CH630920A5 - Verfahren zur herstellung neuer 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine. Download PDF

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CH630920A5
CH630920A5 CH1386976A CH1386976A CH630920A5 CH 630920 A5 CH630920 A5 CH 630920A5 CH 1386976 A CH1386976 A CH 1386976A CH 1386976 A CH1386976 A CH 1386976A CH 630920 A5 CH630920 A5 CH 630920A5
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atoms
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alkyl
compound
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CH1386976A
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Walter Von Dr Bebenburg
Norbert Schulmeyer
Vladimir Dr Jakovlev
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Degussa
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Ary l-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine der allgemeinen
CH-E
worin Rj ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxidogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkyl-aminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom ist, der Strukturteil A-B die Gruppe, — CO—NR4, — C(SRs)=N —, — C(OR5)=N—, oder — CR6=N— darstellt, wobei R4 Wasserstoff, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Ketoalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Cyano-alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen ist, die gegebenenfalls eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen enthält, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen
> C=N—, > C=N(-0)—, 5 CH-NH- oder > CH-N(OH)-bedeutet und wobei R6 dann keine Alkylgruppe sein kann, wenn R, Chlor, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Halogen und Y-Z die Gruppierung ? C=N— ist, deren optische Isomere und deren Salze.
Unter den Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor und Fluor, bevorzugt; die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und Alkylengruppen können verzweigt und unverzweigt sein und zwischen 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, enthalten; Beispiele für die Halogenalkylgruppe (R0) sind Brom- oder Chlor-C [ -C4-Alkyl-gruppen, insbesondere Brommethyl oder Chlormethyl. Die Acyl-gruppen leiten sich von aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2-6 C-Atomen ab, vorzugsweise von Monocarbonsäuren mit 2-4 C-Atomen beziehungsweise Dicarbonsäuren mit 3-4 C-Atomen; bei den Substitutionen im Phenylkern ist die o-Stellung bevorzugt, Verbindungen, die Wasserstoffatome an einem der Heteroatome tragen, können auch in der tautomeren Form vorliegen.
Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen sind pharmako-dynamisch wirksam. Insbesondere besitzen sie anxiolytische, krampflösende und sedative Eigenschaften. Zum Teil wirken sie auch antiphlogistisch und ulkusprotektiv. Bei anxiolytischer Wirksamkeit (Messung durch antikonvulsive Wirkung am Cardiazol-Schock an der Maus) wird diese nicht durch unerwünschte Nebenwirkungen wie insbesondere Ataxie (Test am rotierenden Stab) oder Sedierung (Evi-panschlaftest) gestört.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch den Patentanspruch 1 charakterisiert. Erhaltene Verbindungen der Formel I können nachträglich wie folgt zu anderen Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
a) in einer Verbindung der Formel I können ein oder mehrere der Substituenten Rt, R2, R4 und R5 gegen andere Substituenten innerhalb der angegebenen Bedeutungen ausgetauscht werden, oder b) eine Verbindung der Formel I, worin Y-Z die Gruppe
> C=N— oder > C=NO— ist, kann zu Verbindungen reduziert werden, in denen Y-Z die Gruppierung > C=N—, > CH—NH— oder > CH—N(OH)— ist oder c) eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff und Y-Z die Gruppe > C = N(O) — ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, kann in Verbindungen umgelagert werden, worin R2 eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen ist und Y-Z die Gruppierung > C=N— bedeutet und gegebenenfalls vorhandene Acylgruppen verseift oder d) eine Verbindung der Formel I, worin Y-Z die Gruppierung
> C=N— ist und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, kann in das entsprechend N-Oxyd überführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in der Schmelze oder in Anwesenheit eines Lösungs- oder Suspensionsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 250° C, vorzugsweise zwischen 20 und 160°C oder auch 20 und 100°C, durchgeführt werden. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, aliphatische Alkohole (Äthanol, Butanol, Hexanol), Dioxan, Tetrahydrofu-ran, Cycloalkanole, ätherartige Lösungsmittel wie Diäthylenglykol-dimethyl beziehungsweise -diäthyläther, Amide wie N,N,N',N',N",N"-Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethyl-sulfoxid, Dimethylformamid, Eisessig, Chloroform, Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Nitrobenzol oder auch ein Überschuss des Reagenzes III. Gegebenenfalls werden dabei Kondensationsmittel wie Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Schwefelsäure, Essigsäure, Zinkchlorid, Pyridin, Pyridinsalze oder tertiäre Amine zugefügt. Falls beide Reste R6 und R7 Wasserstoff sind, kann das Verfahren gegebenenfalls auch in Gegenwart von Eisen(III)chloridlösung oder Blei(IV)acetat durchgeführt werden, beispielsweise in äthanolischer Eisen(III)chloridlösung unter Rückfluss oder Blei(IV)acetat in Benzol oder Eiesessig unter Erwärmen.
Die Reaktionskomponente III kann auch im Überfluss verwendet werden.
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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III verläuft gegebenenfalls über eine offene Zwischenstufe, die auch gegebenenfalls isoliert werden kann.
Falls bei dem Verfahren als Verbindung der Formel II folgende Verbindungen eingesetzt werden nhr4 nh
| (Ha)
«.-CC—/-0™1
(Rlt R2, R3i R4 und Y-Z haben die angegebenen Bedeutungen)
dann kommen als Reaktionspartner
Re
W = C^ (III)
R,
insbesondere solche Verbindungen der Formel III in Frage, worin W Sauerstoff, Schwefel oder (R50)2 beziehungsweise (RsS)2 ist, und die Reste R, und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Imidazolylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylmercaptogruppe oder zusammen ein Schwefelatom bedeuten können, wobei einer der Reste R7 oder Rs auch eine Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen sein kann oder falls der Rest R7 Wasserstoff ist Rs auch den Rest ANR4 — NH2 bilden kann.
Beispiele hierfür sind: Orthoameisensäuretri-Ci-C6(insbesondere Ci-C4)-alkylester, Orthokohlensäuretetra-Q-C^insbesondere Q-C4)-alkylester, Ci-C^insbesondere C1-C3)-Alkylessigsäureortho-C1- ■ C4-alkylester, Ci-Cj(insbesondereCi-C3)-Halogenalkylessigsäure-ortho-C 1 -C4-alkylester (wobei Halogen Cl oder Brom ist und insbesondere in «-Stellung steht), CS2 und N,N-Carbonyldiimidazol.
Falls Verbindungen der Formel II verwendet werden, worin V eine Oxy- oder Mercaptogruppe bedeutet, dann liegt die Verbindung der Formel II insbesondere im Falle von V=0 hautpsächlich in der tautomeren Form vor, welcher die Struktur
V O
II II
-NH-C- (-NH-C-)
zugrunde liegt. Entsprechende tautomere Formen beziehungsweise tautomere Gleichgewichte können selbstverständlich auch für übrige Bedeutungen von V vorliegen (V = Monoalkylamino, NH2, Benzyl-amino). Für die Reaktion gemäss dem Verfahren ist dies ohne Bedeutung.
Als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppen ist V vorzugsweise die Methoxy- oder Äthoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierten Gruppen sind zum Beispiel die o- oder p-Nitrobenzylthio- beziehungsweise die o-oder p-Nitrobenzyloxygruppe. Als monosubstituierte Aminogruppe ist V insbesondere eine niedere Alkylaminogruppe, wie die Methyl-aminogruppe oder eine Aralkylaminogruppe, wie die Benzylamino-gruppe. Als disubstituierte Aminogruppe ist V insbesondere eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylaminogruppe.
Falls V nicht den Rest — NH—NHR darstellt, sondern die übrigen Bedeutungen hat, kommen als Verbindungen der Formel III Hy-drazinderivate der Formel H2N—NR4—COR in Betracht, worin R
vorzugsweise Wasserstoff, ein Cj-Ce-Alkylrest, ein Q-Q-Alkoxy-rest, ein Ci-C6-Alkylmercaptorest, die Gruppe —NRSR5 oder eine Oxy- beziehungsweise Mercaptogruppe ist.
Zu dem Verfahren a):
Falls Ri und/oder R2 ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise Chlor oder Brom, dann kann ein solches Halogenatom gegen eine Hydroxy- oder Mercapto- oder Alkoxy- oder Alkylmercapto- oder eine Amino- bzw. subsituierte Aminogruppe im Sinne der für die Formel I angegebenen Definition ausgetauscht werden. Hierbei wird eine Verbindung der Formel I, worin R, und/oder R2 ein Halogenatom bedeuten, mit Ammoniak oder einer ammoniakliefernden Verbindung (Urotropin, Ammoniumcarbonat, Alkaliamide oder Ammoniumsalze von schwachen Säuren) oder Alkylamin mit 1 bis 6 C-Atomen oder einem Dialkylamin mit Alkylresten aus 1 bis 6 C-Atomen, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffoder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, umgesetzt. Diese Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, n-Propanol, Dimethylsulfoxyd oder Dimethyl-formamid oder auch in Gegenwart eines Überschusses des basischen Reaktionspartners bei Temperaturen zwischen o bis 200° C, vorzugsweise 40 bis 130°C durchgeführt werden. Dabei können Säureakzeptoren wie Pottasche, Natriumbicarbonat, Calziumcarbonat, nicht-quaternisierende tertiäre Amine wie Diisopropylmethylamin oder auch basische Ionenaustauscher zugesetzt werden.
