DE2649116A1 - Neue 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)- pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine - Google Patents

Neue 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)- pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine

Info

Publication number
DE2649116A1
DE2649116A1 DE19762649116 DE2649116A DE2649116A1 DE 2649116 A1 DE2649116 A1 DE 2649116A1 DE 19762649116 DE19762649116 DE 19762649116 DE 2649116 A DE2649116 A DE 2649116A DE 2649116 A1 DE2649116 A1 DE 2649116A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
mercapto
alkyl
atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762649116
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Von Dr Bebenburg
Vladimir Dr Jakovlev
Norbert Schulmeyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa GmbH filed Critical Degussa GmbH
Publication of DE2649116A1 publication Critical patent/DE2649116A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DEUTSCHE GOLD- UTJD SILBER-SCHEIDEAIJSTALT VORMALS ROESSLER 6000 Frankfurt am Main, Weißfrauenstraße 9
Neue 6-Ary.l-s-triazolo- (4 f3-a)-pyrido-(2,3-f)-1»4-diazepine
Die Erfindung "betrifft neue 6-Aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepine der allgemeinen Formel
worin R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 - 6 C Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxidogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppen eine aliphatisch^ Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 - 6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem veiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch, einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, R„ ein Wasserstoffatom·, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkpxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe
709820/1049
mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R„ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -N=N-, -CH2-NH-, -CO-NR^, -C(SR_)=N-, -C(OR_)=N-, -C(NR-R^)=N- oder -CRg=N- darstellt, wobei R^ Wasserstoff, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 2 6 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Ketoalkylgruppe mit 1 - "6" C-Atomen, eine Cyanoalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen ist, die gegebenenfalls eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen enthält, wobei die Alkylre-ste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls · -...—^ einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R„ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-- 6 C-Atomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen ^C=N-, 5c=N(-K>)-, )CH-NH- oder >CH-N(OH)- bedeutet und wobei Rg dann keine Alkylgruppe sein kann, wenn R1 Chlor, R_ Wasserstoff, R„ Wasserstoff oder Halogen und Y-Z die Gruppierung ^C=N- ist, deren optische Isomere und deren Salze.
Unter den Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor und Fluor, bevorzugt; die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylengruppen können verzweigt und unverzweigt sein und zwischen 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, enthalten; Beispiele für die Halogenalkylgruppe (Rg) sind Brom- oder ChIOr-C1-CjL-Alkylgruppen, insbesondere Brommethyl oder Chlormethyl. Die Acylgruppen leiten sich von aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2-6 C-Atomen ab, vorzugsweise von Monocarbonsäuren mit 2-4 C-Atomen beziehungsweise Dicarbonsäuren mit 3-4 C-Atomen; bei den Substitutionen im Phenylkern ist die o-Stellung bevorzugt. Verbindungen, die Wasserstoffatome an einem der Heteroatome tragen, können auch in der tautomeren Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam. Insbesondere besitzen sie anxiolytische, krampflösende und sedative
709820/1049
Eigenschaften. Zum Teil wirken sie auch antiphlogistisch und ulkusprotektiv. Bei anxiolytischer Wirksamkeit (Messung durch axi-fcucoxrvTilsive Wirkung am Cardiazol-Schock an der Maus) wird diese nicht durch unerwünschte Nebenwirkungen wie insbesondere Ataxie (Test am rotierenden Stab) oder Sedierung (Evipanschlaf-Test) gestört.
Die Herstellung kann in an sich bekannter ¥eise dadurch erfolgen, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R , R_, R_ und Y-Z die angegebenen Bedeutungen haben und V eine Oxy-, Mercapto-, Amino-, Benzylamino-, C1-C--Alkoxy-, C.-C_-Alkylthio-, C1-C^-Alkylamino- oder Di-C1-C -alkylaminogruppe ist oder den Rest -NH-NHR;
Ir 5 ^"
bedeutet, wobei Rj, die bereits angegebenen Bedeutungen haben kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
¥ = C ° III
umsetzt, worin in der Formel III ¥ Sauerstoff, Schwefel, /NH oder (R_O)2 beziehungsweise (R-S)2 ist und die Reste
und Ro gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
den Rest -NR^-NH„, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine niedere Alkyl- beziehungsweise Dialkylaminogruppe, eine Imidazolylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylmercaptοgruppe oder zusammen ein Schwefelatom bedeuten können, wobei einer der Reste R7 oder R» auch eine
709820/1049
Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder zusammen mit dem Teil W=C auch die Cyangruppe oder die NO-Gruppe bilden kann und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die Reste R1 und/oder R„ oder die Gruppen -A-B oder Y-Z in andere hierfür in Frage kommende Bedeutungen überführt oder
b) von einer Verbindung der Formel I ausgeht und in diese Verbindung einen oder mehrere der Substituenten R1, R2, Ri^ und R_ gegen andere Substituenten innerhalb der angegebenen Bedeutungen austauscht oder
c) eine Verbindung der Formel I, worin Y-Z die Gruppe ^C=N- oder /C=NO- ist, zu Verbindungen reduziert, in denen Y-Z die Gruppierung >C=N-, •CH-NH- oder >CH-N(OH)- ist oder
d) eine Verbindung der Formel I, worin Rp Wasserstoff und Y-Z die Gruppe ^C=N(O)- ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, in Verbindungen umlagert, worin R2 eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen ist und Y-Z die Gruppierung )C=N- bedeutet und gegebenenfalls vorhandene Acylgruppen verseift oder
e) eine Verbindung der Formel I, worin Y-Z die Gruppierung >C=N- ist und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, in das entsprechend N-Oxyd überführt.
Das Verfahren a) kann in der Schmelze oder in Anwesenheit eines Lösungs- oder Suspensionsmittels bei Temperaturen zwischen und 25O C, vorzugsweise zwischen 20 und 16O° C oder auch und 100° C, durchgeführt werden. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, aliphatisch« Alkohole (Äthanol, Butanol, Hexanol), Dioxan,
709820/1049
- fr -
Tetrahydrofuran, Cycloalkanole, ätherartige Lösungsmittel -wie Diäthylenglykoldimethyl- beziehungsweise -diäthyläther, Amide wie N,N,N1,N1,N'f,N1•-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid,' Dimethylformamid, Eisessig, Chloroform, Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Nitrobenzol oder auch ein Überschuß des Reagenzes IXX. Gegebenenfalls werden dabei Kondensationsmittel wie Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Schwefelsäure, Essigsäure, Zinkchlorid, Pyridin, Pyridinsalze oder tertiäre Amine zugefügt. Falls beide Reste Rg und R- Wasserstoff sind, kann das Verfahren a) gegebenenfalls auch in Gegenwart von Eisen(lIl)-chlorid-Lösung oder Blei(iv)-acetat durchgeführt werden, beispielsweise in äthanolischer Eisen(lll)· chlorid-Lösung unter Rückfluß oder Blei(iv)-acetat in Benzol oder Eiesessig unter Erwärmen.
Die Reaktionskomponente III kann auch im Überfluß verwendet werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III verläuft gegebenenfalls über eine offene Zwischenstufe, die auch gegebenenfalls isoliert werden kann.
Falls bei dem Verfahren a) als Verbindung der Formel II folgende Verbindungen eingesetzt werden
Ha
, R2, R.J» R^ und Y-Z haben die angegebenen Bedeutungen)
709820/1049 - 6
dann kommen als Reaktionspartner
¥ = CT 8 III
insbesondere solche Verbindungen der Formel III in Frage, worin ¥ Sauerstoff, Schwefel, ^NH oder (RO)2 beziehungsweise (R S)2 ist, und die Reste R_ und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine niedere Alkyl- beziehungsweise Dialkylaminogruppe, eine ImidazoIyIgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylmercaptogruppe oder zusammen ein Schwefelatom .bedeuten können, .wobei. βίη«3?.: der-.Reste; .-R^ :oäer*Rg auch· -eine ■ -;·· ·.*· ·*-■ Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder zusammen mit dem Teil ¥=C auch die Cyangruppe oder die NO-Gruppe bildet. Falls einer der Reste R_ oder Rg mit W=C die NO-Gruppe bildet, handelt es sich um Nitrosylverbindungen, insbesondere um Salpetrigsäurehalogenide (Chloride, Bromide), Salpetrigsäureester (insbesondere niedere Alkylester) sowie salpetrige Säure bzw. deren Anhydrid.
Beispiele hierfür sind: Orthoameisensäuretri-Cj-C^(insbesondere C -Cl)-alkylester, -Orthokohlensäuretetra-Cj-C^(insbesondere C1-Ck)-alkylester, C1-C-(insbesondere Cj-C^-Alkylessigsäure-ortho-C1-CK-alkylester,C1-C (insbesondere C1-C_)-Halogenalkylessigsäureortho-C, -Cr-alkylester (wobei Halogen Cl oder Brom ist und insbesondere in (/-Stellung steht), CS2, Ν,Ν-Carbonyldiimidazol, salpetrige Säure beziehungsweise deren Alkalisalze und deren Anhydrid.
Falls Verbindungen der Formel II verwendet werden, worin V eine Oxy- oder Mercaptogruppe bedeutet, dann liegt die Verbindung der Formel II insbesondere im Falle von V=O hauptsächlich in der tautomeren Form vor, welcher die Struktur
V 0
Il , Il . -KH-C- (- NH-C-)
709820/1049
zugrunde liegt· Entsprechende tautomere Formen beziehungsweise tautomere Gleichgewichte können selbstverständlich auch für übrige Bedeutungen von V vorliegen (V= Monoalkylamino, NH2, Benzylaraino). Für die Reaktion gemäß dem Verfahren ist dies ohne Bedeutung«
Als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppen ist V vorzugsweise die Methylthio- oder Äthylthiοgruppe beziehungsweise die Methoxy- oder A'thoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktiviertenGruppen sind zum Beispiel die o- oder p-Nitro-benzylthio- beziehungsweise die o- oder p-Uitrobenzyloxygruppe. Als monosubstituierte Aminogruppe ist V insbesondere eine niedere Alkylaminogruppe, wie die Methylamxnogruppe oder eine Aralkylaminogruppe, wie die Benzylaminogruppe. Als disubstituierte Aminogruppe ist V insbesondere eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylamxnogruppe·
Falls·. V'nicht äen.Rest -iNH-NHR· v'dars^eT-ift'i ■soiideirii.''■die> ^1.^ übrigen Bedeutungen hat, kommen als Verbindungen der Formel III Hydrazinderivate der Formel HpN-NR^-COR in Betracht, worin R vorzugsweise Wasserstoff, ein C1-C^-Alkylrest, ein C1-C/'-Alkoxyrest, ein C1-C^-Alkylmercaptorest, die Gruppe -NR-R- oder eine Oxy- beziehungsweise Mercaptοgruppe ist.
Zu dem Verfahren b):
Falls R1 und/oder R2 ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise Chlor oder Brom, dann kann ein solches Halogenatom gegen eine Hydroxy- oder Mercapto- oder Alkoxy- oder Alkylmercapto- oder eine Amino- bzw. subsituierte Arainogruppe im Sinne der für die Formel I angegebenen Definition ausgetauscht werden. Hierbei wird eine Verbindung der Formel I, worin R1 und/oder R2 ein Halogenatom bedeuten, mit Ammoniak oder einer ammoniakliefernden Verbindung (Urotropin, Ammoniumcarbonat, Alkali ami de oder Ammoniumsalze von schwachen Säuren) oder einem Alkylamin mit 1 bis 6 C-Atomen oder einem Dialkylamin mit Alkylresten aus 1 bis 6 C-Atomen, wobei die Alkylreste dieser
709820/1049
Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom -auch einen gesättigten 5- bis 7-güedrigen Ring bilden können, umgesetzt. Diese Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, n-Propanol, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid oder auch in Gegenwart eines Überschußes des basischen Reaktionspartners bei Temperaturen zwischen .0 bis 200° C, vorzugsweise 40 bis 130° C durchgeführt werden. Dabei können Säureakzeptoren wie Pottasche, Natriumbicarbonat, aalziumcarbonat, -nicht-qua'ternisierende tertiäre Amine wie Diisopropylmethylamin oder auch basische Ionenaustauscher zugesetzt werden.
Um ein Acylamin umzusetzen, kann zum Beispiel auch in Gegenwart von Alkaliverbindungen wie Natriumhydrid, Natriumamid, ^Butylli.thium .etc.. .gearbeitet werden.; als Lösungsmittel ,kommen.,.. .._ , in diesem Fall nur solche in Frage, die keine funktioneilen Gruppen enthalten wie Dioxan, Dimethylformamid oder Benzol. Hierbei liegen die Temperaturen im allgemeinen etwas tiefer als oben angegeben, beispielsweise zwischen 20 bis 100 C,
Der Austausch von Halogen gegen die Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise in alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Milieu zwischen 20 bis 15Ö C unter Zusatz von Metallhydroxyden wie NaOH, KOH, AgOH (beziehungsweise Ag„O) oder anderen alkalisch reagierenden Salzen wie Pottasche oder Natriumcarbonat. Im Falle des Austausches gegen eine Me rc apt ο gruppe wird mit Sulfiden, insbesondere Alkalisulfiden oder Erdalkalisulfiden wie oben angegeben umgesetzt.
Im Falle des Austausches gegen Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen wird die Reaktion durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen bzw· Alkylmercaptanen in beispielsweise polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, Aceton durchgeführt, unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie Alkali, tert»-Aminen oder'auch Silberoxyd. Der Alkohol wird vorzugsweise in Überschuß verwendet. Vorzugsweise liegt die Temperatur zwischen 20 und 15Ο C. Im Falle des Austausches von R„ = Halogen gegen die obenangegebenen Reste liegen die Temperaturen vorzugsweise zwischen 0 und 50° C. Grundsätzlich können für die hier angegebenen
703820/1049
δ>
Austauschreaktionen auch alle der bei der Umsetzung mit Aminen angegebenen säurebindenden Mitteln verwendet werden.
Falls R1 und/oder R_ eine Aminogruppe bedeutet, dann kann eine solche Aminogruppe gegen eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt zum Beispiel in wässrigem, alkoholischem oder wässrig/alkoholischem Milieu bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C in Gegenwart von Säuren und Zusatz von Alkalinitriten, salpetrigsaure Alkylestern oder NpO„ (beziehungsweise nitrosen Gasen). Im Falle des Austausches gegen Hai wird man einen Überschuß der betreffenden Säure bzw. konzentrierte Fluorwasserstoffsäure
verwenden oder die Einwirkung des Halogenierungsmittels erfolgt beispielsweise in Verbindung mit einer Diazotierung (Sandmeyerreaktion bzw", modifiziertes Sandmeyerverfahren) in Gegenwart der entsprechenden Halogenionen und/oder entsprechender Kupfer(i)-Salze oder auch Fluorborationen.
Falls R1 und/oder R2 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet, dann kann eine solche Gruppe gegen ein Halogenatom ausgetauscht werden. Diese Reaktion wird in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Chloroform, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder auch Nitrobenzol, Diäthyläther, Aceton, Dimethylformamid, Äthylendichlorid mit Halogenierungsmitteln wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Titantetrachlorid,Ti*iphenylphosphindichlorid oder auch Halogenphosphorsäureestern wie Diäthoxyphosphortrichlorid bei Temperaturen zwischen 20 und 1500 C durchgeführt.
Falls R1 eine Alkylmercaptogruppe ist, kann diese oxydiert werden zu einer Alkylsulfoxydgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder einer Alkylsulfonogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen. Diese Reaktion kann beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Aceton, Essigsäure, Essigsäureanhydrid sowie den entsprechenden Gemischen mit Wasser oder auch in chlorierten
703820/104
KoTilenwasserstoffen, durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd, Alkylperoxyden (tert.-Butylperoxyd) oder Peroxysäuren (Peressigsäure, n-Chlorbenzopersäure) bei Temperaturen zwischen 0 und 15O C durchgeführt werden.
Bei Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe bedeutet, können diese Gruppen alkyliert werden. Ebenfalls können die Reste Rv und R ckirch Alkylierung eingeführt werden in Verbindungen der Formel I, worin Rk und/oder R_ Wasserstoff bedeuten, während die übrigen Symbole die genannten Bedeutungen haben. Ebenfalls können Verbindungen der Formel I, . yorin R2:t yassersiboff, NH^, .eine_ Hydroxy- .oder eine. Merc apt ο gruppe... ^ ist, zu Verbindungen alkyliert werden, worin R2 nun eine Alkylgruppe oder eine Alkoxy- bzw. Alkylmercaptogruppe bedeutet.Diese Alkylierungen erfolgen in an sich bekannter ¥eise. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht:
Ester der Formel R^HaI, ArSO^OR^ und SO (ORr)2, wobei Hai
ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und Rk eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist oder mit Ausnahme von Wasserstoff die anderen angegebenen Bedeutungen für Rr haben kann. Beispiele sind P-ToIUOlSuIfOnSaUrC-C1-Cg-alkylester, niedere C1-C^-Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen O und I5O0 C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen.
11 -
709820/1049
Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium- oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt (beispielsweise falls man von einer Verbindung ausgeht, worin R2 Wasserstoff ist).
Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Hydroxygruppe ist, kann diese Hydroxygruppe mit einer Acylgruppe aus 2 bis 6 C-Atomen acyliert werden. Desgleichen kann mit einer Verbindung der Formel I, falls R1 und/oder R2 eine Aminogruppe ist, diese NH_-Gruppe durch eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen acyliert werden. · · ' ■
Die Acylierung kann in inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 bis 200° C, vorzugsweise 20 bis I5O0 C, erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht: Ketene sowie Säurehalogenide, Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkaliallcoholaten oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche mit niederen aliphatischen Alkoholen. Bei der Acylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung I der Formel, worin R„ = OH oder NH3, und/oder R1 = NH2 ist, eine Alkali verbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 15O C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt.
12
709820/1049
Gegebenenfalls kann das Acylierungsmittel auch im Überschuß verwendet werden. Es ist auch möglich, in manchen Fällen direkt mit einer aliphatischen Carbonsäure von 2 bis 6 C-Atomen zu acylieren, unter Zusatz entsprechender Kondensationsmittel wie z. B· Dicyclohexylcarbo.diimid oder beispielsweise 1 -Äthyl-2-äthoxycarbonyl-dihydrochinolin.
Anstelle der angeführen Alkylierung^- und Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L. F, und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", .John Wiley and Sons, Inc.. New To.rk» t9o7, YpI. 1, .;Seite t3p3-4... _ . .„ und Vol. 2, Seite hfl)» Selbstverständlich können in Verbindungen der Formel I vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden.
Vorhandene Acylgruppen können in bekannter Weise wieder abgespalten werden. Diese Abspaltung erfolgt zum Beispiel in wässrigen, wässrig-alkoholischen Medien oder auch in Gemischen aus Aceton mit Wasser und/oder Alkohlen oder auch in reinen Alkoholen in Gegenwart von Alkali wie Kaliumhydroxyd, Natriumäthylat, Pottasche oder auch tertiären Aminen oder auch sekundären bzw. primären Aminen,wobei diese Stoffe vorzugsweise in äquivalenten Mengen vorhanden sind. Die Abspaltung kann auch in niedermolekularen Alkoholen unter Zusatz kleinerer Mengen starker Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure) erfolgen. Die Temperaturen für die Abspaltung der Acylgruppen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 150 C.
Insbesondere besteht das Verfahren b) darin, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R1 Chlor oder Brom ist, die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel H-T oder deren Alkalisalz umsetzt, wobei T eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine C1-Cg-Alkylmercaptogruppe, eine
709820/1049 - 13 -
Cj-C^-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Cg-Cg-Acylaminogruppe, eine Cj-C^-Monoalkylaminogruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit C1-C^-Alkylresten ist, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atora und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch, einen gesättigten 5" bis 7-gliedrigen Ring bilden können oder,daß man eine Verbindung der Formel I,die mindestens eine freie Hydroxy-, Mercapto-, Amino- oder Iminogruppe (Gruppe -CO-NH-) hat, acyliert oder joit einer. Verbindung der Formel R^-S umsetzt, wobei R^ außer Wasserstoff die für Rj, angegebenen Bedeutungen hat ββΒββΒβΒΒΒΒβββΒβΒββΒβΙΙβΙβΒΒΒββ» β|κ3ΙΒΗΗΒΒΗΕ59ΗΜΒΒΗΙ und S Chlor, Brom oder Jod, die Gruppe (SOp)1 /_0- oder die Gruppe ArSO O-ist und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch' niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist.
Zu dem Verfahren c):
Die Reduktion gemäß dem Verfahren c) wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Äther, Tetrahydrofuran, Chloroform, aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen mittels katalytischer Hydrierung (Edelmetall- oder Nickelkatalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin, Palladium), mittels Metallhydriden, komplexen Alkalihydriden (zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Alkoxyderivate des Lithiumaluminiumhydrids) , mittels nascierendem Wasserstoff (Eisen/Eisessig, Zink/Salzsäure, Aluminium/ΚΟΗ oder Aluminium/Quecksilber/Wasser), mittels reduzierend wirkender Verbindungen von Elementen der IV oder V Gruppe des Periodensystems (zum Beispiel Titantrichlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorigsäureester, insbesondere die niederen Alkylester) oder mittels Dirnethylsulfoxyd durchgeführt. Die zuletzt genannten Reduktionsmittel eignen sich besonders zur Reduktion von N-Oxyden (Y-Z=])C=N«^O) in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Y-Z die Gruppierung "^C=N- ist. Als Lösungsmittel kommen hier insbesondere Dioxan, Benzol oder Toluol, als Temperatur vorzugsweise 50 - 150° C in Frage. Genauso ist die Reduktion von N-Oxiden aber zum Beispiel auch durch katalytische Hydrierung möglich.
- 14 -
709820/1049
Zl
Die Temperaturen für das Verfahren c) liegen im allgemeinen zwischen O bis 200° C, vorzugsweise 20 - 100° C, Gegebenenfalls kann auch unter Druck (bis beispielsweise 5° atü) gearbeitet werden·
Geht man von einer Ausgangsverbindung aus, worin Y-Z die Gruppe ^C=N(O)- ist, so können bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid beziehungsweise mit Alkoxyderivaten des Lithiumaluminiumhydrids solche Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen Y-Z die Gruppe )cH-N(OH)- bedeutet.
Zu dem Verfahren d):
Dieses Verfahren führt zu Verbindungen der Formel I, worin R„ eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen ist, während die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben· Es werden Verbindungen der Formel I eingesetzt, in denen R2 Wasserstoff bedeutet und die Gruppe Y-Z die Gruppierung ^C=N(O)- ist„und diese in niedrigmolekularen aliphatischen Säureanhydriden (beispielsweise Acetanhydrid) gegebenenfalls im Gemisch mit anderen inerten Lösungsmitteln
709820/1049
behandelt· Dabei tritt eine Umlagerung ein, nach der das N-ständige Sauerstoffatom am benachbarten C-Atom eine Hydroxylgruppe bildet. In. Folge der Anwesenheit des Säureanhydrids ist diese Hydroxylgruppe in den meisten Fällen acyliert. Die Umlagerung vollzieht sich bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C, insbesondere 0 bis 100° C, Die Acylgruppe kann in üblicher ¥eise zum Beispiel in wässrigen, wässrig-alkohol!sehen Medien oder auch in Gemischen aus Aceton mit »fässer und/oder Alkoholen oder auch in reinen Alkoholen in Anwesenheit von Alkali (Kaliumhydroxyd, Natriumäthylat, Pottasche) oder auch von tertiären Aminen Hbäer auch^'seläiiidären'· odeir-p-r'imäreri =Ämiäen^b'ge5palten· wöi^den'V1-V."'!·'-·.'·''*·'·"·<' Ebenfalls ist Abspaltung in niedrigeren Alkohlen unter Zusatz kleiner Mengen starker Säuren(wie HCl, Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure) möglich. Die Temperaturen für die Abspaltung liegen beispielsweise zwischen 0 und I5O0 C.
Verfahren e):
Die Oxydation von Verbindungen der Formel I, worin Y-Z die Gruppe ^C=N-Ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, zu den entsprechenden N-Oxyden,kann beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform oder anderen Chlorkohlenwasserstoffen, Benzol, Toluol, Aceton oder Essigsäureäthylester mit Wasserstoffperoxyd, einer üblichen aliphatischen oder aromatischen Persäure-(Peressigsäure, Benzopersäure, m-Chlorbenzopersäure) oder anderen Monosubstitutionsprodukten des Wasserstoffperoxyds wie Alkylperoxiden (zum Beispiel tert.-Butylperoxidjbei Temperaturen zwischen 0 und I5O0 C, vorzugsweise 0 bis 100° C, durchgeführt werden,
- 16
709820/1049
2S49116
'S*
Basisclie Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach, bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden« Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. Beispiele für solche Säuren sind: HpSOi, Phosphorsäure, Halogenwasserstoff säuren, Athylendiamintetraessigsäure, SuIfaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumar säure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, - -. - _ Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Pro-.. pionsäur.e, Crluconsäure, B.enzoesäure,.. Zitrpnensaujre,.äAce£*>„,.ν·:;; aminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure.
Enthalten die Verbindungen der Formel I saure Gruppen, so können sie auf die übliche Weise in ihre Alkali-, Ammonium- oder substituiertenAinmoniumalze überführt werden. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere in Betracht: Salze von tertiären Alkylaminen, niederen Aminoalkoholen sowie bis- und tris-(Hydroxyalkyl)-aminen (Alkylreste jeweils "mit 1 bis 6 C-Atomen) wie Triäthylainin, Aminoäthanol und Di(hydroxyäthyl)amin.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
,709820/1049
2S49116
3Γ
Verbindungen der Formel I können auch in tautomeren Formen vorliegeni wobei sie dann ganz oder teilweise in einer der möglichen tautomeren Form vorliegen können. Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeits- und Aufbewahrungsbedingungen ein Gleichgewicht vor.
Diejenigen Verbindungen der Formel I1 die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch akti- , ven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, \ ι, : von y.?riib-ei eÄ\n e:i-ne. .optisch .aktive Ausgangs subs tanz,.e;Ln·? ,.·, ; «..;.·,..,<.., zusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel "in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und Ölige Lösungen oder Suspensionen.
- 18
709820/1049
2S49116
Beispielsweise kommen solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in Betracht, worin die Symbole R1 bis R_ sowie Y-Z und A-B die folgenden Bedeutungen haben:
NH2, niedere Dialkylaminogruppe (Alkylreste 1 bis 3 C-Atome), Morpholinogruppe, Piperidinogruppe, Äthylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, Chlor, Brom, Fluor, insbesondere Chlor, Methylmercapto oder Dimethylamino·
Wasserstoff, eine Alkylgruppe nit T bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, wobei sich die Acylgruppe von einer ali-"Vpha^isphen. ge^ättigten,. aayclischen-Mono-i 'ö-doi^Dioäir bonsäure mit 2 bis 4 C-Atomen ableitet, insbesondere Wasserstoff#
Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, wobei o-Stellung bevorzugt ist, insbesondere Wasserstoff, Chlor oder Fluor.
Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis h C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, .-insbesondere die Methylgruppe, Isopropylgruppe, Allylgruppe"oder Butenyl-(2)-gruppe oder eine Oxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Oxyäthy1gruppe oder eine Dialkylaminoäthyl-, Dialkylaminopropyl- oder Dialkylaminoisopropylgruppe, wobei die Alkylreste vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und zum Beispiel auch mit dem Stickstoffatom oder einem weiteren Sauerstoffatom einen Piperidin- oder Morpholinring bilden können (zum Beispiel DiäthyIaminoäthylgruppe, Morpholinoäthyl- oder Piperidinoäthyl- ι insbesondere bedeutet Ru Wasserstoff*
709820/1049
2SA9116
R_: Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen, insbesondere Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
Rg: Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen, insbesondere Wasserstoff.
A-B: -CH=N-, -CO-NH-, -CO-NR2,, wobei R^ die vorstehend genannten Bedeutungen bat, insbesondere. CH=N-, -C(SCH3)=N- oder -C(OH)=N-.
Y-Z: >C=N-. oder >C=N(o)-., insbesondere ^C=N-.. ... a . ... ...
Besonders günstige Wirkungen besitzen solche Verbindungen, bei denen R1 Chlor, Brom, Fluor oder eine C1-Cj,-Alkylmereaptogruppe (insbesondere die Methylmercaptogruppe) ist, R2 Wasserstoff, R^ Wasserstoff oder Chlor, A-B die Gruppierung -CRg=N- (vobei Rg insbesondere H, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tertiäres Butyl ist) und Y-Z die Gruppierung JC=N- bedeutet.
20
709820/1049
2549116
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R> Halogen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und R^ Wasserstoff-, eine Alkyl-, Alkenyl-, Oxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe ist, sind beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift 2 259 471 und 2 kl 9 386 bekannt.
Unabhängig davon können sämtliche Ausgangsstoffe der Formel II beispielsweise wie folgt erhalten werden: Die Grundverbindungen für die Herstellung dieser Verbindungen sind die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 259 471 (Seite 21 ff.) und 2 hl9 386 (Seite 2k ff.) beschriebenen Verbindungen der folgenden Formel
IV
worin R1 ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist und R„ die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann.
Aus solchen Verbindungen der Formel IV, worin R^ ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom ist, können durch Umsetzung mit niederen Alkalialkoholaten, Alkylihydroxyden oder Alkalisulfhydriden Verbindungen der Formel IV erhalten werden, worin R1 eine C1-C^-Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe oder eine Mercaptogruppe ist. Diese Umsetzungen werden in der Regel in Alkoholen (Methanol, Äthanol), gegebenenfalls mit einem Überschuß der basischen Komponente bei Temperaturen zwischen 0 bis 250 C durchgeführt.
709820/1049
er.
