KR101052482B1 - 포스포티딜이노시톨(ｐｉ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용 - Google Patents

포스포티딜이노시톨(ｐｉ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I을 가진 화합물을 제공하며, 변수는 본 명세서에 기재된 값을 가진다. 약학 제제는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및 다른 제제와의 조합물을 포함한다. 환자의 치료 방법은 본 발명에 따른 약학 제제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I
Figure 112005026672327-pct00160
포스포티딜이노시톨, 피리미딘, 약학 제제

Description

포스포티딜이노시톨(ＰＩ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환 피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용{2,4,6-TRISUBSTITUTED PYRIMIDINES AS PHOSPHOTIDYLINOSITOL(PI) 3-KINASE INHIBITORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 일반적으로 성장인자, 단백질 세린/트레오닌 키나제, 및 포스포리피드 키나제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 암과 같은 질환의 치료에 관한 것이다. 다른 양태로서, 본 발명은 포스포티딜이노시톨(PI) 3-키나제의 소분자 억제제, 그러한 억제제를 함유하는 약학 제제, 및 그러한 약학 제제 및 억제제의 제조방법을 제공한다.
포스포디틸이노시톨 3-키나제(PI3K)는 포스포리피드 키나제이면서 단백질 세린/트레오닌 키나제이며, Carpenter 등의 Mol. Cell. Biol. 13:1657-1665 (1993)에 설명된다. PI3K는 이노시톨 고리의 D-3' 위치에서 포스포티딜이노시톨(PI)의 인산화를 초래하는 성장인자에 의해 자극된 효소이며, 이는 Whitman 등의 Nature 332: 644-646 (1998)에 설명된다. 또한, PI3K와 Src-유사 또는 수용체 티로신 키나제의 관련성은 이들 단백질 키나제에 의해 유도된 종양발생 또는 분열촉진 반응에 PI3K를 연루시키며, 이는 Cantley 등의 Cell 64:281-302(1991), Escobedo 및 Williams, Nature 335:85-87 (1998) 및 Fantl 등의 Cell 69:413-423 (1992)에 설명된다.
이전에 PI 3-키나제 활성화의 하류 효과를 밝히기 위한 연구가 PI3K의 신호변환을 변경시키도록 구성된 수용체 돌연변이를 사용하거나, 또는 돌연변이 종양유전자를 구성하여 PI3K 유도 종양발생 반응을 연구함으로써 수행되었다. 혈소판 유래 성장인자(PDGF) 수용체의 수용체 돌연변이의 PI3K를 활성화하는 것의 실패는 분열촉진 반응을 개시하는데 있어서 이 수용체 돌연변이의 결핍과 상호관련있다. 유사하게 어떤 종양유전자의 돌연변이가 모 종양유전자에 의해 유도될 수 있는 종양발생 형질전환을 개시하는데 실패했다. 이어서 PI3K가 종양발생 및 분열촉진에 직접적으로 연루되는지 결정하기 위해 성장인자 활성화 없이 PI3K의 하류 효과를 직접적으로 촉진하기 위한 방법이 구성되었다. 그 결과는 PI3K가 분열촉진 및 종양발생 뿐만 아니라 히스타민 분비, 호중구 활성화, 혈소판 활성화, 세포 이동, 글루코스 운반, 항지질분해 및 소포 분류와 같은 많은 세포 과정을 직접적으로 또는 간접적으로 초래할 수 있다는 것을 밝혔다.
수용체 티로신 키나제(예를 들어, VEGF-RTK)와 같은 다른 잘 공지된 종양발생 단백질을 포함하는 신호 캐스캐이드에 연루된다고 알려진 PIS-키나제에 관련된 많은 조절성 반응에서, PI3-키나제의 활성을 조절할 수 있는, 예를 들어 억제할 수 있는 소분자를 제조하는 것이 매우 바람직할 것이다.
본 발명의 목적은 PI3K의 효능 있는 억제제를 제공하는 것이다. 더 나아가, 본 발명의 목적은 필요한 환자에서 세포 증식을 조절하는 화합물을 단독으로 또는 다른 공지된 제제와 조합하여 제공하는 것이다. 추가로, 본 발명의 목적은 암 치료 에 사용하기 위한 의약을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 피리미딘계 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 제제, 포스포티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)의 억제 방법 및 암 치료 방법을 제공한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 가진 화합물 또는 그것의 입체 이성질체, 호변이상체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
화학식 I
Figure 112005026672327-pct00001
상기 식에서,
Y는
(1) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(2) 치환 또는 미치환 C2-C6-알켄일,
(3) 치환 또는 미치환 C2-C6-알킨일,
(4) 치환 또는 미치환 아릴,
(5) 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 및
(6) 치환 또는 미치환 헤테로아릴
로 구성된 군 중에서 선택되고;
X는
(1) 직접 결합,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(R1x)-,
(4) -O-,
(5) -S-,
(6) -SO-,
(7) -SO2-,
(8) -C(R2x, R3x)- 및
(9)
Figure 112005026672327-pct00002
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R1x, R2x 및 R3x는
(a) H,
(b) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(c) 치환 또는 미치환 C2-C6-알켄일,
(d) 치환 또는 미치환 C2-C6-알킨일,
(e) 치환 또는 미치환 아릴,
(f) 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 및
(g) 치환 또는 미치환 헤테로아릴
로 구성된 군 중에서 선택되고:,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R1은
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(3) -COOH,
(4) 할로,
(5) -OR1t 및
(6) -NHR1t
로 구성된 군 중에서 선택되고,
여기서, R1t는 H 또는 C1-C6-알킬이며;
R2는
(1) 치환 또는 미치환 아릴,
(2)치환 또는 미치환 헤테로아릴 및
(3) 치환 또는 미치환 헤테로시클릴
로 구성된 군 중에서 선택되고;
W는
(1) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(2) -N(R1w, R2w) 및
(3)
Figure 112005026672327-pct00003
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R1w 및 R2w는
(a) H,
(b) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(c) 치환 또는 미치환 아릴,
(d) 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 및
(e) 치환 또는 미치환 헤테로아릴
로 구성된 군 중에서 선택되고,
여기서, R1w와 R2w는 둘 다 H가 아니며;
Z는
(a) -O-,
(b) -NRz-,
(c) -S-,
(d) -SO-,
(e) -SO2- 및
(f) -CH2-
로 구성된 군 중에서 선택되고,
여기서, Rz는 H 또는 치환 또는 미치환 알킬기이며;
R4w는
(a) H,
(b) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(c) -COOR5w,
(d) -CONH2,
(e) -OR5w 및
(f) -NHR5w
로 구성된 군 중에서 선택되고,
여기서, R5w는 H 또는 C1-C6-알킬이며;
r은 0, 1 또는 2이고;
단, X가 O인 경우, Y는 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴이며;
단, W가 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥시도티오모르폴리노, 1,1-디옥시도 모르폴리노, 피페라지노 또는 N 치환 피페라지노이고, R2가 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥시도티오모르폴리노, 1,1-디옥시도티오모르폴리노, 피페라지노 또는 N'-[아세틸(탄소 원자 수가 1 내지 3인 알칸오일)]피페라지노이며, X가 NH인 경우, Y는 수소, 탄소 원자 수가 1 내지 3인 알킬, 시클로헥실, 페닐, 클로로페닐, 카르복시페닐, 카르보메톡시페닐 또는 피리딜이 아니고;
단, W가 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥시도티오모르폴리노, 1,1-디옥시도 모르폴리노, 피페라지노 또는 N 치환 피페라지노이고, R2가 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥시도티오모르폴리노, 1,1-디옥시도티오모르폴리노, 피페라지노 또는 N'-[아세틸(탄소 원자 수가 1 내지 3인 알칸오일)]피페라지노이며, X가 직접 결합인 경우, Y는 페닐, 치환 또는 미치환 C1-C6알킬 또는 1-옥시도티오모르폴리노가 아니며;
단, R2가 수소, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 니트로, 아미노, 술폰아미도 또는 알킬술포닐아미노 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이고, R1이 수소, 할로알킬, 알킬 또는 할로이며, X가 NR1x인 경우, Y는 치환 또는 미치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은
Y가
(1) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(2) 치환 또는 미치환 아릴,
(3) 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 및
(4) 치환 또는 미치환 헤테로아릴
로 구성된 군 중에서 선택되고;
X가
(1) 직접 결합,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(R1x)- 및
(4)
Figure 112005026672327-pct00004
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R1x, R2x, R3x는 독립적으로 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬이고;
W가 하기로 구성된 군 중에서 선택되며:
Figure 112005026672327-pct00005
여기서, Z는 -O- 또는 -NRz-이고, R4w는 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 Y가
(1) 치환 또는 미치환 헤테로시클릴,
(2) 치환 또는 미치환 헤테로아릴
로 구성된 군 중에서 선택되고;
X가
(1) 직접 결합,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(R1x)- 및
(4)
Figure 112005026672327-pct00006
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R1x, R2x, R3x는 독립적으로 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬이고;
W가 하기로 구성된 군 중에서 선택되며:
Figure 112005026672327-pct00007
여기서, Z는 -O- 또는 -NRz-이고, R4w는 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은
Y가 치환 또는 미치환 아릴이고;
X가
(1) 직접 결합,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(R1x)- 및
(4)
Figure 112005026672327-pct00008
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R1x, R2x, R3x는 독립적으로 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬이고;
W가 하기로 구성된 군 중에서 선택되며:
Figure 112005026672327-pct00009
여기서, Z는 -O- 또는 -NRz-이고, R4w는 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은
Y가 치환 또는 미치환 아릴이고;
X가
(1) 직접 결합,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(R1x)- 및
(4)
Figure 112005026672327-pct00010
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R1x, R2x, R3x는 독립적으로 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬이고;
W가 하기로 구성된 군 중에서 선택되며:
Figure 112005026672327-pct00011
여기서, Z는 -O- 또는 -NRz-이고, R4w는 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은
Y가
(1) 치환 또는 미치환 헤테로시클릴,
(2) 치환 또는 미치환 헤테로아릴
로 구성된 군 중에서 선택되고;
X가
(1) 직접 결합,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(R1x)- 및
(4)
Figure 112005026672327-pct00012
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R1x, R2x, R3x는 독립적으로 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬이고;
R2가 치환 또는 미치환 아릴이며;
W가
Figure 112005026672327-pct00013
이고,
여기서, Z는 -O- 또는 -NH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은
Y가 치환 또는 미치환 아릴이고;
X가
(1) 직접 결합,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(R1x)- 및
(4)
Figure 112005026672327-pct00014
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R1x, R2x, R3x는 독립적으로 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬이고;
R2가 치환 또는 미치환 아릴이며;
W가
Figure 112005026672327-pct00015
이고,
여기서, Z는 -O- 또는 -NH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은
Y가 치환 또는 미치환 아릴이고;
X가
(1) 직접 결합,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(R1x)- 및
(4)
Figure 112005026672327-pct00016
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R1x, R2x, R3x는 독립적으로 H 또는 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬이고;
R2가 치환 또는 미치환 아릴이며;
W가
Figure 112005026672327-pct00017
이고,
여기서, Z는 -O- 또는 -NH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 II를 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 II
Figure 112005026672327-pct00018
상기 식에서,
Y는
(1) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(2) 치환 또는 미치환 아릴,
(3) 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 및
(4) 치환 또는 미치환 헤테로아릴
로 구성된 군 중에서 선택되고;
X는
(1) 직접 결합,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(R1x)- 및
(4)
Figure 112005026672327-pct00019
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 Y와 X가 함께 결합하여
Figure 112005026672327-pct00020
로 구성된 군 중에서 선택되는, 구조 II를 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 Y와 X가 함께 결합하여
Figure 112005026672327-pct00021
로 구성된 군 중에서 선택되는, 구조 II를 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 Y와 X가 함께 결합하여
Figure 112005026672327-pct00022
로 구성된 군 중에서 선택되는, 구조 II를 가진 화학식 I의 화하물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 III을 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 III
Figure 112005026672327-pct00023
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6은
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(3) -COORt1
(4) -COONH2,
(5) -OR1t 및
(6) -NHR1t
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 IV를 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 IV
Figure 112005026672327-pct00024
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6은
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(3) -COOR1t
(4) -COONH2,
(5) -OR1t 및
(6) -NHR1t
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 V를 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 V
Figure 112005026672327-pct00025
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6은
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(3) -COOR1t
(4) -COONH2,
(5) -OR1t 및
(6) -NHR1t
로 구성된 군 중에서 선택되고;
R2a 및 R2b는
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 알킬,
(3) 할로,
(4) -(CH2)q-N(R2c,R2d),
(5) -(CH2)q-N(R2c,R2d)COR2e,
(6) -(CH2)q-OR2e,
(7) -(CH2)q-OCOR2e,
(8) -(CH2)q-OCOOR2e,
(9) -(CH2)q-COOR2e,
(10) -(CH2)q-CONR2c,
(11) -CN,
(12) -NO2,
(13) -SO2NH2,
(14) -NHSO2CH3 및
(15) -SO2R2f
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R2c, R2d, R2e 및 R2f는
(a) H,
(b) 치환 또는 미치환 알킬 및
(c) 치환 또는 미치환 페닐
로 구성된 군 중에서 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 VI를 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 VI
Figure 112005026672327-pct00026
상기 식에서,
R2는
Figure 112005026672327-pct00027
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 VII을 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 VII
Figure 112005026672327-pct00028
상기 식에서,
R7, R8, R9 및 R10은
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(3) -COOR1t
(4) -COONH2,
(5) -OR1t 및
(6) -NHR1t
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 VIII을 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 VIII
Figure 112005026672327-pct00029
상기 식에서,
R7, R8, R9 및 R10은
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(3) -COOR1t
(4) -COONH2,
(5) -OR1t 및
(6) -NHR1t
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 IX를 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 IX
Figure 112005026672327-pct00030
상기 식에서,
R1a 및 R1b는
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 알킬,
(3) 할로,
(4) -(CH2)q-N(R2c,R2d),
(5) -(CH2)q-N(R2c,R2d)COR2e,
(6) -(CH2)q-OR2e,
(7) -(CH2)q-OCOR2e,
(8) -(CH2)q-OCOOR2e,
(9) -(CH2)q-COOR2e,
(10) -(CH2)q-CONR2c,
(11) -CN,
(12) -NO2,
(13) -SO2NH2,
(14) -NHSO2CH3 및
(15) -SO2R2f
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R2c, R2d, R2e 및 R2f는
(a) H,
(b) 치환 또는 미치환 알킬 및
(c) 치환 또는 미치환 페닐
로 구성된 군 중에서 선택되고;
R7은
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(3) -COOR1t,
(4) -CONH2,
(5) -OR1t 및
(6) -NHR1t
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 X을 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 X
Figure 112005026672327-pct00031
상기 식에서,
R2는
Figure 112005026672327-pct00032
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 XI을 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 XI
Figure 112005026672327-pct00033
상기 식에서,
R2g는
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 알킬,
(3) -CONHR2h,
(4) -CON(R2h)-(CH2)2-3-N(R2h,R2i),
(5) -COR2j,
(6) -CO2R2j,
(7) -COC1-C6-알킬-CO2H,
(8) -CH2-OC(=O)R2i,
(9) -CH2-OC(=O)NHCHR2iCO2R2j,
(10) -P(=O)(OR2k,OR2p),
(11)
Figure 112005026672327-pct00034
및
(12)
Figure 112005026672327-pct00035
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R2h, R2i, R2j, R2k 및 R2p는
(a) H,
(b) 치환 또는 미치환 알킬 및
(c) 치환 또는 미치환 페닐
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 구조 XII를 가진 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 XII
Figure 112005026672327-pct00036
상기 식에서,
R2g는
(1) H,
(2) 치환 또는 미치환 알킬,
(3) -CONHR2h,
(4) -CON(R2h)-(CH2)2-3-N(R2h,R2i),
(5) -COR2j,
(6) -CO2R2j,
(7) -COC1-C6-알킬-CO2H,
(8) -CH2-OC(=O)R2i,
(9) -CH2-OC(=O)NHCHR2iCO2R2j,
(10) -P(=O)(OR2k,OR2p),
(11)
Figure 112005026672327-pct00037
및
(12)
Figure 112005026672327-pct00038
로 구성된 군 중에서 선택되며,
여기서, R2h, R2i, R2j, R2k 및 R2p는
(a) H,
(b) 치환 또는 미치환 알킬 및
(c) 치환 또는 미치환 페닐
로 구성된 군 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 호변이상체 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다.
상기 식에서,
W는
Figure 112005026672327-pct00039
이고;
Z는 -CH2-, -NH-, -O-, -S- 및 -NR6-으로 구성된 군 중에서 선택되며, 여기서 R6은 알킬 또는 치환 알킬기이며;
R3은 부재하거나, 또는 알킬, 치환 알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알콕시, 알켄일, 치환 알켄일, 알킨일, 카르보닐아미노 및 알콕시카르보닐로 구성된 군 중에서 선택되고;
m 및 n은 0 내지 2의 정수이며;
X는 -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, -O-, -S- 및 -NR5-로 구성된 군 중에서 선택되고, 여기서 R5는 알킬 또는 치환 알킬기이며;
Y는 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 카르복실산 및 알킬로 구성된 군 중에서 선택되며;
R2는 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, W는 하기 나타낸 바와 같은 모르폴린일기이다:
Figure 112005026672327-pct00040
상기 식에서, R3, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 다른 보다 특정한 구체예에서, W는 미치환 모르폴린일기이다.
화학식 I의 다른 보다 특정한 구체예에서, X는 -NH-이다.
화학식 I의 다른 보다 특정한 구체예에서, Y는 피리딜 및 알콕시피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기이다.
화학식 I의 다른 보다 특정한 구체예에서, R2는 아릴 또는 치환 아릴기이다.
화학식 I의 다른 보다 특정한 구체예에서, R2는 페닐, 페놀, 아닐린, 히드록시벤질, 페닐알콕시카르보닐, 페닐카르보닐알콕시, 페닐아미노카르보닐 및 페닐카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 다른 보다 특정한 구체예에서, R3은 부재한다.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물, 그것의 호변이상체 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다.
화학식 II
Figure 112005026672327-pct00041
상기 식에서,
X는 -NH-, -O- 및 -S-로 구성된 군 중에서 선택되고;
Y는 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 선택되며;
R1은 수소, 할로겐 또는 카르복실산기이고;
R2는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, X는 -NH-이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, Y는 피리딜 및 알콕시피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R1은 부재한다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R2는 아릴 또는 치환 아릴기이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R2는 페닐, 페놀, 알라닌, 히드록시벤질, 페닐알콕시카르보닐, 페닐카르보닐알콕시, 페닐아미노카르보닐 및 페닐카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R3은 부재한다.
다른 구체예에서, 화학식 XIII의 화합물 또는 그것의 호변이상체 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그가 제공된다:
화학식 XIII
Figure 112005026672327-pct00042
상기 식에서,
X는 -NH-, -O- 및 -S-로 구성된 군 중에서 선택되고;
Y는 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 선택되며;
R1은 수소, 할로겐 또는 카르복실산이고;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 카르보닐아미노 및 알콕시카르보닐로 구성된 군 중에서 선택되며;
q는 1 내지 5의 정수이다.
화학식 XIII의 화합물의 다른 양태에서, X는 -NH-이고, R1은 수소이다.
화학식 XIII의 화합물의 다른 양태에서, R4는 수소, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 카르보닐아미노 및 알콕시카르보닐로 구성된 군 중에서 선택된다.
상기 조건으로 전술한 화합물 이외에도, 본 발명은 또한 상기와 같지만, 상기 조건을 포함하지 않는 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물의 이러한 제2 부류는 다음 조건을 포함한다:
X가 O인 경우, Y는 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴이며;
W가 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥시도티오모르폴리노, 1,1-디옥시도 모르폴리노, 피페라지노 또는 N 치환 피페라지노이고, R2가 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥시도티오모르폴리노, 1,1-디옥시도티오모르폴리노, 피페라지노 또는 N'-[아세틸(탄소 원자 수가 1 내지 3인 알칸오일)]피페라지노이며, X가 NH인 경우, Y는 수소, 탄소 원자 수가 1 내지 3인 알킬, 시클로헥실, 페닐, 클로로페닐, 카르복시페닐, 카르보메톡시페닐 또는 피리딜이 아니고;
W가 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥시도티오모르폴리노, 1,1-디옥시도 모르폴리노, 피페라지노 또는 N 치환 피페라지노이고, R2가 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥시도티오모르폴리노, 1,1-디옥시도티오모르폴리노, 피페라지노 또는 N'-[아세틸(탄소 원자 수가 1 내지 3인 알칸오일)]피페라지노이며, X가 직접 결합인 경우, Y는 페닐, 치환 또는 미치환 C1-C6알킬 또는 1-옥시도티오모르폴리노가 아니며;
R2가 수소, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 니트로, 아미노, 술폰아미도 또는 알킬술포닐아미노 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이고, R1이 수소, 할로알킬, 알킬 또는 할로이며, X가 NR1x인 경우, Y는 치환 또는 미치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴이다.
따라서, 한 가지 양태에서, 본 발명은 조건을 각각 포함하는 화합물의 제2 부류를 제공한다. 두 부류의 화합물 간의 차는 조건의 차이이다.
다른 양태에서, 본 발명은 포스포디틸이노시톨 3-키나제(PI3K)의 억제제인 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 본 명세서에 기재된 1 이상의 화합물을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 양태 및 이점은 다음 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
바람직한 구체예의 설명
본 발명은 세린/트레오닌 키나제, 포스포리피드 키나제의 억제제로서, 그리고 더 구체적으로는 포스포티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 기능의 억제제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공한다. 본원에서 제공된 화합물은 PI3K의 억제제가 필요한 환자를 치료하는데 유용한 약학 제제로 제조될 수 있으며, 특히 특정한 구체예에서는 세포 증식을 감소시키고 암을 치료에 유용한 조성물 및 방법을 제공하기 위한 것이다.
다음의 약어와 의미가 본 명세서 전체를 통해 사용된다.
약어 의미
PI3K 포스포디틸이노시톨 3-키나제
AcOH 아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
BOC tert-부톡시카르보닐
CPT11 이리노테칸
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드리드
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
5-FU 5-플루오로우라실
GCMS 기체 크로마토그래피/질량분광기
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-
우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토크래피
IC50 값 측정된 활성의 50% 감소를 일으키는 억제제의 농도
LCMS 액체 크로마토그래피/질량분광기
MeOH 메탄올
NMP N-메틸피롤리돈
NMR 핵자기공명
Rt 실온(25℃)
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
용어 "알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬기를 말한다. 따라서, 이 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등과 같은 직쇄 알킬기를 포함한다. 또한, 이 용어는 직쇄 알킬기의 분지쇄 이성질체를 포함하며, 이들의 예는 제한은 없지만 -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2-CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, CH(CH3)-CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3) 등을 포함한다. 또한, 이 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은 고리 알킬기와, 상기 정의된 직쇄 및 분지쇄 알킬기로 치환된 그러한 고리를 포함한다. 따라서, 용어 알킬기는 1차 알킬기, 2차 알킬기, 및 3차 알킬기를 포함한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기와 고리 알킬기를 포함한다.
용어 "치환 알킬"은 탄소(들) 또는 수소(들)와의 하나 이상의 결합이 비-수소 및 비-탄소 원자, 예를 들어 제한은 없지만 F, Cl, Br 및 I 같은 할로겐 원자; 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기 및 에스테르기와 같은 기들의 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 술피드기, 술폰기, 술포닐기 및 술폭시드기와 같은 기들의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드 및 엔아민과 같은 기들의 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기 및 트리아릴실릴기와 같은 기들의 규소 원자; 및 여러 다른 기들의 다른 헤테로 원자에 의해 대체된 상기 정의된 알킬기를 말한다. 또한, 치환 알킬기는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자와의 하나 이상의 결합이 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기의 산소; 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기의 질소와 같은 헤테로원자와의 고차 결합(예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)으로 대체된 기들을 포함한다. 더 이상으로, 치환 알킬기는 탄소(들) 또는 산소(들) 원자와의 하나 이상의 결합이 아릴, 헤테로시클릴기 또는 시클로알킬기로 대체된 알킬기를 포함한다. 바람직한 치환 알킬기는 특히 탄소 또는 수소 원자와의 하나 이상의 결합이 불소 원자와의 하나 이상의 결합으로 대체된 알킬기를 포함한다. 다른 바람직한 치환 알킬기는 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메틸기를 함유하는 다른 알킬기이다. 다른 바람직한 치환 알킬기는 탄소 또는 수소 원자와의 하나 이상의 결합이 산소 원자와의 결합으로 대체되어 치환 알킬기가 히드록실, 알콕시, 또는 아릴옥시기를 함유하게 된 것들을 포함한다. 또 다른 바람직한 치환 알킬기는 아민, 또는 치환 또는 비치환 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, 디헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴)아민, 또는 (아릴)(헤테로시클릴)아민기를 갖는 알킬기를 포함한다.
할로는 클로로, 브로모, 요도 또는 플루오로를 의미하고, 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.
용어 "알케닐"은 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중결합이 존재하는 것을 제외하고는 상기 정의된 알킬기에 관하여 설명된 것들과 같은 직쇄 및 분지쇄 및 고리기를 말한다. 예들은 제한은 없지만 특히 비닐, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에틸, 펜타디에닐 및 헥사디에닐을 포함한다. 용어 "치환 알케닐"은 치환 알킬기가 비치환 알킬기에 관하여 갖는 것과 동일한 의미를 알케닐기에 관하여 가진다. 치환 알케닐기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 다른 탄소와 이중결합된 탄소에 결합된 알케닐기 및 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나가 다른 탄소와의 이중결합에 포함되지 않은 탄소와 결합된 것들을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 삼중결합이 존재하는 것을 제외하고는 상기 정의된 알킬기에 관하여 설명된 것들과 같은 직쇄 및 분지쇄 기를 말한다. 예들은 제한은 없지만 특히 -C≡C(H), -C≡C(CH3), -C≡C(CH2-CH3), -C(H2)C≡C(H), -C(H)2C≡C(CH3), 및 -C(H)2C≡C(CH2CH3)를 포함한다. 용어 "치환 알키닐"은 치환 알킬기가 비치환 알킬기에 관하여 갖는 것과 동일한 의미를 알키닐기에 관하여 가진다. 치환 알키닐기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 다른 탄소와 삼중결합된 탄소에 결합된 알키닐기 및 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나가 다른 탄소와의 삼중결합에 포함되지 않은 탄소와 결합된 것들을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 1-환, 2-환 및 다-환 고리 화합물을 포함하는 방향족 및 비방향족 고리 화합물을 말하며, 예를 들어 제한은 없지만 3개 이상의 고리 구성원을 함유하며, 이 구성원 중 하나 이상이 제한은 없지만 N, O 및 S와 같은 헤테로원자인 퀴누글리디닐이다. 용어 "비치환 헤테로시클릴"은 벤즈이미다졸릴과 같은 축합 헤테로환 고리를 포함하지만, 치환된 헤테로시클릴기인 2-메틸벤즈이미다졸릴과 같은 화합물처럼 고리 구성원 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로시클릴기를 포함하지는 않는다. 헤테로시클릴기의 예는 제한은 없지만, 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등); 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 고리, 예를 들어 제한은 없지만, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피레라지닐; 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 축합 불포화 헤테로고리기, 예를 들어 제한은 없지만 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴; 1 내지 2개 산소 원자와 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예를 들어 제한은 없지만 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등); 1 내지 2개 산소 원자와 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 8-원 고리, 예를 들어 제한은 없지만 모르폴리닐; 1 내지 2개 산소 원자와 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로고리기, 예를 들어 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐(예를 들어, 2H-1,4-벤즈옥사지닐 등); 1 내지 3개 황 원자와 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예를 들어 제한은 없지만 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등); 1 내지 2개 황 원자와 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 8-원 고리, 예를 들어 제한은 없지만 티아졸로디닐; 1 내지 2개 황원자를 함유하는 포화 및 불포화 3- 내지 8-원 고리, 에를 들어 제한은 없지만 티에닐, 디히드로디티에닐, 디히드로디티오닐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란; 1 내지 2개 황 원자와 1 내지 3개 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로환 고리, 예를 들어 제한은 없지만 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아지닐(예를 들어, 2H-1,4-벤조티아지닐 등), 디히드로벤조티아지닐(예를 들어, 2H-3,4-디히드로벤조티아지닐 등); 산소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예를 들어 제한은 없지만 푸릴; 1 내지 2개 산소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로환 고리, 예를 들어 벤조디옥소릴(예를 들어, 1,3-벤조디옥소일 등); 산소 원자와 1 내지 2개 황원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예를 들어 제한은 없지만 디히드로옥사티에닐; 1 내지 2개 산소 원자와 1 내지 2개 황원자를 함유하는 포화 3- 내지 8-원 고리, 예를 들어 1,4-옥사티안; 1 내지 2개 황 원자를 함유하는 불포화 축합 고리, 예를 들어 벤조티에닐, 벤조디티에닐; 그리고 산소 원자와 1 내지 2개 탄소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로환 고리, 예를 들어 벤즈옥사티에닐을 포함한다. 또한, 헤테로시클릴기는 고리에 있는 하나 이상의 S 원자가 하나 이상의 산소 원자와 이중결합된 상기 설명된 것들을 포함한다(술폭시드 및 술폰). 예를 들어, 헤테로시클릴기는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오펜 옥시드 및 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드를 포함한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 5 또는 6개의 고리 구성원을 함유한다. 더 바람직한 헤테로시클릴기는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 티오모르폴린, 티오모르폴린의 S 원자가 하나 이상의 O 원자와 결합된 티오모르폴린, 피롤, 헤모피페라진, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 옥사졸, 퀴누클리딘, 티아졸, 이소옥사졸, 푸란 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
용어 "치환 헤테로시클릴"은 고리 구성원 중 하나가 치환 알킬 및 치환 아릴기에 관하여 상기 설명된 것과 같은 비-수소 원자에 결합된 상기 정의된 헤테로시클릴기를 말한다. 예들은 제한은 없지만, 특히 2-메틸벤즈이미다졸릴, 5-메틸벤즈이미다졸릴, 5-클로로벤즈티아졸릴, 1-메틸피페라지닐 및 2-클로로피리딜을 포함한다.
용어 "아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 아릴기를 말한다. 따라서, 이 용어는 제한은 없지만 페닐, 비페닐, 안트라세닐, 나프테닐과 같은 기들을 예로서 포함한다. 용어 "비치환 아릴"은 나프탈렌과 같은 축합 고리를 함유하는 기를 포함하지만, 톨릴과 같은 아릴기는 본원에서 하기 설명된 치환된 아릴기로 간주되는 것처럼 고리 구성원 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로기와 같은 다른 기를 갖는 아릴기는 포함하지 않는다. 바람직한 비치환 아릴기는 페닐이다. 그러나, 비치환 아릴기는 모 화합물에 있는 하나 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다.
용어 "치환 아릴기"는 치환 알킬기가 비치환 알킬기에 관하여 갖는 것과 동일한 의미를 비치환 아릴기에 관하여 가진다. 그러나, 치환 아릴기는 또한 방향족 탄소 중 하나가 상기 설명된 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나에 결합된 아릴기를 포함하며, 또한 아릴기의 하나 이상의 방향족 탄소가 여기 정의된 치환 및/또는 비치환 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기에 결합된 아릴기를 포함한다. 이것은 아릴기의 2개의 탄소 원자가 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기의 2개 원자에 결합하여 융합 고리 시스템을 규정하는 결합 배열을 포함한다(예를 들어, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸). 따라서, 용어 "치환 아릴"은 제한은 없지만 특히 톨릴 및 히드록시페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 고리 및 2-고리 방향족 라디칼을 말하며, 각 고리에서 고리 또는 2-고리 고리의 1개 원자는 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0개, 1개 또는 2개의 고리 원자는 추가로 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소이고, 이 라디칼은 고리 원자 중 어느 하나에 의해 분자의 나머지에 결합되며, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 나프티리디닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "치환 헤테로아릴"은 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, -OH, -CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 니트로, 카르복스알데히드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 및 카르복스아미드로의 독립적인 대체에 의해 치환된 본원에 정의된 헤테로아릴기를 말한다.
용어 "비아릴"은 서로 축합되지 않은 2개의 아릴기가 결합된 기 또는 치환기를 말한다. 전형적인 비아릴 화합물은, 예를 들어 페닐벤젠, 디페닐디아젠, 4-메틸티오-1-페닐벤젠, 페녹시벤젠, (2-페닐에티닐)벤젠, 디페닐 케톤, (4-페닐부타-1,3-디이닐)벤젠, 페닐벤질아민, (페닐메톡시)벤젠 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환된 비아릴기는: 2-(페닐아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 1,4-디페닐벤젠, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-[벤질아미노]아세트아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(시클로프로필아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]아세트아미드, 2-[(2-메틸프로필)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-아세트아미드, 5-페닐-2H-벤조[d]1,3-디옥소렌, 2-클로로-1-메톡시-4-페닐벤젠, 2-[(이미다졸릴메틸)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 4-페닐-1-페녹시벤젠, N-(2-아미노에틸)[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-{[(4-메틸페닐)메틸]아미노}-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 4-페닐-1-{트리플루오로메틸)벤젠, 1-부틸-4-페닐벤젠, 2-(시클로헥실아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세트아미드, 2-(에틸메틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(부틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, N[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(4-피리딜아미노)아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(퀴누클리딘-3-일아미노)아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]피롤리딘-2-일카르복사미드, 2-아미노-3-메틸-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]부탄아미드, 4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐아민, 2-(디메틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세트아미드, 4-에틸-1-페닐벤젠, 1-[4-(2-페닐에티닐)페닐]에탄-1-온, N-(1-카르바모일-2-히드록시프로필)[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]-카르복스아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 4-메톡시페닐 페닐 케톤, 페닐-N-벤즈아미드, (tert-부톡시)-N-[(4-페닐페닐)메틸]카르복스아미드, 2-(3-페닐페녹시)에탄히드록삼산, 3-페닐페닐 프로파노에이트, 1-(4-에톡시페닐)-4-메톡시벤젠, 및 [4-(2-페닐에티닐)페닐]피롤을 포함한다.
용어 "헤테로아릴아릴"은 아릴기 중 하나가 헤테로아릴기인 비아릴기를 말한다. 전형적인 헤테로아릴아릴기는, 예를 들어 2-페닐피리딘, 페닐피롤, 3-(2-페닐에티닐)피리딘, 페닐피라졸, 5-(2-페닐에티닐)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온, 4-페닐-1,2,3-티아디아졸, 2-(2-페닐에티닐)피라진, 2-페닐티오펜, 페닐이미다졸, 3-(2-피페라지닐페닐)푸란, 3-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피롤 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환된 헤테로아릴아릴기는 5-(2-페닐에티닐) 피리미딘-2-일아민, 1-메톡시-4-(2-티에닐)벤젠, 1-메톡시-3-(2-티에닐)벤젠, 5-메틸-2-페닐피리딘, 5-메틸-3-페닐이소옥사졸, 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]푸란, 3-플루오로-5-(2-푸릴)-2-메톡시-1-프로프-2-에닐벤젠, (히드록시이미노)(5-페닐(2-티에닐))메탄, 5-[(4-메틸피페라지닐)메틸]-2-페닐티오펜, 2-(4-에틸페닐)티오펜, 4-메틸티오-1-(2-티에닐)벤젠, 2-(3-니트로페닐)티오펜, (tert-부톡시)-N-[(5-페닐(3-피리딜))메틸]카르복스아미드, 히드록시-N-[(5-페닐(3-피리딜))메틸]아미드, 2-(페닐메틸티오)피리딘, 및 벤질이미다졸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴헤테로아릴"은 2개의 아릴기가 모두 헤테로아릴기인 비아릴기를 말한다. 전형적인 헤테로아릴헤테로아릴기는 예를 들어 3-피리딜이미다졸, 2-이미다졸릴피라진 등을 포함한다. 바람직한 선택적으로 치환된 헤테로아릴헤테로아릴기는 2-(4-피페라지닐-3-피리딜)푸란, 디에틸(3-피라진-2-일(4-피리딜))아민, 및 디메틸{2-[2-(5-메틸피라진-2-일)에티닐](4-피리딜)}아민을 포함한다.
"선택적으로 치환된"은 하나 이상의 1가 또는 2가 라디칼로 수소를 선택적으로 대체하는 것을 말한다. 선택적으로 치환된 기는 본원에 설명된 것들을 포함하며, 각 기에 대해서 치환에 대한 개별적 정의가 제공된다. 추가로, 적합한 치환기는 예를 들어 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 치환 알킬, 할로저급알킬, 저급알킬, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄릴카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 벤질, 피리딜, 피라졸릴, 피롤, 티오펜, 이미다졸릴 등을 포함한다.
대표적인 치환 아미노카르보닐기는, 예를 들어 하기 나타낸 것들을 포함한다. 이들은 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기에 의해 더 치환될 수 있으며, 이는 본원 명세서를 참조하면 유기 및 의학화학 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 바람직한 아미노카르보닐기는: N-(2-시아노에틸)카르복스아미드, N-(3-메톡시프로필)카르복스아미드, N-시클로프로필카르복스아미드, N-(2-히드록시-이소프로필)카르복스아미드, 메틸 2-카르보닐아미노-3-히드록시프로파노에이트, N-(2-히드록시프로필)카르복스아미드, N-(2-히드록시-이소프로필)카르복스아미드, N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]카르복스아미드, N-(2-카르보닐아미노에틸)아세트아미드, N-(2-(2-피리딜)에틸)카르복스아미드, N-(2-피리딜메틸)카르복스아미드, N-(옥소란-2-일메틸)-카르복스아미드, N-(4-히드록시피롤리딘-2-일)카르복스아미드, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-카르복스아미드, N-(4-히드록시시클로헥실)카르복스아미드, N-[2-(2-옥소-4-이미다졸리닐)에틸]-카르복스아미드, N-(카르보닐아미노메틸)아세트아미드, N-(3-피롤리디닐프로필)카르복스아미드, N-[1-(카르보닐아미노메틸)피롤리딘-3-일]아세트아미드, N-(2-모르폴린-4-일에틸)카르복스아미드, N-[3-(2-옥소피롤리디닐)프로필]카르복스아미드, 4-메틸-2-옥소피페라진카르브알데히드, N-(2-히드록시-3-피롤리디닐프로필)카르복스아미드, N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로필)카르복스아미드, N-{2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미드, 3-(디메틸아미노)피롤리딘카르브알데히드, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]카르복스아미드, 2,2,2-트리플루오로-N-(1-포르밀피롤리딘-3-일) 아세트아미드,
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를 포함한다.
대표적인 치환된 알콕시카르보닐기는, 예를 들어 하기 나타낸 것들을 포함한다. 이들 알콕시카르보닐기는 더 이상 치환될 수 있으며, 이는 본원 명세서를 참조하면 유기 및 의학화학 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
Figure 112005026672327-pct00044
히드록실기, 아민기, 및 술프히드릴기와 관련하여 용어 "보호된"은 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W. ; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)에 제시된 것들과 같은 당업자에게 공지된 보호기로 바람직하지 않은 반응으로부터 보호된 이들 작용기의 형태를 말하며, 이것은 여기 제시된 과정을 사용하여 추가 또는 제거된다. 보호된 히드록실기이 예들은, 제한은 없지만, 히드록실기와 제한은 없지만 t-부틸디메틸-클로로실란, 트리메틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 트리에틸클로로실란과 같은 시약의 반응에 의해 얻어진 것들과 같은 실릴 에테르; 제한은 없지만 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르와 같은 치환 메틸 및 에틸 에테르; 제한은 없지만 벤조일포르메이트, 포르메이트, 트리클로로아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르를 포함한다. 보호된 아민기의 예들은 제한은 없지만, 아미드, 예를 들어 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 및 벤즈아미드; 이미드, 예를 들어 프탈이미드, 및 디티오숙신이미드; 등을 포함한다. 보호된 술프히드릴기의 예들은, 제한은 없지만, 티오에테르, 예를 들어, S-벤질 티오에테르, 및 S-4-피콜릴 티오에테르; 치환된 S-메틸 유도체, 예를 들어 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈; 등을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산 또는 염기성 또는 산성 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 무기 염기의 염으로서, 본 발명은, 예를 들어 알칼리금속, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨; 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄; 및 암모니아를 포함한다. 유기 염기의 염들로서, 본 발명은 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 트리에탄올아민을 포함한다. 무기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 염산, 브롬산, 질산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기 산의 염으로서, 본 발명은, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 염기성 아미노산의 염으로서, 본 발명은 에를 들어, 알기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다. 산성 아미노산은 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 말하며, 인체에서 쉽게 파괴되어 모 화합물 또는 이들의 염을 남기는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들어 제약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디온산을 포함하며, 여기서 각 알킬 또는 알케닐 부분은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 유리하다. 특정한 에스테르의 대표적인 예는, 제한은 없지만 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는 프로드러그"는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 말하며, 이것은 의학적 판단의 범위 내에서, 심한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사람 및 하급동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율에 적합하며, 이들의 의도된 사용에 효과적일 뿐만 아니라, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 친양쪽성 형태도 가능하다. 용어 "프로드러그"는 혈액에서 가수분해에 의해 생체내에서 쉽게 전환되어 상기 화합물의 모 화합물을 제공하는 화합물을 말한다. 전체적인 논의가 본원에 참고자료로 포함되는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Edward B. Roche,ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공된다.
본원에 사용된 용어 "제한하다", "치료하다" 및 "치료"는 본원에 사용된 "제한하는" 및 "치료하는"과 상호교환가능한 용어이며, 예방적 및 완화하는 치료 또는 예방적 또는 완화하는 치료를 제공하는 작용을 포함한다.
본 발명의 문맥 내에서 "치료하는"은 장애 또는 질환에 관련된 증상의 완화 또는 이들 증상의 더 이상의 진행이나 악화의 중단, 또는 질환 또는 장애의 예방을 의미한다. 예를 들어, PI3K의 억제제가 필요한 환자를 치료하는데 있어서, 성공적인 치료는 모세관을 제공하는 종양 또는 병에 걸린 조직의 증식의 감소, 암성 성장 또는 종양에 관련된 증상의 완화, 모세관 또는 병에 걸린 조직의 증식, 모세관 증식의 중단, 또는 암과 같은 질환 도는 암성 세포 성장의 진행 중단을 포함할 수 있다. 또한, 치료는 다른 치료제와 함께 본 발명의 약학 제제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학 제제는 수술 과정 및/또는 방사선 치료 전에, 동안에 또는 후에 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 안티센스 및 유전자 치료법에 사용된 것들을 포함하는 다른 항암제와 함께 투여될 수 있다.
본원에 설명된 본 발명의 PI3K 억제제는 산 부가 염의 형태로 투여될 수 있다. 상기 설명된 대로, 이 염은 화합물이 염기성이라면 적합한 산과 반응시킴으로써 편리하게 형성된다. 이 염은 중간 온도에서 높은 수율로 빠르게 형성되며, 주로 합성의 마지막 단계로서 적합한 산성 세척으로 화합물을 단순히 분리함에 의해 제조된다. 염-형성 산은 적합한 유기 용매, 또는 수성 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 케톤 또는 에스테르에서 용해된다. 한편, 만일 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태가 바람직하다면, 그것은 통상의 실시방식에 따른 염기성 최종 세척 단계에서 분리된다. 염산염을 제조하는 바람직한 기술은 적합한 용매에 유리 염기를 용해시키고 용액을 통해 염화수소 기체를 불어넣기 전에 적합한 시브 위에서 용액을 완전히 건조시키는 것이다. 또한, 비정질 형태의 PI3K 억제제를 투여하는 것이 가능하다는 것도 인정될 것이다.
또한, 본 발명은 동위원소-표지된 PI3K 억제제를 포함하며, 이것은 상기 개시된 것들과 구조적으로 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것이다. 본 발명의 화합물에 결합될 수 있는 동위원소의 예들은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예들 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 상술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 프로드러그, 및 상기 화합물 및 상기 프로드러그의 약학적으로 허용 가능한 염도 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 어떤 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사선 동위원소가 결합된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 적합하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조 및 검출성의 용이함 때문에 특히 바람직하다. 더 나아가, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성을 가져오는, 예를 들어 생체내 반감기를 증가시키거나 필요 용량을 감소시키는 어떤 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 이로서 어떤 환경에서는 더 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그 프로드러그는 일반적으로 공지된 또는 참조된 과정을 수행하고 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I을 함유하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 호변이상체, 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물의 에스테르 및 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 호변이상체의 에스테르 및 프로드러그를 제공한다. 화학식 I, 그의 호변이상체 및 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테로, 또는 그의 프로드러그는 하기 구조를 가진다:
화학식 I
Figure 112005026672327-pct00045
한 구체예에서, W는:
Figure 112005026672327-pct00046
상기식에서 Z는 -CH2-, -NH-, -O-, -S-, 및 -NR6-로 구성되는 군으로부터 선택되며, R6는 알킬 또는 치환 알킬기이며;
R3는 알킬, 치환 알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알콕시, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 카르보닐아미노, 및 알콕시카르보닐로 구성되는 군으로부터 부재 또는 선택되고;
m 및 n은 0-2의 정수이고;
X는 공유 결합이거나 -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, -O-, -S-, 및 -NR5-로 구성되는 군으로부터 선택되고, R5는 알킬 또는 치환 알킬기이며;
Y는 헤테로시클일, 치환 헤테로시클일, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 카르복실산, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R2는 헤테로시클일, 치환 헤테로시클일, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 양태에서, X는 공유 결합이며 Y는 하기 도시하는 바와 같이 몰포린일 기이다:
Figure 112005026672327-pct00047
상기 식에서, R3, m, 및 n은 상기 기술되는 바와 같다.
화합물 I의 다른 더 특정한 구체예에서, X는 공유 결합이며 Y는 치환 몰포린일기이다.
화합물 I의 다른 더 특정한 구체예에서, Y는 피리딜 및 알콕시피리딘로부터 선택된 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기이다.
화합물 I의 다른 더 특정한 구체예에서, R1은 수소이다.
화합물 I의 다른 더 특정한 구체예에서, R2은 아릴 또는 치환 아릴기이다.
화합물 I의 다른 더 특정한 구체예에서, R2은 페닐, 페놀, 아닐린, 히드록시벤질, 페닐알콕시카르보닐, 페닐카르보닐알콕시, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐카르보닐아미노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화합물 I의 다른 더 특정한 구체예에서, R3은 부재한다.
본 발명의 다른 양태에서, 하기 화학식(II)의 화합물, 그의 호변이상체, 및 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 그의 프로드러그가 제공된다:
화학식 II
Figure 112005026672327-pct00048
상기 식에서, X는 -NH-, -O-, 및 -S-로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Y는 헤테로시클일, 치환 헤테로시클일, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 카르복실산 기이며;
R2는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, X는 -NH-이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, Y는 피리딜 및 알콕시피리딜로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 기이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R1은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R2은 아릴 또는 치환 아릴 기이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R2은 페닐, 페놀, 아닐린, 히드록시벤질, 페닐알콕시카르보닐, 페닐카르보닐알콕시, 페닐아미노카르보닐, 및 페닐카르보닐아미노로구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, R3은 부재한다.
본 발명의 다른 양태에서, 하기 화학식 XIII의 화합물, 그의 호변이상체, 및 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 그의 프로드러그가 제공된다:
화학식 XIII
Figure 112005026672327-pct00049
상기식에서,
X는 -NH-, -O-, 및 -S-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y는 헤테로시클일, 치환 헤테로시클일, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R1은 수소, 할로겐, 또는 카르복실산이고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, 카르보닐아미노, 및 알콕시카르보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
q는 1-5의 정수이다.
화학식 XIII의 화합물의 다른 양태에서, X는 -NH-이고 R1은 수소이다.
화학식 XIII의 화합물의 다른 양태에서, R4는 수소, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 카르보닐아미노, 및 알콕시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 화합물들은 상기 발명의 개요에 기재된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 설명된 포스포티딜리노시톨 3-키나아제 저해제 화합물, 및 본원에서 설명된 포스포티딜리노시톨 3-키나아제 저해제 화합물을 이용하는 방법을 제공한다. 상기 기재된 화합물에 더하여, 본 발명의 조성물 또는 방법은 또한 하기 화학식을 갖는 화합물, 그것의 입체 이성체, 호변이상체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그를 포함하고 이용할 수 있다:
화학식 I
Figure 112005026672327-pct00050
상기 식에서
Y는
(1) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(2) 치환 또는 미치환 C2-C6-알케닐,
(3) 치환 또는 미치환 C2-C6-알키닐,
(4) 치환 또는 미치환 아릴,
(5) 치환 또는 미치환 헤테로시클일, 및
(6) 치환 또는 미치환 헤테로아릴
로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X는
(1) 직접 연결,
(2) -N(R1x)-,
(3) -(CH2)m-C(R2x, R3x)-N(R1x)-,
(4) -O-,
(5) -S-,
(6) -SO-,
(7) -SO2-,
(8) -C(R2x, R3x)-, 및
(9)
Figure 112005026672327-pct00051
로 구성되는 군으로부터 선택되며,
상기에서 R1x, R2x,및 R3x는
(a) H,
(b) 치환 또는 미치환 C1-C6-알킬,
(c) 치환 또는 미치환 C2-C6-알케닐,
(d) 치환 또는 미치환 C2-C6-알키닐,
(e) 치환 또는 미치환 아릴,
(f) 치환 또는 미치환 헤테로시클일,
(g) 치환 또는 미치환 헤테로아릴; 그리고
R1은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고,
(1) H,
(2) 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬,
(3) -COOH,
(4) 할로,
(5) -OR1t, 및
(6) -NHR1t,
여기서, R1t는 H 또는 C1-C6-알킬이고;
R2는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고,
(1) 치환 또는 비치환 아릴,
(2) 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및
(3) 치환 도는 비치환 헤테로시클릴; 그리고
W는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고,
(1) 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬,
(2) -N(R1w,R2w), 및
(3)
Figure 112005026672327-pct00052
여기서, R1w,R2w는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고,
(a) H,
(b) 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬,
(c) 치환 또는 비치환 아릴,
(d) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 및
(e) 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 여기서 R1w, 및 R2w는 모두 H가 아니고;
Z는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고,
(a) -0-,
(b) -NRz-,
(c) -S-,
(d) -SO-,
(e) -SO2-, 및
(f) -CH2-,
여기서, Rz는 치환 또는 비치환 알킬기이고; 그리고
R4w는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다.
(a) H,
(b) 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬,
(c) -COOR5w,
(d)-CONH2,
(e) -OR5w, 및
(f) -NHR5w,
여기서 R5w는 H 또는 C1-C6-알킬이고; r은 0, 1, 또는 2이다.
한 양태로서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 본원에 설명된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 제제는 추가의 치료제를 포함할 수 있으며, 이들은 예를 들어 다른 종래의 세포독성제를 포함한다. 대표적인 다른 종래의 세포독성제는, 예를 들어 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 글리벡, 헤르셉틴, 5-플루오로우라실, 레우코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리투시마브, 타목시펜, CPT 11 및 트라즈마브 등을 포함하며, 이들은 본 발명의 범위에 모두 포함된다.
다른 양태로서, 본 발명은 본원에 설명된 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 설명된 화합물은 암의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 설명된 화합물은 또한 암 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 방법은 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 본원에 설명된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 제제를 이용할 수 있다. 또한, 본 방법은 추가의 치료제를 포함하는 본 발명의 약학 제제를 이용할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 사람 또는 동물 피험자에서 포스포티딜이노시톨(PI) 3-키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법에서, 사람 또는 동물 피험자에서 포스포티딜이노시톨(PI) 3-키나제 활성을 억제하는데 효과적인 본원에 설명된 화합물의 양이 사람 또는 동물 피험자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 포스포티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)의 억제제가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법에서, 본원에 설명된 화합물의 효과적인 양을 함유하는 약학 제제가 필요한 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 포스포티딜이노시톨(PI) 3-키나제 활성의 조절에 의해 이상(예를 들어, 암)을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법에서, 본원에 설명된 화합물의 효과적인 양이 사람 또는 동물 피험자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 사람 또는 동물 피험자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법에서, 암을 치료하는데 효과적인 양으로 본원에 설명된 화합물을 포함하는 조성물이 필요한 사람 또는 동물 피험자에게 투여된다. 상기 주지된 대로, 투여된 조성물은 추가의 치료제(예를 들어, 종래의 세포독성제)를 더 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법에서, 본원에 설명된 화합물의 효과적인 양이 종양을 가진 사람에게 투여된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 모세관의 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법에서, 본원에 설명된 화합물의 효과적인 양이 필요한 환자에게 투여된다.
본 발명은 또한 상기 설명된 화합물 중 어느 것과 제약학적으로 허용되는 담체, 물, 또는 수용액을 혼합하는 것을 포함하는 약학 제제의 제조방법을 제공한다.
약학 조성물
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 수용 가능한 운반체와 함께 제제화된 본문에서 기재된 치료상 효과적인 양의 포스포티딜리노시톨 3-키나아제 억제제 화합물을 포함한다. 본문에서 사용되는 것처럼, 용어 "제약학적으로 수용 가능한 운반체"는 비독성, 비활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전물, 희석되고, 캡슐에 들어있는 재료 또는 임의의 유형의 제제화 보조물을 의미한다. 제약학적으로 수용 가능한 운반체로서 사용할 수 있는 재료의 몇몇 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그 유도체; 분말 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 운모; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 첨가물; 땅콩 기름, 목화씨 기름과 같은 기름; 홍화 기름; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 그러한 프로필렌 글리콜; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 우뭇가사리; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열물질 없는 물; 이소토닉 살린; 링거 용액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐 아니라 황산라우릴나트륨 및 스테아르산마그네슘와 같은 다른 비독성 호환 가능한 윤활유이고, 그 뿐 아니라, 염색제, 분비제, 코팅제, 감미제, 향료제, 방향제, 방부제 및 산화 방지제 또한 제제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 인간 및 다른 동물에 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내주입으로, 질내주입으로, 복막내주입으로, 국소적으로(분말, 연고 또는 점적약제에 의하여), 구강으로, 또는 입 또는 코의 스프레이로, 또는 액체 에어러졸 또는 흡입용 건조 분말 제제로 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 조제 형태는 제약학적으로 수용 가능한 유상액, 미세유상액, 용액, 부유액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 조제 형태는 기술분야에서 통상 사용되는 비활성 희석액, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 기름 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 유아, 올리브, 비버, 및 참깨 기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 용해제 및 유화제 을 함유할 수 있다. 비활성 희석액 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 부유제, 감미제, 향료제, 방향제와 같은 보조약을 또한 포함할 수 있다.
예를 들어, 무균의 주사 가능한 수성 또는 유성 부유액과 같은 주사 가능한 조제약은 적당한 분무제 또는 습윤제 및 부유제를 사용하는 공지기술에 의하여 제제화될 수 있다. 무균의 주사 가능한 조제약은 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올에서의 용액처럼, 비독성 비경구의 수용 가능한 희석액 또는 용매에서 무균의 주사 가능한 용액, 부유액 또는 유상액이 될 수 있다. 사용될 수 있는 수용 가능한 매개물 및 용매 가운데는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의, 응고된 기름은 통상적으로 용매 또는 부유 매질로 사용된다. 이러한 목적으로 임의의 부드럽게 응고된 기름이 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 것으로 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능 물질의 조제약으로 사용된다.
주사 가능한 제제화는 예를 들어, 박테리아-보유 여과기를 통해 여과함으로써, 또는 사용하기 전에 무균의 물 또는 다른 무균의 주사 가능한 매질에 용해될 수 있거나 분산될 수 있는 무균의 고체 조성물의 형태에 살균제를 혼합함으로써 살균될 수 있다.
약의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육 주사로부터 약의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이것은 낮은 물 용해도를 가지는 결정형 또는 무정형의 재료의 액체 부유액의 사용으로 달성될 수 있다. 그리고, 약의 흡수율은 그것의 용해율에 의존하고, 용해율은 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 이에 대체적으로, 비경구적으로 투여된 약 형태의 연장된 흡수는 기름 매개물에서 약을 용해시키거나 부유시켜 달성될 수 있다. 주사 가능한 저장 형태는 폴리악티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해 가능한 폴리머에 약의 미세캡슐화 주형을 형성함으로써 만들어진다. 폴리머에 대한 약의 비율 및 사용된 특정한 폴리머의 특성에 의존하여, 약의 분비율은 조절될 수 있다. 다른 생분해 폴리머의 예는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 저장 주자 가능한 제제는 또한 약을 몸의 조직과 공존 가능한 리포솜 또는 미세유제에 싸서 조제될 수도 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 주위 온도에서는 고체이지만 인체 온도에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 녹아서 활성 화합물을 분비하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적당한 비염증 첨가제 또는 운반체와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 조제될 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구 투여용 고체 조제 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그런 고체 조제 형태에서, 활성 화합물은 적어도 한 가지의 비활성, 제약학적으로 수용 가능한 첨가제 또는 운반체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 실릭산과 같은 충전제 또는 희석제, b) 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 우뭇가사리, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 어떤 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 분해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 사차암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카오린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 운모, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 황산라우릴나트륨, 및 그들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 조제 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
비슷한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 우유 당 뿐 아니라 높은 분자 무게 폴리에틸렌 글리콜 및 그 유사물과 같은 첨가제를 사용하는 연질 및 경질-채워진 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 알약, 및 과립의 고체 조제 형태는 약학 제제화 분야에서 잘 알려진 장의 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질로 조제될 수 있다. 그것들은 선택적으로 불투명제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분만을 분비하거나 우선적으로, 창자관의 어떤 부위에, 선택적으로, 지연된 방식으로 분비하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 끼워넣는 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
비슷한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 우유 당 뿐 아니라 높은 분자 무게 폴리에틸렌 글리콜 및 그 유사물과 같은 첨가제를 사용하는 연질 및 경질-채워진 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 위에서 언급한 한 가지 이상의 첨가제를 가진 미세-캡슐화된 형태로 있을 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 조제 형태는 약학 제제화 분야에서 잘 알려진 장의 코팅, 분비 제어 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질로 조제될 수 있다. 그러한 고체 조제 형태에서 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 녹말과 같은 적어도 한가지의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 그런 조제 형태는 보통의 실시로서, 또한 비활성 희석제 외에 다른 물질, 즉, 정제 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정형 셀룰로스와 같은 정제 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 조제 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그것들은 선택적으로 불투명제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분만을 분비하거나 우선적으로, 창자관의 어떤 부위에, 선택적으로, 지연된 방식으로 분비하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 끼워넣는 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피용 조제 형태는 연고, 고약, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 부착포를 포함한다. 활성 화합물은 무균 조건하에서 제약학적으로 수용 가능한 운반체 및 요구되는 대로 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안약 제제, 귀 점적약제, 및 그 유사물 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 활성 화합물에 더하여, 연고, 부착포, 크림 및 겔은 동물성 및 식물성 지방, 기름, 왁스, 파라핀, 녹말, 트라가칸스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 운모 및 아연 산화물 또는 그들의 혼합물과 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 액체 에어러졸 또는 흡입할 수 있는 건조 분말로 전달하기 위하여 제제화될 수 있다. 액체 에어러졸 제제는 말단 및 호흡기 세기관지로 전달될 수 있는 입자 크기로 주로 분무될 수 있다.
본 발명의 에어러졸 제제는 제트, 진동 다공성 판 또는 초음파 분무기와 같은 에어러졸 형성 장치, 바람직하게는 주로 1 내지 5μ 사이에서 질량 매질에 평균 직경을 가지는 에어러졸 입자의 형성을 허용하도록 선택되는 에어러졸 형성 장치를 사용하여 전달될 수 있다. 또한, 제제화는 바람직하게는 평형의 삼투 이온 강도 및 염소 농도, 그리고 감염 부위에 본 발명의 화합물의 효과적인 복용을 전달할 수 있는 최소로 에어러졸 가능한 부피를 가진다. 게다가, 에어러졸 제제는 바람직하게는 기도의 기능성을 부정적으로 손상하지 않고 바람직하지 않은 부작용을 일으키지 않는다.
본 발명의 에어러졸 제제의 투여에 적당한 에어로졸화 장치는 예를 들어, 제트, 진동 다공성 판 또는 초음파 분무기 및 전기 건조 분말 흡입기를 포함하고, 이것들은 본 발명의 제제를 주로 1-5μ로부터의 크기 범위의 에어러졸 입자 크기로 분무할 수 있다. 본원에서 주로 적어도 70%, 바람직하게는 90% 초과의 모든 발생된 에어러졸 입자가 1-5μ 범위내에 있다는 것을 의미한다. 제트 분무기는 액체 용액을 에어러졸 방울로 깨기 위한 기압으로 작동한다. 진동 다공성 판 분무기는 다공성 판을 통과하여 용매 방울을 밀어내는 빠르게 진동하는 다공성 판에 의하여 만들어지는 음파의 진공을 사용하여 작동한다. 초음파 분무기는 작은 에어러졸 방울에 액체를 전단하는 압전기 결정에 의해 작동한다. 다양한 적합한 장치, 예를 들어, 에어러넵TM 및 에어러도스TM 진동 다공성 판 분무기 (에어러젠 주식회사, 서니베일, 캘리포니아), 사이드스트림® 분무기 (메딕-에이드 주식회사, 웨스트 서섹스, 영국), 파리 엘씨® 및 파리 엘씨 스타® 제트 분무기 (파리 호흡기 장치 주식회사, 리키몬드, 버지니아), 및 에어러소닉TM (데빌비스 메디지니쉐 프로둑테(독일) 게엠베하, 하이덴, 독일) 및 울트라에어® (옴론 헬쓰케어 주식회사, 베르논 힐스, 일리노이스) 초음파 분무기를 포함하는 장치를 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물에 추가로 락토스, 운모, 실릭산, 수화산알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이 물질의 혼합물을 함유할 수 있는 국소 분말 및 스프레이로 사용되도록 제제화될 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본과 같은 통상의 추진제를 함유할 수 있다.
경피성 부직포는 몸에 화합물의 제어되는 전달을 제공하는 추가된 장점을 가진다. 그런 조제 형태는 적합한 매질에 화합물을 용해시키거나 분산시켜서 만들 수 있다. 흡수 촉진제 또한 피부를 통해 화합물의 흐름을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 비율은 비율 제어막 제공하거나 폴리머 기질 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본 발명의 처리방법에 의하여, 인간 또는 하등 포유류와 같은 환자에서 종양의 성장이 환자에 치료상으로 효과적인 양, 원하는 결과를 얻기 위하여 필요한 양이나 시간으로의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 인간 또는 하등 포유류와 같은 환자에게 감소되거나 예방된다. 본 발명의 화합물의 "치료상으로 효과적인 양"이 어떤 의학적 치료에 적용할 수 있는 적당한 이익/위험 비율에서, 종양의 성장을 치료하는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물과 조성물의 매일의 이용은 정확한 의료적 판단의 영역 내에서 내과 의사에 주의하여 결정될 것이다. 어떤 특정한 환자에 대한 특정한 치료상의 효과적인 복용 수준은 치료되는 병 및 병의 심각성 ; 사용되는 특정 화합물의 활성 ; 사용되는 특정 조성물 ; 나이, 몸무게, 일반적인 건강, 성 및 환자의 규정식 ; 투여시간, 투여경로, 및 사용된 특정 화합물의 분비율 ; 처리기간 ; 배합에서 또는 사용된 특정 화합물과 동시에 사용되는 약 ; 및 의료분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존될 것이다.
단독으로 또는 분할하여 복용되는 사람 또는 다른 포유동물에 투여된 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은, 예를 들면, 0.01 내지 50 mg/kg 체중 이상 또는 보통 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양이 될 수 있다. 단일 투여 조성물은 일일 투여량을 구성하기 위한 그러한 양으로 또는 그들의 하위다중량을 함유할 수 있다. 일반적으로 본 발명에 따르는 치료 요법은 단일 또는 다중 투여로 하루당 본 발명의 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 화합물(들)을 그러한 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
제법은 당업자에 잘 알려져있고 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,19th Edition (1995)에서 개시된다. 본 발명에 사용하기 위한 약학 조성물은 무균, 비-발열성 액체 용액 또는 현탁액, 코팅된 캡슐, 좌약, 동결 건조된 분말, 경피 패치 또는 당업계에 공지된 다른 형태가 될 수 있다.
즉시 용도에 사용되는 "키트"는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은 약학 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하고 또한 분할된 용기를 포함한다. 용기는 당업계에 알려진 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 재료, 예를 들면 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 백(예를 들면, 다른 용기 안으로 위치시키기 위해 정제의 "리필"을 유지하기 위한), 또는 치료 스케줄에 따라 팩 밖으로 밀어내기 위해 개별적인 용량을 갖는 기포 팩으로 만들어지는 어떠한 종래의 형태가 될 수 있다. 채택된 용기는 수반된 정확한 용량 형태에 의존할 수 있다, 예를 들면 종래의 카드보드 박스는 액체 현탁액을 유지하기 위해 일반적으로 사용되지 않는다. 하나 이상의 용기가 단일 투약 형태를 매매하기 위해 단일 패키지에서 함께 사용될 수 있다는 것이 가능하다. 예를 들면, 정제는 차례로 박스내에 함유되는 병에 함유될 수 있다.
그러한 키드의 예는 소위 기포 팩이다. 기포 팩은 포장 산업에서 잘 알려져있고 약학 단위 투약 형태(정제, 캡슐 등)의 포장을 위해 널리 사용된다. 기포 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 재료의 호일로 덮혀진 비교적 뻣뻣한 재료의 시트로 일반적으로 구성된다. 포장 과정 동안에, 플라스틱 호일에 오목한 곳이 형성된다. 오목한 곳은 포장될 각각의 정제와 캡슐의 크기와 형태를 가지거나 또는 포장될 정제 및/또는 캡슐을 수용하기위한 크기와 형태를 가질 수 있다. 다음은 정제 또는 캡슐이 오목한 곳에 따라서 놓이고 비교적 뻣뻣한 재료의 시트는 플라스틱 호일에 대해서 오목부가 형성되는 방향으로부터 반대인 호일면에서 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목부에서 원하는 대로, 개별적으로 밀봉 또는 모여서 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는 정제나 캡슐이 오목부에 손으로 압력을 가해서 그로인해 오목부의 면에서 시트에서 개구부가 형성됨으로써 기포 팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 것이다. 정제나 캡슐은 그후 상기 개구부를 통하여 제거될 수 있다.
작성된 메모리 보조를 제공하는 것이 바람직할 것이며, 작성된 메모리 보조는 의사, 약사 또는 기타 헬쓰 케어 제공자, 또는 환자를 위한 정보 및/또는 설명을 포함하는 유형이며, 예를 들면, 정제 또는 캡슐 옆 번호의 형태로서, 상기 번호는 이 구체화된 정제 또는 캡슐이 소화될 수 있는 날짜의 투약 계획 또는 동일 유형의 정보를 포함하는 카드와 상응한다. 이러한 메모리 보조의 다른 예는 카드상에 인쇄된 달력이며, 예를 들면 "첫째주, 월요일, 화요일",... 등..."둘째주, 월요일, 화요일,..."등과 같다. 메모리 보조의 다른 변형은 용이하게 명백할 것이다. "매일 투여"는 주어진 일수에 있어서 복용되는 1개의 정제 또는 캡슐 또는 몇개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트는 분리된 조성물을 함유하는데, 상기 키트의 하나 이상 조성물의 매일 투여는 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면 키트의 하나 이상의 조성물의 다른 매일 투여량은 몇개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있다.
키트의 다른 특이적 구체예는 매일 투여량을 그들의 의도된 사용을 위해 한번 동시에 투여되도록 디자인된 디스펜서이다. 바람직하게는, 디스펜서는 투약 계획에 순응하여 더 촉진하기 위해서, 메모리-보조를 구비한다. 이러한 메모리-보조의 한 예는 투여된 매일 투여량의 번호를 나타내는 기계적 계산기이다. 이러한 메모리-보조의 다른 예는 액정 판독으로 커플링된 배터리-전력공급의 마이크로-칩 메모리, 또는 예를 들면, 마지막 매일 투여가 주어진 날짜를 표시해주고/표시해주거나 다음 투여가 복용될 것을 상기 시켜주는 청각적 암시 신호이다.
본 발명의 키트는 또한, P13K 저해제에 추가하여, 하나 이상의 추가적 약학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 추가적 화합물은 암, 혈관형성, 또는 종양 성장을 치료하는데 유용한 다른 P13K 저해제 또는 다른 화합물이다. 상기 추가적 화합물은 P13K 저해제와 동일한 형태로 또는 다른 투여 형태로 투여될 수 있다. 이와 같이, 상기 추가적 화합물은 P13K 저해제로서 동시에 또는 각기 다른 시간에 투여될 수 있다.
본원에 인용된 모든 참고문헌 및 특허는 참고문헌에 의해 포함된다.
일반적으로 기술된 본 발명은 하기 실시예를 참고하여 쉽게 이해될 것이며, 실시예는 예증으로 제공되고본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실험
본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자들에게 잘 알려진 과정을 사용하여 예를 들면, 하기의 대표적인 방법(예를 들면, 하기 방법 1 및 2)과 반응 개략도에 따라서 제조될 수 있다.
방법 1
수지 결합된 2-(피라졸로)트리히드로피리미딘-4-온(3)(단계 1)
Figure 112005026672327-pct00053
Wang 수지(1.0 g, 0.55 mmol, 1 eq)를 톨루엔(10 ㎖) 중에 현탁시키고, DIEA(0.377 ㎖, 2.2 mmol, 4.0 eq)를 첨가하고, 이어서 메틸 말로닐 클로라이드(0.236 ㎖, 2.2 mmol, 4.0 eq)를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과시키고 CH2Cl2, MeOH, 물, DMF, CH2Cl2로 세척한 후 건조시켜 수지 결합된 메틸 말로네이트 1을 얻었다. 수지 1(300 mg, 0.165 mmol, 1.0 eq)을 DMF(3 ㎖) 중의 피페리딘(16.3 ㎕, 0.165 mmol, 1.0 eq) 및 아세트산(9.4 ㎕, 0.165 mmol, 1.0 eq)의 용액에 현탁시키고 알데히드(10.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과시키고, DMF 및 CH2Cl2으로 세척한 후 건조시켜 수지 결합된 α,β 불포화 디에스테르 2를 얻었고, 수지로부터의 분할은 광범위한 분해를 초래하기 때문에, 이것을 분석론 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수지 2(300 mg, 0.165 mmol, 1.0 eq)를 NMP(3 ㎖)에 현탁시키고, 1-H-피라졸 카르복사미딘 염산염(121 mg 0.825 mmol, 5.0 eq)를 첨가하고, 이어서 NaHCO3(35 mg, 0.412 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 진탕하였고, 그다음 수지를 여과시키고, DMF, 물, MeOH, CH2Cl2로 세척하고 건조시켜, 원하는 수지 결합된 6-R1-4-옥소-2-피라졸릴-3,5, 6-트리히드로피리미딘-5-카르복실산 3을 얻었다. 분할된 생성물의 분석 샘플은 수지를 1.5 시간 동안 실온에서 95% TFA/H20로 처리하고, 여과하고 감압 하에서 증발시켜 얻었다.
수지 결합된 2-피라졸로피리미디논(4)(단계 2)
Figure 112005026672327-pct00054
단계 2
수지 3(200 mg, 0.11 mmol, 1 eq)을 톨루엔(2.5 ㎖, 253 mmol 2.3 eq) 중의 DDQ의 0.1 M 용액에 현탁시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과시키고, DMF, 20% 수성 AcOH, 물, MeOH, CH2Cl2로 세척하고 건조시켜, 원하는 수지 결합된 R1-4-히드록시-2- 피라졸릴피리미딘-5-카르복실산 4를 얻었다. 분할된 생성물의 분석 샘플은 수지를 1.5 시간 동안 실온에서 95% TFA/H2O로 처리하고, 여과시키고 감압 하에서 증발시켜 얻었다.
4 위치에서 아민으로 PyBop 매개된 치환(단계 3)
Figure 112005026672327-pct00055
단계 3
NMP 중의 수지 4(150 mg, 0.082 mmol, 1 eq), 선택한 아민(10 eq) 및 PyBop(85 mg, 0.164 mmol, 2 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여 과시키고, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜, 원하는 수지 결합된 6-R1-4-아미노알킬(또는 아릴)-2-피라졸릴피리미딘-5-카르복실산 5를 얻었다. 분할된 생성물의 분석 샘플은 수지를 95% TFA/H2O로 1.5 시간 동안 실온에서 처리하고, 여과시키고 감압 하에서 증발시켜 얻었다.
위치 2에서 모르폴린을 갖는 Sn Ar (단계 4)
Figure 112005026672327-pct00056
단계 4
수지 5(100 mg, 0.055 mmol, 1 eq)를 NMP에 현탁시키고, 모르폴린(144 L, 144 mg, 1.65 mmol, 30 eq)를 첨가하고, 이어서 아세트산(31 ㎕, 33 mg, 0.55 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과시키고 DMF, 물, MeOH, CH2Cl2로 세척한 다음 건조시켰다. 수지를 95% TFA/H20로 1.5 시간 동안 실온에서 처리하였다. 여과하고 감압 하에서 증발하여 6-R1-4-알킬(또는 아릴)아미노-2-모르폴리노 피리미딘-5-카르복실산 6을 수득하였다.
탈카르복실화(단계 5)
Figure 112005026672327-pct00057
단계 5
카르복실산 6을 아세토니트릴 및 물(1:1, 2 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 그후 동결 건조하였다. 역상 액체 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 원하는 3치환된 피리미딘 7을 고체로서 얻었다.
실시예 1
(3-[6-(lH-인다졸-5-일아미노)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]페놀의 합성)
6-(3-히드록시페닐)-4-옥소-2-피라졸릴-3,5,6-트리히드로피리미딘-5-카르복실산
Wang 수지(1.0 g, 0.55 mmol, 1 eq)를 톨루엔(10 ㎖) 중에 현탁시키고, DIEA(0.377㎖, 2.2 mmol, 4.0 eq)를 첨가하고, 이어서 메틸 말로닐 클로라이드(0.236 ㎖, 2.2 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다.
수지를 여과시키고 CH2Cl2, MeOH, 물, DMF, CH2Cl2 로 세척한 후 건조시켜 수지 결합된 메틸 말로네이트(1)를 얻었다. 수지 1(300 mg, 0.165 mmol, 1.0 eq)은 피페리딘(16.3㎕, 0.165 mmol, 1.0 eq) 및 아세트산(9.4 L, 0.165 mmol, 1.0 eq) 및 3-히드록시벤잘데히드(201 mg, 1.65 mmol, 10.0 eq)의 용액에 현탁되었다. 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과시키고, DMF 및 CH2Cl2으로 세척하고, 건조시키고, NMP중에 현탁시키고, 1-H-피라졸 카르복사미딘 염산염(121 mg 0.825 mmol, 5.0 eq)를 첨가하고, 이어서 NaHCO3(35 mg, 0.412 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였 다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 진탕하였고, 그후 수지를 여과시키고, DMF, 물, MeOH, CH2Cl2 로 세척하고 건조시켰다.
분석 샘플을 얻기 위해, 20 mg의 수지를 95%TFA/H20으로 1.5시간동안 실온에서 처리하였다. 여과하고 감압 하에서 증발하여 6-(3-히드록시페닐)-4-옥소-2-피라졸릴-3, 5,6-트리히드로피리미딘-5-카르복실산을 수득하였다.
HPLC(완충액 A: 0.1% TFA/H20 ; 완충액 B: 0.1%TFA/CH3CN ; 칼럼: Cl8,4. 6x250mm ; 흐름: 1 ㎖/min ; 구배: 36 분에서 2.1%, 5%-80% B ): Rt= 14.70.
LC/MS(이온 스프레이, 50 eV, ㎖z) : 275(M+H20+H+).
4-히드록시-6-(3-히드록시페닐)-2-피라졸릴피리미딘-5-카르복실산
수지 결합된 6-(3-히드록시페닐)-4-옥소-2-피라졸릴-3, 5,6-트리히드로피리미딘-5- 카르복실산(200 mg, 0.11 mmol,1 eq)을 톨루엔(2.5 ㎖, 253 mmol 2.3 eq) 중의 DDQ의 0.1 M 용액에 현탁시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과시키고, DMF, 20% aqAcOH, 물,MeOH,CH2C2로 세척하고 건조하였다. 분석 샘플을 얻기 위해, 20 mg의 수지를 95% TFA/H20으로 1.5시간동안 실온에서 처리하였다. 여과하고 감압 하에서 증발하여 4-히드록시-6-(3-히드록시페닐)-2-피라졸릴피리미딘-5-카르복실산을 수득하였다.
HPLC(완충액 A: 0.1 % TFA/H20; 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN; 칼럼: Cl8, 4.6 x 250 mm; 흐름: l㎖/min; 구배: 36 분에서 2.1%,5%-80% B) :Rt= 15.78.
LC-MS(이온 스프레이, 50 eV,m/z) : 299(M+H+).
수지 결합된 6-(3-히드록시페닐)-4-(lH-인다졸-5 일아미노)-2-피라졸릴피리미딘-5-카르복실산
NMP 중의 수지 결합된 4-히드록시-6-(3-히드록시페닐)-2-피라졸릴피리미딘- 5-카르복실산_(150 mg, 0.082 mmol,1eq), 5-아미노인다졸(110 mg, 0.82 mmol, 10eq), 및 PyBop(85 mg, 0.164 mmol, 2 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과시키고, DMF,MeOH 및 CH2Cl2으로 세척하고, 건조하였다. 분석 샘플을 얻기 위해, 20 mg의 수지를 95% TFA/H2O으로 1.5시간동안 실온에서 처리하였다. 여과하고 감압 하에서 증발하여 6-(3-히드록시페닐)-4-(lH-인다졸-5-일아미노)-2-피라졸릴피리미딘-5-카르복실산을 수득하였다.
HPLC(완충액 A: 0.1% TFA/H2O; 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN; 칼럼: Cl8, 4. 6x250 mm; 흐름: 1㎖/min; 구배: 36분에서 2.1%, 5%-80% B ): Rt = 20.72.
LC-MS(이온 스프레이, 50 eV, m/z): 414(M+H).
수지 결합된 6-(3-히드록시페닐)-4-(lH-인다졸-5-일아미노)-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-카르복실산
수지 결합된 6-(3-히드록시페닐)-4-(lH-인다졸-5-일아미노)-2- 피라졸릴피리미딘-5-카르복실산(100 mg, 0.055 mmol,1 eq)을 NMP에 현탁시키고, 모르폴린(144 L, 144 mg, 1.65 mmol, 30 eq)를 첨가하고, 이어서 아세트산(31gL, 33mg, 0.55 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과시키고 DMF, 물,MeOH,CH2Cl2로 세척하고, 그다음 건조시켰다. 수지를 95% TFA/H2O로 1.5시간동안 실온에서 처리하였다. 여과하고 감압 하에서 증발하여 6-(3-히드록시페닐)-4-(lH-인다졸-5-일아미노)-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-카르복실산을 수득하였다.
HPLC(완충액 A: 0.1% TFA/H2O; 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN; 칼럼: Cl8, 4.6x250 mm; 흐름:l ㎖/min; 구배: 36 분에서 2.1%, 5%-80% B ): Rt =16. 97.
LC-MS(이온 스프레이, 50 eV, m/z): 433(M+H+).
3-[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]페놀
6-(3-히드록시페닐)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-2-모르폴린-4-일피리미딘-5- 카르복실산을 아세토니트릴 및 물(1:1, 2 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 그후 동결 건조하였다. 역상 액체 크로마토그래피(완충액 A: 0.1% TFA/H20; 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN, 칼럼: Cl8, 5 μ, 10x50 mm, 구배 9 분에서 5% B-95% B)에 의해 정제한 후에 3-[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일] 페놀의 비스 TFA 염을 엷은 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR(HCl 염, 60%CD3CN/D20, 300MHz): 8.09 (s, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.61(1H, d, J= 8.7), 7.55 (bm, 1H), 7.38 (app. t, 1H, J=7. 8), 7.17 (bd,1H, J= 7. 8), 7.10 (bs, 1H), 7.06 (d,1H,J= 8. 7), 6.42 (bs,1H), 3.75 (app. s, 8H).
HPLC(완충액 A: 0.1% TFA/H2O; 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN; 칼럼: Cl8, 4.6x250 mm ; 흐름: 1 ㎖/min ; 구배: 36 분으로 2.1%, 5%-80% B) :Rt = 18. 17.
LC-MS(이온 스프레이, 50 eV, m/z): 389(M+H+).
방법 2
용액 상 3-[2-모르폴린-4-일-6-(3-피리딜아미노)피리미딘-4-일]페놀의 합성
Figure 112005026672327-pct00058
N2하에서 건조 DMF중의 3'-히드록시아세토페논(leq) 및 브롬화 벤질(1.5 eq)의 교반된 용액에, 고체 K2CO3(2 eq)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 일동안 교반하였고, 그후 실온까지 냉각시켰다.
DMF의 대부분은 감압 하에서 증류해버렸다. 잔여물을 EtOAc에 녹이고 1NHCl,H20, 식염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압하 용매의 증발은 갈색 오일을 수득하였고 이것은 출발 물질과 원하는 생성물의 약 1: 1 혼합물이었다. 후자를 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서(EtOAc/헥산,1 :1) 분리시켜 원하는 3'-벤질옥시 아세토페논(51%)을 수득하였다.
예를 들면: Schmidhammer, H.; Brossi,A. R Org. Chem. 1983, 48, 1469 참조.
TLC(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1: 2, 바닐린 염료): Rf = 0.58, 오렌지 갈색 (Rf 출발 물질 = 0.28).
1H NMR(CDCl3, 300MHz) : 7.6-7. 1 (9H, m), 5.11 (2H, s,CH2Ph) ; 2.59 (3H, s,CH3).
단계 2:
Figure 112005026672327-pct00059
오븐 건조시키고 N2 분위기 하에서 유지시킨, 둥근 바닥 플라스크를 칼륨 tert-부톡시드(2.2 eq)으로 채우고 건조 톨루엔을 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 톨루엔중의 3'-벤질옥시 아세토페논(leq) 및 디에틸카보네이트(2 eq)의 용액을 적가 깔대기를 통해, 격렬한 교반과 함께 적가하였다. 첨가하는 동안 온도 는 10℃이상으로 올려서는 안된다. 첨가가 끝난 후에 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 그리고나서 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 실온으로 냉각시키고 아세트산과 물의 1: 10 혼합물로 켄치하였다. 첨가는 천천히 되어야 하고 이따금씩의 냉각은 온도를 20℃ 아래로 유지하는데 필요할 것이다. 두개의 상이 분리되었고 수성상을 EtOAc(x3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압하 용매의 증발후에 조 에틸3-옥소-3-[3-(페닐메톡시) 페닐] 프로파노에이트를 얻었다. 화합물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 수행될 수 있었다.
TLC(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산s 1: 5, 바닐린 염료): Rf= 0.26, 엷은 오렌지 갈색
LC-MS(이온 스프레이, 50 eV,m/z) : 299(M+H+)
1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.6-7. 1 (9H, m) ; 5.10 (2H, bs,CH2Ph) ; 4.21 (2H, q,J= 7. 2 Hz OCH2); 3.96 (2H, s, COCH2) ; 1.25 (3H, t,J= 7. 2 Hz, CH3).
단계 3:
Figure 112005026672327-pct00060
오븐 건조시키고 N2 분위기 하에서 유지된 둥근 바닥 플라스크에서, Cs2CO3(1.5 eq)을 건조 DMF에서 현탁시켰다. 모르폴리노 포름아미딘 히드로브로마이 드(1.2 eq)를 첨가하고, 이어서 에틸3-옥소-3-[3-(페닐메톡시)페닐]프로파노에이트(leq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 교반하였고, 그후 실온까지 냉각시켰다.
DMF를 감압 하에서 증류해버리고 잔여물을 물에 녹이고, 5%HCl 용액으로 중화시켰다. 수성상을 그후 CH2Cl2(x5)으로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고 건조시켰다(Na2S04). 감압하 용매의 증발후에 원하는 2-모르폴린-4-일-6-[3-(페닐메톡시)페닐]-3-히드로피리미딘-4-온을 회색이 도는 흰색 고체(60%)로서 얻었다. 조생성물은 이미 다음 단계를 위해 충분히 순수하지만, 그것은 아세토니트릴로 분쇄에 의해서 더 정제될 수 있다.
TLC(실리카 겔,CH2Cl2/MeOH 1:10): Rf = 0.32(출발 물질의 Rf = 0.9).
LC-MS(이온 스프레이, 50 eV, m/z): 364(M+H+).
HNMR(CDClg, 300MHz): 7.65-7.3 (8H, m) ; 7.06 (1H, ddd, J= 8.4, 2.7, 0.9 Hz) ; 6.25 (1H, s); 5.13 (2H, s, CH2Ph) ; 3.83 (8H, bs, 모르폴린).
단계 4:
Figure 112005026672327-pct00061
2-모르폴린-4-일-6-[3-(페닐메톡시) 페닐] -3-히드로피리미딘-4-온(leq)을 오븐 건조시키고 N2 분위기 하에서 유지시킨, 둥근 바닥 플라스크에서 CHUCK에 용해시킨다. 화합은 완전히 가용성은 아니다. 트리에틸아민을 첨가하고(1.4 eq) 이어서 N-페닐 트리플루오로메탄술폰아미드(1.2 eq) 및 DMAP(10 mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 밝은 오렌지 용액을 얻었다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:5)에서 정제하여(99%), 원하는2-모르폴린-4-일-6-[3-(페닐메톡시)페닐]피리미딘-4-일(트리플루오로메틸)술포네이트를 얻었다.
TLC(실리카 겔, EtOAc/헥산 1: 5): Rf= 0.31.
1H NMR(CDCl3,300MHz) : 7.64(1H, dd,J=2. 4,1. 5 Hz); 7.55(1H, app. dt,J=7. 8,1. 2Hz) ; 7.2-7. 3 (6H,m) ; 7.12(1H, ddd,J= 8. 4,2. 4,0. 9Hz) ; 6.66(1H, s, 피리미딘 CH), 5.14 (2H, s, CH2Ph), 3.86 (4H, bm, 모르폴린) ; 3.79 (4H, m, 모르폴린).
단계 5:
Figure 112005026672327-pct00062
오븐 건조시키고, N2 분위기 하에서 유지시킨 둥근 바닥 플라스크를, Cs2CO3(1.4 eq), Pd(OAc)2(5 mol%), 및 S-(-)-BINAP(Pd 촉매의 1.5 x mol)으로 채웠 다. 플라스크를 N2로 약 5-10분동안 퍼지하고 건조 THF(20 ㎖) 중의 2-모르폴린-4-일-6-[3-(페닐메톡시)페닐]피리미딘-4-일(트리플루오로메틸) 술포네이트(1 eq)의 용액을 주사기를 통해 첨가하고, 이어서 3-아미노피리딘(2 eq)을 1 부분으로 첨가하였다. 플라스크에는 환류 응축장치가 구비되었고, N2로 5 분 동안 다시 퍼징하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 충분한 교반은 매우 중요하다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 물(x2)로 세척하고, 메탄올로 분쇄하여 원하는{2-모르폴린-4-일-6-[3-(페닐메톡시) 페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딜아민을 수득하였다.
단계 6:
Figure 112005026672327-pct00063
{2-모르폴린-4-일-6-[3-(페닐메톡시)페닐]피리미딘-4-일}-3-피리딜아민(1eq)을 둥근 바닥 플라스크에서 에탄올에 현탁시키고, N2로 퍼징하였다. 10% Pd/C(20 중량%)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 H2로(풍선에 함유된) 5회 채우고, 그 후 반응 혼합물을 H2 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 촉매를 EtOH, MeOH, CH2Cl2로 철저히 세척하면서 셀라이트의 패드를 통하여 여과해버리고, 아세토니트릴(생성물의 완전한 가용화를 확보하기 위해용매의 혼합물의 거의 1리터를 사용하였다). 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔여물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다(완충액 A: H2O 중의 0.1% TFA, 완충액 B: CH3CN 중의 0.1% TFA; 칼럼: 물, Cl8,47x300 mm; 구배: 45 분에서 1.1%, 10%-60% B). 이렇게 얻어진 유리 염기를 아세토니트릴 및 1NHCl의 1: 1 혼합물로부터 동결 건조하여, 원하는 3-[2-모르폴린-4-일-6-(3-피리딜아미노)피리미딘-4-일]페놀을 비스 HCl 염으로서 얻었다. 스펙트럼 데이타는 다음과 같다:
HPLC:(완충액 A: H2O 중의 0.1% TFA, 완충액 B: CH3CN 중의 0.1% TFA; 칼럼: 물, Cl8, 4.6x250 mm; 구배: 18 분에서 4.2%, 5%-80% B) Rt = 4.47.
LC-MS(이온 스프레이, 50 eV,m/z) : 350(M+H).
1H NMR(DMSO+D20, 300MHz) : 9.22 (1H, bs), 8.37 (2H, app d, J= 5. 7), 7.79 (1H, dd, J= 7. 2,5. 4), 7.43, (2H, m). 7.30 (1H, app t, J= 7. 5), 6.89 (1H, dd, J= 7. 0,2. 1), 6.59 (1H, s), 3.6-3. 8 (8H, m).
하기 실시예의 화합물은 방법 1 및 2에서 상기된 합성 방법에 따라 합성하였다. 전구체는 당업자들에 의해 쉽게 인지가능하고, Aldrich (Milwaukee, WI), Acros Organics (Pittsburgh, PA), Biosynth International (Naperville, IL), Asymchem International, Inc. (Durham, NC) Maybridge Chemical Company Ltd. (Cornwall), and/or UK Peakdale Molec㎕ar (High Peak, UK)으로부터 시중에서 입수가능하다.
화합물은 ChemInovation Software, Inc.으로부터 ACD/Name v. 5.04, 2001 및 Nomenclator(v. 6.0)을 사용하여 명명되었다.
Figure 112005026672327-pct00064
Figure 112005026672327-pct00065
Figure 112005026672327-pct00066
Figure 112005026672327-pct00067
Figure 112005026672327-pct00068
Figure 112005026672327-pct00069
Figure 112005026672327-pct00070
Figure 112005026672327-pct00071
Figure 112005026672327-pct00072
Figure 112005026672327-pct00073
Figure 112005026672327-pct00074
Figure 112005026672327-pct00075
Figure 112005026672327-pct00076
Figure 112005026672327-pct00077
Figure 112005026672327-pct00078
Figure 112005026672327-pct00079
Figure 112005026672327-pct00080
Figure 112005026672327-pct00081
Figure 112005026672327-pct00082
Figure 112005026672327-pct00083
Figure 112005026672327-pct00084
Figure 112005026672327-pct00085
Figure 112005026672327-pct00086
Figure 112005026672327-pct00087
실시예 162
4-치환 피리미딘일 화합물
피리미딘일 코어의 4번 위치에서의 변형은, 아래 방법 1에 나타난 바와 같이, 4-에스테르 부분으로부터 출발하여 달성될 수 있다. 에스테르 1은 알콜 2로 환원된 후 대응 알데히드 3으로 재산화될 수 있다. 알데히드는 1차 또는 2차 아민과의 환원성 아민화의 기질로서 사용되어 4-알킬 (또는 디알킬) 아미노메틸 치환 피리미딘 4를 생성시킬 수 있다 (대표적 방법이 아래에 주어짐). 대안의 경로로 서, 알콜 2가 메실레이트, 토실레이트 (5) 트리플레이트 등 같은 양호한 이탈기로 전환되어 일차 또는 이차 아민, 알콜, 티올 같은 적당한 친핵성 물질과 함께 반응할 수 있다. 추가의 대안의 경로로서, 에스테르가, 다양한 일차 및 이차 아민과 용이하게 커플링될 수 있는 카르복실산으로 가수분해되어 4-아미드 6를 생성할 수 있다. 아미드의 환원은 소망의 4-알킬 (또는 디알킬)아미노메틸 치환 피리미딘 4를 생성할 것이다 (방법 1 참조). 화합물 1과 그것의 유사체는 적당한 알데히드를 에틸 아세토아세테이트와 Knoevenagel 응축한 후, 이 부류의 화합물의 고체상 합성에서 사용되는 방법과 본질적으로 동일한 방법으로 디히드로피리미딘 코어를 DDQ로 산화함을 통하여 얻어질 수 있다 (방향화 단계에서 다른 공지 약제, 예를 들어 CAN, 또한 사용될 수 있다).
Figure 112005026672327-pct00088
(방법 1)
{[6-(3-메톡시페닐)-2-모르폴린-4-일-4-(3-피리딜아미노)피리미딘-5-일]메틸}디알킬아민 합성의 알반 방법
[6-(3-메톡시페닐)-2-모르폴린-4-일-4-(3-피리딜아미노)피리미딘-5-일]포름알데히드(3)
에스테르 1은 THF중에 현탁시키고 DIBALH (THF 중의 1.6 N, 3 당량)를 주사기를 사용하여 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 동안 저은 후, 실온으로 냉각시키고 물로 중단시킨다. 생성물 2를 침전시키고, 이를 여과하고 건조한 후, 다음 단계에서와 같이 사용한다. 알콜 2를 DMA에서 용해시키고, MnO2 (xs)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 젓고, 고체를 여과시킨다. 결과의 청정 용액을 감압하에서 용매를 농축 증류시키고 물을 첨가한다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 추가의 물로 분쇄하고 건조하여 알데히드 3를 얻어 더이상 정제하지 않는다.
{[6-(3-메톡시페닐)-2-모르폴린-4-일-4-(3-피리딜아미노)피리미딘-5-일]메틸}디알킬아민 (4)
MeOH 중의 알데히드 3 (1 당량), 소망의 아민 (2.5-3 당량), 및 NaCNBH3 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2N aq Na2C03 용액을 첨가한다. 혼합물을 1 시간동안 저은 후 여러 차레 클로로포름으로 추출한다. 유기 추출물을 수집하고 건조한다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고 잔여물을 역상 예비 HPLC에 의하여 정제하여 소망의 화합물 4를 생성한다.
실시예 163
2번 위치에서 탄소-탄소 결합을 갖는 피리미딘일 화합물
적당하게 치환된 벤조일아세테이트와의 고리화 반응에서 다양한 아미딘의 사용은 2번 위치에서 탄소-탄소 결합을 갖는 피리미딘을 생성할 수 있다. 몇몇 예가 하기 방법 2 및 3에 도시된다. 소망의 아미딘은 시중구입 가능하거나 구입 가능한 전구체로부터 공지의 방법에 의해 당업자가 얻을 수 있다.
Figure 112005026672327-pct00089
(방법 2)
6-(3-메톡시페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-3-히드로피리미딘-4-온 (8)
둥근바닥 플라스크에서, 오븐 건조되고 N2 에서 보관된 Cs2CO3 (1.5 당량)을 건조 DMF에서 현탁시킨다. 3-모르폴린-4-일-3-옥소프로판아미딘 히드로클로리드 (1.2 당량)을 첨가한 후, 에틸 에틸 3-(3-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트 7 (l 당량). 반응 혼합물을 115 ℃에서 하룻밤 동안 저은 후, 실온으로 냉각시켰다. DMF를 감압 하에서 증류하고 잔여물을 물에 용해시키고, 5% HCl 용액으로 중화시킨다. 그 후, 수상을 CH2Cl2 (x5)로 추출한다. 유기 추출물을 수집하고 건조시킨다 (Na2SO4). 용매를 감압하게서 증발시킨후 소망의 6- (3-메톡시페닐)-2-(2-모르폴린 -4-일-2-옥소에틸)-3-히드로피리미딘-4-온 8 를 얻는다.
6-(3-메톡시페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-4-일(트리플루오로메틸)술포네이트 (9)
6-(3-메톡시페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-3-히드로피리미딘-4-온 8 (l 당량)을 둥근바닥 플라스크 안에서 CH2Cl2 에 용해시키고, 오븐 건조되고 N2 에서 보관된 트리에틸아민을 첨가한 후 (1.4 당량) N-페닐 트리플루오로메탄술폰이미드 (1.2 당량) 및 DMAP (10 몰%)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 젓는다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후 잔여물을 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산 1:5) 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 소망의 6-(3-메톡시페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸) 피리미딘-4-일 (트리플루오로메틸)술포네이트 9를 얻는다.
2-[6-(3-메톡시페닐)-4-(3-피리딜아미노피리미딘-2-l]-1-모르폴린-4-일에탄-1-온 (10)
둥근바닥 플라스크 안에, 오븐 건조되고 N2 에서 보관된 대기에 Cs2CO3 (1.4 당량), Pd (OAc)2 (5 몰%), 및 S-(-)-BINAP (7.5 몰 %)을 채운다. 플라스크를 5 내지 10분 동안 N2로 세척하고 화합물 9 (1 당량)의 건조 THF 용액을 주사기를 통하여 첨가한 후, 3-아미노피리딘 (2 당량)을 한번에 첨가한다. 플라스크에 환류 응축기를 장치한다음, 다시한번 5분 동안 N2로 세척하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시 킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 물로 (2x) 세척하고 메탄올로 분쇄하여 소망의 2-[6-(3-메톡시페닐)-4-(3-피리딜아미노)피리미딘-2-일]-1-모르폴린-4-일에탄-1-온 10을 생성시킨다.
[6-(3-메톡시페닐)-2-(2-모르폴린-4-일에틸)피리미딘-4-yl]-3-피리딜아민 (11)
건조한 둥근바닥 플라스크에 LiAlH4 (4 당량), 및 건조 THF를 첨가한다. 현탁물을 0 ℃로 냉각시킨 후 화합물 10의 THF 용액을 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 저은 후 0 ℃로 냉각시키고 물, 그 다음 10% NaOH, 그 다음 다시 물로 종결시킨다. 혼합물을 하룻밤 동안 젓고 고체를 여과시킨다. 수상을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 수집하고 건조시킨다 (Na2SO4). 감압하에서 용매를 증발시킨 후 역상 예비 HPLC에 의하여 정제한 후, [6- (3-메톡시페닐)-2- (2-모르폴린-4-일에틸) 피리미딘-4-yl]-3-피리딜아민 11을 얻는다.
Figure 112005026672327-pct00090
(방법 3)
[2-(브로모에틸(3-메톡시페닐)피리미딘-4-일]-3-피리딜아민 (15)
(전술한 방법과 유사한 방법에 의하여 합성된) [2-에틸-6-(3-메톡시페닐)피리미딘-4-일]-3-피리딜아민 14 (1 당량)을 아세트산에 용해한 다음, 아세트산 나트륨 (2 당량)을 첨가한다. 이 혼합물에, 브로민 (1 당량) 아세트산 용액을 한 방울씩 첨가한다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 젓는다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 물을 첨가시키고 용액을 sat. aq. Na2CO3 용액으로 알칼리화한다. 생성물 15를 분쇄한 후 여과하고, 건조시키고 다음 단계에서 사용한다.
[6-(3-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일에틸)피리미딘-4-일]-3-피리딜아민 (16)
화합물 15 (1 당량)를 3 ml의 디메틸 아세트아미드에 용해하고 모르폴린 (5 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간동안 저은 후, 실온으로 냉각시킨다. 물을 혼합물에 첨가하고 분쇄하여 여과하고, 물로 세척한 후 역상 예비 HPLC에 의하여 정제하여, [6-(3-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-일에틸)피리미딘-4-일] -3-피리딜아민 16을 생성시킨다.
실시예 164
4-C 및 4-O 치환 피리미딘일 화합물
4번 위치에서의 치환은, 실시예 163 에서 기재된 바와 같이 아미노기에 국한되는 것은 아니다. 4번 위치는 산소 또는 탄소 링커 역시 포함할 수 있다. 당업자에게 공지이고 다음 방법 4 및 5에 예시된 표준 방법 (즉, SNAr, Mitsunobu, Suzuki, Stille, Heck 및 Sonogashira 커플링)을 통하여 에테르 및 4-아릴, 알킬 또는 4-치환 알킬 피리미딘이 얻어질 수 있다.
Figure 112005026672327-pct00091
(방법 4)
4-알콕시-6-(3-메톡시페닐 -2-모르폴린-4-일피리미딘의 합성을 위한 일반 방법 (18)
NaH (미네랄 오일 중의 60%, 약 1.2 당량)을 건조 NMP에 현탁하고 소망의 알콜 (1 당량)을 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간동안 저은 후, 트리플레이트 17를 한번에 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 물로 정지시키고 60 ℃에서 가열한다. 물을 CH2Cl2 로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시킨 후, 역상 예비 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 18을 얻는다.
6-(3-메톡시페닐)-2-모르폴린-4-일-4-아릴 (또는 헤테로아릴)옥시피리미딘(20)
소망의 히드록시 치환 방향족 또는 헤테로방향족 화합물 (1 당량) 및 트리플레니트 17 (1 당량)을 DMF에 용해시키고 고체 K2CO3 (2 당량)을 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 115 ℃에서 하룻밤 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시 키고, 대부분의 DMF는 증류시키고 잔여물에 물을 첨가하여 침전물을 얻는다. 고체를 여과하고 건조하고 역상 예비 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 19를 얻는다. 에스테르 19는 EtOH 및 30% NaOH (1:1) 혼합물에 용해시키고 용액을 60 ℃에서 하룻밤동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 역상 예비 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 20을 생성시킨다.
Suzuki 커플링의 일반적 방법: 3-메톡시-l-(2-모르폴린-4-일-6-아릴 (또는 헤테로아릴)피리미딘-4-일)벤젠 (22)의 합성
둥근바닥 플라스크에 2N Na2CO3 용액 (4 당량) 및 THF를 넣고 혼합물에 살포 튜브를 사용하여 N2 를 10분 동안 살포한다. 트리플레이트 21 (1 당량) 및 소망의 붕산 또는 붕산염 (1.2 당량)을 이어서 첨가한 후 Pd(dppf)2Cl2 (2.5 몰 %)를 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 EtoAc로 희석한다. 두 상을 분리시키고 유기상을 2N aq Na2CO3, 염수, 및 건조시킨다 (Na2SO4). 용매를 감압하에 증발시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 소망의 생성물 22를 생성한다.
Sonogashira 커플링의 일반 방법: 3-메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-6-알킨일 피리미딘-4-일) 벤젠 (23)의 합성
둥근바닥 플라스크에 THF를 넣고 용매에 살포 튜브를 사용하여 질소를 10분 동안 살포한다. 알킨 (1 당량), 피롤리딘 (2 당량) 및 트리플레이트 21 (1 당량) 을 첨가하면서, 용액에 질소 거품을 통과시킨다. Pd[P(Ph)3]4 (2.5 몰%)를 마지막으로 첨가산 후 살포를 멈춘다. 플라스크에 환류 응축기를 설비하고 반응 혼합물을 질소 하에서 하룻밤 동안 환류한 후 실온으로 냉각시킨다. THF를 증발시키고 잔여물을 물 및 에테르로 분쇄시키고 역상 예비 HPLC에 의하여 정제하여 생성물 23을 얻는다.
Figure 112005026672327-pct00092
(방법 5)
6-(3-메틸옥시페닐)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르보니트릴(24)
건조된 둥근 바닥 플라스크를 트리플레이트 21 (1 당량) 및 시안화아연(2 당량)으로 충전하였고, DMF 를 첨가하였다. 용액을 통해 5분동안 질소를 버블링시켰고, Pd[P(Ph)3]4 를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤동안 교반 하였다. 실온으로의 냉각후에, 포화 NaHCO3 를 첨가하였고, EtOAc 로 혼합물을 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압하에서 증발시킨 후 실리카겔상(염화 메틸렌중의 10% 메탄올)의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 소망의 생성물 24 를 얻었다.
6-(3-메톡시페닐)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-카르복실산(29)
화합물 24 를 EtOH 및 30% 수성 NaOH 의 1:1 혼합물중에서 용해하였다. 용액을 2시간동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 응축시키고, 1N HCl 로 중화하였다. 이렇게 형성된 침전물을 물로 2번 세척하고 건조하여 소망의 생성물 25를 얻었다.
N,N-2치환[6-(3-메톡시페닐)-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]카르복사미드(30)의 합성
카르복실산 29(1 당량)을 DMF 중에 현탁시켰다. Et3N(2 당량) 및 소망의 아민(1.3 당량)을 첨가하였고, 이어서 EDC(1.2 당량) 및 HOAT(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 잔여물을 예비 HPLC 로 정제하여 소망의 생성물 30 을 얻었다.
당업자에게 알려진 합성 방법을 통해 상기 화합물을 더 변형할 수 있다. 화합물 23에서, 3중 결합은 Ni, 10% Pd/C, 5% Pd/C, 또는 Lindlar 촉매와 같은 적당한 촉매의 선택에 의해서 수소첨가 조건하에서 완전히 또는 부분적으로 환원될 수 있다. 니트릴 24는 상이한 조건하에서 4-아미노메틸 피리미딘 25 또는 알데히드 27 로 환원될 수 있고, 이들은 (25에서) 카르복실산으로 더 캡핑되어 관능화되거나 또는 (25 및 27 모두에서) 환원성 아민화에 의해 다양한 4-아미노메틸 치환된 피리미딘을 얻을 수 있다.
실시예 165
6-치환 피리미디닐 화합물
방법 6에서 예시된 바와 같이, 방향족 1,2-, 1,3-, 및 1,4-디알데히드를 Knoevenagel 축합 단계에서의 기질로서 사용할 때, 개선된 중간체가 형성된 후에, 6번 위치의 기가 합성 변형될 수 있다. 그 다음, 포밀기는 히드록시메틸로 직접 환원될 수 있거나 또는, 환원적 아민화를 위한 핸들로서 사용될 수 있다.
Figure 112005026672327-pct00093
(방법 6)
디에틸 2-[(3-포르밀페닐)메틸렌]프로판-1,3-디오에이트(32)
벤젠 1,3 디카르브알데히드(1 당량)를 톨루엔에 용해시키고, 디에틸말로네이트(1 당량)을 첨가하고, 이어서 피페리딘(0.1 당량) 및 AcOH(O.1 당량)을 첨가하였다. 플라스크는 Dean Stark 트랩을 구비하고 있으며, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 물, 2% 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 소금물로 세척하였고, 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시켰고, 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 생성물 32 를 분리하였다.
디에틸 2-[(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메틸렌]프로판-1,3-디오에이트(33)
이전 반응으로부터 생성된 톨루엔 중의 생성물 32 용액을 여과하여 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 에틸렌 글리콜(2.4 당량)을 첨가하고, 이어서 p-톨루엔술폰산(0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 Dean-Stark 트랩으로 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3, 소금물로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 생성물 33을 더 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
에틸 4-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-6-모르폴린-4-일-2-옥소-1,3,4-트리히드로피리딘-3-카르복실레이트(34)
건조된 둥근 바닥 플라스크를 건조된 EtOH로 충전시키고, Na (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Na 가 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 모르폴리노 카르복사미딘 염산염(1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 화합물 33 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔여물에 물을 첨가하였다. 이렇게 얻어진 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고 건 조하여 미정제물 34 를 얻어고, 이것을 더 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
4-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-6-모르폴린-4-일히드로피리딘-2-온(36)
기질 34(1 당량)을 CH3CN 에 용해하였다. DD1(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카겔상(CH2Cl2 중의 10% MeOH)의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 소망의 에스테르 35 를 얻었고, 이것을 가수분해하고 탈카르복실화하여 화합물 20에 대해서 앞서 기재된 것과 유사한 조건하에서 36 을 얻었다.
4-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-6-모르폴린-4-일-2-피리딜(트리플루오로메틸)술포네이트(37)
표제 화합물을 상기 기재된 화합물 9에 사용된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
[4-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-6-모르폴린-4-일(2-피리딜)]-3-피리딜아민 (38)
오븐 건조되고 N2 대기하에서 유지된 둥근 바닥 플라스크를 CsCO3(1.4 당량), Pd(OAc)2 (5 몰%), 및 S-(-)-BINAP (7.5 몰%)로 충전하였다. 플라스크를 약 5-10분동안 N2 로 정화시키고, 건조 THF 중의 화합물 37(1 당량) 용액을 주사기를 통해 첨가하였고, 이어서 3-아미노피리딘(2 당량)을 한번에 첨가하였다. 플라스크는 환 류 응축기를 구비하고 있으며, 5분동안 N2 로 다시 정화시키고 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 물(x2)로 세척하고, 메탄올로 분쇄하여 화합물 38을 얻었다.
3-[2-모르폴린-4-일-6-(3-피리딜아미노)-4-피리딜]벤즈알데히드(39)
화합물 38 을 습윤 아세톤에서 현탁시켰고, p-톨루엔술폰산(0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시킨 다음, 감압하에서 응축시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르, 물 및 MeOH 로 분쇄하여 소망의 알데히드 39를 얻었다.
{3-[2-모르폴린-4-일-6-(3-피리딜아미노)-4-피리딜]페닐}메탄-1-올(40)
알데히드 39를 THF 중에 현탁시키고, DIBALH(THF 중의 1.6N 용액, 3 당량)를 주사기를 통해 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반시킨 다음, 물로 켄칭하였다. EtOAc 로 반복하여 수상을 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압하에서 증발시키고 역상 예비 HPLC 로 정제하여 화합물 40을 얻었다.
6번 위치에서의 치환기는 앞서 기재된 바와 같이, Knoevenagel 단계에서 적당한 알데히드를 사용하여 다양하게 될 수 있다. 이들 기질은 방향족 알데히드로 제한될 필요가 없다. 합성 루트는 헤테로방향족, 헤테로고리 및 지방성 알데히드로 확장될 수있다. 특히, 치환 페닐아세트알데히드(41, n=1) 및 3-페닐프로피온알데히드(41, n=2)는, 방법 7에서 개시된 바와 같이, 치환 방향족기가 탄소 1개 또는 2개의 탄소 스페이서로 피리미딘 코어에 연결되어 있는 42와 같은 화합물에의 접근을 허용한다.
Figure 112005026672327-pct00094
(방법 7)
실시예 166
PI3K 분석 방법
방법 1: 균질성 용액 상 분석
시험 대상 화합물을 DMSO 에서 용해하였고 웰당 1.25㎕로 384 웰 플래시플레이트에 직접 분배하였다. 반응을 개시하기 위해서, 20㎕의 6nM PI3 키나제를 각 웰에 첨가하고 이어서, 소량의 방사성-표지 ATP 및 900 nM 1-알파-포스파티딜이노시톨(PI)를 함유하는 20㎕의 400 nM ATP 를 첨가하였다. 플레이트를 단시간 원심분리하여 어떤 에어 갭을 제거하였다. 15분동안 반응을 수행한 다음, 20㎕의 100mM EDTA 를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 중지된 반응물을 하룻밤동안 실온에서 인큐베이션하여, 리피드 기질이 소수성 상호작용에 의하여 플래시플레이트 표면에 결합하도록 한다. 그 다음, 웰중의 리피드를 세척하여 제거하고, 표지된 기질을 신틸레이션 카운팅으로 검출하였다.
방법 2: 1 단계 고체 상 분석
이 방법은 우선, 리피드 기질(1-알파-포스파티딜이노시틸)을 코팅 완충액에서 용해시키고, 하룻밤동안 실온에서 플래시플레이트상에서 인큐베이션하여 리피드 기질을 소수성 상호작용에 의해서 플래시플레이트 표면에 결합되도록 한다는 것을 제외하고는 방법 1과 유사하다. 그 다음, 비결합 기질을 세척하여 제거하였다. 분석일에, 20㎕ 의 6nM PI13 키나제를 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 소량의 방사성-표지된 ATP 를 함유하는 20㎕ 의 400nM ATP 를 첨가하였다. 효소 및 ATP 와 함께 화합물을 리피드-코팅된 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 단시간 원심분리하여 어떤 에어 갭을 제거하였다. 반응을 2 내지 3시간동안 수행하였다. 20㎕ 의 100mM EDTA 의 첨가에 의해서 또는 즉각적인 플레이트 세척에 의해서 반응을 종결시켰다. 인산화 리피드 기질을 신틸레이션 카운팅으로 검출하였다.
실시예 11a, 13, 19, 34-49, 51-53, 55, 57-59, 61-64, 68, 71-76, 79, 81, 82, 85-87, 89-91, 118, 119, 121, 122, 124 및 133-156 의 화합물을, 상기에 기재된 균질성 용액 분석(방법 1)에서 시험하였을 때, PI3K 에 대하여 20㎛ 미만의 IC50 값을 나타냈다. 실시예 20, 21, 23, 47, 55-60, 62, 63 65, 70, 71-75, 77-95, 97-120, 122-125, 127, 129, 130, 133, 137 및 143-155 화합물을, 상기에 기재된 1단계 고체상 분석(방법 2)에서 시험하였을 때, PI3K 에 대하여 20㎛ 미만의 IC50 값을 나타냈다.
본 발명에 따른 유기 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있다. 본 명세서 범위내의 화학 구조는 단지 가능한 호변이성체 형태중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명은 도시된 구조의 호변이성체 형태중 어느 것도 포함할 수 있다는 것이 이해되어야만 한다.
본 발명은 예시를 위해 본원에 제시된 구체예에 제한되는 것이 아니며, 상기 기재 범위내에 있는 그것의 모든 이러한 형태를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예가 예시되고 기재되어 있지만, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 II를 가지는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112010085129314-pct00114
    상기 화학식 II에서,
    R1은 H 또는 -COOH이고,
    R2는 (1) 치환된 아릴 및 (2) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y와 X는 함께 결합하여
    Figure 112010085129314-pct00161
    로 구성된 군 중에서 선택되며,
    단, 상기 "아릴"은 2-원 또는 3-원 고리로 이루어진 방향족 라디칼로서, 상기 2-원 또는 3-원 고리는 접합고리 또는 비-접합고리일 수 있고,
    상기 "헤테로아릴"은 5 내지 10 원의 1환고리 또는 2환고리 방향족 라디칼로서, S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택되는 1-3개의 이종원자를 가지는 것을 의미하고,
    상기 "치환된"은 모체의 1 내지 3개의 수소 원자가 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-3알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 대체되는 것을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112010085129314-pct00162
    Figure 112010085129314-pct00163
    Figure 112010085129314-pct00164
    및
    Figure 112010085129314-pct00165
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 하기 화학식 II를 가지는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112010085129314-pct00166
    상기 화학식 II에서,
    R1은 H 또는 -COOH이고,
    R2는 (1) 미치환 또는 치환된 아릴 및 (2) 미치환 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y와 X는 함께 결합하여
    Figure 112010085129314-pct00167
    Figure 112010085129314-pct00168
    Figure 112010085129314-pct00169
    Figure 112010085129314-pct00170
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    단, 상기 "아릴"은 2-원 또는 3-원 고리로 이루어진 방향족 라디칼로서, 상기 2-원 또는 3-원 고리는 접합고리 또는 비-접합고리일 수 있고,
    상기 "헤테로아릴"은 5 내지 10 원의 1환고리 또는 2환고리 방향족 라디칼로서, S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택되는 1-3개의 이종원자를 가지는 것을 의미하고,
    상기 "치환된"은 모체의 1 내지 3개의 수소 원자가 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-3알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 대체되는 것을 의미한다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112010085129314-pct00123
    상기 화학식 VI에서 R2는,
    Figure 112010085129314-pct00171
    Figure 112010085129314-pct00172
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 X을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 X
    Figure 112010085129314-pct00128
    상기 화학식 X에서 R2는,
    Figure 112010085129314-pct00173
    Figure 112010085129314-pct00174
    Figure 112010085129314-pct00175
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제3항에 있어서,
    Figure 112010085129314-pct00176
    Figure 112010085129314-pct00177
    Figure 112010085129314-pct00178
    Figure 112010085129314-pct00179
    Figure 112010085129314-pct00180
    Figure 112010085129314-pct00181
    Figure 112010085129314-pct00182
    Figure 112010085129314-pct00183
    Figure 112010085129314-pct00184
    Figure 112010085129314-pct00185
    Figure 112010085129314-pct00186
    Figure 112010085129314-pct00187
    Figure 112010085129314-pct00188
    Figure 112010085129314-pct00189
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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KR1020057009240A 2002-11-21 2003-11-21 포스포티딜이노시톨(ｐｉ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용 KR101052482B1 (ko)

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Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US7731985B2 (en) * 2002-03-15 2010-06-08 Ciba Specialty Chemicals Corporation 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
AU2003288994A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
AU2004257289A1 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
KR20060089215A (ko) 2003-09-24 2006-08-08 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 항암제로서의 5-아릴피리미딘
GB0323137D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
US7582645B2 (en) 2003-10-10 2009-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
WO2005077938A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN1972934A (zh) 2004-06-28 2007-05-30 奥坦纳医药公司 4,6－二取代嘧啶及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
MY145822A (en) 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
RU2007110731A (ru) 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
BRPI0516024A (pt) * 2004-09-27 2008-08-19 Astrazeneca Ab uso de azd 2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de imatinib, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
JP2008519850A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２調節化合物
WO2006106307A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for use as anticancer agents
US20090286785A1 (en) * 2005-04-08 2009-11-19 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine Derivatives
GB0520657D0 (en) * 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
GB2431156A (en) * 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
GB0525081D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525080D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525083D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2009523161A (ja) * 2006-01-11 2009-06-18 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US8969295B2 (en) * 2006-04-14 2015-03-03 Massachusetts Institute Of Technology Identifying and modulating molecular pathways that mediate nervous system plasticity
LT2511301T (lt) 2006-08-04 2018-04-10 Medimmune Limited Žmogaus antikūnas prieš erbb2
UA97483C2 (ru) * 2006-08-08 2012-02-27 Чугай Сейяку Кабушики Кайша Производное пиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение
RU2448109C2 (ru) * 2006-08-08 2012-04-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Производное пиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение
CA2660758A1 (en) 2006-08-24 2008-02-27 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
JP2010501537A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性障害の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
WO2008032036A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032089A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032060A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032041A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives having inhibitory activity against pi3k enzymes
WO2008032091A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CN101711241A (zh) * 2007-02-06 2010-05-19 诺瓦提斯公司 Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008116185A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2008125833A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Piramed Limited Pharmaceutical compounds
MX2009010886A (es) * 2007-04-12 2009-12-14 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina como inhibidores de fosfatidilinositol-3-c inasa.
GB0707087D0 (en) * 2007-04-12 2007-05-23 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
JP5676249B2 (ja) * 2007-04-20 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
ATE554075T1 (de) 2007-07-09 2012-05-15 Astrazeneca Ab Bei mit mtor-kinase und/oder pi3k in zusammenhang stehenden krankheiten angewendete morpholinopyrimidinderivate
CA2694275A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200908984A (en) * 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
CA2698929C (en) 2007-09-14 2016-01-19 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones
CN101848893B (zh) 2007-09-14 2012-06-06 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的4-(芳基-x-苯基)-1h-吡啶-2-酮
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
US20110009403A1 (en) * 2007-10-05 2011-01-13 S*Bio Pte Ltd. 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
AU2013251254B2 (en) * 2007-10-05 2015-10-08 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine derivatives
CN101889015B (zh) 2007-10-05 2014-06-04 维拉斯通股份有限公司 嘧啶取代的嘌呤衍生物
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
RU2496500C2 (ru) * 2008-03-05 2013-10-27 Новартис Аг Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
MX2011010105A (es) 2009-03-27 2012-01-12 Pathway Therapeutics Inc Sulfonamidas de pirimidinilo y 1,3,5-triazinilo benzimidazol y su uso en terapia de cancer.
CA2950529C (en) 2009-04-03 2019-04-30 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors
CN105037364B (zh) * 2009-04-03 2018-04-27 维拉斯通股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶取代的嘌呤化合物
WO2010129816A2 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
AU2010246607B2 (en) 2009-05-12 2012-09-27 Addex Pharma S.A. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
CA2766100C (en) 2009-06-29 2018-05-22 Incyte Corporation Pyrimidinones as pi3k inhibitors
AR080945A1 (es) 2009-07-07 2012-05-23 Pathway Therapeutics Inc Pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzimidazoles y su uso en la terapia contra el cancer
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
KR101467858B1 (ko) * 2009-12-28 2014-12-02 재단법인 생물기술개발중심 ｍＴＯＲ 및 ＰＩ３Ｋ 억제제로서의 신규 피리미딘 화합물
US9315491B2 (en) 2009-12-28 2016-04-19 Development Center For Biotechnology Pyrimidine compounds as mTOR and PI3K inhibitors
UA110697C2 (uk) 2010-02-03 2016-02-10 Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ TOR-КІНАЗИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПУХЛИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У ПАЦІЄНТА ЗІ ЗНИЖЕНИМ РІВНЕМ БІЛКА pAMPK ТА/АБО АКТИВНОСТІ AMPK
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
GB201007227D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Univ Basel Piperazinotriazines
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
CA2813333C (en) 2010-10-01 2019-01-15 Novartis Ag Manufacturing process for pyrimidine derivatives
MX337179B (es) 2010-10-18 2016-02-15 Cerenis Therapeutics Holding Sa Compuestos, composiciones y metodos utiles para la movilizacion de colesterol.
WO2012058671A1 (en) 2010-10-31 2012-05-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Substituted quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives
WO2012062759A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
BR112013024907A2 (pt) 2011-03-28 2016-12-20 Mei Pharma Inc composto, composição farmacêutica, método para o tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de um distúrbio, doença ou condição mediada por pi3k em um sujeito, método para modular a atividade enzimática de pi3k
KR101255939B1 (ko) * 2011-05-31 2013-04-23 동화약품주식회사 4-(1ｈ-인다졸-6-일아미노)-ｎ-아이소프로필-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복스아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
JP5832647B2 (ja) 2011-07-01 2015-12-16 ノバルティス アーゲー がんの治療における使用のためのｃｄｋ４／６阻害剤およびｐｉ３ｋ阻害剤を含む併用療法
CA2843887A1 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status
IL299533A (en) 2011-09-02 2023-02-01 Incyte Holdings Corp Heterocycloamines as P13K inhibitors
ME02873B (me) 2011-09-02 2018-04-20 Purdue Pharma Lp Pirimidini kao blokatori natrijumskog kanala
GEP20166432B (en) 2011-09-27 2016-02-10 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
JP5956475B2 (ja) * 2012-02-03 2016-07-27 旭化成株式会社 苦味マスク顆粒含有口腔内崩壊錠
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
SG11201501041VA (en) * 2012-08-23 2015-03-30 Virostatics Srl Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
RU2646760C2 (ru) * 2012-10-23 2018-03-07 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
WO2014110466A1 (en) * 2013-01-12 2014-07-17 Dawei Zhang Pyridine compounds used as pi3 kinase inhibitors
WO2014141104A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
TW201521725A (zh) 2013-04-17 2015-06-16 Signal Pharm Llc 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
US9937169B2 (en) 2013-04-17 2018-04-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy
JP6382948B2 (ja) 2013-04-17 2018-08-29 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌を治療するためのｔｏｒキナーゼ阻害剤及びシチジン類似体を含む組合せ療法
TWI631950B (zh) 2013-04-17 2018-08-11 標誌製藥公司 藉二氫吡𠯤并吡𠯤治療癌症
EP2986322A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
CA2908830C (en) 2013-04-17 2021-12-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
PE20160041A1 (es) 2013-04-17 2016-01-28 Signal Pharm Llc FORMULACIONES FARMACEUTICAS, PROCESO, FORMAS SOLIDAS Y METODOS DE USO RELACIONADOS CON 1-ETIL-7-(2-METIL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)PIRIDIN-3-IL)-3,4-DIHIDROPIRAZINO[2,3-b]PIRAZIN-2(1H)-ONA
EP3003313A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Signal Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EP4257591A3 (en) * 2013-12-11 2023-11-22 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
EA033889B1 (ru) 2014-01-21 2019-12-05 Янссен Фармацевтика Нв Комбинация на основе лиганда sv2a и положительного аллостерического модулятора метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа
JP5746777B2 (ja) * 2014-01-21 2015-07-08 ベラステム・インコーポレーテッドＶｅｒａｓｔｅｍ，Ｉｎｃ． キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換プリン化合物
JP2017511367A (ja) 2014-04-16 2017-04-20 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び共形成物を含む固体形態、その組成物及び使用方法
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
TWI676620B (zh) 2014-05-01 2019-11-11 美商賽基昆堤塞爾研發公司 離胺酸特異性去甲基酶-１之抑制劑
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
WO2016004105A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
SG11201701683XA (en) 2014-09-05 2017-04-27 Celgene Quanticel Res Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
MA40957A (fr) * 2014-10-09 2017-09-19 Biomarin Pharm Inc Inhibiteurs de biosynthèse d'héparane sulfate pour traiter des maladies
HUE060953T2 (hu) 2015-02-27 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárások PI3K inhibitor elõállítására
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
KR101845931B1 (ko) 2015-06-18 2018-04-05 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN110156782B (zh) 2015-07-11 2023-02-14 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的吡啶基取代的稠合喹啉化合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
DK3416945T3 (da) 2016-02-19 2020-09-21 Sprint Bioscience Ab 6-aryl-4-(morpholin-4-yl)-1h-pyridin-2-on-forbindelser anvendelige ved behandlingen af cancer og diabetes
DK3416957T3 (da) 2016-02-19 2020-09-21 Sprint Bioscience Ab 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridin-2-on-forbindelser anvendelige ved behandlingen af cancer og diabetes
IT201700047189A1 (it) 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
KR20200009088A (ko) 2017-05-23 2020-01-29 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
CN110996955A (zh) 2017-06-22 2020-04-10 细胞基因公司 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗
ES2930804T3 (es) 2017-06-30 2022-12-22 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de proteína cinasa asociada a RHO, composición farmacéutica que lo comprende, así como método de preparación y uso del mismo
US11390609B2 (en) 2017-06-30 2022-07-19 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
WO2019000683A1 (zh) 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP2020531414A (ja) 2017-08-14 2020-11-05 エムイーアイ ファーマ，インク． 併用療法
EP3790871B1 (en) * 2018-05-11 2024-01-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Furin inhibitors
KR102338609B1 (ko) 2019-05-20 2021-12-14 보령제약 주식회사 피리도-피리미딘 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3k 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11897888B1 (en) 2020-04-30 2024-02-13 Stinginn Llc Small molecular inhibitors of sting signaling compositions and methods of use
WO2024026430A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 1910 Genetics Inc. Substituted pyrimidine compounds as tyk2 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001072745A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Cyclacel Limited 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatmetn of proliferative disorders

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB581334A (en) * 1943-09-29 1946-10-09 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
JPS4921149B1 (ko) * 1970-12-28 1974-05-30
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) * 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4929726A (en) * 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
GB9012311D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
ATE226574T1 (de) 1995-04-13 2002-11-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 4,6-diarylpyrimidin-derivate und deren salze
JP3734907B2 (ja) 1996-12-19 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
ES2213286T3 (es) * 1997-07-24 2004-08-16 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Compuestos heterociclicos y agente antitumoral que los contiene como ingredientes activos.
US6150362A (en) 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
PT930302E (pt) 1998-01-16 2003-07-31 Hoffmann La Roche Derivados de benzo-sulfona
ATE274510T1 (de) * 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000043373A2 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
JP2003503351A (ja) * 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物
JP2003503354A (ja) * 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
EP1206265B1 (en) * 1999-06-30 2003-11-12 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
DE60005355T2 (de) * 1999-07-15 2004-07-01 Pharmacopeia, Inc. Bradikinin b1 rezeptor antagonisten
DE60144322D1 (de) * 2000-04-27 2011-05-12 Astellas Pharma Inc Kondensierte heteroarylderivate
EP1277741A4 (en) 2000-04-28 2003-05-07 Tanabe Seiyaku Co CYCLE CONNECTIONS
CA2409762A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
AU2001295026B2 (en) * 2000-09-06 2008-04-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2422377C (en) * 2000-09-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
SE0004053D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
EP1345922B1 (en) * 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002062766A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
MXPA03010724A (es) 2001-05-25 2004-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos de carbamato y oxamida como inhibidores de la produccion de citocina.
US7087614B2 (en) * 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
US6603000B2 (en) 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003078426A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
ATE468336T1 (de) 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
WO2003077921A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
ATE365733T1 (de) 2002-03-15 2007-07-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase- inhibitoren
US20040171073A1 (en) * 2002-10-08 2004-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2004224392A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2531490A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamina analogues as vanilloid receptor ligands
AU2004257289A1 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
GB0415365D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001072745A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Cyclacel Limited 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatmetn of proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP1575940B1 (en) 2011-10-05
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ATE527250T1 (de) 2011-10-15
US20090060912A1 (en) 2009-03-05
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EA200500853A1 (ru) 2006-08-25
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KR20050085114A (ko) 2005-08-29

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