Um ein Acylamin umzusetzen, kann zum Beispiel auch in Gegenwart von Alkaliverbindungen wie Natriumhydrid, Natriumamid, Bu-tyllithium etc. gearbeitet werden; als Lösungsmittel kommen in diesem Fall nur solche in Frage, die keine funktionellen Gruppen enthalten wie Dioxan, Dimethylformamid oder Benzol. Hierbei liegen die Temperaturen im allgemeinen etwas tiefer als oben angegeben, beispielsweise zwischen 20 bis 100°C.
Der Austausch von Halogen gegen die Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise in alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Milieu zwischen 20 bis 150° C unter Zusatz von Metallhydroxyden wie NaOH, KOH, AgOH (beziehungsweise Ag20) oder anderen alkalisch reagierenden Salzen wie Pottasche oder Natriumcarbonat. Im Falle des Austausches gegen eine Mercaptogruppe wird mit Sulfiden, insbesondere Alkalisulfiden oder Erdalkalisulfiden wie oben angegeben umgesetzt.
Im Falle des Austausches gegen Alkoxy- oder Alkylmercapto-gruppen wird die Reaktion durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen bzw. Alkylmercaptanen in beispielsweise polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, Aceton durchgeführt, unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie Alkali, tert.-Aminen oder auch Silberoxyd. Der Alkohol wird vorzugsweise in Überschuss verwendet. Vorzugsweise liegt die Temperatur zwischen 20 und 150° C. Im Falle des Austausches von R2=Halogen gegen die obenangegebenen Reste liegen die Temperaturen vorzugsweise zwischen 0 und 50° C. Grundsätzlich können für die hier angegebenen Austauschreaktionen auch alle der bei der Umsetzung mit Aminen angegebenen säurebindenden Mitteln verwendet werden.
Falls Rj und/oder R2 eine Aminogruppe bedeutet, dann kann eine solche Aminogruppe gegen eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt zum Beispiel in wässrigem, alkoholischem oder wässrig/alkoholischem Milieu bei. Temperaturen zwischen 0 und 100°C in Gegenwart von Säuren und Zusatz von Alkalinitriten, salpetrigsauren Alkylestern oder N203 (beziehungsweise nitrosen Gasen). Im Falle des Austausches gegen Hai wird man einen Überschuss der betreffenden Säure bzw. konzentrierte Fluorwasserstoffsäure verwenden oder die Einwirkung des Halogenierungsmittels erfolgt beispielsweise in Verbindung mit einer Diazotierung (Sandmeyerreaktion bzw. modifiziertes Sandmeyerverfahren) in Gegenwart der entsprechenden Halogenionen und/oder entsprechender Kupfer-(I)-Salze oder auch Fluorborationen.
Falls R! und/oder R2 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet, dann kann eine solche Gruppe gegen ein Halogen5
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atom ausgetauscht werden. Diese Reaktion wird in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Chloroform, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder auch Nitrobenzol, Diäthyläther, Aceton, Dimethylformamid, Äthylendichlorid mit Halogenierungsmitteln wie Phos-phorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Titantetrachlorid, Triphenylphosphindichlorid oder auch Halogenphosphorsäureestern wie Diäthoxyphosphortrichlorid bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C durchgeführt.
Falls Rj eine Alkylmercaptogruppe ist, kann diese oxydiert werden zu einer Alkylsulfoxydgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder einer Alkylsulfonogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen. Diese Reaktion kann beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Aceton, Essigsäure, Essigsäureanhydrid sowie den entsprechenden Gemischen mit Wasser oder auch in chlorierten Kohlenwasserstoffen, durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd, Alkylperoxyden (tert.-Butylperoxyd) oder Peroxysäuren (Peressigsäure, n-Chlorbenzopersäure) bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C durchgeführt werden.
Bei Verbindungen der Formel I, worin Rj eine Hydroxy-, Mer-capto- oder Aminogruppe bedeutet, können diese Gruppen alkyliert werden. Ebenfalls können die Reste R4 und R5 durch Alkylierung eingeführt werden in Verbindungen der Formel I, worin R4 und/oder R5 Wasserstoff bedeuten, während die übrigen Symbole die genannten Bedeutungen haben. Ebenfalls können Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff, NH2, eine Hydroxy- oder eine Mercaptogruppe ist, zu Verbindungen alkyliert werden, worin R2 nun eine Alkylgruppe oder eine Alkoxy- bzw. Alkylmercaptogruppe bedeutet. Diese Alkylierungen erfolgen in an sich bekannter Weise. Als Al-kylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel R4Hal, ArS020R4 und S02(0R4)2, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist oder mit Ausnahme von Wasserstoff die anderen angegebenen Bedeutungen für R4 haben kann. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-Ci-C6-alkylester, niedere C,-C6-Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen.
Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, dass man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium- oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt (beispielsweise falls man von einer Verbindung ausgeht, worin R2 Wasserstoff ist).
Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Hydroxygruppe ist, kann diese Hydroxygruppe mit einer Acylgruppe aus 2 bis 6 C-Ato-men acyliert werden. Desgleichen kann mit einer Verbindung der Formel I, falls Ri und/oder R2 eine Aminogruppe ist, diese NH2-Gruppe durch eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen acyliert werden.
Die Acylierung kann in inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 bis 200° C, vorzugsweise 20 bis 150°C, erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht: Ketene sowie Säurehalogenide, Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkali-alkoholaten oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche mit niederen aliphatischen Alkoholen. Bei der Acylierung kann man auch so vorgehen, dass man erst von der umzusetzenden Verbindung I der Formel, worin R2=OH oder NH2 und/oder Rj = NH2 ist, eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natrium Verbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt.
Gegebenenfalls kann das Acylierungsmittel auch im Überschuss verwendet werden. Es ist auch möglich, in manchen Fällen direkt mit einer aliphatischen Carbonsäure von 2 bis 6 C-Atomen zu acylieren, unter Zusatz entsprechender Kondensationsmittel wie z.B. Dicyclo-hexylcarbodiimid oder beispielsweise l-Äthyl-2-äthoxycarbonyldi-hydrochinolin.
Anstelle der angeführten Alkylierungs- und Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L.F. und Mary Fieser «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol. 2, Seite 471). Selbstverständlich können in Verbindungen der Formel I vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden.
Vorhandene Acylgruppen können in bekannter Weise wieder abgespalten werden. Diese Abspaltung erfolgt zum Beispiel in wäss-rigen, wässrig-alkoholischen Medien oder auch in Gemischen aus Aceton mit Wasser und/oder Alkohlen oder auch in reinen Alkoholen in Gegenwart von Alkali wie Kaliumhydroxyd, Natriumäthylat, Pottasche oder auch tertiären Aminen oder auch sekundären bzw. primären Aminen, wobei diese Stoffe vorzugsweise in äquivalenten Mengen vorhanden sind. Die Abspaltung kann auch in niedermolekularen Alkoholen unter Zusatz kleinerer Mengen starker Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure) erfolgen. Die Temperaturen für die Abspaltung der Acylgruppen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 150°C.
Insbesonder besteht das Verfahren a) darin, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Rj Chlor oder Brom ist, die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel H-T oder deren Alkalisalz umsetzt, wobei T eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine CrC6-Alkylmercaptogruppe,
eine Ci-Q-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C2-C6-Acylaminogruppe, eine Q-C6-Monoalkylaminogruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit Ci-C6-Alkylresten ist, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können oder, dass eine Verbindung der Formel I, die mindestens eine freie Hydroxy-, Mer-capto-, Amino- oder Iminogruppe (Gruppe — CO—NH—) hat man acyliert oder mit einer Verbindung der Formel R'4-S umsetzt, wobei R'4 ausser Wasserstoff die für R4 angegebenen Bedeutungen hat und S Chlor, Brom oder Jod, die Gruppe (S02)vi0— oder die Gruppe ArS020— ist und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphtylrest ist.
Zu dem Verfahren b):
Die Reduktion gemäss dem Verfahren b) wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Äther, Tetrahydrofuran, Chloroform, aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen mittels katalytischer Hydrierung (Edelmetall- oder Nickelkatalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin, Palladium), mittels Metallhydriden, komplexen Alkalihydriden (zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Alkoxyderivate des Lithiumaluminiumhydrids), mittels nascierendem Wasserstoff (Eisen/Eisessig, Zink/Salzsäure, Aluminiûm/KOH oder Aluminium/-Quecksilber/Wasser), mittels reduzierend wirkender Verbindungen von Elementen der IV oder V Gruppe des Periodensystems (zum Beispiel Titantrichlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorigsäureester, insbesondere die niederen Alkylester) oder mittels Dimethylsulfoxyd durchgeführt. Die zuletzt genannten Reduktionsmittel eignen sich besonders zur Reduktion von N-Oxyden (Y—Z= > C=N->0) in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Y-Z die Gruppierung > C=N— ist. Als Lösungsmittel kommen hier insbe5
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sondere Dioxan, Benzol oder Toluol, als Temperatur vorzugsweise 50 bis 150CC in Frage. Genauso ist die Reduktion von N-Oxiden aber zum Beispiel auch durch katalytische Hydrierung möglich.
Die Temperaturen für das Verfahren b) liegen im allgemeinen zwischen 0 bis 200; C, vorzugsweise 20-100°C. Gegebenenfalls kann auch unter Druck (bis beispielsweise 60 atü) gearbeitet werden.
Geht man von einer Ausgangsverbindung aus, worin Y-Z die Gruppe ; C = N(0)— ist, so können bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid beziehungsweise mit Alkoxyderivaten des Lithiumaluminiumhydrids solche Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen Y-Z die Gruppe > CH—N(OH)— bedeutet.
Zu dem Verfahren c):
Dieses Verfahren führt zu Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen ist, während die übrigen Symbole die angebene Bedeutung haben. Es werden Verbindungen der Formel I eingesetzt, in denen R2 Wasserstoif bedeutet und die Gruppe Y-Z die Gruppierung > C=N(0) — ist und diese in niedrigmolekularen aliphatischen Säureanhydriden (beispielsweise Acetanhydrid) gegebenenfalls im Gemisch mit anderen inerten Lösungsmitteln behandelt. Dabei tritt eine Umlage-rung ein, nach der das N-ständige Sauerstoffatom am benachbarten C-Atom eine Hydroxylgruppe bildet. In Folge der Anwesenheit des Säureanhydrids ist diese Hydroxylgruppe in den meisten Fällen acyliert. Die Umlagerung vollzieht sich bei Temperaturen zwischen 0 und 150: C, insbesondere 0 bis 100 C. Die Acylgruppe kann in üblicher Weise zum Beispiel in wässrigen, wässrig-alkoholischen Medien oder auch in Gemischen aus Aceton mit Wasser und/oder Alkoholen oder auch in reinen Alkoholen in Anwesenheit von Alkali (Kalium-hydroxyd, Natriumäthylat, Pottasche) oder auch von tertiären Aminen oder auch sekundären oder primären Aminen abgespalten werden. Ebenfalls ist Abspaltung in niedrigeren Alkohlen unter Zusatz kleiner Mengen starker Säuren (wie HCl, Schwefelsäure oder Toluol-sulfonsäure) möglich. Die Temperaturen für die Abspaltung liegen beispielsweise zwischen 0 und 150° C.
Verfahren d):
Die Oxydation von Verbindungen der Formel I, worin Y-Z die Gruppe > C = N—ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, zu den entsprechenden N-Oxyden, kann beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform oder anderen Chlorkohlen Wasserstoffen, Benzol, Toluol, Aceton oder Essigsäureäthylester mit Wasserstoffperoxyd, einer üblichen aliphatischen oder aromatischen Persäure (Peressigsäure, Benzopersäure, m-Chlor-benzopersäure) oder anderen Monosubstitutionsprodukten des Wasserstoffperoxyds wie Alkylperoxiden (zum Beispiel tert.-Butyl-peroxid) bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise 0 bis 100 C, durchgeführt werden.
Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. Beispiele für solche Säuren sind: H2S04, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Äthylendiamintetra-essigsäure, Sulfaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure.
Enthalten die Verbindungen der Formel I saure Gruppen, so können sie auf die übliche Weise in ihre Alkali-, Ammonium- oder substituiertenAmmoniumsalze überführt werden. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere in Betracht: Salze von tertiären Alkylaminen, niederen Aminoalkoholen sowie bis- und tris-(Hydroxyalkyl)aminen (Alkylreste jeweils mit 1 bis 6 C-Atomen) wie Triäthylamin, Aminoäthanol und Di(hydroxyäthyl)amin.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
Verbindungen der Formel I können auch in tautomeren Formen vorliegen, wobei sie dann ganz oder teilweise in einer der möglichen tautomeren Form vorliegen können. Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeits- und Aufbewahrungsbedingungen ein Gleichgewicht vor.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enterai, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
Beispielsweise kommen solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in Betracht, worin die Symbole Rj bis R5 sowie Y-Z und A-B die folgenden Bedeutungen haben:
Rj : NH2, niedere Dialkylaminogruppe (Alkylreste 1 bis 3 C-Ato-me), Morpholinogruppe, Piperidinogruppe, Pyrrolidinogruppe, Chlor, Brom, Fluor, insbesondere Chlor, Methylmercapto oder Dimethylamino.
R2 : Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe, wobei sich die Acylgruppe von einer aliphatischen gesättigten, acyclischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 4 C-Atomen ableitet, insbesondere Wasserstoff.
R3 : Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, wobei o-Stellung bevorzugt ist, insbesondere Wasserstoff, Chlor oder Fluor.
R4 : Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, Isopropylgruppe, Allylgruppe oder Butenyl-(2)-grup-pe oder eine Oxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Oxyäthylgruppe oder eine Dialkylaminoäthyl-, Di-alkylaminopropyl- oder Dialkylaminoisopropylgruppe, wobei die Alkylreste vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und zum Beispiel auch mit dem Stickstoffatom oder einem weiteren Sauerstoffatom einen Piperidin- oder Morpholinring bilden können (zum Beispiel Diäthylaminoäthylgruppe, Morpholinoäthyl- oder Piperidinoäthylgruppe), insbesondere bedeutet R4 Wasserstoff.
Rs : Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit I bis 4 C-Atomen, insbesondere Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
R6 : Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Wasserstoff.
A-B: — CH=N —, — CO—NH—, — CO—NR4, wobei R4 die vorstehend genannten Bedeutungen hat, insbesondere CH=N—, -C(SCH3)=N- oder -C(OH)=N-.
Y-Z: > C=N— oder 5' C=N(0)—, insbesondere > C=N—.
Besonders günstige Wirkungen besitzen solche Verbindungen, bei denen Rj Chlor, Brom, Fluor oder eine Q-Q-Alkylmercaptogruppe (insbesondere die Methylmercaptogruppe) ist, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Chlor, A-B die Gruppierung — CR6=N — (wobei R6 insbesondere H, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobu-tyl oder tertiäres Butyl ist) und Y-Z die Gruppierung > C=N— bedeutet.
Ausgangs Verbindungen der Formel II, worin Ri Halogen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und R4 Wasserstoff, eine
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Alkyl-, Alkenyl-, Oxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe ist, sind beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift Nr.2259471 und 2419386 bekannt.
Unabhängig davon können sämtliche Ausgangsstoffe der Formel II beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Die Grundverbindungen für die Herstellung dieser Verbindungen sind die in der Deutschen Offenlegungsschrift Nrn2259471 (Seite 21 ff.) und 2419386 (Seite 24 ff.) beschriebenen Verbindungen der fol genden Formel
CO
worin Rj ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann.
Aus solchen Verbindungen der Formel IV, worin Rj ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom ist, können durch Umsetzung mit niederen Alkalialkoholaten, Alkylihydroxyden oder Alkalisulfhydriden Verbindungen der Formel IV erhalten werden, worin Rj eine Q-Cg-Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe oder eine Mercaptogruppe ist. Diese Umsetzungen werden in der Regel in Alkoholen (Methanol, Äthanol), gegebenenfalls mit einem Überschuss der basischen Komponente bei Tenperaturen zwischen 0 bis 250° C durchgeführt.
Solche Verbindungen, wo R! eine Alkylmercaptogruppe ist, werden dann aus Verbindungen der Formel IV, worin Rj eine Mercaptogruppe ist, durch übliche Alkylierung erhalten. Aus Verbindungen der Formel IV, worin Rj eine Alkylmercaptogruppe ist, können dann die entsprechenden Sulfoxyde, zum Beispiel durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd oder verdünnter Salpetersäure oder durch stärkere Oxydationsmittel wie zum Beispiel mit Kaliumpermanganat die entsprechenden Sulfone erhalten werden. Durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin Rj ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom ist, mit Verbindungen, welche aktive CH2 — oder CH-Gruppen besitzen, beispielsweise wie Malonsäureester oder alkylsubstituierte Malonsäureester werden Verbindungen der Formel IV erhalten, worin Rt eine Cj-Q-Alkylgruppe ist. Beispielsweise setzt man hierzu das Halogenpyridin der Formel IV in Dioxan mit dem Alkaliderivat des entsprechenden alkylierten Malonsäure-diesters (Diäthylester) um. Das rohe Kondensationsprodukt, welches in Form seines Natriumsalzes vorliegt, wird dann ohne weitere Reinigung verseift und zugleich decarboxyliert (es werden zwei Carboxy-gruppen abgespalten). Diese Verseifung und Decarboxylierung erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Kochen mit wässrig-äthanolischer Salzsäure. Anschliessend wird zur Trockene gedampft. Das so erhaltene Vorprodukt ist in den meisten Fällen für die weiteren Reaktionen genügend rein. Gegebenenfalls wird aus einem üblichen Mittel umkristallisiert.
