合物，其选自表1；任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
27.一种药物组合物，其包含如权利要求1至26中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
28.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物或如权利要求27所述的药物组合物。
29.一种治疗通过抑制硫酸乙酰肝素生物合成介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物或如权利要求27所述的药物组合物。
30.一种治疗方法，其包括向患有通过抑制硫酸乙酰肝素生物合成介导的疾病或病症的受试者施用根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或如权利要求27所述的药物组合物，其中所述化合物或组合物以有效于治疗所述疾病或病症的量施用。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述方法还包括鉴别所述有需要的受试者。
32.如权利要求29或30所述的方法，其中所述方法还包括鉴别所述患有通过抑制硫酸乙酰肝素生物合成介导的疾病或病症的受试者。
33.如权利要求28至32中任一项所述的方法，其中所述疾病为淀粉样疾病、自身免疫性病症、CNS病症、MPS I、MPS II、MPS IIIA、MPS IIIB、MPS IIIC或MPS IIID。
34.如权利要求28至33中任一项所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、2型糖尿病、慢性血液透析相关的淀粉样疾病、MPS I、MPS II、MPS IIIA、MPS IIIB、MPS IIIC、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎或克罗恩氏病。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病为MPS I、II、IIIA、IIIB或IIIC。
36.如权利要求28至35中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用酶替代疗法。
37.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括
a)在催化剂和碱存在下用式R2B(OR)2的中间体处理式102的中间体：
其中X为卤代，或其盐；以产生式I化合物，其中各R独立地为氢或烷基或与其所连接的原子一起形成碳环；或
b)在催化剂和碱存在下用式R3NH2的中间体处理式101的中间体：
其中X为卤代，或其盐；以产生式I化合物；以及
c)任选地分离个别异构体。
38.一种式II化合物：
其中：
R1为任选地被1、2、3或4个烷基取代的杂环烷基；
R2为包含1、2、3或4个氮原子的9元双环，其中所述环中的一个或两个为芳环，其中R2中的碳原子为与式II中的嘧啶基的连接点，且其中R2任选地被1个氧代取代且另外任选地被1、2或3个R2a基团取代；
各个R2a独立地选自氰基、硝基、卤代、羟基、烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、1,3-二氧代-异二氢吲哚基烷基、-NR2bR2c和-OR2d；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1、2、3或4个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2b为氢或烷基；
R2c为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；其中杂环烷基烷基中的杂环烷基为任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R2d为烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；其中各个杂环烷基单独或作为另一基团的部分任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R4为氢、甲基、卤代或-CN；以及
R6为卤代、羟基或烷氧基；
任选地呈其单独立体异构体或立体异构体混合物形式且另外任选地呈其药学上可接受的盐形式。
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