FI62088B - Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter Download PDF

Info

Publication number
FI62088B
FI62088B FI763158A FI763158A FI62088B FI 62088 B FI62088 B FI 62088B FI 763158 A FI763158 A FI 763158A FI 763158 A FI763158 A FI 763158A FI 62088 B FI62088 B FI 62088B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
phenyl
alkyl group
atom
Prior art date
Application number
FI763158A
Other languages
English (en)
Other versions
FI763158A7 (fi
FI62088C (fi
Inventor
Walter Von Bebenburg
Norbert Schulmeyer
Vladimir Jakovlev
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of FI763158A7 publication Critical patent/FI763158A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62088B publication Critical patent/FI62088B/fi
Publication of FI62088C publication Critical patent/FI62088C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Ι-ιΓϊ-"'! ΓΒ1 f11.KUULUTUSJULKAISU 9 Π o
lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT OZUOO
(45} Patentti työnnetty 10 11 1932
Patent moddelat ^'--' (51) Kv.lk?/IntXI.3 C 07 D 471/14 SUOMI —FINLAND (21) I^nttlh»k*mu« — P*tunt»ni6knlng 763158 (22) Hekumtopilvl — Aiwefcnlngtdag 0 3 · 11 · 76 (FI) (23) Alkuptlvt — GiMghuodag 0 3.11.76 (41) Tullut lulklMkil — ftllvlt offwitllg 05.05.77
Pstantti· ]a rekisterihallitut (44) Nlhtlvftkslptnon |t kuuL|ulkaisun pvm. — 30.07.82
Patent· och registerstyrelsen AraMum utlagd och utUkriftan publteartd (32)(33)(31) Pyydetty oeiolkou*--8«gtrd prlorket OU.ll.75 Itävalta-Österrike(AT) A 8372/75 (71) Degussa Aktiengesellschaft, Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Walter von Bebenburg, Buchschlag, Norbert Schulmeyer, Mörfelden,
Vladimir Jakovlev, Maintal, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä farmakodynaamisesti vaikuttavien 6-fenyyli-s-triatsolo(U,3-a)-pyrido(2,3-f)(l,U)diatsepiinien ja niiden 5-N-oksidien sekä optisten isomeerien ja suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(U,3-a)pyrido(2,3-f)(l,U)-diazepiner och deras 5~N-oxider samt optiska isomerer och salter
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakodynaamisesti vaikuttavien 6-fenyyli-s-triatsolo(U,3~a)pyrido(2,3-f)(1,U)diatsepiinien ja niiden 5-N-oksidien valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on .N.
’ A N
2 62088 jossa on halogeeniatomi tai alkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1-1* hiiliatomia, R^ on vety- tai halogeeniatomi, R^ on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai halogeenialkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja N---^0 merkitsee typpiatomia (= N) tai N-oksidiryhmää (= N—>0), jolloin R^ ei voi olla alkyyliryhmä, kun R^ on klooriatomi ja N- 0 on typpiatomi (= N), sekä näiden yhdisteiden optisten isomeerien ja suolojen valmistamiseksi.
Halogeeniatomeista ovat fluori, kloori ja bromi, erityisesti kloori ja fluori edullisia; alkyyliryhmät voivat olla haarautuneita tai haarautumattomia; esimerkkejä halogeenialkyyliryhmästä (Rg) ovat bromi- tai kloori-C^-C^-alkyyli-ryhmät, erityisesti bromimetyyli- ja kloorimetyyliryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on
XX X
rX.
XX
jossa R^, R^ ja N—^ 0 merkitsevät samaa kuin edellä ja V on hydratsinoryhmä, saatetaan reagoimaan ortomuurahaishappoesterin kanssa, jonka kaava on
r6c(ort)3 III
jossa R^. on 1-i* hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai b) kaavan II mukainen yhdiste, jossa V merkitsee amino- tai merkapto-ryhmää, saatetaan reagoimaan formyylihydratsiinin kanssa jotka reaktiot a) ja b) suoritetaan tavanomaisessa liuottinessa tai suspensioväliaineessa, tai myös ilman liuotinta muodostamalla sulate, lämpötilassa 20-2ö0°C, jonka jälkeen haluttaessa deoksigenoidaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa N—0 on = N->0 ja muilla substituenteilla on edellä mainitut merkitykset, tavanomaisessa liuottimessa tai suspensioväliaineessa 0-200°C:n lämpötilassa fosforitrikloridin tai dimetyylisulfoksidin avulla katalyyttisesti hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suolaksi.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa sulatteessa tai liuottimen 3 62088 tai suspendoimisaineen läsnäollessa lämpötiloissa väliltä 0-250°C, edullisesti välillä 20-l60°C tai myös välillä 20-100°C. Liuottimina tai suspendoimisaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi vesi, alifaattiset alkoholit (etanoli, butanoli, heksanoli), dioksaani, tetrahydrofuraani, sykloalkanolit, eetterimäiset liuottimet, kuten dieteeniglykolidimetyyli- tai -dietyylieetteri, amidit, kuten N,N,N',N’,N" ,Ν'’-heksametyylifosforihappotriamidi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-formamidi, jääetikka, kloroformi, hiilivedyt, kuten tolueeni tai ksyleeni, klooratut hiilivedyt, kuten klooribentseeni, tai nitrobentseeni tai ylimäärä reagenssia. Mahdollisesti lisätään tällöin kondensoimisaineita, kuten polyfosfori-happoa, polyfosforihappoesteriä, rikkihappoa, etikkahappoa, sinkkikloridia, pyridiiniä, pyridiinisuolaa tai tertiääristä amiinia.
Reagenssia voidaan käyttää myös ylimäärin.
N-oksidin pelkistys suoritetaan esimerkiksi inertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa, aromaattisissa hiilivedyissä tai alkoholeissa, edullisesti katalyyttistä hydrausta käyttäen. Sopiva lämpötila on väliltä 0-200°C, edullisesti välillä 20-100°C. Mahdollisesti voidaan työskennellä myös paineen alaisena (esimerkiksi 50 aty:yn asti).
