CH656127A5 - Substituierte pyrazolochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen. - Google Patents
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Description
45 Die vorliegende Erfindung betrifft 2-substituierte Pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-one der Formel IA oder IB
50
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(IB)
worin R] einen fünfgliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet, der ein Heteroatom der Gruppe Schwefel. Sauerstoff oder Stickstoff enthält, oder Stickstoff enthält, oder zwei Heteroatome hat, von denen eines ein Stickstoffatom und das andere ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom ist; oder R, für einen ungesättigten sechsgliedrigen heterocyclischen Rest mit zwei Sticksffatomen steht; oder R, einen bicyclischen Benzo ankondensierten fünfgliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet, der ein Heteroatom der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthält; oder Rj
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ein bicyclischer Benzo ankondensierter fünfgliedriger ungesättigter heterocyclischer Rest mit zwei Heteroatomen ist, von denen eines ein Stickstoffatom und das andere ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom ist; oder Rj einen bicyclischen Benzo ankondensierten sechsgliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält; oder Rj einen der oben genannten heterocyclischen Reste bedeutet, der durch Niederalkoxy, Niederalkyl oder Halogen mono- oder disubstituiert ist; jedes der Symbole R2, R3 und R'3, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet; jedes der Symbole R4 und Rs, unabhängig voneinander, für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht; oder die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel IA oder IB, worin R[ einen aromatischen heterocyclischen Rest der Gruppe Chinolyl, Isochinolyl, Pyrimidyl und Thiazolyl bedeutet, der durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen mono- oder disubstituiert sein kann; und R2, R3, R3', R4 und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen haben ; oder die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel 1A oder IB, worin Rj einen aromatischen heterocyclischen Rest der Gruppe Chinolyl, Pyrimidyl, Isochinolyl und Thiazolyl bedeutet, der durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy mono-substituiert sein kann; jedes der Symbole R2, R3 und R'3, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und jedes der Symbole R4 und Rs, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Halogen bedeutet; oder die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel IA oder IB, worin R, einen aromatischen etherocyclischen Rest der Gruppe Chinolyl, Isochinolyl, Pyrimidyl und Thiazolyl bedeutet, der durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann; jedes der Symbole R2, R3, R'3 und R5 für Wasserstoff steht; und R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet; oder die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel 1A oder IB, worin Rj 2-, 3- oder 4-Chinolyl bedeutet, welches durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen mono-substituiert sein kann; jedes der Symbole R2, R3 und R'3, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder Halogen steht; oder die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der vorher genannten, worin Rj 2-Chinolyl, 3-Chinolyl oder 7-Chlor-4-chinolyl bedeutet; R2, R3, R'3 und R5 für Wasserstoff steht; und R4 Wasserstoff, 8-Fluor oder 8-Chlor bedeutet; oder die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel IA oder IB, worin Rj 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidyl bedeutet, welches durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen mono-substituiert sein kann; jedes der Symbole R2, R3 und R'3 unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und jedes der Symbole R4 und R5, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder Halogen steht; oder die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon. Von den genannten Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin Rj 2-Pyrimidyl, 5-(Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen)-2-pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl oder 2-(Niederalkyl, Niederalkoxy)-5-pyrimidyl bedeutet.
Hervorzuheben sind weiter die genannten Verbindungen, worin Ri 2-Pyrimidyl, 5-(Methyl, Methoxy oder Chlor)-2-pyrimidyl, 4-Py-rimidyl oder 5-Pyrimidyl bedeutet, jedes der Symbole R,, R3, R'3 und R5 für Wasserstoff steht; und R4 Wasserstoff, 8-Fluor oder 8-Chlor bedeutet; oder die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Bevorzugt sind weiter Verbindungen der Formeln 1A oder IB, worin Rj 2-Thiazolyl, welches durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen mono-substituiert sein kann, bedeutet; jedes der Symbole R2, R3 und R'3, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und jedes der Symbole R4 und R5, unabhängig voneinander. Wasserstoff oder Halogen bedeutet; oder die Salze, 5 insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Bevorzugte Verbindungen sind weiter diejenigen der oben genannten, in welchen R, 2-Thiazolyl oder 5-(Methyl, Methoxy oder Chlor)-2-thiazolyl bedeutet; jedes der Symbole R2, R3, R'3 und R5 für Wasserstoff steht; und R4 Wasserstoff, 8-Fluor oder 8-Chlor be-io deutet; oder die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel IA oder IB, worin R, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl bedeutet, welches durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen mono-substituiert sein kann; jedes der Symbole R2, R3 und R'3, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und R4 und R5, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Halogen bedeutet; und die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Bevorzugt sind von den genannten Verbindungen diejenigen, in 20 welchen Rj 1-Isochinolyl bedeutet; jedes der Symbole R2, R3, R'3 und R5 für Wasserstoff steht; und die Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
Die verwendeten allgemeinen Definitionen haben im Rahmen der vorliegenden Erfindung die folgenden Bedeutungen. 25 Der Ausdruck „nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Halogen ist vorzugsweise Fluor oder Chlor, es kann aber auch Brom sein.