Diese Reaktionen werden durch folgende Beispiele veranschaulicht:
2-Benzoyl-3-nitro-6-methoxypyridin
Zu einer Lösung von 10 g Natriummetall in 500 ml Methanol werden bei 50° C unter Rühren 60 g 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur allmählich ansteigt. Danach wird 4 h unter Rückfluss gekocht und anschliessend mit 21 Wasser versetzt. Die anfallenden Kristalle werden nach 1 h abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 51 g; F. 126 bis 128°C.
2-Benzoyl-3-nitro-6-mercaptopyridin
Zu einer Mischung von 200 g 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin und 11 Äthanol werden unter Rühren 120 g Natriumhydrogensulfid-monohydrat in Portionen gefügt. Die Temperatur steigt auf 55° C. Nach dem Eintragen wird 1 h unter Rückfluss gekocht, die Lösung filtriert und mit Eisessig angesäuert. Auf Zusatz von Wasser kristallisiert das Reaktionsprodukt. Es wird in verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst, die Lösung filtriert, und mit Eisessig die Mer-captoverbindung wieder ausgefällt.
Ausbeute 140 g; F. 110 bis 115" C (Zersetzung).
2-Benzoyl-3-nitro-6-methylmercaptopyridin
150 g 2-Benzoyl-3-nitro-6-mercaptopyridin werden in einer Lösung von 45 g Natriumhydroxyd in 2,5 1 Wasser gelöst und hierzu bei 35 C unter Rühren 90 ml Dimethylsulfat zugetropft. Danach wird noch 1 h bei 40° C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus 1,8 1 Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 144 g; F. 110 bis 112C'C.
2-Benzoyl-3-nitro-6-methylpyridin
Zu einer Lösung von 16,8 g Malonsäurediäthylester in 75 ml Dioxan werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 3,3 g Natriumhydrid (80%ig) zugefügt und dann 15 min nachgerührt. Nun werden in Portionen 26,3 g 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin zugefügt und dann 2 h bei 70° C nachgerührt. Das ausgefallene tiefgefärb-te Natriumsalz der Dicarbäthoxymethylverbindung wird abgesaugt. 5 g von dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 25 ml konzentrierter Salzsäure und 25 ml Methanol 90 min unter Rückfluss gekocht, die Lösung heiss filtriert und das Filtrat bis zur Trübung mit Wasser versetzt. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus. Es wird aus n-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute 2 g; F. 101 bis 103 C.
Solche Verbindungen der Formel IV, worin R, eine Hydroxygruppe ist, können auch aus den entsprechenden 2-(«-Cyanbenzyl)-3-nitro-6-chlorpyridinderivaten (siehe deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2259471, Seite 21) durch Behandlung mit alkalischem Wasserstoffperoxid erhalten werden, wie das folgende Beispiel zeigt:
2-Benzoyl-3-nitro-6-hydroxypyridin
50 g 2-(a-Cyanobenzyl)-3-nitro-6-chlorpyridin werden in 200 ml Aceton gelöst, 70 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugefügt und dann unter Rühren allmählich eine Lösung von 39 g KOH in 50 ml Wasser unter Rühren zugetropft. Die Lösung erwärmt sich auf 35° C. Nach 40 min tritt beim Zutropfen weiterer Lauge keine Blaufärbung mehr ein. Die gelbrote Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Das 2-Benzoyl-3-nitro-6-hydroxypyridin kristallisiert aus und wird nach 1 h abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute 40 g; F. 103 bis 105°C.
In den so erhaltenen Verbindungen wird dann die 3-ständige Ni-trogruppe, beispielsweise katalytisch (mit Palladium, Platin, Raney-Nickel, in Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 bis 60° C und 1 bis 50 atü) oder mit Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminium/Quecksilber/Wasser in Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 bis 60° C zur Aminogruppe reduziert. Enthalten die zu reduzierenden Verbindungen Schwefel, so empfiehlt es sich, die Nitro-gruppe beispielsweise in Dioxan oder Äthanol in Gegenwart von Ra-ney-Nickel zu hydrieren oder mit Titantrichlorid oder Zinn(II)-chlorid zu reduzieren.
Aus den so erhaltenen 2-Benzoyl-3-aminopyridinderivaten der Formel
-NH
R
worin R, und R3 die Bedeutungen haben können, die für die Formel I angegeben ist, werden dann nach den Verfahren die in der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2259471 oder 2419386 beschrieben sind, in die entsprechenden (in 7-Stellung durch den Rest Rj, in 3-Stellung durch den Rest R2 und im Phenylkern durch den Rest R3 substituierten) 6-Aza-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodi-azepinone-(2) bzw. deren 4-N-Oxyde übergeführt (Formel II mit V=OH; tautomere Form). In den so erhaltenen Verbindungen kann die Einführung des Substituenten in die 3-Stellung, die Überführung in Verbindungen mit anderen Bedeutungen von V sowie die Über5
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führung in die N-Oxyde und deren Deoxygenierung ebenfalls nach den Verfahren durchgeführt werden, die in den zuvor genannten Offenlegungsschriften hierfür angegeben sind. Die so erhaltenen 6-Aza-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinone-(2) bzw. deren 4-N-Oxyde werden dann wie folgt in Verbindungen der Formel
(VI)
Methylamin versetzt und hierzu unter Eiskühlung bei 5 bis 15°C 1,3 ml Titantetrachlorid zugetropft. Es wird 2 h bei 20° C gerührt, dann noch 3 h bei 90° C. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. 5 (Ausbeute 6 g; F. 228 bis 230° C).
Diese Verbindung kann dann wie zuvor angegeben nitrosiert werden.
Aus den Verbindungen der Formel VI, worin Rj, R2, R3 und N0 die angegebenen Bedeutungen haben und X die Gruppe — SH oder io die Gruppe — N(NO)Alkyl bedeutet, wobei Alkyl ein gesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, werden die Ausgangsstoffe der Formel II mit V = —NH—NHR4 beispielsweise dadurch erhalten, dass diese Verdindungen der Formel VI mit einem Hydrazin der Formel
H,N—NHR4
(VII)
worin R,, R2, R3 die bereits angegebenen Bedeutungen haben und N0 ein Stickstoffatom oder die N-Oxidgruppe darstellt und X die Gruppe — SH oder die Gruppe — N(NO)Alkyl (Alkyl=gesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen) bedeuten, übergeführt:
Verbindungen der Formel VI, worin X die Gruppe — SH ist, werden dadurch erhalten, dass man beispielsweise das entsprechende 6-Aza-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) mit Phosphorpentasul-fid in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Pyridin oder Chlorkohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C reagieren Iässt. Die so erhaltene Thioverbindung kann dann wiederum in polaren Medien mit Alkylaminen (Methylamin) zu den entsprechenden 2-Alkylamino-6-aza-3H-l,4-benzodiazepinen der Formel VI, worin X eine Alkylaminogruppe (Methylamino) bedeutet, umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen, (Methanol, Äthanol) oder Cycloalkanolen (Cyclohexanol) oder überschüssigem Amin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C durchgeführt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin V eine Alkoxy, Alkylmercapto-, Benzylamino- oder Dialkylaminogruppe ist, entstehen z.B. aus Verbindungen der Formel II, worin V=OH, SH oder NH, ist bzw. deren tautomeren Form, indem man diese zuerst in ihre Alkalisalze überführt und dann in üblicher Weise alkyliert bzw. ben-zyliert.
Aus solchen Verbindungen der Formel VI, worin X eine Alkylaminogruppe (bzw. Alkyliminogruppe) ist, können nun durch Ni-trosierung die Verbindungen der Formel VI erhalten werden, worin X die Gruppe — N(NO)Alkyl ist. Diese Nitrosierung erfolgt durch Behandeln der entsprechenden 2-C1-C4-Alkylamino-5-phenyl-6-aza-3H-Î ,4-benzodiazepine mit salpetriger Säure in der für die Nitrosierung sekundärer Amine üblichen Weise. Im einzelnen kann eine solche Nitrosierung beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
26 g 2-Methylamino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid werden in 190 ml Eisessig gelöst, dann unter Rühren bei 20° C 8,5 g Natriumnitrit in Portionen zugefügt. Nach 60 min Rühren verdünnt man mit 600 ml Wasser, worauf das Reaktionsprodukt das 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Wasser und wenig Äthanol gewaschen. Das Reaktionsprodukt ist genügend rein für die weitere Umsetzung. (Ausbeute 25 g, F. 196 bis 198° C).
Die obenerwähnten Verbindungen der Formel VI, worin X eine Alkylaminogruppe ist, kann man auch erhalten, indem man die entsprechenden 6-Aza-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinone-(2) (in der tautomeren Form Verbindungen der Formel VI, worin X=OH ist) mit einem Ci-C4 Alkylamin (CH3NH2, C2H5NH2, C3H7NH2, C4HqNH2) unter Zusatz von Titantetrachlorid umsetzt. Beispielsweise kann man das 2-Methylamino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin auf folgende Weise erhalten:
Eine Mischung von 6,1 g 5-(o-Chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dî-hydro-3H-l,4-benzodiaezpinon-(2) und 50 ml Toluol wird mit 3,1 g worin R4 die bereits angegebenen Bedeutungen hat, umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird in polaren Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan, 20 Pyridin, tertiären Aminen oder Gemischen solcher Mittel oder auch in einem Überschuss der Hydrazinverbindung ausgeführt. Die Temperaturen liegen zum Beispiel zwischen 0 und 150°C.
Ein anderer Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel II mit V = — NH—NHR4 besteht darin, dass unter denselben 25 Bedingungen wie vorstehend angegeben, eine Verbindung der Formel
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CHC1
(VIII)
40 worin Rj, R2, R3 und N0 die angegebene Bedeutung hat, unter den vorstehend angegebenen Bedingungen umgesetzt wird.
Man kann aber auch so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel VIII zuerst mit einem Cj-Q-Alkylamin umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI entsteht, worin Rj, R2 und R3 die ange-45 gebenen Bedeutungen haben und N0 die Gruppe ^ NO und X eine C j-C4-Alkylaminogruppe ist, beispielsweise analog folgender Vorschrift:
187 g 2-Chlormethyl-4-(o-chlorphenyl)-5-aza-6-chlorchinazolin-3-oxid werden in eine Mischung von 1,61 Methanol und 300 g so Methylamin bei Zimmertemperatür unter Rühren eingetragen. Die Nitrosoverbindung geht dabei unter Gasentwicklung in Lösung. Nach einiger Zeit beginnt das Reaktionsprodukt, 2-Methylamino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, auszu-kristallisieren. Es wird abgesaugt. Die Verbindung ist analysenrein. 55 (Ausbeute 159 g; F. 242 bis 244°C).
Die so erhaltenen 2-Alkylamino-6-aza-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxide können nun gegebenenfalls nach vorhergehender Deoxygenierung der Stickstoffoxidgruppe (siehe weiter unten), wie bereits angegeben nitrosiert und dann mit der entsprechenden Hydrazinver-60 bindung umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann beispielsweise analog der folgenden Vorschrift erfolgen :
In eine Mischung von 150 ml Hydrazinhydrat (100 %ig) und 1000 ml Methanol trägt man unter Rühren und Kühlen portionsweise innerhalb von 30 min, 107 g 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-(o-65 chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid ein. Nach kurzer Zeit beginnt sich das Reaktionsprodukt, 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid abzuscheiden. Man rührt 2 h nach und saugt dann ab. Man wäscht die
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Substanz zweimal mit Methanol und dann mit etwas Äther. Sie ist genügend rein für weitere Umsetzungen.
Verbindungen der Formel VIII können dabei auf folgendem Wege erhalten werden:
In einer Verbindung der Formel V, worin Rj und R3 die bereits angegebenen Bedeutungen haben, wird in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Stoffe die 3-ständige Aminogruppe durch eine Verbindung HalCO—CHR2Hal, worin Hai ein Chlor- oder Bromatom ist, acyliert. Aus der so erhaltenen Verbindung wird nun durch Umsetzung mit Hydroxylamin in einem polaren Mittel (Alkohole, Dioxan, Pyridin) bei beispielsweise 20 bis 100° C eine Verbindung der Formel t2
.NH - CO - CH Hai (Hai=Cl oder Br)
worin Ri, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben und Hai Chlor oder Brom bedeutet, erhalten. Diese Verbindungen der Formel IX werden nun unter Abspaltung von Wasser cyclisiert. Diese Wasserabspaltungsreaktion wird beispielsweise in polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Dimethylsulfoxyd, Alkoholen oder auch Polyphosphorsäure, gegebenenfalls unter Zusatz saurer Katalysatoren (zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Toluol-sulfonsäure), vorzugsweise zwischen 0 und 100°C durchgeführt. Beispielsweise kann man analog der folgenden Vorschrift verfahren:
185 g rohes 2-(o-chlorbenzoyloximino)-3-chloracetylamino-6-chlorpyridin werden bei Zimmertemperatur in 1000 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren gelöst. Die Mischung lässt man über Nacht stehen und giesst am anderen Morgen unter Rühren auf 1 kg gestossenes Eis. Das langsam auskristallisierende 2-Chlormethyl-4-(o-chlorphenyl)-5-aza-6-chlorchinazolin-3-oxid wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen (Ausbeute 110 g). Die Verbindung ist für weitere Umsetzungen rein genug. Es entstehen hierbei Verbindungen der Formel VIII, worin N0 die Gruppe ^NO ist. Hieraus kann man die entsprechenden Verbindungen, worin N0 ein Stickstoffatom ist, dadurch erhalten, dass man beispielsweise die N-Oxidverbindung in üblicher Weise deoxygeniert. Diese Deoxygenierung erfolgt zum Beispiel analog der in der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2259471 (Seite 15 Beispiel 14) oder 2419386 (Seite 15) angegebenen Weise.
Darüberhinaus können Ausgangsstoffe der Formel II mit V = — NH — NHR4 auch aus solchen Verbindungen der Formel II erhalten werden, in denen V die Gruppe — NH—NH2 ist und/oder R2 eine Hydroxygruppe, Mercaptogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, während die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, indem man eine solche Verbindung mit einer Verbindung der Formel
R4X bzw. R'2X
umsetzt, wobei X Chlor, Brom, Jod oder die Gruppe — COHal (Hai: Chlor, Brom) oder die Gruppe — CO—OAlkyl und Alkyl eine niedere Alkylgruppe oder die Gruppe — CO—OAr und Ar ein gegebenenfalls substituierter Benzyl- oder Phenylrest oder die Gruppe - CO — O Acyl und Acyl eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen oder die Gruppe — CO —NHR' und R' Wasserstoff, eine Acyl-, insbesondere die Acetylgruppe oder eine Nitrogruppe oder die Gruppe ArS020 —, worin Ar ein aromatischer Rest, insbesondere ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphtylrest ist oder die Gruppe — O—(S02) i/2 oder die
Gruppe — CH = CO oder — N=CO und R4 die bereits früher (bei Formel I) angegebenen Bedeutungen (ausser Wasserstoff) haben kann und R'2 eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen oder eine Cr C6-Alkylgruppe ist und gegebenenfalls in den Verfahrensprodukten eine oder mehrere Acylgruppen wieder abspaltet.
Diese Reaktionen werden z.B. in inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, ■ Benzol, Toluol, Alkoholen, Tetrahydrofuran, Pyridin, Sulfolan, N-Methylpyrrolidon, Tetrachlorkohlenstoff, tertiären Aminen oder Aceton bei Temperaturen zwischen 0 bis 200° C, vorzugsweise 0 bis 100°C, durchgeführt. Selbstverständlich können auch Mischungen solcher Mittel verwendet werden. Auch Wasser und Eisessig sind in manchen Fällen geeignet. Gegebenenfalls wird in Anwesenheit von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkalihydrogencarbonaten, tertiären Aminen (Triäthyl-amin, Tributylamin, Dimethylanilin), Pyridinen, gearbeitet.
Die Umsetzung kann auch über die entsprechenden Alkaliverbindungen durchgeführt werden. In solchen Fällen stellt man zuerst mittels Alkalihydriden, Alkaliamiden oder Alkalialkoholaten (NaH, NaNH2, K-tert.-Butylat) bei Temperaturen zwischen 0 bis 150°C in einem inerten Mittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder auch Gemischen aus beispielsweise Toluol oder auch Gemischen aus beispielsweise Toluol und wenig (0,1 bis 0,5%) Dimethylformamid die entsprechenden Alkaliverbindungen her und setzt dann das alkylierende bzw. acylierende Agens (insbesondere Alkyl-halogenide, Säurehalogenide, Dialkylsulfate) zu.
Gegebenenfalls kann in den so erhaltenen Verbindungen eine oder mehrere Acylgruppen wieder abgespalten werden, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH3) bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cycli-sche Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.
Solche Verbindungen der Formel II, worin Y-Z die Gruppe — C = N — ist, können auch aus solchen Verbindungen der Formel II, worin Y-Z die Gruppe — C=N(->0)— ist, durch Deoxygenierung erhalten werden. Diese Deoxygenierung kann durch kataly-tische Hydrierung oder durch chemische Deoxygenierung erfolgen. Sie wird beispielsweise in Lösungsmitteln wie Dioxan, Chloroform, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid, Äthylacetat usw. vorgenommen. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich zum Beispiel die üblichen metallischen Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Edelmetallkatalysatoren (Palladiumkohle, Platinkatalysatoren, Raney-Nickel). Als Lösungsmittel kommen für die Hydrierung auch niedere Alkohole in Betracht. Gegebenenfalls kann unter einem Druck bis 50 atü gearbeitet werden. Bei der chemischen Deoxygenierung benutzt man vorzugsweise Ti-tandichlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorigsäureester oder Dimethylsulfoxyd in den obengenannten Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan, Benzol oder Toluol. Die Temperaturen bei denen die Deoxygenierung durchgeführt wird, liegen im allgemeinen zwischen 0 und 200° C, vorzugsweise zwischen 0 und 100°C.
Verbindungen der Formel II, worin Rx =H ist, können zum Beispiel aus bekannten 5-Aryl-6-aza-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodi-azepinonen-(2) (US-Patentschrift Nr. 3314941) erhalten werden, indem man diese Verbindungen mit einem niederen Alkylamin (z.B. Methylamin) und Titantetrachlorid umsetzt, die erhaltenen 2-Alkyl-amino-6-aza-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinderivate nitrosiert und anschliessend mit einem Hydrazin der Formel H2N—NHR4 umsetzt (die Arbeitsweise ist im einzelnen bereits in dieser Anmeldung beschrieben).
Oder man kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R] = H ist, auch von vorbekannten Verbindungen der Formel V, worin Rj =H ist (US-Patent Nr. 3314941) ausgehen und diese dann gemäss dem Weg, wie für die durch R, substituierten Ver-
s
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bindungen der Formel Y in dieser Anmeldung angegeben ist, in die Hydrazine der Formel II überführen.
Beispiel la
6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(l,3-a)-pyrido-(2,3-f)- 5 ( 1,4)-diazepin-5-oxid
T
hc n
Beispiel 2
l-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid
Br
Jnr
^N^C = N
XCH2
Cl^N
Eine Mischung von 7 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 100 ml Äthanol, 0,5 gp-Toluol-sulfonsäure und 5 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird 30 min am Rückfluss gekocht. Die ausgefallenen Kristalle werden nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Sie sind analysenrein. Ausbeute 6,5 g; bis 244°C.
Beispiel lb
6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diaze-pin-5-oxid
(Formel wie Beispiel la ohne Cl im Phenylring)
47 g 2-Hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 35 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 2 g p-Toluolsulfon-säure werden in 400 ml Äthanol 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird abgesaugt und das Reaktionsprodukt aus Dimethylformamid/ Alkohol umkristallisiert.
F. 244 bis 246° C (Zersetzung); Ausbeute 40 g.
Beispiel lc
6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin
(Formel wie Beispeil la mit =N'anstelle von =N'-»0)
Eine Mischung von 5 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin, 80 ml Äthanol, 0,5 g p-Toluolsulfon-säure und 5 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird 1 h am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgesaugt und mit Äthanol und Äther gewaschen. F. 247 bis 248° C; Ausbeute 2 g.
Beispiel ld
6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diaze-
Pin
CH N
\ ff
N C
Eine Mischung von 50 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 400 ml Dioxan und 37 g N,N-20 Carbonyldiimidazol wird 45 min unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus. Man setzt 500 ml Äther zu, saugt dann ab, verrührt noch einmal mit 600 ml warmem (40° C) Wasser und saugt wieder ab. Das Produkt ist rein genug für weitere Umsetzungen. Es kann aus Dimethyl-25 formamidäther umkristallisiert werden, wobei Dimethylformamid im Kristallgitter eingeschlossen wird. Das Dimethylformamid muss dann durch Auskochen mit Hexanol entfernt werden.
Ausbeute 41 g; F. 200 bis 202°C.
30 Beispiel 3
l-Keto-6-phenyl-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyri-do-(2,3-f)-(l ,4)-diazepin-5-oxid
35
40
45
Eine Mischung von 42 g 2-Hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin-4-oxid, 37 gN,N-Carbonyldiimidazol und 300 ml Dioxan wird 45 min unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann versetzt man mit 11 Wasser, worauf das Reaktionsprodukt so auskristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit Methanol und noch einmal mit äthanolischer HCl-Lösung ausgekocht. Ausbeute 34 g; F. 268 bis 270° C.
Beispiel 4a
55 l-Äthoxy-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyri-do-(2,3-f)-(l,4)-diazepin c6H5
15 g 2-Hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-brom-3H-l,4-benzodiazepin, 15 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure werden in 150 ml Äthanol 0,5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann heiss filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
F. 224 bis 226° C; Ausbeute 11 g.
11
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14 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin, 14mlOrthokohlensäuretetraäthylesterund 150 ml Äthanol werden auf 60° C erwärmt, hierzu eine Lösung von 0,5 g p-Toluol-sulfonsäure in 20 ml Äthanol zugegeben. Man erhitzt nun 30 min unter Rückfluss, filtriert heiss und lässt abkühlen. Das Reaktions- 5 produkt wird abgesaugt und in heissem Methanol gelöst. Nach Zusatz von Wasser (15% der Methanolmenge) wird mit Kohle versetzt und filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. F. 202 bis 204° C; Ausbeute 7,5 g.
10
Beispiel 4b l-Brommethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-( 1,4)-diazepin
(Formel wie Beispiel 4a mit BrCH2 — anstelle ]5
vonC2H50 — am Triazolring)
16 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chIor-3H-benzo-l ,4-dia-zepin, 24 g Bromessigsäureorthoäthylester und 0,5 g p-Toluolsulfon-säure werden in 100 ml Äthanol 20 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand p in wenig heissem Methanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
F. 235 bis 240°C (Zersetzung; ab 180°C Sintern und Rotfärbung); Ausbeute 3 g.
25
Beispiel 4c l-Mercapto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyri-do-(2,3-f)-(l ,4)-diazepin
(Formel wie Beispiel 4a mit HS — anstelle von C2H50— am Triazolring)
Beispiel 5
4-Hydroxy-6-(o-chlor(fluor)phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-( 1,3-f)-( 1,4)-diazepin hc n \ //
n— c,
Beispiel 4d
6-Phenyl-8-methylmercapto-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-( 1,4)-diazepin-5-oxid fr hc n \ / N-e ch,
CH^S-^Nx^—C
A
<1
6h5
16 g 2-Hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-methylmercapto-3H-l,4-ben-zodiazpin-4-oxid in 160 ml Äthanol werden mit 11 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure 30 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert in der Hitze aus. Man lässt abkühlen, saugt nach 1 h ab und wäscht mit Äthanol und Äther.
F. 244bis 246 C (Zersetzung); Ausbeute 14 g.
30
35 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin, 100 ml Schwefelkohlenstoff, eine Lösung von 30 g KOH in 70 ml Wasser und 500 ml Äthanol werden 2 h unter Rückfluss erhitzt, filtriert, die Reaktionsmischung eingedampft und der Rück- 35 stand in Wasser gelöst. Das nach Ansäuern in Eisessig auskristallisierte Produkt wird mit 200 ml Methanol verrührt und auf dem Wasserbad (30 min) erwärmt. Nach Abkühlen wird das kristalline Produkt abgesaugt und mit Methanol gewaschen: Dieses Produkt ist eine Mischung von zwei Isomeren (F. 218 bis 220°C). Die obenange- 40 gebene 1-Mercaptoverbindung wird aus diesem Gemisch dadurch rein erhalten, dass man in heisser verdünnter Natronlauge löst. Beim Abkühlen kristallisiert das Natriumsalz der 1-Mercaptoverbindung aus. Man saugt ab, löst in warmem Wasser und säuert mit Eisessig an. Die sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt und mit Was- 45 ser gewaschen.
F. 250 bis 252° C; Ausbeute 12 g.
24 g 4-Acetoxy-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin werden mit 60 ml n-Propanol verrührt und eine Mischung von 10 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 100 ml n-Propanol zugegeben. Man rührt 15 min bei Zimmertemperatur. Dann wird mit Eisessig angesäuert und 600 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Produkt kann aus Dimethylformamidäther umkristallisiert werden, wobei es anschliessend, zur vollständigen Entfernung des Dimethylformamids, mit Äthanol 30 min lang ausgekocht wird. Ausbeute 17 g; F. 310° C.
In analoger Weise wird die entsprechende 6-(o-Fluorphenyl)-Verbin-dung aus 22 g 4-Acetoxy-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-l,4-diazepin in 100 ml Propanol und einer Lösung von 10 g KOH in 100 ml Propanol erhalten. Das Reaktionsprodukt wird aus Dimethylformamid/Äther umkristallisiert. F. 290° C; Ausbeute 16 g.