Yleisen kaavan I mukaisia emäksisiä yhdisteitä voidaan tunnetuilla menetelmillä muuttaa suoloikseen. Anioneina näitä suoloja varten tulevat kysymykseen tunnetut ja terapeuttisesti käyttökelpoiset happotähteet. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat rikkihappo, fosforihappo, halogeenivetyhapot, eteenidiamiinitetra-etikkahappo, sulfamiinihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, kamferisulfonihappo, metaanisulfonihappo, guajatsuleenisulfonihappo, maleiini-happo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, maitohappo, askorbiinihappo, glykolihappo, salisyylihappo, etikkahappo, propionihappo, glukonihappo, bentsoe-happo, sitruunahappo, asetaminoetikkahappo ja oksietaanisulfonihappo.
Jos kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät happamia ryhmiä, niin ne voidaan tavalliseen tapaan muuttaa alkali-, ammonium- tai substituoiduiksi ammoniurn-suoloikseen. Substituoituina ammoniumsuoloina tulevat erityisesti kysymykseen tertiääristen alkyyliamiinien, alempien aminoalkoholien sekä bis- ja tris-(hydroksialkyyli)~amiinien (alkyylitähteet sisältävät kulloinkin 1-6 C-atomia), kuten trietyyliamiinin, aminoetanolin ja di(hydroksietyyli)-amiinin suolat.
Yhdisteiden suoloista voidaan tavalliseen tapaan jälleen valmistaa vapaat emäkset, esimerkiksi käsittelemällä niitä orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa (metanolissa) soodalla tai natronlipeällä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös tautomeerisissä muodoissa, jolloin ne silloin kokonaan tai osittain voivat olla jossakin mahdollisista tautomeerisistä muodoista. Yleensä vallitsee normaaleissa työ- ja säilytysolosuhteissa tasapaino.
* 62088
Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät epäsymmetrisiä hiiliatomeja ja yleensä saadaan rasemaatteina, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi optisesti aktiivisen hapon avulla, jakaa optisesti aktiivisiksi isomeereiksi. On kuitenkin myös mahdollista käyttää jo edeltä käsin optisesti aktiivista lähtöainetta, jolloin lopputuotteeksi tällöin saadaan vastaava optisesti aktiivinen tai diastereomeerinen muoto.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on erittäin huomattava ahdistusta lievittävä vaikutus. Ahdistusta lievittävä merkitsee ahdistuksesta vapauttavaa tai ahdistusta vähentävää vaikutusta. Tällaista vaikutusta ei eläinkokein luonnollisesti voida suoraan mitata. Toisaalta ahdistusta lievittävillä aineilla on kouristusta estäviä ominaisuuksia. Yhdisteet, jotka eläinkokeissa osoittavat omaavansa erittäin selviä kouristusta estäviä ominaisuuksia, omaavat sen vuoksi ihmisen käyttäminä tavallisesti ahdistusta lievittäviä ominaisuuksia. Kardiatsoli-^okki-menetelmä on menetelmä, jolla voidaan tutkia, onko jollain yhdisteellä kouristusta estäviä ominaisuuksia ja vaikuttaako se siten myös ahdistusta lievittävästi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on esimerkiksi kardiatsoli-sokki-testikokeissa (perustuvat F.M, Berger'in et ai. menetelmään, J. Pharmacol. Exper. Therap. 116 (1956) 337-3^2) hyvä kouristusta laukaiseva vaikutus, samalla kun tällöin häiritsevät sivuvaikutukset, kuten haparointi (testi pyörivällä sauvalla) ja kiihtyminen (Evipan-unitesti, Arzneimittelforschung 16 (1966) 901-910) puuttuvat käytännöllisesti katsoen kokonaan tai esiintyvät heikompina.
Tällainen kouristusta laukaiseva vaikutus saadaan esimerkiksi edellä mainitulla testimenetelmällä hiirellä 2 mg/kg kehonpainoa annoksella. Eläinkokeessa mitattavissa oleva kouristusta laukaiseva vaikutus vastaa ihmisellä käytettynä tuskaa lievittävää vaikutusta (tuskista päästävä,tuskia tukahduttava). Tämä tuskia lievittävä vaikutus on verrattavissa Diazepam1in vaikutukseen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille on erityisesti ominaista, että häiritseviä ei-toivottuja sivuvaikutuksia ei ole.
Pienin vaikuttava annos edellä esitetyssä eläinkokeessa on esimerkiksi: 0,1 mg/kg suun kautta 0,1 mg/kg kielen alaisesti 0,05 mg/kg laskimon sisäisesti.
Tavallisina annoskokoina tulevat kysymykseen esimerkiksi: 0,1-2 mg/kg suun kautta, erityisesti 0,5“ 1 mg/kg 0,1-2 mg/kg kielen alaisesti, erityisesti 0,5~1 mg/kg 0,05-0,3 mg/kg laskimonsisäisesti, erityisesti 0,07-0,1 mg/kg.
Oireita, joita voidaan hoitaa keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetuilla yhdisteillä ovat neuroosit, tuska- ja jännitystilat, neurobegetatiiviset häiriöt, kouristuskohtaukset, luurankolihaksiston kouristukset, uhkaava keskenmeno ja kaatumatauti. Edelleen niitä voidaan käyttää esimerkiksi vieroitushoidoissa ja synnytyksissä.
5 62088
Erityisen edullisia vaikutuksia on sellaisilla yhdisteillä, joissa R.) on kloori, bromi, fluori tai C -C^-alkyylimerkaptoryhmä (erityisesti metyylimerkapto-ryhmä), R2 on vety, on vety tai kloori, ja Rg on vety, metyyli, etyyli, pro- pyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli tai tertiäärinen butyyli, ja N--> 0 on typpiatomi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden terapeuttisen tehon osoittamiseksi alla olevassa taulukossa on ilmoitettu yhdisteiden kouris- ...... . . . ..... . . V . \ tusta estävää vaikutusta osoittavat arvot (saatu käyttämällä kardiatsoli-sokkia).