2ft
Solche Verbindungen, wo R1 eine Alkylmercaptogruppe ist, werden dann aus Verbindungen der Formel IV, worin R1 eine Mercaptogruppe ist, durch übliche Alkylierung erhalten. Aus Verbindungen der Formel IV, worin R1 eine Alkylmercaptogruppe ist, können dann die entsprechenden Sulfoxyde, zum Beispiel durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd oder verdünnter Salpetersäure oder durch stärkere Oxydationsmittel wie zum Beispiel mit Kaliumpermanganat die entsprechenden Sulfone erhalten werden. Durch Umsetzung von Verbindungen der Formel-IV, worin R1 ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom ist,mit Verbindungen, welche aktive CHp- oder CH-Gruppen besitzen, ■"::tfei spielswöis e ' wie" Mälöiis1 äureeis't'e-r""- όder''-alkylsübs%;ΐϊύΐέ'ϊ-βe'"''7"''■""' ''*' Malonsäureester werden Verbindungen der Formel IV erhalten, worin R1 eine Cj-Cg-Alkylgruppe ist. Beispielsweise setzt man hierzu das Halogenpyridin der Formel XV in Dioxan mit dem Alkaliderivat des entsprechenden alkylierten Malonsäurediesters (Diäthylester) um. Das rohe Kondensationsprodukt, welches in Form seines Natriumsalzes vorliegt, wird dann ohne weitere Reinigung verseift und zugleich decarboxyliert~(es werden zwei Carboxygruppen abgespalten). Diese Verseifung und Decarboxylierung erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Kochen mit wässrigäthanolischer Salzsäure. Anschließend wird zur Trockene
gedampft. Das so erhaltene Vorprodukt ist in den meisten Fällen für die weiteren Reaktionen genügend rein. Gegebenenfalls wird aus einem üblichen Mittel umkristallisiert.
22
709820/1049
Diese Reaktionen werden durch folgende Beispiele veranschaulicht:
2-Benzoyl-3-n.itro-6-methoxy-pyridin
Zu einer Lösung von 10 g Natriummetall in 5°0 nil Methanol werden bei 50° C unter Rühren 60 g 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlor-pyridin ^ in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur allmählich ansteigt. Danach wird K Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend mit 2 Liter Wasser versetzt· Die anfallenden Kristalle werden nach 1 Stunde abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 51 g; F. 126 - 128° C. .
2-Benzoyl-3-nitro-6-mercapto-pyridin
Zu einer Mischung von 200 g 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlor-pyridin und 1 Liter Äthanol werden unter Rühren 120 g Natriumhydrogensulfidmonohydrat in Portionen gefügt. Die Temperatur steigt auf 55° C. Nach dem Eintragen wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, die Lösung filtriert und mit Eisessig angesäuert. Auf Zusatz von Wasser kristallisiert das Reaktionsprodukt. Es wird in verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst, die Lösung filtriert, und mit Eisessig die Mercaptoverbindung wieder ausgefällt. Ausbeute 14θ h; F. 110 bis 115° C-(Zersetzung) ·
2-Benzoyl-3-nitro-6-methylmercapto-pyridin
150 g 2-Benzoyl-3-n■itro-6-mercapto-pyridin werden in einer Lösung von 45 g Natriumhydroxyd in 2,5 Liter Wasser gelöst und hierzu bei 35° C unter Rühren 90 ml Dimethylsulfat zugetropft. Danach wird noch 1 Stunde bei 40° C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus 1,8 Liter Methanol umkristallisiert. Ausbeute lkh g; F. 110 bis 112° C,
709820/1049 " 23
2—Benzoyl-3-nitro-6-methyl-pyridin
Zu einer Lösung von 16,8 g Malonsäurediathylester in 75 Dioxan werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 3,3 g Natriumhydrid (80 $ig) zugefügt und dann 15 Minuten nachgerührt. Nun werden in Portionen 26t3 g 2-Benzoyl-3-nitrb-6-chlor-pyridin zugefügt und dann 2 Stunden bei 70° C nachgerührt. Das ausgefallene tiefgefärbte Natriumsalz der Dicarbäthoxymethylverbindung wird abgesaugt, 5 S von dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 25 ωΐ konzentrierter Salzsäure und 25 ml Methanol 90 Minuten unter-Rückfluß gekocht, die Lösung heiß filtriert und das Filtrat bis zur Trübung mit Wasser versetzt. Das gewünschte Produkt kristalife aus 'Hw
Ausbeute 2 g; F. 101 bis 103° C.
Solche Verbindungen der Formel IV1 worin R1 eine Hydroxygruppe ist, können auch aus den entsprechenden 2-(o(-Cyan-benzyl)-3-nitro-6-chlor-pyridin-Derivaten (siehe deutsche Offenlegungsschfift 2 259 ^71» Seite 21) durch Behandlung mit alkalischem Wasserstoffperoxid erhalten werden, wie das folgende Beispiel zeigt:
2-Benzoyl-3-nitro-6-hydroxy-pyridin
50 g 2-(oC-Cyano-benzyl)-3-nitro-6-chlor-pyridin werden in 200 ml Aceton gelöst, 70 ml 30 $iges Wasserstoffperoxid zugefügt und dann unter Rühren allmählich eine Lösung von 39 g KOH in 50 ml Wasser unter Rühren zugetropft. Die Lösung erwärmt sich auf 35° C. Nach hO Minuten tritt beim Zutropfen weiterer Lauge keine Blaufärbung mehr ein. Die gelbrote Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Das 2-Benzoyl-3-nitro-6-hydroxy-pyridin kristallisiert aus-, und wird nach einer Stunde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 4θ g; F. 103 bis IO50 C
Zk
709820/1049
In den so erhaltenen Verbindungen wird dann die dreiständige Nitrogruppe, beispielsweise katalytisch (mit Palladium, Platin, Raney-Nickel, in Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 bis 60° C und 1 bis 50 atü) oder chemisch mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminium/Quecksilber/Wasser in Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 bis 60 C zur Aminogruppe reduziert. Enthalten die zu reduzierenden Verbindungen Schwefel, so empfiehlt es sich, die Nitrogruppe beispielsweise in Dioxan oder Äthanol in Gegenwart von Raney-Nickel zu hydrieren oder mit Titantrichlorid oder Zinn(ll)-chlorid zu reduzieren.
Aus den so erhaltenen 2-Benzoyl-3-amino-pyridinderivaten der Formel
\'Ä ,'Vii/; ·
worin R1 und R_ die Bedeutungen haben können, die für die Formel Σ angegeben ist, werden dann nach den Verfahren die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 259 4-71 oder 2 4i9 3&6 beschrieben sind, in die entsprechenden (in 7-Stellung durch den Rest R , in 3-Stellung durch den Rest R2 und im Phenylkern durch den Rest R„ substituierten) 6-Aza-1, 2-dihydro-3H-l, ^-benzodiazepine-^) bzw. deren 4-N-Oxyde übergeführt (Formel II mit V=OH; tautomere Form). In den so erhaltenen Verbindungen kann die Einführung des Substituenten.in die 3-Stellung, die Überführung in Verbindungen mit anderen Bedeutungen von V sowie die Überführung in die N-Oxyde und deren Deoxygenierung ebenfalls nach den Verfahren durchgeführt werden, die in den zuvor genannten OffenlegungsSchriften hierfür angegeben sind. Die so erhaltenen 6-Aza-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinone-(2) bzw. deren 4-N-0xyde werden dann wie folgt in Verbindungen der Formel
709820/1049
VI
worin R1, R2, R_ und N die bereits angegebenen Bedeu-.-euiigen··haben Tiiid'X·"di;e "Gruppe·· -SH^ofcVer*Ui% ■ Örupp^· 'itf (Ufa) AÜg
·haben Tiiid'X·"di;e "Gruppe·· -SH^ofcVer*Ui% ■ Örupp^ (Alkyl = gesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen) bedeuten, übergeführt:
Verbindungen der Formel VI, worin X die Gruppe -SH ist, werden dadurch erhalten, daß man beispielsweise das entsprechende 6-Aza-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) mit Phosphorpentasulfid in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Pyridin oder Chlorkohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 0 und 15Ο C reagieren läßt. Die so erhaltene Thioverbindung kann dann wiederum in polaren Medien mit Alkylaminen (Methylamin) zu den· entsprechenden 2-Alkylamino-6-aza-3H-1,4-benzodiazepinen der Formel VI, worin X eine Alkylaminogruppe (Methylamino) bedeutet, umgesetzt werden· Diese Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen, (Methanol, Äthanol) oder Cycloalkanolen (Cyclohexanol) oder überschüssigem Amin bei Temperaturen zwischen 0 und I5O0 C durchgeführt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin V eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Benzylamino- oder Dialkylaminogruppe ist, entstehen z· B, aus Verbindungen der Formel II, worin V=OH, SH oder NH2 ist bzw. deren tautomeren Form, · indem man diese zuerst in ihre Alkalisalze überführt und dann in üblicher Weise alkyliert bzw. benzyliert.
709820/1049 z6
Aus solchen Verbindungen der Formel VI, worin X eine Alkylaminogruppe(bzw. Allcyliminogruppe) ist, können nun durch. Nitrosierung die Verbindungen der Formel VI erhalten werden, worin X die Gruppe -N(NO) Alkyl ist. Diese Nitrosierung erfolgt durch Behandeln der entsprechenden 2-C.-Cj-Alkylamino-5-phenyl-6-aza-3H-1,4-benzodiazepine mit salpetriger Säure in der für die Nitrosierung sekundärer Amine üblichen Weise. Im einzelnen kann eine solche Nitrosierung beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: 26 g 2-Methylamino-5-(o-chlor-phenyl)-6-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid werden in 19O ml Eisessig gelöst, dann unter Rühren bei 20° C 8,5 S Natriumnitrit in Porti-'.··■■ ©«en zugefügt·;: Niach'^O Minute^ Rühren verdünnt" mäitWit-·'"' "*-v/'''*'A 6OO ml Wasser, worauf das Reaktionsprodukt das 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid auskristallisiert· Es wird abgesaugt und mit Wasser und wenig Äthanol gewaschen. Das Reaktionsprodukt ist genügend rein für die weitere Umsetzung. (Ausbeute 25 g F. 196 bis 198° C)
Die obenerwähnten Verbindungen der Formel VI, worin X eine Alkylaminogruppe ist, kann man auch erhalten, indem man die entsprechenden 6-Aza-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinone-(2) (in der tautomeren Form Verbindungen der Formel VI, worin X = OH ist) mit einem C.-C^Alkylamin (CH3NH2, C2H5NH2, C3H7NH2, C4H9NH2) unter Zusatz von Titantetrachlorid umsetzt. Beispielsweise kann man das 2-Methylamino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin auf folgende Weise erhalten: Eine Mischung von 6,1 g 5-(o-Chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiaezpinon-(2) und 50 ml Toluol wird mit 3»1 S Methylamin versetzt und hierzu unter
709820/1049
IBiskühlung bei 5 bis 15° C 1,3 ml Titantetrachlorid zugetropft· Es wird 2 Stunden bei 20° C gerührt, dann noch 3 Stunden bei 90° C· Nach dem Abkühlen kristallisiert das Reaktxonsprodukt aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert·
(Ausbeute 6 g; F. 228 bis 230° C)
Diese Verbindung kann dann wie zuvor angegeben nitrosiert werden«
Aus den Verbindungen der Formel VI, worin R^, R2, R^ und N die angegebenen Bedeutungen haben und X die Gruppe
ο
-SH oder die Gruppe -n(NO)Alkyl bedeutet, wobei Alkyl
'*'":' ein 'gesättigt'er "ilkyWesT^mit'' T" h'£s' 4* O-Äiomen iVt', 'werden'" ' die Ausgangsstoffe der Formel II mit V = -NH-NHR^ beispielsweise dadurch erhalten, daß diese Verbindungen der Formel VI mit einem Hydrazin der Formel
H2N - NHR^ VII
worin R^ die bereits angegebenen Bedeutungen hat, umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird in polaren Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dxmethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, tertiären Aminen oder Gemischen solcher Mittel oder auch in einem Überschuß der Hydrazinverbindung ausgeführt. Die Temperaturen liegen zum Beispiel zwischen 0 und 15O C.
Ein anderer ¥eg zur Herstellung von Verbindungen der Formel II mit V = -NH-NHR^ besteht darin, daß unter denselben Bedingungen wie vorstehend angegeben, eine Verbindung der Formel
- 28
709820/1049
- se-
26A9116
CHCl
VIII
worin R , R_, R«, und N die angegebene Bedeutung haben mit einem Hydrazin H2N-NHRk, worin Rj, die angegebene Bedeutung •hat," unter den vorstellend angegebenen "Bedingungen umgesetzt
Han kann aber auch so vorgehen, daß man eine Verbindung der Formel VIII zuerst mit einem CrCK-Alkylamin umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI entsteht, worin R1, Rp und R„ die angegebenen Bedeutungen haben und N die Gruppe yNO und X eine C1 C^,-Alkylaminogruppe ist, beispielsweise analog folgender Vorschrift:
187 S 2-Chlormethyl-4-(o-chlorphenyl)-5-aza-6-chlorchinazolin-3-oxid werden in eine Mischung von 1,6 1 Methanol und 300 g Methylamin bei Zimmertemperatur unter Rühren eingetragen. Die Nitrosoverbindung geht dabei unter Gasentwicklung in Lösung. Nach einiger Zeit beginnt das Reaktionsprodukt, 2-Methylamino-5- (o-chlorphenyl)-o'-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, auszukristallisieren. Es wird abgesaugt. Die Verbindung ist analysenrein.
(Ausbeute 159 Sl F. 242 bis 244° C)
709820/1049
26A9116
-Die so erhaltenen 2-Alkylamino-6-aza-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxide können nun gegebenenfalls nach vorhergehender Deoxygenierung der Stickstoffoxid-Gruppe (siehe weiter unten),wie bereits angegeben nitrosiert und dann mit der entsprechenden Hydrazinverbindung umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann beispielsweise analog der folgenden Vorschrift erfolgen:
In eine Mischung von 15Ο ml Hydrazinhydrat (IOO /&ig) und 1000 ml Methanol trägt man unter Rühren und Kühlen portionsweise innerhalb von 30 Minuten, IO7 "g 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid ein. Nach kurzer Zeit beginnt sich das • Reaktionsprodukt, 2-Hydfazmo-5-(o-chlorphenylj-o-azä- · ' 7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid abzuscheiden. Man rührt 2 Stunden nach und saugt dann ab. Man wäscht die Substanz zweimal mit Methanol und dann mit etwas Äther. Sie ist genügend rein für weitere Umsetzungen.
Verbindungen der Formel VIII können dabei auf folgendem Wege erhalten werden:
In einer Verbindung der Formel V, worin R1 und R« die bereits angegebenen Bedeutungen haben, wird in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 150 C, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Stoffe die 3-ständige Aminogruppe durch eine Verbindung HaICO-CHR2HaI, worin Hai ein Chlor- oder Bromatom ist, acyliert. Aus der so erhaltenen Verbindung wird nun durch • Umsetzung mit Hydroxylamin in einem polaren Mittel (Alkohole, Dioxan, Pyridin) bei beispielsweise 20 bis 100° C eine Verbindung der Formel
30
709820/1049
26A911 6
R2
I2
NH-CO- CH-HaI(HaI = Cl oder Br)
IX
vorin R1, Rp und R_ die angegebenen Bedeutungen haben und Hal Chlor oder Brom bedeutet, erhalten. Diese Verbindungen - d.ex- „IJo.r^el,-..JCX;. verden« nun-.-un^fcerr.Ahspa.l.tying/.v.fxiirTiijB.^&P·;«y ;>>.^" cyclisiert. Diese Wasserabspaltungsreaktion wird beispielsweise in polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Dimethylsulfoxyd, Alkoholen oder auch Polyphosphorsäure, gegebenenfalls unter Zusatz saurer Katalysatoren (zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure), vorzugsweise zwischen 0 und 100° C durchgeführt. Beispielsweise kann man analog der folgenden Vorschrift verfahren:
I85 g rohes 2-(o-chlorbenzoyloximino)-3-ch.loracetylamino-6-chlorpyridin werden bei Zimmertemperatur in 1000 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren gelöst. Die Mischung läßt man über Nacht stehen und gießt am anderen Morgen unter Rühren auf 1 kg gestoßenes Eis. Das langsam auskristallisierende 2-Chlormethyl-4-(o-chlorphenyl)-5-aza-6-chlorchinazolin-3-oxid wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen (Ausbeute 110 g). Die Verbindung ist für weitere Umsetzungen rein genug. Es entstehen hierbei Verbindungen der Formel VIII, worin N die Gruppe ^NO ist· Hieraus
31
709820/1049
kann man die entsprechenden Verbindungen, worin N ein Stickstoffatom ist, dadurch erhalten, daß man beispielsweise die N-Oxid-Verbindung in üblicher Weise deoxygeniert. Diese Deoxygenierung erfolgt zum Beispiel analog der in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 259 471 (Seite 15; Beispiel 14) oder 2 419 386 (Seite I5) angegebenen Weise«
Darüberhinaus können Ausgangsstoffe der Formel II mit V = -NH-NHRr auch aus solchen Verbindungen der Formel II erhalten werden, in denen V die Gruppe -NH-NH2 ist und/oder Rn eine Hydroxygruppe, Mercaptοgruppe oder eine Aminogruppe. "* ' darstellt,' während die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, indem man eine solche Verbindung mit einer Verbindung der Formel
bzw.
umsetzt, wobei X Chlor, Brom, Jod oder die Gruppe -COHaI (Hai: Chlor, Brom) oder die Gruppe -CO-OAlkyl und Alkyl
eine niedere Alkylgruppe oder die Gruppe -CO-OAr und Ar ein gegebenenfalls substituierter Benzyl- oder Phenylrest oder die Gruppe -COo-OAcyl und Acyl eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen oder die Gruppe -CO-NHR1 und R1 Wasserstoff, eine Acyl-, insbesondere die Acetylgruppe oder eine Nitrogruppe oder die Gruppe ArSO3O-, worin Ar ein aromatischer Rest, insbesondere ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist oder die Gruppe -0-(50O)-I/o oder die Gruppe -CH=CO oder -N=:CO und R^ die bereits früher (bei Formel i) angegebenen Bedeutungen (außer Wasserstoff)
709820/1049
haben kann und RX eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen oder eine C.-CV-Alkylgruppe ist und gegebenenfalls in den Verfahrensprodukten eine oder mehrere Acylgruppen wieder abspaltet.
Diese Reaktionen werden z. B. in inerten Lösungs- bzw, Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Benzol, Toluol, Alkoholen, Tetrahydrofuran, Pyridin, Sulfolan, N-Methylpyrrolidon, Tetrachlorkohlenstoff, tertiären Aminen oder Aceton bei Temperaturen zwischen 0 bis 200 C, vorzugsweise 0 bis 100 C, durchgeführt. Selbstverständlich können auch Mischungen solcher Mittel verwendet werden. Auch lasser und Eisessig sind in manchen Fällen geeignet. Gegebenenfalls wird in Anwesenheit von üblichen säurebindenden. _: ,. ; Mitteln wie Aikalicarbonaten, Alkaiihydroxyden, Alkalihydrogencarbonaten, tertiären Aminen (Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin) , Pyridinen, gearbeitet. Die Umsetzung kann auch über die entsprechenden Alkaliverbindungen durchgeführt werden. In solchen Fällen stellt man zuerst mittels Alkalihydriden, Alkaliamiden oder Alkalialkoholaten (NaH, NaNH«, K-tert.-Butylat) bei Temperaturen zwischen 0 bis 150 C in einem inerten Mittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder auch Gemischen aus beispielsweise Toluol oder auch Gemischen aus beispielsweise Toluol . und wenig (θ, 1 bis 0,5 fo) Dimethylformamid die entsprechenden Alkaliverbindungen her und setzt dann das alkylierende bzw. acylierende Agens (insbesondere Alkylhalogenide, Säurehalogenide, Dialkylsulfate) zu. Gegebenenfalls kann in den so erhaltenen Verbindungen eine oder mehrere Acylgruppen wieder abgespalten werden, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH_) bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen, Als Lösungs-
** 33
709820/1049
beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.
Solche Verbindungen der Formel II, worin Y-Z die Gruppe -C=N- ist, können auch aus solchen Verbindungen der Formel II, worin Y-Z die Gruppe -C=N^O)- ist, durch Deoxygenierung erhalten werden. Diese Deoxygenierung kann durch katalytische Hydrierung oder durch chemische Deoxygenierung erfolgen. Sie· wird beispielsweise in Lösungsmitteln wie .Dioxari, * Ghlorofo-rio^-ariHnatisGlien-Sohlenwsaera-toffenr5 ».· · ■"> *· Dimethylformamid, Äthylacetat usw. vorgenommen. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich zum Beispiel die üblichen metallischen Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Edelmetall-Katalysatoren (Palla- <iium-Kohle, Platin-Katalysatoren, Raney-Nickel). Als Lösungsmittel kommen für die Hydrierung auch niedere Alkohole in Betracht. Gegebenenfalls kann unter einem Druck bis ^O atü gearbeitet werden. Bei der chemischen Deoxygenierung' benutzt man vorzugsweise Titandichlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorigsäureester oder Dimethylsulfoxyd in den obengenannten Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan, Benzol oder Toluol. Die Temperaturen bei denen die Deoxygenierung durchgeführt wird, liegen im allgemeinen zwischen 0 und 200 C, vorzugsweise zwischen 0 und 100° C.
709820/1049
Verbindungen der Formel II, worin R=H ist, können zum Beispiel aus bekannten 5-Aryl-6-aza-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinonen-(2) (US-Patentschrift 3 314 °Λ1) erhalten werden, indem man diese Verbindungen mit einem niederen Alkylamin (z. B. Methylamin) und Titantetrachlorid •umsetzt, die erhaltenen 2-Alkylamino-6-aza-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinderivate nitrosiert und anschließend mit einem Hydrazin der Formel HpN-NHRr umsetzt (die Arbeitsweise ist im einzelnen bereits in dieser Anmeldung beschrieben) ·
Oder man kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel II,
Formel V, worin R1 = H ist (US-Patent 3 31^ 91H) ausgehen und diese dann gemäß dem ¥eg, wie für die durch R1 substituierten Verbindungen der Formel V in dieser Anmeldung angegeben ist, in die Hydrazine der Formel II überführen.
35
709820/1049
Unabhängig von den folgenden Beispielen gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden:
" ---. ---^_--ϊ 6-(o-chIor-.phenyI)-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-2(2,3-f)-I,4-diazepin, · 6-(o-chior-phenyl)-8-fluor-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, - 6-(o-,Chlor-.phenyl) -8-f iuor -4H-s-triazoIo- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -I, 4-diazepin, 6-(o-FluorophenyI)-8-fIuor· -4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4-diazepin,. 6(p-Bronw phenyl)-8-chIor -411-s-triazoIo- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin, r 6-(:0-Chlor'»•phenyl) -e-methyl^H-s-triazolo- (4,3-a) -pyrido-
(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 6-Phenyl-8-isopropyl-4H-s-triazolo-(4/3-a)-pyrido-(2#3-f)-1,4-diazepin^ 6-(o-Chlorophenyl)-8-butyl-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 6-(m-OhIor-phenyl)-8-sec.-butyl-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 6-Phenyl-8-hexyl-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepinj , 6-(o-ehlor-phenyl) ■ 8-hydroxy-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4-diazepin,1 e-Phenyl-S-raethoxy^H-s-triazoio- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) 1,4-diazepin, 6-(o-GhIor-phenyl)-S-äthoxy^H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4-diazepin, 6-(o-chlor-phenyl)-8-
709820/1049
SY ■ 26Λ9116
butoxy-4H-s-triazQlo- (4,3-a) -pyrido- (2 , 3-f) -1,4-diazepin-, 6-(o-Chior-phenyi)-S^-hexoxy^H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido- ^^-fJ-i^-diazepin, 6-(o-Chlor*phenyl)-8-mercapto-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, - - 6-Phenyi-8-methyithio-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, •-6_(o_chior^phenyi) -8-äthylthio-4H-s-triazolo- (4,3-a) pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,-: 6-(o-Chlor-phenyl)-8-butylthio-4H-s-triazolo-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin,-.- 6-(o-Ghior-phenyl)-S-hexyithio^H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido- <2,3-f)-lf 4-diazepin,' 6-(o-Brom--phenyl) -8-methylthio-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,-6-Phenyl-8 -propylthid-4H-s-tf xäzölG~'i'4 i 3-a)-pyr'i:do^{2 /3-f ^ -1> 4-di'ä'zepihjv; ' 6-Phenyl-8-sec.-butylthio-4H-s-triazoi-)-(4r3-a)-pyrido-(2f 3-f)-1,4-diazepin ~, 6-(o-ehlor-phenyl)-8-methylsulfoxido-4H-s-triazolo-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin, 6-ί* henyl-8-butylsulfoxido-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin^- 6-(o-Chlor-phenyl)-8-butylsulfoxido-4H-s-triazolo-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin» - 6-(oHS»hlor-s phenyl)-8-hexylsuifoxido-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,-6-phenyl-8-methylsulfono-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f) -1,4-diazepin, 6- (o-G-hlor-;phenyi) -8-butylsuifono-4H-s-triazolo-(4,3-a) -pyrido- (2, 3-f) -1,4-diazepin^' . 6-(o-Chlor-phenyl)-8-hexylsuifono-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f) -1,4-diazepin,- 6- (o-C hlor- phenyl) -8-amino-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2/3-f)-l,4-diazepin,.i 6-(o-G
- 37 -709820/10A9
phenyl)-e-acetyiamino^H-s—triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i, 4-diazepin, 6-Pheriyi-8-propionyiamino-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin,. 6- (o-Chlor-phenyl)-8-butyryiamino-4H-s-tfiazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin/· 6-phenyi-e-vaieroylflmino-^H-s-triazoio-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin·, e-Phenyi-S-acetylamino^H-s-triazoIo- (4,3-a) pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 6-(ö-Chlor* phenyl)-8-caproyiamino-4H-s-triazoIo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,-6-. henyI-8-methyIaInino-4H-s-triazoIo-(4,3-a)-pyrido-(2/3-f)-1,4-diazepin, 6- (o-Chlor^-phenyl) -8-methyiaInino-4H-s-triazo·Io- (4,3-a) -pyrido-{2,3-f)-I,4-diazepin, 6-(o-ChIorophenyI)-8-äthyIamino-4H-s- :.t>riazolo-.-{4>3.^a).-pyrido—:C2>.3-;f,).rT.I+4.^.diazepin>,: .-6-"<Q7<?'hIoiJ--r:^- ·.· .-phenyl)-e-butyiamino^H-s—triazoio-(4f3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,-6-Phenyl-8-hexyiamino-4H-s-triazolo-(4,3-a)- pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, ± 6-Bhenyi-8-methyiäthylamino-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin, 6-(o-Ghior-pheny1)-8-diäthylamino-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f )-l,4-diazepin> ., 6-Phenyl-8-diisopropyiamino-4H-striazoio-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin, .. 6- (o-Ch lor-, phenyl) -S-dibutyiamino^H-s-triazoio- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) 1,4-diazepim, e-Phenyi-e-dihexyiamino^H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin, · 6-Phenyi-8-pyrroiiäino-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine , 6-(d-Chlor-phenyi)-8-morpholino-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2ra3-f) -1,4-diazepin,". 6- (o-Ohlor-^henyl) -8-piperidino-
-- ■ - - 38
709820/10A9
4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin, 6- Itienyi-S-piperazinb^H-s-triazoio- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin·, 6- (o-Chlor-phenyl) -S-homopiperazino^H-striazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4-diazepine.6-phenyl-8-homopiperidino-4H-s-triazo!o-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4- -diazepin>, . 4-diethyl-6-(o-chlor-*·phenyl) -8—chIor^-4H-s-triazoio-(4,3-a);-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, = 4-Äthyi-6-phenyI-8-brom -4H-s-triazo±o-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4-diazepin, , 4-ButyI-6-(o-chlor-phenyl)-8-fiuor· -4H-s-triazoIo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin;, 4-HexyI-6-phenyi-8-chIor .-4H-S-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 4-Propionyloxy-
. .6r:E!heny.i-r8-Ch1IPr .i-4$i-s-rtriazo-4:o-<·(4,-3.-a)-pyrido-i.(2,3^f)r-i"/4-r "··'-.*. ■'■ diazepine 4-Butyroxy-6-(o-chiori7phenyl)-8-chlorvi-4H-striazolo-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepinf- 4-Caproyloocy-6-phenyl-8-chior'^-4H-s-triazolo-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin^ .. 4-Malonoxy-6-Co-chlor-phenyl)-8-chior -4H-striazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 4-succinoyloxy-6-phenyi-8-chlor. -^H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepine 4-Äthoxy-6-phenyi-8-chlor -4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 4-Butoxy-6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor»-411-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, . 4-3fexoxy-6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor_-4H-s-triazoio~(4,3-a)-pyrido-(2,3-f) -1,4-diazepini 4-Mercapto-6-phenyl-8-chlor-:■· 4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,. 4-3^fethylthio-6-(o-chlor-phenyl) -8-chlor .-411-s-triazoio-
- 39 709820/1049
44, 3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4-diazepin, 4-Vutyithio-6-phenyi-8-chior -4H-S-IrIaZOiO-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin, 4-Efexyithio-6-(o-chior-phenyl)-8-chiori-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyridor(2,3-f)-1,4-diazepin,. 4,8-Dichior -6-(o-chiorophenyi);-8-chior -4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin--■, 4-AmInO-G-PhBnYl-S-ChIOr- -4K-s-triazoio- (4,3-a) jpyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin,-4-Acetyiamino-6-(o-chiorphenyi)-8-chior -4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin; 4-BiItYrYIaTOInO-S-PhCnYi-S-ChIOr'- -^H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 4-caproyiamino-6-■ (o-chiort-phenyi)-8-chior- -4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-■**"""t2;3-fr)''-ii*4-dxazep'iii-·/'' ^-Methyi'amino-^-pnenyi'-S-chlor- 4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-2,3-f)-i,4-diazepin,: 4-Butyiamino-6-(o-chior-phenyl)-8-chior-—4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine 4-Hexyiamino-6-phenyi-8-chlor ,-4H-S-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 4-nimethyiamino-6-(o-chior^phenyl)-8-chior"-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine 4-Dibutylamino-6-phenyi-8-chior -4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine - 4-Dihexyiamino-6-(o-chior-phenyi)-8-chior--4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin-, 4-Pyrrolidino-6-(o-chlorophenyl) -8-chior^-4H-striazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, 4-Piperidino-6-pheny1-8-chlor ^H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepiny, 4-P.iperazino-6-(o-chlor-phenyl)-8-chior -4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, , 4-Korphoiino-6-
- Ao -709820/1049
*phenyl-8-chlor. ^H-s-triazolo- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f)"-!, 4- diazepin., 4-Homopiperazino-6-phenyi-8-chlor<-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-!,4-diazepin.. 6(o-Methy!phenyl)-8-chlorv-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-fy-i,4-diazepiiij- 6-(p-Äthy!phenyl)-8-chlorr-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-{2,3-f)-i,4-diazepin,-6-(n-Buty!phenyl)-8-chlor--4H-striazoio-(4,3-a) -pyrido-(2/3-f )-i# 4-diazepin; 6-(o-jjexyiphenyi) -8-chiorc -411-s-triazoio- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4- diazepin,-6 Co-Methoxyphenyl)-8-chlor»-4H-s-triazolo-(4,3-a) -pyrido-2 (2,3-f) -1,4-diazepinf, 6- (o-jButoxyphenyi) -8-chlor "—4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin, . ,.ß-.C.o-i^xqxypheny.l)-8^-chior r4H-S7tria,z^9iQ-(4a>.3-Ä)-pyrido-...... Λ ·-.. > v (2,3-f)-!,4-diazepin, i-Araino-6-(o-chior-phenyi)-8-chior' ■ ^H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin, !-„Methyiamino-e-phenyi-S-chior -4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-!,4-diazepin^ i-Butylamino-e-(o-chior phenyl)-8-chlor; -4H-s-triazoio-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f )-i,4-diazepin," i-Hexyiamino-6- o-chior phenyl)-8-chlorf-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-!,4-diazepin, 1-D.iraethyiamino-6 (o-chiorv-phenyl) -8-chlorv* -4H-s-triazoio- (4,3-a) -pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin', - l-Pibutyiamino-6-phenyi-8-chlor·-4H-striazoio-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin·, i-Dihexyiamino-6-phenyl-8-chior -4H-S-^IaZoIo- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepin,, i-keto-2-vinyi-6-(o-chlor-phenyl)-8-ChXOr^-1,2-dihydro-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepin,-
709820/1049
- JH- -
l-Keto-2-itiethallyi-6-phenyl-8-chlor —1,2-dihydro-4H-stxiazoio-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-aiazepin,-., I-iCeto- ^-crotyi-e-phenyi-S-chior >-l,2-dihydro-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-ir4-diazepinj · i-K:eto-2-äthinyi-6-phenyI-8-chIor -I,2-dihydro-4H-s-triazoIo-(4,3-a)-pyrido- \2,3-f) -I/4-diazepine l-Keto^-hydroxymethyi-ö- (o-chior- phenyl) -8-chior.· -1,2-dihydro-4H-s-triazoIo- (4,3-a) pyrido-(2,3-f) -1,4-diazepin, '■■ I-lceto-2-hydroxyäthyI-6-phenyI-8-chIor- -l,2-dihydro-4H-s-triazoIo-(4,3-a)-pyrido- <2,3-f)-If 4-diazepin, , I-Keto-2-hydroxybutyI'-6-(o-chlorophenyl)-8-chIor- -1,2-dihydro-4H-s-triazoIo-(4/3-a)-pyrido- -<2 ,· 3-f ).-i/.4-diazepinv c" l^Keto^a-hyaroxyhexyl-e-pheriy 1-8-' "":';"' - *" chlori -1,2-dihydro-4H-s-triazoIo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, l-Keto-2-cyanobutyl-6-phenyl-8-chlor*-i,2-dihydro 4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1# 4-diazepin, l-Kato-2-cyanoÄcss!?*-6-(o-chlor-phenyl) -8-chlor -1,2-dihydro-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin, l-keto-2-secbutyl-6-phenyl-8-chlor. -lf2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-ra)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, l-Keto~2-n-butyl-6-(o-chlor*- phenyl)-8-chlor. -i,2-dihydro-4H-s-triazoio-(4r3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, l-Eeto-2-hexyi-6-phenyl-8-chlor >-i,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine l-Keto-2-butoxymethyl-6-phenyl-8-chlor -1,2-dihydro-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, l-Keto-2-hexoxymethyl-6-(o-chior-phenyl)-8-chlor >-l,2-dihydro-4H-s-
- 42 . -709820/10A9
4xiazoIo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepiiv. l-K:eto-2- «ethoxybutyi-6-phenyi-8-chior -I,2-dihydro-4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, . l-Keto-2-(ß-dibutyI-aminoäthyi)-ö-phenyl-e-chiori-i^-dihydro^H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin, I-Keto-2-dimethyiaminomäthyi-6-(o-chior-phenyl)-8-chiori-i,2-dihydro-4H-stxiazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin^ i-Keto-2-(ß-morphoiinoäthyl)-e-phenyi-e-chlor -I/2-dihydro-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-{2,3-f)-1,4-diazepin,. I-Keto-2-(ß-piperazinoäthyl) -e-phenyl-S-chior.' -1,2-dihydro-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,-I-Butyithio-6-(6-chior" phenyl)-8-chlor -4H-S-^rIaZoIo-(4,3-a)-pyfido-(2,3-f)-I,4-diazepin, I-HexyIthio-6-phenyI-8-chlor.-4H-S-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,; I-Methoxy-6-phenyI-8-chIor -4H-s-triazoIo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin; l-Bitoxy-6-(o-chlor-pheny!)-8-chIor-v-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4-diazepin^. l-Hexoxy-6-(o-chior-phenyl)-8-chlor t-4H-s-triazoIo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,, l-Brore-^butyl-G-phenyi-S-chlor —4H-S-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,1 . 1-Chlor-methyl 6-phenyl-8-chlor -4H-S-^IaZoIo- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) -1,4-diazepirt^, l-chlor^hexyl-6-(o~chlor--phenyl)-8-chior: -4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin; , iHFluor-methyl 6-phenyl-S-chIor·. ^H-s-triazoio- (4,3-a) -pyrido-2,3-f) -1,4-diazepin, l-$:lethyl-6- (o-chlorf phenyl) -8-chlor -4H-s-triazolo
709820/1049.
(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin,< i-Methyl-6-phenyI-8-chlor* -4H-s-triazoIo-I- äthyi-6- (o-chiorv phenyl) -8-ChIOr." 4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepiny I-propyl-6-(o-chlor'-phenyl) -8-chIor- -4H-S-^IaZoIo- (4*, 3-a) -pyrido-(2f 3-f )-l,4-diazepin:f I-.ifeopropyi-e-phenyi-S-chior- -4H-striazo.Ib-(4/3-a) -pyridö-(2-f 3-f) -iV4-diazepinV-v- i^B\ityi-6-" '" phenyl-8-chlor. -4H-s-triazoio-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4-äiazepin-, i-sec-butyi-6- (o-chlor-phenyl) -8-chior .-4H-striazolo-(4f 3-a) -pyrido-(2f 3-f) -1,4-diazepin-,- i-Hexyi-6-(o-chiort-phenyi)-8-chiorp-4H-s-triazoio-(4f3-a)-pyrido-(2,.3-f)-1,4-diazepin; .
709820/10A9 - kk -
<m AA —
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutisclxen Zusammensetzungen beziehungsveise Arzneimittel enthalten als Yirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Trägerund Verdünnungsmittel verwendet werden können· Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literatursteilen Als Hilfsstoffe für Pharmazie," Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band h (ii?53)» Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm« Ind., Heft 2, 1561, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Vürtt. 1971. ·
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulöse-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten
- 45
709820/1049
.26 49 Π 6
aliphatisehen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, ztun Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium-und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren,Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren ci2 H2402 bis 0ι8Η«3^02 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder, mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie PoIy-Sthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis ■•b-Ätbtne, "insbesondere'"TO- bis 18 C-Atome)'"mit' einwertigen ". ' ' aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glcolfurol, Polyglycoläther mit C1-C12-Alkohölen, Dirnethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethy!polysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dirnethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche. .
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösuiigsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren,
- k6 -
709820/10A9
verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbit aufettsäureester wie Sorbitantrioleat,Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxy-Sthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglycerider linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren» Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei , daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielst.....·.·. ·.-..«···.· ··.·'··...· ■ ·■ .·. - · ..·.'· . ■·.· ·' ' · ··'·.··. · -·-·■*·■ veise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen vie
zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylen- -oxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr* H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
709820/1049
-Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butyltiydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,Tocopherole sowie Tocor pherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplext>ildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich. __ Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, "·'" ·'". Krespl", Benzethoniumchloridund Formalinderiva.te · in Be^träöhtV
Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden "Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.
Die Applikation der Wirkstoffe bzw, der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere (parenteral) erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.
Der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe ist möglich.
- 48 -
709820/1049
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beispielsweise bei Te stversuchen am Cardiazol-Schock (Anlehnung an die Methode von Berger, F.M· et al., J. Pharmacol. Exper. Therap. 1T 6 (1956) 337 - 3^2) eine gute antikonvulsive Wirkung, während hierbei störende Nebenwirkungen wie Ataxie (Test am rotierenden Stab) und Sedierung (Evipanschlaf-Test, Arzneimittelforschung J_6 (1966) 901 - 910) praktisch fehlen oder schwächer vorhanden sind.
Eine solche antikonvulsive Wirkung wird beispielsweise bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 2 mg/kg/
Körpergewicht Maus erhalten. Die im Tierversuch meßbare antikonvulsive Wirkung entspricht bei der Anwendung am Menschen einer anxiolytisehen Wirkung (angstlösend, ängs't dämpf end)'". ■' Diese anxiolytische Wirkung ist. mit der Wirkung von Diazepam vergleichbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich besonders dadurch aus,daß die Hauptwirkung nicht durch unerwünschte Nebenwirkungen störend beeinflußt wird.
Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweise
0,1 mg/kg oral
0,1 mg/kg sublingual
0,05 mg/kg intravenös
Als allgemeine Dosisbereiche kommen beispielsweise infrage:
0,1 -2 mg/kg oral, insbesondere 0,5-1 mg/kg 0,1 - 2 mg/kg sublingual, insbesondere 0,5-1 mg/kg 0,05 - 0,3 mg/kg intravenös, insbesondere 0,07 -0,1 mg/kg.
Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Neurosen, Angst- und Spannungszustände, neurovegetative Störungen, Krampfzustände, Spasmen der Skelettmuskulatur, Abortus imminens, Epilepsi. Ferner können sie beispielsweise eingesetzt werden bei Entziehungskuren und der Geburtshilfe. 709820/1049
26A911.6
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen -«vischen 0,1 bis 0,5 $ der erfindungsgemäßen aktiven Komponente (n) ,
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 0,5 und 5 mg oder Lösungen, die zwischen _ 0.01 -0.1 jo an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 0,5-2 mg,
b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 0,1 - 0,5 mg,
c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 0,5 - 2 mg· ...
- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die frei Base) -
- 50
709820/1049 -
Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten jait einem Gehalt von 0,5 bis 2 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 mal täglich, eine Ampulle von 1 bis 2 ml Inhalt mit 0,01 bis 0,1 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 0,5 i die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 20 mg liegen.
Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,1 und 2 mg/k, Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 0,01 und 0,10 mg/kg Körpergewicht.. .
Pur die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,10 und 2 mg/k die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 0,01 und 0,1 mg/ltg Körpergewicht.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Haus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/lcg; Methode nach Miller und Tainter: Proc; Soc. Exper. Biol. a. Med. 5J£ (ΐ°Λ^) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 500 und 8000 mg/kg und darüber.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.
709820/1049
Beispiel la
6-(o-Chlorphenyl )-8-ehlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-I,4-diazepin-4-o:xid
■ Λ
Eine Mischung von 7 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl )-6-aza- 7-chlor-3H—.-[ ,^-benzodiazepin—^-oxid, 100 ml Äthanol, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die ausgefallenen
Kristalle werden nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Sie sind analysenrein. Ausbeute 6,5 g> F. 242 —
709820/1049
Beispiel Ib
o-Phenyl-S-chlor^H-s-triazolo- (4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin-4-oxid
(Formel wie Beispiel la ohne Cl im Phenylring)
47 g 2-Hydrazino—5—phenyl-6-aza-7-chlor-3H-1 ,4-benzodiazepin-4-oxid, 35 ™1 Orthoameisensäuretriäthylester und 2 g p-Toluolsulfonsäure werden in 400 ml Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß e'rhi'tzf« Nacn'"Abkühleii wird.'äbge"säugt "und "das'Reäktionsprodukt aus Dimethylformamid/Alkohol umkristallisiert· F* 244 - 246° C (Zersetzung)j Ausbeute 40 g.
Beispiel 1c
6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)■ 1y 4-diazepin
(Formel wie Beispiel la mit =N anstelle von =
Eine Mischung von 5 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-1,4-diazepin, 80 ml Äthanol, 0,5 g p-Ttfluolsulfonsäure und 5 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgesaugt und mit Äthanol und Äther gewaschen«
F. 247 - 248° C; Ausbeute 2 g.
- 53 -
709820/1049
-Beispiel 1d
6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo-(4t3-a)-pyrido-(2,3-f)-1 , hdiazepin
CH N ff
■15 g 2-Hydra2ino-'5-pheiryl-6-aza-7-bröiri-3Hv.1 , if-benzodxasiepin, 15 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure werden in 150 ml Äthanol 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann heiß filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, F. 224 - 226° C; Ausbeute 11 g.
Beispiel 2
,l-Keto-o-io-chlorphenylJ-e-chlor-l^-dihydro-^H-s-triazolo-(A,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-
709820/1049
- 5h
..Eine Mischung von 50 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl )-6-aza-7-chlor-3HT-1,4-benzo.diazepin-4-oxid, 400 ml Dioxan und 37 g' ;N, N-Carbonyl-diimidazol wird 45 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus. Man setzt 500 ml Äther zu, saugt dann ab, verrührt noch einmal mit 600 ml warmem (40 C) Wasser und saugt wieder ab. Das Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen. Es kann . aus Dimethylforniamid-Äther umkristallisiert werden, wobei -Dimethylformamid im^Kristallgitter, eingeschlossen wird. Das Dimethylformamid muß dann durch Auskochen mit Hexanol entfernt werden. Ausbeute 41 g; F. 200-202°C.
Beispiel
l-Keto-6-phenyl-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepin-4-oxid .
Eine Mischung von 42 g 2-Hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H-i,4-diazepin-4-oxid, 37 g Ν,Ν-Carbonyldiimidazol und 300 ml Dioxan wird 45 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht. Dann versetzt man mit i Liter Wasser, worauf das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit Methanol und noch einmal mit äthanolischer HCl-Lösung ausgekocht. Ausbeute 34 g; P. 268 - 2700C.
709820/1049
- 55
Beispiel 4a
1-Äthoxy-6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3~a)-pyrido-(2,3-f)-1t4-diazepin
• ~yh. S-- 2—Hyd^zino-5T(o-cliLorpheny-l)-o-1,4-diazepin, 14 ml Ortliokohlensäuretetraätliylester und 150 ml Äthanol werden auf 60 C erwärmt, hierzu eine Lösung von 0,5 S p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Äthanol zugegeben. Man erhitzt nun 30 Minuten unter Rückfluß, filtriert heiß und läßt abkühlen. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und in heißem Methanol gelöst. Nach Zusatz von Wasser (15 $ der Methanolmenge) wird mit Kohle versetzt und filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. F. 202 - 204° C;, Ausbeute 7,5 g.
Beispiel 4b
1-Brommethyl-6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-9·)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
(Formel wie Beispiel 4a mit BrCHp- anstellevon
G0H-O- am Triazolring.)
2 5
56 -
709820/1049
1 6 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-1,4-diazepin, 2k g Brommessigsäure-orthoäthylester und °f5 & p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml Äthanol 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in wenig heißem Methanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
F. 235 - 240° C (Zersetzung; ab 180° C Sintern und Rotfärbung); Ausbeute 3g· .
Beispiel 4c
1-Mercapto-6-(o-chlor-phenyl)-S-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-194-diazepin
(Formel wie Beispiel ka. mit HS- anstelle von CpH-O-am Triazolring)
35 e 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-1,4-diazepin, 100 ml Schwefelkohlenstoff, eine Lösung von 30 g KOH in 70 ml Wasser und 500 ml Äthanol werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert, die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Das nach Ansäuern in Eisessig auskristallisierte Produkt wird mit 200 ml Methanol verrührt und auf dem Wasserbad (30 Minuten) erwärmt. Nach Abkühlen wird das kristalline Produkt abgesaugt und mit Methanol gewaschen: Dieses Produkt ist eine Mischung von zwei Xsomeren (F. 218 - 220° C). Die obenangegebene 1-Mercapto-Verbindung wird aus diesem Gemisch dadurch rein erhalten, daß
- 57
709820/1049
man in heißer verdünnter Natronlauge löst· Beim Abkühlen kristallisiert das Natriumsalz der 1-Mercapto-Verbindung aus« Man saugt ab, löst in warmem Wasser und säuert mit Eisessig an. Die sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen«
P. 25Ο - 2520 C; Ausbeute 12 g.
Beispiel 4d
ß-Phenyl-S-methylmercapto-^H-s-triazolo-^,3-a)-pyrido-(2t3-f) 1,4-diazepin-4-oxid
16 g 2-Hydrazino-5-plien.yl-6-aza«7-niethylmercapto-3H-11^- benzodiazpin-4-oxid in 160 ml Äthanol werden mit 11 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert in der Hitze aus. Man läßt abkühlen, saugt nach einer Stunde ab und wäscht mit Äthanol und Äther. F. 2hk - 2k6° C (Zersetzung); Ausbeute 14 g,
709820/1049
2849116
Beispiel 5
6-(o-Chlor-phenyl)-8-chlor-4H-tetrazolo-(4,5-a)-pyrido-
N N
Cl
■—^N-i^C=N
3 g 2-Hydrazino-5-|[o-clilorph.enyl)-6-aza-7-ch.lor-3H-benzo-1,4-diazepin werden mit 50 ml Eisessig (99 $ig) verrührt und hierzu bei 20 - 30°C 3 g NaN0_ portionsweise zugegeben. Man rührt anschließend noch 30 Minuten und versetzt mit Wasser. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus und wird aus Methanol umkristallisiert·
P. 200 - 202° C; Ausbeute 1,5 g.
- 59
709820/1049
1*
Beispiel 6a ·
1-Keto-2-Methyl-6-(o-chlorphenyl )-8-ch.lor-1, 2-dihydro-4H-S-triazolo-(A,3-a)^pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin-4-oxid
10 g 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin-4-oxid werden in 50 ml Dimethylformamid verrührt, dann werden 20 ml 10$ Natronlauge zugesetzt und die leicht erwärmte Lösung auf 20 C gekühlt. Nun werden 5 S Methyljodid zugegeben und 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf 30°C steigt. Die Mischung wird dann auf 4o°C erwärmt und weitere 10 g Methyljodid zugefügt. Darauf vesetzt man mit ^00 ml Wasser und saugt nach 1-stündigem Rühren die ausgefallene Substanz ab. Sie wird aus Dimethylformamid-Xther umkristallisiert. Ausbeute 6 g; F. 248 - 250°C.
60
7 09820/104 9
Beispiel 6b
1-Methylmercapto-o-(o-chlor-phenyl)-e-chlor-^H-s-triazolo? (4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
7 g 1-Mercapto-6-(o-ch.lor-plienyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin werden in 300 ml warmer 5 /iiger Natronlauge gelöst. Nach Abkühlen auf 30 C werden 10 ml Methyljodid zugegeben und eine Stunde gerührt. Die wässrige Lösung wird von dem abgeschiedenen öligen Reaktions· produkt abdekantiert und der Rückstand mit Äther verrührt, wobei Kristallisation erfolgt. Man saugt ab und wäscht mit Äther.
P. 230 - 2320 C; Ausbeute 6 g.
- 61
709820/1049
Beispiel 6c
4-Methoxy-6-(o-clilor-ph.enyl)-8-ctilor-4H-s-triazolo-(^t3-a)« pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
12 g 4-Acetoxy-6-(o-clilor-pheiiyl)-8-clxlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin werden mit 400 ml Methanol verrührt und auf 40° C erwärmt, wobei der größte Teil gelöst wird. Dann gibt man 4 ml 10 N-alkoholische Salzsäure zu und erhitzt I5 Minuten unter Rückfluß. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus und wird mit Methanol gewaschen.
F. 240 - 2^3° C (Zersetzung); Ausbeute 8 g.
62
709820/1049
Beispiel 6d
1-Keto-2-Cyanmethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
CH2-CN
20 g 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst,unter Kühlen 1,8 g Natriumhydrid (ca, 80 $ig) zugegeben, 5 Minuten nachgerührt, dann 5 S Chloracetonxtrxl zugegeben (Temperatur steigt von 30° C auf ca, 50° C) und 30 Minuten gerührt,.Dann wird auf ca. 1 Liter Wasser gegossen, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit verdünnter Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet, über eine Kieselgelschicht gesaugt und eingedampft. Der Chloroform-Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Methanol und wird aus Methanol tunkristallisiert·
P, 198 - 200° C; Ausbeute 8g,
709820/1049
Beispiel 6e
1-Keto-2-Allyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
(Formel wie Beispiel 6d mit -CHp-CH=CH2 anstelle von -CH2-CN am Triazolring)
Die Verbindung wird analog Beispiel 6d aus 20- g 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1t2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1»4-diazepin und 8 g Allylbromid unter Verwendung von 1,8 g NaH (ca.. 80 #ig) und 100 ml Dimethylformamid hergestellt· Der Chloroformrückstand wird 2 mal aus Methanol umkristallisiert.
F. i42 - 144° C; Ausbeute 10 g.
Beispiel 6f
1-Keto-2-Propargyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlo3?-1,2-dihydro- ^H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
(Formel wie Beispiel 6d mit -CHp-C=CH anstelle von -CH2-CN am Triazolring)
Die Verbindung wird analog Beispiel 6d aus 20 g 1-Keto-6-(ochlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-i*)-1»4-diazepin und 8 g Propargylbromid unter Verwendung von 1,8 g NaH (ca. 80 ^ig) und 100 ml Dimethylformamid hergestellt.
Der Chloroformrückstand wird zuerst aus Methanol, dann aus Alkohol/Benzin umkristallisiert·
F. 160 - 1620 C; Ausbeute 9 g.
709820/1049
- 6h
Beispiel 6g
1-Keto-2-inethioxymethyl-6-(o-clilorpIienyl)-8-clilor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
(Formel wie Beispiel 6d mit -CH2-O-CH., anstelle von -CH2-CN am Triazolring)
Herstellung analog Beispiel 6d aus 20 g 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(h,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1f 4-diazepin und 6t5 ml Chlormethyl-nietliylather unter Verwendung von 1,8 g NaH (ca. 80 3&ig) und 100 ml Dimethylformamid; ' " *
Der Chloroformrückstand wird in heißem Methanol gelöst. Beim animpfen erfolgt Kristallisation. Das erhaltene Produkt wird zur Reinigung in heißem Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes aus (8 g). Dieses wird bei 20° C in Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung bis zur beginnenden Kristallisation mit wässrigem NH_ versetzt. Man rührt noch eine Stunde, saugt ab und wäscht mit Wasser nach. F. 180 - 182° C; Ausbeute 7 g.
Beispiel 6 h.
1-Keto-2-acetonyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
(Formel wie Beispiel 6d mit -CHp-CO-CH«, anstelle von -CH2-CN am Triazolring)
- 65 709820/1049
si
Herstellung analog Beispiel 6'ύ aus 20 g 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1, 2-dihydro-4H-s-triazolo-(Ji,3-a)-pyrido-(2,3-f)«1,4-diazepin und 6,5 g Chloraceton unter Verwendung von 1,8 g NaH (ca. 80 %±s) und 100 ml Dimethylformamid. Der Chloroformrückstand (Öl) wird in ca. 50 ml heißem Methanol gelöst. Beim Abkühlen und Animpfen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus ·
P. 178 - 180° C; Ausbeute 14 g.
Beispiel 6_i · . ...·.·
1-Keto-2-(ß-dimethylaminoäthyl)-6-o-chlorphenyl)-8-chlor-1 , 2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
(Formel wie Beispiel 6d mit -CH2-CH2N(CH^)2 anstelle von -CH2-CN am Triazolring)
15g 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo· (4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1t4-diazepin werden in 70 ml Dimethylformamid verrührt, dann 3 S Natriummethylat zugefügt, das Gemisch unter Rühren auf 60 C erwärmt und dann 5 S ß-Dimethylaminoäthylchlorid (Base) zugefügt. Danach wird 30 Minuten auf 60 - 70 C erwärmt. Danach werden noch einmal 3 S Natriummethylat und weitere 5 S ß-Dimethylaminoäthylchlorid (Base) zugesetzt und wieder 30 Minuten unter Rühren erwärmt. Die Mischung wird bis zur Trübung mit Wasser versetzt, worauf das Reaktionsprodukt auskristallisiert· Es wird in wenig Methanol gelöst, äthanolische HCl-Lösung bis zur sauren Reaktion zugefügt und dann mit Äther bis zur Trübung versetzt« Das Hydrochlorid kristallisiert dann aus. Ausbeute 9 Si F. des Hydrochlorids 216 - 218° C.
709820/1049 - 66 -
Beispiel.7 f
4-Hydroxy-6-(o-chlor(fluor)phenyl)-8-chlor-4H-Setriazolo-(4r3-a). pyrido-(2,3-f)-i,4-<
Cl(F)
pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin .werden · mit ;60 jnl n-Propanol .yerriüift und eine Mischung von 10g gepulvertem Kaliumnydroxid und "100 ml n-Propanol zugegeben. Man rührt I5 Minuten bei Zimmertemperatur· Dann wird mit Eisessig angesäuert und 600 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Produkt kann aus Dirnethylformamid-Äther umkristallisiert werden, wobei es anschließend, zur vollständigen Entfernung des Dimethylformamids, mit Äthanol 30 Minuten lang ausgekocht wird. Ausbeute 17 g; F. 310° C.
In analoger Weise wird die entsprechende 6-(o-Fluorphenyl)-Verbindung aus 22 g 4-Acetoxy-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-8-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin in 100 ml Propanol und einer Lösung von. 10 g KOH in 100 ml Propanol erhallten. Das Reaktionsprodukt wird aus Dimethylformamid/Äther umkristallisiert·
F. Z90° C; Ausbeute 16 g.
709820/1049
Beispiel 8
l-Keto-4-hydroxy-6-(o-chlorphenyl -)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diäzepin
O=C N
\
hc-oh
9 g 1-Keto-4-acetoxy-6-(o-chlorphenyl )-r8-clilor-1, 2-dihyd.ro-^H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin werden mit 60 ml n-Propanol verrührt und eine Mischung von 10 g gepulvertem -Kaliumhydroxid und 100 ml n-Propanol zugegeben. Man rührt 15 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann wird mit Eisessig angesäuert und 600 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus· Es wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Produkt kann aus Dimethylformamid-Äther umkristallisiert werden, wobei es anschließend, zur vollständigen Entfernung des Dimethylformamids, mit Äthanol 30 Minuten lang ausgekocht wird. Ausbeute 5 g; P. 260 - 2o2°C.
- 68
709820/1049
Beispiel %»
l-Keto-6-(o-chlorphenyl )-8—- pyrrolidino-i,2-dihydro-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepin-4-oxid .._ ,
15 g i-Ketor6-(o-chlorphenyl)-8.-.ChIOr-i^-diliydro-^H-s-triazolo- . (4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin-4-oxid in 50 ml Pyrrolidin werden unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß gekocht.Dann wird auf 600 ml
Wasser gegossen und mit Eisessig neutralisiert. Die ausgefallene Substanz wird mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformsehicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene gedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit äthanolischer HCl-Lösung angesäuert und mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Die Substanz kristallisiert aus. Sie wird abgesaugt und mit Methanol-Äther gewaschen, dann noch einmal aus Methanol-Äther umkristallisiert. Ausbeute 4g; F. 2000C (Hydrochlorid)
- 69
709820/1049
2649
Beispiel 9b
1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-pyrrolidino-i,2-dihydro-4H-striazolo-(4f3-a-)pyrido-(2t3-f)-1,4-diazepin
(Formel wie Beispiel 9a mit =N anstelle von =N-*0 im 7-Ring)
20 g 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-clilor-i,2-dihydro-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-i>)-1,4-diazepin werden mit 60 ml Pyrrolidin 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann gießt man in 1 Liter Wasser und säuert mit Eisessig an, worauf das Reaktionsprodukt auskristallisiert· Dieses wird in Alkohol gelöst, die alkoholische Lösung auf ca« 70 ml eingeengt und Äther zugegeben: Die auskristallisierte Substanz wird aus Methanol umkristallisiert· P. 228 - 230° C; Ausbeute 8g·
709820/1049
Beispiel iOa
JL-Ke to-6-(o-chlorphenyl )-S —-difliethylainino-l^-dihydro-^H-striazolo-4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-i,4-diazepin
Eine Mischung von 19 g 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro· 4HrS-tΓiazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,·3-ί')-1·»2^-diazepin, 80 g . · '
Dimethylamin und 500 ml Äthanol wird 8 Stunden im Autoklaven auf iO0-li0°C erhitzt» D^e Lösung wird zur Trockene gedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Sann wird aus Methanol umkristallisiert. Ausheute 8 g; P. 2kk - 246°C.
71
709820/T0A9
Beispiel 10b
6-(o-Chlor-phenyl)-8-dimethylamino-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
(Formel wie Beispiel 10a mit -CH=N-anstelle von -CO-NH- im 5-Ring)
Diese Verbindung wird in analoger Weise wie in Beispiel 10a angegeben ist, aus 15 S 6-(o-Chlor-phenyl)-8-ch.lor-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f).-1,4-diazepin und 55 g Dimethylamin in 500 ml Äthanol durch fünfstündiges Erhitzen auf 120σ C erhalten.
F. ZhO - 242° C (aus Methanol); Ausbeute 8,5 g.
Beispiel 11a
6-(o-Chlorphenyl)-e-chlor-^H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin (durch Deoxygenierung des N-Oxids)
ni
N Jf
W2
709820/1049
- 26491
11 g 6-(o-Clilorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido (2,3-ίΟ-Ι»4-diazepin-4-oxid werden in einem Gemisch von 200 ml Dioxan und 30 ml Phosphortrichlorid 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung vird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Chloroform und verdünnter Natronlauge aufgenommen, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst, wobei er kristallisiert. Das abgesaugte Produkt wird aus Hexanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g; . F. 247 - 248° C,
Beispiel 11b
6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido· (2,3-f)-1,4-diazepin
(Formel wie Beispiel 11a mit F anstelle von Cl am Phenylring)
25 S 6-(o-Fluorphenyl-(8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin-4-oxid werden mit 300 ml Dioxan verrührt, bei 40° C 20 ml PC1„ zugetropft und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das abgesaugte Reaktionsprodukt (HCl-SaIz) in Methanol gelöst· Beim Versetzen mit wässrigem NH„ kristallisiert die Base aus und wird aus Methanol+Kohle umkristallisiert.
F. 198 - 200° C; Ausbeute 7,5 g.
- 73
709820/1049
Beispiel lic
-^, 3-a)-pyrido-(2,3-:f)-
1f 4-diazepin
(Formel wie Beispiel 11a ohne Cl im Phenylring) Herstellung analog Beispiel 11b aus 25 g 6-Phenyl-S-chlor-
ütid 20 ml PC1„ in 300 ml Dioxan. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird alkalisch gemacht, die Dioxan-Phase abgetrennt, eingeengt und der Rückstand mit Methanol verrührt, wobei Kristallisation erfolgt. Es wird aus Methanol + Kohle ümkristallisiert.
F# ίδΟ - 182° C; Ausbeute 5,6 g·
Beispiel ltd
6-(o-Ghlor-phenyl)-8-chlor-5,6-dihydro-4H-s-triazolo (4,3-a)-pyrido*.(2,3-f)-1,4-diazepin
29 e ö-io-i) pyrido-(2,3-f)-1f4-diazepin werden in 500 ml Dimethyl·
709820/1049
9t
formamid in Gegenwart von 20 g Raney-Nickel unter 50 atü bei 60 - 70° C hydriert. Das FiItrat wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformrückstand wird mit Methanol verrührt und das so erhaltene kristalline Reaktionsprodukt zuerst aus Dioxan/Benzin, dann aus Methyläthylketon/Benzin umkristallisiert·
F. 206 - 208° C} Ausbeute 10 g.
Beispiel 11e
6-Phenyl-8-methylmerkapto-^H-s-triazolo-(k,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
Die Herstellung erfolgt analog Beispie}. 11c aus 13 g 6-Phenyl-8-methylmercapto-4H-s-triazolo-(4t3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin-4-oxid und 10 ml PCl3 in 200 ml Dioxan. Aufarbeitung wie in Beispiel 11c· F· 190 - 192° C; Ausbeute 5s·
- 7-5
7n9820/1(U9
Beispiel 12
l-.Keto-6-(o-chlorPhenyl)-8-chlor-i,2-dihydro-4H-s-triazolo-
H N
f/
O=C . C^
. . V
—
C1^N^(
33 e 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1, 2-dihydro-4H-s-triazolo· (4,3~a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-.diazepin-4-.oxid werden in 450 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 15 g Raney-Nickel bei 60 bis 70 C und 50 atü hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators
wird das FiItrat auf 100 ml eingeengt, dann mit Wasser bis zur Trübung versetzt, worauf das gewünschte Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird aus Alkohol und'dann auch Essigester/Benzin umkristallisiert. Ausbeute 8g; F. 222 - 2240C.
709820/1049
Die Dimethylformamid-Mutterlauge enthält eine größere Menge 1-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2,5» 6-tetrahydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1 ,4-diazepin, das durch weiteren Wasserzusatz und dann durch mehrfaches Umkristallisieren aus Methanol erhalten werden kann (Formel wie Beispiel 11d mit der Gruppe -CO-NH- anstelle von ;-CH=N- im Triazolring).
Ausbeute 3,5g; F. 180 - 182° C.
Beispiel ,13
l-Keto-2-methyl-6-(o-chlorphenyl )-8-chlor-l,2-dihydro-4H-striazolo-(4f3-a)-pyrido-(2,3-f)-if4-diazepin
rr -
709820/1049
20 g 1-Keto-2-Methyl-6-(o-chlo3rphenyl)-8-chlor-1,2-dilxydro-4H-n-triazolo-(k,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,*f-diazepin-4-oxid werden mit 330 ml Chloroform verrührt. Dann werden 35 ml Phosphortrichlorid zugetropft und danach h Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit Eiswasser,und anschließend zweimal mit 5/&iger Natronlauge geschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene gedampft. Der Rückstand wird aus Dioxan-Äther umkristallisiert. Ausbeute 10,5 Si F. 200 - 202°C.
Beispiel
l-Keto-o-phenyl-e-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)■ pyrido-(2,3-f)-l ^
33 g 1-Keto-6-phenyi-8-chlor-1,2-dihydro-^H-s-triazolo-(4,3-a)· pyrido-(2,3-f)--1»^-diazepin-4-oxid werden mit 15 g Raney-
Nickel in ^50 ml Dimethylformamid bei 50 atü und 60 - 700C hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung auf 100 ml eingeengt, dann mit Wasser bis zur Trübung versetzt, vorauf das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird aus Äthanol mehrmals umkristallisiert. Ausbeute 15 g; P. 222-224°C, · .
709820/1049" 78
Sb
Beispiel 1 5
6-(o-Chlor-phenyl)-8-chlor-5-hydroxy-5,6-dihydro-4H-s« triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin
17 g 6-(o-<Jhl.orphenyl)-8-ch.lor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin-4-oxid werden mit 100 ml Methanol verrührt, dann werden 3»5 S Natriumcyanoboranat (NaBH„CN) zugegeben und durch Zutropfen von alkoholischer HCl ein pH 3-h eingestellt· Nach 1 Stunde werden nochmals 3»5 S NaBH^CN zugegeben. Man rührt noch 2 Stunden, saugt von ungelöster Ausgangssubstanz ab. Das aus dem Filtrat nach Zusatz von Wasser und Ammoniak auskristallisierte Produkt wird mit warmem Äther durchgerührt. Man filtriert, dampft den Äther ab und kristallisiert den Rückstand aus n-Propanol um. P. 230 - 2320 C; Ausbeute 2 g.
- 79.
709820/1049
Beispiel . i6a .
^-Acetoxy-o-Co-chlorphenyl )-8-chlor-**H-s-triazolo-(4,3-a)· pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepin
HC N
\
-OCOCH, C = N/
Cl
12 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1^-diazepin-^-oxid werden in 100 ml Essig-Säureanhydrid 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus. Es wird abgesaugt und mit Eisessig und Äther gewaschen. Es kann aus Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute 8 g; F. 230 - 235°C.
Beispiel 16b
4-Acetoxy-6-(o-fluorph.enyl)-8-ch.lor-4H-s-triazolo-(4f 3-a)· pyrido-(2,3-f)-1f4-diazepin
(Formel wie Beispiel i6a mit F anstelle von Cl am Phenylring)
80
709820/1049
12-g 6-(o-Fluorph.enyl)-8-chlor-4H-s-triazolcH-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepin-4-oxid werden 1 Stunde unter Rückfluß in 100 ml Essigsäureanhydrid erhitzt. Dann wird eingedampft, der Rückstand in heißem Methanol gelöst und das auskristal— lisierte Produkt aus Methanol umkristallisiert. F. 210 - 212° C; Ausbeute 4 g.
Beispiel 17
i-Keto-^-acetoxy-ö-io-chlorphenyl-J-S-chlor-i^-dihydro-^H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepin
HC-OCOCH
10 g 1-Keto-2-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-striazolo-(4,3-a)-pyrido-(2, 3-f)-1,4-diazepin-4-oxid werden in einem Gemisch von 20 ml Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid 30 Minuten unter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in heißem Methanol gelöst. Das Reaktionsprodukt kristallisierte daraus beim Abkühlen. Es wurde abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 9 g; F. 232-6° C.
- 81
709820/1049

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    1/ 6-Aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyriao-(2t3-f)-1,^-diazepine -der allgemeinen Formel
    worin E1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alifeylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C.Atomen, eine Hercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxidogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Al&ylsulfonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppen eine aliphatische Acylaminogruppe, mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen\qder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-A bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem -weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch -einen gesättigten 5- bis 7· gliedrigen Ring bilden können, R2 ein Wasserstoff atom1, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptοgruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1 ·» 6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylamino gruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe
    709820/1049 - 82 -
    mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dxalkylamino gruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R„ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -N=N-, -CH2-NH-, -CO-NR^, -C(SR_)=N-, -C(0R-)=N-, -C(NR_R_)=N- oder -CRg=N- darstellt, wobei R^ Wasserstoff, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 2 6 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen, eine Ketoalky!gruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Cyanoalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen ist, die gegebenenfalls eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit. Alkylresten aus 1-6 C-Atomen enthält, wobei die Alkylreste dieser Dialkylamino gruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls · -. -einem weiteren Stickstoff- oder. Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, R^ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen ^C=N-, /C=N(-»O)-, /CH-NH- oder >CH-N(OH)- bedeutet und wobei R^ dann keine Alkylgruppe sein kann, wenn R1 Chlor, R_ Wasserstoff, R„ Wasserstoff oder Halogen und Y-Z die Gruppierung >C=N- ist, deren optische Isomere und deren Salze,
    83 -
    709820/1049
    2, Verbindungen nach. Patentanspruch 1, worin R. ein Wasserstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 ~ 6 C-Atomen, «ine Hydroxy gruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 - 6 C Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxidogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alleylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit" dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch.-einen gesättigten 5- bis 7· gliedrigen Ring bilden können, R„ ein Was s er st off at onr, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1—6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1 - 6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden·können, R« Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -N=N-, -CH2-NH-, -CO-NR21, -C4SR^)=N-, -C(OR_)=N- oder -C(NR5R5)S=N- darstellt, wobei R^ Wasserstoff, eine Alkenylgruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Ketoalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Cyanoalkylgruppe
    709820/1049
    mit 1-6 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen ist, die gegebenenfalls eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit AlkyIresten aus -1-6 C-Atomen enthält, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatomen auch, einen gesättigten 5-7 Ring bilden können,. R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen 5C=N-, >C»N(*O)-, ^CH-NH- oder ^CH-N(OH)- bedeutet, deren optische Xsomere und deren Salze·
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 Chlor, Brom, Fluor, Methylys Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Mercapto, Methylmercapto, Äthylmercapto, Propyiitnercapto, Butylmercapto, Isopropylmercapto, Isobutylmercapto,oder tert·-Butylmercapto , R2 ein ¥asserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Hydroxygruppe, Acetoxy-, Propionyl- oder Butyryloxygruppe bedeutet, R„ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Methyl ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -N=N-, -CH2-NH-, -CO-NR^, -C(SR-)=N-, -C(OR )=N-, -C(NR-R )=N- darstellt, wobei Rk Wasserstoff, eine All!ylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Hydrοxyäthylgruppe, eine Cyanoalkylgruppe mit 1 , oder 3 C-Atomen im Alkylrest oder eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder k C-Atomen ist, die gegebenenfalls eine Methoxygruppe oder eine Diäthyl- oder Dimethylaminogruppe enthält, R_ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und Y-Z die Gruppierung ^C=N- ist·
    4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin A-B die Gruppe -N=N- ist·
    85
    709820/1049
    β*
    5· Verbindungen nach Anspruch. 3» worin A-B die Gruppe -CH2-NH ist.
    -6» Verbindungen nach Anspruch 3» worin A-B die Gruppe -CD-NR^ ist.
    7. Verbindungen nach Anspruch 3» worin A-B die Gruppe -C(SR )=N- ist.
    8. Verbindungen nach Anspruch 3» worin A-B die Gruppe -C(OR )=N- ist.
    9· Verbindungen nach Anspruch 3t worin A-B die Gruppe -C(NRR)=N.ist.
    10. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 Chlor, Brom oder Fluor, Methy!mercapto, Äthylmercapto, Propylmercapto öder Isopropylmercapto ist, R2 Wasserstoffatom, R- Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Methyl, der Strukturteil A-B die Gruppe -N=N-, -CH2-NH-, -CO-NR^, -C(SR )=N-, -C(OR )=N-, -C(NR-Rc)=N- oder -CRg=N- darstellt, wobei R^ Wasserstoff, eine Alkenylgruppe mit 3 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 3 G-Atomen, eine Hydroxyäthylgruppe, eine Cyanoalkylgruppe mit 1, 2 oder 3 C-Atomen im Alkylrest oder eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen ist, die gegebenenfalls eine Methoxygruppe oder eine Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe enthält, R_ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und Y-Z die Gruppierung ^C=N- bedeutet.
    11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin A-B die Gruppe -N=N- ist.
    86
    709820/1049
    Verbindungen nach. Anspruch 10, worin A-B die Gruppe
    13· Verbindungen nach Anspruch 1Ot worin A-B die Gruppe -CO-NR2P ist.
    i4. Verbindungen nach Anspruch. 10, worin A-B die Gruppe -C(SR )=N- ist.
    15· Verbindungen nach Anspruch 10, worin A-B-die Gruppe -C(OR )=N- ist.
    16. Verbindungen nach Anspruch 10, worin A-B die Gruppe -C(NR R)=N- ist.
    17· Verbindungen nach Anspruch. 1, worin R1 ein ¥asserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaprogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxigruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit AlkyIresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5- bis 7-güedrigen Ring bilden können, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmereaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatisch^ Acylaminogruppe
    709820/104 9" 87
    mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylgruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R„ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -CRg=N- darstellt, Rg Wasserstoff oder eine Halogenalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen ^C=N-, >C=N(40)-, ^CH-NH- oder ^CH-N(OH)- bedeutet, deren optische Isomere und deren Salze..
    18. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R1 Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Mercapto, Methylmercapto, Athylmercapto, Propylmercapto, Butylmercapto, Isopropylmercapto, Isobutylmercapto oder tert.-Butylmercapto, R„ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Hydroxygruppe, Acetoxy-, Propionyl- oder Butyryloxygruppe bedeutet, R^ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Methyl ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -CRg=N- darstellt, wobei Rg Wasserstoff oder eine Haiοgenalky1gruppe mit 1, 2, 3 oder h C-Atomen ist,und Y-Z die Gruppierung ^C=N- ist.
    19· Verbindungen nach Anspruch 17» worin R^ Chlor, Brom oder Fluor, Methylmercapto, Athylmercapto, Propylmercapto oder Isopropylmercapto ist, R2 Wasserstoffatom, R„ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Methyl, der Strukturteil A-B die Gruppe -CRg=N- darstellt, wobei Rg Wasserstoff oder eine Chlor-, Brom- oder Fluoralkylgruppe mit 1, 2, 3 oder h C-Atomen ist und Y-Z die Gruppierung ^C=N- bedeutet.
    88
    709820/1049
    20, Verbindungen nach, den Ansprüchen 17 - 19t vorin A-B eine Chloralkylgruppe mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, eine Bromalkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder eine Fluoralkylgruppe mit 1, 2, 3 oder k C-Atomen ist.
    21· Verbindungen nach Anspruch 20, vorin A-B eine Chlormethyl-, Chloräthyl- oder Chlorpropylgruppe ist.
    22. Verbindungen nach Anspruch 20, worin A-B eine Brommethyl-, Bromäthyl- oder Brompropylgruppe ist. ,
    23. Verbindungen nach Anspruch 20, worin A-B eine Fluormethyl-, Fluoräthyl- oder Fluorpropylgruppe ist.
    Zh, Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, Fluor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptοgruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxidogruppe . mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsuifonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine aliphatisch^ Acyl amino gruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaininogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch-einen gesättigten 5- bis 7-eliedrigen Ring bilden können, Rg ein Kasserstoffatornj eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxy gruppe, Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylamino gruppe mit 1 .— 6 C-Atomen oder eine Dialkylamino gruppe
    709820/1049 - 89 -
    COPY
    -mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R- Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -CRg=N- darstellt, wobei Rg eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen )C=N-, >C=n£-K))-, /CH-NH- oder >CH-N(OH)- bedeutet, deren optische Isomere und deren Salze«
    25· Verbindungen nach Anspruch 24, worin R1 Brom, Fluor, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Mercapto, Methylmercapto, Äthylmercapto, Propylmercapto, Butylmercapto, Isopropylmercapto, Isobutylmercapto oder tert.-Butylmercapto, R2 ein Wasserst off atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Hydroxygruppe, Acetoxy-, Propionyl- oder Butyryloxygruppe bedeutet* R_ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Methyl ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -CRg=N- darstellt, wobei Rg Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Äthyl oder tert.-Butyl und Y-Z die Gruppierung C=N- ist.
    26. Verbindungen nach Anspruch Zh und 25, worin R1 Brom oder Fluor, Methylmercapto, Äthylmercapto, Propylmercapto oder Isopropylmercapto ist, R_ Wasserstoffatom, R_ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Methyl, der Strukturteil A-B die Gruppe -CRg=N- darstellt, wobei Rg Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl und Y-Z die Gruppierung C=N- bedeutet«
    27· Verbindungen nach Anspruch 26, worin Rg eine Alkylgruppe mit einem C-Atom ist«
    709820/1049
    COPT 90 -
    28. Verbindungen nach Anspruch 26, worin Rg eine Alkylgruppe mit 2 C-Atomen ist.
    29. Verbindungen nach Anspruch 26, vor in R^ eine Alkylgruppe mit 3-C-Atomen ist.
    30. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 - 6 C Atomen, eine Hercaptogruppe, eine Alkyl-. mercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxidogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder «ine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch-einen gesättigten ' 5--bis f-glledTlgeri Ring bilden können, R„ eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe mit,2 - 6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C—Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1—6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylamino gruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe nit Alkylresten aus 1 - 6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom ist, der Strukturteil
    - 91
    709820/1049
    A-B die Gruppe -CR,=N- darstellt, wobei Rg eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen >C=N-, }C=N(->O)-, >CH-NH- oder >CH-N(OH)- bedeutet, deren optische Isomere und deren Salze·
    .Verbindungen nach Anspruch 30, worin R1 Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Mercapto, MethylmercaptO|-} Äthylmercapto, Propylmercapto, Butylmercapto, Isopropylmercapto, Isobutylmercaptο oder tert,-Butylmercapto, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Hydroxylgruppe, Acetoxy-, Propionyl- oder Butyryloxygruppe bedeutet, R„ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Methyl ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -CRg=N- darstellt, wobei Rg eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder k C-Atomen und Y-Z die Gruppierung ^C=N- ist,
    32. Verbindungen nach Anspruch 30 und 31 » worin R1 Chlor, Brom oder Fluor, Methylmercapto, Äthylmercapto, Propylmercapto oder Isopropylmercapto ist, R2 Methyl oder Äthyl, R„ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Methyl, der Strukturteil A-B die Gruppe -CRg=N- darstellt, wobei Rg eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3 C-Atomen ist und Y-Z die Gruppierung ^C=N-bedeutet·
    33. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkyl-
    709820/1049
    - 92 -
    mercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxidogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppen eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch.-einen gesättigten 5- bis·7· eliedrigen Ring bilden können, Rp ein Wasserstoff atom1, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe mit 2 - 6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R„ eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -CRg=N-darsteilt, wobei Rg eine Alkylgruppe mit 1 -. 6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen JC=N-, >C=n£>0)-, >CH-NH- oder >CH-N(OH)-bedeutet, deren optische Isomere und deren Salze·
    93
    709820/1049
    ♦1
    . Verbindungen nach Anspruch 33ι worin R1 Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Mercapto, Methylmercapto, üthylraercapto, Propylmercapto, Butylmercapto, Isopropylmercapto, Isobutylmercapto oder tert«-Butylmercapto, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Hydroxygruppe, Acetoxy-, Propionyl- oder Butyryloxygruppe bedeutet, R~ Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy oder Äthoxy ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -CR/-=N- darstellt, wobei R^ eine Alkylgruppe mit 1,2, 3 oder h C-Atomen und Y-Z . die Gruppierung ^C=N- ist.
    35· Verbindungen nach Anspruch 33 und Jk, vorin R1 Chlor, Brom oder Fluor, Methylmercapto, Äthylmercapto, Propylmercapto oder Isopropylmercapto ist, R„ Methyl oder Äthyl, R_ Methyl -oder Methoxy ist, der Strukturteil A-B die Gruppe darsteilt, wobei R^ eine Alkylgruppe mit 1,2 oder 3 C-Atomen ist und Y-Z die Gruppierung >C=N- bedeutet.
    7098 20/104
    36· Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepinei der allgemeinen Formel
    worin E^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 - 6 C Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxidogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine aliphatisch^ Acylamino gruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5- bis 7· gliedrigen Ring bilden können, EL· ein ¥asserstoffatom1, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkpxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1—6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylamino gruppe mit 2 — 6 C—Atomen, eine Monoalkyl— aminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe
    709820/1049
    - 95
    nit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkyl-.reste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom -auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R« Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom ist, der Strukturteil A-B die Gruppe -N=N-, -CH2-NH-, -CO-NR^, -C(SR_)=N-, -C(OR5)=N-, -C(NR-R-)=N- oder -CRg=N- darstellt, wobei Rr Wasserstoff, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Alkisiylgruppe mit 2 6 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen, eine Ketoalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Cyanoalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1-6 , C-Atomen ist, die gegebenenfalls eine Älkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit.Alkylresten aus 1-6 C-Atomen enthält, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls · einem weiteren Stickstoff- oder. Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R_ Wasserstoff oder
    eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Rg Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen ^1C=N-, /C=N(-*O)-, · /CH-NH- oder >CH-N(ÖH)- bedeutet und wobei Rg dann keine Alkylgruppe sein kann, wenn R1 Chlor, R0 Wasserstoff, R„ Wasserstoff oder Halogen und Y-Z die Gruppierung /C=N- ist, deren optischen Isomeren und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß *
    - 96
    7 09820/1049
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    vorin R1, R2, R„ und Y-Z die angegebenen Bedeutungen haben und V eine Oxy-, Mercapto-, Amino-, Benzylamino-, Cj-C_- Alkoxy-, Cj-C^-Alkylthio-, C.j-C.-Alkylamino- oder Di-C-.-C^-alkylaminogruppe ist oder den Rest -NH-NHRk bedeutet, wobei Rl die bereits angegebenen Bedeutungen haben kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ¥ = C III
    •umsetzt, worin in der Formel III ¥ Sauerstoff, Schwefel, ^NH oder (R_0)2 beziehungsweise (R-S)2 ist und die Reste R- und Rg gleich oder verschieden sind und ¥asserstoff, den Rest -NRr-NH-, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine niedere Alkyl- beziehungsweise Dialkylaminogruppe, eine Imidazolylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylmercaptοgruppe oder zusammen ein Schwefelatom bedeuten können, wobei einer der Reste R- oder R« auch eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder zusammen mit dem Teil ¥=C auch die Cyangruppe oder die NO-Gruppe bilden kann und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die Reste R1 und/oder R2 oder die Gruppe A-B oder Y-Z in andere hierfür in Frage kommende Bedeutungen überführt oder
    - 97
    709820/1049
    b) von einer Verbindung der Formel I ausgeht und in diese Verbindung einen oder mehrere der Substituenten R1, R2, Rk und R_ gegen andere Substituenten innerhalb der angegebenen Bedeutungen austauscht oder
    c) eine Verbindung der Formel I, worin Y-Z die Gruppe -C=N- oder ^C=NO- ist, zu Verbindungen reduziert, in denen YtZ die Gruppierung -C=N-, )CH-NH- oder >CH-N(OH)- ist oder
    d) eine Verbindung der Formel I, vorin R2 Wasserstoff und Y-Z die Gruppe ^C=N(O)- ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, in Verbindungen umlagert, worin Rp eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen ist und Y-Z die Gruppierung ^C=N- bedeutet und gegebenenfalls vorhandene Acylgruppen verseift oder
    e) eine Verbindung der Formel I, worin Y-Z die Gruppierung ^C=N- ist und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, in das entsprechend N-Oxyd überführt. -
    709820/1049
    J»
    37· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
    38. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.
    39· Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1roder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen neben üblichen inerten Trägerstoffen·
    40, Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.
    4i . Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zur Herstellung von Axzne!mitteln.
    PAT/Dr.Stm-he
    709820/1049
DE19762649116 1975-11-04 1976-10-28 Neue 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)- pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine Withdrawn DE2649116A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT837275A AT350056B (de) 1975-11-04 1975-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen pyrido- (2,3-f)-(1,4)-diazepinen, deren optischen isomeren und salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2649116A1 true DE2649116A1 (de) 1977-05-18

Family

ID=3604891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762649116 Withdrawn DE2649116A1 (de) 1975-11-04 1976-10-28 Neue 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)- pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4110455A (de)
JP (1) JPS5831351B2 (de)
AR (3) AR217814A1 (de)
AT (1) AT350056B (de)
AU (1) AU504228B2 (de)
BE (1) BE847952A (de)
CA (1) CA1076111A (de)
CH (1) CH630920A5 (de)
CS (1) CS191181B2 (de)
DD (1) DD128178A5 (de)
DE (1) DE2649116A1 (de)
DK (1) DK142324B (de)
EG (1) EG12280A (de)
ES (2) ES452971A1 (de)
FI (1) FI62088C (de)
FR (1) FR2330404A1 (de)
GB (1) GB1562800A (de)
HU (1) HU177422B (de)
IL (1) IL50816A (de)
IN (1) IN144289B (de)
MX (1) MX4284E (de)
NL (1) NL7612187A (de)
NO (1) NO146470C (de)
PL (2) PL118308B1 (de)
PT (1) PT65787B (de)
RO (2) RO77294A (de)
SE (1) SE7612260L (de)
SU (2) SU667137A3 (de)
YU (1) YU269176A (de)
ZA (1) ZA766620B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059388A1 (de) * 1981-02-27 1982-09-08 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Imidazodiazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0176927A2 (de) * 1984-10-01 1986-04-09 Boehringer Ingelheim Kg Diazepine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit Plättchen aktivierender Faktor (PAF)-antagonistischer Wirkung

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4798896A (en) * 1988-01-19 1989-01-17 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
US8541407B2 (en) 2010-03-31 2013-09-24 Arqule, Inc. Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2705039B1 (de) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomainhemmer und ihre verwendung
EP2721031B1 (de) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomainhemmer und ihre verwendungen
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
DK3157928T3 (da) 2014-06-20 2019-05-20 Constellation Pharmaceuticals Inc Krystallinske former af 2-((4s)-6-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamid

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT327917B (de) * 1973-04-12 1976-02-25 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen 5-aryl-pyrido- (b-6,7) -1,4-diazepinen und deren salzen
US4039551A (en) * 1976-03-15 1977-08-02 The Upjohn Company 1-[(Hydroxyamino)methyl]-6-aryl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059388A1 (de) * 1981-02-27 1982-09-08 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Imidazodiazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0176927A2 (de) * 1984-10-01 1986-04-09 Boehringer Ingelheim Kg Diazepine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit Plättchen aktivierender Faktor (PAF)-antagonistischer Wirkung
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
EP0176927A3 (en) * 1984-10-01 1990-09-05 Boehringer Ingelheim Kg Diazepine-containing pharmaceutical compositions having a platelet activating factor (paf)-antagonist action

Also Published As

Publication number Publication date
PL113803B1 (en) 1981-01-31
NO763739L (de) 1977-05-05
JPS5259194A (en) 1977-05-16
ATA837275A (de) 1978-10-15
RO70245A (ro) 1981-06-30
AR216915A1 (es) 1980-02-15
CH630920A5 (de) 1982-07-15
RO77294A (ro) 1982-09-09
BE847952A (fr) 1977-05-03
IL50816A0 (en) 1977-01-31
ES452971A1 (es) 1978-10-16
NO146470B (no) 1982-06-28
PL193439A1 (pl) 1979-07-16
AR217814A1 (es) 1980-04-30
FR2330404B1 (de) 1979-07-20
FI763158A (de) 1977-05-05
IN144289B (de) 1978-04-22
AU1931176A (en) 1978-05-11
YU269176A (en) 1983-02-28
DK142324B (da) 1980-10-13
SU676165A3 (ru) 1979-07-25
ES452969A1 (es) 1977-11-16
FR2330404A1 (fr) 1977-06-03
FI62088C (fi) 1982-11-10
AT350056B (de) 1979-05-10
NO146470C (no) 1982-10-06
PL118308B1 (en) 1981-09-30
DK497076A (de) 1977-05-05
CA1076111A (en) 1980-04-22
DK142324C (de) 1981-03-02
SE7612260L (sv) 1977-05-05
AU504228B2 (en) 1979-10-04
JPS5831351B2 (ja) 1983-07-05
US4110455A (en) 1978-08-29
FI62088B (fi) 1982-07-30
MX4284E (es) 1982-03-12
SU667137A3 (ru) 1979-06-05
PT65787B (de) 1978-05-10
PT65787A (de) 1976-12-01
HU177422B (en) 1981-10-28
IL50816A (en) 1980-09-16
EG12280A (en) 1978-12-31
CS191181B2 (en) 1979-06-29
DD128178A5 (de) 1977-11-02
AR216916A1 (es) 1980-02-15
NL7612187A (nl) 1977-05-06
ZA766620B (en) 1977-12-28
GB1562800A (en) 1980-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2818676A1 (de) Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2237765A1 (de) Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0022078B1 (de) Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
DE2136950A1 (de) Pyrazolo(3,4 d)pynmidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran
DE2649116A1 (de) Neue 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)- pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine
EP0584487A2 (de) Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo (1,2-a) chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
CH646696A5 (de) Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung.
DE2424334A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE2731678A1 (de) Neue 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrrol-1-carbonsaeurederivate
DE1946315A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen
DE2617205B2 (de) 2-(l-Piperazinyl)-pyrazine, deren Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel
DE2159242A1 (de) Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2730194A1 (de) Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen
DE2233682A1 (de) 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE2259471C2 (de) 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate
DE2346466A1 (de) Neue pyrazolopyridobenzodiazepinone mit ihren salzen
DE2809033A1 (de) Pyrimidin-4-on-derivate, ihre verwendung und arzneimittel
DE2251291A1 (de) Benzodiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4207322A (en) 6-Aryl-s-triazolo-(4,3-alpha)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepines
DE2446495A1 (de) Neue pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d) pyridin-2-carboxylsaeuren und -saeureester
DE2360852A1 (de) Neue azabenzo-1,5-diazepine
DE2814168A1 (de) Neue 1- eckige klammer auf 3-(3,4,5- trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl eckige klammer zu -4-aryl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2138529A1 (de) 5 Methyldipyrazolo(3,4 b 3,4 d) pyndin 3(2H) one
DE2419386A1 (de) Neue 6-aza-3h-1,4-benzodiazepine
DE3151597A1 (de) (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OGA New person/name/address of the applicant
8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal