DE2341925A1 - Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Case 5/603
Dr. Ve./Kp.

DR. KA^L THOMAE ΠΜΒΗ., BIBE^ACH AM ηκ^ρ ^ISS

Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Her-

stellunr

Die Erfindung betrifft neue Pyrimidinderivate der allgemeinen formel Ij

(D

In dieser Formel bedeuten

R. Wasserstoff, Halogen, eine Cyano- oder Hydroxygruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygrunpe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nyloxy- oder ^lkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Grunne

der Teilformel - CH^ (wobei Rf- eine Alkoxy carbonyl gruppe

mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und P^ Wasserstoff oder eine /¹IkoxycarbonylgruDpe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine Gruppe der Teilformel S-R₇ ("/obei R₇ Viasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxyalkylgrunpe mit 1-lJ Kohlenstoffatomen, eine Alkeny!gruppe mit 2-^J' Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarboxyalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- oder Ary!gruppe mit 6-12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit

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Halogen oder Carboxyl substituiert sein kann, bedeutet) oder eine Gruppe der Teilformel - NRqRq, wobei R« oder R_q, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgrupne nit 6-12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen, Carboxyl oder einer Alkoxycarbonylgrunpe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Pyridylgruppe bedeuten oder wobei R^ und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazino-, Morpholino-, l^-Diazacyclohentano-, Thiomorpholino-, Thiomornholino-1-oxid-, Thiomorpholino-ljl-dioxid- oder Camphidinylrest bedeuten,

R„ einen Dialkanolaminorest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder einen, an seinem freien Stickstoffatom mit einer Formylgrupne, einer Carbamylgruppe, oder einer Carbalkoxygruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen substituierten Pinerazinorest, einen ?4orpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-l-oxid-, Thiomorpholino-ljl-dioxidrest, einen !,^-Diazacycloheptanorest oder eine Alkoxy- oder Alkylthio^ruppe mit 1-M Kohlenstoffatonen oder eine Hydroxygruppe,

R, Wasserstoff, Halogen, eine Cyano- oder Rhodanofcruppe, eine Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-h Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylthiogruppe mit 6-12 Kohlenstoffatomen, deren Aryl mit Halogen substituiert sein kann und

Rj. den Morpholino-, Thiomorpholino-, ^mhiomornholino-l-oxid-, Thiomorpholino-ljl-dioxid-,Piperazino- oder "ROrmylpiperazinorest bedeutet, sowie deren physiologisch vertragliche S^ureadditions-' salze, ^erfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anv/endung als Arzneimittel.

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Die Verbindungen der allgemeinen formel I besitzen wortvolle nharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotisch^ Wirkungen. Auch ihre zum Teil recht starke blutdrucksenkende Wirkung ist therapeutisch interessant. Sie lassen sich vie folrt herstellen:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen formel II,

(II)

worin einer oder zwei der Reste X, Y und/oder Z einen austauschbaren Rest wie ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe oder einen Pest mit der Teilformel S-Q, -SO-O oder -SO-Q (worin H Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe darstellt) bedeutet und die übrigen Reste jeweils die für R^, R_? und Rj. eingangs erwähnten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen formel

H-A (III)

wobei A ff Jr einen der Reste R₁, R₂, und/oder ^ in ihren eingangs erwähnten Bedeutungen steht.

Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Tenraeraturen zx^ischen -20° und +25O⁰C gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden '"ittels und zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Aceton, ßlykoldimethyl-

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äther, Dimeylformanid, Dimethylsulfoxid, Ethanol oder einem Überschuß eines verwendeten Amins der allgemeinen ^ormel III. Die Umsetzung kann auch in der Schmelze durchgeführt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel I, in der R., Rp und R. gleich sind, kann jedoch auch von einer Verbindung der allgemeinen Formel II ausreganzen v/erden, in der die ^peste X, Y und Z austauschbare Reste darstellen, die Umsetzung verläuft dann stufenweise.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen ^ormel I, in der R₁, Rp und/oder Rj. eine in ^-Stellung freie ^inerazino- oder 1,.4-DiazacycloheOtanogrupne darstellt, kann es ferner von Vorteil sein, wenn die Iminoßruppe in einer verbindung der allgemeinen formel II und/oder eine Iminogrupne in einem entsprechend substituierten Piperazin oder 1 ,'i-Diaza-cycloheptan durch eine übliche Schutzgrunpe, zum Beispiel durch einen Acylrest wie den Carb&thoxy-, ^ormyl-, Acetyl- oder Benzoylrest, während der Umsetzung geschützt wird. Dieser Schutzrest läßt sich anschließend wieder abspalten, beispielsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines Acylrestes bei S-Oxid-^Verbindungen erfolgt jedoch vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base, z.B. von Kaliumhydroxid.

Falls die hergestellte Verbindung eine Thiomornholinogruppe enthält, kann sie anschließend gewünsentenfalls noch durch Oxidation in die entsprechende Thiomorpholin-1-oxid- bzw. ^hiomornholin-l,!- ■dioxid-Verbindung überführt werden.

Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise mit einem üblichen Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Matriummetaperjodat oder Kaliumpermanganat vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Eisessig, und vorzugsweise bei Temneraturen · zwischen 0° und 80°C. Führt man beispielsweise die Oxidation mit- . tels Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Matriummetaperjodat durch, so erhält man vorzugsweise eine S-Oxid-Verbindung der all- .

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gemeinen formel I, führt man jedoch die Oxidation mittels Kaliumpermanganat durch, so erhalt man vorzugsweise eine S,S-Dioxid-""erbindung der allgemeinen Formel I.

Falls die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen formel III hergestellten Substanz eine Thiogrunpe enthalt, kann diese anschließend gewünschtenfalls noch durch Umsetzung mit Aikylierungsmitteln wie Alkylhalogeniden, -sulfaten, -mesylaten oder -tosylaten alkyliert werden, wobei auch die Einführung ungesättigter ^este möglich.ist.

Bei solchen Verbindungen der allgemeinen ^pormel I, bei denen R eine Aminogruppe und R₇. Wasserstoff bedeuten und R„ sowie Rj₁ die eingangs genannten Bedeutungen haben, kann anschließend gewünschtenfalls der Rest R, durch nachträgliche Einführung einer "hodanogrunpe in die 5-Stellung des Pyrimidinkernes abgewandelt werden, ^ies erfolgt zweckmäßigerweise durch Umsetzung der Ausgangsverbindung der allgemeinen formel I, bei der R₁ eine Iminogrunne und ⁿ_ Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkalirhodanid und Brom in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid und bei Temperaturen von 0 bis 30⁰C.

Bei Verbindungen der allgemeinen formel I, bei denen R, Wasserstoff bedeutet und R., _R~ ^{und v}h ^ie eingangs genannten Bedeutungen haben, kann der Rest R-, durch nachträgliche Einführung einer Nitrogruppe in die 5-Stellung des Pyrimidinkernes abgewandelt werden. Dies kann beispielsweise durch Nitrierung mit konz. Salpetersaure oder einem Gemisch aus Schwefelsäure und Salnetersäure in der Hitze erfolgen.

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z.T. bereits bekannt. Noch nicht beschriebene Stoffe erhält man nach Verfahren, die in der Literatur behandelt und in den Beispielen zur Herstellung des Ausgangsmaterials im einzelnen exemplifiziert sind.

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Dabei wird aus einer Vorstufe, bei der mehrere austauschbare Gr'un- r>en der bei der Definition von X, Y und Z genannten Art (vorzugsweise Halogenatome oder Alkylnercantogrunnen) an den Pyrimidinkern gebunden sind (wie etwa aus einen» 2-Alkylmercanto-'} ,6-dihalogenpyrimidin) durch Peaktion mit einer "^erbindunf der allgemeinen Formel III ,z.B. einem cyclischen Amin, eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit nur einer oder zwei austauschbaren brunnen (z.B. ein 2-Alkylmercanto-^-halor;en-5-nitro-6-cycl.aninoOyrimidin und daraus durch weiteren Austausch mit einem heterocyclischen Arr.in ein 2-Alkylmercar>to-ⁱl-tert. - amino- 5-nitro-6-cy el. aminonyrimidin) gewonnen.

Andererseits ist es auch möglich, in einer Verbindung der allremeinen ^ormel II solche Reste X, Y und/oder Z, die keine austauschbaren Gruppen bedeuten, nachträglich zu verändern, beispielsweise ein Thiomorpholino-pyrimidin nachträglich zu oxidieren, eine ^ormyl-Piperazinogruppe nachträglich zu entacylieren oder eine Thiogruppe zu alkylieren. Auch die Auswechselung einer austauschbaren Gruppe (z.B. einer Hydroxygrunpe) durch eine noch reaktionsfähigere austauschbare Gruppe (z.B. ein Halogenatom) ist ein Weg, um Ausgangsstoffe der allgemeinen formel II herzustellen.

Schließlich kann auch in solchen Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R, Wasserstoff bedeutet und X, Y und Z die eingangs genannten Bedeutungen haben, der Rest R, durch nachträgliches Nitrieren in eine Nitrogruppe umgewandelt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesenn.

Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die "^erbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle nharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität. Besonders wirksam sind dabei solche Ver-

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bindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R, eine ^litror.runpe und R^₁ einen Thiomorpholine)-, Thiomorpholino-1-oxid oder Thiomorpholino-1,1-dioxid-Rest und R_? einen Pinerazin-^est bedeutet. Verschiedene Verbindungen der allgemeinen ^ormel I, so z.B. solche, die durch einen Thiomornholino-l-oxid-^pest substituiert' sind, ^eisen auch eine gute blutdrucksenkende V/irkung auf.

Die Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation läßt sich beispielsweise nach der "Methode von Born und Cross (J. Physiol 17ⁿ , 397 (1964) oder K. Breddin (Schweiz. ™ed. Nschr. 95, 655-660 (1965) und die Wirkung auf die Adh^sivität mit dem sop;. ^petentionstest wie z.B. nach Morris (E. Deutsch, E. Gerlach u. K. Moser: 1. Internationales Symposium über Stoffwechsel und ^embranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien 1969; ^eorp; Thieme Verlag Stuttgart) nachweisen.

Beispielsweise wurden die folgenden Verbindungen nach der Methode von Born und von Morris untersucht:

A = 6-Methyl-5-nitro-2-piperazino-4-(l-oxidothiomornholino)-ny-

rimidin (Beispiel 3)
B = 6-Methyl-5-nitro-2-piperazino-^ί^-thiomorpholino-pyrimidin

(Beispiel 2)
C = 5-Chlor-2-piT5erazino-M-(l-oxido-thiomorpholino)-6-pyrimidin-

carbonitril (Beisniel 20)
D = 6-Äthoxy-5~nitro-¹<-(l-oxido-thiomorr)holino)-2-Oiperazino-

pyrimidin (Beispiel 206)
E = 5-Nitro-¹4-(l-oxido-thiomorpholino)-2-niperazino-6-isoproO-

oxypyrimidin (Beispiel 179)
P = 6-sec.Butoxy-^-d,l-dioxido-thiomorpholino)-5~nitro-2-pinerazino-pyrimidin (Beispiel 186)

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1. Bestimmung der Thrombozytenarnreration nach ^Morris:

Zur Bestimmung der Hemmwirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Thrombozytenaggregation ninettiert ran jeweils 1 ml menschliches Blut in kleine Teströhrchen und die zu nrüfende Substanz bis zu einer Endkonzentration von 5.10 Mol/l bzw. l.io"⁵ Mol/l. Die Röhrchen werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. In die Hälfte der Röhrchen gibt man dann ,ie 1 g Olasperlen (Glass-Beads for gas-chromatography der Firma BDH, Poole, Great Britain). Anschließend werden die verschlossenen Röhrchen an einer sich um eine horizontale Achse drehende Scheibe fixiert und für die Dauer von 1 Minute bewegt. Hierdurch kommt ein guter Kontakt der Glasnerlen mit dem Blut zustande, danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für eine weitere Stunde bei Rauntemperatur stehen, wobei eine zufriedenstellende Sedimentierung der Erythrocyten erfolgt. Von dem überstehenden Plasma werden dann 0,01 ml entnommen, mit Celloskon-Lösung 1 : 8 000 verdünnt und die Plättchen im Celloskop gezählt. Es wird die prozentuale Herabsetzung der "stickiness" unter Substanzeinfluß (gegenüber Röhrchen ohne Glasperlen) bestimmt (Mittelwerte von 4-6 Versuchen) .

2. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross:

Die Thrombozytenaggregation tvurde im nlättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von Adenosin-DiDhosnhat (ADP) photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Apgregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optical density". Die ADP-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Vor ADP-Zugabe wurde das Plasma jeweils für in Minuten mit verschiedenen Mengen der zu untersuchenden Substanz bei 37°C inkubiert.

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3. Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Mausen (Beobachtunps zeit: I^ Tage) zum Teil orientierend bzw. die LD.__O aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (siehe J. Pharmacol. exper. Therap. 9Q, 99 (19^9)).

Die nachfolgende Tabelle enthalt die gefundenen Vierte:

Substanz	Morris-Test % Hemmung bei 10 Li MOi/i	Born-Test (ADP) EC50	LD50 mg/kR i.V. ρ.0.
A B C D E P	92 66 92 100 • 69 61	1,2 χ 10r8 3 x 10"6 1,3 x 10~7 2,5 x 10"8 2 χ 10~7 8,5 x 10"7	16O 600 70 620 101 836 150 600 170 500 ■ 150 15OO

Born-Test: Zahlen in Mol/l. EC™ ist diejenige Konzentration, bei der sich eine 50$ige Änderung der "ontical density" ergibt,

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern:

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- 10 Beispiele zur Herstellung der Ausgangssubstanzen:

Beispiel A 23 A 1 92 5

2-Carbäthoxypiperazino-4-chlor-6-aminopyrimidin 29,0 g 2,4-Dichlor-6-aminopyrimidin (H. Bretschneider et al. Monatsh. f. Chemie, 92_, 132 (1961) werden in 150 ml Dioxan suspendiert, auf 80°C erhitzt und mit 60,2 g N-Carbäthoxypiperaz.in versetzt. Man beläßt 40 Minuten bei dieser Temperatur, gießt in 500 ml V/asser ein und kühlt unter Rühren im Eisbad. Das zunächst ölig ausfallende Produkt kristallisiert nach etwa 15 Minuten. Man saugt ab und kristallisiert aus 300 ml Methanol um. Ausbeute 28,8 g (57,3 % der Theorie); F.: 163-166°C.

Beispiel B

2-Carbäthoxy-4,6-dichlor-pyrimidin

79,0 g 2-Methylthiobarbitursäure (Koppel, Springer und Robins, J. Org.Chem. 2_6, 792-803 (1961) werden mit 94 g Carbäthoxypiperazin in 100 ml Dimethylformamid 3 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt, wobei deutlich Methylmercaptan entweicht. Danach kühlt man ab, verdünnt mit Wasser und rührt, bis man Kristalle von 2-Carbäthoxy-4,6-dihydroxy-pyrimidin erhält. (Ausbeute 68,6 g (51,4 % der Theorie).

13,4 g des so erhaltenen Rohprodukts werden mit 92 ml Phosphoroxichlorid 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt und zur Trockne abdestilliert, den Rückstand zerlegt man auf Eis. Man saugt ab, trocknet und kocht dann 4 Stunden in Äthanol am Rückfluß, um mitgebildetes 2-Chlorcarbonylpiperazino-4,6-dichlorpyrimidin vollständig in 2-Carbäthoxypiperazino-4,6-dichlorpyrimidin zu überführen (Kontrolle durch Dünnschichtchromatographie (Kieselgelplatte, Laufmittel n-Pentan/ Essigester 7:3).

Nach Einengen der alkoholischen Lösung erhält man weiße Kristalle.
Ausbeute: 37,9 g (49,9 % der Theorie), F.: 136-l43°C.

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- 11 Beispiel C 4-Thiomorpholino-2,6-dichlor-pyrimidin 2341925

275 g 2,4,6-Trichlorpyrimidin werden in 1,8 Ltr. Aceton gelöst und langsam unter Rühren zu einer Mischung von 250,3 g Triethylamin mit 170,5 g Thiomorpholin in 0,7 Ltr. Aceton so zufliessen gelassen, daß die Temperatur nicht über 40⁰C steigt, danach rührt man noch 45 Minuten nach, wobei die Temperatur auf 30⁰C zurückgeht.

Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid saugt nan ab, wäscht mit Aceton nach und dampft das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Der Abdampfrückstand wird aus 2,3 Ltr. Äthanol umkristallisiert; das ergibt 222,7 g weiße*Kristalle von 2,6-Dichlor-4-thiomorpholino-pyrimidin, welche noch einmal aus 2,2 Ltr. Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält eine erste Fraktion von 196,5 g reinweißer Kristalle, aus der eingeengten Mutterlauge fallen weitere 17,9 g an. Cesamtausbeute: 214,4 g (57,1 % der Theorie) F.: 118-121,5⁰C. Dünnschichtchromatogramm: Kieselgelschicht; Laufmittel Toluol, R~= 0,8; Sprühreagens: Dragendorff's Reagens gibt braune Flecken.

Beispiel D

2-Thiomorpholino-4_> 6-dichlor-pyrimidin

Aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation in Beispiel C kann das mitentstandene isomere 2-Thiomorpholino-4,6-dichlorpyrimidin durch Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes quantitativ gewonnen werden (Kieselgel von 0,2 - 0,5 mm Körnung (Woelm), Laufmittel Toluol; Verhältnis Substanzauftrag zu Kieselgel = 1:10).

Die ersten Fraktionen enthalten die gesamte Substanz. Ausbeute 79,0 g (21,0 % der Theorie) F.: 79,5-81,5°C. Dünnschichtchromatogramm: wie in Beispiel C; R^.= 0,8.

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Z-Formylpiperazino-^Cl-oxido-thiomorpholinoj-^-nitro-e-chlor-

pyrimidin

100 g 2-Formylpiperazino-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 195-198°C) trägt man unter Rühren portionsweise in 570 ml konz. Schwefelsäure ein; durch gelegentliches Kühlen hält man die Temperatur bei etwa 2O⁰C. Bis zur völligen Lösung der Substanz rührt man nach, etwa 30 - 40 Minuten lang. Dann kühlt man auf O ⁰C ab und tropft langsam 115 ml rauchende Salpetersäure ein; die Temperatur hält man durch gute. Außenkühlung bei etwa 5 C. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 20 Minuten nach und rührt dann die kalte, gelbe Reaktionslösung in etwa 3 Ltr. zerkleinertes Eis ein. Dabei fällt ein schmieriges, gelbes Produkt aus. Man extrahiert einmal mit 1,2 Ltr. und dann noch zweimal mit je 0,7 Ltr. Chloroform, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft am Totationsverdampfer ab. Den gelben, harzigen Rückstand nimmt man in 1,1 Ltr. heißem Äthanol auf, kühlt langsam auf 25 - 30⁰C und versetzt mit Impfkristallen. Man rührt nach eine Stunde bei Raumtemperatur und kühlt dann zur Vervollständigung der Kristallisation mit Eiswasser. Nach weiteren 20 Minuten bei einer Temperatur von etwa 5°C saugt man ab, wäscht mit kaltem Äthanol nach und trocknet im Exsikkator über Schwefelsäure.
Ausbeute 104 g (87,74 der Theorie, Schmelzpunkt: 176-178⁰C.

Auf analoge Weise wurde hergestellt:

6-Äthoxy-5-nitro-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimidin

aus 6-Äthoxy-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimidin und konz. Schwefelsäure/konz. Salpetersäure. (Vor der Extraktion mit Chloroform durch Zugabe -von Natronlauge Ρττ= 9 einstellen!)
F.: 223-224⁰C (Äthanol)

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2-MethylInercapto-4-thiomorpholino-3-nitro-6-cyclohexylamino-pyrimidin

14,0 g 2-Methylmercapto-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin (Brown und Jacobsen, Soc. 1963, 3776) werden in 200 ml Methanol gelöst, auf 60⁰C abgekühlt und mit 6,0 g Triäthylamin versetzt. Dann tropft man innerhalb einer Stunde 4,0 g Cyclohexylamin unter Rühren so ein, daß man die Temperatur von -60⁰C nicht überschreitet. Danach destilliert man das Methanol ab, nimmt in Chloroform auf und wäscht fünfmal mit Wasser aus. Nach Abdestillieren des Chloroforms kristallisiert man aus Isopropanol um und erhält reines 2-Methylmercapto-4~chlor-5-nitro-6-cyclohexylamino-pyrimidin. Ausbeute: 11,2 g (62 % der Theorie), F.: 98-104⁰C.

3,0 g 2-Methylmercapto-4-chlor-5-nitro-6-cyclohexylaminopyrimidin löst man in 30 ml Aceton, fügt eine Lösung von 1,38 g Kaliumcarbonat in 1,5 ml Wasser hinzu, und versetzt mit einer Lösung von 1,2 g Thiomorpholin in 10 ml Aceton. Man rührt gut bei Zimmertemperatur, wobei nach kurzer Zeit ein voluminöser, kristalliner Niederschlag ausfällt, der durch Zusatz von Wasser weiter vermehrt wird. Man saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol das 2-Methylmercapto-4-thiomorpholino-5-nitro-6-cyclohexylamino-pyrimidin um. Ausbeute: 2,3 g (62 % der Theorie), F.: 145-146°C.

Beispiel G

2-(l-0xido-thiomorpholino)4"formylpiperazino-5-nitro-6-chlor pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel E aus 2-Thiomorpholino-4-Formylpiperazino-6-chlor-pyrimidin mit einem Gemisch von rauchender Salpetersäure und konz. Schwefelsäure.

Ausbeute: 89,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129-133°C.

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2-N-Cärbäthoxypiperazino---4-hydroxy--6-phenyl-pYrimidin

Hergestellt aus 2-Methylmercapto-4-hydroxy-6-phenylpyrimidin [B.Camerino u.a., Gazz.chim.ital. 90, 1837 (I960)] durch 4-stündiges Erhitzen auf 190⁰C mit N-Carbäthoxypiperazin.

Schmelzpunkt 234 - 236°C (aus n-Propanol) Ausbeute: 74 % der Theorie

Beispiel I 2-N-Carbäthoxypiperazino~4-chlor-6-phenyl-pyrimidin

Hergestellt aus 2-N-Carbäthoxy-piperazino-4-hydroxy-6-phenylpyrimidin durch 2-stündiges Kochen in Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Diäthylanilin.

Schmelzpunkt 124-126⁰C (aus Äthanol) Ausbeute 26 % der Theorie.

Analog wurde hergestellt:

2-Thiomorpholino-4-hydroxy-6-phenyl-pyrimidin Schmelzpunkt 2l6-218°C (aus n-Propanol) Ausbeute 74 % der Theorie und daraus 2-Thiomoi^holino-4-chlor-6-phenyl-pyriinidin Schmelzpunkt 108-110⁰C (aus Cyclohexan) Ausbeute 74 % der Theorie.

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2-Thiomorpholino-4-chlor-pyrimidin

4-Thiomorpholino-2-chlor-pyrimidin

8.0 g (0,054 Mol) 2,4-Dichlor-pyrimidin in 130 ecm

Aceton wurden bei -35⁰C unter Rühren mit je einer Lösung von

6.1 g (0,059 Mol) Thiomorpholin in 15 ecm Wasser und von 8,1 g (0,059 Mol) Kaliumcarbonat in 15 ecm Wasser tropfenweise versetzt.

Man rührte noch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte das Aceton im Vakuum ab, nahm den Rückstand in Wasser auf, trocknete ihn und chromatographierte ihn an 250 g Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Benzol/ Essigester =5:1.

Die Substanz mit hohem RF-Wert ist 2-Thiomorpholino-4-chlorpyrimidin vom Schmelzpunkt 64 - 65⁰C (aus Isopropanol), Ausbeute 0,7 g = 6 % der Theorie.

Die Substanz mit niedrigem RF-Wert ist 4-Thiomorpholino-2-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 106 - 108⁰C (aus Isopropanol), Ausbeute 8,9 g = 77 % der Theorie.

Auf analoge Weise wurden hergestellt:

1) 5-Cyano-2,6-dichlor-4-thiomorpholino~pyrimidin (F.: 180⁰C, Ausbeute 41,7 % der Theorie)

5-Cvano-4_t6-dichlor-2-thiomorpholino~pyrimidin (F.: 99⁰C, Ausbeute 4,5 % der Theorie

aus 5-Cyano-2,4,6-trichlor-pyrimidin und Thiomorpholin.

2) 5_-Cyano-2,4-dichlor-6-methoxy-pyrimidin (F.: 117°C, Ausbeute 29,4 % der Theorie) und

5-Cyano-4,6-dichlor-2-methoxy-pyrimidin (F.: 156°C, Ausbeute 10 % der Theorie aus ^-Cyano-Z^ö-trichlor-pyrimidin und Methanol (Reaktionszeit: 20 Stunden, Reaktionstemperaturι 65°C, ohne Kaliumcai^^ij^ ^ 2 Q 3

2, 5,6-Trichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Zu einer Lösung von 30 g (0,138 Mol) 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin in 300 ecm Aceton tropfte man unter Rühren bei -50⁰C aus zwei Tropftrichtern 18,4 g (0,152 Mol) Thiomorpholin-sulfoxid in 30 ecm Wasser und 21,0 g (0,152 Mol) Kaliumcarbonat in 30 ecm Wasser.

Nach beendeter Zugabe ließ man auf Raumtemperatur ansteigen, fällte das Reaktionsprodukt mit 500 ecm Wasser aus und kristallisierte es aus Isopropanol um. Man erhielt 29,8 g = 72 % der Theorie vom Schmelzpunkt 151-153⁰C.

Analog Beispiel K wurde dargestellt 2,5,6-Tribrom-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin Schmelzpunkt 180-182°C (aus n-Butanol)

Beispiel L

2,5-Dichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-6-methoxy-pyrimidin

5,6-Dichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-2-methoxy-pyrimidin

Man gab unter Rühren zu einer Lösung von 0,055 Mol Natriummethylat iii 30 ecm Methanol unter Eiskühlung 15,0 g (0,05 Mol) 2,5,6-Trichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin und ließ anschließend über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser ausgefällt, mit Methylenchlorid extrahiert und nach Waschen, Trocknen und Eindampfen an 1500 g Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße 0,05 - 0,2 mm) mit Essigester/Methanol = 15 : 1 chromatographiert.

1. Fraktion: 7,0 g 2,5-Dichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-6-methoxy-pyrimidin, Schmelzpunkt 166-168 C (aus Methanol)

2. Fraktion: 3,6 g 5,6-Dichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-2-methoxy-pyrimidin, Schmelzpunkt 113-115°C (aus Essigester)

Analog wurde hergestellt

2_t5-Dibrom-4-(l-oxidothiomorpholino)-6-methoxy-pyrimidin Schmelzpunkt 178-179°C (aus Essigester)

509810/1203

- 17 Beispiel M

2,5-Dichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-6-formylpiperazinopyrimidin

12,4 g Z^^-Trichlor^-formylpiperazino-pyrimidin (Schmelzpunkt 165-167°C) wurden mit 11,8 g N-Formylpiperazin in 100 ecm Dioxan 20 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Umsetzung gebracht. Man dampfte das Lösungsmittel ab, nahm den Rückstand in Wasser auf, saugte ihn ab und kristallisierte aus Äthanol um.
Ausbeute: 5,8 g vom Schmelzpunkt 220-222⁰C (Zers.)

Beispiel N 2-(l-0xidothiomorpholino-4,5-dichlor-6-methoxy-pyrimidin

5,0 g (0,023 Mol) 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin in 70 ecm Methanol wurden bei -50⁰C mit 3,1 g (0,025 Mol) Thiomorpholinsulfoxid in 5 ecm Wasser und mit 3,5 g Kaliumcarbonat in 5 ecm V/asser umgesetzt.

Nachdem man über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen hatte, dampfte man ein und chromatographierte den Rückstand an Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße 0,05 -0,2 mm) mit Essigester/Methanol = 11:1. Man erhielt einen Vorlaug von 2,5-Dichlor-4-(l-oxidothiomorpholine)-6-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 166-168°C und dann als Hauptprodukt 2,2 g 2-(1-Oxidothiomorpholine)-4,5-dichlor-6-methoxypyrimidin.
Schmelzpunkt 172-174°C (aus n-Butanol).

Beispiel 0

2,4-Dichlor-6-cyan-pyrimidin

118 g Orotsäureamid [D.G. Crosby u. R.Robert, J. Med. Chem. 6, 335 (I963)] wurden in 435 ecm Phosphoroxychlorid auf 100⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 162 ecm Diäthylanilin versetzt. Anschließend kochte man 7 Stunden am Rückfluß, wobei eine rotviolette Lösung entstanden war;.

Man dampfte im Vakuum ein, versetzte den Rückstand mit Eis und extrahierte das Reaktipnsprodukt mit Äther.

509810/1203

Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wurde destilliert. Kp._{0 7} 102-104⁰C.

Schmelzpunkt 79 - 81⁰C (Petroläther) Ausbeute: 69 % der Theorie.

Beispiel P 2-Chlor-4-thioi'.orpholino-6-cyan-pyrimidin

Zu einer Lösung von 5,0 g 2,4-Dichlor-6-cyan-pyrimidin in 50 ecm Aceton tropfte man gleichzeitig 3,25 g Thiomorpholin und 4,4 g Kaliumcarbonat in je 7,5 ecm Wasser bei -40 C. Man ließ auf Raumtemperatur ansteigen, rührte noch 1 Stunde nach, fällte das Reaktionsprodukt mit Wasser und kristallisiert aus Benzol" um.
Schmelzpunkt 164-166⁰C.

Analog wurden dargestellt:

2-Chlor-4-morpholino-6-cyan-pyrimidin Schmelzpunkt 150-152°C (aus Isopropanol) Ausbeute 73 % der Theorie

2-Chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-cyan-pyrimidin Schmelzpunkt 189-191°C (aus Äthanol) Ausbeute: 63 % der Theorie.

2-Chlor-4-(1,1-dioxidothiomorpholino)-6-cyan-pyrimidin Schmelzpunkt 246-248°C (aus Eisessig) Ausbeute 78 % der Theorie.

2-Chlor-4-N-formylpiperazino-6-cyan-pyriinidin Schmelzpunkt 114-115°C (aus Äthanol) Ausbeute 53 % der.Theorie

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Beispiel Q

4-Thiomorpholino-2,6-dichlor-pyrimidin

2-Thiomorpholino-4,6-dichlor-pyrimidin Zu 91,7 g (0,5 Mol) 2,4,6-Trichlor-pyrimidin in 950 ecm Aceton tropfte man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei O⁰C aus zwei Tropftrichtern eine Lösung von 56,0 g (0,55 Mol) Thiomorpholin in 140 ecm Wasser und eine Lösung von 76,0 g (0,55 Mol) Kaliumcarbonat in 140 ecm Wasser. Man rührte anschließend 6 Stunden bei Zimmertemperatur, verdünnte den Ansatz mit 4 Ltr. Wasser und saugte das Reaktionsprodukt ab.

Durch Kristallisation aus Propanol und aus Cyclohexan wurden 74,1 g 4-Thiomorpholino-2,6-dichlor-pyrimidin (59,3 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 120-122⁰C erhalten.

Die Mutterlaugen wurden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Benzol chromatographiert. Dabei wurden 22,4 g (17,9 % der Theorie) 2-Thiomorpholino-4,6-dichlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 79-81°C erhalten .

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Z-Carbäthoxypiperazino-^chlor-^-methylthio-pyrimidin

91,9 g 2-Mercapto~5-methylthiouracil [J.M.Carpenter u.

G. Shaw, J.Chem. Soc. London 1965, 3987; H. Bredtschneider

u. H. Egg, Monatsh. Chem. 38, 1577 (1967)]wurden in 63,4 g NaOH in 1600 ecm Wasser mit 75 g Methyljodid 1 Stunde lang gerührt, dann mit Ameisensäure angesäuert, abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 91,6 g = 92 % der Theorie 2,5-Bis-methylthio-4-hydroxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 200 - 202°C.

2) 2-N-

91,6 g 2,5-Bis-methylthio-4-hydroxy-pyrimidin und 194 g N-Carbäthoxy-piperazin wurden 6 Stunden lang auf 190⁰C ■ erhitzt.Nach dem Abkühlen versetzte man die Schmelze mit Wasser, saugte das Reaktionsprodukt ab und trocknete es. Schmelzpunkt 181-183°C.
Ausbeute 72 % der Theorie.

3) 2rN

29,8 g 2-N-Carbäthoxypiperazino-4-hydroxy-5-methylthiopyrimidin und 60 ecm Diäthylanilin wurden in 300 ecm Phosphoroxychlorid 15 Minuten gekocht. Anschließend destillierte man die Hauptmenge P0C1-* im Vakuum ab und zersetzte den Rückstand mit Eis. Das kristallin anfallende Reaktionsprodukt wurde abgesaugt und getrocknet. Schmelzpunkt 77- 78°C;
Ausbeute 87 % der Theorie

Analog wurden hergestellt, ausgehend von 2-Mercapto-4-hydroxy-5-p-chlor-phenylthio-pyrimidin "[B. Roth u. G. Hitchings, J. org. Chem. 26, 2770 (1961)]:

2-Methylthio-4-hydroxy-5-p-chlorphenylthio-pyrimidin Schmelzpunkt 236-238⁰C (aus Äthanol) Ausbeute 61 % der Theorie;

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2_N-Carbäthoxypiperazino-4-hydroxy-5-p-chlorphenylthiopyrimidin

Schmelzpunkt 223-225⁰C (aus Isopropanol);

2-N-Carbäthoxypiperazino-4-chlor-5-p-chlorphenylthiopyrimidin,

Schmelzpunkt 104 - 106⁰C (aus Methanol).

Beispiel S

2,4,S-Trichlor-^-methylthio-pyrimidin

Durch natriumäthylat-katalysierte Kondensation von Methylthiomalonsäurediäthylester mit Harnstoff erhaltene 5-Methylthiobarbitursäure (Schmelzpunkt über 300⁰C) (33,5 g) wurde mit 86,5 g Diäthylanilin in 350 ecm Phosphoroxychlorid 1 Stunde rückfließend erhitzt. Anschließend wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Eiswasser zersetzt und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert, welches nach dem Eindampfen aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 78-79⁰C
Ausbeute 73 % der Theorie.

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Beispiel T

2,6-Dichlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-5-methylthio-pyrimidin

und

2-(l-Oxidothiomorpholine)-4,a-dichlor^-methylthio-pyrimidin

23,0 g 2,4,6-Trichlor-5-methylthio-pyrimidin in 200 ecm Aceton wurden bei -50⁰C mit 13,4 g Thiomorpholin-sulfoxid und 15,2 g Kaliumcarbonat in je 20 ecm V/asser zur Umsetzung gebracht. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde mit Wasser das Reaktionsgemisch ausgefällt und getrocknet. Durch wechselweises Umkristallisieren aus Benzol und aus Isopropanol wurden erhalten:

14,4 g = 46 % der Theorie an 2,6-Dichlor-4-(1-oxidothiomorpholino )-5-methylthio-pyrimidin, Schmelzpunkt 194-196°C (schwer löslich in Benzol, leicht löslich in Isopropanol)
und

12,8 g = 41 % der Theorie an 2-(1-Oxidothiomorpholine)-4,6-dichlor-5-methylthio-pyrimidin, Schmelzpunkt 215 - 217⁰C (schwer löslich in Isopropanol, leichter löslich in Benzol).

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- 23 - Beispiel U

^- ^ ^ I ei Z

24 g (0,1 Mol) 4,6-Dichlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin (hergestellt nach Brov/n, Jacobsen, J.chem.Soc. 1965,, 3776) »werden bei O⁰C in 200 ml Äthanol suspendiert. Zu dieser Suspension tropft man unter Rühren bei O⁰C innerhalb 20 Minuten eine aus 2,35 g (0,102 Gramm-Atom) Natrium und 80 ml Äthanol hergestellte Natriumäthylat-Lösung und rührt nach beendeter Zugabe noch 45 Minuten bei 0⁰C nach. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 700 g zerstoßenes Eis gegeben, die abgeschiedenen gelben Kristalle abgesaugt, getrocknet und aus Benzin (60 — 100°C) umkristallisiert. Ausbeute: 20,8 g (83,5 % der Theorie) F.: 83-85,5⁰C¹

In gleicher Weise wurden durch Umsetzung von 4,6-Dichlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und den entsprechenden Natriumalkoholaten folgende Verbindungen hergestellt:

a) 4-Chlor-6-methoxy-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin F.: 77,5 - 79,5°C (Benzin);

b) 4-Chlor-2-methylthio-5-nitro-6-n-propoxy-pyrimidin öl, RF = 0,4, Kieselgel; Benzol/Benzin 1:1;

c) 4-Chlor-6~isoproxy-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin F.: 55-57⁰C (Benzin);

d) 6-Allyloxy-4-chlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin F.: 51-52⁰C, Kp_{Q 2}: 145-148⁰C;

e) 6-n-Butoxy-4-chlor-2-methylthio-5~nitro-pyrimidin Öl, RF = 0,45; Kieselgel; Benzol/Benzin = 1:1;

f) 6-sec. -Butoxy^-chlor^-methylthio^-nitro-pyrimidin Öl, RF = 0,45, Kieselgel, Benzin/Essigester = 1:1

g) 4-Chlor-2-methylthio-6-neopentyloxy-5-nitro-pyrimidin ^KP₀,01 ^: 98-103°C.

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- 24 Beispiel V 23A 1

6-Äthoxy-2-methylthio-4-(l-oxido-thiomorpholino)-3-nitro-' pyrimidin

15 g (0,06 Mol) ö-Äthoxy^-chlor^-methylthio^-nitropyrimidin werden zusammen mit 5 g Kaliumcarbonat in 150 ml Äthanol suspendiert, mit der Lösung von 7,8 g (0,066Mol) Thiomorpholin-1-oxid in 100 ml Äthanol versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß auf 60⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen. Die gelben Kristalle, die sich dabei·abscheiden, saugt man ab, trocknet und kristallisiert aus Essigester· unter Zusatz von Aktivkohle um. Ausbeute 17,7 g (88,5 % der Theorie), F.: 16O-162°C.

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

a)· 6-Äthoxy-2-methylthio-4-thiomorpholino~5-nitro-pyrimidin aus 6-Äthoxy-4-chlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin.
F.: 117,5 - 119,5°C (Essigester/Benzin)

b) 6-Äthoxy-2-methylthio-5-nitro-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)■ pyrimidin

aus ö-Äthoxy^-chlor^-methylthio^-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-l,l-dioxi<i·
F.: 160-163°C (Essigester)

c) 6-Äthoxy-2-methylthio-4-morpholino-5-nitro-pyrimidin aus 6-Äthoxy-4-chlor-2-methylthio--5-nitro-pyrimidin und Morpholin, F.: 114,5 - 116°C (Äthanol)

d) 6-Methoxy-2-methylthio-5-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin

aus 4-Chlor-6-methoxy-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-1-oxid (Reaktionstemperatur 2O⁰C, Reaktionsdauer 15 Stunden), F.: 175-177,5⁰C (Äthanol)

509810/1203

e) o-Allyloxy^-methylthio^-nitro^-thiomorpholino-pyrimiain aus o-Allyloxy^-chlor^-methylthio^-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin. (Reaktionstemperatur 20 C, Reaktionszeit 2 Stunden)

F.: 89-90,5⁰C (Benzin 60-80⁰C)

f) 6-Allyloxy-4-(l_>l-dioxido-thiomorpholino)-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin

aus 6-Allyloxy-4-chlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-l,l-dioxid. (Reaktionstemperatur 20⁰C, Reaktionszeit 2 Stunden), F.: 147-149°C (Benzin 60 - 8O⁰C/ Essigester =2:3)

g) 4-(l,l-Dioxido-thiomorpholino)-2-methylthio-5-Q2itro-6-npropoxy-pyrimidin '

aus 4-Chlor-2-methylthio-5-nitro-6-n-propoxy-pyrimidin und Thiomorpholin-1,1-dioxid.
F.: 160-162⁰C (Isopropanol)

h) 2-Methylthio-5-nitro-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-npropoxy-pyrimidin

aus 4-Chlor-2-methylthio-5-nitro-6-n-propoxypyrimidin und Thiomorpholin-1-oxid.
F.: 146-148⁰C (Isopropanol)

i) 2-Methylthio-5-nitro-6-n-propoxy-4-thiomorpholino-pyrimidin aus 4-Chlor-2-methylthio-5-nitro-6-n-propoxy-pyrimidin und Thiomorpholin.
F.: 76-78,5⁰C (Äthanol)

j) 2-Methylthio-4-morpholino-5-nitro-6-n-propoxy-pyrimidin aus 4-Chlor-2-methylthio-5-nitro-6-n-propoxy-pyrimidin und Morpholin.
F.: 89 - 90⁰C (isopropanol)

5098 10/12 03

k) 4-(l,l-Dioxido-thiomorpholino)-2-methylthio-5-nitro-6-iso-propoxy-pyrircidin.

aus 4-Chlor-2-methylthio-5-nitro-6-iso-propoxy-pyriInidin und Thiomorpholin-ljl-dioxid. F.: 168-170⁰C (Isopropanol)

1) 2-Methylthio-3-nltro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-6-lsopropoxy-pyrimidin aus 4-Chlor-2-methylthio-5-nitro-6-isopropoxy-pyrimidin und Thiomorpholin-1-oxid. F.: 127-129⁰C (isopropanol)

m) 2-Methylthio-5-nitro-6-iso-propoxy-4-thiomorpholinopyrimidin

aus 4-Chlor-2-methylthio-5-nitro-6-isopropoxy-pyrimidin und Thiomorpholin.

F.: 97 - 98,5°C (Benzin)

η) 2-Methylthio-4-morpholino-3-ni^tro-6-iso-propoxypyrimidin

aus 4-Chlor-2-methylthio-5-nitro-6-iso-propoxy-pyrimidin und Morpholin.

F.: 80 - 81°C (Benzin)

ο) 6-n-Butoxy-4-(l,l-dioxido-thiomorpholino)-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin aus 6-n-Butoxy-4-chlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-1,1-dioxid. F.: 128-130⁰C (Äthanol)

ρ) 6^n-Butoxy-2-methylthio-^-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-. pyrimidin

aus 6-n-Butoxy-4-chlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-1-oxid.

F.: 129-130,5⁰C (Äthanol)

509810/1203

q) e-n-Butoxy-Z-methvlthio-^-nitro-^thiomorpholino-pvrimidin aus ö-n-Butoxy^-chlor^-methylthio^-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin.
F.: 107-109,5⁰C (Cyclohexan)

r) 6-n-Butoxy~2-methylthio-4-morpholino-5-nitro-pyrlmidinL aus 6-n-Butoxy-4-chlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Morpholin.
F.: 98-100⁰C (Cyclohexan)

s) 6-sec.-Butoxy-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin

aus 6-sec-Butoxy-4-chlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-l.l-dioxid. F.: 162,5 - 164,5°C (Äthanol)

t) 6-sec.-Butoxy-2-methylthio-5-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)· pyrimidin

aus 6-sec. -Butoxy^-chlor^-methylthio^-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-1-oxid. F.: 121,5 - 123⁰C (Äthanol)

u) 6-sec.-Butoxy-2-methylthio-5-nitro-4-thiomorpholinopyrimidin

aus 6-sec. -Butoxy^-chlor^-methylthio^-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin. F.: 87,5 . 89°C (Cyclohexan)

v) 2-Methylthio-6-neopentoxv-5-nitro-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin

aus 4-Chlor-2-methylthio-6-neopentoxy-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-1-oxid.

F.: 125-127⁰C (Diisopropyläther)

509810/1203

w) 2-Methylthio-6-neopentoxy-5-nitro-4-thiomorpholino~ pyrimidin

aus 4-Chlor-2-methylthio-6-neopentoxy-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin.

F.: 102-3.04⁰C (Äthanol)

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Beispiel W

4-Chlor-6-dimethylamino-2-methylthio-5--nitro-pyrimidin 36 g (0,15 Mol) 4,6-Dichlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin werden in 100 ml Aceton gelöst. Dazu tropft man nach Abkühlen auf -20⁰C unter Rühren 33,8 g (= 0,3 Mol) 40 %ige wässerige Dimethylaminlösung. Nach zweistündigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, der gebildete Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Benzin umkristallisiert. Ausbeute: 30 g (80,4 % der Theorie)
F.: 108-110⁰C.

In gleicher Weise wurden hergestellt:

a) 6-Chlor-2-methylthio-^-nitro-4-(l-oxido- thiomorpholine)-• pyrimidin

aus 4,6-Dichlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-1-oxid (Reaktionstemperatur: -50⁰C, Reaktionszeit: 1 Stunde)
F.: 160-162⁰C (Essigester)

b) 6-Chlor-2-methylthio-5-nitro-4-thiomorpholino-pyrimidin aus 4,6-Dichlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin (Reaktionstemperatur: -50⁰C, Reaktionszeit:

80 Minuten).

F.: 138-140⁰C (Benzin:Essigester = 2:3)

c) 4-Amino-6-chlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin aus 4,6-Dichlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und konz. Ammoniak.

F.: 176-177,5 °C (Tetrachlorkohlenstoff)

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Beispiel X

o-Dimethylamino^-methylthio^-nitro^-thiomorpholinopyrimidin

3,4 g (0,014 Mol) 4-Chlor-6-dimethylamino-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin werden in 50 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,9 g (0,027 Mol) Thioinorpholin in 20 ml Aceton tropfenweise versetzt. Nach 1,5-stündigem Nachrühren gibt man Eis zur Reaktionsmischung, saugt den gelben Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um.

Ausbeute: 3,35 g ( = 78,2 % der Theorie) F.: 126-127,5⁰C.

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

a) 6-Dimethylamino-2-methylthio-5-nitro-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin aus 4-Chlor-6-dimethylamino-2-methylthio-5-nitropyrimidin und Thiomorpholin-1-oxid. F.: 161-162,5⁰C (Äthanol)

b) 6-Amino-2-methylthio-5-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin

aus 6-Amino-4-chlor-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin-1-oxid. F.: 239-242⁰C (Äthanol) .

50.981 0/1203

Beispiel Y

2-(N-Carbäthoxy-piOerazino)-4,6-dihydroxy-5--nitro-pyrimidin 100 g (0,493 Mol) 2,4-Dihydroxy-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin (hergestellt nach Brown, Jacobsen J.Chem.Soc. 1965, 3776) werden zusammen mit 156 g (0,986 Mol) N-Carbäthoxypiperazin unter Rühren 30 Minuten lang auf 12O⁰C erhitzt. Das zu einer festen Masse erstarrte Reaktionsgemisch wird ohne weitere Behandlung aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 140,5 g (91,1 % der Theorie) F.: 220-224⁰C.

In analoger Weise wurde hergestellt: 4,6-Dihydroxy-5-nitro-2-thiomorpholino-pyrimidin aus 4,6-Dihydroxy-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Thiomorpholin. F.: 220 - 223⁰C.

Beispiel Z

4,6-Dichlor-5-nitro-2-thiomorpholino-pyrimidin In eine Mischung von 1100 ml Phosphoroxychlorid und I90 ml Diäthylanilin trägt man portionsweise 190 g (0,735 Mol) 2,4-Dihydroxy-5-nitro-2-thiomorpholino-pyrimidin ein, wobei die Temperatur der Mischung auf 60⁰C ansteigt.

Man erhitzt 3 Stunden zum Rückfluß, destilliert dann 600 ml Phosphoroxychlorid ab und gießt den Rückstand vorsichtig auf Eis. Die wässrige Phase extrahiert man mit Chloroform, die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Benzol/Benzin um.

Ausbeute: 44 g (20,4 % der Theorie)

F.: 164-165⁰C.

In analoger Weise wurde hergestellt:

2-(N-Carbäthoxy-piperazino)-4_>6-dichlor-5-nitro-pvrimidin aus 2-(N-Carbäthoxy-piperazino)-4,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin und Phosphoroxychlorid.
F.: 120-121,5⁰C (Benzin)

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Beispiel AA

o-Äthoxy^-chlor^-nitro^-thiomorpholino-pyrimidin

14,8 g (0,05 Mol) ^,e-Dichlor-S-nltro-Z-thiomorphollnopyrimidin werden in einem Gemisch von je 200 ml Aceton und Dioxan gelöst und die Lösung auf -2O⁰C abgekühlt. Dazu tropft man unter Rühren bei -20 C eine aus 1,15 g (0,05 Mol) Natrium und 100 ml Äthanol hergestellte Lösung von Natriumäthylat. Man rührt noch eine Stunde bei Raumtemperatur nach, gießt auf Eis, saugt ab und kristallisiert aus Isopropänol um.
Ausbeute: 10,3 g (67,5 % d.Theorie), F.: 149-150⁰C.

Beispiel BB

2-(N-Carbäthoxy-piperazino)-6-chlor-4-thiomorpholino pyrimidin

7,0 g (0,02 Mol) 2-(N-Carbäthoxy-piperazino)-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin werden in 100 ml Aceton gelöst und bei -40⁰C zuRnächst mit einer Lösung von 5 g Kaliumcarbonat und dann unter Rühren mit einer Lösung von 2,1 g (0,02 Mol) Thiomorpholin tropfenweise versetzt. Nach zweistündigem Nachrühren bei -40⁰C wurde noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit Eis, saugt den Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert aus Benzin/Essigester um.
Ausbeute: 5,3 g (64,7 % der Theorie), F.: 134,5 - 136,5°C

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Beispiel CC 6-Äthoxy-2-piperazino~4-thiomorpholino-pyrimidin

9 g (0,03 Mol) 6-Chlor-2-N-formyl-piperazino)-4-thiomorpholino-pyrimidin (F.: 198-201⁰C) gibt man zu einer aus 2,3 g (0,1 Mol) Natrium und 150 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung und erhitzt das Gemisch im Autoklaven 2 Stunden lang auf 220⁰C. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Chloroform, trocknet die Chloroform-Phase über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird saulenchromatographisch gereinigt (Sorbens: Kieselgel für Saulenchromatographie, 0,2 - 5 mm, Merck; Laufmittel: Chloroform/Methanol =9 : 1). ¹He einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 6,8 g (72,7 % der Theorie.

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Beispiel DP

5-Carbamoyl-2,4,6-tri-hydroxy-pyrimidin

Wurde hergestellt nach der Vorschrift von H.C. Scarborough, W.A. Gould , J. Org. Ghem 2£, 3720 (1961) aus Barbitursäure und Harnstoff. (3 Stunden 160°C)
ϊ¹.: >35O°C, Ausbeute: 87,7 $ der Theorie.

Auf analoge Weise wurde hergestellt: 5-Carbamoyl--4»6-di-hydroxy-2-thio-pyrimidin

aus Thiobarbitursäure und Harnstoff. (3 Stunden 17O⁰C) ' F.: >35O°C

Beispiel EE

5-Carbamoyl-4,6-dihydroxy-2-methylthio-pyrimidin

5,6 g (0,03 Mol) 5-Carbamoyl-4,6-dihydroxy-2-thio-pyrimidin werden zu einer lösung von 4,2 g (0,105 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser gegeben und unter. Rühren bei Raumtemperatur mit 4,7 g (0,033 Mol) Methyl^odid versetzt. Nach dreistündigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch angesäuert, das ausgefällte Produkt abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert.
P.: >36O°C, Ausbeute 1 g (16,6 $ der Theorie)

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Beispiel FF

5-Cyan-2,4,6-trichlor-p.yrimidin

Wurde hergestellt nach PoIn. Patent 48 293; G,A, 62, 7775 (1965) aus 5-Cart>amoyl-2,4|6-trihydroxy-p3rrimidin, Phosphoroxychlo-id und Dimethylanilin (18 Stunden 10O⁰C) F.: 123⁰C (Benzin 100-140⁰C), Ausbeute: 65 1° der Theorie.

Auf analoge Weise wurde hergestellt:

5-Cyan-4.6-dichlor-2-iaethylthio-i3vrimidin

aus 5-Carbamoyl-4,e-dihydroxy^-methylthio-pyrimidin. und Phosphoroxychlorid/Diäthylanilin. (4 Stunden Rückfluß) F.: 107°C (Benzin)

Beispiel GG-4»6-Dihydroxy--4-formyl-2-methylthio-pyrimidin

Das nach der Vorschrift von M. Ridi, GaZZ. chim. ital. 79« 175 (1949) hergestellte 4,6-Dihydroxy-5-formyl-2-methylthio-pyrimidin wird in wäßrig-alkalischer Lösung mit Methyljodid durch 4-stündiges Rühren bei O⁰C in 97»8 $iger Ausbeute methyliert.

Beispiel HH

4,o-Dichlor-S-dichlormethvl-a-methvlthio-pvrimidin

121 g (0,58 Mol) 4,6-Dihydroxy-5-formyl-2-methylthiopyrimidin werden vorsichtig mit 600 ml Phosphoroxychlorid versetzt, wobei eine heftige Reaktion eintritt, nach deren Abklingen 80 ml Diäthylanilin zugesetzt werden. Man erhitzt 6 Stunden zum Rückfluß, destilliert das überschüssige Phorphoroxychlorid im Vakuum ab, versetzt den

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Rückstand vorsichtig mit Eis und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformphase wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man unter Zusatz von Α-Kohle aus Benzin um. F.: 66⁰C, Ausbeute: 70 g (43,3 # der Theorie).

Beispiel II S-Äthoxy-S-formyl^-methylthio^-thiomorpholino-pyrimidin

Eine Lösung von 11,4 g (0,041 Mol) 4,6-Dichlor-5-dichlormethyl-2-methylthio-pyrimidin in 100 ml Äthanol wird unter Rühren und Eiskühlung mit einer aus 0,95 g (0,041 Mol) Natrium und 50 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung tropfenweise versetzt. Nach einstündigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abziehen des Chloroforms wird mit Dioxan aufgenommen, unter Rühren und Kühlen mit 31 g (0,3 Mol) iDhiomorpholin versetzt und über Nacht bei 20⁰C stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Wasser wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase gewaschen, getrocknet und das Chloroform abgezogen. Den Rückstand reinigt man säulenchromatographisch (Sorbens: Kieselgel für Säulenchromatographie 0,2 - 0,5 mm, Merck: Laufmittel: Benzin/Essigester = 5:1). Die einheitlichen Fraktionen werden zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Benzin umkristallisiert.
F.: 101⁰C, Ausbeute: 5,6 g (45,6 fi der Theorie)

C₁₂H₁₇N₃O₂S₂ (299,42)

Ber. C 48,14 H 5,72 N 14,03

Gef. C 48,45 H 5,82 N 13,78

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Auf analoge Weise wurden hergestellt:

a) 6-Äthoxy-5-formyl--2--methylthio-4-(l-oxido-thio-· morpholino)-pyrimidin

Aus 4, e-M-

pyrimiüin, Natriumäthylat und Thioinorpholin-l-oxid. F.: 163⁰C (Essigester/Dioxan)

b) 6-Äthoxy-^-formyl-2-methylthio-4-pipera2iino-pyriiiiidin

Aus 4> ö-Dichlor-S-dichlormethyl-^-methylthiopyrimidin, Natriumäthylat und Piperazin. F.: 83⁰C (Äther/Benzin)

c) 6~Äthoxy-^-formyl-2-methylthio-4-morpholino-pyrimidin

Aus 4j o-Di

Natriumäthylat und Morpholin.

Έ.: 84⁰C (Benzin)

Beispiel JJ

5-Carbäthoxy-2,4-dihvdroxy~pvrimidin

Wurde nach der Vorschrift von Calvert und Whitehead, J.Am. Chem. Soc. 21> 4267-4271 (1952) aus Äthoxymethylen-. malonester' und Harnstoff hergestellt.

F.: 241 - 243⁰C

Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt

a) ^-Car"bäthoxy-4-hydroxy-2-morpholino-pyrimidin

Aus Äthoxymethylenmalonester und Morpholino-guanidin Έ.: 164-166⁰C (Äthanol)

b) 5-Carbäthoxy-4-hydroxy-2-thiomorpholino-pyrimidin

Aus Äthoxymethylenmalonester und Thiomorpholinoguanidin

F.: 163-165⁰C (Äthanol).

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Beispiel KK 5-Garbäthoxy-2-ch.lor-4-thiomorpholin.o-pyrimidin

4 g (0,018 Mol) 5-Carbäthoxy-2,4-dichlor-pyrimidin [hergestellt nach A. Dornow, G. Petsch, Liebigs Ann. Chem. 588, 45-61 (1954)] werden in 70 ml eiskaltem Äthanol gelöst und unter Rühren bei O⁰C mit einer Lösung von 4,1 g (0,036 Mol) Thiomorpholin versetzt. Der dabei entstehende dicke Kristallbrei wird nach 15-minütigem Nachrühren auf 150 ml Wasser gegossen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. F.: 70-71⁰C, Ausbeute: 4,8 g (92,3 $> der !Theorie)

C₁₁H₁₄ClN₃OS (287,75)

Ber.	C	45,	91	H	4,	90	N	14,	60
Gef.	C	46,	10	H	5,	06	N	14,	66

Auf analoge Weise wurden hergestellt:

a) 5-Carbäthoxy-2-(chlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimidin

Aus 5-Carbäthoxy-2,4-dichlor-pyrimidin und Thiomorpholin-1,1-dioxid.

P.: 143-147⁰C (Benzin/Essigester).

b) 5-Carbäthoxy-2-chlor-4-morpholino-pyrimidin

Aus 5-Carbäthoxy-2,4-dichlor-pyrimidin und Morpholin. P.: 85-87⁰C

c) 5-Carbäthoxy-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin

Aus 5-Carbäthoxy-2,4-dichlor-pyrimidin und Thiomorpholin- 1-oxid .
P.: 123-126⁰C (Butanol/Cyclohexan).

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d) 5,-Oarbäthoxy-2-chlor-4-(111-dioxido-thiomorpholino)-6-methyl-pyriinidin

Aus 5-Carbäthoxy-2,4-dichlor-5-metliyl-pyrimidin (hergestellt analog der Vorschrift von A. Dornow, G. Petsch, Liebigs Ann. Chem. 588, 45-61 (1954) aus dem nach. R.W. Lamon, J. Het. Chem. 6., 261-264 (1969) gewonnenen 5-CarMthoxy-2,4-dihydroxy-6-methyl-pyrimidin und Phosphoroxychlorid/Phosphorpentachlorid) und Thiomorpholin-1,1-dioxid.
F.: 145-148⁰C

Beispiel LL 5-Car"bäthoxy~4-chlor-2-morpholino~pyrimidin

14,4 g (0,057 Mol) 5-Carbäthoxy-4-hydroxy-2-■morpholinopyrimidin werden in ein Gemisch von 100 ml Phosphoroxychlorid und 7 g Phorphorpentachlorid eingetragen und 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird ab— destilliert, der Rückstand mit Eiswasser vorsichtig zersetzt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gestellt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. F.: 79-80,5⁰C

Auf analoge Weise wurde hergestellt: 5-Carbäthoxy-4-chlor-2~thiomorpholino-pyrimidin

Aus S-Carbäthoxy-^-hydroxy-^-thiomorpholino-pyrimidin und Phosphoroxychlorid/Phosphorpentachlorid. P.: 81-83⁰C (Äthanol)

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Beispiele zur Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 o-Methyl^-morpholino-S-nitro^-piperazino-pyrimidin

In eine auf etwa 5⁰C abgekühlte Lösung von 19,4 g (0,1 Mol) Piperazin-hexahydrat in 300 ml Aceton/Dioxan = l/l wird unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 2,6 g (0,01 Mol) 2-Chlor-6-methyl-4-morpholino-5-nitro-pyrimidin (P: 127-129⁰C, erhalten aus 2,4-Dichlor-6-methyl-5-nitro-pyrimidin und Morpholin) in 100 ml Aceton/Dioxan = l/l eingetropft. Nach etwa 1 Stunde werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 100 ml Wasser aufgenommen. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute 3,0 g (97 5» der Theorie). Nach einmaligem Umfallen aus etwa 0,2n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak schmilzt das o-Methyl^-morpholino-S-nitro^-piperazinopyrimidin bei 143-145⁰C

	H20N	6°3	50	(308,	3)	H	6,	55	N	27,	21
Ber	. C	50	,65		H	6,	74	N	27,	55
Gef	. C	,70

Beispiel 2

6-Methyl-t? nitro-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-methyl-5-nitro-4-thiomorpholino-pyrimidin (F. 106-108⁰C) und Piperazin. F. 141-143⁰C (Essigester).

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Beispiel 3

6-Methyl-5-nitro-2-piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-methyl-5-nitro-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (P. 147-15O⁰C) und Piperazin. F.: 176-178⁰C (Essigester).

Beispiel 4 4-Morpholino-5-nitro-2-piperazino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-5-nitro-pyrimidin (P. 153-155⁰C) und Piperazin. F.: 97-10O⁰C.

Beispiel 5 !MTitro^-piperazino^-thiomorpholino-pyriinidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-5-nitro-4-thiomorpholino-pyrimidin (P. 141-143⁰C) und Piperazin. P.: 141-144⁰C (Äthanol).

Beispiel 6 5-Nitro-2-piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-5-nitro-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (P. 155-157⁰C) und Piperazin. P.: 135-145⁰C

Beispiel 7 6-Äthyl-4-morpholino-5-nitro-2-piperazino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Äthyl-2-chlor-4-marpholino-5-nitro-pyrimidin (P. 87-88⁰C) und Piperazin. P.: 107-109⁰C

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Beispiel 8

6-Äthyl~5-nitro-2-piperazino--4-thiomorpholino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Äthyl-2-chlor-5-nitro-4-thiomorpholino-pyrimidin (F. 72-73°C) und Piperazin. F.: 111-113 °C

.Beispiel 9

6-Äthyl-5-nitro-2-piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Äthyl-2-chlor-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (F. 137-138°C) und Piperazin.
.F.: 176-178⁰C.

Beispiel 10 S-Nitro^-piperazino-e-propyl^-thiomorpholino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-5-nitro-6-propyl-4-thiomorpholino-pyrimidin (Harz) und Piperazin. P.: 140-142⁰C.

Beispiel 11

5-Nitro-2-piperazino-6-propyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel aus 2-Chlor-5-nitro-6-propyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (F. 108-lll°C) und Piperazin.
F.: 208-210⁰C (Methanol).

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Beispiel 12

6-Isoprop.Yl-5-nitro-2-piperazino-4-( 1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-isopropyl-5-nitro-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (P. 140-142⁰C) und Piperazin. F.: 175-178°C (Methanol).

Beispiel 13

6-tert.-Butyl-5-nitro-2-piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)· pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-tert.-Butyl-2-chlor-5-nitro-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (F. 155-157⁰G) und Piperazin. F.: 185-188⁰C (Methanol).

Beispiel 14

2-(N-Carbäthoxypiperazino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino )-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6~methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (F. 147-150⁰C) und N-Carbäthoxypiperazin. F.: 15O-152°C (Essigester).

Beispiel 15

2-(N-Formylpiperazino)-e-methyl-S-nitro^-(1-oxidothiomorpholino )-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (F. 147-15O⁰C) und N-Formylpiperazin. F.: 202-204°C (Essigester).

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Beispiel 16

4-(N-Formylpiperazino)-6-methyl-5-nitro-2-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(N-formylpiperazino)-6-methyl-5-nitro-pyrimidin (F. 163-165⁰C) und Ihiomorpholin-1-oxid. F.: 155-158⁰G (Wasser).

Beispiel 17

6-Methyl-5-nitro-4-piperazino-2-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Hergestellt aus 4-(li-Foimylpiperazino)-6-methyl-5-nitro-2-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (F. 155-158⁰C) durch mehrstündiges Kochen mit Natriumhydroxyd in Methanol unter Rückfluß. F.: 177-180⁰C (Wasser).

Beispiel 18

5-Nitro-2-piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-pyrimidincarbonsäure-methyle ster

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino )-6-pyrimidincarbonsäuremethylester (F. 164-165⁰C) und Piperazin. F.: 196-198⁰C, Zers. ( Methanol).

Beispiel 19

5-Nitro-2-piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-pyrimidin carbonsäure-äthylester

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino )-6-pyrimidincarbonsäureäthylester (F. 128-130⁰C) und Piperazin. F.: 173-175⁰C.

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Beispiel 20

?-4- (1-oxido thiomorpholino) -6-pyriniidin-

carbonitril

In eine Lösung von 19,4 g (0,1 Mol) Piperazin-hexahydrat in 100 ml Dioxan werden 5,8 g (0,02 Mol) 2,5-Dichlor-4-(1-oxidothiomorpholine)-6-pyrimidincarbonitril (F. 145-147⁰C, erhalten aus 2,4,5-Trichlor-4-pyrimidincarbonitril und Thiomorpholin-1-oxid) langsam eingetragen, wobei unter leichter Selbsterwärmung rasch Lösung eintritt. Nach kurzem Stehen wird das Reaictionsgemisch im Vakuum fast zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in etwa 100 ml Wasser aufgenommen. Das als schwach gelblicher Niederschlag abgeschiedene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen und getrocknet (F. 203-205⁰C). Ausbeute 6,4 g (94 1° der Theorie).

Nach einmaligem Umfallen aus etwa O,2n-Salzsäure mittels Ammoniak schmilzt das 5-Chlor-2-piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-6-pyrimidincarbonitril bei 206-208⁰C.

C15H1	7N6OSC1 (340,	8)	H	5	,03	S	9,	41	Cl	10,	40
Ber.	C 45,81		H	5	,04	S	9,	45	Cl	10,	60
Gef.	C 45,50

Die gleiche Substanz wird auch aus dem 5-Chlor-2-piperazino-4-thiomorpholino-6-pyrimidincarbonitril-hydrochlorid (F. 297-299⁰C, Zers.) durch Oxidation mittels Natriummetaper j odat in Wasser erhalten.

Beispiel 21 5-Chlor-4-morpholino-2-piperazino-6-pyrimidincarbonitril

Hergestellt analog Beispiel 20 aus 2,5-Dichlor-4-morpholino-6-pyrimidincarbonitril (P. 115-116⁰C) und Piperazin. F.: 176-179⁰C

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Beispiel 22 S-Chlor^-piperazino^-thiomorpholino-e-pyrimidincarbonitril

Hergestellt analog Beispfel 20 aus 2,5-Dichlor-4-thiomorpholino-6-pyrimidincarbonitril (P. 126-127⁰C) und Piperazin. P.: 137-14O⁰C.

Durch Umkristallisieren der Base aus Ο,ΐη-Salzsäure wird das Hydrochlorid erhalten.

P.: 297-299⁰C (Zersetzung).

Beispiel 23

5-Chlor-2-piperazino-4-(l»l-dioxidothiomorpholino)-6-pyrimidincarbonitri1

In eine Lösung von 2,6 g (0,03 Mol) Piperazin in 50 ml Dioxan werden 1,8 g (0,005 Mol) 2-lthylsulfonyl-5-chlor-4-(l,ldioxidothiomorpholino)-6-pyrimidincarbonitril (P. 234-237⁰C, erhalten aus 2-Ithylthio-5-chlor-4-thiomorpholino-6-pyrimidincarbonitril durch Oxidation mittels Kaliumpermanganat in verd. Salzsäure) langsam eingetragen. Nach kurzem Stehen wird die Reaktionslösung im Vakuum fast zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in etwa 50 ml Wasser aufgenommen. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 1,4 g (78 $ der Theorie).

Nach Umkristallisieren aus Methanol/Dioxan = 9/1 schmilzt das 5-Chlor-2-piperazino-4-(1,l-dioxidothiomorpholino)-6-pyrimidinearbonitril bei 235-237⁰C

0,,HTr₇NrO₀SCl (356,8)

Ber. C 43,76 H 4,80 N 23,55 Cl 9,94 Gef. C 43,90 H 4,83 N 23,40 Cl 10,00

Die gleiche Substanz wird auch aus dem 2,5-Dichlor-4-(l,ldioxidothiomorpholino)-6-pyrimidincarbonitril (P. 198-199⁰C) durch Umsetzen mit Piperazin analog Beispiel 20 erhalten.

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Beispiel 24

5--Chlor--2-piperazino-4-thioiQorpholino-6--pyrimidincarl3onitrilhydrοChlorid

1,0 g (0,003 Mol) 5-Chlor-2-phenoxy-4-thiomorpholino-6-pyrimidincarbonitril (P. 112-114⁰C, erhalten aus 2,5-Dichlor~ 4^-thiomorpholino-6-pyrimidincarbonitril und Natriumphenolat in Phenol) werden mit 1,3 g (0,015 Mol) Piperazin in 50 ml Dioxan 4 Stunden lang auf etwa 50⁰O erwärmt. Nach weitgehendem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wird der verbleibende Rückstand in etwa 40 ml Wasser aufgenommen. Das abgeschiedene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 0,7 g (72 $ der Theorie),

Nach Umkristallisieren aus O,ln-Salzsäure schmilzt das 5-Chlor-2-piperazino-4-thiomorpholino-6-pyrimidincarbonitrilhydrochlorid bei 297-299⁰C unter Zersetzung.

· HCl (361,3)

Ber. N 23,26
Gef. N 23,62

Die gleiche Substanz wird in analoger Weise auch aus dem 2-Äthylthio-5-chlor-4-thiomorpholino-6-pyrimidincarbonitril (P. 114-117⁰C) durch etwa 8-stündiges Kochen mit Piperazin in Dioxan unter Rückfluß erhalten.

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Beispiel 25

S-Chlor^-piperazino^-Cl-oxidothiomorpholinoj-a-pyrimidin«» carbonitril

0,3 g (ca. 0,001 Mol) S-Chlor^-phenoxy^-piperazino-öpyrimidincarbonitril (P. 126-128°C, erhalten aus 2,5-Dichlor-4-phenoxy-6-pyrimidincarbonitril und Piperazin in Aceton/ Dioxan = l/l unter Kühlung) werden mit 2,4 g (0,02 Mol) Thiomorpholin-1-oxid 90 Minuten lang auf etwa 140⁰C erhitzt. Die dunkelgefärbte Schmelze wird in wenig Wasser aufgenommen und das abgeschiedene rohe Reaktionsprodukt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 8:1) gereinigt. Nach Umfallen aus O,2n-Salzsäure mittels Ammoniak schmilzt das 5-Chlor-2-piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-pyrimidincarbonitril bei 206-208⁰C, es ist mit der in Beispiel 20 erhaltenen Substanz identisch.

Beispiel 26

5-Brom-2-piperazino-4-thiomorpholino-6-pyrimidincarbonitril hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 20 aus 5-Brom-2-chlor-4-thiomorpholino-6-pyrimidincarbonitril (I¹. 138-142⁰C) und Piperazin. Durch Lösen der Base in Aceton und Zugabe alkoholischer Salzsäure wird das Hydrochlorid erhalten P.: 245-247⁰C (Zersetzung).

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Beispiel 27

>-6-pyrimidin-

carbonitril

Hergestellt analog Beispiel 20 aus 5-Brom-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-pyximidincarbonitril (P.3.80-182⁰C) und Piperazin. F.: 180-185⁰C (Aceton).

Beispiel 28

-^-(1-oxidothiomorpholino)-6-pyrimidin-

carbonsäure-methylester

Hergestellt analog Beispiel 20 aus 2,5-DiCIiIOr-^(1-oxidothiomorpholino )-e-pyrimidincarbonsäuremethylester (P.: 140-142⁰C) und Piperazin. P.: 160-161⁰C.

Beispiel 29

fi-Brom-2-piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-pyrimidincarbonsäure-methylester

Hergestellt analog Beispiel 20 aus 5-Brom-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino) -6-pyrimidincarbonsäuremethylester (P. 166-168⁰C) und Piperazin. P.: 160-163⁰C

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Beispiel 30

6-Me thyl-4-piperazino-2- (1-oxidothiomorpholino)-5-pyrimidincarbonitril

2,7 g (0,01 Mol) 4-Chlor-6-methyl-2-(1-oxidothiomorpholino)-5-pyrimidincarbonitril (P. 251-253⁰C, erhalten aus 2,4-Dichlor-ö-methyl-S-pyrimidincarbonitril und Thiomorpholin-1-oxid in Aceton unter Kühlung) werden mit einer Lösung von 8,6 g (0,1 Mol) Piperazin in 80 ml Dioxan etwa 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum größtenteils abdestilliert. Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 80 ml Wasser und. Zugabe einer geringen Menge 8n-Natronlauge scheidet sich das Reaktionsprodukt als zunächst schmieriger, jedoch bald erstarrender Niederschlag ab. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen .und getrocknet.

Ausbeute 2,8 g (87 1° der· Theorie).

Nach einmaligem Umfallen aus etwa 0,2n-Salzsäure mittels 2n-Natronlauge und einmaligem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das 6-Methyl4-piperazino-2-(1-oxidothiomorpholino )-5-pyrimidincarbonitril bei 215-216⁰O. Ausbeute 1,9 g (59 1° der Theorie).

₂₀N₆OS (320,4)

Ber.	C	52,	48	H	6	,29	N	26,	23	S	10,	01
Gef.	C	52,	10	H	6	,26	N	26,	05	S	10,	01

509810/1203

Beispiel 51

4-(1-oxidothiomorpholino)-

pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 30 aus 2,5-Dichlor-6-methyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (i\ 125-130⁰C) und

Piperazin. F.: 163-165⁰C (Essigester).

Beispiel 32 5-Brom-6-methyl-4-morpholino-2-piperagino-pyriInidin

Hergestellt analog Beispie 1 30 aus 5-Brom-2-ch.lor-6-meth.yl-4-morpholino-pyrimidin (I¹. 98-100⁰C) und Piperazin. i¹.: 86-90⁰C.

Beispiel 33

5-Brom-6-methyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-p;yTi:midin

Hergestellt analog Beispiel 30 aus 5-Brom-2-ch.lor-6-meth.yl-4-thiomorpholino-pyrimidin (F. 125-126⁰C) und Piperazin. F.: 111-112⁰C.

Beispiel 54

5-Brom-6-methyl-2-piperazino-4-(l-oxidoth.iomorph.olino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 30 aus 5-Brom-2-chlor-6-methyl-4-(1-oxidothiomorpholine)-pyrimidin (128-130⁰C) und Piperazin. I¹.: 158-160⁰C.

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Beispiel

o-Methyl^-piperazino^-thiomorpholino^-pyrimidincarbonitril

2,7 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-(lT-formylpiperazino)-6-methyl-5-pyrimidincarbonitril (F. 192-194⁰C, erhalten aus 2,4-Dichlo2^-methyl-5-pyrimidincarbonitril und N-Formylpiperazin in Aceton unter Kühlung) werden mit 2,1 g (0,02 Mol) Thiomorpholin in 60 ml Dioxan etwa 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum a"bdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 60 ml Isopropanol in Gegenwart von Natriumhydroxyd abermals etwa 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das verbleibende rohe Reaktionsprodukt einmal aus verd. Salzsäure mittels konz. Ammoniak umgefällt und aus Methanol/Wasser = l/l umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Meth.yl-2-piperazino-4-thiomorpliolino-5-pyrimidincarbonitril schmilzt bei 146-148⁰C. Ausbeute 1,6 g (53 i° der Theorie).

Ber. C 55,	24	H	6,62 N 27,61 S 10,54
Gef. C 55,	35	H	6,57 N 27,43 S 10,50
Beispiel 36
6-Methyl-2-piρ	QlIQ Γ Ci CW		!■- (1-oxidothiomorpholino) -5-pyrimidin-
carbonltril

Hergestellt analog Beispiel 35 aus 4-Chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-methyl-5-pyrimidincarbonitril (P. 192-194⁰C) und Thiomorpholin-1-oxid.
P.: 208-210⁰C (Wasser).

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Beispiel 37

6-Methyl-5-nitro-2-piperazino-4-(l,l-dioxidothiomorpliolino)-pyrimidin

In eine auf etwa 5⁰C abgekühlte Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) 6-Methyl-5-nitro-2-piperazino-4-th.iomorpholino-pyrimidin (F. 141-143⁰C) in etwa 60 ml O,5n-Salzsäure werden unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 0,8 g (0,005 Mol) Kaliumpermanganat in 30 ml Wasser langsam eingetropft. Nach 1-stündigem Rühren "bei etwa 5⁰O wird der abgeschiedene Braunstein mittels Natriumbisulfit-Lösung entfernt. Durch Zugabe von konz. Ammoniak wird das Reaktionsprodukt ausgefällt, mit Wasser gewaschen und getrociaiet (3P. 208-211⁰C).

Ausbeute 1,4 g (79 $> der Theorie). Nach mehrmaligem Umfallen aus Ο,ΐη-Salzsäure mittels Ammoniak schmilzt das 6-Methyl-5-nitro-2-piperazino-4-(l,l-dioxidothiomorpholino)-pyrimidin bei 211-213°C.

^C13^H2O^N6°4^{S (556}'⁴⁾

Ber. C	43,	38	81	H	5,	66	S	9	,00
Gef. C	43,	60	H	5,	74	S	9	,06
Beispiel

^-Acetyl-2-piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Acetyl-2-chlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (P. 168-169°C, Zers.) und Piperazin. Zur Isolierung wird das in Wasser aufgenommene Prohprodukt, nach Abfiltrieren einer geringen Menge abgeschiedener Substanz und nach Zugabe von Natronlauge, mittels Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird getrocknet und abdestilliert und der verbleibende Rückstand einmal aus Essigester umkristallisiert, P.: 143-145⁰C.

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Beispiel 39

6-Amino-5-nitro-2-piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 30 aus ö-Amino-^-chlor-S-nitro-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (F. 227-229⁰C, Zers.) und Piperazin durch etwa einstündiges Erhitzen in Dioxan unter Rückfluß.
F.: 204-206⁰C.

Beispiel 40

2-(Homopiperazino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino) ■ pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-methyl-5-nitro-4-(l-oxidothiomorpholine)-pyrimidin (F. 147-15O⁰C) und Homopiperazin. Durch Umsetzen der Base mit Maleinsäure . in Aceton wird das Maleinat erhalten, P.: 180-182⁰C.

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2-Carbäthoxypipera2ino-4-thiomorpholino-6-amino-pyriraidin 28,6 g 2-Carbäthoxypiperazino-4-chlor-6-amino-pyrimidin (Schmelzpunkt 163-165°C) werden mit 51,6 g Thiomorpholin 2 Stunden lang auf 140⁰C erhitzt. Danach verdünnt man mit 400 ml Wasser und rührt bis nach etwa 10 Minuten das zunächst ausgefallene Öl durchkristallisiert. Man löst in einem siedenden Gemisch von 600 ml Methanol mit 100 ml Chloroform. Beim Abkühlen im Eisbad erhält man reinweiße Kristalle. Ausbeute: 26 g (74 % der Theorie), F. 170-173⁰C.

Beispiel 42

_2-Piperazino-4-thiomorpholino-6-amino-pyrimidin 10 g 2-Carbäthoxypiperazino-4-thiomorpholino-6-aminopyrimidin (Schmelzpunkt 170-173°C, werden in 350 ml siedendem n-Butanol mit 15 g pulverisiertem Ätzkali versetzt und 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Man filtriert vom unlöslichen ab, dampft am Rotationsverdampfer zur Trockne ein und kristallisiert aus Toluol um, löst die weißen Kristalle der Base in 70 ml Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Die ausfallenden Kristalle des Dihydrochlorids saugt man ab und trocknet im Exsikkator über Schwefelsäure und Ätzkali. Ausbeute: 6,8 g (68 % der Theorie), F.: 212-214°C.

Beispiel 43

2-Carbäthoxypiperazino-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrimidin 1,0 g 2-Carbäthox;ypiperazino-4~thiomorpholino-6-hydroxy-pyrimidin (hergestellt aus 2-Carbäthoxypiperazino-4-thiomorpholino-6-amino-pyrimidin (Schmelzpunkt 170-173⁰C) durch 15 Minuten langes Sieden mit halbkonzentrierter Salzsäure; F. 275-28O⁰C) wird mit 30 ml Phosphoroxichlorid 90 Minuten am Rückfluß zum Sieden erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis(versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte filtriert man mit Aktivkohle, dampft am Rotationsverdampfer ein. Den harzigen Rückstand verreibt man mit Wasser,wobei Kristallisation erfolgt. Man saugt ab und trocknet im Exsikkator über Schwefelsäure und Kaliumhydroxid. Ausbeute: 0,62 g (58 % der Theorie), F.: 132-135°C.

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Die gleiche Substanz erhält man auf anderem Wege wie folgt:

3,0 g 2-Carbäthoxy-4,6-dichlor-pyrimidin (Schmelzpunkt 163-164⁰C) löst man in 30 ml Aceton, versetzt mit einer Lösung von 1,3 S Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser und 4,2 g Thiomorpholin. Man kocht 2 Stunden am Rückfluß, dampft am Rotationsverdampfer zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf, wäscht fünfmal mit V/asser und gewinnt durch Abdampfen des Chloroforms einen Rückstand, der aus Toluol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 2,45 g (66 % der Theorie), F.: 137-139°C.

Beispiel 44

2-Carbäthoxypiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-aminopyrimidin

19,0 g 2-Carbäthoxypiperazino-4-chlor-6-amino-pyrimidin (Schmelzpunkt 163-166⁰C) werden mit 23,8 g Thiomorpholin-S-oxid 1,5 Stunden lang in der Sohmelze auf 150⁰C erhitzt. Danach verdünnt man mit 250 ml Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man ab und erhält einen glasig-schaumigen Rückstand, der im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet wird. Ausbeute: 21,6 g (88,5 % der Theorie) Analyse: Gef. C 48,70 H 6,41 N 22,55 S 8,81 Ber. 48,88 6,56 22,81 8,70

Beispiel 45

2-Carbäthoxypiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-thio-.cyanato-6-amino-pyrimidin

12,00 g 2-Carbäthoxypiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-amino-pyrimidin (s. vorstehendes Beispiel) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 4,83 g Pyridin und 13,5 g Kaliumrhodanid versetzt und kräftig gerührt. Bei einer Temperatur von O⁰C tropft man sodann eine Lösung von 5,22 g Brom in 10 ml Dimethylformamid innerhalb 15 Minuten zu; es wird noch. 1 Stunde bei 0 - 5⁰C nachgerührt. Dann versetzt man

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mit 300 ml Eiswasser. Der kristalline Niederschlag, der sich innerhalb einer Stunde, bei O⁰C abscheidet, wird abgesaugt, mit wenig V/asser gewaschen und im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Ausbeute: 11,2 g (80,8 % der Theorie), F.: 1Ö9-173°C.

Beispiel 46

2-Piperazino-4-(l-oxidc-thiomorpholino)-6-amino-pyrimidindihydrobromid

7,06 g Z-Piperazino^-thiomorpholino-ö-amino-pyrimidindihydrochlorid (Schmelzpunkt 212-214⁰C) werden in 60 ml Wasserstoffperoxid, gelöst in 10 ml Wasser, versetzt. Man läßt 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, stellt mit Natronlauge alkalisch, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert 5 mal mit einem Gemisch von Chloroform/Methanol im Verhältnis 2:1. Man destilliert das Lösemittel ab, löst den Rückstand in ca. 50⁰C heißem Äthanol und setzt 63. %ige Bromwasserstoffsäure bis zur sauren Reaktion hinzu. Das auskristallisierende Dihydrobromid wird mit kaltem Äthanol gewaschen und im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Ausbeute: 6,6 g (72 % der Theorie), F.: 259⁰C.

Beispiel 47

2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-thiocvanato-6- amino-pyrimidin-dihydrobroniid

Hergestellt analog Beispiel 1,2 aus 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-amino-pyrimidin-dihydrobromid (Schmelzpunkt 259⁰C) mit Kaliumrhodanid und Brom in Dimethylformamid bei 5⁰C.

Ausbeute: 71,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 234⁰C (Zers.)

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Beispiel 48 2-Formyl-piperazino-4-thiomorpholino-6-chlor--pyrimidin

125,1 g 4-Thiomorpholino-2,6-dichlor-pyrimidin (Schmelzpunkt 118,5-121,5⁰C) werden in 1,2 Liter Dioxan gelöst, mit einer Lösung von 125,6 g N-Monoformylpiperazin in 0,1 Liter Dioxan versetzt und 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene N-Monoformylpiperazin-hydrochlorid saugt man ab, verdünnt das Filtrat mit 2 Ltr. Wasser und kühlt im Eisbad. Die ausfallenden weißen Kristalle werden mit wenig 50 %igem Dioxan gewaschen und bei 100°C getrocknet. Ausbeute: 146 g (90 % der Theorie) Schmelzpunkt: 195-198°C.

Beispiel 49

2-Piperazino-4-thiomo:rpholino-5-nitro-6-cyclohexylamino-pyri midin-dihydrochlorid

3,0 g 2-Methylmercapto-4-thiomorpholino-5-nitro-6-cyclohexylamino-pyrimidin (Schmelzpunkt 145 - 146°C) wird mit 8,0 g wasserfreiem Piperazin 1 Stunde lang in der Schmelze auf 130⁰C erhitzt. Danach verdünnt man mit 50 ml Wasser, worauf ein harziges Produkt ausfällt, welches beim Verreiben mit Aceton langsam durchkristallisiert. Man löst diese Substanz in Aceton, filtriert mit Aktivkohle und versetzt mit ätherischer Salzsäure, worauf das Dihydrochlorid ausfällt.

Ausbeute: 2,6 g (64,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 173°C (Zers.)

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2-Formylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitropyrimidyl-6-maloncäurediäthylester

1,44 g Natriumhydrid werden in 20 ml absolutem Dioxan suspendiert und unter ständigem Rühren tropft man eine Lösung von 10,8 g Malonsäure in 12 ml Dioxan ein und gibt dann eine heiße Lösung von 5,84 g 2-Formylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlorpyrimidin in 95 ml Dioxan hinzu. Es bildet sich sogleich ein orangeroter Brei von 2-Formylpiperazino-4-(l-oxi-thiomorpholino)-5-nitro-pyrimidyl-6-malonsäurediäthylester-natriumsalz. Man verdünnt mit 100 ml Petroläther, läßt den Niederschlag absitzen und saugt ab. Das getrocknete Salz nimmt man in 50 ml Wasser auf, neutralisiert mit 2-n Salzsäure und extrahiert mit einem Gemisch von Chloroform/Methanol =2:1. Die Extrakte hinterlassen nach dem Abdampfen einen gelben, harzigen Rückstand.

Ausbeute; 6,9 g (88,0 % der Theorie) Die Substanz ist im Dünnschichtchromatogramm rein (Kieselgelplatte, Laufmittel: Benzol/Äthanol/konz. Ammoniak = 75 : 25 : 1; R_±= 0,55.

Beispiel 51 2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-pyrimidyl-6- essigsäureäthylester

In 100 ml absolutem Äthanol löst man 5,8 g Natrium, fügt 4,35 g 2-Forrnylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-pyrimidyl-6-malonsäurediäthylester (siehe vorausgehendes Beispiel) hinzu und kocht 1,5 Stunden lang die tiefdunkelrote Lösung am Rückfluß. Danach destilliert man das Äthanol ab, nimmt mit eiskaltem Wasser aus und extrahiert mit Essigester. Man dampft das Lösemittel ab und erhält eine harzige Substanz, die im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgelplatte, Laufmittel: Benzol/Äthanol/konz.Ammoniak = 75:25:1) rein erscheint. R.= 0,4; Ausbeute: 1,2 g (34 % der Theorie).

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Beispiel 52

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)^-nitro-pyrimidyl-o malonsäurediäthylester-hydrochlorid

2,95 g 2-Formylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitropyrimidyl-6-malonsäurediäthylester (Beispiel 50) werden in einem Gemisch von 75 ml Äthanol und 75 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure gelöst und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach destilliert man im Vakuum bei Zimmertemperatur das Lösemittel ab und erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,57 g (52,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: Oberhalb 335⁰C (Zers.). Dünnschichtchromatogramm: Kieselgelplatte, Laufmittel: Benzol/Äthanol/konz. Ammoniak = 75:25:1; R_f= 0,25. Verbrennungsanalyse: Ber. C 43,80 H 5,61 N 16,13 Cl 6,81

Gef. 43,80 5,69 15,87 6,97

Beispiel 53

2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methyl mercaptopyrimidin

0,27 g Natriummetall löst man in 15 ml Äthanol und sättigt mit Methy!mercaptan, während man gleichzeitig Stickstoff als Schutzgas durch das Reaktionsgefäß leitet . Dann gießt man in einem Guß eine etwa 8O⁰C heiße Lösung von 2-Formylpiperazino-4_(l_oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin in einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 20 ml Dioxan hinzu. Es bildet sich sofort ein Niederschlag von Natriumchlorid; zur Vervollständigung der Reaktion läßt man noch eine Stunde nachrühren. Danach destilliert man die Lösemittel ab, verrührt den Rückstand mit Wasser und extrahiert dreimal mit Chloroform. Man trocknet mit Natriumsulfat, dampft das Chloroform ab und kristallisiert den zähen, gelben Rückstand aus Essigester um. Ausbeute: 2,5 g (62,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168-173°C.

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spie

- 61 -

2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methy!mercaptopyrimidin

1,8 g 2-Formylpiperazin-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin (Schmelzpunkt 168-173°C) werden mit 50 ml 2 n~Salzsäure 45 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Danach kühlt man auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat bis zur Stättigung und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet über Kaliumcarbonat, destilliert das Lösemittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.
Ausbeute: 0,6 g (36,1 % der Theorie), Schmelspunkt: 230⁰C.

Beispiel 55

2-Formylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-äthyl mercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 53 aus 2-Formylpiperazino-4-(loxido-thiomorpholino) -^-nitro-ö-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt 176-178⁰C) und Äthylmercaptan.

Ausbeute 63 % der Theorie, Schmelzpunkt 168-173⁰C.

Beispiel 56

2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-äthylmercapto-

pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-Formylpiperazino-4-(loxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-äthylmercapto-pyrimidin und 2n-

Salzsäure.

Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 225-228⁰C.

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Beisniel 57

2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-nbutylmercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 53 aus 2-Formylpiperazino-4-(loxido-thiomorpholino)^-nitro-ö-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178°C) und n-Butylmercaptan.

Ausbeute: 95,0 % der Theorie. Harzige Substanz, einheitlich im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgelplatte; Laufmittel: Benzol/Äthanol/konz. Araminiak = 75:25:1; R_f= 0,5; Sprühreagens: 0,5 %iges Kaliumpermanganat in Wasser, Dragendorff's Reagens).

Beispiel 58

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-butyl mercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-Formylpiperazino-4-(loxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-butylmercapto-pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 56,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 148-15O°C.

Beispiel 59

2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6- cyclohexyl-me^capto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 53 aus 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und Cyclohexylmercaptan.

Ausbeute: 85,5 % der Theorie, glasig harziges Präparat.

Beispiel 60

2-Piperazino-4- (1-oxido-thiomorpholino) ^-nitro-ö-cyclohexyl mercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-Formylpiperazino-4-(loxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-eyclohexylmercapto-pyrimidin und 2n-Salzsäure.

Ausbeute: 38,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 193-195°C.

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Beispiel 61

2-Formylpiperazino-4- (l-oxido-thiomorpholino ) -5-nitr o-6-(2-hydroxy-äthylmercaptο)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 53 aus 2-I?ormylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und 2-Hydroxyäthylmercaptan· Ausbeute: 55,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-202⁰C.

Beispfel 62

2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(2-hydroxyäthy!mercapto)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-]formylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)~5-nitro-6-(2-hydroxyäthylmercapto) ■ pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 29,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 213⁰C

Beispiel 63

2-Formylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-carbomethoxymethylmercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 53 aus 2-IOrmylpiperazino-4-(loxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelz-" punkt 176-178⁰C) und Thioglykolsäuremethylester. Ausbeute: 72 $ der Theorie, Schmelzpunkt: 120⁰C.

Beispiel 64

2-Piperazino-4-^-oxido-thiomorpholine)^-nitro-ö-carbomethoxymethylmercapto-pyrimidin-monohydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 52 aus 2-IOrmylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholine)-5-nitro-6-carbomethoxymethyl-

mercapto-pyrimidin und methanolischer Salzsäure. Ausbeute: 71 # der Theorie, Schmelzpunkt: 150⁰C (Zers.).

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Beispiel

2-Formylpiperazino-4·- (l-oxido-thiomorpholinoV^-nitro-6-benzylmercapto-pyriiaidin

Hergestellt analog Beispiel 53 aus 2-3Pormylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5--iiitro-6-chlor--pyrimidin (Schmelzpunkt 176-178 C) und Benzylmercaptan. Ausbeute: 72 $ der Theorie, Schmelzpunkt: 75⁰C.

Beispiel 66

2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)--5-nitro-6-benzylmercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-3?ormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro~6-benzylmercapto-pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 53 1° der Theorie, Schmelzpunkt: 219-22O⁰C.

Beispiel 67

2-IOrmylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)r5-nitro-6-phenylmercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 53 aus 2-Pormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und Thiophenol.
Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-15O⁰C.

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Beispiel 68

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-phenylmercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-ö-phenylmercapto-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und 2n-Salzsäure. Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188-190⁰C.

Beispiel 69

2-3?ormylpiperazino-4- (1-oxido-thiomorpholino) -5-ni tr o-6-(2-carboxyphenylmercapto)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 53 aus 2-i¹ormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt 176-178⁰C) und Thiosalizylsäure. Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt 231-235⁰C.

Beispiel 70

2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 53 aus 2-Formylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und Schwefelwasserstoff. Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: oberhalb 24O⁰C (Z).

Beispiel 71

2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitr0-6-n-propylmercapto-pyrimidin

I»9 g 2-lormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin (Schmelzpunkt 240 C (Zers.) werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 0,7 g Kaliummethylat

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versetzt. Man gibt dann 1,2 g n-PropyTbromid hinzu und rührt bei Zimmertemperatur 5 Stundenlang. Dann verdünnt man mit 100 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man

Ausbeute: 1,5 g (71 $ der Theorie).

Beispiel 72

2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-n-propylmercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-Formylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-n-propylmercapto- pyrimidin und 2n-Salzsäure.

Ausbeute: 62 # der Theorie, Schmelzpunkt: 147-15O⁰C.

Beispiel 73

2-Pormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)~5-nitro-6-allylmercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 71 aus 2-IOrmylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin und Allylbromid.
Ausbeute: 94 % der Theorie.

Beispiel 74

2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorT)holino)-5-nitro-6-allylmercapto-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-allylmercapto-pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 45 $ der Theorie, Schmelzpunkt: 139⁰C.

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Beispiel 75

2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-cyclohexylainino-pyrimidin

7,78 g 2-Fo:rmylpiperazino-4-( 1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt 176-17O⁰C) löst man in 150 ml Dioxan, setzt 4,35 g Cyclohexylamin zu und erhitzt 1,5 Stunden zum Sieden. Nach, dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Chloroform. Nach Trocknen des Extraktes mit Natriumsulfat, filtriert man mit Aktivkohle, dampft ein und kristallisiert aus 150 ml Äthanol um.
Ausbeute: 7,6 g (84,5 1° der Theorie, Schmelzpunkt: 254-257⁰C.

Beispiel 76

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro~6-cyclohexylamino-pyrimidin-monohydrochlorid

1,0 g 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-cyclohexylamino-pyrimidin (Schmelzpunkt: 254-257⁰C) und 30 ml 2n-Salzsäure werden 1,5 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Danach filtriert man und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 g (67 # der Theorie), Schmelzpunkt: 273-275⁰C (Z).

Beispiel 77

2-Pormylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-amino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-IOrmylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und conzentriertem Ammoniak in Dioxan. Ausbeute: 48,6 $ der Theorie, Schmelzpunkt: 256-259⁰C.

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Beispiel 78

2-Formylpiperazino-4- (l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylamino-pyrimüin

Hergestellt aus 2-Formylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und Methylamin in Dioxan bei Zimmertemperatur während 20 Stunden. Ausbeute: 54 $ der Theorie, Schmelzpunkt: 210-214⁰O (Z).

Beispiel 79

2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylamino-pyrimidin-monohydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 76 aus 2-iOrmylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholine)-5-nitro-6-methylainino-pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 76,5 i> der Theorie, Schmelzpunkt: 280°C (Z).

Beispiel 80

2~Formylplperazino-4-(l-oxido-thiomorph.olino)-5-nitro-6-(2-hydroxyäthylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-IOrmylpiperazino-4-(loxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlorpyrimidin (Schmelzpunkt 176-178⁰C) und Äthanolamin.
Ausbeute: 67,2 $> der Theorie, Schmelzpunkt: 200-205⁰C.

Beispiel 81

2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(2-hydroxyäthylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(2-hydroxyäthylamino)-pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173-178⁰C.

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Beispiel 82

2-formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6~ methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-IOrmylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und Methyl-cyelohexylamin. Ausbeute: 78,5 # der Theorie, Schmelzpunkt: 239-242⁰C.

Beispiel 83

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(methylcyclohexylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-3?ormylpiperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-S-nitro-ö-(methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 45,7 $> der Theorie, Schmelzpunkt: 228-231⁰C.

Beispiel 84

2-fformylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(l-adamantylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-3?ormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-S-nitro-o-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und 1-Adamantylamin. Ausbeute: 58 $ der Theorie, Schmelzpunkt: 257-26O⁰C.

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Beispiel 85

2-Piperazino-4- (loxido-thiomorpholino) -5-nitr o-6- (1-adamantylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 52 aus 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(l-adamantylamino)-pyrimidin und methanolischer Salzsäure. Ausbeute: 47 i° der !Theorie, Schmelzpunkt: 23O⁰C (Zers.).

Beispiel 86

2-IJOrmylpiperazino-4- (1-oxido-thiomorpholino) -5-nitro··^- phenylamino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-]formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und Anilin. Ausbeute: 73,2 # der Theorie, Schmelzpunkt: 200-204⁰C.

Beispiel 87

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-phenylamino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-phenylamino-pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 46,4 #, Schmelzpunkt: 235⁰C.

Beispiel 88

2-Pormylpipera2iino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(4-biphenylylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-iOrmylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin und 4-Biphenylylamin.
Ausbeute: 74_f5 1° der Theorie, Schmelzpunkt: 282-286⁰O.

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2-Piperazino-4- (1-oxido-thiomorpholino) -5--nitro-6-( 4-"biphenylylamino) --pyriniidin-inonohyd.ro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 76 aus 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(4-biphenylylamino)-pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Austieute: 95,0 # der Theorie, Schmelzpunkt: 174-178⁰C.

Beispiel 90

2-Formylpiperazino)--4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(4-chlorphenylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-Eormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und 4-Chloranilin. Ausbeute: 72,9 1° der Theorie, Schmelzpunkt: 248⁰C.

Beispiel 91

2-Piperazino-4-(l-oxido~thiomorpholino)-5-nitro-6-(4--chiorphenylamino)-pyrimidin-monohydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 76 aus 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(4-chlorphenylamino)-pyrimidin und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 53,2 $> der Theorie, Schmelzpunkt: 30O⁰C (Zers.)

Beispiel 92

2-Fo:rmylpiperazino-4-( 1-oxido-thiomorpholino )-5-nitro-6-2-carboxyphenylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-Formylpiperazino-4-(l-' oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und Anthranilsäure unter Zusatz der dreifach molaren Menge von Triäthylamin. Ausbeute: 63 1» der Theorie, Schmelzpunkt: 163-167⁰C (Zers.),

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Beispiel 95

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(2-carboxypheny!amino^pyrimidin-monohydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 76 aus 2-Formylpiperazino-4-(loxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(2-carboxyphenylamino)-pyrimidin -und 2n-Salzsäure.
Ausbeute: 73,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 29O⁰C.

Beispiel 94

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-^-nitro-o-(2-carbomethoxyphenylamino)-pyrimldin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 52 aus 2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thi omorpholino)-5-nitro-6-(2-carboxyphenylamino)-pyrimidin und methanolischer Salzsäure durch dreistündiges Kochen am Rückfluß.
Ausbeute: 53,5 $ der Theorie, Schmelzpunkt: 210⁰C (Zers.).

Beispiel 95

2-!Formylpiperazino--4- (l-oxido~thi omorpholino) -5-nitro-e-(2-pyridylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-"Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt 176-178°C) und 2-Aminopyridin. Ausbeute: 52 # der Theorie, Schmelzpunkt: 240-243⁰C.

Beispiel 96

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino )-5-ηί^το-β- (2-pyridylamino)-pyrimidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 52 aus 2-IOrmylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(2-pyridylamino)- pyrimidin und methanolischer Salzsäure. Ausbeute: 73 $> der Theorie, Schmelzpunkt: 237,5-240⁰C (Zers.).

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2-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(4-pyridylamino)-pyr iinidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-]?ormylpiperazino-4-{loxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin und 4-rAminopyridin.

Ausbeute: 52,0 f& der Theorie, Schmelzpunkt: 240-243⁰C,

Beispiel 98

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-S-nitro-a-(4-pyridylamino)-pyrimidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 52 aus 2-Pormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-(4-pyridylamino)-pyrimidin und methanolischer Salzsäure.

Ausbeute: 81,8 % der Theorie, Schmelzpunkt 335⁰C (Zers.).

Beispiel 99

2-fformylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-camphidino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-Pormylpiperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178⁰C) und Camphidin in Äthanol. Ausbeute: 95 $> der Theorie.

Beispiel 100

2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-

camphidino-pyrimidin ,

Hergestellt analog Beispiel 42 aus 2-3?ormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-camphidino-pyrimidin durch 3-stündiges Kochen mit methanolischer Kalilauge. Ausbeute: 45 i° der Theorie, einheitlich im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgelplatte, Laufmittel Benzol/Äthanol/ cone. Ammoniak = 75:25:1. R_f = 0,3.

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2- (Ί-Carbamyl-piperazino )-U- (1-oxirio-thionornholino )-5-nitro-6-cyclonexylamino-pyrimidin

460 mg 2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-cyclohexylanino-pyrimidin-hydrochlorid (Schmelznunkt: 275°C (Z) werden in 8 ml heißem Wasser gelöst und mit einer Lösung von 89 rng Kaliumcyanat in 2 ml Wasser versetzt. Mach wenigen Sekunden fallen gelbe Kristalle aus, welche man aus 20 ml Dioxan unter Zusatz von 5 Tropfen Wasser umkristallisiert. Zur Vervollständigung der Kristallisation versetzt man mit 20 ml Xther und stellt 2 Stunden in ein Eisbad.
Ausbeute: 2^0 mg (55,8 % der Theorie). Schmelzpunkt: 263-266°C.

Beispiel 102

2-Piperazino-'l-(l,l-dioxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-cyclohexylamino-pyrimidin

68 g 2-Piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-cyclohexylamino-pyrimidin werden in 100 ml 2n Schwefelsäure gelöst,, auf 10°c abgekühlt und innerhalb 15 Minuten tropft man sodann 0,316 g Kaliumpermanganat, gelöst in 20 ml 2n-Schwefels£ure hinzu. Man läßt 3 Stunden bei 10°C stehen und saugt dann die ausgefallenen gelbbraunen Kristalle ab; diese Substanz suspendiert man in 30 ml Wasser, versetzt mit konzentriertem Ammoniak im Überschuß und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird eingedamnft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,25 g (19 % der Theorie) Schmelzpunkt: 2l4-2l6°C.

Beispiel 103

2-Thiomorpholino-ty-^pormylninerazino-6-chlor-'nyrimidin Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-Thiomorpholino-4,6-dichlor-

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pyrimidin (Schmelzpunkt: 70,5-81,S⁰C) und ^onoformylninerazin. Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 99-103°C.

Beispiel

2-(l-Oxido-thiomorpholino)-fr-formylpiperazino-5-nitro-6-cyclohexyl-

amino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 75 aus 2-(l-oxido-thiomorpholino)-ⁱJ-formyl-piperazino-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 129-133⁰C) und Cyclohexylamin.
Ausbeute: 85,9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 193-195°C.

Beispiel 105

2-(l-Oxido-thiomorpholino)-fr-piperazino-5-nitro-6-cyclohexylaminopyrimidin-monohydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 76 aus 2-(l-^r>xido-thiomorpholino)-'4-formylpiperazino-5-nitro-6-cyclohexylamino-pyrimidin und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: 298,5-3OO,5°C.

Beispiel 106 2-Piperazino-fr-thiomorpholino-6-cyan-pyrimidin

Man tropft eine Lösung von 3,9 g 2-Chlor-¹l-thiomorpholino-6-cyanpyrimidin in 70 ecm Dioxan unter Rühren zu einer auf 50⁰C erwärmten Lösung von 15,6 g Piperazinhexahydrat in 150 ecm Dioxan und erhitzt dann noch eine halbe Stunde bei dieser Temperatur nach. Man dampfte ein, nahm den Rückstand in Chloroform/Äthanol = 3:1 auf, wusch freies Piperazin mit Wasser aus, trocknete und dampfte ein. Der Rückstand wurde in Isopropanol in das ^aleinat übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: ¹Io % der Theorie, Schmelzpunkt: l86-l88°C (Zers.).

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5-Cyan-2 ^-dipiperazino-^-thionornholino-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-Cyan-2,6-di-chlor-ⁱ4-thiomorpholino-pyrimidin (F.: l80°C) und Piperazin in Dioxan (1 Stunde

Ausbeute: 71,6 % der Theorie, ^v. des Dihydrochlorids: 330 C.

Beispiel 108 5-Cyan-6-methoxy-2-methylthio-^-thionorr)holino-Oyrinidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus ü-chlor-5-cyan-6-nethoxy-2-methylthio-pyrimidin (F. 126⁰C) und Thiomornholin in Dioxan (2 Stunden 20⁰C)
Ausbeute: 73,9 % der Theorie, F.: 13¹J⁰C (Benzin

Beispiel 109 5-Cyan-6-methoxy-2-irⁱorpholino-*J-pir)erazino-nyrinidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 4-Chlor-5-cyan-6-methoxy-2-morpholino-pyrimidin (F.: 195-198⁰C) und Pinerazin in Methanol (5 Stunden 20⁰C)
Ausbeute: 23,2 % der Theorie, ^p.: 155°C (Wasser)

Beispiel 110

5-Cyan-2-(N-formyl-pinerazino)-6-methoxy-^J4-(l-oxido-thiomorpholino)· pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel IO6 aus ^-Chlor-5-cyan-2-(-formylpiperazino)-6-methoxy-pyrimidin (F.: 1Ί6°Ο) und Thionorpholin-1-oxid in Dioxan (3"Stunden 20°C).
Ausbeute: ^0,6 % der Theorie, F.: 256-259⁰C (Isopropanol/Wasser)

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5-Cyan-2-hydroxy-^jJ-ninerazino-6-thionorr)holino-pyrirnidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus iJ-Chlor-S-cyan-^-methoxy^- thiomorpholino-pyrimidin (F.: 92⁰C) und Piperazin in Dioxan (1 Stunde 20⁰C).

Ausbeute: 77,2 % der Theorie, w. des Hydrochloride:"(mit 0,5 ^M Kristallwasser): 35O°C.

Beispiel 112 5-Äthyl-6-chlor-2-iPornholino-ty-ninerazino-r>yriinidin

Hergestellt analog Beispiel lOfi aus 5-^thyl-^Ji,6-dichlor-2-morpholino-pyrimidin (F.: 9^⁰C) und Pinerazin in Dioxan (3 Stunden 100°C) Ausbeute: *J3,6 % der Theorie, *. : 89°C (Petroläther)

Beispiel 113 6-Äthoxy-5-cyan-2-methylthio-^f<-(l-oxido-thiomorpholino)-pyririidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 6-Xthoxy-4-chlor-5-cyan-2-methylthio-pyrimidin (F.: 99°C) und Thiomorpholin-1-oxid in Dioxan (2 Stunden 20⁰C).

Ausbeute: 71,3 % der Theorie, F.: 190⁰C (Isopropanol)

Beispiel 114

5-Xthy1-6-chlor-^-(ljl-dioxido-thionorpholino)-2-niperazino-pyrirnidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-Äthyl-2,6-dichlor-4-(l,ldioxido-thiomorpholino)-pyrinidin (F.: l67-l69°C) und Piperazin in Dioxan (1 Stunde 100⁰C).
Ausbeute: 70,8 % der Theorie, F.: 186-187°C (Isopropanol/Wasser)

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5-Äthyl-6-chlor-2-(l,l-dioxido-thiomorpholino)-4-piperazino-nyri-

midin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-Äthyl-4,6-dichlor-2-(l,ldioxido-thiomorpholino)-pyrimidin (P. 97°C) und Piperazin in Oioxan (3 Stunden, 100⁰C)
Ausbeute: 89,6 % der Theorie, F.: 163⁰C (Isopropanol/Wasser)

Beispiel 116 5-Äthyl-6-chlor-2-(l-oxido-thiomornholino)-4-pinerazino-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-Äthyl-4,6-di-chlor-2-(loxido-thiomorpholino)-nyrimidin (P.: 212°C) und ^piperazin in nioxan (1 Stunde, 100⁰C).
Ausbeute: 70,2 % der Theorie, ?. : 178⁰C

Beispiel 117

5-Äthy1-6-chlor-4-(1-OXJdO-thiomorpholine)-2-piperazino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-Äthyl-2,6-dichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (P.: 130⁰C) und Piperazin in Dioxan (1 Stunde, 100⁰C)

P.P-Wert = 0,6 (Polygram-Kieselgel-Platte, Methanol: Ammoniak = 10:1) Ausbeute: 56,4 % der Theorie

₁J₁₂₂lN OS (Mol-Oew.

Ber.: C 48,86 H 6,45 Cl 10,31 N 20,35 S 9,32 Gef. : 48,75 6,38 10,35 20,15 9,45

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5-Kthyl-6-chlor-^fl-nornholino-2-niperazino-pyrimdin

Hergestellt analog Beisniel 106 aus 5-Äthyl-2,6-di-chlor-4-mornholino-pyrimidin (farbloses öl vom Kp: 14O-145°C / 0,01 Torr) und Piperazin in Dioxan (1 Stunde, 10O⁰C).
Ausbeute: 59,2 % der Theorie, F.: 83-86⁰C (Benzin 60-10O⁰C)

Beispiel 119 5-Äthyl-6-chlor-^-ninerazino-2-thioTnorr>holino-pyrinidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-Äthyl-'4,6-di-chlor-2-thiomorpholin-pyrimidin (P.: 97°C) und Piperazin in Dioxan (1 Stunde,

Ausbeute: 69,5 % der Theorie, F.: 103⁰C (Benzin 30-5O⁰C)

Beispiel 120 5-Äthyl-6-chlor-2-piperazino-ⁱt-thiomornholino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-^'thyl-2,6-dichlor-ⁱl-thiomorpholino-pyrimidin (F.: 9¹J⁰C) und Piperazin (1 Stunde, 100⁰C). Ausbeute: 66,1 % der Theorie, F.: 79°C (Petroläther)

Beispiel 121 5-Carbäthoxy-2-piperazino-^jl-(l-oxido-thiomornholino)-pyritnidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-Carb?ithoxy-2-chlor-4-(loxido-thiomorpholino)-pyrimidin (F.: 123-126°c) und Piperazin in Dioxan (20 Minuten, 100⁰C)

Ausbeute: 11 % der Theorie, f¹. der Base (mit 1 Mol Kristallwasser) 126-13O°C (Zers.) (aus Essigester/Xther)

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5-Carbäthoxy-^-pirierazino-2-thionornholino-nyrinidin

Hergestellt analog Beisniel 106 aus 5-Carb'ithoxy-ⁱJ-chlor-2-thiomorpholino-pyrimidin (F.: 8I-83 C) und Piperazin in Dioxan (20 Minuten, 100⁰C).

Ausbeute: 51 1" der Theorie, ^. : Qi4-Q7°C (Benzin/Essip-ester)

Beispiel 123 5-Carbäthoxy-2-irornholino-ⁱJ-piperazino-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-Carbäthoxy-ⁱi-chlor-2-nornholino-pyrimidin (F.: 79-80,5°C) und ^iperazin in Dioxan (10 Stunden,

Ausbeute: 33,^ % der Theorie, F.: 99-101,5°C (Benzin/Essigester)

Beispiel

5-Carbäthoxy-¹i-(l,l-dioxido-thiomorpholino)-6-rnethyl-2-niperazinopyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 5-Carbäthöxy-2-chlor-ⁱi-(l,ldioxido-thiomorpholino)-6-methyl-pyrimidin ("R¹.: 1^5-148⁰C) und Piperazin in Dioxan (20 Minuten, 100 C)
Ausbeute: 7^ % der Theorie, T?. : 15^-159°C (Äthanol/Benzin 30-50°)

Beispiel 125

5-Carbathoxy-2-pinerazino-^-(l, 1-dioxido-thior^ornholino )-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-5-carba'thoxy-¹<-(l,ldioxido-thiomorpholino)-pyrimidin (^w.: 1^3-1^7°C) und Piperazin in Dioxan (2 Stunden, 100°C).
Ausbeute: 14,H % der Theorie, F.: l6O-l6iJ°C (Wasser)

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5-Carb?ithoxy-4-morpholino-2-piOerazino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-5-Carbäthoxy-4-norr>holino-pyrimidin (F.: 85-87°C) und Piperazin (30 Minuten, 100⁰C) Ausbeute: 10,1 % der Theorie, ^w. der Base (nit 3,5 ^Mol Kristallwasser): 74-79°C (aus Wasser)

Beispiel 127

2-(ljl-Dioxido-thiomorpholino )-4-N-formy 1-piper azino-6-cyan-r> vrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-4-N-formylniperazino-6-cyan-pyrimidin (Schmelzpunkt: 114-115 C) und ^hiomornholin-l,!- dioxid in Dioxan (1 Stunde, 100⁰C).

Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 280-282⁰C (aus Dimethylformamid)

Beispiel 128 5-Carbä'thoxy-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-5-carbäthoxy-4-thiomorpholino-pyrimidin (P.: 7O-71°C) und Piperazin in Dioxan (2 Stunden, 100⁰C)
Ausbeute: 17,5 % der Theorie, F.: 115°C (Benzin/Benzol)

Beispiel 129 2-Thiomornholino-4->I-formyl-T)ir)erazino-6-cyan-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-ⁱ4-N-formyl-pinerazino-6-cyan-pyrimidin (Schmelzpunkt: 114-115 C) und Thiomorpholin in Dioxan (30 Minuten 100⁰C).
Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 179-l8l°C (aus Isopro-

panol) 509810/1203

2- (1-Qxidothionorpholino )-^-^>I-formylninerazino-6-cyan-nyrinidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-ⁱl-N-formylpiperazino-6-cyan-pyrimidin (Schmelzpunkt: 114-115°C) und Thiomorpholin-sulfoxid in Dioxan (30 Minuten, 100°c).

Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 236-238 C (aus Isopropanol)

Beispiel 131

2-Piperazino-^-(l , l-nioxidothiofflornholino)-6-cyan-'nyriiT'.idin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-k-(i,l-dioxidothiomorpholino)-6-cyan-pyrimidin (Schmelzpunkt: 2^6-248⁰C) und Pipcrazin in Dioxan (30 Minuten, 50⁰C).

Ausbeute: ^l % der Theorie, Schmelzpunkt des ^aleinates: 223-225°C

(Zers.) (aus Methanol-Hasser = 9/1)

Beispiel 132 2-Piperazino-4-N-formylpiperazino-6-cyan-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-4-N-formylpiperazino-6-cyan-pyrimidin und (Schmelzpunkt: Il4-115°c) Piperazin in Dioxan (30 Minuten, 5O⁰C).
Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Hydrates: über 36O⁰C (aus Ethanol)

Beispiel 133

2-Piperazino-^ίl-morphol·ino-6-cyan-pyrΐmidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-ⁱi-mornholino-6-cyanpyrimidin (Schmelzpunkt: 150-152⁰C) und Pinerazin in Dioxan (30 Minuten, 50°C)
Schmelzpunkt des Maleinates: 184-186⁰C (Zers.) (aus n-Propanol)

509810/1203

- 83 -Beispiel 13** ο ο / ι η ^ r

■ 2ο4192 5

JnO-^-(1-oxidothiomorpholino)-6-cyan-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-^ll-(l-oxidothionorpho lino)-6-cyan-pyrimidin (Schmelzpunkt: l89-191°C) und Piperazin in Dioxan (30 Minuten, 50⁰C)
Schmelzpunkt des "-laleinates: 2OO-2O2°C (Zers.) (aus n-Pronanol)

Beispiel 135 2-Thiomorpholino-^-ninerazino-6-phenyl-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-ThIOmOrOhOUnO-^-ChIOr-O-phenyl-pyrimidin und Piperazin in Dioxan (fi Stunden, 100°c) Schmelzpunk
Essigester)

Beispiel 136 2-Thionorpholino-^tt-piperazino-pyrimidin

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 333-335°C (Zers.) (aus ^ethanol·

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-ThI pyrimidin (Schmelzpunkt: 6^-65 C) und Pinerazin in Dioxan durch 3-stündiges Erhitzen auf 9O⁰C,

Schmelzpunkt des ^aleinates: 179-l8l°G (aus n-Propanol) Ausbeute: 55 % der Theorie

Beispiel 137 2-N-Carbäthoxypinerazino-^-thiomorpholino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-ⁱl-thiomorpholino-pyri· midin (Schmelzpunkt: 1O6-1O8°C) und N-Carbiithoxypiperazin durch Kochen in Dioxan.

Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1O6-1O8°C (aus Isopropanol).

509810/1203

- 84 Beispiel 138 2-Piperazino-^-thiomorpholino-nyriridin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-'J-thionornholinopyrimidin und Piperazin durch kurzes Kochen in Dioxan. Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt des Bis-hydrogenmaleinates: l63-l65°C (aus n-Propanol)

Beispiel 139 2-Piperazino-^-(l-oxidothiomorpholin)-5-nethyl-OyriTnidin

Hergestellt analog Beisniel 106 aus 2-Chlor-ⁱ4-(l-Oxidothiorⁱorpholino)-5-methyl-pyrimidin (Schmelzpunkt: 1^0-lil2°C) und Piperazin

in Dioxan durch Erhitzen auf 90⁰C).

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 285-287⁰C (Zers.) (aus Ätha-

nol-Aceton).

Ausbeute: 61 % der Theorie

Beispiel 1*10 2-(l-Oxidothiomorpholino)-^tl-pinerazino-5-methyl-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-(l-0xidothiomorDholino-ⁱichlor-5-methylpyrimidin (Schmelzpunkt: 192-195°C) und Piperazin durch 2-stündiges Kochen in Dioxan.

Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 272-273°C (Zers.) (aus 80£igem Äthanol)

Beispiel 1*11

2-Piperazino-^-(l-oxidothiömorpholino)-5-chlor-6-methoxy-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2,5-Dichlor-ⁱl-(l-oxidothio-

50981 0/ 1 203

morpholino)-6-methoxy-pyrimidin (Schmelzpunkt: l66~l68°O) und Piperazin in Dioxan durch 2-stündiges Erwärmen auf 6o°C. Ausbeute: ¹Il % der Theorie, Schmelzpunkt des ^Maleinates: 198-2OO°C (Zers.) (aus Isopropanol und aus Äthanol).

Beispiel

2-Methoxy-^-( 1-Oxidothiornorpholino )-5-chlor-6-niperazino-nyriridin

Hergestellt analog Beisniel 1<">6 aus 5,6-Dichlor-*l-(l-oxidothionorpholino)-2-methoxy-pyrimidin (Schmelznunkt: 113-115 C) und Piperazin in Dioxan (2 Stunden, 60°c).

Ausbeute: ^7 % der Theorie, Schmelznunkt des "%leinates: 18O-182°C (Zers.) (aus n-Propanol).

Beispiel

2- (1-Oxidothiomorpholino) - fr-piperazino^-chlor^-nethoxy-nyrinidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-(l-Oxidothionorpholino)-^4,5-dichlor-6-methoxy-pyrimidin (Schmelzpunkt: 172-17^⁰C) und Piperazin in Dioxan (2 Stunden 60-7O⁰C).

Ausbeute: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt des Maleinates: 2l4-217°C (Zers.) (aus Äthanol)

Beispiel I^

2-Piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-5-bron-6-r.ethoxy-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2,5-dibron-^JJ-(l-oxidothionorT)holino)-6-methoxy-pyrimidin (Schmelzpunkt: 178-17° C) und Pinerazin in Dioxan (1,5 Stunden, 60°c).

Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt des Maleinates: l66-l68°C (Zers.) (aus n-Propanol)

509810/1203

Beispiel

2-(1-OxidothiomorpholinoJ-^-pinerazino-5-methylthio-6-chlor-nyri-

midin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-(l-Oxidothiomorpholino)-ⁱJ,6 di-chlor-5-nethylthio-pyrimidin (Schmelzpunkt: 215-217°C) und Piperazin in Dioxan (10 Minuten bei Raumtemperatur). Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt des ^aleinates: l8l-l83°C (Zers.) (aus n-Propanol)

Beispiel

2-Piperazino-¹I-(1-oxidothiomorpho lino )-5-methylthio-6-chlor-pyri-

midin

Hergestellt analog Beispiel IO6 aus 2,6-Dichlor-lJ-(l-oxidothiomor-

pholino)-5-methylthio-pyrimidin (Schmelzpunkt: 19^-19ο°0) und Piperazin in Dioxan (1 Stunde, 25°C).

öl mit RF-Wert 0.7 (Methanol/konz. Ammoniak = 10/1 auf Polygram-Kieselgelplatten).

Beispiel

2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-5-methylthio-6-methoxy-pyrimidin

3,6 ε (10 mMol) 2-Piperazino-ⁱl-(l-Oxidothiomorpholino)-5-methylthio-6-chlor-pyrimidin wurden mit 2,0 g 95%igem Kaliummethylat in 50 ml Dioxan 2 Stunden lang gekocht. Nach Eindampfen und Versetzen nit Wasser wurde das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein öl, das unter Äther kristallisierte.
Ausbeute: 2,Og= 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 88⁰C (Zers.).

509810/1203

- 87 Beispiel 148

2-N-Carbäthoxypiperazino-4-thiomorpholine-5-p-ehlorphenyIthiopyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-N-Carbäthoxypiperazino-4-chlor-5-p-chlorphenylthio-pyrimidin und Thiomorpholin in Dimethylformamid (8 Stunden, IiJO⁰C).
Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 13O-132°C (aus Äthanol)

Beispiel 149 2.-Piperazino-^fl-thiomornholino-5-n-chlorphenylthio-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 42 aus 2-N-Carbä'thoxypiOerazino-4-thiomorpholino-5-p-chlorphenylthio-pyrimidin durch 4n-stündiges Kochen mit KOH in Isopropanol.

Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt des ^Maleinates: 1 195-197°C (aus Äthanol)

Beispiel 150 2-N-Carbäthoxypiperazino-4-morpholino-5-riethylthio-nyrimidin'

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-M-Carbäthoxypiperazino-i|- chlor-5-methylthio-pyrimidin und !^orpholin in Dioxan (2 Stunden, Kochen).

öl mit RF-Wert 0,8 (Essigester auf Polygram-Kieselgelplatten).

Beispiel 151 2-Piperazino-^-morpholino-5-methylthio-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 42 aus 2-N-Carbäthoxypiperazino-ⁱi- " morpholino-5-methylthio-pyrimidin durch 28-stündiges Kochen mit KOH in Isopropanol.
Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt des Maleinates: 82-83⁰C

(aus Isopropanol) 509810/1203

Beispiel 152

2-H-Carbäthoxypinerazino-4-thionornholino-5-methylthio-r)yrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-N-Carb9thoxypiperazino-ⁱJ-chlor-5-methylthio-pyrimidin (Schmelzpunkt: 77-78⁰C) und Thimorpholin in Dimethylformamid (8 Stunden, IJ)O⁰C) Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-83⁰C (aus Isopropanol)

Beispiel 153

2-Piperazino-4-thiomorpholine-5-methyIthio-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 42 aus 2-N-Carbäthoxyniperazino-ü-thioriorpholino-5-methylthio-oyrinidin durch 13-stündiges Kochen mit KOH in Isopropanol.

Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt des ^aleinates: 178-l8O°C

(aus Isopropanol)

Beispiel

_2-Piperazino-ⁱ<-(l-oxidothiomorpholino)-5-fluor-r>yrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-Chlor-^-(l-oxidothiomornholino)-5-fluor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 179-l8l°C) und Piperazin durch zweistündiges Kochen in Dioxan.

Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorid-hemi hydrates: 2O3-2O5°C) (aus Xthanol-V7asser)

Beispiel 155 2~N-Carbäthoxypiperazino-4-thionorpholino-6-r)henyl-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel I06 aus 2-N-Carb*ithoxyniOerazino-ⁱJ-chlor-6-phenyl-pyrimidin (Schmelzpunkt: 124-126°c) und Thiomorpho lin durch 72-stündiges Kochen in Dioxan.

509810/1203

Ausbeute: 87 % der Theorie, Schnelzpunkt: lß2-l8^^oC (aus Xthanol) Beispiel 156

2-N-Carba'thoxypiperazino-4-(l,l-dioxidothionorpholino)-6-nhenylpyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 106 aus 2-N-Carbäthoxypinerazino-^- chlor-6-phenyl-pyrimidin und Thiomorpholin-l,l-dioxid durch 6-stündiges Erhitzen auf I¹IO⁰C.
Ausbeute: 68,3 % der Theorie, Schnelzpunkt: 238-24O⁰C (aus Dioxan),

Beispiel 157

2-Piperazino-^-(1-oxidothiomorpholino)-6-nhenyl-nyrinidin

1j5 P (**»** m^vol) 2-Piperazino-'4-thionorpholino-6-nhenyl-pyripⁱ.idin, gelüst in 10 ecm Eisessig wurden bei 10 C mit 600 nng 30 proz. H-Op in 5 ecm Eisessig innerhalb 15 ^Minuten versetzt. ^wan lieB über Macht stehen, dampfte ein, nahm den Rückstand in wenig V/asser auf, setzte das Reaktionsprodukt nit NaOH frei und extrahiert es mit Chloroform/Äthanol = 3:1.

Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wurde aus Isopropanol mit HCl das Dihydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt:

Beispiel 158 6-Kthoxy-5-nitro-2-(l-oxido-thioTnorpholino)-^-niperazino-pyrinidin

Hergestellt analog Beispiel 157 aus 6-Xthoxy-5-nitro-^Jl-piperazino-2-thiomorpholino-pyrimidin (F.: 84-86°C) und Wasserstoffperoxid (1 Stunde, 20°C)
F.: 108-110°C (Isopropanol/Petroläther)

509810/1203

Beisniel 159

2-Pinerazino-^Jt-thiomorpholino-6-phenyl-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 42 aus 2-N-Carbäthoxypiperazino-ⁱithiomorpholino-6-phenyl-pyrimidin durch 2il-stündiges Kochen mit KOH in Isonropanol. Ausbeute: 55 % der Theorie, Schnelzpunkt des '-"aleinates: 199-2O1°C (Zers.) (aus n-Propanol)

Beispiel l60 2-Piperazino-^-thiomorpholino-6-chlor-r)yrimidin

Man kochte 2,5 Γ (0,01 Hol) ^JJ-Thionorpholino-2,6-dichlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 120-122⁰C) nit 4,Sr* (0,025 ^T/fol) Piperazin-hexahydrat 16 Stunden lang in 20 ecm Benzol, '-lan dampfte ein, nahm den ^u"clest and in Wasser auf, stellte mit Salzsäure auf pH 4 ein, saugte über Celite ab und setzte aus dem klaren ^iltrat das ^peaktionsprodukt mit Natronlauge frei. Durch Ausschütteln mit Essigester, Waschen, Trocknen und Eindampfen als 'öl erhalten und in das MaIeinat übergeführt, welches aus Äthanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 200 - 202⁰C (unter Zers.) zeigt. Ausbeute 6l,5 % der Theorie.

Beispiel l6l

2-Thiomorpholine- ^ji-niperazino-6-chlor-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel l6o aus 2-Thionornholino-^JJ ,6-dichlorpyrimidin (Schmelzpunkt: 79-8l°C) und Piperazin-hexahydrat durch 3-stündiges Kochen in Benzol. Ausbeute: ²t8 % der Theorie, Schmelzpunkt des ^Maleinates: 191-193°C (aus Äthanol)

509810/1203

— y \ —

Beisniel 162

2-Piperazino-^-(l-oxidothionornholino)-6-chlor-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 16O aus ⁱi-(l-Oxidothiomornholino-2,6 dichlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: l8O-l82°C) und Piperazin-hexahydrat durch 1 l/2-stündiges Kochen in Dioxan. Ausbeute: 55 % der Theorie.

Harz mit RF-Wert 0.35 (Benzol-Isopropanol-konz.Ammoniak auf Poly gram-Platten)

OS (315.84)

Ber,: C 45,63 % H 5,75 % N 22,18 % Cl 11,23 % S 10,15 % Gef.: 45/8O 5,90 21,90 11,22 9,95

Beispiel I63

2-( j.-Oxidothiomorpholino)-4-pipera-zino-6-chlor-r>yrinidin

Hergestellt analog Beispiel I60 aus 2-(l-Oxidothiomorpholino)-4,6-dichlor-pyrimidin (Schmelzpunkt: 222-224 C) und Piperazin-hexahydrat durch 1 1/2-stündiges Kochen in Dioxan. Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt des ^r%leinates: l6l-l63°C (aus n-Propanol)

Beispiel 164

2-Äthylthio-4-(l-oxidothiomorpholino)-5-chlor-6-piperazino-pyri-

midin

5,0 g (0,0132 Mol) 2.5-Dichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-6-formylpiperazino)-pyrimidin (Schmelzpunkt: 220-222⁰C) wurden mit einer Lösung von 0,04 Mol Natriumäthylnercaptid in "ethanol/Dioxan 1 S 1 Stunde lang gekocht. Anschließend dampfte man ein und kochte den Rückstand zur Abspaltung der ^ormylgruppe 1 Stunde mit 1,3 g KOH in 50 ecm Isopropanol. Nach Eindampfen wurde das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert und als Maleinat vom Schmelzpunkt

509810/1203

2O1-2O3°C (Zers.) (aus Isonronanol) rein erhalten. Ausbeute: 23,1 %

Beispiel

2-Kthoxy-6-piperazino-4-thionorr)holino-pyrinidin

5,2 g (0,02 Mol) 2-nthoxy-6-chlor-ⁱ4-thiomorpholino-pyrimidin werden zusammen mit 17,3 g (0,2 *!ol) Pir>erazin in Autoklaven 2 Stunden lang auf 200 c erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ^peaktionsgenisch r.it Wasser, versetzt mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgezogen. Den Rückstand reinigt man säulenchromatographisch (Sorbens: Kieselgel zur Säulenchromatographie 0,2-0,5 mm, ^Merck; Laufmittel:Chloroform:^ethanol = 1:1). Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt eingedampft und der ölige Rückstand bis zur Kristallisation mit Benzin digeriert.

Ausbeute: 2,2 g (28 % der Theorie).
F.: 118-119°C

Ber.: C 5^,35 H 7,kg M 22,6'4 S 10,35 Gef.: 5^,25 7,52 22,i45 10,Ü6

Beispiel I66 6-Jtthoxy-5-nitro-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimidin

In 68 g (0,8 Mol) geschmolzenes Piperazin werden 23 g (0,07 ⁿol) 6-Xthoxy-2-methylthio-5-nitro-ⁱl-thiomorpholino-pyrimidin eingetragen und 1 Stunde lang auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch, mit Eiswasser versetzt. Den dabei anfallenden gelben Niederschlag saugt man ab, wascht mit Wasser nach und kristallisiert aus Isopropanol um.

509810/1203

Ausbeute: 18 g (70 % der Theorie, ^.: 166,5-168,5⁰C) C₁₂₁H₂₂N₆O₃S (35M3)

Ber.: C ^47,^^4 H 6,26 S 9,05
Gef.: Ü7,5O 6,23 9,02

Beispiel 167 6-Xthoxy-5~nitro-^-(l-oxido-thionorpholino)-2-ninerazino-pyrir.idin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-Äthoxy-2-nethylthio-5-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin und Pinerazin. (Reaktionszeit: 20 Minuten), ^.: 223-224⁰C (Äthanol)

Beispiel 168 6-Allyloxy-5-nitro-2-ninerazino-4-thiomornholino-nyrinidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-Allyloxy-2-methylthio-5-nitro-^l-thiomorpholino-pyrimidin und Piperazin (15 Minuten, 120°c) P. der Base (mit 0,5 Mol Kristallwasser): 132'-133°C (Tetrachlorkohlenstoff/Benzin )

Beispiel 169

ö-Allyloxy-'t-(1,1-dioxido-thiomorpholino )-5-nitro-2-pit)erazinonyrimidin _; _«.__.^>_______-___«__.^_. .

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-Allyloxy-ⁱ4-(l,l-dioxido-thiomorpholino)-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Piperazin {h Minuten, 120°C)

50981 0/1 203

Beisniel 170

M-(I, l-dioxido-thiomornholino-2^-di-oinerazino-^-nitro-nyrimidin

Hergestellt analop; Beisniel 166 aus ^-(1 ,1-Dioxido-thionornholino)· 2-methylthio-5-nitro-6-phenoxy-pyrimidin (P.: 176-177°C) und Piperazin (10 '"inuten, 1^0°0) , ^w. : Zersetzunr ah 170⁰C (Isonronanol)

Beispiel 171

6-n-Pronoxy-^;l-(l-dioxido- thionornholino )-5-nit ro-2-ninerazino-

nyrinidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 6-η-^ρΓοηοχ?/-^-(ι _}i-dioxidothionorpholino)-2-methylthio-5-nitro-pyrinidin und ^piperazin (20 Minuten, 120°C)
F.: 166-169⁰C (Tetrachlorkohlenstoff)

Beispiel 172

6-n-Propoxy-5-nitro-4- (1-oxido-thionornholino )-2-nir*erazino-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-n-Pror>oxy-2-nethylthio-^- 1-oxido-thioinornholino)-5-nitro-nyrinidin und Piperazin (20 ""inuten, 120°C)
P.: 170,5-172,5°C (Xthanol/Wasser)

Beisniel 173

k- (1,1-dioxido-thionornholino)-5-nitro-2-nineraζino-6-isonrorioxypyrinidin '

Hergestellt analor; Beisniel 166 aus ^-(1 ,l-rüoxido-thionornholino)-2-nethylthio-5-nitro-isopronoxv-nyrinidin und ^iperasin (20 Minuten, 120⁰C)
F.: 2O1-2O2,5°C (Äthanol)

509 8 10/1203

Beispiel 17'1

6-n-Butoxy-5~nitro-4-( 1-oxidο-thiomorpholine» )-2-pinerazino-pyrirn din

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-n-Butoxy-2-methylthio-5-nitro-4-(l-oxido-thionornholino)-nvrimidin und Piperazin (15 ^Minuten, 130°C).
F. des Hydrochlorids: 16O-162°C (Zers., aus Xther/Aceton).

Beispiel 175 6-Dinethylair?ino-5-nitro-2-ninerazino-4-thioinorpholino-'oyrimid5n

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-Dinethylamino-2-methylthio-5-nitro-4-thionorpholino-nyriniidin und Piperazin (20 Minuten,

P.: 184-187°C (Essicester)

Beispiel 176

6-Dimethylamino-5-nitro-ⁱt-(l-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimidin

Hergestellt analop; Beisniel 166 aus 6-Diπethylamino-2-Inethylthio-5-nitro-ⁱ4-(l-oxido-thioriorpholino)-'nyrimidin und Piperazin (¹JO Minuten, 130°C)
P.: 246-246,5⁰C (Zers., aus Äthanol)

Beispiel 177 6-Neopentyloxy-5-nitro-2-pinerazino-4-thiornorpholino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel I66 aus 2-^wethylthio-6-neopentyloxy-5-nitro-^fl-thioniorpholino-nyrinⁱidin und Piperazin (30 Minuten,

F.: 141,5 - 143°C (Essigester)

509 8 10/1203

Beispiel 178

^-Hitro^-piperazino-^-isonropoxy-^-thiomornholino-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 2-^T"^Tethylthio-5-nitro-6-isopropoxy-4-thiomorpholino-pyrimidin und Pinerazin (15 Minuten,

F.: 137,5-1^J4O°C (Isopronanol)

Beispiel 179

5-Nitro-4- (1-oxido-thiomorpholino )-2-niperazino-6-isor>ronoxynyriitiidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 2-"ethylthio-5-nitro-ⁱt-(loxido-thiomorpholino)-6-isonropoxy-nyrinidin und Pinerazin. (15 Minuten, 130⁰C). F.: 2Oi),5-2O6°C (Isopropanol)

Beisniel 180

5-n-Butoxy-ⁱt-(l,l-dioxido-thiomorpholino)-5-nitro-2-piperazinopyrimidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 6-n-Butoxy-²4-(l,l-dioxidothiomorpholino)-2-inethylthio-5-nitro-pyriinidin und Piperazin (15 Minuten, 130⁰C) F.: 181-183°C (Äthanol/Wasser)

Beispiel 181 6-n-Butoxy-5-nitro-2-ninerazino-^-thiomorpholino-nyrimidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 6-n-Butoxy-2-methylthio-5-nitro-^-thiomorpholino-pyrinidin und Piperazin (15 Minuten, 120°C) F.: 98-100,5°C (Äthanol/Wasser)

509810/1203

Beisniel 182

6-n-Butoxy-*t-nornholino-5-nitro-2-ninerazino-nyrir.idin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 6-n-Butoxy-2-nethylthio-^- morpholino-5-nitro-pyrimidin und Piperazin (15 Minuten, 120⁰C) F.: 63-65°C (Methanol/Wasser)

Beispiel 183 ^jJ-^1>JTorpholino-5-nitro-2-ninerazino-6-isopropoxy-T)yrimidin

Hergestellt analog Beispiel I66 aus 2-^ethylthio-^-iT!orpholino-5-nitro-6-isoproDOxy-nyrir.idin und Pinerazin (10 ^Minuten, 130 C) F.:- 117-119°C (Isopronanol)

Beisniel

6-sec.-Butoxy-5~nitro-2-ninerazino-^-thionornholino-nyrinidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 6-sec.-Butoxy-2-methylthio

5-nitro-^-thiomorpholino-pyrimidin und Piperazin (20 Minuten,

P.: 123-126°C) (Benzin)

Beispiel 185

6-sec.-Butoxy-5-nitro-h-(1-oxido-thiomorpholine)-2-piperazinopyrimidin

Hergestellt analog Beispiel I66 aus 6-sec.-Butoxy-2-methylthio 5-nitro-^-(l-oxidothionorpholino)~nyripiidin und Piperazin
(20 Minuten, 130°C)
P. : 156-158^OC (Benzin/Tetrachlorkohlenstoff)

5098 10/1203

Beispiel 186

6-sec. -But oxy-¹J- (1,1-dioxido-thiomornholino )-5-nitro-2-ninerazinopyrinidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-sec.-Butoxy-^-Cl,l-dioxidothiomorpholino)-2-methylthio-5-nitro-pyrinidin und Piperazin (20 Minuten, 130°C) F.: 163-164,5°C (Tetrachlorkohlenstoff)

Beispiel 187

4 _T6-Di-rnorpholino-5-nitro-2-nir)erazino-r)yrimidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 2-^1>/Tethylthio-ⁱi ,6-di-morpholino-5-nitro-r>yrimidin (F.: 132-13¹J ,5⁰C) und Pinerazin (20 Minuten,

F.: 253-255°C (Zers., aus Isopronanol)

Beispiel I88

6-Äthoxy-4-(l,1-dioxido-thiomorpholine)-5-nitro-2-piperazino-

.pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel I66 aus 6-Äthoxy-ⁱi-(l,l-dioxido-thiomorpholino)-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und Piperazin (20 Minuten, l20°c)

F. der Base (mit 0,5 Mol Kristallwasser): 19O-193°C (Tetrachlorkohlenstoff)

Beispiel 189

6-Xthoxy-2-diäthanolamino-ⁱi- (1,1-dioxido-thionornholino )-5~nitropyrinidin

Hergestellt analog Beisniel I66 aus 6-Xthoxy-¹!- (1,1-dioxido-thiomorpholinp)-2-methylthio-5-nitro-pyriniidin und Diäthanolamin

509810/1203

(30 Minuten, 120⁰C)

F.: 122,5-121,5°C (Tetrachlorkohlenstoff) Beispiel 190 6-Äthoxy-*l-morpholino-5-nitro-2-pir)erazino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-Xthoxy-2-nethylthio-ⁱ*-morpholino-5-nitro-pyrimidin und Piperazin (20 Minuten, HO⁰C) F.: 12iJ-127°C (Benzin/Essigester)

Beispiel 191

2,ö-Di-piperazino-^-nitro-^-thionornholino-nyrimidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 2-^1urethylthio-5-nitro-6-phenoxyij-thiomorpholino-pyrirriidin (F.: 13^-135°C) und Piperazin (10 Minuten, 120⁰C) Beispiel 192 4-Morpholino-5-nitro-2-piperazino-6-n-T)ropoxy-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 2-'^VTethylthio-ⁱJ-iT!orpholino-5-nitro-5-n-propoxy-r>yrimidin und Piperazin (20 Minuten, 120⁰C) F. : 101-1OiJ⁰C (Benzin) Beispiel 193 5-Nitro-2-piperazino-6-n-nronoxy-⁾4-thiomorpholino-pyrinidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 2-Methylthio-5-nitro-6-n-nror>oxy-M-thiomorpholino-pyrimidin und Piperazin (20 Minuten, 120⁰C) F.: 92-95°C (Benzin)

509810/1203

6-Äthoxy- 5-CyEn-¹I-C 1,1-dioxi do- thiomorpholino )-2-niperazino-nyri-

r.idin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-Äthoxy-5-cyan-2-methylthio-4-(l,l-dioxido-thionorpholino)-r(yrimidin ("P¹.: IQ^⁰C) und Pinerazin (30 Minuten, 130°C)
P.: 235°C (Äthanol)

Beispiel 195 6-Xthoxy-5~cyan-^-nornholino-2-r>inerazino-nvrinidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 6-''(thoxy~5-cyan-2-rcethylthio-

iJ-mornholino-nyrimidin (F.: 10^⁰C) und Piperazin (3° Minuten,

F. des Hydrochlorids: 239°C (Äthanol)

Beispiel 196 6-Äthoxy-5-cyan-2-piperazino-*t-thiomorpholino-r>yriinidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 6-Äthoxy-5-cyan-2-methylthioil-thiomorpholino-Oyrimidin (P.: 157-159⁰C) und Piperazin (30 Minuten, 130⁰C)
P.: 119⁰C (Benzin)

Beispiel 197 5-Cyan-6-r.ethoxy-^-(l-oxido-thiomornholino)-2-niOerazjno-nyrimidin

Hergestellt analog Beisniel 166 aus 5-Cyan-6-nethoxy-2-methylthio- ^-(l-oxido-thiomorpholinoi-nyrimidin (P.: 184-186⁰C) und Pinerazin (30 Minuten, 130⁰C)

P.: Zersetzung ab 27O⁰C (Wasser)

509810/1203

Beisniel I98

5-Cyan-4-(1-oxido-thiomorpholine)-2-piperazino-6-n-propoxy-pyri— rcidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 5-Cyan-2-methylthio-ⁱl-(l-oxidothiomorpholino)-6-n-pronoxy-nyrimidin (F.: 190-192⁰C) und Piperazin (1,5 Stunden, 130°C)
P.: 177-179°C (Wasser)

Beisniel 199 5-Cyan-4-norpholino-2-ninerazino-6-n-pronoxy-nyrimidin

Hergestellt analog Beisniel I66 aus 5-Cyan-2-nethylthio-²f-mornholino-6-n-pronoxy-nyrimidin (^p.: 107⁰C) und Pinerazin (1,5 Stunden,

130⁰C)

F. des Hydrochlorids: Zersetzung ab 23O⁰C

Beispiel 200 5-Cyan-2-piperazino-6-n--propoxy-4-thionorpholino-pyrimidin

Hergestellt analog Beisniel I66 aus S-Cyan-^-methylthio-ö-n-propoxy-JJ-thiomorpholino-pyrimidin (F. : 120-122°C) und Piperazin
(1 Stunde, 130⁰C).
F. des Hydrochlorids: 248⁰C (Äthanol)

Beispiel 201

6-Äthoxy-5-cyan-^j4- (1-oxido-thionorpholino )-2-niperazino-nyrimidin

Hergestellt analog BeisDiel 166 aus 'i-Xthoxy-S-cyan^-methylthio- ^-(l-oxido-thiomorpholino)-pyriinidin (F. 190⁰C) und Piperazin
(1 Stunde, 120⁰C).
F. der Base (mit 0,5 Mol Kristallwasser): 2O5°C (Wasser)

509810/1203

Beisüiel 202

6 -Hydroxy- ^ -(l-oxido-thionornholino )-2-niOerazino-r)yririidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-Hydroxy-2-nethylthio-¹4-(l-oxido-thiornorpholino)-pyrimidin (P.: 302 C) und Piperazin (15 Stunden, 150°C)

P. des Dihydrochlorids (mit 0,5 ^f/tol Kristall-Äthanol): Zersetzung ab 220⁰C (Äthanol)

Beispiel 203 6-Rthoxy-5~formyl-2-niOerazino-4-thionornholino-pyriniidin Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-Xthoxy-5-formyl-2-methylthio-

4-thiomorpholino-pyrimidin (P.: 101⁰C) und Piperazin (1 Stunde,

130⁰C)

P.: 110-113°C (Eenzin)

Beispiel 204 6-Äthoxy-5-formyl-ⁱ4-(l-oxido-thionorpholino)-2-Oiperzino-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 166 aus 6-?'thoxy-5-i*ormyl-2-methylthio-'l-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin (P.: 163⁰C) und Piperazin (1 Stunde, 1^O⁰C)
P. : 18O°C (Essigester)

Beispiel 205 6-Äthoxy-5-formyl-2-morpholino-^-pir)erazino-r)yrinidin

Hergestellt analog Beispiel I66 aus ö-Äthoxy^-formyl^-nethylthio-4-piperazino-pyrimidin (P.: 83°C) und Mornholin (5 Stunden, 130 C) P.: 115°C (Petroläther)

509810/1203

Beispiel 2O6

6-Kthoxy-5-nitro-^J4- (1-oxido-thionorpholino) -2-ninerazino-nyrirnidin

52 g (0,6 Mol) Piperazin v/erden in 120 ml siedendem Pioxan gelöst. In diese Lösung trägt man im Verlauf von 30 Minuten 61,5 £ (0,18
Mol) 6-Äthoxy-2-methylthio-5-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin ein. Nach weiteren 4 5 Minuten R<"lckflußkochen gießt man
das Reaktionsgemisch auf 1,5 1 Eiswasser, saugt den gelben Niederschlag, wäscht ihn und kristallisiert aus Äthanol um.
F.: 222-223°C
Ausbeute: 45,1 g (65,8 % der Theorie)

Beispiel 207 5-Cyan-6-methoxy-2-ninerazino-fr-thionornholino-nyripiidin

Hergestellt analog Beispiel 206 aus 5-Cyan-6-methoxy-2-nethylthio-4thiomornholinopyrimidin (P 13^ C) und Pirazin in dioxan

4-thiomornholino-pyrimidin (P. 13^ C) und Piperazin in

(8 Stunden, 100°C).

P. des Hydrochlorids: 251 C (Zers., aus Äthanol)

Beispiel 208 6-Äthoxy-5-nitro-^j<-(l-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidin

50 g (0,15 Mol) 6-Äthoxy-2-methylthio-5-nitro-*l-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin werden zusammen mit 64,8 g (0,15 Mol) Piperazin in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt dann die Reaktionsmischung auf Eiswasser saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht mit V/asser nach und
kristallisiert aus Äthanol um.
F.: 222-223°C, Ausbeute: 39,3 K (70,7 % der Theorie)

509810/1203

Durch Versetzen einer Jithanolischen Lösunr der Base nit ^.nuivalenten Mengen einer Säure sind z.B. folgende Salze erhältlich:

^aleinat: ^C18^H26^!I6°8^S

F.: 18O-185°C (Zers.; aus Äthanol)

Fumarat: ^C16^H26^H6°8^S

p-Toluolsulfonat ^C2l^H3O^N6°7^S2

Succinat:

25 6 6

.: 222-22fr°C (Hygroskopisch)

F.: 133-137 C (wenig Methanol) ?. : 194-196 C (Zers.; aus

^ethanol)

Beispiel 209

6-Methoxy-5-nitro-fr-(l-oxido-thionornholino)-2-niperazino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 208 aus 6-M_ethoxy-2-methylthio-5-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin und Piperazin in Dimethylsulfoxid (ίί Stunden, 20⁰C)

.0

F.: 173-175 C (Isopropanol)

Beispiel 210 6-Äthoxy-5-nitro-fr-(l-oxido-thionorpholino)-2-piperazino-pyrinidin

12 g (0,037 Mol) 6-Äthoxy-2-chlor-5-nitro-fr-(l-oxido-thiomorpholino)-nyrimidin (F.:) werden zusammen mit 22 fr (0,28 ^!ol) Piperazin 2 Stunden lang in Äthanol bei ¹JO⁰C gerührt. Danach gießt man das
Reaktionsgemisch auf V/asser, saugt den Miederschlag ab und kristallisiert aus Äthanol um.
Ausbeute: 13 E (93,8 % der Theorie), F.: 223-22*4°C

509810/1203

Ber.: C 45,39 H 5,99 S 8,66

: 45,30 5,97 8,56

Beispiel 211

2,6-Di- (l-oxido-thioriornholino )-4-r.ornholino-5-nitro-pyrinidin

Hergestellt analog Beisniel 210 aus 2,6-nichlor-4-morpholino-5-nitro-pyrimidin (F.: 129-13O°C) und Thiomornholin-1-oxid in Äthanol (1 Stunde, 20⁰C).
P.: 25O⁰C

Beispiel 212 6-Äthoxy-5-nitro-4-pinerazino-2-thioi^r1.orr>holino-r)yripiidin

Herges bellt analog Beispiel 210 aus 6-£thoxy-4-chlor-5-nitro-2-thiomorpholino-pyrimidin und Piperazin in Äthanol (1 Stunde, .78⁰C) P. : 84-86°C (Isopropanol/Essigester)

Beispiel 213

6-Äthoxy-5-formyl-2,^-dimorpholino-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 210 aus ö-Xthoxy-^-chlor-S-dichlor-

methyl-2-nethylthio-pyrimidin (Kp _{n n}-, = 10G-IOl⁰C) und Mornholin

ο *
in Äthanol (5 Stunden, 20 c)

F.: 138°c (Benzin 100-l40°C)
Beisniel

5-Cyan-6-rcethoxy-fr-pinerazino-2-thiorcornholino-nyrimidin

18 g (0,067 Mol) ^{^}ί-Chlor-5-cyan-6-r^r!ethoxy-2-thiomorpholino-pyri■ midin (F,: 2l8-219°C) werden mit 60,3 g (0,7 Mol) Piperazin ver-

509810/1203

mischt und 3 Stunden lang auf 13O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird getrocknet und das Chloroform im ^vakuum abgezogen. Den Rückstand löst ran in heißem Äthanol, fällt durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid aus, saufet es ab und wäscht mit Äthanol nach.

Ausbeute: 13 g (5*1,8 % der Theorie), ¹^.: 26l°C C₁₁₄H₂₁ClM₆OS (356,81)

Ber. :	C	47	,18	H	5	,93	N	23	,52	S	8	,98
Gef. :		46	,90		5	,90		23	,55		8	,96
Beispiel	215

6-Äthoxy-5-nitro-2-piperazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin

2 R (6 mMol) 2,6-Di-äthoxy-5-nitro-4-(l-oxido-thiomornholino)-nyrimidin (F.: 130-132⁰C) werden zusammen mit 8,6 kg (100 m^Mol) Pinerazin 4 Stunden lang; auf 125°C erhitzt. Das ^eaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, die gebildeten Kristalle abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,53 ε (23,6 % der Theorie), ^π.: 221-222°C.

Beispiel 216

6-Äthoxy-5-nitro-^j4- (1-oxido-thiomornholino )-2-pinerazino-'nyrimidin

3,6 g (0,01 Mol) 6-Äthoxy-5-nitro-2-piperazino-^I»-thiomornholinopyrimidin werden in 100 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 2,2 g (0,01 W₀I) Matriummetaperjodat in 5° ml Wasser versetzt und h Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das P.eaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroform-Phase wird getrocknet und das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um. Ausbeute: '2,9 g (77 % der Theorie), *·. _: 223-224°c.

509810/1203

Beispiel 217 6-Äthoxy-5-nitro-4-(l-oxido-thionornholino)-2-r>inerazino-r)yrirⁿ.idin

Ig (2,9 irMol) 6-Äthoxy-2-methylsulfinyl-5-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin /hergestellt aus 6-Xthoxy-2-methylthio-5-nitro-'l-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin und ^erhydrol in verd. Essigsäure, ^p. : l64-l65°O/ wird zusammen mit 5 ρ (58 m'iol) Pinerazin in 50 ml Äthanol 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wird getrocknet, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,9 g (84,7 % der Theorie), F.: 22O-222°C

Beispiel 218 6-Äthoxy-5-nitro-^-(l-oxido-thiomorpholino)-2-ninerazino-r)yrimidin

1,2 g (3 mMol) 6-Äthoxy-2-(N-formyl-piperazino)-5-nitro-4-(l-oxidothiomorpholino)-pyrimidin (P.-: 209-211⁰C) werden zusammen mit. 1,2 g (30 mMol) Natriumhydroxid in 80 ml "ethanol 3 Stunden lang, zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgezogen. Ausbeute: 1 g (89,6 % der Theorie), ^w.: 222-223°C (Äthanol)

Beispiel 219 5-Cyan-6-methoxy-2-(l-oxido-thiomornholino)-*l-piperazino-nyrimidin

2,04 g (0,01 Mol) 5-Cyan-2,4-di-chlor-6-methoxy-pyrimidin

(P. 112 C), gelöst in 50 ml Dioxan, werden zu einer Lösung von 2 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser gegeben und auf 0⁰C abgekühlt.

Dazu tropft man unter Rühren und Kühlen die Lösung von 1,19 g (0,01 Mol) Thiomorpholin-1-oxid in 20 ml Dioxan.

Das nun im Reaktionsgemisch vorliegende 5-Cyan-4-chlor-6-methoxy-2-(l-oxid,o-thiomorpholine)-pyrimidin wird durch Zugabe on 4,3 g

509810/1203

(0,05 Mol) Piperazin gleich weiter umgesetzt. Mach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Sorbens: Kieselgel zur Säulenchromatogranhie 0,2-0,5 mm, Merck; Laufmittel Methanol/Ammoniak = 10:1). Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Den ^pückstand nimmt man in Äthanol auf und fällt durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid aus.
Ausbeute: 2,2 g (59 % der Theorie) F.: Zersetzung ab 243°C

0_S (372,89)

Ber. C	45	,09	H	5	,67	M	22	,53
Oef. :	44	,85		5	,57		22
Beispiel	220

5-Cyan-2-(l,1-dioxido-thiomorpholine)-6-methoxy-4-piperazinopyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 219 aus 5-Cyan-2,4-dichlor-6-methoxypyrimidin (F.: 112°C) und Thiomornholin-l,1-dioxid und Piperazin P. des Hydrochlorids: 237°C (Zers.).

Beispiel 221

6-Neopentyloxy-5-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-2-niperazinopyrimidin

Ί,5 g (0,011 Mol) 6-Neopentyloxy-5-nitro-2-r>inerazino-ⁱi-thiomorr>holino-pyrimidin werden in 60 ml Wasser und 11,4 ml (0,022 Mol) 2n-Salzsäure suspendiert. Dazu gibt man 1,66 g (1,5 . 0,011 Mol) Perhydrol und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, wobei eine klare Lösung entsteht. Man stellt durch vorsichtige Zugabe von 12 ml 2n NaOH alkalisch, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus einem Gemisch von 30 ml

509810/1203

nol und 20 ml V/asser um.

Ausbeute: 2,1} g (51,2 % der Theorie) ^w. : 1.56-158⁰C

C₁₇H₂₈N₆O₁₁S (1112,51)

Ber. C U9,5O H 6,87 N 20,37 S- 7,77

Oef. 19,30 6,76 20,43 7,76

Beispiel 222

2 ,6-Di-Sthoxy-5-nitro-Ij-(I-OXido-thiomornholino)-nyrimidin

3,0 g (9,3 mMol) 6-Chlor-2-methylthio-5-nitro-4-(l-Oxido-thionorr>holino)-pyrimidin (P.: 128-131°C) werden bei Raumtemperatur in eine aus 0,22 g (9,4 mMol) natrium und 30 ml Äthanol hergestellte Natriumäthylat-Lösung eingetragen und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach weiteren 20 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch auf V/asser, ejxtrahiert mehrmals mit Chloroform/Äthanol, trocknet die vereinigten Extraktionslösungen und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird aus Essigester/Benzin umkristallisiert.

Ausbeute: 2 g (65 % der Theorie), F.: 130-132⁰C iD^ifl-V^ vj53O,35)

Ber. :	C	43	,63	H	5	,49	N	16	,96
Gef. :		43	,70		5	,38		16	,80
Beisniel	223

2-(N-Carbäthoxy-piperazino)-6-methoxy-5-nitro-¹i-thiomorpholinopyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-(N-Carb-*ithoxy-piperazino)-6-chlor-S-nitro-^-thiomorpholino-pyrimidin (F.: 13^,5-136,5 C) und Natriummethylat in Methanol unter Zusatz von wenig Dimethylsulfoxid und Kaliumiodid (12 Stunden, 50°C). P.: 158-159°C (Methanol)

5093 10/1203

Beisniel 224

6-Cyclobutoxy-5-nitro-2-pir)erazino-^-thiomornhoIino-nyrimidin

Zu einer Lösung von 3,^7 g (10 m^Mol) 6-Chlor-2-nethylthio-5-nitro-4-thiomorpholino-pyrimidin in 20 ml Toluol und 1 ml Dimethylsulfoxid gibt man eine aus 433 nig (6 m^Mol) Cyclobutanol und 140 mr (6 Milligranmatom) Hatriun hergestellte Natriumcyclobutylat-Lösung, rührt das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden und gießt es dann auf Eiswasser, "lan extrahiert mit Chloroform, trocknet die Chloroform-Phase und destilliert das Lösungsmittel im ^Trakuum ab. Der im wesentliehen aus ö-Cyclobutoxy^-methylthio-S-nitro-^-thiomornholino-pyrimidin bestehende Rückstand wird ohne weitere ^peinigunp; gleich weiter umgesetzt. Man löst ihn dazu in 20 ml Dimethylsulfoxid, gibt H,3 g (50 n*'ol) Piperazin dazu und r'ihrt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase trocknet man und destilliert das Lösungsmittel im ^vakuum ab. Der Rückstand wird mit Cyclohexan ausgekocht und vom Unlöslichen abfiltriert. Beim Abkühlen fallen Kristalle aus, die ein weiteres Mal aus Cyclohexan umkristallisiert werden.
Ausbeute: ,1 g (13,8 % der Theorie), F.: 144-146⁰C (Cyclohexan)

Beispiel 225

6-Cyclobutoxy-5-nitro-4-(l-oxido~thiomorpholino)-2-piperazino-nyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 224 aus 6-Chlor-2-methylthio-5-nitro-4-(l-oxido-thiomorpholino)-nyrimidin und Matriumcyclobutylat und Piperazin.

P.: 191-194⁰C (Isopropanol/Uasser)

509810/1203

Beisniel 226

6-Äthoxy-5-nitro-^JJ- (1-oxidothioriornholino )-2-r)inerazino-nyrimidin

In 3 ml konz, Schwefelsäure wird 1 g 6-Xthoxy-2-Oinerazino-4-thiomorpholino-pyrimidin eingetragen, wobei die Temperatur der entstehenden Suspension auf ^n c ansteigt. 'lach Abkühlen auf O c tropft man 2 ml konz. Salneters£ure unter Rühren zu. Nachdem man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt hat, filtriert man das Reaktionsgemisch über Glaswolle und rührt das Filtrat in Eiswasser ein. Durch vorsichtige Zugabe von ^O^iger Natronlauge stellt man auf o„ = 9 und extrahiert mit Chloroform.

Die.Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um. Ausbeute: 0,8 g (66,9 % der Theorie).
P.: 223 -

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Die Verbindungen der formel I und ihre Salze lassen sich nach an sich hekannten Methoden, auch in Komhination mit anderen Wirkstoffen, in übliche pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträft für Erwachsene 0,1 bis 5 mg, vorzugsweise O,5 bis 1 mg, die Tagesdosis 2-5 ng.

Beispiel I

Tabletten mit 1 mg 6-Äthoxy-5-nitro-ⁱi- (l-oxido-thionornholino).-2-piperazino-nyrinidin-succinat

Zus ammens et zung:

1 Tablette enthält:

6-Äthoxy-5-nitro-^-(1-oxido-thiomornho-

lino)-2-pinerazino-nyrinidin-succinat 1,0 mp

Milchzucker ^8,0 rir,

Kartoffelstärke 45,0 mp;

Polyvinylpyrrolidon 5,° niR

Magnesiumstearat 1,0 np;

100,0 mc

Herstellungsverfahren:

Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke penischte Wirksubstanz wird mit einer 20#i"gen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidins gleichmäßip; befeuchtet, durch ein Sieb der **aschem*7eite 1,5 mm granuliert, bei ^5°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 100 mg

Stempel: 7 mg, flach

509810/1203

Beispiel II

Dragees mit 0,5 mg 6-Xthoxy-5-nitro-'t-(l-oxido-thiomorpholino)-niperazino-pyrimidin-succinat

Zusammensetzung:

1 Drageekern enthält:

6-Xthoxy-5-nitro-^-(l-oxido-thiomorpholino)-2-

piperazino-pyrimidin-succinat 0,5 mg

Milchzucker 28,0 mg

Maisstärke 8,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

iin.o

Herstellunpsverfahren:

Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte VJirksubstanz wird mit einer 20$ip,en äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidon gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der ^Maschenweite 1,5 rrm granuliert, bei ^5⁰C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der ?j!aschenweite 1,0 mm geschlagen.

Das so erhaltene Granulat wird mit Mapnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.

Kerngev/icht: JJO₃O mg

Stempel: 5»0 mm, gewölbt

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten ^verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentliehen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe mit Bienen wachs poliert.

Drageegewicht: 70,0 mg

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Beisniel III

Ampullen mit 0,5 rp: 6-Äthoxy-5-nitro-^-(l-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrinidin-succinat

Zusammensetzung:

1 Ampulle enthält:

6-Äthoxy-5-nit ro-'4-(I-oxido-thiomorpholine))-2-piperazino-pyrimidin-succinat 0,5^g

Polyäthylenglykol 600 100,0 mg

Destilliertes Wasser ad 2,0 ml

Herstellungsverfahren:

In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühlten destilliertem V/asser v/erden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene "^olumer. aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen. Abfüllung: In braune 2 ril-Ampullen unter Stickstoffberasung. Sterilistation: 20 Minuten bei 120⁰C.

Beisniel

Tropfen mit 0,8 mg 6-Äthoxy-5~nitro-ü-(l-oxido-thiomorDholino)-2-piperazino-pyrimidin-succinat

Z us ammens et ζung:

1 ml Tropflösung enthält:

6-Äthoxy-5-nitro-^-(1-oxido-thionorpholino)-2-piperazino-pyrimidin-succinat 0,8 mg

Pohrzucker 350,0 mg

Sorbinsäure 1,0 mg

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Kakaoessenz 50,0 mg

Äthylalkohol 0,2 ml

Polyäthylenglykol 600 0,1 ml

Destilliertes Wasser " ad 1,0 ml

Herstellungsverfahren:

Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche "enge V/asser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).

Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz v/erden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.

1 ml Tropf lösung = 0,8 mg ß-Xthoxy-S-nitro-JJ-d-oxidothiomorpholino)-2-niperazino-pyrimidin-succinat

Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstof fbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.

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Claims (1)

1. Patentansnr^fiche

   Neue Pyrimidinderivate der allgemeinen ^ormel I,

   (D

   R₁ Wasserstoff, Halogen, eine Cyano- oder Hydroxyprunne, eine Alkyl- oder Alkoxygrunne wit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxy- oder Alkoxycarbonylgrunne mit 2-5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxyfrunne mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine irupne mit der Teilformel - CH"^* 5 (wobei ^ρ _ς eine ^lkoxvcarbonylprunpe mit

   ^^P6

   2-5 Kohlenstoffatomen und Rg Wasserstoff oder eine Alkoxvcarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine ^rupne der Teilformel S-P„ (wobei Py Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Ilydroxyalkylgrupne mit 1-^ Kohlenstoffatomen, eine Alkenylßruppe mit 2—Ή Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarboxyalkylpruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- oder Arylgruppe mit 6-12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen oder Carboxyl substituiert sein kann, bedeutet) oder eine Brunne der ^eilformel - NRgR , wobei Fq oder F die p-leich oder verschieden sein kennen, Viasserstoff, eine Alkyl- oder HydroxyalkylfTunne mit l-*i Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-12 Kohlenstoffatomen, eine Arylp.runne mit 6-12 Kohlenstoffatomen, die feprebennenfalls mit Halogen, Carboxyl- oder einer ftlkoxycarbonylgrur>r>e mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Pyridylgrupne bedeuten, oder vrobei R₀ und ^P _Q zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pinerazino-, '"orpholino-, lj^-niazacyclohentano-, Thiomorpholine-, Thiomorpholino-1-oxid-, Thiomornholino-1,1-di-. oxid- oder Canohidinylrest bedeuten,

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   Rp einen Dialkanolaminorest nit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder einen an seinem freien Stickstoffatom mit einer ^ormy!gruppe, einer Carbamylgrunpe, oder einer Carbalkoxygruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen substituierten ^pir>erazinorest, einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid-,, Thiomorpholino-l,l-dioxidrest, einen l^-Diazacycloheptanorest oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe,

   P_ Wasserstoff, Halogen, eine Cyano- oder ^phodanogrunpe, eine Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbony!gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylthiogruppe mit 6-12 Kohlenstoffatomen, deren Aryl mit Halogen substituiert sein kann und

   R_1x einen "-lorpholino-, Thiomorpholino-, ^mhiomorpholino-l-oxid-, Thiomorpholino-ljl-dioxid-, Piperazino- oder ^ormylpiperazinorest bedeutet, sowie deren physiologisch vertragliche S^'ureadditionssalze.

   2. Neue Pyrimidinderivate der allgemeinen ^ormel I, worin R und ^Rp die obengenannten Bedeutungen haben, ^p, eine Nitrogrunne und R₁. einen Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomornholino-1-l-dioxidrest bedeuten.

   3. 6-^Methyl-5-nitro-2-pinerazino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-nyrimidin und seine physiologisch vertraglichen Srtureadditionssalze.

   h. 6-Methyl-5-nitro-2-ninerazino-4-thiomornholino-nyrimidin und seine nhysiologisch vertraglichen S^ureadditionssalze.

   5. 5-Chlor-2-nineraζinc-^-d-oxido-thiomorpholino)-ß-nyrinidincarbonitril und seine Physiologisch vertr^rlichen S^'ureadditionssalze.

   509810/1203

   . fi-Xthoxy-5-nitrc-h~ (1-oxido-thiomorpholino)-2-niperazino-r>yrimidin und seine physiologisch vertraglichen SSureadditionssalze.

   7. 5-Nitro-**-(l-oxido-thiomorpholine )-2-piperazino-6-isopropoxypyrinidin und seine physiologisch vertraglichen S^ureadditionssalze.

   8. 6-sec .Butoxy-il- (l,l-dioxido-thiomorpholino)-5-nitro-2-piperazino-pyrimidin und seine physiologisch verträglichen Säurea cäitionssalze.

   9. """erfahren zur Herstellung von neuen Pyrinidinderivaten der allgemeinen formel I,

   (D

   R^ bis Rj₁ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und von deren physiologisch vertraglichen S^ureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen ^ormel II,

   (id

   viorin einer oder zwei der ^peste ^Y, Y und/oder Z einen austauschbaren ^pest wie ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe oder einen ^pest mit der ^eilformel -S-Q, -S0-ⁿ oder -SOp-O (worin Q Fasserstoff, eine Alkvl-, Aralkyl- oder Aryl^runpe darstellt) bedeutet und die übrigen Peste jeweils die für ^ ,

   509810/1203 BAD ORIGINAL

   R₂ und Rj₁ eingangs erwähnten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen ^ormel III,

   H-A III

   worin

   A für einen der Feste R₁, Rp, und/oder R₁₁ in ihren eingangs erwähnten Bedeutungen steht, umsetzt und anschließend gewünschtenfalls zur Herstellung von Verbindungen niit freier Piperazino- oder !,^-Diazacycloheptanogruppe eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe wieder abspaltet, und/oder anschließend gewünschtenfalls eine etwa in der hergestellten Verbindung vorhandene ^mhiomorpholinogruppe durch Oxidation in die entsprechende ^hiomorpholin-1-oxid bzw. Thiomorpholin-1,l-dioxid-^erbindung überführt und/oder anschließend gewünschtenfalls eine etwa in der hergestellten Verbindung vorhandenen Thiogruppe alkyliert und/oder anschließend gewünschtenfalls in eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R₁ eine Aminogruppe und R, Wasserstoff bedeutet sowie Pp und Rj₁ die eingangs genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid oder -rhodanid und Brom eine Cyano- oder Rhodanogruppe in 5-Stellung einführt und/ oder anschließend gewünschtenfalls in eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R_ Wasserstoff bedeutet und R_-., Rp und Rn die eingangs genannten Bedeutungen haben, in 5-Stellung des Pyrimidinkernes nitriert und die so erhaltene 'Verbindung anschließend gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt wird.

   10. Verfahren gem^'ß Anspruch 9j dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

   11. ^erfahren gemäß Ansnruch Q und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung der allgemeinen ^ormel II mit der ■"erbindung der allgemeinen ^ormel III in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.

   509810/1203

   12. Pharmazeutisches ^pr^narat, enthaltend als Wirkstoff ein Pvrimidinderivat der allgemeinen formel I oder ein Physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer solchen Verbindung neben einem oder mehreren '!blichen Hilfs- und/oder Trauerst of fen bzw. Verdünnungsmitteln.

   13. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als Wirkstoff ein Pyrimidinderivat der allgemeinen formel I oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer solchen ^Trerbindung in Kombination mit einer oder mehreren pharmakologisch wirksamen "^erbindungen sowie üblichen Hilfs- und/oder Tr^gerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln .

   1^. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen ^pränarates nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ^verbindung der allgemeinen formel I oder deren Physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln mischt und die Mischung in geeignete galenische Formulierungen überführt.

   15. "^erfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen formel I oder deren physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer oder mehreren pharmakologisch wirksamen Verbindungen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln mischt und die Mischung in geeignete galenische Formulierungen überführt.

   1#Γ Methoden zur Hemmung der ThropiOozyyCenaggregatjkm mittels eines pharmazeutischen Präparates nach Anspruch/i^ ode? 13.

   ITT Methoden zur /Blutdptfcksenkung /mittels eines onarrjarzeutischen ' PrMp4rates nrach/finspruch 12 ader 13.

   G0981 0/1203