Lisäksi taulukossa on ilmoitettu rauhoittava vaikutus (unilääkevaikutus). Jotta ainetta voitaisiin käyttää ahdistusta lievittävänä aineena, on tärkeätä, että rauhoittavan vaikutuksen suhde ahdistusta lievittävään vaikutukseen on samoin suurempi kuin 1, koska rauhoittava vaikutus (väsymyksen esiintyminen) ei ole toivottua. Tämä merkitsee sitä, ettei annoksella, jolla on erittäin selvä ahdistusta lievittävä vaikutus, mikäli mahdollista vielä saa olla mainittavaa rauhoittavaa vaikutusta. Rauhoittava vaikutus määritettiin hiirillä käyttämällä Evipan-unitestiä.
Esimerkki ED Q mg/kg suun kautta Evipan-unitesti/Kardiatsoli-sokki n:o —---— ED -arvon kertoimet kardiatsoli- Evipan- ___ sokki _unitesti ________ 1 10,5 600 57 3 0,26 k,9 19 3 3,1 H+,5 h, 7 7 0,26 k,9 19 8 0,1+3 1,9 h,k 9 2,85 17 6,0
Suomalaisen kuulut us julkaisun 5I+II9 esimerkki 1 1,6 2,65 1,7
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yleensä 0,1-0,5 % keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä.
Antaminen voi tapahtua esimerkiksi tablettien, kapseleiden, pillereiden, rakeiden, lääkepuikkojen, salvojen, hyytelöiden, voiteiden, ihojauhojen, pöly-pulvereiden tai aerosolien muodossa tai nestemäisessä muodossa. Nestemäisinä käyttömuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksi öljy- tai alkoholipitoiset tai vesipitoiset liuokset sekä suspensiot ja emulsiot. Edullisia käyttömuotoja ovat tabletit, jotka sisältävät 0,5~5 mg vaikuttavaa ainetta tai liuokset, jotka sisältävät 0,01-0,1 % vaikuttavaa ainetta.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen eli vaikuttavan aineen yksittäis-annos voi olla esimerkiksi: a) suun kautta nautittavissa lääkemuodoissa väliltä 0,5*2 mg, b) ruiskeena annettavissa lääkemuodoissa (esim. laskimonsisäisesti tai 6 62088 lihaksensisäisesti) väliltä 0,1-0,5 mg, ja c) lääkemuodoissa, jotka annetaan peräsuolen tai emättimen kautta, väliltä 0,5~2 mg.
(Annokset on kulloinkin laskettu vapaalle emäkselle).
Esimerkkinä voidaan suositella kolmasti päivässä 1-3 tablettia, jotka sisältävät 0,5-2 mg vaikuttavaa ainetta, tai esimerkkinä laskimonsisäisestä ruiskeesta 1-3 kertaa päivittäin yksi 1-2 ml:n ampulli, joka sisältää 0,01-0,1 mg vaikutusainetta, Suun kautta annettuna on pienin päivittäinen annos esimerkiksi 0,5 mg; päivittäinen enimmäisannos suun kautta annettuna ei saa olla yli 20 mg.
Koirien ja kissojen käsittelyssä on suun kautta annettava yksittäisannos yleensä väliltä noin 0,1-2 mg/kg kehonpainoa; ruiskeena annettava annos noin väliltä 0,01-0,10 mg/kg kehonpainoa.
Hevosten ja karjan käsittelyyn on suun kautta annettava yksittäisannos yleensä väliltä noin 0,10-2 mg/kg, ruiskeena annettava yksittäisannos noin väliltä 0,01-0,1 mg/kg kehonpainoa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden myrkyllinen kerta-annos hiirillä (ilmaistuna LD mg/kg:na; Miller'in ja Tainter'in mukainen menetelmä: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (19^M 261) on esimerkiksi suun kautta annettuna väliltä 500-8 000 mg/kg tai suurempi.
Kaavan II lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: Lähtöyhdisteet näiden yhdisteiden valmistamiseksi ovat saksalaisissa hakemusjulkaisuissa 2 259 Vn (sivu 21-) ja 2 U19 386 (sivut 2h~) kuvattuja yhdisteitä, joilla on seuraava kaava: e.a „ J\00 3 17 jossa R.j on halogeeni ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Tällaisista kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa R on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, voidaan saattamalla reagoimaan alempien alkaii-sulfhybridien kanssa saada kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R on merkapto-ryhmä. Nämä reaktiot saatetaan yleensä tapahtumaan alkoholeissa (metanolissa, 7 62088 etanolissa), mahdollisesti käyttäen ylimäärin emäksisiä komponentteja lämpötiloissa väliltä 0-250°C.
Yhdisteitä, joissa R on alkyylimerkaptoryhmä? saadaan kaavan IV yhdisteistä, joissa R^ on merkaptoryhmä, tavalliseen tapaan alkyloimalla.
Näitä reaktioita havainnollistetaan seuraavin esimerkein: O-bentsoyyli-S^nitro-ö-merkapto-pyridiini
Seokseen, jossa on 200 g 2-bentsoyyli-3-nitro-6-kloori-pyridiiniä 1 l:ssa etanolia, lisätään annoksittain sekoittaen 120 g natriumvetysulfidi-monohydraat-tia. Lämpötila nousee 55°C:seen. Lisäämisen jälkeen keitetään 1 tunti palautus-jäähdyttäen, suodatetaan liuos ja hapotetaan jääetikalla. Reaktiotuote kiteytetään lisäämällä vettä. Se liuotetaan laimennettuiin natriumhydroksidiliuokseen, suodatetaan liuos ja saostetaan merkapto-yhdiste uudelleen jääetikalla.
Saanto ltO g; sp. 110-115°C (hajoaa).
2-bentsoyyli-3-nitro-6-metyylimerkapto-pyridiini 150 g 2-bentsoyyli-3~nitro-6-merkapto-pyridiiniä liuotetaan liuokseen, jossa on ^5 g natriumhydroksidia 2,5 l:ssa vettä, ja tähän lisätään tiputtaen 35°C:ssa sekoittaen 90 ml dimetyylisulfaattia. Sen jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti t0°C:ssa, Jäähdyttämisen jälkeen imusuodatetaan saostuneet kiteet ja kiteytetään uudelleen 1,8 lista metanolia.
Saanto itt g; sp. 110-112°C.
Näin saaduissa yhdisteissä pelkistetään sitten 3-asemassa sijaitseva nitro-ryhmä esimerkiksi katalyyttisesti (palladiumilla, platinalla, Raney-nikkelillä alkoholeissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa 0-60°C:ssa 1 —50 atyissä) tai kemiallisesti litiumaluminiumhydridillä tai aluminium/elohopea/vedellä eetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa välillä 0-60°C aminoryhmäksi. Jos pelkistettävät yhdisteet sisältävät rikkiä, niin on suositeltavaa hydrata nitroryhmä esimerkiksi dioksaanissa tai etanolissa Raney-nikkelin läsnäollessa tai pelkistää titaanitrikloridilla tai tina(II)-kloridilla.
Näin saadut 2-bentsoyyli-3~amino-pyridiini-johdannaiset, joilla on kaava:
R
RANA.C0 /~Α v jossa ja R^ voivat merkitä samaa kuin kaavassa I, muutetaan sitten saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 259 ^71 tai 2 kl9 386 kuvatuilla menetelmillä vastaaviksi (7-asemassa ryhmällä R1, 3-asemassa ryhmällä R2 ja fenyylirenkaassa ryhmällä R^ 8 62088 substituoiduiksi) 6-atsa-l ,2-dihydro-3H-1 ,i+-bentsodiatsepiineiksi-(2) tai niiden ii-N-oksideiksi (kaava II, jossa Va0Hj tautomeerinen muoto). Näin saaduissa yhdisteissä voidaan substituentin vienti 3-asemään, muuttaminen yhdisteiksi, joissa V:llä on toiset merkitykset, sekä muuttaminen N-oksideiksi ja niiden deoksidointi samoin saattaa tapahtumaan menetelmillä, jotka on annettu edellä mainituissa hakemus julkaisuissa. Näin saadut 6-atsa-vl ,2-dihydro-3H-1 ,i+-bentsodiatsepinonit-( 2) tai niiden U-N-oksidit muutetaan sitten seuraavasti yhdisteiksi, joilla on kaava:
X
’o Λ . "ί *0 jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on ryhmä -SH tai ryhmä -N(NO)alkyyli (alkyyli = tyydytetty alkyylitähde, jossa on 1-1 C-atomia).
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa X on ryhmä -SH, saadaan siten, että esimerkiksi vastaavan β-atsa-l,2-dihydro-3H-l,l-bentsodiatsepinonin-(2) annetaan reagoida fosforipentasulfidin kanssa inerteissä liuottimissa, kuten bentseenissä, tolueenissa, dioksaanissa, pyridiinissä tai klooratuissa hiilivedyissä lämpötiloissa väliltä 0-150°C. Näin saatu tio-yhdiste voidaan sitten puolestaan polaarisissa väliaineissa saattaa reagoimaan alkyyliamiinien (metyyliamiinin) kanssa vastaaviksi 2-alkyyliamino-6-atsa-3H-1,1-bentsodiatsepiineiksi, joilla on kaava VI, jossa X on alkyyliaminoryhmä (metyyliamino). Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan polaarisissa liuottimissa, kuten alemmissa alkoholeissa, (metanolissa, etanolissa) tai sykloalkanoleissa (sykloheksanolissa) tai ylimääräisessä amiinissa lämpötiloissa väliltä 0-150°C.
Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa V on alkoksi-, alkyylimerkapto-, bentsyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmä, syntyy esim. kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa V on OH, SH tai NH^ tai niiden tautomeerisestä muodosta, muuttamalla nämä ensin alkalisuolojensa muotoon ja sitten tavalliseen tapaan alkyloimalla tai bentsyloimalla.
Tuliaisista kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa X on alkyyliaminoryhmä (tai alkyyli-iminoryhmä) voidaan nyt saada nitrosoimalla kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa X on ryhmä -N(NO)alkyyli. Tämä nitrosointi tapahtuu käsittelemällä vastaavia 9 62088 2-C^-C^-alkyyliamino-5~fenyyli-6-atsa-3H-l,U-bentsodiatsepiinejä typpihapokkeella sekundääristen amiinien nitrosointia varten tavallisella tavalla. Yksityiskohtaisesti voidaan tällainen nitrosointi suorittaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 26 g 2-metyyliamino-5-(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-3H-1,^-bentso-diatsepiini-H-oksidia liuotetaan 190 ml:aan jääetikkaa ja lisätään sitten sekoittaen 20°C:ssa annoksittain 8,5 g natriumnitriittiä. 60 minuutin sekoittamisen jälkeen laimennetaan 600 ml:11a vettä, minkä jälkeen reaktiotuote, 2-(N-nitroso-metyyliamino)-5“(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7~kloori-3H-1,U-bentso-diatsepiini-4-oksidi kiteytyy. Se imusuodatetaan ja pestään vedellä ja pienellä määrällä etanolia. Reaktiotuote on riittävän puhdas lisäreaktiota varten.
(Saalis 25 g, sp. 196-198°C).
Edellä mainittuja kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa X on alkyyliamino-ryhmä, voidaan saada myös saattamalla vastaavia 6-atsa-l,2-dihydro-3K-l, U-bentsodiat-sepinoneja-(2) (tautomeerisessä muodossa kaavan VI yhdisteitä, joissa X=0H) reagoimaan C^-C^-alkyyliamiinin (CH^NH^, C^H^NH^, C^H^NH^ ja C^H^NH^) kanssa lisäten titaanitetrakloridia. 2-metyyliamino-5-(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7~ kloori-3H-1,4-bentsodiatsepiinia voidaan saada esimerkiksi seuraavalla tavalla: seos, jossa on 6,1 g 5-(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-1 ,2-dihydro-3H-1,2-dihydro-3H-1,U-bentsodiatsepinonia-(2) ja 50 ml tolueenia, sekoitetaan 3.1 g:n kanssa metyyliamiinia ja tähän lisätään tiputtaen jäissä jäähdyttäen 5~15°C:ssa 1,3 ml titaanitetrakloridia. Sekoitetaan 2 tuntia 20°C:ssa, sitten vielä 3 tuntia 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy reaktiotuote. Se kiteytetään uudelleen etanolista. (Saalis 6 g; sp, 228-230°C).
Tämä yhdiste voidaan sitten nitrosoida kuten edellä esitettiin.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa =N ---> 0 =N, voidaan saada myös sellaisista kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa ---> 0 on =R0, poistamalla happi. Tämä hapen poisto voi tapahtua katalyyttisellä hydrauksella tai poistamalla happi kemiallisesti. Se suoritetaan esimerkiksi liuottimissa, kuten dioksaanissa, kloroformissa, aromaattisissa hiilivedyissä, dimetyyliformamidissa, etyyliasetaatissa jne. Katalyyteiksi katalyyttistä hydrausta varten sopivat esimerkiksi tavalliset metalliset hydrauskatalyyt.it, erityisesti jalometallikatalyytit (palladium-hiili, platina-katalyytit, Raney-nikkeli). Liuottimina hydrausta varten tulevat kysymykseen myös alemmat alkoholit. Mahdollisesti voidaan työskennellä paineen alaisena 50 aty:yn asti. Kemiallisessa hapon poistossa käytetään edullisesti titaanidiklori-dia, fosfaritrikloridia, fosforihapoke-estereitä tai dimetyylisulfoksidia edellä mainituissa liuottimissa, erityisesti dioksaanissa, bentseenissä tai tolueenissa. Lämpötilat, joissa hapen poisto suoritetaan, ovat yleensä väliltä 0-200°C, edullisesti välillä 0-100°C.
lu 620iiö
Esimerkki 1 • 1 < 111 »'"l"1* V “1' ' 6-(o-kloorifenyyli J-ö-kloori-J+H-s-triatsoloi1*,3~a)pyrido(2,3-f diatsepiini-5_oksiäi H\ i ✓γ—\ L JL /"2 JL o
rV
Seosta, jossa on 7 g 2-hydratsiini-5~(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-3H-bentso(1,U)diatsepiini-U-oksidia, 100 ml etanolia, 0,5 g p-tolueenisulfoni-happoa ja 5 ml orto-muurahaishappotrietyyliesteriä, keitetään palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Saostuneet kiteet imusuodatetaan jäähdyttämisen jälkeen ja pestään etanolilla. Ne ovat analyysipuhtaita. Saanto 6,5 g; sp. 2!+2-2^U°C.
Esimerkki 2 6-fenyyli-8-kloori-l4H-s-triatsolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1 )diatsepiini- 5-oksidi (Kaava kuten esimerkissä 1,fenyylirenkaassa ei ole substituenttia) i+7 g 2-hydratsiini-5-fenyyli-6-atsa-7-kloori-3H-bentso(1,U)diatsepiini-^-oksidia, 35 ml orto-muurahaishappotrietyyliesteriä ja 2 g p-tclueenisulfoni-happoa kuumennetaan UOO ml:ssa etanolia 1 tunti palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen imusuodatetaan ja reaktiotuote kiteytetään uudelleen dimetyyli-formamidi/alkoholista.
Sp. 2i+U-2U6°C (hajoaa); saanto hO g.
Esimerkki 3 6-(o-kloorifenyyli)-8-kloori-^H-s-triatsolo(U,3-a)pyrido(2,3-f)(1,^)-diatsepiini (Kaava kuten esimerkissä 1a, mutta =N' =N J—) 0:n asemesta)
Seosta, jossa on 5 g 2-hydratsiini-5*'(o-kloorifenyyli)-6-atsa~7-kloori-3H-bentso( 1 ,)+)diatsepiinia, 80 ml etanolia, 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa ja Ö L· V- o ^ 11 5 ml orto-muurahaishappotrietyyliesteriä, keitetään yksi tunti palautusjaah-dyttäen. Jäähdytettäessä kiteytyy reaktiotuote. Se imusuodatetaan ja pestään etanolilla ja eetterillä.
Sp. 2VjT-2^8°C; saanto 2 g.
Esimerkki ^ 6-fenyyli-8-hromi-^H-s-triatsolo(i* jS-aJpyridoiSjS-^)(1,^)diatsepiini
Br s 0 15 g 2-hydratsiini-5_fenyyli-6-atsa-7”bromi-3H-bentso( 1,1 )diatsepiinia, 15 ml ortomuurahaishappotrietyyliesteriä ja 0,3 g p-tolueenisulfonihappoa kuumennetaan 150 ml:ssa etanolia 0,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuos suodatetaan sitten kuumana ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Sp. 22b-226°C; saanto 11 g.
Esimerkki 5 1-bromimetyyli-6-(o-kloorifenyyli)-8-kloori-UH-s-triatsolo(U,3-a)pyrido-(2,3-f)(1,l)diatsepiini
ErCH-C. J*
T
C=M
rVci 16 g 2-hydratsiini-5-(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-3H-hentso(1,1)~ diatsepiinia, 2b g bromietikkahappo-ortoetyyliesteriä ja 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa kuumennetaan 100 mlrssa etanolia 20 minuuttia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan, haihdutetaan suodos ja liuotetaan jäännös pieneen määrään kuumaa metanolia. Jäähdytettäessä kiteytyy reaktiotuote.
I? 62088
Sp. 235~2i+0°C (hajoaa, l80°C;sta lähtien paakkuuntumista ja punaiseksi värjäytymistä); saanto 3 g.
Esimerkki 6 6-fenyyli-8-metyylimerkapto-1*H-s-triatsolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1 ,*+)-diatsepiini-5~oksidi
HCT N
j "^'CH2
CH-S
1 \ 16 g 2-hydratsiini-5~fenyyli-6-atsa-7-metyylimerkapto-3H-hentso( 1 ,U)-diatsepiini-i+-oksidia 160 ml:ssa etanolia kuumennetaan 11 ml:n kanssa orto-muurahaishappotrietyyliesteriä ja 0,3 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 30 minuuttia palautusjäähdyttäen. Reaktiotuote kiteytyy kuumassa. Annetaan jäähtyä, imusuodatetaan 1 tunnin kuluttua ja pestään etanolilla ja eetterillä.
Sp. 2kk-2k6°C (hajoaa); saanto ll+ g.
Esimerkki 7 6-(o-kloorifenyyli)-8-kloori-i+H-s-triatsolo(U,3-a)pyrido(2,3~f) (1 )- diatsepiini (N-oksidista deoksigenoimalla)
/N
< / rr% (jrcl 11 g 6-(o-kloorifenyyli)-8-kloori-liH-s-triatsolo(k ,3~a)pyrido(2,3-f)-(1,m)diatsepiini-5~oksidia keitetään seoksessa, jossa on 200 ml dioksaania ja 30 ml fosforitrikloridia, 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan kloroformiin laimean natriumhydroksidin läsnäollessa, pestään kloroformikerros vedellä; kuivataan ja haihdutetaan, ja käsitellään 13 62088 jäännöstä metanolilla, jolloin saadaan kiteinen tuote, Imusuodatettu tuote kiteytetään uudelleen heksanolista. Saanto 8 gj sp, 2^7-2^8°^
Esimerkki 8 6-(o-fluorifenyyli J-e-kloori-iiH-s-triatsoloi1* ,3-a)pyrido(2,3-f)(1,U) — diatsepiini (Kaava kuten esimerkissä 7? mutta Cl:n asemesta fenyylirenkaassa on F).
25 g 6-(o-fluorifenyyli J^-kloori-UH-s-triatsolo^,3-a)pyrido(2,3-f) (1 ,^)-diatsepiini-5-oksidia sekoitetaan 300 ml:n kanssa dioksaania, lisätään tiputtaen 10C 5C:ssa 20 ml fosforitrikloridia ja kuumennetaan 1 tunti palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotetaan imusuodatettu reaktiotuote (hydrokloridina) metanoliin. Sekoitettaessa vesipitoisen NH^.'n kanssa kiteytyy emäs ja se kiteytetään uudelleen metanolista aktiivihiilen läsnäollessa. .
Sp. 198-200°C; saanto 7>5 g.
Esimerkki 9 6-fenyyli-8-kloori-lH-s-triatsolo( ij-,3-a)pyrido(2,3~f)(1)diatsepiini (Kaava kuten esimerkissä 7» mutta fenyylirengas ilman substituenttia).
Valmistus tapahtuu samalla tavalla kuin esimerkissä 8 25 g:sta 6-fenyyli-8-kloori-iiH-s-triatsolo(i+ ,3-a)pyrido(2,3-f)(1 ,U)diatsepiini-5-oksidia ja 20 mlrsta fosforitrikloridia 300 ml:ssa dioksaania. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen se tehdään emäksiseksi, erotetaan dioksaani-faasi, haihdutetaan ja sekoitetaan jäännöstä metanolin kanssa, jolloin kiteytyminen tapahtuu. Se kiteytetään uudelleen metanolista aktiivihiilen läsnäollessa.
Sp. 180-182°C; saanto 5»6 g.
Esimerkki 10 6-fenyyli-8-metyylimerkapto-lH-s-triatsolo(l* ,3-a)pyrido(2,3-f) (1 ,3+)-diatsepiini \ I J"2 ό
Valmistus tapahtuu samalla tavalla kuin esimerkissä 9 33 g:sta 6-fenyyli-8-metyylimerkapto-lH-s-triatsolo(it ,3-a)pyrido(2,3-f) (1 »Mdiatsepiini-ö-oksidia ja 10 ml:sta fosforitrikloridia 200 ml:ssa dioksaania. Jälkikäsittely kuten esi- 62088
lU
merkissä 9·
Sp. 190-192°Cj saanto 5 g·
Esimerkki 11 6-(o-kloorifenyyli )-8-kloori-l+H-s-triatsolo(l+ ,3-a)pyrido(2 ,3-f)(1 ,1+ )-diatsepiini (sama yhdiste saadaan myös esimerkin 3 mukaisesti valmistettuna)
Seosta, jossa on 2,625 g 2-amino-5“(o-kloorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-3H-
O
bentso{1,1+)diatsepiinia, 2,6 g formyylihydratsiinia, 55,1 cnr metanolia ja 0,147 cm^ muurahaishappoa, keitetään 2,5 tuntia sekoittaen ja palautusjäähdyttäen.
Reaktion aikana saostuva sivutuote erotetaan kuumana imusuodattamalla. Suodos jäähdytetään jäähauteessa, erottuneet kiteet imetään erilleen ja pestään metano- 3 lilla. Saanto 1,16 g. Suodos haihdutetaan noin 10 cm :n tilavuuteen, jolloin toinen fraktio erottuu kiteisenä (0,50 g), se pestään samoin metanolilla; sp. 2l47-2l48°C.
Esimerkki 12 6-o-kloorifenyyli-8-kloori-l+H-s-triatsolo(l+ ,3~a)pyrido(2,3-f)(1,1+)- diatsepiini ™ hc/2''™ 8 7 ¥e 6 5/°¾ 6 g formyylihydratsiinia ja 10 g 2-merkapto-5-(0-kloorifenyyli}-6-atsa-7~ kloori-3H-hentso( 1,1+)diatsepiinia kuumennetaan vesihauteessa 10 minuutin ajan 100°C:ssa, jolloin rikkivety lohkeaa. Tämän jälkeen kuumennetaan reaktioseosta niin kauan 220-2l+0°C:ssa, kunnes syntynyt sulate jälleen muuttuu kiinteäksi (5-10 minuuttia). Sulatekakku jäähdytetään, liuotetaan pieneen määrään dimetyyli-formamidia ja laimennetaan eetterillä, kunnes liuos samenee. Kiteytynyt aine uudelleenkiteytetään etanolista.
Saanto 3 g; sp. 2kj-2bd°C.
Esimerkki 13 6-(o-f luorif enyyli )-8-kloori-l+H-s-triatsolo( 1+ ,3~a )pyrido( 2 ,3~f )(1,1+)-diatsepiini 15 62088 ·('y rr>
-F
Seosta, jossa on ^,8 g 2-hydratsino-5-(o-fluorifenyyli)-6-atsa-7-kloori-3H-benso( 1 ,i+)diatsepiinia, 80 ml etanolia, 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa ja 5 ml ortomuurahaishapon trietyyliesteriä keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseosta haihdutetaan jonkin verran, ja sen annetaan jäähtyä, jolloin reaktiotuote erottuu kiteisenä. Se imusuodatetaan ja uudelleenkiteytetään metano-lista käyttäen aktiivihiiltä. Saanto 1,5 g; sp. 198-200°C.
Esimerkki ib 6-(o-kloorifenyyli)-8-kloori-UH-s-triatsolo(U,3-a)pyrido(2 ,3-f)(1 ,M~ diatsepiini (N-oksidin pelkistys dimetyylisulfoksidilla) (sama yhdiste saadaan myös esimerkin 7 mukaisesti valmistettuna)
Liuotetaan 90 g 6-(o-kloorifenyyli)-8~kloori-4H-s-triatsolo(l,3-a)pyrido-(2,3-f)(1,l)diatsepiini-5~oksidia lämmittäen 800 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Reaktioseos sekoitetaan 120-1 lf0°C:ssa 5~ö tuntia, jolloin reaktion edistymistä seurataan ohutlevykromatograafisesti, Kun reaktio on kulkenut loppuun (eli suurin osa N-oksidista on reagoinut), reaktioseos kaadetaan 2 litraan vettä ja tällöin saostunut tuote erotetaan suodattamalla. Tuote liuotetaan asetoniin, poistetaan liukenematon aine suodattamalla ja saostetaan 6-n kloorivedyllä (isopropanoli-liuos). Muodostunut hydrokloridi liuotetaan 200 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja vapautetaan emäs lisäämällä 50 ml väkevää ammoniakkia. Lisätään vettä, kunnes liuos muuttuu sameaksi, jolloin tuote kiteytyy; uudelleenkiteytetään heksanolista. Saanto 20 g; sp, 2kT-2kQ°C.

Claims (2)

16 62088 Patenttivaatimus Menetelmä farmakodynaamisesti vaikuttavien 6-fenyyli-s-triatsolo(l,3~a)-pyrido(2,3-f)(1,1)diatsepiinien ja niiden 5~N-oksidien valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on ^N\ r6-C ^ N / IL /¾ 1 ---N
1 N ° jossa on halogeeniatomi tai alkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1 —U hiiliatomia, on vety- tai halogeeniatomi, Rg on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai halogeenialkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja N--->0 merkitsee typpiatomia (= N) tai N-oksidiryhmää (= N—> 0), jolloin Rg ei voi olla alkyyliryhmä, kun on klooriatomi ja N—0 on typpiatomi (= K), sekä näiden yhdisteiden optisten isomeerien ja suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on CH II R, C=NLf O-"3 jossa R^ , R^ ja N—·) 0 merkitsevät samaa kuin edellä ja V on hydratsinoryhmä, saatetaan reagoimaan ortomuurahaishappoesterin kanssa, jonka kaava on RgC(0R ) III jossa R^. on 1-1 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai b) kaavan II mukainen yhdiste, jossa V merkitsee amino- tai merkaptoryhmää, saatetaan reagoimaan formyylihydratsiinin kanssa 1T O L· \J O O jotka reaktiot a) ja b) suoritetaan tavanomaisessa liuottimessa tai suspensioväliaineessa, tai myös ilman liuotinta muodostamalla sulate, lämpötilassa 20-250°C, jonka jälkeen haluttaessa deoksigenoidaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa N—^ 0 on 5 N—* 0 ja muilla substituenteilla on edellä mainitut merkitykset, tavanomaisessa liuottimessa tai suspensioväliaineessa 0-200°C:n lämpötilassa fosforitrikloridin tai dimetyylisulfoksidin avulla, tai katalyytti-sesti hydraamalla Raney-'nikkelin läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suolaksi. 18 62088 Förfarande för framställning av farmakodynamiskt verkanae 6-fcnyl-r·;-triazolo(l,3~a)pyrido(2,3~f)(1)diazepiner och deras N-oxider, vilka föreningar har formeln / \ *6 \ _J /X=> Λ, ^jp-R3 där R^ är en halogenatom eller en alkylmerkaptogrupp med 1-1 kolatomer, är en väte- eller en halogenatom, Rg är en väteatom, en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, eller en halogenalkylgrupp med 1-6 kolatomer, och N—9 0 hetecknar en kvaveatom (s N) eller en N-oxidgrupp (Ξ N—) 0), varvid R^ inte kan vara en alkylgrupp, när R är en kloratom och N >0 är en kvaveatom, samt av dessa föreningars optiska isomerer och salter, kännetecknat därav, att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln: V / ΛΝο där R^och N---»0 har de ovangivna betydelserna och V är en hydrazinogrupp, med en ortomyrsyraester med formeln r6c(ort)3 III där är en alkylgrupp med 1-1 kolatomer, eller b) omsätter en förening med formeln II, där V betecknar en amino- eller merkaptogrupp, med formylhydrazin, vilka reaktioner a) och b) utföres i ett vanligt lösningsmecel eller suspensionsmedium, eller även utan ett lösningsmedel i en smälta, vid en
FI763158A 1975-11-04 1976-11-03 Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deas 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter FI62088C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT837275 1975-11-04
AT837275A AT350056B (de) 1975-11-04 1975-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen pyrido- (2,3-f)-(1,4)-diazepinen, deren optischen isomeren und salzen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI763158A7 FI763158A7 (fi) 1977-05-05
FI62088B true FI62088B (fi) 1982-07-30
FI62088C FI62088C (fi) 1982-11-10

Family

ID=3604891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI763158A FI62088C (fi) 1975-11-04 1976-11-03 Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deas 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4110455A (fi)
JP (1) JPS5831351B2 (fi)
AR (3) AR217814A1 (fi)
AT (1) AT350056B (fi)
AU (1) AU504228B2 (fi)
BE (1) BE847952A (fi)
CA (1) CA1076111A (fi)
CH (1) CH630920A5 (fi)
CS (1) CS191181B2 (fi)
DD (1) DD128178A5 (fi)
DE (1) DE2649116A1 (fi)
DK (1) DK142324B (fi)
EG (1) EG12280A (fi)
ES (2) ES452971A1 (fi)
FI (1) FI62088C (fi)
FR (1) FR2330404A1 (fi)
GB (1) GB1562800A (fi)
HU (1) HU177422B (fi)
IL (1) IL50816A (fi)
IN (1) IN144289B (fi)
MX (1) MX4284E (fi)
NL (1) NL7612187A (fi)
NO (1) NO146470C (fi)
PL (2) PL113803B1 (fi)
PT (1) PT65787B (fi)
RO (2) RO77294A (fi)
SE (1) SE7612260L (fi)
SU (2) SU667137A3 (fi)
YU (1) YU269176A (fi)
ZA (1) ZA766620B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1185601A (en) * 1981-02-27 1985-04-16 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
US4798896A (en) * 1988-01-19 1989-01-17 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
TW201201813A (en) * 2010-03-31 2012-01-16 Arqule Inc Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012151512A2 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
CN106687463B (zh) 2014-06-20 2019-04-09 星座制药公司 一种乙酰胺类化合物的晶型

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT327917B (de) * 1973-04-12 1976-02-25 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen 5-aryl-pyrido- (b-6,7) -1,4-diazepinen und deren salzen
US4039551A (en) * 1976-03-15 1977-08-02 The Upjohn Company 1-[(Hydroxyamino)methyl]-6-aryl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
FR2330404B1 (fi) 1979-07-20
DD128178A5 (de) 1977-11-02
FI763158A7 (fi) 1977-05-05
YU269176A (en) 1983-02-28
AU1931176A (en) 1978-05-11
BE847952A (fr) 1977-05-03
DK142324B (da) 1980-10-13
US4110455A (en) 1978-08-29
MX4284E (es) 1982-03-12
DE2649116A1 (de) 1977-05-18
FI62088C (fi) 1982-11-10
CA1076111A (en) 1980-04-22
AR217814A1 (es) 1980-04-30
AT350056B (de) 1979-05-10
NO146470B (no) 1982-06-28
HU177422B (en) 1981-10-28
DK142324C (fi) 1981-03-02
NL7612187A (nl) 1977-05-06
IN144289B (fi) 1978-04-22
PL118308B1 (en) 1981-09-30
PL193439A1 (pl) 1979-07-16
NO763739L (fi) 1977-05-05
PL113803B1 (en) 1981-01-31
AR216916A1 (es) 1980-02-15
NO146470C (no) 1982-10-06
CS191181B2 (en) 1979-06-29
GB1562800A (en) 1980-03-19
IL50816A (en) 1980-09-16
JPS5259194A (en) 1977-05-16
RO70245A (ro) 1981-06-30
AU504228B2 (en) 1979-10-04
FR2330404A1 (fr) 1977-06-03
ES452971A1 (es) 1978-10-16
PT65787B (de) 1978-05-10
PT65787A (de) 1976-12-01
DK497076A (fi) 1977-05-05
ATA837275A (de) 1978-10-15
CH630920A5 (de) 1982-07-15
RO77294A (ro) 1982-09-09
ES452969A1 (es) 1977-11-16
SU676165A3 (ru) 1979-07-25
EG12280A (en) 1978-12-31
JPS5831351B2 (ja) 1983-07-05
IL50816A0 (en) 1977-01-31
ZA766620B (en) 1977-12-28
SE7612260L (sv) 1977-05-05
SU667137A3 (ru) 1979-06-05
AR216915A1 (es) 1980-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU716993B2 (en) Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
AU665366B2 (en) Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists
FI62088B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter
CA2415683C (en) Indoloquinazolinones
NZ243681A (en) Optionally heterocyclically substituted 1,3,5-triazine derivatives and medicaments
JP2007502307A (ja) グルタミン酸ラセマーゼ（ｍｕｒｉ）の阻害剤としての縮合複素環
Hussenether et al. Clozapine derived 2, 3-dihydro-1H-1, 4-and 1, 5-benzodiazepines with D4 receptor selectivity: synthesis and biological testing
EP0129846B1 (en) (3-amino-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones
IE58394B1 (en) New substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040116467A1 (en) Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
US5817668A (en) S-heteroatom containing alkyl substituted-3-oxo-pyrido 1,2-A!benzimidozole-4-carboxamide derivatives useful in treating central nervous system disorders
NZ250679A (en) 2-phenyl-9h-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acetamide derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions
US4665083A (en) Iminothiazolidine derivatives
US3780047A (en) Derivatives of pyrazolo(3&#39;,4&#39;-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines
JPH10509131A (ja) 新規キノキサリンおよび該キノキサリンからなる医薬品
WO2024155837A1 (en) Compositions useful for modulating splicing
CS268189B2 (en) Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production
US4581349A (en) Certain benzodiimidazoles and their use as radiation sensitizers
WO1992021668A1 (en) Benzothiazepinones and their use as anticonvulsants
US5418248A (en) 2-thienylimidazo[2,1-β]benzothiazole-3-acetic acid derivatives, their preparation and their use
Čudić et al. Synthesis of cyclo-bis-intercaland receptor molecules with phenanthridinium units
CA2579303A1 (en) 2-substituted-1-deaza purine derivatives with adenosine receptor modulating activity
GB2055372A (en) Texahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
DE69431441T2 (de) Trizyklische verbindungen mit affinität für den 5-ht1a rezeptor
US4288437A (en) 2-[(Amino)-aryl-methylene]-benzo[b]thiophen-3(2H)-ones

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT