AR102213A1 - Inhibidores de la biosíntesis de sulfato de heparano para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

Inhibidores de la biosíntesis de sulfato de heparano para el tratamiento de enfermedades

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Abstract

Se describen en la presente compuestos, métodos de preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que contienen tales compuestos y métodos de uso de tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones que necesitan la inhibición de la biosíntesis de sulfato de heparano. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) donde R¹ es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alquilo; R² es un anillo bicíclico de 9 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno donde uno o los dos anillos son aromáticos, donde un átomo de carbono en R² es el punto de unión con el pirimidinilo en la fórmula (1) y donde R² está opcionalmente sustituido con 1 oxo y además, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R²ᵃ; cada R²ᵃ se selecciona, de modo independiente, de ciano, nitro, halo, hidroxi, alquilo, alquenilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxialquilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, 1,3-dioxo-isoindolinilalquilo, -NR²ᵇR²ᶜ y -OR²ᵈ; donde cada heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados, de modo independiente, de alquilo, hidroxi, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R²ᵇ es hidrógeno o alquilo; R²ᶜ es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; donde el heterocicloalquilo en heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados, de modo independiente, de alquilo, hidroxi, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R²ᵈ es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; donde cada heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados, de modo independiente, de alquilo, hidroxi, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R³ es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R³ᵃ; cada R³ᵃ se selecciona, de modo independiente, de -C(=NH)NHOH, ciano, nitro, halo, hidroxi, alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -OR³ᵈ, -NR³ᵇR³ᶜ, -C(O)NR³ᵇR³ᶜ, -S(O)₂NR³ᵇR³ᶜ y heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R⁵; donde el heterocicloalquilo ya sea solo o como parte del heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R³ᵇ es hidrógeno o alquilo; R³ᶜ es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo; o R³ᵇ y R³ᶜ junto con el nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo; R³ᵈ es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R⁴ es hidrógeno, metilo, halo o -CN; y cada R⁵ es, de modo independiente, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, fenilo o fenilmetilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alcoxi; opcionalmente un tautómero, un estereoisómero simple o mezcla de sus estereoisómeros y además, opcionalmente una de sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que a) el compuesto no sea N-(6-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)quinolin-3-amina o N-(6-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-morfolinopirimidin-4-il)quinolin-3-amina; b) cuando R³ es pirazolilo sustituido con un R³ᵃ, entonces R³ᵃ no sea ciclopropilo; y c) cuando R³ es fenilo sustituido con un R³ᵃ, entonces un R³ᵃ no sea anillo cicloalquilo de 3 - 7 miembros. Reivindicación 22: Un compuesto de la fórmula (2) donde R¹ es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alquilo; R² es un anillo bicíclico de 9 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno donde uno o los dos anillos son aromáticos, donde un átomo de carbono en R² es el punto de unión con el pirimidinilo en la fórmula (2) y donde R² está opcionalmente sustituido con 1 oxo y además, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R²ᵃ; cada R²ᵃ se selecciona, de modo independiente, de ciano, nitro, halo, hidroxi, alquilo, alquenilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxialquilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, 1,3-dioxo-isoindolinilalquilo, -NR²ᵇR²ᶜ y -OR²ᵈ; donde cada heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados, de modo independiente, de alquilo, hidroxi, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R²ᵇ es hidrógeno o alquilo; R²ᶜ es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; donde el heterocicloalquilo en heterocicloalquilalquilo esta opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados, de modo independiente, de alquilo, hidroxi, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R²ᵈ es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; donde cada heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados, de modo independiente, de alquilo, hidroxi, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R⁴ es hidrógeno, metilo, halo o -CN; y R⁶ es halo, hidroxi o alcoxi; opcionalmente un tautómero, un estereoisómero simple o mezcla de sus estereoisómeros y además, opcionalmente una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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