30 Eine Niederalkylgruppe oder eine solche einer Niederalkoxy-gruppe oder einer anderen alkylierten Gruppe ist in erster Linie Methyl, aber auch Äthyl, n- oder i-(Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl), z.B. 2-Methyl-propyl oder 3-Methyl-butyl.
Die Verbindungen der Erfindung, in welchen R3 und R'3 Was-35 serstoff bedeutet, können durch eine der tautomeren Strukturformeln 1A oder IB, vorzugsweise durch die Struktur IA, dargestellt werden. Weiter können die genannten 3-Oxo-Verbindungen, unter gewissen Bedingungen, auch als 3-Hydroxy-Tautomeren vorhanden sein. Alle diese Tautomeren sind innerhalb des Umfangs der vorlie-40 genden Erfindung. Die genannten Verbindungen bilden, insbesondere in der Form von 3-Hydroxy-Verbindungen, Salze mit starken Basen. Die Salze sind vorzugsweise Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze von 1- oder 5-unsubstituierten Verbindungen (R3 und R'a = H).
45 Weiter können die Verbindungen der Formel IA oder IB Säureadditionssalze bilden, welche vorzugsweise solche von pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren sind. Solche Säuren sind z.B starke Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder 50 Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure; aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Glucon-, Zitronen-, Malein-, Fumar*, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosa-55 licyl-, Pamoe-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy-äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil-, Cyclohexylsulfaminsäure; oder die Ascorbinsäure.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. Nervensystem regulierende Effekte, welche 60 unter anderem durch Beeinflussung der Benzodiazepin-Rezeptor-Aktivität in Säugern Zustandekommen. Diese Verbindungen binden sich an den Benzodiazepin-Rezeptor und zeigen anxiolytische und/ oder antikonvulsive Effekte, oder sie weisen Antagonismus gegen die Wirkungen von Benzodiazepin-Medikamenten auf. Diese Effekte 65 können durch in vitro oder in vivo Testmethoden, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Mäusen, Ratten oder Affen, als Testobjekte, nachgewiesen werden. Die genannten Verbindungen können ihnen enterai oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös
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oder intraperitoneal, z.B. durch Steckkapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen oder wässerigen Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 0,1 und 50 mg/kg/Tag, insbesondere zwischen 1 und 30 mg/kg/Tag liegen.
Die Benzodiazepin-Rezeptor-bindenden Eigenschaften weisen auf die Nervensystem-regulierende Wirkung der genannten neuen Verbindungen hin. Diese Eigenschaften werden im in vitro Test für die Rezeptor-Bindung, z.B. wie in Nature 266, 732 (1977) oder Proc. Nat. Acad. Sei. USA 74, 3805 (1977) beschrieben, bestimmt. Das Diazepam bindet sich spezifisch und mit hoher Affinität an rohe sy-naptosomale Membranpräparate aus dem Vorderhirn der Ratte. Diese Bindung wird durch andere anxiolytische Verbindungen gehemmt. Verwendet man mit Tritium markiertes Diazepam, so lässt sich die Wechselwirkung von anderen Wirkstoffen mit dem Genannten Rezeptor wie folgt leicht beurteilen: Membranen aus dem Vorderhirn der Ratte werden bei 0-5: 30 Minuten mit 2 nM Tritium markiertem Diazepam und mit verschiedenen Konzentrationen der getesteten Substanzen in einem Puffer-Medium, bei einem pH-Wert von 7,5, inkubiert.
Lösungen, welche die getesteten Substanzen in verschiedenen Konzentrationen enthalten, werden durch Verdünnung einer 4,2 mM Stammlösung in Dimethylacetamid-Äthanol (1:10) mit 50 mM Tris-HCl-Puffer vom pH-Wert 7,5 hergestellt.
Die Membranen, welche die Rezeptoren mit verschiedenen Mengen des mit Tritium markierten Diazepams enthalten, werden auf Glasfaserfiltern filtriert. Diese werden dann in einem Flüssigkeits-Scintillations-Zähler analysiert. Die Konzentration der erfindungs-gemässen Verbindungen, welche zur 50%igen Hemmung der spezifischen Bindung von 2 nM mit Tritium markiertem Diazepam notwendig ist, d.h. die ICS0 (Inhibitory Concentration) lässt sich graphisch berechnen.
Die Benzodiazepin-Rezeptor bindende Wirkung wird in vivo im wesentlichen wie in Eur. J. Pharmacol. 48, 213 (1978) und Nature 275, 551 (1978) beschrieben, ermittelt.
Die Testverbindungen werden in einem Maisstärke-Trägermate-rial, peroral oder intraperoral, an Mäuse oder Ratten verabreicht. Nach 30 Minuten injiziert man in die Schwanzvene 3H-Flunitraze-pan (2 nMol/kg in physiologischer Salzlösung). Zwanzig Minuten nach der Verabreichung des Flumitrazepans werden die Tiere getötet. Ihr Gehirn wird dann, durch Bestimmung der Radioaktivität in einem Flüssigkeits-Scintillations-Zähler, auf Bindung des Radioli-gands zum Rezeptor untersucht. Die Abnahme der Bindung des 3H-Flunitrazepans in den mit dem Wirkstoff behandelten Tieren (im Vergleich zu der Bindung, die in den lediglich mit dem Trägermaterial behandelten Tieren festgestellt ist) weist auf die Benzodiazepin-Rezeptor-bindende Wirkung der getesteten Verbindung hin.
Die anxiolytischen Effekte werden z.B. gemäss dem Cook-Davidson-Konflikt-Verfahren, in welchem man männliche Wistar-Ratten verwendet, festgestellt. Diese Ratten werden durch Diät,
aber keine Einschränkung der Wasserzufuhr, bei 80% des normalen körpergewichts gehalten. Sie werden trainiert, einen Hebel innerhalb einer Konditionierungskammer zu drücken. Die Kammer enthält auch einen Tropfer für Flüssigkeit, eine Lichtquelle, einen Lautsprecher und einen Gitterboden. Sowohl der Hebel als auch das Gitter sind an eine Elektroschock-Quelle angeschlossen. Die Kammer befindet sich in einem schallgedämpften Raum, in welchem im Laufe des Testverfahrens eine weisse Geräuschquelle die auswertigen Höreinflüsse abschirmt. Jede Testperiode von 47 Minuten besteht aus zwei alternierenden Programmen. Das erste ist ein Variables Intervall (Vl)-Programm von 30 Sekunden, das sich während 5 Minuten wiederholt. In diesem Programm wird 30 Sekunden nach der ersten Hebelbetätigung eine gesüsste Kondensmilchration der Ratte abgegeben. Die vom Wirkstoff ausgelöste Abnahme dieser Leistung der Hebelbetätigung wird als ein Hinweis auf das neurologische Defizit betrachtet. Unmittelbar nach dem VI-Programm werden gleichzeitig ein Ton von 1000 Hz und ein Lichtsignal aktiviert, welche den Anfang des zweiten, sogenannten Fixed Ratio (FR)-Programmes anzeigen, welches 2 Minuten dauert. In diesem Zeitintervall wird unmittelbar nach dem zehnten Hebeldruck, gleichzeitig mit der Milchra-s tion, ein elektrischer Fuss-Schock verabreicht, wodurch eine Konfliktsituation entsteht. Die Intensität des genannten Schocks liegt zwischen 2,0 und 3,6 mA. Sie variiert für jedes Versuchstier, um es während der ganzen Sitzungsperiode auf ungefähr 25 bis 100 Hebeldrücke innerhalb dieses Programms einzustellen. Die vom Wirkstoff •° hervorgerufene Steigerung dieser Leistung während des FR-
Programms gilt als Hinweis auf die anxiolytische Wirkung. Diese gesteigerte Leistung wird an der erhöhten Anzahl der während sechs FR-Testperioden erlittenen Fuss-Schocks bestimmt. Jede Testperiode dauert 2 Minuten.
15 Die antikonvulsiven Effekte werden z.B. gemäss der Standard Metrazol- (Pentylentetrazol-) und der maximalen Elektroschock-Testmethode für die Beurteilung der antikonvulsilven Aktivität, z.B. nach oraler Verabreichung an die Ratte wahrgenommen.
Männliche Wistar-Ratten (130-175 g) werden vor dem Testen 18 Stunden fasten gelassen, wobei sie jedoch normalen Zugang zu Wasser haben. Die geprüfte Verbindung wird mittels eines Maisstärke-Trägermaterials durch orale Intubation eines Volumens von 10 mg/kg pro Körpergewicht verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindungen erhalten die Tiere intravenös (in die kaudale Vene) eine Dosis von 24 mg/kg Metrazol in Wasser, in einem Volumen von 2,5 ml/kg pro Körpergewicht. Die Ratten werden dann gleich in Kunststoff-Zylinder gestellt und während der nächsten 60 Sekunden, mindestens 5 Sekunden, zwecks Feststellung 30 von klonischen Anfällen beobachtet. Der ED50-Wert ist die Dosis, bei welcher die Hälfte der Tiere vor den durch Metrazol hervorgerufenen Krampf-Anfällen während der Beobachtungsperioden geschützt wird.
Der Benzodiazepin-Antagonismus wird mit Hilfe vom Antago-35 nismus gegenüber der antikonvulsiven Wirkung vom Diazepam im Metrazol-Modell gemessen. Das Diazepam (5,4 mg/kg/p.o.) und die Testverbindung werden 1 Stunde vor dem Metrazol verabreicht.
Im maximalen Elektroschock-Test für die Beurteilung der antikonvulsiven Aktivität an der Ratte, löst man einen plötzlichen 40 Krampf-Anfall mit einem elektrischen Strom von 150 m A während
0.2 Sekunden aus. Der Strom wird durch Hornhaut-Elektroden
2 Stunden nach der Verabreichung der Test Verbindung angewendet. Die Verabreichung der Testverbindung wird wie oben für den Me-trazol-Test beschrieben vorgenommen. Der ED50-Wert ist die Do-45 sis, bei welcher die Hälfte der Tiere gegenüber dem durch Elektroschock ausgelösten Krampf-Anfall während der Beobachtungsperiode von 5 Sekunden geschützt wird.
Als Beispiele der Erfindung seien die Verbindungen der Beispiele
1, 2 und 4 genannt, welche einen IC50-Wert von ungefähr 6 nM,
50 2 nM bzw. 0,3 nM im in vitro Benzodiazepin-Rezeptor-Test zeigen. Ferner hemmt die Verbindung des Beispiels 4 die Flunitrazepam-Bindung in vivo bei einer intraperitonealen Dosis von ungefähr 30 mg/kg.
Die Verbindungen der Erfindung wirken auch als Adenosin-55 Antagonisten. Eine solche Wirkung wird durch Bestimmung der Hemmung der Adenosin-Aktivierung der Adenylat-Cyclase in vesi-cular Präparaten aus dem Gehirn von Meerschweinchen, im wesentlichen gemäss J. Neurochem. 22, 1031 (1974), festgestellt.
Dementsprechend sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll 60 als auf das Nervensystem wirkende Mittel, z.B. als Benzodiazepin-Rezeptor-Modulatoren, z.B. in der Behandlung und Handhabung von Störungen des Nervensystems. Solche sind z.B. Angstzustände, konvulsive Zustände (Epilepsie) und Depression in Säugern. Die neuen Verbindungen können überdies als Zwischenprodukte zur 65 Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Präparaten, eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man
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a) eine Verbindung der Formel II 0
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/\/\ N R„
(II)
worin R2, R3, R4 und Rs die obige Bedeutung haben und Y Niederalkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
R'j-NH-NH-R,
(III)
worin R, die obige Bedeutung hat, und R'3 für Wasserstoff steht, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV
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(IV)
/\//\ N R„
worin R2, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, X für eine reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe steht, und Y Niederalkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, worin Rt die obige Bedeutung hat, und R'3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel IV, worin X die Gruppe NR'3 — NHR] und Y Niederalkoxy oder Hydroxy bedeutet; oder X für Hydroxy, ein reaktionsfähiges verestertes oder veräthertes Hydroxy steht, und Y die Gruppe —NRjNHR'j bedeutet; und worin Rj, R2, R'3, R4 und R5 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, ringschliesst, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt, und/ oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ihr Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Verbindungen der Erfindung können auch analog zu den anderen, an sich bekannten Verfahren, z.B. denjenigen, welche im US-Patent-4,312,870 offenbart sind, hergestellt werden.
Die Kondensation des Verfahrens a) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ungefähr 50 und 180", in erster Linie in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, z.B. aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen und Äthern, wie Toluol, Xylol, Biphenyl und/oder Diphenyläther, wobei das gebildete Wasser oder Alkanol abdestilliert wird, oder in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. eines Molekularsiebes, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden, z.B. gemäss J. Am. Chem. Soc. 69, 371 (1947), hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der Formel III sind ebenfalls bekannt oder nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Die Kondensation gemäss dem Verfahren b) wird mit einem Überschuss oder mit einer äquivalenten Menge einer Verbindung der Formel III, vorzugsweise und je nach den Reagenzien, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 50 und 200 C, vorgenommen. Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem
Niederalkananol, wie Amylalkohol, n-Butylalkohol oder Äthanol, oder eines aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Toluol, Xylol oder Biphenyl, oder eines aromatischen Äthers, z.B. Diphenyläther, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. 5 Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind bekannt, oder sie werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. gemäss dem US-Patent 4,312,870 oder gemäss J. Chem. Soc. 1951, 1389, erhalten.
In den genannten Ausgangsstoffen der Formel IV steht die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X vorzugsweise für Halogen, io z.B. Chlor oder Brom, Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methansulfon-yloxy.
Eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe X ist vorzugsweise Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Aryloxy, z.B. Phenoxy.
Der Ringschluss von Verbindungen der Formel IV, nach dem 15 Verfahren c), wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 50 und 200' C, in erster Linie in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, z.B. aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Xylol oder Biphenyl oder von Äthern, z.B Diphenyläther, oder von Alkanolen, z.B. n-Butanol, durchgeführt. 20 Man arbeitet je nach der Natur von X und Y, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (z.B eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Na-triumäthoxid), eines Dehydratisierungsmittels (z.B. von Molekularsieben) oder eines Kondensationsmittels (z.B. N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin).
25 Bei dem Ringschluss von Verbindungen der Formel IV, worin Y Hydroxy bedeutet, ist vorteilhaft ein Kondensations- oder Dehydra-tisierungsmittel zu verwenden.
Die Ausgangsstoffe für das Verfahren c) der Formel IV, worin X für — NH'3—NHR! steht und Y Niederalkoxy oder Hydroxy be-30 deutet, können durch Kondensation einer Verbindung der Formel IV, worin X eine reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet und Y für Niederalkoxy steht, mit einem Hydra-zin der Formel III, worin R, und R'3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden. Man arbeitet in einem inerten 35 Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 0 und 75J C, und, wenn erwünscht, hydrolysiert.
Die Hydrazid-Ausgangsstoffe der Formel IV, worin X Hydroxy, verestertes oder veräthertes Hydroxy bedeutet und Y — NR] — NHR'3 ist, werden vorzugsweise durch Kondensation einer 40 Verbindung der Formel IVa
R/
• • COY1
\/\\/
(IVa)
h
/\// N
50
worin X Hydroxy, verestertes oder veräthertes hydroxy bedeutet, COY' für eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxy-gruppe (z.B. Säurehalogenid oder gemischtes Anhydrid) steht, und R4 und R5 die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem Hy-55 drazin der Formel III oder mit einem NHR'3-acylierten Derivat davon (z.B. HNR, —NR'3 —COCF3) umsetzt, und nachfolgend den Acylrest des erhaltenen acylierten Hydrazids abspaltet.
Ein bevorzugter Ausgangsstoff der Formel IVa ist das geeignet substituierte 4-Chlorchinolin-3-carbonsäurechlorid. 60 Die erhaltenen Verbindungen der Erfindung können in andere Verbindungen der Formeln 1A oder 1B in an sich bekannter Weise übergeführt werden. So können z.B. Verbindungen der Formel IA oder IB, worin R3 oder R'3 Wasserstoff bedeutet, in 1-Stellung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols R3 — OH substituiert 65 werden. Solche Ester sind z.B. R3 — (halogenide, -sulfate, aliphatische oder aromatische sulfonate), wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Methylmesylat oder -tosylat. Man erhält dabei 1-substituierte Verbindungen der Formel IB. Solche der formel IA werden ähnlich, aus
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6
entsprechenden Alkalimetallsalzen, z.B. Natriumsalz, hergestellt. Man erhält dabei eine in 5-Stellung substituierte Verbindung. Die als Zwischenprodukte verwendeten Metallderivate werden durch Metallisierung mit metallorganischen Mitteln, z.B. Lithium-diiso-propylamid, mit Alkalimetallalkoxiden, z.B. Natrium-methoxid oderThallium-(l)-äthoxid, oder mit Alkalimetallhydriden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid, hergestellt.
Schliesslich können die Verbindungen der Erfindung entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden, wann immer eine Verbindung für die Salzbildung geeignet ist. Eine erhaltene freie Base kann in das entsprechende Säureadditionssalz, vorzugsweise mit solchen Säuren oder Anionaustauschern, welche pharmazeutisch anwendbare Salze ergeben, übergeführt werden. Ein erhaltenes Salz kann in die entsprechende freie Base, z.B. mit einer strengeren Base, wie ein Metall- oder Ammoniumhydroxid oder ein basisches Salz, z.B mit Alkalimetall-hydroxiden oder -carbonaten, oder mit Kationenaustauschern, umgewandelt werden. Die Säureadditionssalze bildet man vorzugsweise mit solchen, vorher beschriebenen, anorganischen oder organischen Säuren, welche pharmazeutisch anwendbare Salze ergeben.
Verbindungen der Formel IA oder IB, worin R3 oder R'3 Wasserstoffbedeutet, können auch in die entsprechenden Metallsalze, z.B. durch Behandlung mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, übergeführt werden.
Diese oder andere Salze, z.B. Pikrate, können auch in der Reinigung der erhaltenen Basen verwendet werden. Die Basen werden in ihre Salze übergeführt, die Salze abgetrennt und die freien Verbindungen aus den Salzen freigesetzt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Verbindungen und ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere, zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel, enthalten.
Erhaltene Isomerengemische der obigen Verbindungen, z.B. von solchen der Formeln I bis IV, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/ oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder anderen genannten Mitteln, und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Ak-tivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyä-thylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvi-nylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige
Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis 50%, des Aktivstoffes. Einzeldosen für Säuger mit einem Gewicht von 50-70 kg können zwischen ungefähr 5-100 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung und sie dürfen nicht als ihre Einschränkung aufgefasst werden. Temperaturen werden in Celciusgraden angegeben und die Angaben über Teile betreffen Gewichtsteile. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck, z.B. zwischen ungefähr 15 und 100 mm Hg, durchgeführt. Für Flüssigkeiten angegebene Verhältnisse betreffen Volumen-Verhältnisse.
Beispiel 1 :
Eine Lösung von 2,36 g 4-Chlorchinolin-3-carbonsäureäthylester und 1,46 g 2-Hydrazinopyrimidin in 80 ml Äthanol wird 2Vi Stunden unter Rückfluss gekocht. Der erhaltene Brei wird auf 5" gekühlt, filtriert und das erhaltene Produkt in 20 ml 1-normaler Natriumhydroxidlösung und einer zur Auflösung genügenden Menge Wasser aufgenommen. Man gibt Ammoniumchlorid (10 g) dazu, trennt den erhaltenen Niederschlag ab und wächst ihn je dreimal mit Äthanol und Äther. Man erhält das 2-(2-PyrimidyI)-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3(5H)-on, welches über 360" schmilzt. IR (KBr) 800, 817, 844, 886 cm"1.
Beispiel 2:
Eine Lösung von 2,0 g 4-Chlor-6-fluor-chinolin-3-carbonsäure-äthylester und 0,95 g 2-hydrazinopyrimidin in 40 ml 95%igem Äthanol wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltene feste Material in 20 ml 1-normaler Natriumhydroxidlösung und einer zur Auflösung genügenden Menge Wasser aufgenommen. Man gibt Ammoniumchlorid (10,7 g) dazu, trennt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält das 8-Fluor-2-(2-pyrimidyl)-pyrazolo-[4,3-c]chinolin-3(5H)-on als ein Hydrat. F. über 350 . IR (KBr) 800, 829, 870, 880 cm"1.
Der Ausgangsstoff, nämlich der 4-Chlor-6-fluor-chinolin-3-carbonsäureäthylester, wird gemäss dem US-Patent 4,312,870 hergestellt.
Beispiel 3:
Eine Lösung von 11,8 g 4-Chlorchinolin-3-carbonsäureäthylester und 8,7 g 3-Hydrazinochinolin wird 5 Vi Stunden in 300 ml Xylol unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 23 stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird vom öligen festen Material dekantiert. Dieses Material wird zweimal in 80 ml Xylol aufgeschlämmt und das Lösungsmittel dekantiert. Der Rückstand wird 1 Stundein 150ml 1-normaler Natriumhydroxidlösung, 150ml Wasser und 220 ml Xylol gerührt. Das Gemisch wird filtriert, die wässerige Schicht abgetrennt und mit 12 g Ammoniumchlorid versetzt. Der erhaltene Brei wird eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, auf 30 abkühlen gelassen und filtriert. Das feste Material wird dreimal mit Wasser, zweimal mit Äther-Aceton (2:1) und zweimal mit Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Dimethylforma-mid erhält man das 2-(3-Chinolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3(5H)-on. F. über 350 .
1R (KBr) 802. 852, 858, 882, 895 cm"1.
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Beispiel 4:
Ein Gemisch von 4-(2-Thiazolylhydrazino)-chinolin-3-carbon-säureäthylester-hydrochiorid (1,16g) und 20 ml n-Butanol wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das erhaltene feste Material wird mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält das 2-(2-Thiazolyl)-pyrazolo-[4,3-c]chinolin-3(5H)-on, welches über 350; schmilzt.
IR (KBr) 818, 840, 871, 891 cm"1.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 1,63 g 4-Chlorchinolin-3-carbonsäureäthylester und 0,80 g 2-Hydra-zinothiazol in 22 ml Methanol wird 26 Stunden bei 23" gerührt. Der erhaltene Brei wird mit 22 ml Diäthyläther versetzt und dann filtriert. Der Niederschlag wird einmal mit Methanol-Äther (1:1) und einmal mit Äther gewaschen. Man erhält das 4-(2-Thiazolylhydrazi-no)-chinolin-3-carbonsäureäthylester-hydrochlorid als ein gelbes festes Material, welches in der obigen Cyclisierung direkt verwendet wird.
Beispiel 5:
Verbindungen, welche analog zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
5/a) 8-Fluor-2-(7-chlor-4-chinolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3(5H)-on. F. über 350°.
IR (KBr) 822, 852, 874, 899 cm"1.
5/b) 8-Fluor-2-(2-thiazolyl)-pyrazolo[3,4-c]chinolin-3(5H)-on. F. über 350°.
IR (KBr) 820, 832, 848, 856, 876 cm"1.
5/c) 2-(2-Chinolyl)-pyrazolo[3,4-c]chinolin-3(5H)-on. F. über 350°.
IR (KBr) 801, 833, 882 cm"1.
5/d) 2-(7-Chlor-4-chinolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3(5H)-on. F. über 350°.
IR (KBr) 822, 857, 870, 897 cm"1.
Beispiel 6:
Analog zu den in den vorhergehenden Beispielen illustrierten Methoden werden die Verbindungen der Formel 1A, in welchen R2, R3 und R5 Wasserstoff bedeuten, hergestellt:
Beispiel
R4
6/a
4-Pyrimidyl
H
6/b
5-Pyrimidyl
H
6/c
6-Pyrimidyl
H
6/d
2-Pyrimidyl
8-Cl
6/e
5-Methoxy-2-pyrimidyl
H
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Beispiel
Ri
R4
6/f
5-ChIor-2-pyrimidyl
H
6/g
5-Methyl-2-pyrimidyl
H
6/h
I-Isochinolyl
H
6/i
I-Isochinolyl
8-F
Beispiel 7;
Tabletten enthaltend 10 mg des Wirkstoffes.
Zusammensetzung (für 10000 Tabletten):
2-(2-Pyrimidyl)-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3(5H)-on 100,00 g
Milchzucker 1157,00 g
Maisstärke 75,00 g
Polyäthylenglykol 6000 75,00 g
Talkpulver 75,00 g
Magnesiumstearat 18,00 g
Gereinigtes Wasser q.s.
Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 150 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35" getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 6,4 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
Beispiel 8:
Kapseln enthaltend 25 mg des Wirkstoffes.
Zusammensetzung (für 10 000 Kapseln)
2-(2-Thiazolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3(5H)-on 250,00 g
Milchzucker 1650,00 g
Talkpulver 100,00 g
Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff zuerst mit dem Talk und darauffolgend mit dem Milchzucker in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Kapseln No. 3 werden mit je 200 mg des Gemisches mit einer Füllmaschine gefüllt.
In analoger Weise werden auch Tabletten und Kapseln mit den anderen Verbindungen der Erfindung, z.B. mit denjenigen der vorliegenden Beispiele, hergestellt.
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R
Claims (10)
- 556 1272PATENTANSPRÜCHEa) eine Verbindung der Formel II1. Verbindungen der allgemeinen Formel IA oder IB R,«R/ N H\ ! !V\/\/\H R1\ /xK N✓ \ ✓ \ / r ♦ -R4- + (I,COYai)RR,ti\ \ •A/\/\(IA) oderN R„/\/\/\/\//\worin R2, R3. R4 und Rs die obige Bedeutung haben und Y Nieder-io alkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III(IB)\/\i / • NR'3-NH-NH-R,(III)worin R, die obige Bedeutung hat, und R'3 für Wasserstoff steht, 15 umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IVworin R, einen fünfgliedrigen ungesättigten heterocyclischen Restbedeutet, der ein Heteroatom der Gruppe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthält, oder zwei Heteroatome hat, von denen eines ein Stickstoffatom und das andere ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom ist; oder Rj für einen ungesättigten sechsgliedrigen heterocyclischen Rest mit zwei Stickstoffatomen steht; oder Rj einen bi-cyclischen Benzo ankondensierten fünfgliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet, der ein Heteroatom der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthält; oder R, ein bicyclischer Benzo ankondensierter fünfgliedriger ungesättigter heterocyclischer Rest mit zwei Heteroatomen ist, von denen eines ein Stickstoffatom und das andere ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom ist; oder R, einen bicyclischen Benzo ankondensierten sechsgliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet, der ein oder zwei Stick-stoffatome enthält; oder R, einen der oben genannten heterocyclischen Reste bedeutet, der durch Niederalkoxy, Niederalkyl oder Halogen mono- oder disubstituiert ist; jedes der Symbole R2, R3 und R'3, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet; jedes der Symbole R4 und Rs, unabhängig voneinander, für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluorme-thyl steht; ihre 3-Hydroxy-Tautomeren oder ihre Salze.
- 2. Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formeln 1A oder IB, worin R, einen aromatischen heterocyclischen Rest der Gruppe Chinolyl, Isochinolyl, Pyrimidyl und Thiazolyl bedeutet, der durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen mono- oder disubstituiert sein kann; und R2, R3, R'3, R4 und Rs die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
- 3. Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formeln IA oder IB, worin Rj einen aromatischen heterocyclischen Rest der Gruppe Chinolyl, Pyrimidyl, Isochinolyl und Thiazolyl bedeutet, der durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy, mono-substituiert sein kann; jedes der Symbole R2, R3 und R'3, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und jedes der Symbole R4 und R5, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Halogen bedeutet; oder die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
- 4. 8-Fluor-2-(2-pyrimidyl)-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3(5H)-on und seine therapeutisch verwendbaren Salze, gemäss Anspruch 1.
- 5. 2-(3-Chinolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3(5H)-on und seine therapeutisch verwendbaren Salze, gemäss Anspruch 1.
- 6. 2-(2-Thiazolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3(5H)-on und seine therapeutisch verwendbaren Salze, gemäss Anspruch 1.
- 7. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 6, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
- 8. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels mit das Nervensy-stem-regulierender Wirkung.
- 9. Verfahren zur Herstellung von im Anspruch 1 genannten Verbindungen der Formel IA oder IB ihren 3-Hydroxy-Tautomeren, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man20R, ¥4>\ A i " iCA'V\,(IV)worin R2, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, X für eine reak-25 tionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppe steht, und Y Niederalkoxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, worin Ri die obige Bedeutung hat, und R'3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel IV, worin X die Gruppe NR'3-30 NHR, und Y Niederalkoxy oder Hydroxy bedeutet; oder X für Hydroxy, ein reaktionsfühiges verestertes oder veräthertes Hydroxy steht, und Y die Gruppe —NRjNHR'3 bedeutet; und worin Rh R2, R'3, R4 und Rs die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, ringschliesst, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung 35 in ihr Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.40
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |