DD297819A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidinderivaten Download PDF

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DD297819A5
DD297819A5 DD90337957A DD33795790A DD297819A5 DD 297819 A5 DD297819 A5 DD 297819A5 DD 90337957 A DD90337957 A DD 90337957A DD 33795790 A DD33795790 A DD 33795790A DD 297819 A5 DD297819 A5 DD 297819A5
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piperazinyl
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Katsuhiko Hino
Naoki Kai
Masato Sakamoto
Tatsuya Kon
Makoto Oka
Kiyoshi Furukawa
Yoshiaki Ochi
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Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd,Jp
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der Formel, worin n den Wert 3, 5 oder 6 hat, R1 fuer Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder * steht, R2 fuer ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht, mit der Maszgabe, dasz, wenn R2 ein Wasserstoffatom ist, R1 ebenfalls ein Wasserstoffatom ist, sowie die Saeureadditionssalze davon. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind als Wirkstoffe zur Behandlung von zerebralen Insuffizienterkrankungen einsetzbar. Formel (I){Wirkstoffe; * Herstellungsverfahren; zerebrale Insuffizienzerkrankungen}

Description

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind bereits einige 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidinderivato und verwandte Verbindungen, die pharmakologische Aktivitäten haben, bekannt. So wird zum Beispiel in den offengelegten Unterlagen der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 56-92875 beschrieben, daß 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-chinazoline eine Aktivität als Anti-Depressiva haben. Die US-PS 3305553 beschreibt, daß 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinazoline eine entzündungshemmende Aktivität, eine analgetische Aktivität und eine antiallergische Aktivität haben. In dieser Druckschrift werden weiterhin die Ausgangs-2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinazoline beschrieben, jedoch werden keinerlei pharmakologische Aktivitäten dieser Verbindung erwähnt.
Weiterhin wird in der US-PS 3915976 beschrieben, daß 2-[4-(Cl-C4)alkyl-1-piperazinyl]-4-phenyl-(Cs-C8)-cycloalkanopyrimidine, wie 6,7,8,9-Tetrahydro-2-(4-methyl-1 -piperazinylM-phenyl-SH-cycloheptaldlpyrimidin und 6,7-Dihydro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-5H-cyclopenta|d]-pyrimidin, eine entzündungshemmende Aktivität haben. Schließlich wird in Chem. Pharm. Bull., 31,2254-2261 (1983), I jschrioben, daß 4-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin und 4-Phenyl-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-5,G,7,8-tetrahydrochinazolin eine schwache hypoglykämische Aktivität aufweisen.
Bislang wurde jedoch noch von keinerlei Aktivität dieser 2-(1 -PiperazinylM-phenylcycloalkanopyrimidindei ivate auf das zentrale Nervensystem berichtet.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein neues Arzneimittel zur Behandlung von zerebralen Insuffizienzerkrankungen sowie neue 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidinderivate, die eine ausgezeichnete Aktivität zur Behandlung von zerebralen Insuffizienzerkrankungen haben, zur Verfügung zu stellen. Durch die Erfindung sollen weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Verfahren zur Herstellung der oben genannten Arzneimittel zur Verfügung gestellt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung von zerebralen Insuffizienzerkrankungen aufzufinden und Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen.
Der Erfindung liegen umfangreiche Untersuchungen bezüglich Verbindungen zugrunde, die eine Aktivität auf das zentrale Nervensystem haben. Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidinderivate der folgenden Formel (I):
(D
worin η den Wert 3,4,5 oder 6 hat,
R* für Wasserstoff, C|-Cs-Alkyl, Cj-Cu-Cycloalkyl, Hydroxy-fC^Cjl-alkvl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Heteroaryl,
unsubstituiertes oder substituiertes Aryl-(,-C6)-alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Arylcarbonyl-(C,-C8)-alkyl oder Acylsteht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, d-Ce-Alkyl, C,-Ce-Alkoxy oder Trifiuormethyl steht, R3 für Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl steht.
sowie die Säureadditionssalze davon eine ausgezeichnete Aktivität zur Verbesserung der Zerebralfunktion haben. Weiterhin wurde festgestellt, daß neue Verbindungen der folgenden Formel (C):
(I1)
worin n' den Wert 3,5 oder 6 hat, R1' für Wasserstoff, C1-Ce-AIkVl, C3-C8-Cycloalkyl oder Hydroxy-(Cr-Ce)-alkyl steht. Rr für
Wasserstoff oder Fluor steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R2 für wasserstoff steht, R' ebenfalls für Wasserstoff steht, sowie die Säureadditiont salze davon als Wirkstoffe für ein Arzneimittel zur Verbesserung der Zerebralfunktion geeignet sind. Das erfindungsgemäß zur Verfugung gestellte Arzneimittel zur Behandlung von zerebralen Insuffizienzerkrankungen enthält als Wirkstoffeln 2-(1-Piperazinyl)-4-phonylcycloalkanopyrimidinderivat der Formel (I) oder insbesondere der Formel (Γ) oder ein
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Die Salze der Verbindungen schließen Salze von anorganischen Säuren (zum Beispiel das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, etc.) und Salze von organischen Säuren (zum Beispiel das Maleat, Fumarat, Citrat, Tartrat, Lactat, Benzoat, Methansulfonat, etc.) ein. Diese Salze können weiterhin gegebenenfalls in Form eines Hydrats vorhanden sein. Daher
schließen die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen auch diese Hydratverbindungen ein.
Wenn die Verbindungen (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, dann schließen die Verbindungen auch die Stereoisomeron, Gemische davon sowie racemische Gemische ein. Auch diese Substanzen werden als Wirkstoffe für die
vorliegende Erfindung angesehen.
Hierin haben die in den Formeln (I) und (C) angegebenen Gruppen die folgenden Bedeutungen: Das „Alkyl" und die „Alkylgruppierung" schließt geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen, ein. Das „Halogenatom" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Die „Alkoxygruppe" schließt Alkyl-O-Gruppen ein, bei denen die Alkylgruppierung Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und dergleichen ist. Die „unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe" schließt Arylgruppen ein, die keinen Sustituenten haben oder die einen oder
zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C,-C3-Alkyl, C,-C3-Alkoxy und Trifluormethyl, haben, wobei diebevorzugten Beispiele Phenyl und 4-Fluorphenyl sind.
Unter „Heteroarylgruppe" ist eine monocyclische oder dicyclische heterocyclische Gruppe zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält. Einzelbeispiele sind Fury I, Thionyl, Pyridyl, Isochinolyl
und dergleichen.
Die „Cycloalkylgruppe" schließt Cyclopropyl-, Cyclobutyl·, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylgruppen und dergleichen ein. Die „Hydroxyalkylgruppe" schließt 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-,
4-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxybutylgruppen und dergleichen ein.
Unter der „unsubstituierten oder substituierten Arylalkylgruppe" sind Alkylgruppen zu verstehen, die entweder unsubstituiert
sind oder durch die Arylgruppe, wie oben beschrieben, substituiert sind. Bevorzugte Beispiele für solche Gruppen sind die
Benzyl- und 4-Fluorbenzylgruppe. Unter »unsubstituierten oder substituierten Arylcarbonylalkylgruppen" sind unsubstituierte Arylcarbonylgruppen oder Arylcarbonylgruppen, die mit Alkylgruppen substituiert sind, zu verstehen, wobei die Arylgruppierung die gleiche Arylgruppe,
wie oben definiert, ist. Bevorzugte Beispiele für solche Gruppen sind die 2-Benzoylethyl- und die 3-(4-Phenylbenzoyl)-propylgruppe.
Die „Acylgruppe" schließt beispielsweise Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Cyclohexancarbonyl-, Benzoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, 4-Fluorbenzoyl-, Furoyl-.Thenoylgruppen und dergleichen ein. Unter den Verbindungen der Formel (I) werden solche Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, bei denen R1 für Wasserstoff, C1-C6-AIkYl, C3-C8-CyClOaIkYl oder Hydroxy-(C2-Ce)-alkyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie die Salze davon. Als Wirkstoffe erfindungsgemäß weiter bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (C) sowie die Salze davon
zu nennen. Unter den Verbindungen der Formel (C) werden Verbindungen der Formel (I"):
-R1
N-R
worin η" den Wert, 3,5 oder 6 hat, R1" für Wasserstoff, C1-C6-AIkVl, Ca-Ce-Cycloalkyl oder Hydroxy-(C2-Ce)-alkyl steht, sowie die Säureadditionssalze davon bevorzugt.
Mehr bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I"), bei denen R1' für Wasserstoff, Ci-Ca-Alkyl oder Hydroxyethyl steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäß am meisten bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I"), bei denen R1' für Wasserstoff steht, sowie dio Salze davon.
Speziell bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin
2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cycloheptapyrimidin 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydroryclooctapyrimidin.
Die Verbindungen der Formel (C) können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
(1) Verfahren A
Die Verbindungen (I'. werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel (II):
,2'
(II)
<CH2)n
worin X ein(e) Austrittsatom oder -gruppe ist und R2 und n' wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IM); HN N-R1' (III)
worin R'' wie oben definiert ist, umsetzt.
Das Austrittsatom bzw. die -gruppe X in der Formel (II) bedeutet jedes Atom oder jede Gruppe, das bzw. die untei den Reaktionsbedingungen zusammen mit dem Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom in 4-Position der 1-subs Kuierten Piperazine gebunden ist, in Form von HX austreten kann. Beispiele für Austrittsatome oder -gruppen sind Halogenatome, Niedrigalkylthiogruppen (zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, etc.), Arylsulfonyloxygruppen (zum Beispiel Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, etc.) und Alkylsuifonyloxygruppen (zum Beispiel Methansulfonyloxy etc.). Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Verwendung irgendeines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol, Xylol etc.), Ketone (zum Beispiel Methylethylketon etc.), Ether (zum Beispiel Dioxan, Diglyme etc.), Alkohole (zum Beispiel Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol etc.), Ν,Ν-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt. Beispiele für geeignete basische Substanzen sind Alkalimetallcarbonate (zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), Alkallmetallhydrogencarbonate (zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat etc.), tertiäre Amine (zum Beispiel Triethylamin), wobei jedoch auch eine überschüssige Menge der Verbindung der Formel (III) anstelle der basischen Substanz verwendet werden kann. Wenn die Verbindung der Formel (III) in Form eines Hydrats vorliegt, dann kann auch das Hydrat verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 40 bis 2000C. Die Ausgangsverbindung (IiI) kann nach der Verfahrensweise der nachstehenden Referenzbeispiele 1 bis 29 oder nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
(2) Verfahrene
Die Verbindungen der Formel (Γ), bei denen R1' ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel (M):
(M)
(CH2Jn
N-R
worin R11 unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Benzyloxycarbonyl (der Substituent auf dem Phenylring der genannten Benzyl- und Benzyloxycarbonylgruppen schließt herkömmliche Substituenten ein, wie C|-C3-AlkyJ, C1-C3-AIkOXy und Halogenatome) ist und Hr und n' wie oben definiert sind, hergestellt werden.
Die Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel (Γ-1) wird gewöhnlich durch eine herkömmliche katalytische Reduktion in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen (zum Beispiel Ethanol) bei Raumtemperatur und unter Atmosphärer druck durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (Γ-1) können nach dem gleichen Verfahren, wie beim obigen Verfahren A erwähnt, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (Γ-1), bei denen R" für Benzyloxycarbonyl steht, können alternativ auch durch ein herkömmliches Verfahren aus einer Verbindung der Formel (Γ-1), worin R" für Methyl oder Benzyl, das gegebenenfalls einon Snbstituenten hat, steht, hergestellt werden.
(3) Verfahrene
Die Verbindungen der Formel (C), bei denen R1' ein Wasserstoffatom ist, können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (l'-2):
,2'
(Γ-2)
12
N-R
worin R12 für Methyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl (der Sustituent auf dem Phenylring der Benzylgruppe schließt herkömmliche Sustituenten, wie Ci-C3-Alkyl, C,-C3-AIkOXy oder Halogenatome, ein) steht und R2 und n' wie oben definiert sind, mit einem Chlorameisensäureester, d. h. Ethylchlorformiat oder 1-Chlorethylchlorformiat, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (Γ-3):
13
N-R
worin R13 für Ethoxycarbonyl oder 1 -Chlorethoxycarbonyl steht und R2' und n' wie oben definiert sind, oder einer Verbindung der Formel (Γ-4):
(CH2Jn.
N-R
14
worin R14 für Acyl steht und R2- und n' wie oben definiert sind, umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel (Γ-3) oder (Γ-4) hydrolysiert.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (l'-3) oder (Γ-4) wird gewöhnlich in herkömmlicher Weise durchgeführt, beispielsweise dadurch, daß man die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, das mit Wassor mischbar ist, und in Gegenwart einer basischen Substanz (zum Beispie! Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc.) oder einer Säure (zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure otc.) erhitzt. Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Γ-3), worin R13 für 1 -Chlorethoxycarbonyl steht, wird gewöhnlich in der Weise durchgeiührt, daß man die Verbindung in Methanol erhitzt. Die Verbindungen der Formeln (l'-3) und (Γ-4) können nach dem gleichen Verfahren, wie beim oben genannten Verfahren A erwähnt, hergestellt werden.
(4) Verfahren D
Die Verbindungen der Formel (I'), bei denen R1' eine andere Gruppe als ein Wa.sserstoffatom ist, können dadurch hergestellt
werden, daß man eine Verbindung der Formel (Γ-5):
N-H
worin R2' und η' wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
R'6-Z (IV)
worin Z ein !aktiver Rest eines Alkohols ist und R16 die gleiche Bedeutung wie R1' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms hat,umsetzt.
Der reaktive Rest eines Alkohols, der durch die Gruppe Z angegeben wird, schließt beispielsweise ein Halogenatom (zum Beispiel Chlor, Brom, Iod etc.), eine Niedrigalkylsulfonyloxygruppe (zum Beispiel eine Methansulfonyloxygruppe etc.), eine Arylsulfonyloxygruppe (zum Beispiel Benzolsulfonyloxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe etc.) ein. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (Γ-5) mit der Verbindung der Formel (IV) wird gewöhnlicherweise in einem
geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe (zum
Beispiel Benzol, Toluol, Xylol etc.), Ketone (zum Beispiel Methylethylketon etc.), Ether (zum Beispiel Dioxan etc.),
Ν,Ν-Dimethylformamid und dergleichen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt.
Die basische Substanz schließt die gleichen Substanzen ein, wie sie im obigen Verfahren A verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 30 bis 1500C. Die Verbindung der Formel (Γ-5) kann nach den gleichen Verfahren, wie sie im Zusammenhang mit den obigen Verfahren A bis C gonann'. wurden, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können nach den gleichen Verfahren, wie obrrn unter (1) bis (4) beschrieben, oder nach jedem
beliebigen herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (Γ) können aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Methoden isoliert und
gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (I1) werden in Form einer freien Base oder eines Salzes oder eines Hydrats, je nach Art der Ausgangsverbindung, Art der Reaktion, den Reaktionsbedingungen und dergleichen, erhalten. Wenn die Verbindungen in Form
eines Salzes erhalten werden, dann können sie in die entsprechende freie Base durch ein herkömmliches Verfahrenumgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer basisch Substanz, wie einem Alkalimetallhydroxid. Wenndie Verbindungen in Form einer froien Base erhalten werden, dann können sie durch herkömmliche Verfahren in dasentsprechende Salz umgewandelt werden, beispielsweise, indem man sie mit verschiedenen Säuren behandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (Γ) zeigen eine ausgezeichnete Besserung bei einigen Tiermodellen
mit Gedächtnisstörung und einen deutlichen Schutzeffekt gegen Hypoxie-induzierte Todesfälle bei Tieren. Die Verbindungenbinden auch selektiv an den Serotonin-(5-HTj)-Rezeptor und erhöhen die Konzentrationen eines Serotonin-Metaboliten im
Gehirn [5-HIAA (5-Hydroxy-indol-3-essigsäure)) oder zeigen einen Anti-Reserpineffekt. Dementsprechend können die
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung verschiedener Symptome der Zerebralinsuffizienz verwendet werden.
Das heißt, die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (C) eignen sich als Medikament zur Behandlung
verschiedener Symptome der Zerebralinsuffizienz, bei der Demenz vom Alzheimer-Typ, bei der Demenz nach mehrfachem
Infarkt und bei sonstiger cerebrovaskulärer Demenz und einigen anderen organischen und funktioneilen Gehirnstörungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine ausgezeichnete Besserung bei Störungen des Verhaltens und/oder des Gedächtnisses, die durch Scopolamin oder Cycloheximid induziert wurden, bewirken, sind zum Beispiel die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze:
2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin
2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cycloheptapyrimidin2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cycloheptapyrimidin2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclooctapyrimidin2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fIuorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctapyrimidin
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine starke selektive Bindung an den Serotonin-(5-HT2)-Rezeptor zeigen und eine Konzentrationserhöhung des Serotonin-Metaboliten im Gehirn bewirken, sind zum Beispiel die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze:
2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cycloheptapyrimidin2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctapyrimidin
Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen repräsentativen Verbindungen werden durch die folgenden Versuche näher erläutert.
Versuch 1
Antagonistischer Effekt auf Scopolamin-induzierte Hypermotilität: Eine Gruppe von 5 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 22 bis 28g) wurde zur Untersuchung der Wirkung der Testverbindungen bei Scopolamin-induzierter Hypermotilität verwendet. Dabei besaß die Verbindung, die die cholinerge Neurotransmission erhöhte, nachgewiesenermaßen einen antagonistischen Effekt.
Eine Testverbindung wurde jeder Maus oral verabreicht, und 90 Minuten nach der Verabreichung wur-ie jedes Versuchstier in einen Versuchskäfig (25cm x 35cm x 30cm) gesetzt. Nach 30 Minuten wurde den Mäusen Scopolamin-hydrobromid (1mg/kg) intraperitoneal verabreicht, und anschließend wurde die Motilität mit einem Animex-Aktivitätsmeßgerät 30 Minuten lang gemessen. Die Wirkung der Testverbindungen wurde als %-Antagonismus ausgedrückt (vollständiger Antagonismus, bezogen auf die Motilitätshöhe des unbehandelten Tieres = 100%). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1: Antagonistischer Effekt bei Scopolamin-induzierter Hypermotilität
Test Dosis Verhältnis d. Test Dosis Veihältnisd. Te»·· Dosis Verhältnis ei.
verbindung Inhibition verbindung Inhibition verbindung Inhibition
Beispiel' (mg/kg) Beispiel (mg/ko) Beispiel (mg/kg)
Bsp. 1· 3 60,7 Bsp. 17 30 72,5 Bsp. 32 30 62,6
Bsp. 2 30 69,2 Bsp. 18 30 54.4 Bsp. 33 30 42,3
Bsp. 3 3 68,0 Bsp. 19 3 64,4 Bsp. 34 30 50,2
Bsp. 4 10 66,0 Bsp. 20 30 35,2 Päp. 37 30 62,9
Bsp. 5 30 81,4 Bsp. 21 30 70,5 Bsp. 38 30 81,6
Bsp. 6 30 64,5 Bsp. 23 30 52,4 Bsp. 39 30 55,6
Bsp. 7 30 78,2 Bsp. 24 30 72,5 Bsp. 40 30 64,5
Bsp. 8 10 80,0 Bsp. 25 10 67,2 Bsp. 41 30 60,8
Bsp. 9 10 60,4 Bsp. 28 30 59,6 Bsp. 42 30 71,0
Bsp. 10 3 50,6 Bsp. 27 3Ü 42,0 Bsp. 43 30 64,2
Bsp. 12 30 80,9 Bsp. 28 30 96,4 Bsp. 45 30 60,4
Bsp. 13 30 97,6 Bsp. 29 30 59,1 Bsp. 46 30 100
Bsp. 14 3 55.2 Bsp. 30 30 75,7
Bsp.18 30 54.2 Bsp. 31 10 61,1
' Verbindung nach Beispiel 1 (im folgenden das gleiche).
Versuch 2
Bessernde Wirkung auf eine Scopolamin-induzierte Störung der spontanen Verhaltensänderung: Eine Gruppe aus 15 bis 25 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 22 bis 28g) wurde zur Bewertung des Effekts der Testverbindungen auf eine Scopolamin-induzierte Störung des spontanen Verhaltens in einem T-Labyrinth verwendet, was ein
bekanntes Tiermodell für Gedächtnisverschlechterung infolge Hypofunktion des cholinergen Nervensystems ist. Dasverwendete T-Labyrinth bestand aus einem Stamm und zwei Armen, die 25cm lang, 5cm breit und 10cm hoch sind. Die ersten10cm des Stamms und die letzten 10cm jedes Arms sind durch Schiebetüren in Start- und Zielboxen geteilt.
Eine Testverbindung und Scopolamin-hydrobromid (1 mg/kg) wurden jeder Maus intraperitoneal verabreicht. Nach 30 Minuten
wurde ein Test mit der Aufgabe zur spontanen Änderung in dem T-Labyrinth kontinuierlich 8 Versuche lang wiederholt.
Gewöhnlich steuern unbehandelte Mäuse jede (rechts und links) Zielbox abwechselnd on, aber Scopolamin-behandelte Tiere
neigen dazu, wiederholt die gleiche Zielbox zu betreten. Die Wirkung der Testverbindungen wurde als %-Verbesserungausgedrückt (vollständige Verbesserung, bezogen auf die Änderungshöhe der nichtbehandelten Mäuse = 100%). Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Bessernde Wirkung auf Scopolamin-induzierte Störung der spontanen Verhaltensänderung
Test Dosis Verbesserung
verbindung
Beispiel (mg/kg) (%)
Bsp. 1· 0,02 47,8
0,5 51,9
Bsp. 2 2,0 39,1
Bsp. 3 2,0 45,8
Bsp. 7 10,0 44,0
Bsp. 9 2,0 36,7
Bsp. 10 2,0 63,0
Bsp. 14 1,0 40,7
* Die Verbindung nach Beispiel 1 (im folgenden das gleiche).
Versuch 3
Bessernde Wirkung auf Cycloheximid-induzierte Amnesie bei passiver Fluchtreaktion Die anti-amnesische Wirkung der Testverbindungen wurde an mit Cycloheximid behandelten Mäusen untersucht. Cycloheximid
ist ein bekanntes Amnesie-induzierendes Mittel.
Mit einer Gruppe aus 15 bis 20 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 27 bis 33g) wurden Versuche zum Training und zur Gedächtnisbildung an einer Aufgabe zum passiven Fluchtverhalten durchgeführt. Die Versuche wurden in einer Apparatur des
step-down-Typs (30cm χ 30cm χ 50cm) mit einem Gitterboden und einer hölzernen Plattform (4cm χ 4cm χ 4 cm) in der Mittedes Bodens durchgeführt. Im Trainingsversuch wurde jede Maus zuerst auf die Plattform gesetzt, und wenn sie dann auf den
Gitterboden herunterschritt, erhielt sie am Fuß 15 Sekunden lang einen Elektroschock (1 Hz, 0,5s, 60 VDC). Unmittelbar nach dem Trainingsversuch wurden Cycloheximid (60mg/kg, s. k.) und eine Testverbindung (i. p.) verabreicht. Der Versuch zur Gedächtnisbildun j wurde 24 Stunden danach durchgeführt. Die Zeit von der erneuten Platzierung jeder Maus auf der Plattform
bis zum Herabschreiten auf den Gitterboden (step-down-Latenz) wurde gemessen. Die step-down-Latenz im Versuch zur
Gedächtnisbildung war deutlich durch die Behandlung mit Cycloheximid (Amnesie) verkürzt. Die Wirkung derTostverbindungen wurden in %-Verbesserung gemessen (völlige Verbesserung, bezogen auf die latenzhöhe der nichtbehandelten Tiere - 100%). Die Ergebnisse lind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3: Bessernde Wirkung bei Cycloheximid-induzierter Amnesie durch passivo Fluchtreaktion
Test Dosis Verbesserung
verbindung
Beispiel (mg/kg) (%)
Bsp. 1» 0,5 33,8
2.0 65,8
Bsp. 2 0,5 93,7
2,0 72,8
Bsp. 3 0,5 34,4
10,0 52,1
Bsp. 7 0,5 70,4
Bsp. 9 0,5 85,8
Bsp. 10 0,5 67,1
Bsp. 14 2,0 52,5
* Verbindung nach Beispiel 1 (Im folgenden dieselbe).
Versuch 4
Schutzeffekt auf Natriumnitrit-induzierte anämische Hypoxie: Bekanntlich induziert Natriumnitrit (NaNO2) anämische Hypoxie durch Umwandlung von Hämoglob'n in Methämoglobin, was
zu einer schweren Verschlechterung der Gehirnfunktion und schließlich zum Tod führt. Auf der Basis des obigen Wissens wurdedie Verlängerung der Überlebenszeit nach Natriumnitrit-Behandlung als Index für die antihypoxische Wirkung der
Testverbindungen genommen. Einer Gruppe aus 20 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 25 bis 30g) wurde intraperitoneal eine Testverbindung (10mg/kg)
verabreicht. 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testyerbindung wurde eine tödliche Menge (225mg/kg) Natriumnitrit
intraperitoneal verabreicht, und anschließend wurde die Überlebenszeit jeder Maus gemessen. Die Wirkung der
Testverbindungen wurde durch die Verlängerungsrate (%) der Überlebenszeit im Vergleich zu der der Tiere, die nur mit Natriumnitrit allein behandelt wurden, gemessen. Die Verlängerungsrate der im folgenden beschriebenen Verbindung gemäß Beispiel 1 betrug 36,7%.
Versuch 5
Wirkung der Bindung an den Dopamin-(D2)-, Serotonin-(S|, S2)- und Adrenalin-(a,)-Rezeptor (In-vitro-Untersuchung zur Rezeptorbindung):
Untersuchungen zur Bindung an den Dopamin-(D2)·, Serotonin-(Si, S2)- und Adrenalin-(di)-Rezeptor wurden nach den Verfahren von I. Creese et al. (Eur. J. Pharmacol., 46,377 [1977)), S. J. Peroutka et al. (Mol. Pharmacol., 16,687 [1979]), J. E. Leysen et al. (Mol. Pharmacol., 21,301 (1982)) bzw. D. C. U'Prichard et al. (Mol. Pharmacol., 13,454 [19771) durchgeführt. Rohe Synaptosomen-Fraktionen, die aus einigen Gehirnregionen von Ratten hergestellt wurden, wurden ais Rezeptorquellen verwendet. [3H)-Spiperon (D2), [3H)-Serotonin (S1), [3H]-Ketanserin (S2) und [3H)-WB-4101 Ia1) wurden als markierte Liganden verwendet. Die Untersuchung zur Bindung wurde durchgeführt, indem man Aliquote der Synaptosomen-Fraktion in Puffer-Lösung (Endvo' 'men 1 ml) inkubierte, die die Rezeptorquelle und den markierten Liganden in Gegenwart einerTestverbindung, von der verschiedene Konzentrationen für eine festgesetzte Zeitspanne vorlagen, enthielt. Die Untersuchung wurde durch Rapidfiltration durch Whatman-GF/B-Glasfaserfilter beendet, die an einer Vorrichtung zur Gewinnung von Zellen (Brandet) befestigt waren, und die Radioaktivität auf den Filtern wurde mit einem Szintillationszähler gemessen. Die spezifische Bindung wurde als Differenz zwischen der Radioaktivitätsmenge in der Untersuchungsgruppe und der in der Kontrollgruppe berechnet, die separat auf gleiche Weise in Gegenwart eines Überschusses an unmarkiertem Liganden (Spiperon (D2), Serotonin [S,), Methysergid (S2) und Prazosin (α,)) anstelle des markierten Liganden gemessen wurde. Der IC60-Wert der Testverbindungen (d. h. die Konzentration, die eine 50%ige Inhibierung der spezifischen Bindung des markierten Liganden verursacht) wurde durch Vergleichsanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4: Bindungswirkung an den Dopamin-(D2)-, Serotonin-(S|, S2)- und Adrenalin-(Qi)-Rezeptor
Test D2 S, IC60 inM) αϊ
verbindung 920 750 1100
Beispiel 750 3000 S2 3400
Bsp. 1» 2000 - 29 -
Bsp. 2 130 1300 9,6 1200
Bsp. 7 350 - 38 . -
Bsp. 10 19
Bsp. 28 87
* Verbindung nach Beispiel 1 (im folgenden das gleiche).
Versuch 6
Konzentretionserhöhende Wirkung auf den Serotonin-Metaboliten des Gehirns:
Eine Gruppe aus 5 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 25 bis 30g) wurde zur Untersuchung der Wirkung der Testverbindungen auf die Konzentration eines Serotonin-Metaboliten im Gehirn, 5-Hydroxy-indol-3-essigsäure (5-HIAA), verwendet. Bekanntlich wird eine Erhöhung der 5-HIAA hauptsächlich durch eine Blockade des Serotonin-Rezeptors verursacht.
Die Mäuse wurden durch Enthauptung 2 Stunden nach der Behand'ung mit den Testverbindungen getötet. Ihre Gehirne wurden schnell herausgenommen, in einer 1 η Ameisensäure-Aceton-Lösung homogenisiert und in einer gekühlten Ultrazentrifuge zentrifugiert. Der Überstand wurde durch Begasen mit N2-GaS abgedampft, und anschließend wurde der Rückstand wieder in 0,01 η Essigsäure aufgelöst und zur Bestimmung der 5-HIAA-Konzentration mittels High Performance Liquid Chromatography unter elektrochemischer Detektion aufbewahrt. Die Wirkung der Testverbindui.gen auf die 5-HIAA-Konzentration wurde als % der Kontrolle (5-HIAA-Spiegel der nlchfbehandelten Tiere = 100%) gezeigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5: Konzentrationserhöhende Wirkung auf den Serotonin-Metaboliten im Gehirn
Test Dosis 5-HIAA
verbindung
Beispiel (mg/kg) (%)
Bsp. 1» 100 150
Bsp. 2 100 135
Bsp. 4 100 122
Bsp. 5 100 101
Bsp. 6 100 119
Bsp. 14 100 154
Bsp. 25 100 142
Bsp. 27 100 131
Bsp. 28 100 156
Bsp. 29 100 149
Bsp. 30 100 137
* Verbindung nach Beispiel 1 (Im folgenden die gleiche).
Versuch 7
Anti-Reserpinwirkung:
Eine Gruppe aus 5 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 22 bis 25g) wurde zur Untersuchung des antagonistischen Effekts der Testverbindungen bei Reserpin-induzierter Hypothermie verwendet, was als Screening-Verfahren für Anti-Depressiva bekannt
Reserpin (5mg/kg) wurde subkutan den Mäusen verabreicht, und anschließend wurde eine Testverbindung oral verabreicht.
4 Stunden nach der Verabreichung wurde die rektale Temperatur der Mäuse gemessen. Die Wirkung der Testverbindungen wurde als %-lnhibition bestimmt (völlige Inhibition der Hypothermie durch Reserpin in nichtbehandelten Tieren = 100%). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Tabelle 6: Anti-Reserpineffekt
Test Dosis Verhältnis der
verbindung Inhibition
Beispiel (mg/kg) (%)
Bsp. 14» 100 100
Bsp. 25 100 63
Bsp. 26 100 100
Bsp. 27 100 46
Bsp. 28 100 37
Bsp. 30 100 e/
* Verbindung nach Beispiel 14 (im folgenden dieselbe).
Versuch 8
Akute Toxizitat:
Eine Gruppe aus 5 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 25 bis 30g) wurde verwendet. Die Testverbindung (200 mg/kg) wurde dem Testtier oral in Form einer 0,5%igen Tragant-Lösung oder -Suspension verabreicht. 7 Tage nach der Verabreichung der Testverbindung wurde die Lethalität der Tiere beobachtet. Als Ergebnis war kein Tier in den Gruppen, an die die Testverbindungen gemäß Beispiel 1,2 und 9 verabreicht worden waren, gestorben.
Die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Verbindungen können entweder auf oralem Weg, parenteralem Weg oder intrarektalem Weg verabreicht werden, wobei der orale Weg jedoch bevorzugt wird. Die Dosis der Verbindungen kann je nach Art der Verbindungen, den Verabreichungswegsn, der Schwere der Erkrankung und dem Alter der Patienten variieren, liegt aber gewöhnlich im Bereich von 0,01 bis 50mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 5mg/kg/Tag.
Die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Verbindungen werden gewöhnlich in Form eines herkömmlichen pharmazeutischen Präparats im Gemisch mit einem herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel verabreicht. Der pharmazeutisch annehmbare Träger oder das pharmazeutisch annehmbare
Verdünnungsmitte! schließen herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren, ein. Beispiele für geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Glucose, Mannit, Sorbit, Dextrin, Cyclodextrin, Stärke, Saccharose, Magnesiummetasilicataluminat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Calciumcarboxymethylcellulose, Ionenaustauscherharze, Methylcellulose, Gelatine, Acacia-Gummi, Pulluran, Hydroxypropylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, leichtes Kieselsäureanhydrid, Magnesiumstearat, Talk, Tragant-Gummi, Bentonit, Veegum, Carboxyvinyl-Polymere, Titanoxid, Sorbitfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Glycerinfettsäureester, wasserfreies Lanolin, Glycerogelatine, Polysorbat, Macrogol, Pflanzenöle, Wachs, Propylenglykol, Wasser und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate schließen Tabletten, Kapseln, Granulate, Feingcanulate, Pulver, Sirups, Suspensionen, Zubereitungen zur Injektion, Suppositorien und dergleichen ein. Diese Präparate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die flüssigen Präparate können in der Form vorliegen, daß sie in Wasser oder einem beliebigen anderen herkömmlichen Medium, wenn ein solches verwendet wird, aufgelöst oder suspendiert sind. Die Tabletten, Granulate und Feingranulate können mit herkömmlichen Beschichtungsmitteln beschichtet sein. Die Zubereitungen zur Injektion werden gewöhnlich dadurch hergestellt, daß man eine erfindungsgemäße Verbindung in Wasser, jedoch gelegentlich auch in physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung, der gegebenenfalls ein Puffer oder ein Konservierungsmittel zugesetzt worden ist, auflöst. Die pharmazeutischen Präparate können auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthal'jn.
Ausführungsbelspi sie
Die Erfindung wird in den folgenden Referenzbeispielen, Beispielen und Präparatebeispielen erläutert. Die Verbindungen werden durch die Elementaranalyse, das Massenspektrum, das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und dergleichen identifiziert. In den Referenzbeispielen und Beispielen werden gelegentlich die folgenden Abkürzungen verwendet:
Et: Ethyl
Me: Methyl
Ph: Phenyl
A: Ethanol
AC: Acetonitril D: N,N-Dimethylformamid E: Diethylether EA: Ethylacetat
HX: Hexan
IP: Isopropylaikohol
M: Methanol
MC: Methylenchlorid PE: Petrolether
Das in Klammern beim Schmelzpunkt der folgenden Referenzbeispiele und Beispiele angegebene Lösungsmittel bedeutet das Umkristallisations-Lösungsmittel.
Refererzbeisplel 1 Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2(1 H)-chinazolinon: Ein Gemisch aus 2-(4-Fluorbenzoyl)-cyclohexanon (14g), Harnstoff (7,6g), konz. Salzsäure (8ml) und Ethanol (40ml) wird
8 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit
Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und die ausgefällten Kristalle
werden durch Filtration abgetrennt und aus N,N-Dimethylforr,iamid/tthanol umkristallisiert, wodurch die gewünschte
Verbindung (9,6g), Fp. 248 bis 2530C, erhalten wird. Referenzbeispiele 2 bis 14 Wie im Referenzbeispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, werden die in der
folgenden Tabelle 7 angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle 7
(CH,
Referenz η Rj Schmelzpunkt Lösungsmittel für die
beispiel (0C) Umkristallisation
2 3 H 210-215 M-EA
3 3 4-F 210-220 A
4 3 3-F 214-218 M-EA
5 3 4-OMe 216-220 M
6 4 H 208-212 A
7 4 2-F 211-216 M-EA
8 4 4-CI 259-268 M-EA
9 4 3-Me 219-227 M-EA
10 4 4-CF3 230-239 M
11 5 H 215-221 M
12 5 4-F 252-253 M
13 β H 253-254 M
14 6 4-F 257-262 A
Referenzbeispiel 15 Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-5,6,7t8-tetrahydro-2(1H)-chinazolin: Wie im Referenzbeispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wird die
gewünschte Verbindung, Fp. 240 bis 245°C (Ethanol), erhalten.
Referenzbeispiel 16 Herstellung von 2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin: Zu 4-(4-Fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-2H-cyclopentapyrimidin-2-on (14,3g) wird Phosphoroxychlorid (6PmI) gegeben, und
das Gemisch wird 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform(100ml) verdünnt, und das Gemisch wird tropfenweise zu Eis-Wasser im Verlauf von 20 Minuten gegeben. Nach 30minütigem
Rühren wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol aufgelöst und auf Kieselsäuregel
säulenchromatographiert. Die mit Toluol eluierten Fraktionen werden gesammelt. Das daraus erhaltene Produkt wird aus
Ethanol umkristallisiert, wodurch die gewünschte Verbindung (13,6g), Fp. 106 bis 1070C, erhalten wird. Referenzbeispiele 17 blr 28 Wie im Refe. enzbeispiel 1 β beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, werden die in Tabelle 8 angegebenen Verbindungen erhalten. Tabelle 8
(CH2)
Referenz η R1 Schmelzpunkt Lösungsmittel für die
beispiel (0C) Umkristallisation
17 3 H 114-115 MC-HX
18 3 3-F 122-125 MC-HX
19 3 4OMe 109-110 MC-HX
20 4 H 79-80 A-PE
21 4 4-F Öl —
22 4 4-CI 92-93 MC-HX
23 4 3-Me 100 -
24 4 4-CF3 Öl -
25 5 H 118-121 MC-HX
26 5 4-F 88-89 HX
?1 6 H 108-110 HX
28 β vF 124-125 MC-HX
Referenzbeispiel 29 Herstellung von 2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin: Wie im Referenzbeispiel 1 β beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wird die
gewünschte Verbindung, Fp. 106 bis 1080C (Ethanol), erhalten.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Verbindungen der Formel (I')
beschrieben.
Beispiel 1 Herstellung von 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin: Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin (5,0g), wasserfreiem Piperazin (8,6g), Kaliumiodid (3,3 g) und Toluol (50ml) wird 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem
Rückstand wird Ethanol gegeben und unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wird eine Lösung
von Maleinsäure und Methanol gegeben, und das resultierende Maleatprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch das
Maleat der gewünschten Verbindung (4g), Fp. 185 bis 1860C, erhalten wird. Beispiel 2 Herstellung von 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-t«trahydro-5H-cycloheptapyrimidin: Ein Gemisch aus2-ChIoM-K fluorphenyll-O^e^-tetrahydro-SH-cycloheptapyrimidin (1,7g), wasserfreiem Piperazin (2,1g) und Dioxan (12ml) wird 3 Stunden lang auf 6O0C erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird Wasser zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird Isopropylalkohoigegeben, und unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wird eine Lösung von Maleinsäure in
Ethanol gegeben, und das resultierende Maleatprodukt wird aus einem Gemisch aus Methanol und Isopropylalkohoi
umkristallisiert, wodurch das Maleat der gewünschten Verbindung (1,4g), Fp. 202 bis 2030C, erhalten wird.
Beispiele 3 bis 12 Wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, werden die in Tabelle 9
angegebonen Verbindungen erhalten.
Tabelle 9
(CH2)
-R1
• Q
Beispiel η' R2" Rv Q Schmelz Lösungsmittel
punkt f.d.Umkristal-
(0C) lisation
3 3 H H Maleat 194-196 A
4 3 F Me Maleat 186-188 A
5 3 F Et - 121-122 IP
6 3 F CH2CH2OH ViFumarat 203-205 M
7 5 H H Maleat 189-192 M-IP
8 5 F Et Maleat 156-158 IP-E
9 6 H H Maleat · V* H2O 190-193 M-A
10 6 F H Maleat 189-191 M-A
1112
131-132142-143
Beispiel 13 Herstellung von 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimldin: Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyi)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin (1,5g), n-Propylbromid (0,93g), Kaliumcarbonat (1 g), Kaliumiodid (0,83g) und Methylethylketon (30ml) wird 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in Ethyiacetat aufgelöst. Die Lösung wird
mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druckabdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol aufgelöst und auf Kieselsäuregel säulenchromatographiert. Die mit Ethyiacetateluierten Fraktionen werden gesammelt und mit einer Lösung von Maleinsäure und Ethanol versetzt. Das resultierende
Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wodurch das Maleat der gewischten Verbindung (1 g), Fp. 187 bis 1880C,
erhalten wird.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), die wie die Verbindungen der Formel (I') für ein Arzneimittel zur Verbesserung
der Zerebralfunktion verwendet werden können, wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 14 Herstellung von 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin: Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin (2,6g), wasserfreiem Piperazin (4,3g), Kaliumiodid
(1,6g) und Toluol (40ml) wird 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wassergewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird
Ethanol gegeben, und unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wird eine Lösung von Fumarsäure
in Methanol gegeben, und das resultierende Fumaratprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch das Maleat · 3A-Hydratder gewünschten Verbindung (2,4g), Fp. 115 bis 1170C, erhalten wird.
Beispiele 15 bis 44 Wie im Beispiel 14 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, werden die in den Tabellen 10 und 11 angegebenen Verbindungen erhalten. Tabelle 10
(CH2Jn
R'
N-Rx .Q
Beispiel η R* R1 Q Schmelzpunkt Lösungsmittel
(0C) f. d. Umkristal-
lisation
15 3 H Et Fumarat 178-183 M-A
16 5 H Et Fumarat ·Ά H2O 192-195 M-A
17 6 H Et Fumarat-'/4H2O 189-190 M-A
18 3 H CH2Ph Maleat-1/4 H2O 193-196 E
19 3 4-F CH2Ph Maleat 191-193 A
20 3 4-F Ph — 153-155 D-M
21 3 3-F Me Fumarat 202-207 M-A
22 3 C-F Et Fumarat 186-188 A-E
23 > 4-OMe Me Maleat 175-177 M-IP
24 3 4-OMe Et Maleat 188-190 M-IP
25 4 H Me Maleat 173-176 A
26 4 H Et Maleat 124-127 A
27 4 H CH2CH2OH Vj Fumarat 186-188 M
28 4 4-F Me Maleat 176-177 A
29 4 4-F Et Maleat 187-189 AC
30 4 4-F CH2CH2OH 'Λ Fumarat 207-209 M
31 4 4-F CH2Ph Maleat 183-184 A
32 4 4-CI Me Maleat 176-178 M-IP
33 4 4-CI Et Maleat 197-199 M-IP
34 4 4-CI CH2CH2OH HCI '-A H2O 191-200 IP-E
35 4 4-CF3 H Maleat 195-197 M-A
36 4 4-CF3 Et Maleat 184-186 M-A
37 5 H CH2Ph Maleat 210-215 E
38 5 4-F CH2Ph Maleat 204-207 M-IP
39 3 4-F jO - 160-161 A
Tabellen
N-RJ
Beispiel R1" Q Schmelzpunkt Lösungsmittel für
(0C) die Umkristallisation
40 H Maleat 188-191 A
41 Me Fumarat 190-195 A
42 Et Maleat 172-173 A
43 CH2CH2OH - 129-131 A
44 CH2Ph Maleat 202-204 A-M
Beispiel 45 Herstellung von 2-(4-(2-Furoyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin: Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin (1,0g), 2-Furancarbonsäuro (0,38g),
i-O-DimethylaminopropyD-S-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,79g) und Chloroform (40ml) wird 2 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und
das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestiliiert. Der Rückstand wird in Toluol aufgelöst, und die Lösung wird auf
Kieselsäuregel säulenchromatographiert. Die mit Toluol/Ethylacetat (9:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt, und das
daraus erhaltene Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die gewünschte Verbindung (0,62g), Fp. 124 bis 1250C(Ethanol), erhalten wird.
Beispiel 46 Herstellung von 2-[4-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-8,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimid!n: Wie im Beispiel 13, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wird ein Maleai der gewünschten Verbindung, Fp. 168 bis 170°C (Ethanol), erhalten. In den folgenden Präparatebeispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten pharmazeutischen Präparate beschrieben.
Prdparatbeisplel 1 Herstellung von Kapseln:
Komponenten
2·(1-ΡίρβΓθζΐηνΙ)-4-ρΓΐθηνΙ·β,7,8,9-
tetrahydro-SH-cycloheptapyrimidinmaleat
Maisstärke
Lactose
kristalline Cellulose
Hydroxypropylcellulose
leichtes Kieselsäureanhydrid
Magnesiumstearat
Nach dem herkömmlichen Verfahren werden die obigen Komponenten gemischt und granuliert, und das so erhaltene Granulat wird in Kapseln (1000 Kapseln) verpackt, wodurch Kapseln erhalten werden, die 100mg Granulat pro Kapsel enthalten.
Praparatbelspiel 2 Menge
Herstellung von Tabletten
Komponenten 10g
2-C!-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7- 15g
dihydro-BH-cyclopentapyrimidinmaleat 30 g
Maisstärke 30 g
Lactose 5g
kristalline Cellulose
Hydroxypropylcellulose
niedrigsubstituierte Hydroxylpropylcellulose 10g
Nach dem herkömmlichen Verfahren werden die obigen Komponenten vermischt und granuliert, und das so erhaltene Granulat wird mit leichtem Kieselsäureanhydrid und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird tablettiert, wodurch Tabletten erhalten werden, die 10mg Wirkstoff pro Tablette enthalten.
Präparatbeispiel 3 Herstellung von Pulvern
Komponenten Menge
2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-e^.e.S-tetrahydro-SH-cycloheptapyrimidinmaleat 10g Maisstärke 168 g
Lactose 300 g
Hydroxypropylcellulose 20 g
Nach dem herkömmlichen Verfahren werden die obigen Komponenten vermischt, granuliert und gesiebt. Das so erhaltene Granulat wird mit einer geeigneten Menge von leichtem Kieselsäureanhydrid vermischt, wodurch Pulver erhalten werden (50 Verreibungen).
Präparatbelsplel 4 Menge
Herstellung von injizierbaren Zubereitungen
Komponenten 10g
2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 45g
ej-dihydro-BH-cyclopentapyrimidinmaleat
D-Soibit q.s.
1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure q.s.
oder Natriumhydroxid
destilliertes Wasser zur Injektion
Gesamt 1000 ml
Der obige Wirkstoff und das D-Sorbit werden mit destilliertem Wasser zur Injektion vermischt und hierzu wird eine 1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure oder Natriumhydroxid gegeben, um den pH der Lösung auf 4,0 einzustellen. Db Lösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,22 pm) filtriert und in Ampullen (Inhalt 10ml) abgefüllt. Die Ampulle wirri zugeschmolzen und mit Hochdruckdampf bei 1210C 20 Minuten lang sterilisiert, wodurch Lösungen zur Injektion erhalten werden.
Pr&paratbelsplel 5 Gesamt Menge
Herstellung eines lyophllislerten Präparats
Komponenten 10g
2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)- 45 g
e^.e.iMetrahydro-BH-cycloheptapyrimin-maleat
D-Mannit q.s.
1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure q.s.
oder Natriumhydroxid 1000 ml
destilliertes Wasser zur Injektion
Der Wirkstoff und das D-Mannit werden mit destilliertem Wasser zur Injektion vermischt und hierzu wird eine 1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure und Natriumhydroxid gegeben, um den pH der Lösung auf 4,0 einzustellen. Die Lösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,22pm) filtriert und in ein Gläschen (Inhalt 10ml) abgefüllt. Das Gläschen wird mit einem Gummistopfen zur Hälfte verschlossen und der Lyophilisierung unterworfen, die durch Vorg !frieren, primäres Trocknen bei -5O0C, sekundäres Trocknen bei -20"C und Endtrocknen bei 2O0C durchge'ührt wird. Nach vollständigem Verschließen mit einem Gummistöpsel innerhalb einer Kammer wird das Gläschen mit einer Wegspring-Kappe bedeckt, wodurch ein lyophilisiertes Präparat erhalten wird.

Claims (2)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidinderivaten der Formel:
    (CH2)n,
    worin n' den Wert 3,5 oder 6 hat, R1' für Wasserstoff, C1-C6-AIkYl, Cg-Ce-Cycloalkyl oder Hydroxy-(2—Ceialkyl steht und R2' ein Wasserstoffatom oder Fluoratom ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R2' ein Wasserstoffatom ist, R1' ein Wasserstoffatom ist,
    oder eines Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man
    (a) eine Verbindung der Formel (II):
    (II)
    worin X ein(e) Austrittsatom oder -gruppe ist und R2' und n' wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (II!):
    HN N-RJ
    (Hl)
    worin R1' wie oben definiert ist, umsetzt;
    (b) im Falle, daß R1' ein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der Formel (M)
    ,2'
    (M)
    (CH2
    N-R
    11
    worin R11 unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Benzyloxycarbonyl ist und R2' und n' wie oben definiert sind, einer Hydrogenolyse unterwirft;
    (c) im Falle, daß Rr ein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der Formel (Γ-2):
    (CH2
    N-R
    12
    worin R12 Methyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl ist und R2' und η' wie oben definiert sind, mit Ethylchiorformiat oder 1-Chlorethylformiat unter Erhalt einer Verbindung der Formel (l'-3):
  2. ,2'
    worin R13 Ethoxycarbonyl oder 1-Chlorethoxycarbonyl ist und R2' und n' wie oben definiert sind, oder einer Verbindung der Formel (Γ-4): ,2'
    (CH2>n
    N-R
    worin R14 für Acyl steht und R2 und n' wie oben definiert sind, umsetzt und anschließend eine Hydrolyse der Verbindung der Formel (Γ-3) oder (l'-4) durchführt oder daß man (d) im Falle, daß R1 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, eine Verbindung der Formel
    (C"2)"' Λ .ΑΛΛ-,
    worin R2* und n' wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
    R15-Z
    (IV)
    worin Z ein reaktiver Rest eines Alkohols ist und R15 die gleiche Bedeutung wie R1', ausgenommen aber ein Wasserstoffatom, hat, umsetzt und daß man gegebenenfalls die freie Form der Verbindung der Formel (Γ) in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Erfindung betrifft ein neues Arzneimitte! zur Behandlung von zerebralen Insuffizienzerkrankungen, neue 2-(1 -Piperazinyl)-4-phenvlcycloalkanopyrimidinderivate, die als Wirkstoffe für die Behandlung von zerebralen Insuffizienzerkrankungen geeignet sind, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, die die genannten Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
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