Beispiel 6
l-Keto-4-hydroxy-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin h
Cl
o
II
o,
n
\
n hc
«
o =<
t/
-on
9 g l-Keto-4-acetoxy-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-50 s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l ,4)-diazepin werden mit 60 ml n-Propanol verrührt und eine Mischung von 10 g gepulvertem Kaliumhydroxid und 100 ml n-Propanol zugegeben. Man rührt 15 min bei Zimmertemperatur. Dann wird mit Eisessig angesäuert und 60 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Es wird 55 abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Produkt kann aus Dimethylformamidäther umkristallisiert werden, wobei es anschliessend, zur vollständigen Entfernung des Dimethylformamids, mit Äthanol 30 min lang ausgekocht wird.
Ausbeute 5 g; F. 260 bis 262°C.
60
Beispiel 7a
1 -Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-pyrrolidino-1,2-dihydro-4H-s-triazo-lo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-( 1,4)-diazepin-5-oxid
65 (Formel auf der nächsten Seite)
15 g 1 -Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid in 50 ml Pyrrolidin werden unter Rühren 1 h am Rückfluss gekocht. Dann wird auf 600 ml
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12
h
0=c n
Cn pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin und 55 g Dimethylamin in 500 ml Äthanol durch fünfstündiges Erhitzen auf 120° C erhalten. F. 240 bis 242° C (aus Methanol) ; Ausbeute 8,5 g.
5 Beispiel 9a
6-(o-Chlorphenyl)-8-chIor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin (durch Deoxygenierung des N-Oxids)
hc
n
Wasser gegossen und mit Eisessig neutralisiert. Die ausgefallene Substanz wird mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene gedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit äthanolischer HCl-Lösung angesäuert und mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Die Substanz kristallisiert aus. Sie wird abgesaugt und mit Methanoläther gewaschen, dann noch einmal aus Methanoläther umkristallisiert. Ausbeute 4 g; F. 200°C (Hydrochlorid).
Beispiel 7b l-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-pyrrolidino-l,2-dihydro-4H-s-triazo-lo-(4,3-a-)pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin (Formel wie Beispiel 7a mit=N' anstelle von =N'-»0 im 7-Ring)
20 g l-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l ,4)-diazepin werden mit 60 ml Pyrrolidin 1 h unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man in 11 Wasser und säuert mit Eisessig an, worauf das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Dieses wird in Alkohol gelöst, die alkoholische Lösung auf ca. 70 ml eingeengt und Äther zugegeben: Die auskristallisierte Substanz wird aus Methanol umkristallisiert.
F. 228 bis 230° C; Ausbeute 8 g.
Beispiel 8a
1 -Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-dimethylamino-1,2-dihydro-4H-s-tri-azolo-4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-( 1,4)-diazepin h
0=c n
(ch3)2n
Eine Mischung von 19 g l-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihy-dro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin, 80 g Dimethylamin und 500 ml Äthanol wird 8 h im Autoklaven auf 100 bis 1 IO C erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene gedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Dann wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g; F. 244 bis 246:C.
Beispiel 8b
6-(o-Chlorphenyl)-8-dimethylamino-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyri-do-(2,3-f)-( 1,4)-diazepin
(Formel wie Beispiel 8a mit —CH = N—anstelle von — CO—NH— im 5-Ring)
Diese Verbindung wird in analoger Weise wie in Beispiel 8a angegeben ist, aus 15 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-
20 11g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido (2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid werden in einem Gemisch von 200 ml Dioxan und 30 ml Phosphortrichlorid 3 h am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Chloroform und verdünnter Natronlauge aufgenommen, die Chloro-25 formschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst, wobei er kristallisiert. Das abgesaugte Produkt wird aus Hexanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g; F. 247 bis 248° C.
30 Beispiel 9b
6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin
(Formel wie Beispiel 9a mit F anstelle von Cl am Phenylring)
25 g 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-35 f)-(l,4)-diazepin-5-oxid werden mit 300 ml Dioxan verrührt, bei 40° C 20 ml PC13 zugetropft und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das abgesaugte Reaktionsprodukt (HCl-Salz) in Methanol gelöst. Beim Versetzen mit wässrigem NH3 kristallisiert die Base aus und wird aus Methanol+Kohle umkristallisiert. 40 F. 198 bis 200°C; Ausbeute 7,5 g.
Beispiel 9c
6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diaze-
pin
45 (Formel wie Beispiel 9a ohne Cl im Phenylring)
Herstellung analog Beispiel 9b aus 25 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid und 20 ml PC13 in 300 ml Dioxan. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird also kaiisch gemacht, die Dioxanphase abgetrennt, eingeengt und der Rückstand mit Methanol verrührt, wobei Kristallisation erfolgt. Es wird aus Methanol+Kohle umkristallisiert.
F. 180 bis 182°C; Ausbeute 5,6 g.
55 Beispiel 9d
6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-5,6-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-py-rido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin
HC N
13
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29g6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin werden in 500 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 20 g Raney-Nickel unter 50 atü und bei 60 bis 70° C hydriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformrückstand wird mit Methanol verrührt und das so erhaltene kristalline Reaktionsprodukt zuerst aus Dioxan/Benzin, dann aus Methyläthyj-keton/Benzin umkristallisiert.
F. 206 bis 208° C; Ausbeute 10 g.
Beispiel 9e
6-Phenyl-8-methylmerkapto-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin ch3S
-öcS
)ch2
c6h5
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 9c aus 13 g 6-Phenyl-8-me-thylmercapto-4H-s-triazolo-(4,3-a)-poyrido-(2,3-f)-(M)-diazepin-5-oxid und 10 ml PC13 in 200 ml Dioxan. Aufarbeitung wie in Beispiel 11c.
F. 190 bis 192°C; Ausbeute 5 g.
Beispiel 10
1 -Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l ,4)-diazepin h
Cl
33 g 1 -Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydr0-4H-s-triaz0l0' (4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid werden in 450 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 15 g Raney-Nickel bei 60 bis 70° C und 50 atü hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators wird das Filtrat auf 100 ml eingeengt, dann mit Wasser bis zur Trübung versetzt, worauf das gewünschte Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird aus Alkohol und dann auch Essigester/Benzin umkristallisiert. Ausbeute 8 g; F. 222 bis 224°C.
Die Dimethylformamidmutterlauge enthält eine grössere Menge 1 -Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2,5,6-tetrahydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin, das durch weiteren Wasserzusatz und dann durch mehrfaches Umkristallisieren aus Methanol erhalten werden kann (Formel wie Beispiel 1 ld mit der Gruppe —CO—NH — anstelle von — CH=N— im Triazolring).
Ausbeute 3,5; F. 180 bis 182°C.
Beispiel 11
1 -Keto-2-methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-tri-azolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin
15 20 g 1 -Keto-2-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l ,4)-diazepin-5-oxid werden mit 330 ml Chloroform verrührt. Dann werden 35 ml Phosphortrichlorid zugetropft und danach 4 h unter Rühren am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit Eiswasser, und 20 anschliessend zweimal mit 5%iger Natronlauge geschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trok-kene gedampft. Der Rückstand wird aus Dioxanäther umkristallisiert. Ausbeute 10,5 g; F. 200 bis 202° C.
25 Beispiel 12
l-Keto-6-phenyl-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyri-do-(2,3-f)-(l,4)-diazepin h
0=c n
1/
35
33 g l-Keto-6-phenyl-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid werden mit 15 g Raney-Nickel in 450 ml Dimethylformamid bei 50 atü und 60 bis 70° C hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung auf 100 ml eingeengt, 45 dann mit Wasser bis zur Trübung versetzt, worauf das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird aus Äthanol mehrmals umkristallisiert. Ausbeute 15 g; F. 222 bis 224° C.
Beispiel 13
■ 50 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-5,6-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin
Cl
60
17 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-0-(l,4)-diazepin-5-oxid werden mit 100 ml Methanol verrührt, dann werden 3,5 g Natriumcyanoboranat (NaBH3CN) zugegeben und durch Zutropfen von alkoholischer HCl ein pH 3 bis 4 eingestellt.
630 920
14
Nach 1 h werden nochmals 3,5 g NaBH3CN zugegeben. Man rührt noch 2 h, saugt von ungelöster Ausgangssubstanz ab. Das aus dem Filtrat nach Zusatz von Wasser und Ammoniak auskristallisierte Produkt wird mit warmen Äther durchgerührt. Man filtriert, dampft den Äther ab und kristallisiert den Rückstand aus n-Propanol um. F. 230 bis 232°C; Ausbeute 2 g.
Beispiel 14a
4-Acetoxy-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyri-do-(2,3-f)-( 1,4)-diazepin
^ N\
HC N \ //
C.
Cl
CH—OCOCH,
n'
Ein Gemisch von 2,625 g 2-Amino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzodiazepin, 2,6 g Formylhydrazin, 55,1 cm3 Methanol und 0,47 cm3 Ameisensäure wird 2,5 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das während der Reaktion ausfallende Nebenprodukt wird s heiss abgesaugt. Das Filtrat wird im Eisbad abgekühlt, die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute : 1,16 g. Das Filtrat wird nun auf ca. 10 cm3 eingeengt, wobei eine 2. Fraktion auskristallisiert (0,50 g), die ebenfalls mit Methanol gewaschen wird.
io F. 247 bis 248° C.
Beispiel 17
l-Keto-2-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-tri-azolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid
15
ch,
l
0=c n \ //
20
12 g6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid werden in 100 ml Essigsäureanhydrid 1 hunter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus. Es wird abgesaugt und mit Eisessig und Äther gewaschen. Es kann aus Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute 8 g; F. 230 bis 235^.
Beispiel 14b
4-Acetoxy-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyri-do-(2,3-fi-( 1,4)-diazepin
(Formel wie Beispiel 14a mit F anstelle von Cl am Phenylring)
12 g 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid werden 1 h unter Rückfluss in 100 ml Essigsäureanhydrid erhitzt. Dann wird eingedampft, der Rückstand in heissem Methanol gelöst und das auskristallisierte Produkt aus Methanol umkristallisiert.
F. 210 bis 212e C ; Ausbeute 4 g.
Beispiel 15
l-Keto-4-acetoxy-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-( 1,4)-diazepin h
0=C N \ ^
N C\
HC-OCOCH,
,/ 3
Cl
X X /H-
c = n.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 unter Verwendung von 30 52 g 2-(2-Methylhydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid und 37 g N,N-Carbonyldiimidazol.
Das Reaktionsprodukt wird aus Dimethylformamidäther umkristallisiert.
Ausbeute 30 g; F.: 249 bis 250°C.
35
Beispiel 18
l-Keto-2-Cyanmethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin
«—Cl
10 g l-Keto-2-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l ,4)-diazepin-5-oxid werden in einem Gemisch von 20 ml Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid 30 min unter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in heissem Methanol gelöst. Das so Reaktionsprodukt kristallisierte daraus beim Abkühlen. Es wurde abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 9 g; F. 232 bis 236 C.
Beispiel 16
6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-
(l,4)-diazepin
(dieselbe Verbindung wird auch nach Beispiel lc erhalten)
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 unter Verwendung von 54 g 2-(2-Cyanmethylhydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und 37 g N,N-Carbonyldiimidazol. Das Reaktionsprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 27 g ; F. : 198 bis 200° C. *
Beispiel 19
l-Methylmercapto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l ,4)-diazepin
(Formel auf der nächsten Seite)
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 4a unter Verwendung von 14 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin und 14,5 ml Orthothiokohlensäuretetramethylester. Ausbeute 3 g; F. : 230 bis 232°C.
15
630 920
Beispiel 21
1 -Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l ,4)-diazepin _
B
/Ns 0=c n
Beispiel 20
6-o-Chlorphenyl-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin
6 g Formylhydrazin und 10 g 2-Mercapto-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin werden auf dem Wasserbad 10 min auf 100°C erwärmt, wobei Schwefelwasserstoff abgespalten wird. Anschliessend wird die Reaktionsmischung so lange auf 220 bis 240 C erhitzt, bis die entstandene Schmelze wieder fest wird (5 bis 10 min). Nach dem Abkühlen wird der Schmelzkuchen in wenig Dimethylformamid gelöst und bis zur Trübung mit Äther versetzt. Die beim Animpfen auskristallisierende Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert.
F. 247 bis 248CC. Ausbeute 3 g.
Die Verbindung kann in der gleichen Weise auch erhalten werden, wenn anstelle des 2-Mercapto-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin die entsprechende 2-Hydroxy- oder 2-Äthoxy-oder 2-Äthylthioverbindung als Ausgangsstoff der Formel II eingesetzt wird.
Eine Mischung von 47 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-(l,4)-benzodiazepin und 37 g N.N'-Carbonyldiimidazol und 300 ml Dioxan wird 45 min unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann versetzt man mit 11 HzO. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird aus Alkohol und dann aus Essigester/Benzin umkristallisiert. Ausbeute 25 g; F. 222 bis 224° C.
Beispiel 22
6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-
(l,4)-diazepin M
✓ \
Eine Mischung von 4,8 g 2-Hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin, 80 ml Äthanol, 0,5 g p-Toluolsulfon-säure und 5 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird 1 h unter Rückfluss gekocht. Man engt die Reaktionsmischung etwas ein und lässt abkühlen, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird abgesaugt und aus Methanol+Kohle umkristallisiert.
F. 198 bis 200° C; Ausbeute 1,5 g.

Claims (12)

  1. 630 920
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyri-do-(2,3-f)-( 1,4)-diazepinen der allgemeinen Formel
    CH-R
    worin R, ein Wasserstoifatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfoxidogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkylsulfonogruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkyl-aminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-bis 7-gliedrigen Ring bilden können, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7-Ring bilden können, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom ist, der Strukturteil A-B die Gruppe —CO—NR4, -C(SR5)=N-, — C(OR5)=N—, oder -CR6=N- darstellt, wobei R4 Wasserstoff, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Ketoalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Cyano-alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen ist, die gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen substituiert ist, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5-7 Ring bilden können, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, R6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und Y-Z die Gruppierungen > C=N—, > C=N(-0)-, > CH-NH- oder > CH-N(OH)-bedeutet und wobei R6 dann keine Alkylgruppe sein kann, wenn R1 Chlor, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Halogen und Y-Z die Gruppierung 5 C=N — ist, deren optischen Isomeren und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der all gemeinen Formel chr,
    worin Rj, R2, R3 und Y-Z die angegebenen Bedeutungen haben und V den Rest — NH—NHR4 bedeutet, wobei R4 die bereits angegebenen Bedeutungen haben kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R,
    umsetzt, worin in der Formel III W Sauerstoff, Schwefel, (R50)2 oder (R5S)2 ist und die Reste R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Imidazolylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylmercaptogruppe oder zusammen ein Schwefelatom bedeuten können, wobei einer der Reste R7 oder Rs auch eine C j-Cjp Alkylgruppe oder eine Q-Cg-Halogenalkylgruppe sein kann oder falls der Rest R7 Wasserstoff ist, R8 auch den Rest — NR4—NH2 darstellen kann, oder dass man eine Verbindung der Formel II, worin V eine Oxygruppe, Mercaptogruppe, Cj-Cs-Alkoxygruppe, Ci-Cs-Alkylthiogruppe oder eine Aminogruppe ist mit einer Verbindung III umsetzt, worin W und R7 die genannten Bedeutungen haben können und Rs der Rest -NR4-NH2 ist.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer optisch aktiven Verbindung ausgeht.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in optisch aktive Komponenten zerlegt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rj Chlor, Brom, Fluor oder eine Cj-Cj-Alkylmercaptogruppe, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Chlor, Y-Z die Gruppierung > C=N— ist und A-B die Gruppierung
    —CR6 =N — bedeutet, wobei R6 Wasserstoff oder eine Cj-Q-Alkylgruppe ist.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I worin Rx und/oder R2 eine Aminogruppe, eine aliphatische Acylaminogruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Monoalkylaminogruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei die Alkylreste dieser Dialkylaminogruppe zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom auch einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rt und/oder R2 Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom sind, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rt und/-oder R2 Halogen ist, mit alkalisch wirkenden Substanzen, vorzugsweise Metallhydroxiden oder Carbonaten, umsetzt, wobei das Halogen gegen die Hydroxygruppe ausgetauscht wird.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine bei Ri und/oder R2 anwesende Aminogruppe acyliert.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine bei R2 anwesende Hydroxygruppe acyliert.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y-Z die Gruppe > C=N— ist, zu Verbindungen reduziert, worin Y-Z für
    > CH-NH steht.
    1 f. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y-Z die Gruppe > C=NO— ist, zu Verbindungen reduziert, worin Y-Z
    > C=N— oder > CH-N(OH)- ist.
  11. 12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y-Z die
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    630 920
    Gruppierung ; C = N — ist und die übrigen Symbole die obige Bedeutung haben, zum entsprechenden N-Oxid oxidiert.
  12. 13. Verwendung einer laut Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erzeugten Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Hydroxy und Y-Z die Gruppierung > C = N — darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist und Y-Z die Gruppierung 5 C = N(O) — bedeutet, durch Behandlung mit nieder-aliphatischen Säureanhydriden umlagert, und in den erhaltenen Verbindungen die Acylgruppe abspaltet.
CH1386976A 1975-11-04 1976-11-03 Verfahren zur herstellung neuer 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine. CH630920A5 (de)

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