DE2730194A1 - Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen - Google Patents

Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen

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DE2730194A1
DE2730194A1 DE19772730194 DE2730194A DE2730194A1 DE 2730194 A1 DE2730194 A1 DE 2730194A1 DE 19772730194 DE19772730194 DE 19772730194 DE 2730194 A DE2730194 A DE 2730194A DE 2730194 A1 DE2730194 A1 DE 2730194A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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Description

273019A
600-6763
Die Erfindung betrifft a-substituierte-S-Alkyl-ösubstituierte Isoxazol-14,5-c]pyridin-4(5H)-one.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I,
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- 5 - 600
-6763
in der R1 geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit N
-O
darstellen, worin X CH0, 0 oder N-CH. ist und
R. Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
II
in der R. und R4 die oben erwähnte Bedeutung besitzen und
Z Chlor oder Brom ist, mit einem Amin der Formel III,
III
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- 6 - 600-6763
in der R_ und R die oben erwähnte Bedeutung haben,
in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind die halogenierten Kohlen-Wasserstoffe, wie Methylendichlorid, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol. Die Umsetzung kann in etwa 10 bis 30, vorzugsweise 16 bis 24 Stunden, bei 20 bis 150°, vorzugsweise 30 bis 600C, ausgeführt werden. Die Endprodukte der Formel I können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Wenn erwünscht, können die Verbindungen in bekannter Weise in ihre sauren Additionssalze übergeführt oder kann die umgekehrte Umsetzung vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannt und 15 können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Verbindungen der Formel II.
Die Verbindungen der Formel II können nach dem folgenden Reaktionsschema,dessen Verfahrensschritt a) Teil der Erfindung ist, hergestellt werden.
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273019A
6OO-6763
Stufe b)
IV
Cyclisierung
Stufe a)
Halooenieruncfsmittel
Stufe c)
Oxidation
II
Stufe a)
VIII
IX
2R5Li
Stufe e)
VII
In den Formeln haben R, und R. die vorher erwähnten
1 4
Bedeutungen und ist R5 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
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- 8 - 600-6763
Die Halogenierungsstufe a) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durch Bildung von freien Radikalen eingeleitet. Geeignete Halogenierungsmittel sind Chlor, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid und N-Bromacetamid, vorzugsweise N-Bromsuccinimid. Geeignete Verbindungen, die freie Radikale bilden, sind organische und anorganische Peroxide, speziell Benzoylperoxid. Die Umsetzung kann auch unter Einfluss von ultraviolettem Licht stattfinden. Geeignete Lösungsmittel sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion wird vorteilhaft bei etwa 60 bis 150° und vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt und dauert 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 9 Stunden.
Die Cyclisierungsstufe b) wird vorteilhaft mit einer Säure, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure oder vorzugsweise Schwefelsäure in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder vorzugsweise ein Ueberschuss der oben erwähnten Säuren. Die Reaktion wird vorteilhaft bei etwa 80 bis 150°, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und während etwa 12 bis 36, vorzugsweise 20 bis 36 Stunden, ausgeführt.
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- 9 - 600-6763
Die Oxidationsstufe c) wird vorteilhaft mit einem Oxidationsmittel wie Chromtrioxid oder Kaliumpermanganat, vorzugsweise Chromtrioxid, ausgeführt, unter sauren Bedingungen in Anwesenheit von Wasser und ein Lösungsmittel z.B. Aceton. Geeignete Säuren sind organische Säuren, wie Essigsäure oder Mineralsäuren, wie Salzsäure, oder vorzugsweise Schwefelsäure. Geeignete Lösungsmittel sind Pyridin und vorzugsweise Aceton. Die Reaktion wird vorteilhaft bei O bis 500C, vorzugsweise bei 20 bis 3O°C, ausgeführt und dauert 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden.
Stufe d) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Aether, wie Diäthyläther oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan. Tetrahydrofuran wird bevorzugt. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei -75 bis -55°, vorzugsweise bei etwa -65 bis -600C, ausgeführt und dauert etwa 1 bis 5, vorzugsweise 2,5 bis 3,5 Stunden.
Stufe e) wird vorteilhaft in den gleichen Lösungsmitteln und unter den gleichen Bedingungen wie für Stufe d) ausgeführt, jedoch ist nun Hexan das bevorzugte Lösungsmittel. Die resultierenden Zwischenprodukte der Formeln IV, V und VI können nach bekann-
25 ten Methoden isoliert und gereinigt werden. Die
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Verbindung der Formel VII wird nicht isoliert, aber in situ als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung der Formel VI verwendet.
Die Verbindungen der Formeln III, IV, V, VI, VII, VIII, IX und X sind entweder bekannt oder können in konventioneller Weise aus bekannten Ausgangsprodukten hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakologische Aktivität. Sie weisen besonders eine hypolipidämische Aktivität auf, wie dies anhand der Erniedrigung der Cholesterol- und Triglyceridblutspiegel illustriert werden kann. Die Verbindungen sind daher als hypolimidämische Mittel geeignet.
Die zur Linderung der Lipidämie zu verabreichende tägliche Dosis beträgt zweckmässig 300 bis 2000 mg ρ.ο. und wird vorzugsweise in Teilmengen von 75 bis 1000 mg zwei-bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht.
Die Verbindungen können mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungs- und Trägermitteln und gegebenenfalls auch mit anderen pharmazeutischen Zusatzstoffen vermischt und oral als Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate, Kapseln, Sirupe, Getränke und parenteral als Lösungen, Suspensionen und Emulsionen verabreicht werden.
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Die Verbindungen der Formel I können entweder in
der freien Form oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen sauren Additionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit haben wie die entsprechenden freien
Formen.
Geeignete Salzformen sind beispielsweise die Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 bis R. die nachfolgenden Bedeutungen haben:
R = Methyl
R und R- = ist unabhängig voneinander Wasserstoff,
oder Methyl oder zusammen mit N
Morpholino oder N-Methylpiperazino und
R. = Wasserstoff
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen eine Kombination der oben als bevorzugt genannten Bedeutungen vorliegt, speziell solche, in" denen
R1 = Methyl
^R2
-N = Methylamino, Dimethylamine, Morpholino
R3 oder N-Methylpiperazino in ortho-oder paraStellung und
R. = Wasserstoff.
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273U194
- 12- 600-6763
Die bevorzugtesten Verbindungen sind
5-Methyl-3-phenyl-6- (p_- [dimethylaminomethyl]phenyl) isoxazol[4,5-c]pyridin-4(5H)-on,
5-Methyl-3-phenyl-6-(£-[morpholinomethyl]phenyl)-5 isoxazol[4,5-c]pyridin-4(5H)-on ,
5-Methyl-3-phenyl-6-(£-[N-methyl-piperazinomethyl] phenyl)-isoxazol[4,5-c]pyridin-4(5H)-on,
5-Methyl-3-phenyl-6-(o-[dimethylaminomethyl]phenyl) isoxazol[4,5-c]pyridin-4(5H)-on,
5-Methyl-3-phenyl-6-(£-[methylaminomethyl]phenyl)-isoxazol[4,5-c]pyridin-4(5H)-on.
Das oben wiedergegebene Reaktionsschema für die Umsetzung von Verbindungen der Formel IX in die Zwischenprodukte der Formeln VII, VI, V, IV und II und in die Endprodukte der Formel I wird durch die folgenden Beispiele illustriert.
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- 13 - 6OO-6763
Beispiel 1; a) ^
(Verbindung der Formel VI)
Zu einer auf -650C abgekühlten Suspension von 75 g (0,348 Mol) 3-Phenyl-5,N-dimethyl~isoxazol-4-carboxamid (Verbindung der Formel IX) und 1 Liter Tetrahydrofuran werden tropfenweise 478 ml 1,6M n-Butyllithium-Lösung in Hexan (0,765 Mol) gegeben, wobei die Temperatur zwischen -60 und -700C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wild die orangefarbene Suspension 1 1/2 Stunden bei -60 bis -700C gerührt und dann tropfenweise mit 37,2 g (0,350 Mol) p-Toluolaldehyd in 375 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur bei -60° bis -70°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 1/2 Stunden bei -60° bis -700C gerührt, dann auf -30°C erwärmt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Das Gemisch wird mit Tetrahydrofuran verdünnt und die Schichten werden getrennt. Die Tetrahydrofuranschicht wird zweimal mit 50%-iger Natriumchloridlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in einem Gemisch von Aether und Petroläther (50:50) zerrieben, filtriert und mit kaltem Aether gewaschen, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 148-15O°C erhält.
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- 14 - 60O-
b) SziiethYl-5- (4-methy^2henacvl)_-3-p.heny.l;4-
isoxazol-carboxamid (Verbindung der Formel V)
Ein Gemisch von 41,4 g (0,123 Mol) 3-Phenyl-5-(4-methyl-ß-hydroxyphenäthyl)-N-Methy1-isoxazol-
4-carboxamid und 800 ml Aceton wird tropfenweise mit 92,5 ml (0,185 Mol) des Reagens von Jones (100 g Chromtrioxid, 160 ml konzentrierte Schwefelsäure, bis 500 ml mit Wasser angefüllt) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Die flüssige Oberschicht wird dekantiert, das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser/Methylenchlorid aufgenommen und die Schichten getrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gev/aschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether behandelt, wobei ein festes Produkt gebildet wird, das mit Aethanol zerrieben die Titelverbindung liefert.
20 EY-Ei^iDlI(5S!l22 (Verbindung der Formel IV)
Ein Gemisch von 26,1 g (0,0815 Mol) N-Methyl-5-(4-methylphenacyl)-3-phenyl-4-isoxazol-carboxamid und 261 ml 2M Schwefelsäure wird 24 Stunden zum Sieden (Rückfluss) erhitzt. Das Gemisch wird abge-
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- 15 - 6OO-67G3
kühlt und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether zerrieben und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 155-156°C erhält.
(Verbindung der Formel II)
Ein Gemisch von 34,9 g (0,110 Mol) 5-Methyl-3-phenyl 6-(p-tolyl)-isoxazol[4,5-c]pyridin-4(5H)-on, 21,6 g (0,121 Mol) N-Bromsuccinimid und 0,1 g Benzoylperoxid und 500 ml Carbontetrachlorid wird zum Sieden (Rückfluss) erhitzt. Das entstandene Gemisch wird abgekühlt, der feste Stoff filtriert und mit Carbontetrachlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand enthält 62 % der Titelverbindung, was anhand einer NMR-BeStimmung festgestellt wurde.
^i soxazol^t 4 x5-c2g^ridin-(Verbindung der Formel I)
Ein Gemisch von 21,2 g des vorher erwähnten Produktes,
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das 62 % des S-Methyl-S-phenyl-^-(p-brommethylpheny1) isoxazol [4,5-c]pyridin-4(5H)-on (0,0332 Molder Bromverbindung), 7,2 g (0,160 Mol) Dimethylamin und 300 ml Toluol wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt.
5 Das Gemisch wird filtriert, der Feststoff mit Toluol gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit 2N Salzsäure behandelt. Das Präzipitat wird filtriert und mit Wasser und Aether gewaschen. Der
Feststoff wird in Methylenchlorid und 2N Natriumhydroxid gelöst. Die organischen Schichten werden getrennt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 159-161°C
15 erhält.
Beispiel 2 bis 10;
Wenn von Verbindungen der Formel IX ausgegangen wird, in denen R und R. die in Tabelle A aufgeführten Bedeutungen haben und die oben beschriebenen Verfahren
20 zur Herstellung der Zwischenprodukte VII, VI, V, IV
und II und der Endprodukte der Formel I zur Anwendung gelangen und dabei die Verbindungen der Formeln VIII und III, deren Bedeutungen R_ und R in der Tabelle angegeben wurden, in entsprechenden Mengen verwendet werden, resultieren daraus Zv/ischenprodukte und Endprodukte der Formel I, deren Substituenten diejenigen Bedeutungen haben, die in der Tabelle A angegeben worden sind.
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U)
Tabelle A
OD α»
Beisp.
Nr.		 Verbindung der Formel I .For- Substituentenstel-
lung am Phenylring A		 Verbindung
d.Formel III		 Smp. in
bindung		 0C der Ver-
der Formel I		 - 1410C
Verbindungen d.Formeln VI,V,IV
und II (mit Z « Br)		 Toluolaldehyd d.For
mel VIII		 - 155,50C
Verb.d
mel IX		 para JR
N^ 2
R4 Il dimethylamino - 146,50C
2 P-Cl Il It
3 p-F ortho Il
4 p-CH3< meta Il
5 H para Il
6 H Il methylamino
7 η •1 138°
8 η Il n-Methylpiperaz ino 155°
9 ■ι Rl piperidino
10 η CH3 morpholino 145°·
It
ti
η
It
η
It
H
It
M «J
CO

Claims (7)

  1. SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach
    Case 600-6763
    Verbesserungen von oder bezüglich organischer Verbindungen
    Patentansprüche
    lj Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    in der
    geradkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,
    und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit N / \
    darstellen, worin X CH3, O oder N-CH ist und
    R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    709884/0739
    II
    H2-Z
    ORtGINAL INSPECTED
    - 2 - *~Ζ8%Ί63
    in der R1 und R die oben erwähnten Bedeutungen haben,
    und
    Z Chlor oder Brom ist,
    mit einem Amin der Formel III,
    -HN III
    in der R und R3 die oben erwähnten Bedeutungen haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt werden.
  2. 2. Verbindung der Formel I, wiedergegeben im Anspruch 1 und hergestellt nach dem Verfahren gemäss
    10 Anspruch 1.
  3. 3. Verbindung der Formel I, wiedergegeben im Anspruch 1.
  4. 4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäss Ansprüchen 2 und 3 und üblichen Hilfs- und
    15 Trägerstoffen.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, wiedergegeben im Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV,
    709884/0739
    - 3 - 6OO-6763
    in der R1 und R. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    in einem inerten organischen Lösungsmittel halogeniert wird und die Halogenierung durch Bildung von freien Radikalen eingeleitet wird.
  6. 6. Verbindung der Formel II, wiedergegeben im Anspruch 1, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5.
  7. 7. Verbindung der Formel II, wiedergegeben im Anspruch 1.
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DE19772730194 1976-07-15 1977-07-04 Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen Pending DE2730194A1 (de)

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NL (1) NL7707684A (de)
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