JPH10509131A - 新規キノキサリンおよび該キノキサリンからなる医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１に記載された意味を有する〕で示されるキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよびその互変異性体形およびエナンチオマー形並びにこれらの生理学的に認容性の塩並びにこれらを含有する医薬品。

Description

【発明の詳細な説明】 新規キノキサリンおよび該 キノキサリンからなる医薬品 本発明は、一般式Ｉ 〔式中、 Ｒ¹は、水素、８個までのＣ原子を有する脂環式基を表すか、フェニル、シクロ フェニル、シクロヘキシル、−ＣＯＲ³、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ³、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ³ または異なる置換基を有していてもよいＣ原子１〜６個を有する脂肪族基を表し 、この場合、Ｒ³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、ベンジル、１−フ ェニルエチルまたは２−フェニルエチルを表し、かつこの場合、Ｒ¹中に含有さ れているかまたはＲ¹を表す脂環式基またはフェニル環は、以下の置換基：Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −ハロゲンアルコキシ、 ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯ−ＯＲ⁵、−ＣＯ での同一かまたは異なる置換基を有していてもよく；およびこの場合、Ｒ⁵は、 Ｒ³とは独立に、Ｒ³と同じ意味を有し、 Ｒ²は、ピロール基 この場合、Ｒ⁶は、以下の基： であり、 この場合、Ｒ⁷は、水素を表すか、更に１個または２個のフェニル環を有してい てもよい分枝鎖状または直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ⁸は、基 を表し、この場合、Ｒ¹⁰は、水素を表すか、更に１個または２個のフェニル環を 有していてもよい分枝鎖状または直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ⁹は、水素、フェニルを表すか、更に１個または２個のフェニル環を有してい てもよい分枝鎖状または直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル並びに を表し、 ｍは、１〜４の整数であり、 ｐおよびｑは、互いに独立に０〜４の数を表し、 この場合、Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹⁰中に場合によっては含まれているフェニル基並び にＲ⁸およびＲ⁹を場合によっては表すかまたはＲ⁹中に場合によっては含まれて いるピリジン環は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、 −ＮＨ₂、−ＮＨＣＯＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、− ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＣＨ₂−ＮＨ ＣＯＣＦ₃、−ＣＨ₂ＮＨ₂およびＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって置換されていても よく、 Ｒは、同一かまたは異なっていてもよい以下の基： Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリクロロ メチル、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨ ウ素、ニトロおよびシアノ並びにオルト位で縮合環化されたベンゾール環を有し ていない上記のＲについて記載された基２個までを更に有していてもよいオルト 位で縮合環化したベンゾール環を表し、 ｎは、０〜２の整数を表し、オルト位で縮合環化されたベンゾール環については ０または１を表す〕で示されるキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン およびその互変異性体形およびエナンチオマー形並びにこれらの生理学的に認容 性の塩に関するものである。 更に、本発明は、人体医学および獣医学のための医薬品としての化合物Ｉの使 用に関する。 キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンの誘導体 （Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′″は、置換基である）は、多数の文献中で、中枢神経系の疾 患の治療のため並びに催眠剤および鎮静剤として提案されている。例えば、欧州 特許出願公開第３１５９５９号明細書、同第３７４５ ３４号明細書および同第３７７１１２号明細書中には、Ｒ′″が、ハロゲン、ニ トロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシおよび 基−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ^x、−ＳＯＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ^xおよび−ＳＯ₂ＮＲ₂ ^x （この場合、Ｒ^xは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表す）並びに置換されていてもよい オルト位で縮合環化されたベンゾール環を表す化合物が記載されている。米国特 許第３９９２３７８号明細書中では、置換基Ｒ′″は、Ｃ₁〜Ｃ₂−フルオロアル キルであり、ＰＣＴ９１／１３８７８号では、ハロゲンおよびニトロとともに、 Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、アルコキシ、アリールオキシおよびあるアルコキシである 。 その上更に、欧州特許出願公開第８８６４号明細書中には、ピペリジニル、ピ ロリジニルおよびピペラジニルも置換基Ｒ′″として記載されている。最後に挙 げられた種類の化合物は、Ind．J．Chem.（１９８９）、第８６８〜８９０頁か らも公知であり；その上更に、この欧州特許出願公開明細書中に記載された鉤虫 類および条虫類の撲滅のための寄生虫駆除剤としての該化合物の有効性の試験に より、これらの化合物が不適当であることが判明した。 イミダゾリル−キノキサリンおよびトリアゾリル−キノキサリンは、国際公開 番号ＷＯ９２／０７８４７号中に、詳細には、同様にグルタミン酸受容体の抑制 剤として特許の保護を請求されていた。 公知の化合物には、該化合物が血液脳関門を越えられないかまたは極僅かに越 えることができるにすぎず、従って、該化合物の中枢神経系への作用は、不十分 であるという欠点がある。 従って、本発明には、新規のより有効性のキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４ Ｈ）−ジオンが課題として課されている。 冒頭で定義された化合物Ｉが前記課題を解決することが見出された。 更に、キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンＩの製造のための以下 に詳細に記載された種々の方法並びに人体医学および獣医学のための医薬品とし ての該化合物の使用が見出された。 原理的に、本発明による化合物Ｉは、アミノフェニレン−１，２−ジアミンＩ Ｉ 〔式中、Ｚは、保護基として機能するアシル基を表す〕を、琥珀ジアルデヒド誘 導体またはその非環式もしくは環式アセタールまたはヘミアセタール（ＩＩＩ） と反応させてＩＶ にし、かつ保護基Ｚの除去後に、自体公知の方法で蓚酸またはその官能性誘導体 の１つを用いて閉環させてＩにするかあるいはＩＩを、保護基のない形で、先ず 、蓚酸またはその官能性誘導体の１つを用いて、相応するアミノキノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンに変換し、この後、これをＩＩＩと反応させて ピロリルキノキサリンにし、該ピロリルキノキサリンを、この後、適当な方法で 誘導してＩにすることによって多数の方法で製造することができる。 詳細には、本発明による化合物Ｉは、以下の記載により得られる： Ｚが保護基として機能するアシル基、有利にアセチルまたはトリフルオロアセ チルを表すアミノフェニレン−１，２−ジアミンＩＩから出発し、かつこれは、 公知の方法で、例えばA．R．KatritzkyおよびC．W．Rees、“Comprehensive Het erocyclic Chemistry”、第４巻、３．０６部、第３１３頁以降の記載により、 酸、例えば酢酸の触媒量の存在下に、水を除去しながら化合物ＩＩＩ、有利に環 式アセタールと反応させてＩＶにされる。 酸は、より多くの量が使用される場合には、溶剤と して使用することもできる。しかしながら一般には、溶剤中、例えばトルオール 中または溶剤混合物中、例えばトルオール／ジメチルホルムアミド中で、酸触媒 下に、５０〜１５０℃、有利に１００〜１５０℃の反応温度で反応を行うかある いは濃酢酸中で、５０℃から沸点までの温度で反応を行うことが可能である。 保護基の除去後に、自体公知の方法で、Ｉにするために、蓚酸またはその官能 性誘導体の１つ、有利に蓚酸ジメチルエステルまたは蓚酸ジエチルエステルを用 いるＩＶの閉環が行われる。閉環は、反応温度および反応時間に関連して一般に 公知である。同様に、蓚酸モノエチルエステルクロリドを用いて、高められた温 度で環化してキノキサリン−ジオンになるモノアミドを製造することができる。 アミノフェニレン−１，２−ジアミンＩＩは、例えば米国特許第３９９２３７ ８号明細書の記載から公知であるかまたは該米国特許明細書により入手可能であ る。更に、該アミノフェニレン−１，２−ジアミンＩＩは、市販により入手可能 なｏ−フェニレンジアミンから、保護基の導入後に、常法により、硝化および引 き続くニトロ基の還元によって製造することができる。 出発化合物ＩＩの製造のためのもう１つの方法は、相応する２−ニトロアニリ ンへの２−ニトロ−クロロベンゾールと、アミン、例えばエチルアミン、シクロ ヘキシルアミン、１−フェニルエチルアミンおよびα−アミノ酢酸との一般に公 知の反応、２−ニトロアニリンは、引き続き、ニトロ基の還元、保護基の導入並 びに硝化および他のニトロ基の還元である。 ２−ニトロ−クロロベンゾールとアミンとの反応は、一般に公知であり、かつ 常法により、極性溶剤中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド およびエタノール中で、塩基性の塩、例えば炭酸カリウムの存在下に、２５〜１ ８０℃、有利に２５〜１４０℃の反応温度で実施される。 同様に、２，４−ジフルオロニトロベンゾールを、徐々に２つの異なるアミン と反応させ、この場合、先ず、フッ素原子を、２位で反応させることができる（ 例えば、D．D．Davey他、J．Med．Chem．１９９１、３４、２６７１を参照のこ と）。Ｈ₂ＮＲ¹¹（この場合、例えばＲ¹¹は、Ｈまたはベンジルである）での第 二のハロゲンの引き続く交換により、ジアミンＶＩが生じ、これを、引き続き、 下記の方法 で還元してトリアミンにし、この後、このトリアミンを、化合物ＩＶに相応して キノキサリンに変換することができる。アニリンＩＶは、同様に蓚酸モノクロリ ドまたは相応する活性化された蓚酸モノエステルを用いて、公知の方法により（ Houben-Weyl、Methoden der org．Chemie、第Ｅ５巻、第Ｖ章を参照のこと）、 アニリドＶＩＩＩに変換することができる。ＶＩＩＩは、下記の方法と同様にし て還元によって、あるいは殊にＰｄ／Ｃおよび水素、Ｐｄ／Ｃおよび水素供与体 、例えば蟻酸アンモニウムを用いるかまたは鉄および酢酸を用いる還元によって キノキサリンＩＸに変換さ れる。自体公知の方法による引き続く加水分解、例えば塩酸を用いる加熱および ベンジル基（Ｒ¹¹がベンジルの場合）の触媒反応による除去によって、タイプＩ Ｉの化合物が得られ、これは、記載されたようにピロール誘導体に変換すること ができる。 更に、キノキサリンは、蓚酸誘導体を用いてアミドＸＩを製造し、次に該アミ ドＸＩを塩基、例えば水素化ナトリウムまたは第三ブチノール酸カリウムの添加 によってアミド−陰イオンに変換することによって、ニトロアニリンＸから入手 される。ハロゲン化物の添加によって、アミドＸＩＩが生じ、該アミドＸＩＩは 、ＶＩＩＩからＩＸへの変換と同様にして還元によって、キノキサリンＸＩＩＩ に変換され、該キノキサリンＸＩＩＩは、下記のように、生成物Ｉを誘導するこ とができる。アルキル化は、溶剤中、有利に極性溶剤中、例えばテトラヒドロフ ランおよびジメチルホルムアミド中で、２５〜１５０℃の温度で実施される。 保護基の導入および除去は、それぞれ、例えばT．W．Greene、“Protective G roups in Organic Synthesis”、Wiley and Sons、New York １９８２年、第７ 章、第２４９頁以降に要約して記載されているような一般に常用の方法により行 われる。 有機合成工程の硝化および還元は、それぞれ、Houben-Weyl、“Methoden der organischen Chemie”、第１０／１巻ないし第１１／１巻中に記載されている常 用の方法により実施することができる。硝化には、酢酸−硝酸および硫酸−硝酸 ナトリウムからなる混合物が適している。 還元は、化学的方法および触媒作用による方法により行うことができる。触媒 作用による変法の場合、例えば触媒のパラジウム／活性炭および白金／活性炭上 の水素を用いて、溶剤の存在下に還元され、この場合、あるいはまた水素移動剤 として化学物質、例えば蟻酸アンモニウムを使用することもでき、化学的変法の 場合、還元は、ホウ水素化ナトリウム／硫酸銅を用いてジメチルホルムアミド中 およびアルコール中、例えばエタノール中で実施することができる。更に、ニト ロ基を酸化還元系、例えば鉄／塩酸および亜鉛／塩酸を用いて還元することも可 能である。 本発明による化合物Ｉの製造のためのもう１つの方法は、上記の合成工程、Ｉ ＩＩとの反応および閉環を、反対の順序で実施することである。 先ず、閉環を、常法により、相応するアミノキノキサリン−２，３−（１Ｈ， ４Ｈ）−ジオンにするために、保護基のない形で存在するアミノフェニレン−１ ，２−ジアミンＩＩを蓚酸またはその官能性誘導体の１つ、例えば二塩化蓚酸ま たは蓚酸ジエステルと反応させることによって実施する。こうして、Ｉにするた めのＩＩＩとの引き続く反応の前に、他の置換基Ｒ、例えばニトロがアミノ−キ ノキサリンジオン中に導入される場合には、保護基の除去後に塩酸の存在下で遊 離アミノ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンまたはその塩酸塩を ＩＩＩと反応させるために、アミノ基をアシル基によって保護することが推奨さ れる。 こうして製造された生成物ＩないしＩＶの場合に、Ｒ²中に必要とされたピロ リル環の置換基は、適当な方法で変換することができる。従って、例えばアルデ ヒドＸＩＶは、アミンＨＲ⁶を用いる還元アミン化によって本発明による化合物 Ｉに変換することができる。還元アミン化は、一般に、５〜８０℃、有利に１０ 〜３０℃の温度で、還元剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウムまたは水素の存 在下で、水素添加触媒、例えばＰｄ／炭素、Ｐｔ／炭素またはラネーニッケルの 存在下に、好ましくは、極性有機溶剤、例えばアルコールまたはジメチルアルデ ヒド中で実施される。 他方、こうして入手されたピロリルアルキルアミンＸＶＩは、適当な方法で活 性化されてＲ⁸（ＣＨ₂）_pＣＯＸ（式中、Ｘは、R．C．Larock、Comprehensive O rganic Transformations、 New York、１９８９年、第９７２頁以降に記載され ているアジド、イミダゾール等のような脱離基）にされる酸のＲ⁸（ＣＨ₂）_pＣ Ｏ₂Ｈを用いて本発明によるアミドＩ″に変換することができる。この結合は、 例えばHouben-Weyl、“Methoden der organischen Chemie”、第Ｅ５巻、第Ｖ章 中に記載されている公知の方法により行われる。 ピロリルアルキルアミンＸＶＩ（Ｒ′＝Ｒ″＝Ｈ）は、同様にイソシアネート と反応して尿素Ｉにすることができ、この場合、イソシアネートの代わりに、公 知の方法でホスゲンまたは類縁化合物、例えばカルボニルジイミダゾールと予め 反応させてあるアミンＨＮＨＲ⁹を使用することもできる。前記方法およびこれ と比較しうる方法は、例えばHouben-Weyl、“Methoden der organischen Chemie ”、第Ｅ４巻、第３３４頁以降に記載されている。前記方法の場合、溶剤を用い るかまたは用いず、この場合、溶剤は、有利にジメチルホルムアミドであり、か つ２５〜１５０℃の温度で作業される。 本発明による化合物Ｉは、興奮性アミノ酸の拮抗物質、殊にグリシン拮抗物質 、ＡＭＰＡ拮抗物質およびカイニン酸塩拮抗物質である。 いわゆる興奮性アミノ酸、例えばグルタミン酸は、中枢神経系（ＺＮＳ）にお いてしばしば広範囲におよんでいる。この興奮性アミノ酸は、種々の亜型が知ら れているグルタミン酸塩受容体の伝達物質として機能している。１つの亜型は、 例えば特異的拮抗物質Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩によるＮＭＤＡ受容体 が挙げられる。このＮＭＤＡ受容体は、作用物質もしくは拮抗物質のための種々 の結合部位を有している。アミノ酸のグリシンは、同様に、ＮＭＤＡ受容体と結 合し、かつ天然の作用物質のグルタミン酸の作用を調 節する。従って、前記のグリシン結合部位での拮抗物質は、ＮＭＤＡ受容体に対 する拮抗性の効果を示すことができ、かつ前記受容体の「過剰興奮」を抑制する ことができる。 グルタミン酸塩受容体の２つの別の亜型は、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸 塩受容体であり、それぞれ、特異的拮抗物質の２−アミノ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸に従 って命名されている。既に挙げられたＮＭＤＡ受容体と同様に、前記受容体の拮 抗物質は、同様に「過剰興奮」を抑制することができる。 多数の神経退行性の疾患または精神障害の場合に、高められたグルタミン酸塩 濃度が生じ、これが、中枢神経における過剰興奮状態または毒性作用を生じるこ とがある。 従って、グルタミン酸塩受容体亜型に対する拮抗物質は、前記の疾患の治療の ために使用することができる。従って、グルタミン酸塩拮抗物質は、殊にＮＭＤ Ａ拮抗物質もしくはその変性物質（例えばグリシン拮抗物質）およびＡＭＰＡ拮 抗物質も含めて、中枢神経系の疾患（アルツハイマーおよびパーキンソン氏病） 、例えば「卒中」の後に生じる低酸素症、無酸素症または虚血症による神経毒性 障害に対する薬剤としてあるいはまた抗てんかん薬、抗うつ薬および不安解消薬 としての治療学的使用に適している（Arzneim．Forschung、１９９０年、第４０ 巻、第５１１〜５１４頁；ＴＩＰＳ、１９９０年、第１１巻、第３３４〜３３８ 頁およびDrugs of the Future、１９８９年、第１４巻（１１）、第１０５９〜 １０７１頁を参照のこと）。 本発明による化合物Ｉの薬理学的有効性を、ラットの脳の単離された膜材料に つき試験した。このために、膜材料を、本発明による物質の存在下に、放射性同 位元素により標識された物質³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル− ４−イソキサゾールプロピオン酸（³Ｈ−ＡＭＰＡ）、³Ｈ−５，７−ジクロロキ ヌレン酸または³Ｈ−カイニン酸塩と一緒に培養した。この場合、前記の放射リ ガンドが、それぞれ、前記物質のための特異的グルタミン酸塩受容体、即ち、Ａ ＭＰＡ受容体、（³Ｈ−５，７−ジクロロキヌレン酸に結合する）ＮＭＤＡ受容 体もしくはカイニン酸塩受容体に接して形成されている。培養後に、受容体結合 した放射リガンドを有する膜を、遊離放射リガンドから分離し、かつ膜と結び付 けられた放射活性を、液体シンチレーションカウンタによって測定した。膜の放 射活性については、受容体結合したリガンドの濃度並びに本発明による化合物Ｉ の決定された濃度によって特定の放射リガンドの転移の程度が測定できる。こう して得られた解離定数Ｋ_I（Ｉは、抑制因子）は、本 発明による作用物質の転移作用についての尺度であり、P．J．MunsonおよびD．R odbardの“Ligand”プログラム（Analytical Biochem．１０７、２２０（１９８ ０）、Ligand：Versatile Computerized Approach for Characterization of Li gand Binding Systems）と同様のＩＢＭコンピュータによる統計的分析システム （ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって測定された。 以下の試験管内試験を実施した： １．³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロ ピオン酸（³Ｈ−ＡＭＰＡ）の結合 膜材料の調製のために、除去したばかりのラットの脳を、α，α，α−トリス −（ヒドロキシメチル）−メチルアミン−ヒドロクロリド（ＴＲＩＳ−ＨＣｌ） ３０ｍＭおよびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）０．５ｍＭからなる約 １５倍の容積の緩衝溶液Ａと一緒に、ｐＨ７．４で、ウルトラ・ツラックス撹拌 この懸濁液を、４８０００ｇで２０分間遠心分離した。上澄液の分離後に、底部 沈殿物中に存在する蛋白質含有の膜材料を、緩衝溶液Ａ中での懸濁および引き続 く４８０００ｇでのそれぞれ２０分間の遠心分離によ って３回洗浄した。この後、この膜材料を、１５倍の容積の緩衝溶液Ａ中で懸濁 させ、かつ３７℃で３０分間培養した。引き続き、この蛋白質材料を、遠心分離 および懸濁によって２回洗浄し、かつ使用するまで−７０℃で凍結させた。 結合試験のために、３７℃で解凍した蛋白質材料を、４８０００ｇでの遠心分 離（２０分間）およびＴＲＩＳ−ＨＣｌ５０ｍＭ、チオシアン酸カリウム０．１ Ｍおよび塩化カルシウム２．５ｍＭからなる緩衝溶液Ｂ中での引き続く懸濁によ って、ｐＨ７．１で２回洗浄した。引き続き、膜材料０．２５ｍｇを、³Ｈ−Ａ ＭＰＡ０．１μＣｉ（６０Ｃｉ／ミリモル）並びに化合物ＩｃもしくはＩ′を緩 衝溶液Ｂ１ｍｌ中に溶解し、かつ氷の上で６０分間培養した。培養した溶液を、 予め少なくとも２時間、ポリエチルアミンの０．５％の水溶液で処理しておいた ＣＦ／Ｂフィルタ（ワットマン社（Firma Whatman））を介して濾過した。引き 続き、膜残分を、冷たい緩衝溶液Ｂ５ｍｌで洗浄して、結合した³Ｈ−ＡＭＰＡ および遊離³Ｈ−ＡＭＰＡを互いに分離した。シンチレーションカウンタによる 、膜材料中の結合した³Ｈ−ＡＭＰＡの放射活性の測定後に、回帰分析を用いる 転移曲線の評価によってＫ_I値を測定した。 Ｎ−（１−（６−ニトロキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７ −イル）−ピロル−３−イ ル）メチル）−４−カルバモイルピリジニウムアセテート（例３）および１−カ ルボキシメチル−６−ニトロ−７−（３−（（１−ピペリジニル）メチル）ピロ ル−１−イル）キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（例１４）につ いて、測定した：Ｋ_Iは、１０μＭ未満。 ２．³Ｈ−５，７−ジクロロキヌレン酸の結合 膜材料の調製のために、除去したばかりのラットの脳を、ＴＲＩＳ−ＨＣｌ５ ０ｍＭおよびＥＤＴＡ１０ｍＭからなる約１０倍の容積の緩衝溶液Ａ′と一緒に 、ｐＨ７．４で均質にした。この懸濁液を、４８０００ｇで２０分間遠心分離し た。上澄液の分離後に、底部沈殿物中に存在する膜材料を、緩衝溶液Ａ′中での 懸濁および引き続くそれぞれ２０分間の遠心分離によって２回洗浄した。この後 、緩衝溶液Ａ′中での膜の新たな懸濁および液体窒素中での凍結後に、この懸濁 液を３７℃で解凍し、かつ再度の洗浄工程後に、３７℃で１５分間培養した。引 き続き、この蛋白質材料を、遠心分離および懸濁によって４回洗浄し、かつ使用 するまで−７０℃で凍結させた。 結合試験のために、３７℃で解凍した蛋白質材料を、４８０００ｇでの遠心分 離（２０分間）およびＴＲＩＳ−ＨＣｌ５０ｍＭからなる緩衝溶液Ｂ′中での引 き続く懸濁によって、ｐＨ７．４で２回洗浄した。引 き続き、膜材料０．１５ｍｇを、³Ｈ−５，７−ジクロロキヌレン酸０．３μＣ ｉ（１６Ｃｉ／ミリモル）並びに化合物ＩｃもしくはＩ′を緩衝溶液Ｂ′１ｍｌ 中に溶解し、かつ氷の上で３０分間培養した。培養し溶液を、１５００００ｇで ２分間遠心分離した。上澄み溶液の分離後に、底部沈殿物を、冷たい緩衝溶液Ｂ ′それぞれ１．５ｍｌで２回洗浄した。底部沈殿物中で膜に結合した³Ｈ−５， ７−ジクロロキヌレン酸の放射活性の測定後に、回帰分析を用いる転移曲線の評 価によってＫ_I値が得られた。 本発明による化合物Ｉは、人体医学および獣医学のための医薬品として適して おり、かつ中枢神経系の神経退行性の疾患および神経毒性障害の治療のための医 薬品の製造並びに抗てんかん薬、不安解消薬および抗うつ薬の製造のために使用 することができる。 本発明による医薬品調剤は、常用の医薬品助剤とともに、化合物Ｉの治療有効 量を含有している。局所的外用のためには、例えばパウダー剤および軟膏剤の場 合、作用物質は、０．０００１〜１重量％、有利に０．００１〜０．１重量％の 濃度で含有されている。 内用の場合、この製剤は、一回量で投与される。一回量には、体重１ｋｇ当た り０．１〜１００ｍｇが存在する。この調剤は、一日一用量以上で、疾患の種類 および重さに応じて投与することができる。 望ましい投与法に相応して、本発明による医薬品調 剤は、作用物質とともに、常用の担持剤および希釈剤を含有している。局所的外 用のためには、製薬工業的助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシ エチル化されたヒマシ油、オキシエチル化され、水素添加されたヒマシ油、ポリ アクリル酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、 エトキシル化された脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよび羊毛油を使 用することができる。内用のためには、例えば乳糖、プロピレングリコール、エ タノール、澱粉、滑石およびポリビニルピロリドンが適している。 更に、酸化防止剤、例えばトコフェロールおよびブチル化されたヒドロキシア ニソール並びにブチル化されたヒドロキシトルオール、矯味添加剤、安定剤、乳 化剤および潤滑剤を含有していることができる。 作用物質とともに調剤中に含有されている物質並びに製薬学的調剤の製造の際 に使用された物質は、毒物学的に懸念されず、かつそれぞれの作用物質と認容性 である。 医薬品調剤の製造は、常法で、例えば作用物質と別の常用の担持剤および希釈 剤との混合によって行われる。 医薬品調剤は、種々の投与法で、例えば経口、腸管外、皮下、腹腔内および局 所的に投与することができる。従って、錠剤、乳濁液、輸液および注射液、ペー スト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、パウダー剤および噴霧剤 のような調剤形が可能である。 実施例 例 １ １−カルボキシメチル−９−（３−（４−（１，１−ジフェニルメチル）−ピペ ラジン−１−イルメチル）−ピロル−１−イル）ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２ ，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ａ）２−メトキシ−１−ニトロ−ナフタリン ２−メトキシナフタリン１００ｇ（０．６３モル）を、酢酸１．２ｌ中に溶解 し、かつ１０℃で６５％の硝酸１００ｍｌを緩徐に滴加した。１０℃で更に２時 間撹拌した。引き続き、生じた沈殿物を吸引濾過した。７２．５ｇ（５７％）が 得られた。融点１２９〜１３０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．１（３Ｈ）；７．５〜７．８（４Ｈ）；８．０５（１Ｈ）および８．２ （１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）Ｎ−（１−ニトロ−２−ナフチル）−アミノ酢酸 １ａの生成物５０ｇ（０．２４６モル）、グリシン１００ｇ（１．３モル）お よび炭酸カリウム１００ｇ（０．７モル）を、ジエチレングリコール４００ｍｌ 中で１４０℃で１０分間加熱した。引き続き、この混合物を氷水の上に迅速に注 ぎ込み、濃塩酸で酸性に調節し、かつ酢酸エチルエステル１．５ｌで抽出した。 生じた沈殿物を吸引濾過した。生成物２９．６ｇ（４９％）が得られた。融点１ ５５℃未満（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．３（２Ｈ）；７．２（１Ｈ）；７．３５（１Ｈ）；７．６（１Ｈ）；７ ．８（１Ｈ）；８．０（１Ｈ）；８．４（１Ｈ）；８．７（１Ｈ，ＮＨ）および 約１２（幅広）ｐｐｍ。 ｃ）Ｎ−（１−アミノ−２−ナフチル）−アミノ酢酸 １ｂの生成物２８ｇ（０．１１モル）を、エタノール３００ｍｌ中に溶解し、 かつ酢酸１０ｍｌおよびパラジウム／炭素（１０％）２ｇの添加後に、室温およ び１バールで水素添加した。引き続き、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。 生成物２３．９ｇ（９８％ ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．８（２Ｈ）；６．２（ＮＨ）；７．１（１Ｈ）；７．２（１Ｈ）；７． ３〜７．５（２Ｈ）；７．７（１Ｈ）；８．１（１Ｈ）および１０．５（１Ｈ， ＣＯ₂Ｈ）ｐｐｍ。 ｄ）１−（カルボキシメチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ， ４Ｈ）−ジオン １ｃの生成物２２ｇ（０．１モル）およびトリエチルアミン２８ｍｌ（０．２ モル）を、無水テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解した。この後、０〜５℃ で、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解した蓚酸エチルエステルクロリド １２．５ｍｌ（０．１１モル）を滴加した。この混合物を、０〜５℃で１時間撹 拌した。引き続き、この混合物を真空中で濃縮し、かつ残分を酢酸エチルエステ ルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。この残分を 、エタノール５０ｍｌおよび濃塩酸２００ｍｌの混合物中で、還流下に１．５時 間沸騰させた。引き続き、この混合物を氷水の上に注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引 濾過した。生成物１６．８ｇ（６１％）が得られた。融点２８８〜２９１℃（分 解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝５４．０（２Ｈ）；７．４〜７．６（３Ｈ）；７ ．７（１Ｈ）；７．９（１Ｈ）；８．６（１Ｈ）；１２．３（１Ｈ）および約１ ３（幅広）ｐｐｍ。 ｅ）１−（エトキシカルボニルメチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３− （１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｄの生成物１７ｇ（６２．９ミリモル）を、濃硫酸２５０ｍｌとエタノール ７０ｍｌとの混合物中で、５５℃で３時間撹拌した。引き続き、この混合物を氷 水の上に注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過した。生成物１８．３ｇ（９８％）が 得られた。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；５．１（２Ｈ）；７．３〜７．６（４Ｈ ）；７．８５（１Ｈ）および８．７（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｆ）１−（エトキシカルボニルメチル）−９−ニトロ−ベンゾ［ｆ］キノキサリ ン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｅの生成物１８ｇ（６０．３ミリモル）を、酢酸２００ｍｌ中で懸濁させ、 かつ室温で、６５％の硝酸を注意深く添加した。この後、８０℃に加熱した。反 応の終了後に（溶液の色が暗色から淡赤色に変化した）、この混合物を氷の上に 注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過した。生成物１６．９ｇ（８２％）が得られた 。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；５．２（２Ｈ）；７．７（２Ｈ）；８． ３〜８．４（２Ｈ）；８．８（１Ｈ）および１２．７（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｇ）９−アミノ−１−（エトキシカルボニルメチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリ ン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｆの生成物１６．５ｇを、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解し、パ ラジウム／炭素（１０％）１．５ｇの添加後に、１バールおよび室温で水素添加 した。引き続き、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。生成物１３．１ｇ（８ ８％）が得られた。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；５．０（２Ｈ）；５．７〜６．０（２Ｈ ，ＮＨ，幅広）；６．６（１Ｈ）；７．４（１Ｈ）；７．５（１Ｈ）；８．２（ １Ｈ）；８．５（１Ｈ）および１２．０（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｈ）１−エトキシカルボニルメチル−９−（３−ホルミルピロル−１−イル）− ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｇの化合物１．８ｇ（４．６ミリモル）および２，５−ジメトキシ−テトラ ヒドロフラン−３−イル−カルボキシアルデヒド１．３ｇ（８ミリモル）を、氷 酢酸１００ｍｌ中で還流下に１５分間沸騰させた。この後、真空中で濃縮し、か つ残分をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理（展開剤＝トルオール／アセ トン／酢酸＝１０／１０／１）により精製した。生成物２．０ｇ（６５％）が得 られた。融点１７６〜１７７℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；５．１５（２Ｈ）；６．８（１Ｈ）；７ ．２５（１Ｈ）；７．５〜７．８（３Ｈ）；７．９（１Ｈ）；８．０（１Ｈ）； ８．７５（１Ｈ）；９．８（１Ｈ）および１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｉ）１−カルボキシメチル−９−（３−ホルミルピロル−１−イル）−ベンゾ［ ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｈの化合物１．８ｇ（４．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中 で懸濁させ、かつ水４０ｍｌ中に溶解しておいた水酸化リチウム０．４ｇ（１３ ．８ミリモル）を添加した。これを、１．５時間撹拌した。この後、１Ｍの塩酸 で中和し、テトラヒドロフランを真空中で除去し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過 した。生成物１．６ｇ（９６％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝５．１（２Ｈ）；６．８（１Ｈ）；７．２５（１Ｈ）；７．５（１Ｈ）；７ ．６（１Ｈ）；７．７（１Ｈ）；７．９（１Ｈ）；８．０（１Ｈ）；８．８（１ Ｈ）；９．９５（１Ｈ）および１２．５（幅広）ｐｐｍ。 ｊ）１−カルボキシメチル−９−（３−（４−（１，１−ジフェニルメチル）− ピペラジン−１−イル−メチル）ピロル−１−イル）ベンゾ［ｆ］キノキサリン −２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｉの化合物０．７ｇ（１．９ミリモル）、４−（１，１−ジフェニルメチル ）ピペラジン１．０ｇ（３．９ミリモル）および氷酢酸０．１２モルを、ジメチ ルホルムアミド／エタノール（１：４）７５ｍｌ中で懸濁させ、かつ室温で、シ アノホウ水素化ナトリウム０．１２ｇ（１．９ミリモル）を少量ずつ添加した。 これを、室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、かつ塩化メチ レンおよび水に分配した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残分を、 少量のメタノール中に溶解し、かつエーテル／ペンタンを用いて沈殿させた。生 成物０．３８ｇ（３４％）が得られた。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．２〜２．６（８Ｈ）；３．４（２Ｈ）；４．６（２Ｈ）；６．２（１Ｈ ）；６．９（１Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．１〜７．６（１４Ｈ）および８． ８（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ２ Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−フェニル尿 素 ａ）４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロ−アニリン ２，５−ジクロロ−ニトロベンゾール５１．５ｇ（０．２７モル）、シクロヘ キシルアミン２２．３ｇ（０．２７モル）、炭酸カリウム７４．６ｇ（０．５４ モル）および１８−クラウン−６０．５ｇを、ジメチルホルムアミド３００ｍｌ 中で、１００℃で４時間加熱した。引き続き、この混合物を水の上に注ぎ込み、 かつ酢酸エチルエステルで抽出した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した 。残分をイソプロパノー ルから再結晶させ、この場合、生成物４２．３ｇ（６２％）が生じた。融点１０ １〜１０３℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２〜２．０（１０Ｈ）；３．７（１Ｈ）；７．１（１Ｈ）；７．５（１ Ｈ）；８．０（１Ｈ）および８．０５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−アニリン ４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロアニリン４１．６ｇ（０．１６ モル）を、エタノール４００ｍｌ中に溶解し、ラネーニッケル４．２ｇを添加し 、かつ１バールおよび２５℃で水素添加した。引き続き、この混合物を濾過し、 かつ濾液を真空中で濃縮した。生成物３７．３ｇ（１００％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２〜２．０（１０Ｈ）；３．１（１Ｈ）；４．０〜５．０（３Ｈ，幅広 ）および６．３〜６．６（３Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）６−クロロ−１−シクロヘキシル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン ２アミノ−４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン３４．５ｇ（０．１５モ ル）を、蓚酸ジエチルエステル５００ｍｌ中で、還流下に４時間加熱した。冷却 後に、沈殿物を吸引濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、かつ乾燥させた。生成物２ ６．８ｇ（６３％）が得られた。融点２６５〜２６６℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜１．９（８Ｈ）；２．３〜２．５（２Ｈ）；４．４（１Ｈ）；７． １（２Ｈ）；７．６（１Ｈ）および１２（幅広）ｐｐｍ。 ｄ）６−クロロ−１−シクロヘキシル−７−ニトロ−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６−クロロ−１−シクロヘキシル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）− ジオン２６．３ｇ（９４ミリモル）を、濃硫酸２７５ｍｌ中に溶解し、引き続き 、０℃で硝酸カリウム９．５ｇ（９４ミリモル）を少量ずつ添加した。次に０℃ で３０分間撹拌し、かつ２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水の上に 注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過した。生成物２９．５ｇ（９７％）が得られた 。融点３００℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜１．９（８Ｈ）；２．３かｒ２．５（２Ｈ）；４．４（１Ｈ）；７ ．３（１Ｈ）および約１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｅ）７−アミノ−６−クロロ−１−シクロヘキシル−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン（ｅ １）および７−アミノ−１−シクロヘキシル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ， ４Ｈ）−ジオン（ｅ２） ６−クロロ−１−シクロヘキシル−７−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン２８．９ｇ（８９ミリモル）を、テトラヒドロフラン／メタ ノール／ジメチルホルムアミド（３：３：１）３０ｍｌ中に溶解し、かつパラジ ウム／炭素（１０％）３ｇの添加後に水素添加した。この混合物を濾過し、炭素 をメタノール系アンモニア溶液で洗浄し、かつ合わせた濾液を真空中で濃縮した 。残分を、展開剤トルオール／アセトン／氷酢酸（１０：１０：１）を用いるシ リカゲルによるクロマトグラフィー処理によって分離した。生成物ｅ１ ２．２ ｇ（８％）および生成物ｅ２ １８．５ｇ（８０％）が得られた。 ｅ１：¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜２．０（８Ｈ）；２．３〜２．５（２Ｈ）；４．４（１Ｈ）；約５ ．２（２Ｈ，幅広）；７．０（１Ｈ）；７．１（１Ｈ）および約１１．５（幅広 ）ｐｐｍ。 ｅ２：¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜２．０（８Ｈ）；２．３〜２．５（２Ｈ）；４．４（１Ｈ）；約５ ．１（２Ｈ，幅広）；６． ４（１Ｈ）；６．８（１Ｈ）；６．９（１Ｈ）および約１１．５（幅広）ｐｐｍ 。 ｆ）７−アセトアミド−１−シクロヘキシル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ， ４Ｈ）−ジオン ７−アミノ−１−シクロヘキシル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）− ジオン（例２からの生成物ｅ２）１８．３ｇ（７０ミリモル）を、酢酸２５０ｍ ｌ中に溶解し、かつへらの先一杯分の量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピ リジンを添加した後に、無水酢酸７．２ｇ（７０ミリモル）を滴加した。これを 、室温で更に３０分間撹拌した。引き続き、生じた沈殿物を吸引濾過し、かつ乾 燥させた。生成物２０．８ｇ（９８％）が得られた。融点２２７〜２３０℃（分 解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜１．９（８Ｈ）；２．３〜２．５（２Ｈ）；４．５（１Ｈ）；７． １（１Ｈ）；７．３（１Ｈ）；８．０（１Ｈ）；１０．０（１Ｈ）および約１２ ．０（幅広）ｐｐｍ。 ｇ）７−アミノ−１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン ７−アセトアミド−１−シクロヘキシル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４ Ｈ）−ジオン２０．６ｇ（ ６８ミリモル）を、濃硫酸２５０ｍｌ中に溶解した。引き続き、０〜５℃で、硝 酸カリウム７．２ｇ（７１ミリモル）を少量ずつ添加した。この後、０℃で３０ 分間撹拌し、かつ室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を氷水１．５ｌの上 に注ぎ込み、かつ水浴により４時間加熱した。生じた沈殿物を吸引濾過した。濾 液を、少量のアンモニア溶液でｐＨ＝６に調節し、かつ塩化メチレンで抽出した 。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。前記残分および最初の沈殿物を合 わせた。生成物１３．４ｇ（６４％）が得られた。融点２６０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜２．０（８Ｈ）；２．３〜２．５（２Ｈ）；４．３（１Ｈ）；７． １（１Ｈ）；７．１〜７．４（幅広，２Ｈ）；７．７（１Ｈ）および約１１．５ （１Ｈ）ｐｐｍ。 ｈ）１−シクロヘキシル−６−ニトロ−７−（３−トリフルオロアセトアミドメ チルピロル−１−イル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ２ｇの化合物８ｇ（２６ミリモル）および４ａの化合物８．４５ｇ（３３ミリ モル）を、氷酢酸２００ｍｌ中で、６０℃で１時間加熱した。この後、この混合 物を氷水の上に注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過した。生成物１１．７ｇ（９３ ％）が得られた。融点２４ ７〜２４８℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．０〜３．０（１０Ｈ）；４．２〜４．７（３Ｈ）；６．７５（１Ｈ）； ７．０〜７．１（２Ｈ）；７．７（１Ｈ）；７．９（１Ｈ）；９．９（１Ｈ）お よび約１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｉ）７−（３−アミノメチル−ピロル−１−イル）−１−シクロヘキシル−６− ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ２ｈの化合物１１．１ｇ（２３ミリモル）を、エタノール２５０ｍｌ中で懸濁 させ、かつ２Ｍの苛性ソーダ溶液５０ｍｌを添加した。この混合物を、室温で１ ０分間撹拌した。この後、２Ｍの塩酸で中和し、この溶液を炭酸水素ナトリウム 水溶液で緩衝し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。生成物７．９ｇ（９０％） が得られた。融点３００℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２〜２．２（１０Ｈ）；３．３（１Ｈ）；３．８（２Ｈ）；６．２５（ １Ｈ）；６．３（１Ｈ）および６．６〜６．８（３Ｈ）ｐｐｍ。 ｊ）Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−フェニ ル尿素 ２ｉの生成物１．５ｇ（４ミリモル）およびトリエチルアミン０．０４ｇ（４ ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に入れ、かつフェニルイソ シアネート０．５２ｇ（４．４ミリモル）を添加した。この後、７０℃で１時間 撹拌した。この混合物を氷水の上に入れ、かつ酢酸エステルで抽出した。有機相 を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残分を、熱いイソプロパノールで処理し、 かつ吸引濾過した。生成物１．５ｇ（７４％）が得られた。融点１７２℃（分解 ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜１．９（８Ｈ）；２．４（２Ｈ）；４．１５（２Ｈ）；４．４（１ Ｈ）；６．２５（１Ｈ）；６．３（１Ｈ）；６．９（３Ｈ）；７．２（２Ｈ）； ７．４（２Ｈ）；７．６（１Ｈ）；７．８（１Ｈ）；８．５（１Ｈ）および１２ ．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ３ Ｎ−（（１−（６−ニトロキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７ −イル）−ピロル−３−イ ル）−メチル）−４−カルバモイルピリジニウムアセテート ａ）６−トリフルオロアセトアミドキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジ オンの製造 トリフルオロ酢酸２００ｍｌ中の６−アミノキノキサリン−２，３−（１Ｈ， ４Ｈ）−ジオン２８ｇ（０．１６モル）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物３５ ．７ｇ（０．１７モル）と一緒に、還流下に１時間加熱した。この反応混合物の 冷却後に、生じた粗製生成物を濾別し、かつ常法により処理した。収率：８３％ 。融点３３０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝７．１（１Ｈ）；７．３（１Ｈ）；７．６（１Ｈ）；１１．３（１Ｈ）；１ ２．１（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）６−トリフルオロアセトアミド−７−ニトロキノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオンの製造 濃硫酸５００ｍｌ中の６−トリフルオロアセトアミドキノキサリン−２，３− （１Ｈ，４Ｈ）−ジオン３９ｇ（０．１４モル）の溶液を、０℃に冷却し、硝酸 ナトリウム１２．１ｇ（０．１４モル）を少量ずつ添加し、かつ室温で３０分間 撹拌した。引き続き、この反応混合物を氷水の中に注ぎ込み、粗製生成物を濾別 し、かつ常法により処理した。収率：９５％。融点３２０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝７．３（１Ｈ）；７．８（１Ｈ）；１１．６（１Ｈ）；１２．２（１Ｈ）； １２．４（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）６−アミノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンの 製造 エタノール３００ｍｌおよび３モルの塩酸７００ｍｌ中の６−トリフルオロア セトアミド−７−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン４１ ｇ（０．１３モル）の溶液を、還流下に３時間撹拌した。この反応混合物の冷却 後に、生じた粗製生成物を吸引濾過し、かつアセトンで洗浄した。収率：８４％ 。融点３３０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝６．６（１Ｈ）；７．２〜７．６（３Ｈ）；７．８（１Ｈ）１１．７（１Ｈ ）；１２．１（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｄ）Ｎ−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−メチル）− イソニコチン酸アミドの製造 イソニコチン酸３．８ｇ（３１．０ミリモル）および３−アミノメチル−２， ５−ジメトキシテトラヒドロフラン（ドイツ連邦共和国特許出願公開第２６４５ ２３４号明細書）５．５ｇ（３４．１ミリモル）を、 無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解した。０℃で、無水ジメチルホル ムアミド３０ｍｌ中のジフェニル燐酸アジド７．３ｍｌ（３４．１ミリモル）の 溶液を添加し、かつ１５分後に更にトリエチルアミン８．５ｍｌ（６８．２４ミ リモル）を添加した。これを１６時間撹拌した。この後、この混合物を真空中で 濃縮し、残分を酢酸エステルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機相 を分離し、乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。汚染された生成物５．５ｇが得ら れ、これを、直接更に反応させた。 ｅ）Ｎ−（（１−（６−ニトロキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン −７−イル）−ピロル−３−イル）−メチル）−４−カルバモイルピリジニウム アセテート 約１００℃に加熱しておいた酢酸１５０ｍｌに、３ｃの生成物１．５ｇ（６． ８ミリモル）および３ｄの生成物１．８ｇ（６．８ミリモル）を順次入れた。１ ００℃で３０分間撹拌し、この後冷却させた。生じた沈殿物を吸引濾過し、アセ トン中で懸濁させ、かつ新たに吸引濾過した。生成物２．２ｇ（７０％）が得ら れた。融点１８２〜１８５℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．９（３Ｈ）；４．４（２Ｈ）；６．２５（１Ｈ）；６．８５（２Ｈ）； ７．１（１Ｈ）；７．８（ ３Ｈ）；８．７（２Ｈ）；９．１５（１Ｈ）；１１．９（幅広，１Ｈ）；１２． １（１Ｈ）および１２．３（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ４ Ｎ−（１−（６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７ −イル）−ピロル−３−イル−メチル）−Ｎ′−フェニル−尿素 ａ）Ｎ−（（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−メチル） −トリフルオロ酢酸アミドの製造 ３−アミノメチル−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン５０ｇ（０．３１ モル）、トリエチルアミン３１．７ｇ（０．３１モル）および若干量の４−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、無水エーテル３００ｍｌ中に溶解し、かつ ０〜５℃で、無水エーテル１００ｍｌ中に溶解しておいたトリフルオロ酢酸無水 物６５．１ｇ（０．３１モル）を滴加した。これを更に１時間撹拌した。この後 、この混合物を水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。汚染された上記 の生成物７０．５ｇが得られ、これを、更に精製せずに更に反応させた。 ｂ）６−ニトロ−７−（３−（トリフルオロアセトアミドメチル）−１−ピロリ ル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３ｃの化合物４ｇ（１８ミリモル）および４ａの粗製生成物６ｇ（２３．３ミ リモル）を、１００℃に予め加熱しておいた氷酢酸１５０ｍｌに順次入れた。こ の混合物を、約１５〜３０分間撹拌した。冷却後に、酢酸を真空中で除去し、残 分をエーテル中で懸濁させ、かつ吸引濾過した。生成物６．０ｇ（８５％）が得 られた。融点２２０℃未満（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２５（２Ｈ）；６．２（１Ｈ）；６．８（２Ｈ）；７．１（１Ｈ）；７ ．８’１Ｈ）；９．８（１Ｈ）および約１２．５（２Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）７−（３−アミノメチル−ピロル−１−イル）−６−ニトロ−キノキサリン −２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造 ４ｂの化合物２０ｇ（５０．４ミリモル）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ 中で懸濁させ、かつ水１５０ｍｌ中に溶解しておいた水酸化リチウム５．４ｇ（ ２２．４ミリモル）を添加した。これを、室温で３時 間撹拌した。引き続き、テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留した水相を 希塩酸で酸性にし、この後、炭酸水素ナトリウム溶液で緩衝した。生じた沈殿物 を吸引濾過し、アセトン中で懸濁させ、かつ新たに吸引濾過した。生成物１０ｇ （６６％）が得られた。融点３００℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３〜４（ＮＨ）；３．８（２Ｈ）；６．２５（１Ｈ）；６．９〜７．０（３ Ｈ）；７．７５（１Ｈ）および約１１．３（幅広）ｐｐｍ。 ｄ）Ｎ−（１−（６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン −７−イル）−ピロル−３−イル−メチル）−トリフルオロ酢酸アミド ４ｃの化合物１．５ｇ（５ミリモル）、フェニルイソシアネート０．７ｇ（５ ．９ミリモル）およびへらの先一杯分の量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ リジンを、１１０〜１２０℃で、無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中で、沈 殿物が溶解するまで加熱した。この後、この混合物を氷水の上に注ぎ込み、得ら れた相に炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した 。これを、２回酢酸エステルで懸濁させ、かつ吸引濾過した。生成物１．３ｇ（ ６２％）が得られた。融点３００℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．１５（２Ｈ）；６．１（１Ｈ）；６．７〜６．９（５Ｈ）；７．２（２ Ｈ）；７．４（１Ｈ）；７．６５（１Ｈ）および８．９（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ５ １−（エトキシカルボニルメチル）−６−ニトロ−７−（３−（（４−フェニル −１−ピペリジニル）−メチル）−ピロリル−１−イル）−キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ａ）Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−グリシン ２，５−ジクロロ−１−ニトロベンゾール２６．２ｇ（０．１３７モル）、グ リシン２０．６ｇ（０．２７４モル）および炭酸カリウム１８．９ｇ（０．１３ ７モル）を、ジエチレングリコール２００ｍｌ中で１２０℃で１時間加熱した。 冷却後に、水１００ｍｌを添加し、かつこの溶液を１Ｍの塩酸で酸性にした。沈 殿物を吸引濾過した。生成物１７．１ｇ（５４％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）；６．９（１Ｈ）；７．５（１Ｈ）；８．１（１Ｈ）；８． ４（１Ｈ）および約１３（幅広）ｐｐｍ。 ｂ）Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ酢酸エチルエステル Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）グリシン８７．１ｇ（０．３８モル ）を、１０％のエタノール系硫酸５００ｍｌ中で懸濁させ、かつ８０℃に加熱し た。生じた清澄な溶液を、氷水１．５１の上に注ぎ込み、引き続き、この溶液を 濃アンモニア溶液および炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。沈殿物を吸引濾過 した。生成物８４．４ｇ（８９％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；４．３（２Ｈ）；７．０（１Ｈ）；７． ５（１Ｈ）；８．０（１Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチ ル）−蓚酸モノエチルエステルアミド ５ｂの化合物８６．１ｇ（０．３３モル）を、ピリジン３５０ｍｌ中に溶解し 、かつ室温で蓚酸モノエチルエステルクロリド６７．６ｇ（０．４９５モル）を 滴加した。これを、室温で１６時間撹拌した。引き続 き、この混合物を氷水の上に注ぎ込み、かつ４Ｍの塩酸で酸性にした。沈殿物を 濾別し、かつ汚染された生成物１２０ｇが得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜１．３（６Ｈ）；４．０（２Ｈ）；４．２（２Ｈ）；４．５（１Ｈ ）；４．６（１Ｈ）；７．７（１Ｈ）；８．０（１Ｈ）および８．３（１Ｈ）ｐ ｐｍ。 ｄ）６−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−キノキサリン−２，３− （１Ｈ，４Ｈ）−ジオン Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル９−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチ ル）−蓚酸モノエチルエステルアミド１０１．３ｇ（０．２８モル）を酢酸１１ 中に溶解し、かつ８０℃に加熱した。この後、鉄粉１５．８ｇ（０．２８モル） を少量ずつ添加した。２時間後に、新たに鉄粉１５．８ｇ（０．２８モル）を添 加した。３０分後に、この混合物を氷水の上に注ぎ込み、かつ４Ｍの塩酸で酸性 に調節した。沈殿物を吸引濾過し、かつ生成物７５．７ｇ（９５％）が得られた 。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；５．０（２Ｈ）；７．２（２Ｈ）；７． ３（１Ｈ）および１２．３（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｅ）６−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−７−ニトロ−キノキサリ ン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン６９．８ｇ（０．２５モル）を、濃硫酸６２５ｍｌ中に溶 解し、かつ０℃で、硝酸カリウム２５ｇ（０．２５モル）を少量ずつ添加した。 この後、冷却物を除去し、かつ混合物を更に撹拌した。完全な反応後に、この混 合物を氷水の上に注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過した。生成物７７．８ｇ（９ ５％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；５．０（２Ｈ）；７．３（１Ｈ）；８． ２（１Ｈ）および１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｆ）７−アミノ−１−（エトキシカルボキシルメチル）−キノキサリン−２，３ −（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−７−ニトロ−キノキサリン −２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン８４．３ｇ（０．２６モル）を、イソプロパ ノール１．５１中で懸濁させ、かつ水５００ｍｌ中に溶解しておいた蟻酸アンモ ニウム１９４．２ｇ（３． １モル）およびパラジウム／炭素（１０％のもの）８．５ｇを順次添加した。次 に、７５℃で４時間加熱した。冷却後に、濾過し、かつフィルターケーキをジメ チルホルムアミド８００ｍｌで３回抽出した。合わせたジメチルホルムアミド相 を真空中で濃縮し、かつ残分を水で洗浄した。生成物５３．２ｇ（７９％）が得 られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；４．８（２Ｈ）；５．２（幅広，２Ｈ） ；６．４（１Ｈ）；６．５（１Ｈ）；６．９（１Ｈ）および１２（１Ｈ）ｐｐｍ 。 ｇ）７−アセトアミド−１−（エトキシカルボニルメチル）−キノキサリン−２ ，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ７−アミノ−１−（エトキシカルボニルメチル）−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン５２．９５ｇ（０．２モル）およびへらの先一杯分の量の ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンを氷酢酸５００ｍｌとテトラヒドロ フラン３００ｍｌとの混合物中で懸濁させ、かつ５０℃に加熱した。この後、無 水酢酸２０．５ｇ（０．２モル）を滴加し、かつこの混合物を５０℃で２時間加 熱した。沈殿物を吸引濾過した。生成物５７．８ｇ（９４％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；２．０５（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；４．９（２Ｈ）；７ ．１（１Ｈ）；７．３（１Ｈ）；７．５５（１Ｈ）；１０．０（１Ｈ）および１ ２（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｈ）７−アミノ−１−（カルボキシメチル）−６−ニトロ−キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ７−アセトアミド−１−（エトキシカルボニルメチル）−キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン５７．５ｇ（０．１９モル）を、濃硫酸５７５ｍｌ 中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、かつ硝酸カリウム１９．０ｇ（０．１ ９モル）を少量ずつ添加した。引き続き、冷却物を除去し、かつこの混合物を撹 拌した。完全な反応後に、この混合物を氷水２１中に注ぎ込み、かつ水浴により ２時間加熱した。この後、ｐＨを、アンモニア水溶液で約４〜５に調節し、かつ 沈殿物を吸引濾過した。濾液を真空中で濃縮し、かつ残分をシリカゲルによるク ロマトグラフィー処理（展開剤：メタノール：テトラヒドロフラン：水＝５：４ ：１／＋氷酢酸２．５％）によって精製した。こうして得られた生成物を、第一 の沈殿物と合わせた。生成物３６．９ｇ（７０％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．５（２Ｈ）；６．７（１Ｈ）；７．３（２Ｈ）および７．７（１Ｈ）ｐ ｐｍ。 ｉ）７−アミノ−１−（エトキシカルボニルメチル）−６−ニトロ−キノキサリ ン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ７−アミノ−１−（カルボキシメチル）−６−ニトロ−キノキサリン−２，３ −（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン３０．７ｇ（０．１１モル）を、１０％のエタノール 系硫酸５００ｍｌ中で懸濁させ、かつ還流下に２時間加熱した。この後、この混 合物を氷水の上に注ぎ込み、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。生成物２９店３ ｇ（８７％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；４．８（２Ｈ）；６．７（１Ｈ）；７． ０〜７．６（幅広，２Ｈ）；７．８（１Ｈ）および１２．０（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｊ）１−（エトキシカルボニルメチル）−７−（３−ホルミル−１−ピロリル） −６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例５ｉの生成物５．０ｇ（１．６ミリモル）および２，５−ジメトキシ−テト ラヒドロフラン−３−イル−カルボキシアルデヒド２．９ｇ（１．８ミリモル） を、８０〜９０℃の熱い酢酸１００ｍｌ中に導入した 。これを、３０分間撹拌した。引き続き、この混合物を氷水の上に注ぎ込み、か つ沈殿物を吸引濾過した。生成物５．３ｇ（８６％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．１５（３Ｈ）；４．１５（２Ｈ）；５．０５（２Ｈ） ；６．７（１Ｈ）；７．１５（Ｈ）；７．８（１Ｈ）；８．０（１Ｈ）；９．８ （１Ｈ）および１２．３（幅広）ｐｐｍ。 ｋ）１−（エトキシカルボニルメチル）−６−ニトロ−７−（３−（（４−フェ ニル−１−ピペリジニル）−メチル）−ピロル−１−イル）−キノキサリン−２ ，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ５ｊの化合物１．５ｇ（３．９ミリモル）、４−フェニルピペリジン１．３ｇ （７．８ミリモル）および酢酸０．５ｍｌ（７．８ミリモル）を、ジメチルホル ムアミド／エタノール（１：２）１５０ｍｌ中に入れた。室温で、シアノホウ水 素化ナトリウム０．２４ｇ（３．９ミリモル）を少量ずつ添加し、かつこの混合 物を１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残分を塩化メチレンおよ び炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮し た。生成物１．１ｇ（５５％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；１．５〜１．９（５Ｈ）；１．９〜２．２（２Ｈ）；３． ０（２Ｈ）；３．４（２Ｈ）；４．１（２Ｈ）；５．１（２Ｈ）；６．２５（１ Ｈ）；６．８ ５（１Ｈ）；６．９（１Ｈ）；７．１〜７．５（５Ｈ）；７．６ （１Ｈ）；７．８（１Ｈ）および約１２（幅広）ｐｐｍ。 例 ６ １−（エトキシカルボニルメチル）−６−ニトロ−７−（３−（４−ピリジルア ミド）メチルピロル−１−イル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジ オン ５ｉの化合物１．１ｇ（３．６ミリモル）および３ｄの粗製生成物１．９ｇ（ ７．２ミリモル）を、氷酢酸８０ｍｌ中で還流下に３０分間沸騰させた。この後 、真空中で濃縮した。この後、残分をエタノールから再結晶させた。生成物１． ２ｇ（６９％）が得られた。融点１６５〜１６７℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．１（２Ｈ）；４．４（２Ｈ）；５．１（２Ｈ）；６． ３（１Ｈ）；６．９（２Ｈ ）；７．５５（１Ｈ）；７．８（２Ｈ）；７．８５（１Ｈ）；８．７（２Ｈ）； ９．１（１Ｈ）および１２．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ７ １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７−（３−（（４−フェニル−１−ピペリ ジニル）−メチル）−ピロル−１−イル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４ Ｈ）−ジオン 例５のもの１．０ｇ（１．９ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中で 懸濁させ、かつ水１５ｍｌ中に溶解しておいた水酸化リチウム０．１４ｇ（５． ６ミリモル）を添加した。これを、室温で１時間撹拌した。この後、テトラヒド ロフランを真空中で除去し、かつＩＭの塩酸の注意深い添加によって、生成物を 沈殿させた。０．８ｇ（９５％）が得られた。融点２１０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＮＨ４^*−塩として）（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．６〜１．８（４Ｈ）；２．０（２Ｈ）；２． ４〜２．６（１Ｈ）；３．０（２Ｈ）；３．４（２Ｈ）；４．５（２Ｈ）；６． ２（１Ｈ）；６．７５（１Ｈ）；６．８（１Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．１〜 ７．４（５Ｈ）および７．７（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ８ ９−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−メチルピロル−１−イル） −ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ９−アミノ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７ ．０ｇおよび２，５−ジメトキシ−２−（１，１−ジメトキシメチル）−テトラ ヒドロフラン６．４ｇ（３０．８ミリモル）を、氷酢酸１７０ｍｌ中で還流下に ３０分間沸騰させた。生じた沈殿物を吸引濾過し、かつシリカゲルによるクロマ トグラフィー処理（展開剤：トルオール／アセトン／氷酢酸＝１０／１０／１） により精製した。生成物２．５ｇ（２７％）が得られた。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝６．６（１Ｈ）；７．０（１Ｈ）；７．３〜７．４（２Ｈ）；７．４５（２ Ｈ）；７．６（１Ｈ）；８ ．６５（１Ｈ）；９．４（１Ｈ）および約１２．３（幅広）ｐｐｍ。 ｂ）９−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−メチルピロル−１−イ ル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ８ａの化合物１．１ｇ（３．６ミリモル）、Ｎ−ベンジルピペラジン１．３ｇ （７．２ミリモル）および氷酢酸０．４５ｍｌ（７．２ミリモル）を、ジメチル ホルムアミド／エタノール（＝１／２）１５０ｍｌ中に入れ、かつ室温で、シア ノホウ水素化ナトリウム０．２３ｇ（３．６ミリモル）を少量ずつ添加した。こ れを、１６時間撹拌した。引き続き、この混合物を真空中で濃縮し、残分を沸騰 しているエタノールで処理し、かつ吸引濾過した。生成物０．８ｇ（５１％）が 得られた。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．９かｒ２．３（８Ｈ）；３．０（１Ｈ）；３．２５（１Ｈ）；約３．４ （２Ｈ）；６．２（２Ｈ）；６．９（１Ｈ）；７．０５（１Ｈ）；７．２〜７． ３５（５Ｈ）；７．３５（１Ｈ）；７．４５（１Ｈ）；７．６（１Ｈ）；８．６ ５（１Ｈ）および１２．３（幅広）ｐｐｍ。 例 ９ １−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−７−（３−（１−ピペリジニル） メチル−ピロリ−１−イル）キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ５ｊの化合物２．０ｇ（５２ミリモル）およびピペリジン０．９ｇ（１０．４ ミリモル）を、前記５ｋと同様にして反応させた。生成物１．６ｇ（６９％）が 得られた。融点１３０℃未満（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；１．４〜１．６（６Ｈ）；２．３〜２．５（４Ｈ）；３． ４（２Ｈ）；４．２（２Ｈ）；５．１（２Ｈ）；６．２（１Ｈ）；６．８（１Ｈ ）；６．９（１Ｈ）；７．５（１Ｈ）および７．８５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 １０ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７− イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−フェニル−尿素 ａ）１−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−７−（３−（トリフルオロメ チル−アミドメチル）−ピロル−１−イル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ， ４Ｈ）−ジオン ５ｉの化合物１．５ｇ（４．９ミリモル）および４ａの化合物２．５ｇ（９． ７ミリモル）を、１００℃に加熱しておいた氷酢酸１００ｍｌに順次入れた。こ の後、更に約１０分間撹拌した。引き続き、この混合物を氷水の上に注ぎ込み、 かつ水相を酢酸エステルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 し、乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残分をエタノール中で懸濁させ、かつ吸 引濾過した。生成物１．７ｇ（７３％）が得られた。融点２２３℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．１５（２Ｈ）；４．３（２Ｈ）；５．０５（２Ｈ）； ６．２（１Ｈ）；６．９（２Ｈ）；７．５５（１Ｈ）；７．９（１Ｈ）；９．８ （１Ｈ）および１２．５（幅広）ｐｐｍ。 ｂ）７−（３−（アミノメチル）−ピロル−１−イル）−１−カルボキシメチル −６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １０ａの化合物０．９ｇ（１．９ミリモル）を、テトラヒドロフラン２０ｍｌ 中に溶解し、かつ水２５ｍｌ中に溶解しておいた水酸化リチウム０．１８ｇ（７ ．５ミリモル）を添加した。これを、室温で２時間撹拌した。引き続き、１Ｍの 塩酸で中和し、生じた沈殿物を吸引濾過し、メタノールで懸濁させ、かつ新たに 吸引濾過した。生成物０．５５ｇ（１００％）が得られた。融点２７０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｋ⁺−塩として）（Ｄ₂Ｏ）： δ＝４．０（２Ｈ）；４．８（２Ｈ）；６．４（１Ｈ）；６．９（１Ｈ）；７． ０（１Ｈ）；７．１（１Ｈ）および７．９（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３− （１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−フェニ ル尿素 １０ｂの化合物１．２ｇ（３．３ミリモル）、トリエチルアミン１ｍｌ（６． ７ミリモル）およびフェニルイソシアネート０．４４ｇ（３．７ミリモル）を、 無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中で１２５℃で３０分間加熱した。引き続き 、この混合物を真空中で濃縮し、かつ残分を酢酸エステルおよび希塩酸に分配し た。有機相を分離し、乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残分をイソプロパノー ルから再結晶させた。生成 物０．９ｇ（５７％）が得られた。融点２１０℃未満（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．１５（２Ｈ）；５．０（２Ｈ）；６．２５（１Ｈ）；６．３（１Ｈ，Ｎ Ｈ）；６．９（３Ｈ）；７．２（２Ｈ）；７．４（２Ｈ）；７．５（１Ｈ）；７ ．９（１Ｈ）；８．４（１Ｈ，ＮＨ）および１２．５（幅広）ｐｐｍ。 例 １１ ７−（３−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−メチル）−ピロル−１− イル）−１−エトキシ−カルボニルメチル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３ −（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ５ｊの化合物１．９ｇ（４．９ミリモル）および４−ベンジルピペラジン１． ７ｇ（９．８ミリモル９を、前記５ｋと同様にして反応させた。生成物１．３ｇ （４９％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；２．３〜２．６（８Ｈ）；３．５（２Ｈ）；４．１５（２ Ｈ）；５．１（２Ｈ）；６ ．２（１ｈ）；６．８（１Ｈ）；６．９（１Ｈ）；７．２〜７．４（５Ｈ）；７ ．６（１Ｈ）および７．９（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 １２ ７−（３−（（４−１，１−ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−メ チル）−ピロル−１−イル）−１−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−キ ノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ５ｊの化合物２．０ｇ（５．２ミリモル）および４−（ジフェニルメチル）− ピペラジン２．６ｇを、前記５ｋと同様にして反応させた。生成物１．９ｇ（６ ０％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；２．２〜２．５（８Ｈ）；約３．３（２Ｈ）；４．１（２ Ｈ）；４．２５（１Ｈ）；５．０５（２Ｈ）；５．２（１Ｈ）；６．７（１Ｈ） ；６８（１Ｈ）；７．１〜７．５（１１Ｈ）および７．７５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 １３ １−（カルボキシメチル）−６−ニトロ−７−（３−（４−ピリジルアミド）メ チル−ピロル−１−イル）キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例６のもの１．２ｇ（２．４ミリモル）を、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中で 懸濁させ、水３０ｍｌ中に溶解しておいたもの０．１７ｇ（７．３ミリモル）を 添加した。これを、室温で１時間撹拌した。引き続き、テトラヒドロフランを真 空中で除去し、水相を１Ｍの塩酸で中和し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。 生成物１．０ｇ（９１％）が得られた。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ中のＫ⁺−塩）： δ＝４．４（２Ｈ）；４．７（２Ｈ）；６．３（１Ｈ）；６．８（２Ｈ）；７． ０（１Ｈ）；７．６（２Ｈ）；７．８（１Ｈ）および８．６（２Ｈ）ｐｐｍ。 例 １４ １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７−（３−（（１−ピペリジニル）−メチ ル）ピロル−１−イル）キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例９のモノ１．２ｇ（２．６ミリモル）および水酸化リチウム０．２ｇ（７． ９ミリモル）を、例７と同様にして反応させた。生成物０．９ｇ（８１％）が得 られた。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ中のＫ⁺−塩）： δ＝１．４〜１．９（６Ｈ）；２．７〜３．０（４Ｈ）；３．８（２Ｈ）；４． ４（２Ｈ）；６．４（１Ｈ）；６．９（１Ｈ）；７．０（１Ｈ）；７．１（１Ｈ ）および７．９（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 １５ １−カルボキシメチル−７−（３−（４−（１，１−ジフェニルメチル）−ピペ ラジン−１−イル）−メチル）−ピロル−１−イル）−６−ニトロ−キノキサリ ン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例７と同様にして、例１２のもの１．５ｇ（２．４ミリモル）および水酸化リ チウム０．１７ｇ（７．２ ミリモル）を反応させた。生成物１．２ｇ（８４％）が得られた。融点２４５℃ 未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．２〜２．５（４Ｈ）；３．３〜３．７（６Ｈ）；４．２５（１Ｈ）；４ ．６（２Ｈ）；６．１（１Ｈ）；６．８（２Ｈ）；７．１〜７．５（１１Ｈ）お よび７．８（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 １６ ７−（３−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−メチル）−ピロル−１− イル）−１−カルボキシメチル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ， ４Ｈ）−ジオン ５ｊの生成物１．３ｇ（３．４ミリモル）およびＮ−ベンジルピペラジン１． ２ｇ（６．７ミリモル）を、例１ｊと同様にして反応させた。生成物１．４ｇ（ ８０％）が得られた。融点２３０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＫＯＨ）： δ＝２．２〜２．５（４Ｈ）；３．３〜３．６（８Ｈ）；４．４（２Ｈ）；６． １（１Ｈ）；６．６５（１ Ｈ）；６．７（１Ｈ）；６．８（１Ｈ）；７．２〜７．４（５Ｈ）および７．５ （１Ｈ）ｐｐｍ。 例 １７ Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ′−（１−（６−ニトロ−キ ノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル ）−メチル−尿素 ４ｃの化合物１．５ｇ（５ミリモル）、カルボニルジイミダゾール１．３ｇ（ ８ミリモル）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン１．５ｇ（８ミリモル ）を、例１８と同様にしてジメチルホルムアミドと反応させた。得られた沈殿物 を、エタノール中で２回懸濁させ、かつ吸引濾過した。生成物１．２ｇ（４６％ ）が得られた。融点２３４〜２３７℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３（２Ｈ）；１．７（２Ｈ）；２．０（２Ｈ）；２．７（２Ｈ）；３． ４（３Ｈ）；４．０５（２Ｈ）；５．８（１Ｈ）；５．９（１Ｈ）；６．２（１ Ｈ）；６．７５（１Ｈ）；６．８（１Ｈ）；７．０５ （１Ｈ）；７．２〜７．４（５Ｈ）および７．８（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 １８ Ｎ−（１−（６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７ −イル）−ピロル−３−イル）−メチル−Ｎ′−（４−ピリジル）−尿素 ４−アミノピリジン０．７ｇ（７．４ミリモル）およびへらの先一杯分の量の ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、保護ガス下に無水ジメチルホルム アミド１００ｍｌ中に溶解し、かつ室温でカルボニルジイミダゾール１．３ｇ（ ８ミリモル）を添加した。これを、室温で６０分間撹拌し、かつこの後５０℃で 更に３０分間撹拌した。引き続き、４ｃの化合物１．５ｇ（５ミリモル）を添加 し、かつこの混合物を８０〜９０℃に加熱し、この場合、沈殿物は、緩徐に溶解 する。この反応溶液を、氷水の上に注ぎ込み、水性炭酸水素ナトリウムを添加し 、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。これを、テトラヒドロフラン／アセトン中 で懸濁させ、かつ新たに吸引濾過した。生成物１．５ｇ（７１％）が得られた。 融点２３８〜２４２℃（分 解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）；６．２（１Ｈ）；６．８（２Ｈ）；７．０（１Ｈ）；７． ４（１Ｈ）；７．７５（１Ｈ）；８．２ ５（１Ｈ）；８．４（１Ｈ）；９．１ （１Ｈ）および１０．１（幅広）ｐｐｍ。 例 １９ １−エトキシカルボニルメチル−９−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）−メチル−ピロル−１−イル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｈの生成物２．０ｇ（５．１ミリモル）およびＮ−フェニルピペラジン１． ７ｇ（１０．２ミリモル）前記１ｊと同様にして反応させた。生成物１．５ｇ（ ５９％）が得られた。融点１４０℃未満（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；２．６（４Ｈ）；３．２（５Ｈ）；３．５（１Ｈ）；４． ２（２Ｈ）；５．１（２Ｈ）；６．３（１Ｈ）；６．８（１Ｈ）；６．９〜７． ０（４Ｈ）；７．１〜７．３（２Ｈ）；７．４〜７．８（４Ｈ）；８．７〜８． ８（１Ｈ）および約１２．３（幅広）ｐｐｍ。 例 ２０ １−カルボキシメチル−９−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−メ チル−ピロル−１−イル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ ）−ジオン 例１９のもの１．３ｇ（２．４ミリモル）および水酸化リチウム０．１２ｇ（ ４．９ミリモル）を、例７と同様にして反応させた。生成物０．９ｇ（７６％） が得られた。融点２５０℃未満（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝３．３（４Ｈ）；３．８（４Ｈ）；４．４（２Ｈ）；５．２（２Ｈ）；６． ５５（１Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．０〜７．２（３Ｈ）；７．３（３Ｈ）； ７．６（２Ｈ）；７．８（２Ｈ）および８．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ２１ １−エトキシカルボニルメチル−９−（３−（４−フェニル−１，２，５，６− テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−ピロル−１−イル）−ベンゾ［ｆ］ キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｈの生成物２ｇ（５．１ミリモル）および４−フェニル−１，２，５，６− テトラヒドロピリジン２ｇ（１０．２ミリモル）を、例１ｊと同様にして反応さ せた。生成物１．４ｇ（５３％）が得られた。融点１５０℃未満（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；２．５５（２Ｈ）；２．８（２Ｈ）；３．２（２Ｈ）；３ ．６（２Ｈ）；４．２（２Ｈ）；５．２（２Ｈ）；６．２（１Ｈ）；６．３（１ Ｈ）；７１０５（２Ｈ）；７．２〜７．５（５Ｈ）；７．６（２Ｈ）；７．７（ ２Ｈ）；８．８（１Ｈ）および約１２（幅広）ｐｐｍ。 例 ２２ １−カルボキシメチル−９−（３−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒ ドロピリジン−１−イル）−メチル−ピロル−１−イル）−ベンゾ［ｆ］キノキ サリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例２１のもの１．２ｇ（２．３ミリモル）および水酸化リチウム０．１１ｇ（ ４．６ミリモル）を、例７と同様にして反応させた。生成物０．９ｇ（７９％） が得られた。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝２．８（１Ｈ）；３．０（１Ｈ）；３．３５（１Ｈ）；３．８〜４．０（２ Ｈ）；４．２（１Ｈ）；４．４５（２Ｈ）；５．２（２Ｈ）；６．１（１Ｈ）； ６．５（１Ｈ）；７．１（１Ｈ）；７．２〜７．４（４Ｈ）；７．４５（２Ｈ） ；７．６（２Ｈ）；７．７５（２Ｈ）および８．４５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ２３ １−エトキシカルボニルメチル−９−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−２−イル）−メチル−ピロル−１−イル）−ベンゾ［ｆ］キノキサ リン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｈの生成物２．０ｇ（５．１ミリモル）および１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン１．４ｇ（１０．２ミリモル）を、前記１ｊと同様にして反応さ せた。生成物１．８ｇ（７０％）が得られた。融点１４０℃未満（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；２．６〜３．０（４Ｈ）；３．６（３Ｈ）；４．０〜４． ３（３Ｈ）；５．１５（２Ｈ）；６．３（１Ｈ）；６．９〜７．２（６Ｈ）；７ ．４〜７．８（４Ｈ）；７．７５（１Ｈ）および約１１．８（幅広）ｐｐｍ。 例 ２４ １−カルボキシメチル−９−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−２−イル）−メチル−ピロル−１−イル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２ ，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例２３のもの１．６ｇ（３．２ミリモル）および水酸化リチウム０．１５ｇ（ ６．３ミリモル）を、例７と同様にして反応させた。生成物１．３ｇ（８７％） が得られた。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝３．１（１Ｈ）；３．３〜３．５（２Ｈ）；４．０（１Ｈ）；４．３５（１ Ｈ）；４．５（２Ｈ）；４．７（１Ｈ）；５．２（２Ｈ）；６．６（１Ｈ）；７ １（１Ｈ）；７．１５〜７．４（５Ｈ）；７．６（２Ｈ）；７．８（２Ｈ）およ び８．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ２５ ９−（３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−メチル−ピロル−１−イ ル）−１−エトキシカルボニルメチル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン １ｈの生成物６．０ｇ（１５．３ミリモル）および４−ベンジルピペラジン５ ．４ｇ（３０．７ミリモル）を、前記１ｊと同様にして反応させた。生成物４． ５ｇ（５４％）が得られた。融点２２０℃未満（分解）。 ジヒドロクロリドとしての¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；３．２〜３．８（１０Ｈ）；４．１５（２Ｈ）；４．３（ ２Ｈ）；５．２（２Ｈ）；６．６（１Ｈ）；７．１５（１Ｈ）；７．３（１Ｈ） ；７．４〜７．８（９Ｈ）；８．７５（１Ｈ）および１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ２６ ９−（３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−メチル−ピロル−１−イ ル）−１−カルボキシメチ ル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例２５のもの４．５ｇ（８．２ミリモル）および水酸化リチウム０．４ｇ（１ ５．３ミリモル）を、例７と同様にして反応させた。生成物３．５ｇ（８４％） が得られた。融点２３０℃未満。 カリウム塩としての¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．３〜２．５（４Ｈ）；３．２〜３．６（８Ｈ）；４．５（２Ｈ）；６． ２（１Ｈ）；６．９（１Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．２〜７．６（９Ｈ）およ び７．８５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ２７ ａ）１−シクロヘキシル−６−（３−ホルミル−１−ピロリル）−７−ニトロキ ノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ２ｇの生成物４ｇ（１３ミリモル）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン −３−イル−カルボキシアルデヒド２．３ｇ（１４ミリモル）およびへらの先一 杯分の量の４−トルオールスルホン酸を、ジメチルホ ルムアミド／トルオール（１：１）２００ｍｌ中で、水分離器により還流下に加 熱した。完全な反応後に（ＤＣ−検査）、真空中で濃縮し、かつ残分を酢酸エチ ルエステルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。前 記残分を、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理（展開剤：トルオール／ア セトン／氷酢酸＝４０／２０／１）により精製した。生成物１．１ｇ（２２％） が得られた。融点１７６℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜２．５（１０Ｈ）；４．５（１Ｈ）；６．７（１Ｈ）；７．２（１ Ｈ）；７．２５（１Ｈ）；８．３（１Ｈ）；９．８（１Ｈ）および１２．５（１ Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）１−シクロヘキシル−６−ニトロ−７−（３−（４−フェニル−１−ピペラ ジニル）メチル−ピロル−１−イル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン ２８ａの生成物２．０ｇ（５．２ミリモル）およびＮ−フェニルピペラジン１ ．７ｇ（１０．５ミリモル）を、１ｊの化合物と同様にして反応させた。生成物 ２．３ｇ（８４％）が得られた。融点１８５℃（分解）。 例 ２８ ７−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル−ピロル−１−イル）− １−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジ オン 例２７ａのもの２．０ｇ（５．２ミリモル）およびＮ−ベンジルピペラジン１ ．８ｇ（１０．５ミリモル）を、１ｊの生成物と同様にして反応させた。生成物 ２．１ｇ（７３％）が得られた。融点１８５℃（分解）。 例 ２９ １−シクロヘキシル−６−ニトロ−７−（３−（４−フェニル−１−ピペリジニ ル）メチル−ピロル−１−イル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジ オン ２７ａの生成物２．０ｇ（５．２ミリモル）および４−フェニルピペリジン１ ．７ｇ（１０．５ミリモル）を、１ｊの生成物と同様にして反応させた。生成物 ２．４ｇ（８６％）が得られた。融点２００℃未満（分解）。 例 ３０ １−シクロヘキシル−６−ニトロ−７−（３−（（４−ピリジルメチル）アミド ）メチル−ピロル−１−イル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオ ン ４−ピリジル酢酸１．８ｇ（１３．４ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミ ド１００ｍｌ中に溶解し、かつカルボニルジイミダゾール２．４ｇ（１４．７ミ リモル）を添加した。これを、室温で３０分間撹拌し、かつ引き続き、５０℃で ３０分間撹拌した。この後、２ｉの生成物４．３ｇ（１１．３ミリモル）を添加 し、かつこの混合物を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を氷水の上に注ぎ込 み、かつ生じた水相を炭酸水素ナトリウムでｐＨ９に調節した。沈殿物を吸引濾 過した。生成物４．８ｇ（８６％）が得られた。融点 ２００℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜１．９（８Ｈ）；２．２〜２．４（２Ｈ）；３．５（２Ｈ）；４． １（２Ｈ）；４．４（１Ｈ）；６．１（１Ｈ）；６．７〜７．０（２Ｈ）；７． ２（２Ｈ）；７．５（１Ｈ）；７．８（１Ｈ）および８．４（３Ｈ）ｐｐｍ。 例 ３１ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−フェニル −尿素 ａ）１−エトキシカルボニルメチル−９−（３−（トリフルオロメチルアミドメ チル）−ピロル−１−イル）ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ ）−ジオン ９−アミノ−１−エトキシカルボニルメチルベンゾ ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１ｇの化合物）５．０ ｇ（１６ミリモル）および３ｄの化合物４．１ｇ（１６ミリモル）を、氷酢酸１ ７０ｍｌ中で２０分間沸騰させた。冷却後に、沈殿物を吸引濾過した。生成物６ ．２ｇ（８０％）が得られた。融点２４６〜２４７℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）；４．２（２Ｈ）；４．３（２Ｈ）；５．２（２Ｈ）；６． ３（１Ｈ）；７．０（２Ｈ）；７．５〜７．８（４Ｈ）；８．７（１Ｈ）；９． ８（１Ｈ）および１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）９−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−１−カルボキシメチルベンゾ［ ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３１ａの生成物６．０ｇ（１２．３ミリモル）に、テトラヒドロフラン１６０ ｍｌを添加し、かつ水１００ｍｌ中に溶解しておいた水酸化リチウム０．８８ｇ （３６．９ミリモル）を添加した。これを、室温で９０分間撹拌した。この後、 テトラヒドロフランを真空中で除去し、かつ得られた水相を１Ｍの塩酸で酸性に した。生じた沈殿物を吸引濾過した。生成物４．０ｇ（９０％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ、Ｄ₂Ｏ）： δ＝４．３（２Ｈ）；５．２（２Ｈ）；６．５５（１ Ｈ）；７．１（１Ｈ）；７．２５（１Ｈ）；７．５（１Ｈ）；７．６〜８．０（ ３Ｈ）および８．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｄ）Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３− （１Ｈ，４Ｈ）−ジョン−９−イル）ピロル−３−イル）−メチル−Ｎ′−フェ ニル尿素 ３１ｂの生成物０．９ｇ（２．５ミリモル）およびフェニルイソシアネート０ ．３ｇ（２．６ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中で１２０℃ で３０分間撹拌した。この後、真空中で濃縮し、かつ残分をエタノールから結晶 化させた。生成物１．１ｇ（９３％）が得られた。融点２３０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）；５．０（２Ｈ）；６．３（２Ｈ）；６．９（１Ｈ）；７． ０（２Ｈ）；７．１５（２Ｈ）；７．３５（２Ｈ）；７．５〜７．８（４Ｈ）； ８．４（１Ｈ）；８．７（１Ｈ）および１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ３２ Ｎ′−ベンジル−Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−ベンゾ［ｆ］キノキサリ ン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）ピロル−３−イル）メチル− 尿素 ３１ｂの生成物０．９ｇ（２．５ミリモル）およびベンジルイソシアネート０ ．３７ｇ（２．７ミリモル）を、ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中で１２０℃で ２０分間加熱した。この後、この混合物を真空中で濃縮し、かつ残分を、エタノ ールで結晶化させた。生成物１．１ｇ（９２％）が得られた。融点２１０℃未満 （分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．１〜４．３（４Ｈ）；５．１（２Ｈ）；６．２（１Ｈ）；６．３（１Ｈ ）；６．３５（１Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．０（１Ｈ）；７．１〜７．３（ ５Ｈ）；７．６（３Ｈ）；７．７（１Ｈ）；８．７（１Ｈ）；１２．５（１Ｈ） および約１３．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ３３ Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−（４−ピリ ジル）−尿素 ２ｉの生成物２．０ｇ（５．２ミリモル）および４−アミノピリジン０．５ｇ （５．２ミリモル）を、例１８と同様にして反応させた。生成物１．４ｇ（５２ ％）が得られた。融点２００℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝１．３（１Ｈ）；１．４５（２Ｈ）；１．７（１Ｈ）；１．８〜２．０（４ Ｈ）；２．５〜２．７（２Ｈ）；４．５（３Ｈ）；６．４（１Ｈ）；６．８（１ Ｈ）；６．９（１Ｈ）；７．４（１Ｈ）；７．６５（１Ｈ）；７．８５（１Ｈ） ；７．９０（１Ｈ）および９．１（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ３４ Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノ キサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−２−ピロリル）メチ ル−Ｎ′−フェニル尿素 ａ）（Ｎ−（（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル） −トリフルオロ酢酸アミド ２−アミノメチル−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン２５．０ｇ（１ ５５ミリモル）、トリエチルアミン１５．７ｇ（１５５ミリモル）およびへらの 先一杯分の量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、エーテル２００ｍ ｌ中に溶解した。０〜５℃で、トリフルオロ酢酸無水物３２．６ｇ（１５５ミリ モル）を滴加した。この混合物を１時間撹拌させた。この後、エーテル相を水で 洗浄し、乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。粗製生成物３２ｇ（８０％）が得ら れ、これを更に使用した。 ｂ）１−シクロヘキシル−６−ニトロ−７−（２−トリフルオロアセトアミドメ チル−１−ピロリル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ２ｇの生成物９．１ｇ（３０ミリモル）および３４ａの生成物９．７ｇ（３７ ．５ミリモル）を、氷酢酸 ２５０ｍｌ中で１００℃で２時間撹拌した。この後、この混合物を氷水の上に注 ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過した。 収量：１２．３ｇ（８６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２〜２．０（８Ｈ）、２．３〜２．５（２Ｈ）、４．０〜４．５（３Ｈ ）、６．２（１Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６．７（１Ｈ）、７．８（１Ｈ）、７． ５（１Ｈ）、９．６（１Ｈ）および約１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）７−（２−アミノメチル−１−ピロリル）−１−シクロヘキシル−６−ニト ロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３４ｂの生成物１２．０ｇ（２５ミリモル）を、エタノール２００ｍｌ中に入 れ、４Ｍの苛性ソーダ溶液７５ｍｌを添加し、かつこの混合物を室温で４５分間 撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、４Ｍの塩酸で酸性にし、この後、炭酸 水素ナトリウム水溶液で緩衝し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。残分をイソ プロパノール／ジメチルホルムアミド（２／１）で処理し、かつ吸引濾過した。 収量：５．５ｇ（５７％）；融点３００℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝１．２〜２．０（１０Ｈ）、２．５（２Ｈ）、４ ．１（１Ｈ）、４．２（２Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６．８（１ Ｈ）、７．９（１Ｈ）および８．１（１Ｈ）ｐｐｍ。 Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−２−ピロリル）メチル−Ｎ′−フェニル尿素 ３４ｃの生成物１．５ｇ（４ミリモル）、フェニルイソシアネート０．５２ｇ （４．４ミリモル）およびへらの先一杯分の量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ ）ピリジンを、無水ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中で７０℃で１時間撹拌した 。この混合物を水の上に入れ、酢酸エステルで抽出し、有機相を乾燥させ、かつ 真空中で濃縮した。残分を、イソプロパノールから結晶化させた。 収量：１．５ｇ（７６％）；融点２５６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝１．２〜１．９（８Ｈ）、２．５（２Ｈ）、４．３〜４．５（３Ｈ）、６． ２（１Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．１〜７ ．２（５Ｈ）、７．７（１Ｈ）および７．９（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ３５ ９−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）− メチル−ピロル−１−イル）−１−（２−エトキシ−カルボニルエチル）−ベン ゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−ジヒドロクロリド ａ）Ｎ−（１−ニトロ−２−ナフチル）−３−アミノプロピオン酸 ２−メトキシ−１−ニトロ−ナフタリン１５０ｇ（０．７４モル）、β−アラ ニン３２９ｇ（３．７モル）および炭酸カリウム２５５ｇ（１．８モル）を、加 熱浴液１１（ＢＡＳＦ）中で１４０℃で２時間加熱した。この後、この反応混合 物を氷水の上に注ぎ込み、４Ｍの塩酸で酸性にし、かつ沈殿物を吸引濾過した。 収量：１８５ｇ（９７％）；融点１５９〜１６０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．７（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、７．２〜８．８（７Ｈ）および約１２．５（ １Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）Ｎ−（１−ニトロ−２−ナフチル）−３−アミノプロピオン酸エチルエステ ル ３５ａの生成物１０ｇ（３８．４ミリモル）を、エ タノール１００ｍｌ中で懸濁させた。この後、濃硫酸１５ｍｌを滴加し、かつこ の混合物を還流下に１時間加熱した。引き続き、反応溶液を氷水の上に注ぎ込み 、かつ酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残 分をエタノールから再結晶させた。 収量：７．９ｇ（７２％）、融点６１〜６２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、２．７（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）および ７．３〜８．７（７Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）Ｎ−（エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（１−ニトロ−２−ナフチル）− 蓚酸モノエチルエステルアミド ３５ｂの生成物４．０ｇ（１３．９ミリモル）およびトリエチルアミン３．８ ｍｌ（２７．７ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解した 。約０℃で、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解しておいた蓚酸モノエチルエ ステルクロリド１．７ｍｌ（１５．３ミリモル）を滴加した。引き続き、この混 合物を０℃で３０分間撹拌し、かつこの後、還流温度で１５分間撹拌した。この 混合物を、氷水の上に注ぎ込み、かつ酢酸エステルで抽出した。有機相を炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、かつ真空中 で濃縮した。 収量：５．４ｇ（１００％） ｄ）１−（２−エトキシカルボニルエチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３５ｃの生成物２４０ｇ（０．６２モル）およびトリエチルアミン８０ｍｌ（ １モル）を、テトラヒドロフラン７００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム／炭素 （１０％のもの）５ｇの添加後に水素添加した。この後、濾過し、かつ濾液を真 空中で濃縮した。残分をエタノールで処理し、かつ吸引濾過した。 収量：９４ｇ（４７％）、融点２２７〜２２８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、２．７（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４．５（２Ｈ）、７． ４〜８．０（５Ｈ）、８．６（１Ｈ）および１２．２（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｅ）１−（２−エトキシカルボニルエチル）−９−ニトロ−ベンゾ［ｆ］キノキ サリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３５ｄの生成物９０ｇ（０．２９モル）を、農作酸１ｌ中に溶解し、かつ６５ ％の硝酸１８０ｍｌを滴加した。この後、この混合物を室温で更に３０分間撹拌 した。生じた沈殿物を吸引濾過した。 収量８７．５ｇ（８２％）、融点２３０〜２３１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、２．８（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４．５（１Ｈ）、７． ８（２Ｈ）、８．４（１Ｈ）、８．５（１Ｈ）、８．８（１Ｈ）および１２．５ （１Ｈ）ｐｐｍ。 ｆ）９−アミノ−１−（２−エトキシカルボニルエチル）−ベンゾ［ｆ］キノキ サリン−２，３−（１Ｈ、４Ｈ）−ジオン ３５ａの生成物８７ｇ（０．２４モル）を、ジメチルホルムアミド１ｌ中に溶 解し、かつパラジウム／炭素（１０％のもの）２．５ｇの添加後に水素添加した 。引き続き、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残分をエタノールで処理し 、かつ吸引濾過した。 収量：８０ｇ（１００％）、融点２５０℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、２．８（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４．２（２Ｈ）、６． ９（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．５（１Ｈ）、８．１（１Ｈ）、８．５（１Ｈ ）および１２（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｇ）１−（２−エトキシカルボニルエチル）−９−（３−ホルミル−１−ピロリ ル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３５ｆの生成物１０ｇ（３０．６ミリモル）および２，５−ジメトキシ−テト ラヒドロフラン−３−イル−カルボキシアルデヒド４．９ｇ（３０．６ミリモル ）を、氷酢酸３００ｍｌ中で還流下に１５分間沸騰させた。この後、この混合物 を真空中で濃縮し、生じた残分をエタノールで処理し、かつ吸引濾過した。 収量：３．３ｇ（７６％）、融点２５０℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、２．８（２Ｈ）、４．０（２Ｈ）、４．５（２Ｈ）、６． ８（１Ｈ）、７．２〜８．２（６Ｈ）、８．７（１Ｈ）、９．８（１Ｈ）および 約１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｈ）９−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−メチル−ピロル−１− イル）−１−（２−エトキシカルボニルエチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−ジヒドロクロリド ３５ｇの生成物１．５ｇ（３．７ミリモル）、Ｎ−ベンジルピペラジン１．３ ｇ（７．４ミリモル）および氷酢酸０．２２ｇ（３．７ミリモル）を、無水ジメ チルホルムアミド７０ｍｌ中に溶解し、かつシアノホウ水素化ナトリウム０．２ ３ｇ（３．７ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で７２時間撹拌した。 この後、反応溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液の上に注ぎ込み、かつ酢酸エス テルで抽出した。有機相を 、２Ｍの塩酸で再度抽出した。引き続き、合わせた塩酸相を苛性ソーダ溶液で中 和し、この場合、油状物が生じ、これを、塩化メチレン中に溶解した。この有機 相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残分をエーテル中に入れ、かつエーテル 系塩化水素溶液を添加した。生じた生成物を吸引濾過した。 収量：１．１ｇ（４７％）、融点１８０℃未満（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１（３Ｈ）、２．７（２Ｈ）、３．０〜３．７（１０Ｈ）、４．０（２ Ｈ）、４．２〜４．４（２Ｈ）、４．５（２Ｈ）、６．６（１Ｈ）、７．２（１ Ｈ）、７．３〜７．８（１２Ｈ）、８．７（１Ｈ）、９．８（１Ｈ）および１２ ．４（幅広）ｐｐｍ。 例 ３６ ９−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−メチル−ピロル−１−イル ）−１−カルボキシメチル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ ）−ジオン 例３５のもの１．０ｇ（２．６５ミリモル）を、例７と同様にして水酸化リチ ウムを用いて加水分解した。 収量：０．７ｇ（５０％）、融点２２５℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．２（２Ｈ）、２．３〜２．６（４Ｈ）、３．２〜３．５（８Ｈ）、４． ３（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．８〜７．０（２Ｈ）、７．２〜７．５（９Ｈ ）および８．８（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ３７ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ ′−フェニル尿素 ａ）蓚酸モノエチルエステル−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェ ニル）アミド ２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリン５１．５ｇ（０．２５モル）、 トリエチルアミン４５ｍｌ（０．３２モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリ ジン０．１ｇを、窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶解し た。０〜５℃で、蓚酸モノエチルエステルクロリド４４．４ｇ（０．３２モル） を滴加した。引き続き、完全な反応まで室温で撹拌した（薄層クロマトグラフィ ーによる検査）。この後、この混合物を真空中で濃縮し、かつ残分を水および酢 酸エチルエステルに分配した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。この 粗製生成物をエタノールから再結晶させた。生成物６８．２ｇ（８９％）が得ら れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ＝１．５（３Ｈ）、４．５（２Ｈ）、８．０（１Ｈ）、８．６（１Ｈ）、９． ０５（１Ｈ）および１２．２（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）蓚酸モノエチルエステル−Ｎ−（エトキシカルボ ニルメチル）−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミド ３７ａの生成物７０ｇ（０．２３モル）を、窒素雰囲気下に、無水テトラヒド ロフラン１ｌ中に溶解した。室温で、第三ブタノール酸カリウム３４．８ｇ（０ ．３１モル）を少量ずつ添加した。３０分間撹拌した後に、ブロム酢酸エチルエ ステル４２．１ｇ（０．２５モル）を滴加した。引き続き、この混合物を室温で ２時間撹拌した。この後、この混合物を真空中で濃縮し、かつ残分を酢酸エチル エステルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。粗製 生成物６３ｇ（７０％）が得られ、これを、直接後加工した。 ｃ）１−（エトキシカルボニルメチル）−６−トリフルオロメチル−キノキサリ ン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３７ｂの生成物６３ｇ（０．１６モル）を、酢酸１ｌの中に溶解し、かつ還流 下に沸騰させた。これに、鉄粉５４ｇ（０．９７モル）を少量ずつ添加した。更 に１時間加熱した後、この混合物を冷却し、かつ濾過した。濾液を真空中で濃縮 し、かつ残分を水で処理した。生じた固体を吸引濾過し、かつエタノールから再 結晶させた。生成物４８．２ｇ（９５％）が得られた。 融点２５０〜２５１℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２５（３Ｈ）、４．７（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、７．５（３Ｈ）およ び１２．４（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｄ）１−（エトキシカルボニルメチル）−７−ニトロ−６−トリフルオロメチル −キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３７ｃの生成物４７ｇ（０．１５モル）を、濃硫酸５００ｍｌ中に溶解し、か つ０℃で、硝酸カリウム１５ｇ（０．１４９モル）を少量ずつ添加した。更に３ ０分間撹拌し、引き続き、この混合物を氷水の上に注ぎ込んだ。水相を、酢酸エ チルエステルで抽出し、生じた沈殿物を吸引濾過し、かつエタノールから再結晶 させた。生成物４５．９ｇ（８９％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２５（３Ｈ）４．２（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、７．７（１Ｈ）、８． ２５（１Ｈ）および１２．７（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｅ）７−アミノ−１（エトキシカルボニルメチル）−６−トリフルオロメチル− キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３７ｄの生成物４３ｇ（０．１２モル）を、ジメチ ルホルムアミド３００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム／炭素（１０％）２ｇの 添加後に水素添加した。引き続き、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残分 をエタノールで処理し、かつ吸引濾過した。生成物３７．１ｇ（９５％）が得ら れた。 融点２５０℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２５（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．８５（２Ｈ）、５．５（２Ｈ）、 ６．６（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）および１２．０（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｆ）１−エトキシカルボニルメチル−７−（３−トリフルオロアセトアミドメチ ル−１−ピロリル）−６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオン ３７ｅの生成物４．０ｇおよび４ａの生成物３．１ｇを、氷酢酸７５ｍｌ中で １０分間還流下に沸騰させた。この後、この混合物を真空中で濃縮し、残分をエ タノールで処理し、かつ吸引濾過した。 収量：４．８ｇ（７９％）、融点２００℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．３（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６． ３（１Ｈ），６．８（２Ｈ）、７．５〜７．７（２Ｈ）、９．９（１Ｈ）および １２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｇ）７−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−１−カルボキシメチル−６−ト リフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３７ｆの生成物４．７ｇ（９．３ミリモル）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌ 中に入れ、かつ０．５Ｍの水酸化リチウム溶液７５ｍｌを添加した。この混合物 を、室温で１時間撹拌した。引き続き、テトラヒドロフランを真空中で除去し、 かつ生じた水相を１Ｍの塩酸で中和した。生じた沈殿物を吸引濾過した。 収量：３．３ｇ（９４％）、融点２５０℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝４．２（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．４５（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、 ７．１（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）および７．８（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｈ）Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリ ン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）メチル−Ｎ′−フェニル尿素 ３７ｇの生成物１．０ｇ（２．６ミリモル）およびフェニルイソシアネート０ ．３１ｇ（２．６ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中で７０℃ で１５分間加熱した。この後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残分を、エ タノール中に溶解した。次 に、エーテルの添加によって生成物を沈殿させ、かつこの後吸引濾過した。 収量：１．１ｇ（８４％）、融点１９０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、４．９（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６． ８〜６．９（２Ｈ）、７．１〜７．７（５Ｈ）、８．４５（１Ｈ）および約１２ ．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ３８ Ｎ′−ベンジル−Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル −キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−３−ピロリル ）メチル尿素 ３７ｇの生成物１．０ｇ（２．５ミリモル）およびベンジルイソシアネート０ ．３５ｇ（２．６ミリモル）を、例３７ｈの生成物と同様に反応させた。 収量：１．２ｇ（８９％）、融点１７８〜１８０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．１（２Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．９（２Ｈ）、６．１（１Ｈ）、６． ２（１Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６．８（２Ｈ）、７．２〜７．７（７Ｈ）および 約１２．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ３９ １−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−７−（３−（４−（２−フェニル エチル）−ピペラジン−１−イル）メチル−１−ピロリル）−キノキサリン−２ ，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ５ｊの生成物２．０ｇ（５．２ミリモル）および４−（２−フェニルエチル） ピペラジン１．９７ｇ（１０．４ミリモル）を、前記５ｋと同様にして反応させ た。 収量：０．６５ｇ（２２％）、融点１２４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、２．４〜２．６（８Ｈ）、２．７（２Ｈ）、３．３（２Ｈ ）、４．２（２Ｈ）、５．１（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６． ８５（１Ｈ）、７．１〜７．３（５Ｈ）、７．５（１ Ｈ）および７．８（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ４０ １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７−（３−（４−（２−フェニルエチル） −ピペラジン−１−イル）−メチル−ピロル−１−イル）−キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例３９のもの０．６ｇ（１．１ミリモル）を、前記１ｉと同様にして水酸化リ チウムを用いて加水分解した。 収量：０．４９ｇ（８６％）、融点３００℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝３．１（２Ｈ）、３．４（２Ｈ）、３．６〜３．９（６Ｈ）、４．３（２Ｈ ）、５．１（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７． ２〜７．４（５Ｈ）、７．５（１Ｈ）および８．０（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ４１ １−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−７−（ ３−（４−ピリジルメチルアミド）メチル−１−ピロリル）−キノキサリン−２ ，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ａ）７−（３−アンモニオ−メチル−１−ピロリル）−１−エトキシカルボニル メチル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−硫酸水 素塩 １０ａの生成物１４ｇ（２０ミリモル）を、エタノール２５０ｍｌ中に入れ、 かつ２Ｍの苛性ソーダ溶液５０ｍｌの添加後に、室温で５分間撹拌した。この後 、この混合物を氷の上に注ぎ込み、２Ｍの塩酸で酸性に調節し、かつ引き続き、 炭酸水素ナトリウム水溶液で緩衝した。沈殿物を吸引濾過し、濾液を真空中で濃 縮し、残分をジメチルホルムアミドで抽出し、かつジメチルホルムアミド溶液を 真空中で濃縮した。この残分を、上記の沈殿物と合わせ、かつ１０％のエタノー ル系硫酸中で還流下に２時間沸騰させた。この生成物を、吸引濾過した。 収量：６．２ｇ（５６％）、融点１２２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、３．９（２Ｈ）、４．１（２Ｈ ）、５．０（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７． ５（１Ｈ），７．９（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）１−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−７−（３−（４−ピリジルメ チルアミド）−メチル−１−ピロリル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ ）−ジオン ４−ピリジル酢酸０．６４ｇ（４．７ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミ ド１００ｍｌ中に溶解し、かつ１，１−カルボニルジイミダゾール０．８４ｇ（ ５．２ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で３０分間撹拌し、かつこの 後、５０℃で３０分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中で懸濁さ せ、かつトリエチルアミン０．４ｇ（４ミリモル）の添加後に更に５分間撹拌し ておいた４１ａの生成物１．９ｇ（３．９ミリモル）を添加し、かつこの反応混 合物を８０℃で１時間撹拌した。引き続き、この混合物を氷水の上に注ぎ込み、 かつｐＨ値を、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって９に調節した。生じた 沈殿物を、吸引濾過した。 収量：１．８ｇ（８９％）、融点２００℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、４．２（２Ｈ ）、５．０（２Ｈ），６．１（１Ｈ）、６．（２Ｈ）、７．３（３Ｈ）、７．７ （１Ｈ）および８．５（２Ｈ）ｐｐｍ。 例 ４２ Ｎ−（１−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−（２− （４−ピリジル）−エチル）−尿素 ４１ａの生成物１．９ｇ（３．９ミリモル）および２−（４−ピリジル）エチ ルアミン０．４８ｇ（３．９ミリモル）を、前記４１ｂと同様にして反応させた 。 収量：１．９５ｇ（９３％）、融点２００℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝１．４（３Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、４．３（４Ｈ）、５ ．２（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．９（２Ｈ）、７．５（１Ｈ）、８．０（２ Ｈ）、８．１（１Ｈ）および８．９（２Ｈ）ｐｐｍ。 例 ４３ ７−（３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル−１−ピロリル）− １−エトキシカルボニルメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ａ）１−（エトキシカルボニルメチル）−７−（３−ホルミル−１−ピロリル） −６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３７ｅの生成物２５ｇ（７５．５ミリモル）および２，５−ジメトキシテトラ ヒドロフラン−３−イル−カルボキシアルデヒド１２ｇ（７５．５ミリモル）を 、酢酸３００ｍｌ中で８５℃で１時間加熱した。引き続き、この混合物を真空中 で濃縮し、かつシリカゲルによるクロマトグラフィー処理（展開剤：塩化メチレ ン／アセトン＝３／１）により精製した。生成物２０．３ｇ（６６％）が得られ た。融点２３６〜２３７℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ） δ＝１．２（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．６（１Ｈ）、７． ０５（１Ｈ）、７．６５（ １Ｈ）、７．８（２Ｈ）、９．８（１Ｈ）および１２．３（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）７−（３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル−１−ピロリル ）−１−エトキシカルボニルメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ４３ａの生成物１．５ｇ（３．７ミリモル）および４−ベンジルピペラジン１ ．３ｇ（７．２ミリモル）を、前記８ｂと同様にして反応させた。 収量：０．９８ｇ（４２％）、融点１９０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、３．２〜３．８（８Ｈ）、４．１〜４．４（６Ｈ）、５． ０（２Ｈ）、６．５（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．４〜７． ８（７Ｈ）および約１２．７（幅広）ｐｐｍ。 例 ４４ ７−（３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）メチル−１−ピロリル）− １−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン ４３の生成物０．９ｇ（１．４ミリモル）を、例７と同様にして水酸化リチウ ムを用いて加水分解した。収量：０．４５ｇ（６０％）、融点２４５℃未満（分 解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝３．５〜３．８（８Ｈ）、４．３（２Ｈ）、４．４（２Ｈ）、５．０５（２ Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．４〜７．６（６ Ｈ）および７．７（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ４５ Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−（４−ピリ ジル）−尿素 ａ）Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−（１− イミダゾリル）−尿素 ２ｉの生成物２．０ｇ（５．２ミリモル）および１，１−カルボニルジイミダ ゾール０．９２ｇを、前記２ｊと同様にして反応させた。 収量：２．０ｇ（７７％） ｂ）Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−３−ピロリルメチル−Ｎ′−（４−ピリジ ル）−尿素 ４５ａの生成物１．７ｇ（３．６ミリモル）および４−アミノピリジン０．３ ４ｇ（３．６ミリモル）を、前記２ｊと同様にして１２０℃で反応させた。 収量：０．４５ｇ（２５％）、融点２４０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．１〜１．８（８Ｈ）、２．４（２Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．４（１Ｈ ）、６．２（１Ｈ）、６．６５（１Ｈ）、７．４（２Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７ ．８（１Ｈ）、８．３（２Ｈ）、９．０（１Ｈ）および約１２．５（幅広）ｐｐ ｍ。 例 ４６ Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−フェニル− チオ尿素 ２ｉの生成物１．０ｇ（２．６ミリモル）およびフェニルイソチオシアネート ０．３５ｇ（２．８ミリモル）を、前記２ｊと同様にして反応させた。 収量：１．２ｇ（８９％）、融点２１０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝１．１〜１．９（８Ｈ）、２．４（２Ｈ）、４．５（１Ｈ）、４．６（２Ｈ ）、６．３（１Ｈ）、７．０（２Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７． ５（２Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．８（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、９．６（１Ｈ ）および約１２．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ４７ ６−ニトロ−７−（３−（４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル−ピロル−１−イル）−キノキサ リン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ａ）７−（３−ホルミル−１−ピロリル）−６−ニトロ−キノキサリン−２，３ −（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ３ｃの生成物２．０ｇ（９．０ミリモル）および２，５−ジメトキシ−テトラ ヒドロフラン−３−イル−カルボキシアルデヒド１．４ｇ（９．０ミリモル）を 、酢酸５０ｍｌ中で還流下に１時間沸騰させた。引き続き、この混合物を水の上 に注ぎ込み、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。この残分を、若干量の活性炭お よびシリカゲルの添加後に、ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１／ ５）６０ｍｌ中で沸騰させた。この懸濁液を濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮し た。残分を水中で懸濁させ、かつ吸引濾過した。生成物０．３ｇ（理論値の１３ ％）。融点２５０℃未満。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝６．６５（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、 ７．９５（１Ｈ）、９．７ （１Ｈ）および約１２．３（幅広）ｐｐｍ。 ｂ）６−ニトロ−７−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ ジン−１−イル）メチル−ピロル−１−イル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオン ４７ａの生成物１．５ｇ（５ミリモル）およびフェニルピペラジン２．３ｇ（ １０ミリモル）を、前記１ｊと同様にして反応させた。 収量：１．７６ｇ（６９％）、融点３００℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．６（４Ｈ）、３．３（２Ｈ）、３．４（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６． ８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．０〜７．３（４Ｈ）、７．４（１Ｈ）７．８ （１Ｈ）および約１２．３（幅広）ｐｐｍ。 例 ４８ Ｎ−（１−（１−（２−カルボキシエチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′− フェニル尿素 ａ）１−（２−エトキシカルボニルエチル）−９−（３−トリフルオロアセトア ミドメチル−１−ピロリル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４ Ｈ）−ジオン ３５ｆの生成物２３ｇ（７０．３ミリモル）および４ａの生成物１８．０ｇ（ ７０．３ミリモル）を、氷酢酸５００ｍｌ中で還流下に１５分間沸騰させた。こ の後、この混合物を氷水の上に注ぎ込み、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。 収量：３１．８ｇ（８６％）、融点１２５℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２（３Ｈ）、２．７（２Ｈ）、４．０（２Ｈ）、４．４（２Ｈ）、４． ５（２Ｈ）、６．３（１Ｈ）、７．１（２Ｈ）、７．５〜７．８（４Ｈ）、８． ７（１Ｈ）、９．８（１Ｈ）および１２．３（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）９−（３−アミノメチル−ピロル−１−イル）−１−（２−カルボキシエチ ル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ４８ａの生成物３１．５ｇ（６２．７ミリモル）を、前記３１ｃと同様にして 水酸化リチウムを用いて加水分解した。 収量：２０．０ｇ（８５％）、融点２５０℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．０（２Ｈ）、４．３（２Ｈ）、４．７（２Ｈ）、６．５（１Ｈ）、７． １（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．７〜７．９（４Ｈ）および８．５（１Ｈ）ｐ ｐｍ。 ｃ）Ｎ−（（１−（１−（２−カルボキシエチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン −２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル− Ｎ′−フェニル尿素 ４８ｂの生成物３．５ｇ（９．３ミリモル）およびフェニルイソシアネート１ ．２ｇ（１０．２ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド７０ｍｌ中で１２０ ℃で３０分間加熱した。この後、この混合物を真空中で濃縮し、かつ残分をクロ マトグラフィー処理（展開剤：トルオール／テトラヒドロフラン／メタノール／ 氷酢酸＝１０／２０／１０／１）により精製した。 収量：３．０ｇ（６７％）、融点２１４℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．６（２Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．５（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６． ５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０〜７．８（１０Ｈ）、８．６（１Ｈ）、８ ．８（１Ｈ）および約１２．３（幅広）ｐｐｍ。 例 ４９ Ｎ′−ベンジル−Ｎ−（１−（１−（２−カルボキシエチル）−ベンゾ［ｆ］キ ノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル ）メチル尿素 ４８ｂの生成物１．６ｇ（４．２ミリモル）およびベンジルイソシアネート０ ．６２ｇ（４．７ミリモル）を、前記４８ｃと同様にして反応させた。 収量：２．０ｇ（９３％）、融点１６３℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．７（２Ｈ）、４．２（４Ｈ）、４．５（２Ｈ ）、６．３（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．４５（１Ｈ）、７．０（２Ｈ）、７ ．１（１Ｈ）、７．２〜７．４（５Ｈ）、７．５〜７．８（４Ｈ）、８．７（１ Ｈ）および約１２．２（幅広）ｐｐｍ。 例 ５０ Ｎ−（１−（１−（２−カルボキシエチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′− （４−メトキシフェニル）−尿素 ４８ｂの生成物１．５ｇ（４ミリモル）および４−メトキシフェニルイソシア ネート０．６５ｇ（４．４ミリモル）を、前記４８ｃと同様にして反応させた。 収量：１．６ｇ（７７％）、融点２４０℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．７（２Ｈ）、３．７（３Ｈ）、４．３（２Ｈ）、４．５（２Ｈ）、６． ３（２Ｈ）、６．７（２Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７．５（２Ｈ）、７．７（１Ｈ ）、７．８（１Ｈ）、８．３（１Ｈ）、８．７（１Ｈ）および約１２．５（幅広 ）ｐｐｍ。 例 ５１ Ｎ−（１−（１−（２−カルボキシエチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′− （２−メチルフェニル）−尿素 ４８ｂの生成物１．５ｇ（４ミリモル）および２−メチルフェニルイソシアネ ート０．６５ｇ（４．４ミリモル）を、前記４９ｃと同様にして反応させた。 収量：１．９ｇ（９４％）、融点１９２℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．２（３Ｈ）、２．７５（２Ｈ）、４．３（２Ｈ）、４．５（２Ｈ）、６ ．４（１Ｈ）、６．９（２Ｈ）、７．１（４Ｈ）、７．４〜７．８（６Ｈ）、８ ．７（１Ｈ）および約１２．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ５２ Ｎ−（１−（１−（２−カルボキシエチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′− （４−ニトロフェニル）−尿素 ４８ｂの生成物１．６ｇ（４．２ミリモル）および４−ニトロフェニルイソシ アネート０．７３ｇ（４．４ミリモル）を、前記４９ｃと同様にして反応させた 。 収量：１．９ｇ（８７％）、融点２１０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．６（２Ｈ）、２．７５（３Ｈ）、２．９（３Ｈ）、４．３（２Ｈ）、４ ．５（２Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６．７（１Ｈ）、７．１（２Ｈ）、７．５〜７ ．９（６Ｈ）、８．０（１Ｈ）、８．２（２Ｈ）、８ ．７（１Ｈ）、９．３（１Ｈ）および約１２．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ５３ Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−フェニルグ アニジン ２ｉの生成物１．９ｇ（４．８ミリモル）、Ｓ−メチル−Ｎ−フェニル−イソ チオ尿素ヒドロヨウ化物１．４ｇ（４．８ミリモル）およびへらの先一杯分の量 の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、ピリジン５０ｍｌ中で還流下に ３時間沸騰させた。この後、この混合物を水の上に入れ、かつ沈殿物を吸引濾過 した。 収量：２．０ｇ（８４％）、融点２４９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝１．２〜２．０（８Ｈ）、２．６（２Ｈ）、約４．５（３Ｈ）、６．４（１ Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３（３Ｈ）、７．４（２Ｈ）、７ ７（１Ｈ）および７．９（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ５４ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−３−ピロリル）−メチル−Ｎ′ −（３−ニトロフェニル）−尿素 ３７ｇの生成物１．２ｇ（３．１ミリモル）および３−ニトロフェニルイソシ アネート０．５７ｇ（３．４ミリモル）を、前記３７ｈと同様にして１２０℃で 反応させた。 収量：１．２ｇ（７１％）、融点２００℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、４．９（２Ｈ）、６．２（２Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６． ９（２Ｈ）、７．４〜７．９（５Ｈ）、８．５（１Ｈ）、９．１（１Ｈ）、１２ ．５（１Ｈ）および約１３．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ５５ １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７−（３−（４−ピコリルアミド）メチル −１−ピロリル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ４１の生成物１．６ｇ（３．２ミリモル）を、前記７と同様にして水酸化リチ ウムを用いて加水分解した。 収量：１２ｇ（７６％）、融点３００℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．５（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４．６（２Ｈ）、６．１（１Ｈ）、６． ８（２Ｈ）、７．１（、１Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．４５（ ２Ｈ）、８．５（１Ｈ）および約１２．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ５６ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−３−ピロリル）−メチル−Ｎ′ −（４−トリフルオロメチルフェニル）−尿素 ３７ｇの生成物１．６ｇ（４．２ミリモル）および４−トリフルオロメチルフ ェニルイソシアネート０．８ｇ（４．２ミリモル）を、前記３７ｈと同様にして １１５℃で反応させた。 収量：１．８ｇ（８３％）、融点２００℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６． ９（２Ｈ）、７．４〜７．８（４Ｈ）、８．９（１Ｈ）、１２．５（１Ｈ）およ び約１３．２（幅広）ｐｐｍ。 例 ５７ Ｎ′−（４−ブロムフェニル）−Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリ フルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−３−イル） −３−ピロリル）−メチル−尿素 ３７ｇの生成物１．２ｇ（３．１ミリモル）および ４−ブロムフェニルイソシアネート０．６２ｇ（３．１ミリモル）を、前記３７ ｈと同様にして１２０℃で反応させた。 収量：１．８ｇ（９９％）、融点２００℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、４．９（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６． ９（２Ｈ）、７．３〜７．７（５Ｈ）、８．７（１Ｈ）および１２．５（１Ｈ） ｐｐｍ。 例 ５８ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−３−ピロリル）−メチル−Ｎ′ −（４−ニトロフェニル）−尿素 ３７ｇの生成物１．０ｇ（２．６ミリモル）および４−ニトロフェニルイソシ アネート０．４８ｇ（２．９ミリモル）を、前記３７ｈと同様にして１２０℃で 反応させた。 収量：１．２５ｇ（８８％）、融点２２０℃未満（分 解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、４．８（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６． ９（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．６〜７．８（３Ｈ）、８ ．１（２Ｈ）、１０．０（１Ｈ）、１２．６（幅広）ｐｐｍ。 例 ６０ Ｎ−（１−（１−（２−カルボキシエチル）−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２， ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′− （４−ピコリル）−尿素 ４−ピコリルアミン０．６４ｇ（５．９ミリモル）および１，１−カルボニル ジイミダゾール０．９６ｇ（５．９ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド７ ５ｍｌ中で室温で３０分間撹拌し、かつ５０℃で３０分間撹拌した。この後、４ ８ｂの生成物１．５ｇ（４ ミリモルを添加し、かつこの混合物を１２５℃で２０分間加熱した。引き続き、 この混合物を真空中で濃縮し、残分をジメチルホルムアミド／エタノールで処理 し、かつ吸引濾過した。固体を更にクロマトグラフィー処理（展開剤：トルオー ル／テトラヒドロフラン／メタノール／ジメチルホルムアミド／氷酢酸＝１６／ ８／８／８／１）により精製した。 収量：０．５ｇ（２５％）、融点１８０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝３．０（２Ｈ）、４．４（２Ｈ）、４．７（２Ｈ）、４．８（２Ｈ）、６． ４（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．８（３ Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、８．５（１Ｈ）および８．８（２Ｈ）ｐｐｍ。 例 ６１ シス−Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）−６−トリフ ルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）− ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−フェニルグアニジン ａ）２−（Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）アミノ）− シクロヘキサノール ４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド４４．２ｇ（０．２モル）、２ −アミノシクロヘキサノール２９．７ｇおよび炭酸カリウム５４．２ｇを、ジメ チルホルムアミド５００ｍｌ中で１００℃で２時間撹拌した。この後、この混合 物を氷水の上に注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過した。 収量：５６．１ｇ（９４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２〜２．２（８Ｈ）、３．５（２Ｈ）、５．０（１Ｈ）、７．３（１Ｈ ）、７．７（１Ｈ）および８．４（２Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）４−（２−アセチルオキシ−１−シクロヘキシル）アミノ−３−ニトロ−ベ ンゾインフルオリド ６１ａの生成物９３．５ｇ（０．３１モル）をピリジン１ｌ中に溶解し、かつ 約１０℃で塩化アセチル３０．２ｇ（０．３８モル）を滴加した。この後、この 混合物を、更に約３０分間撹拌した。この反応混合物 を真空中で濃縮し、かつ残分を氷水の上に入れた。この水相を、酢酸エステルで 抽出した。引き続き、有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残分を熱いｎ −ヘプタンで抽出し、引き続き、これを真空中で濃縮した。 収量：１００．２ｇ（９４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３〜２．１（１１Ｈ）、３．９（１Ｈ）、４．９（１Ｈ）、７．４（１ Ｈ）、７．８（１Ｈ）、８．２（１Ｈ）および８．３（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）４−（２−アセチルオキシ−１−シクロヘキシル）アミノ−３−アミノ−ベ ンゾトリフルオリド ６１ｃの生成物１００．２ｇ（０．２９モル）を、テトラヒドロフラン／メタ ノール（１：１）５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム／炭素（１０％のもの ）５ｇの添加後に水素添加した。この後、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した 。 収量：９１．６ｇ（１００％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２〜２．１（１１Ｈ）、３．４（１Ｈ）、４．６〜５．０（３Ｈ）、６ ．７（１Ｈ）および６．８（２Ｈ）ｐｐｍ。 ｄ）１−（２−アセトキシ−シクロヘキシル）−６− トリフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６１ｃの生成物９０．４ｇ（０．２９モル）およびトリエチルアミン４３．４ ｇ（０．４３モル）を、テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶解し、かつ５〜１ ０℃で、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解しておいた蓚酸モノエチルエ ステルクロリド４８．７ｇ（０．３５モル）を滴加した。この後、この混合物を 更に１時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残分 を氷水および酢酸エステルに分配し、有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した 。こうして得られた油状物を、ジフェニルエーテル５００ｍｌ中で１７５℃で約 １．５時間加熱した。この後、１００℃に冷却し、かつ前記２１のリグロインを 添加した。この後、室温で、生じた沈殿物を吸引濾過した。 収量：７５．７ｇ（７２％）、融点２３７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３〜２．２（１１Ｈ）、４．６（１Ｈ）、５．７（１Ｈ）、７．４〜７ ．５（２Ｈ）、７．９（１Ｈ）および約１２．２（幅広）ｐｐｍ。 ｅ）シス−１−（２−アセトキシ−シクロヘキシル）−７−ニトロ−６−トリフ ルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６１ｄの生成物５．０ｇ（１３．５ミリモル）を、濃硫酸１００ｍｌ中に溶解 し、かつ０℃で、硝酸カリウム１．４ｇ（１３．５ミリモル）を添加した。この 混合物を、０℃で更に２時間撹拌した。この後、この混合物を氷の上に注意深く 注ぎ込み、かつ水相を酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、かつ真空中 で濃縮した。残分を、イソプロパノール／メタノールから再結晶させ、かつ沈殿 物を吸引濾過した。この後、母液を真空中で濃縮した。この残分を無水酢酸で処 理し、かつ新たに吸引濾過した。この濾液から、エーテルの添加後に生成物が生 じ、かつ吸引濾過した。 収量：１．１ｇ（２０％）、融点２７７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３〜２．２（１１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、４．９（１Ｈ）、７．６（１ Ｈ）、９．２（１Ｈ）および約１２（幅広）ｐｐｍ。 ｆ）シス−１−（２−アセトキシ−シクロヘキシル）−７−アミノ−６−トリフ ルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６１ｅの生成物１５．７ｇ（３８ミリモル）を、テトラヒドロフラン／メタノ ール（１／１）３００ｍｌ中に入れ、かつパラジウム／炭素（１０％のもの）１ ．５ｇの添加後に水素添加した。この後、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した 。 収量：１４．５ｇ（９９％） ｇ）シス−１−（２−アセトキシ−シクロヘキシル）−７−（３−トリフルオロ アセトアミドメチル−１−ピロリル）−６−トリフルオロメチル−キノキサリン −２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６１ｆの生成物７．７ｇ（２０ミリモル）および４ａの生成物７．７ｇ（３０ ミリモル）を、氷酢酸２００ｍｌ中で、７０℃で１．５時間加熱し、この後、１ ００℃で１．５時間加熱した。この熱い反応混合物に活性炭を添加し、かつ濾過 した。この後、濾液を氷水の上に注ぎ込み、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。 収量：１０．１ｇ（９０％）、融点１８０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３〜２．０（１１Ｈ）、４．３（２Ｈ）、４．９（１Ｈ）、５．２（１ Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．８（２Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．８（１Ｈ）、９ ．８（１Ｈ）および約１２．２（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｈ）シス−７−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−１−（２−ヒドロキシ− シクロヘキシル）−６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ， ４Ｈ）−ジオン ２．０ｇ（３．６ミリモル）を、エタノール２０ｍ ｌ中に入れ、かつ１Ｍの苛性ソーダ溶液２０ｍｌを添加した。この混合物を、室 温で１時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を１Ｍの塩酸で中和し、かつエ タノールを真空中で除去した。生じた沈殿物を、吸引濾過した。 収量：１．１ｇ（７３％）、融点２２０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３〜１．９（８Ｈ）、２．６（１Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４．８（１Ｈ ）、５．３（１Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、 ７．５（２Ｈ）および８．２（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｉ）シス−Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−トリフ ルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−３−イル）− ピロル−３−イル）−メチル−Ｎ′−フェニル−グアニジン ６１ｈの生成物０．９３ｇ（２．２ミリモル）を、無水ピリジン４０ｍｌ中に 入れ、Ｓ−メチル−Ｎ−フェニル−イソチオ尿素０．６５ｇ（２．２ミリモル） を添加し、この後、この混合物を還流下に１．５時間沸騰させた。この後、濾過 し、かつ濾液を水の上に入れた。生じた沈殿物を、吸引濾過した。 収量：０．６９ｇ（５７％）、融点２６０℃未満（分 解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３〜２．０（８Ｈ）、２．６（１Ｈ）、４．１（１Ｈ）、４．３（２Ｈ ）、４．９（１Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７． ０（３Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７．４（１Ｈ）および８．１（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ６２ シス−７−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル−１−ピロリル） −１−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−７−トリフルオロメチル−キノキ サリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ａ）シス−１−（２−アセトキシ−シクロヘキシル）−７−（３−ホルミル−１ −ピロリル）−６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ ）−ジオン ６１ｆの生成物１．５ｇ（４ミリモル）および２，５−ジメトキシ−テトラヒ ドロフラン−３−イルカルボキシアルデヒド０．８ｇ（５ミリモル）を、氷酢酸 ２５ｍｌ中で８０℃で３０分間撹拌した。この後、この反応混合物を水の上に入 れ、かつ沈殿物を吸引濾過した。 収量：１．３ｇ（７１％）、融点２００℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．４〜２．０（１１Ｈ）、４．８（１Ｈ）、５．２（１Ｈ）、６．７（１ Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．９（２Ｈ）、９．８（１Ｈ）およ び１２．３（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）シス−７−（３−ホルミル−１−ピロリル）−１−（２−ヒドロキシ−シク ロヘキシル）−６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ ）−ジオン ６２ａの生成物１．２ｇ（２．６ミリモル）を、メタノール２０ｍｌ中に入れ 、かつ２Ｍの苛性ソーダ溶液１０ｍｌを添加した。この混合物を、室温で４５分 間撹拌した。引き続き、２Ｍの塩酸で中和し、かつアルコールを真空中で除去し た。生じた沈殿物を、吸引濾過した。 収量：１．０ｇ（９５％）、融点２４６℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３〜２．０（８Ｈ）、２．６（１Ｈ）、４． ｌ（１Ｈ）、４．９（１Ｈ）、５．２（１Ｈ）、６．７（１Ｈ）、７．１（１Ｈ ）、７．６（１Ｈ）、７．８（１Ｈ）、８．４（１Ｈ）、９．８（１Ｈ）および １２．３（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）シス−７−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル−１−ピロリ ル）−１−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−７−トリフルオロメチル−キ ノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６２ｂの生成物０．９ｇ（２．１ミリモル）および４−ベンジルピペラジン０ ．７５ｇ（４．３ミリモル）を、前記５ｈと同様にして反応させた。 収量：０．６６ｇ（５３％）、融点３００℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＯＤ）： δ＝１．４〜２．０（８Ｈ）、２．９（１Ｈ）、３．６〜３．８（８Ｈ）、４． ３５（２Ｈ）、４．４（２Ｈ）、４．５（１Ｈ）、４．９（１Ｈ）、６．４５（ １Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．４〜７．６（５Ｈ）、７．６（ １Ｈ）および８．１（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ６３ シス−Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−トリフルオロ メチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル −３−イル）メチル−Ｎ′−フェニル尿素 ６１ｈの生成物１．０ｇ（２．４ミリモル）およびフェニルイソシアネート０ ．２８ｇ（２．４ミリモル）を、前記２ｊと同様にして反応させた。 収量：０．４ｇ（３１％）、融点２３０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．４〜２．０（８Ｈ）、２．６（１Ｈ）、４．１（１Ｈ）、４．２（２Ｈ ）、５．９（１Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６．９〜７．０（３Ｈ ）、７．２（２Ｈ）、７．４（２Ｈ）、７．５（２Ｈ）、８．３（１Ｈ）、８． ４５（１Ｈ）および１２．３（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ６４ シス−Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−トリフルオロ メチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル −３−イル）−メチル−Ｎ′−（４−ニトロフェニル）−尿素 ６１ｈの生成物１．０ｇ（２．４ミリモル）および４−ニトロフェニルイソシ アネート０．３９ｇ（２．４ミリモル）を、前記２ｊと同様にして反応させた。 収量：０．４ｇ（２７％）、融点２３０℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．２〜２．０（８Ｈ）、４．１〜４．３（３Ｈ）、４．８（１Ｈ）、５． ２（１Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．９（２Ｈ）、７．５〜７． ７（３Ｈ）、８．１（１Ｈ）、８．３（１Ｈ）、９．３（１Ｈ）および約１２． ３（幅広）ｐｐｍ。 例 ６５ Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−キノキ サリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）− メチル−Ｎ′−フェニル尿素 ａ）４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ニトロベンゾトリフルオリド ４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド１１２．８ｇ（０．５モル）お よび２−エタノールアミン６１．１ｇ（１モル）を、ジフェニルホルムアミド５ ００ｍｌ中で、１００℃で２時間加熱した。この後、この混合物を真空中で濃縮 し、かつ残分に水を添加した。沈殿物を吸引濾過し、かつシクロヘキサンから再 結晶させた。 収量：１１６ｇ（４６％）、融点６８〜７０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．５（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、５．０（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７． ８（１Ｈ）、８．３（１Ｈ）および８．６（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｂ）３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ベンゾトリフルオリド ６５ａの生成物１１５ｇ（０．４６モル）を、イソプロパノール１ｌ中に溶解 し、かつ水２００ｍｌ中のパラジウム／炭素（１０％のもの）１１．５ｇを添加 した。この混合物を、８０℃に加熱した。この後、水１７５ｍｌ中に溶解してお いた蟻酸アンモニウム９１ｇ（１．４モル）を迅速に滴加した。反応が終了した 後に、濾過し、かつアルコールを濾液から真空中で除去した。この場合に生じた 沈殿物を吸引濾過し、トルオールで処理し、かつ新たに吸引濾過した。 収量：６８．４ｇ（６８％）、融点９２〜９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．２（２Ｈ）、３．６（２Ｈ）、４．８（１Ｈ）、４．９（２Ｈ）、５． １（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）および８．６（２Ｈ）ｐｐｍ。 ｃ）１−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６５ｂの生成物６０ｇ（０．２７モル）を、蓚酸エチルエステル５００ｍｌ中 で還流下に３時間沸騰させた。冷却後に、沈殿物を吸引濾過した。 収量：５５ｇ（７４％）、融点２７５〜２７６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．７（２Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４．９（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）および １２．２（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｄ）１−（２−ヒドロキシエチル）−７−ニトロ−６−トリフルオロメチル−キ ノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６５ｃの生成物５０ｇ（０．１８モル）を、濃硫酸５００ｍｌ中に溶解し、か つ０℃で硝酸カリウム２１ｇ（０．２１モル）を少量ずつ添加した。この後、こ の混合物を更に３０分間撹拌した。引き続き、この混合物を氷の上に注ぎ込み、 かつ沈殿物を吸引濾過した。 収量：２５ｇ（４４％）、融点２５４〜２５６℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ３．６（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４．５（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、８．３（ １Ｈ）および約１２（幅広）ｐｐｍ。 ｅ）７−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−キ ノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６５ｄの生成物２５ｇ（７８ミリモル）を、前記６５ｂと同様にして蟻酸アン モニウム５０ｇ（０．７９モル）で還元した。 収量：１３．２ｇ（５８％）、融点２７８℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．６（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４．４（幅広）、５．５（２Ｈ）、６． ９（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）および１１．８（幅広）ｐｐｍ。 ｆ）１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（３−トリフルオロアセトアミドメチ ル−ピロル−１−イル）−６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（ １Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６５ｅの生成物５ｇ（１７ミリモル）および４ａの生成物７．５ｇ（２９ミリ モル）を、前記４ｂと同様にして反応させた。 収量：７．６ｇ（９６％）、融点１００〜１０２℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．６（２Ｈ）、４．１〜４．４（４Ｈ）、４．８（１Ｈ）、６．２（１Ｈ ）、６．９（２Ｈ）、７．５（２Ｈ）および９．８（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｇ）７−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−１−（２−ヒドロキシエチル） −６−トリフルオロメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン ６５ｆの生成物７．０ｇ（１５ミリモル）を、前記４ｃと同様にして水酸化リ チウム１．４ｇ（５９ミリモル）を用いて加水分解した。 収量：５．３ｇ（９６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．６（２Ｈ）、３．９（２Ｈ）、４．２（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６． ９（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）および７．８（１Ｈ）ｐｐｍ。 ｈ）Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−キ ノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル ）−メチル−Ｎ′−フェニル尿素 ６５ｇの生成物１．０ｇ（２．７ミリモル）およびフェニルイソシアネート０ ．６ｇ（５ミリモル）を、４ｄと同様にして１２０℃で反応させた。 収量：０．２ｇ（１５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．６（２Ｈ）、４．２（４Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６． ９（２Ｈ）および７．２〜７．６（７Ｈ）ｐｐｍ。 例 ６６ Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−キノキ サリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）− メチル−Ｎ′−（４−ニトロフェニル）−尿素 ６５ｇの生成物１ｇ（２．７ミリモル）および４− ニトロフェニルイソシアネート０．７５ｇ（４．５ミリモル）を、前記４ｄと同 様にして１２０℃で反応させた。 収量：０．１ｇ（７％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝３．７（２Ｈ）、４．２（４Ｈ）、４．８（１Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６． ７（１Ｈ）、６．９（２Ｈ）、７．４〜７．９（４Ｈ）、８．１（１Ｈ）、８． ２（１Ｈ）、９．３（１Ｈ）および約１２．３（幅広）ｐｐｍ。 例 ６７ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ ′−フェニル−グアニジン ３７ｇの生成物１．５ｇ（３．９ミリモル）、Ｓ−メチル−Ｎ−フェニル−イ ソチオ尿素ヒドロヨウ化物１．２ｇ（４．０ミリモル）およびへらの先一杯分の 量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、ピリジン５０ｍｌ中で１００ ℃で３時間加熱した。引き 続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、かつ僅少量のエタノール中に溶解した 。１０％の塩化ナトリウム水溶液の添加によって、生成物を沈殿させ、吸引濾過 し、かつ水で洗浄した。この後、この生成物をクロマトグラフィー処理（展開剤 ：トルオール／メタノール／テトラヒドロフラン／氷酢酸＝５／５／１０／０． １）により精製した。 収量：０．６ｇ（２４％）、融点２３０℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．３（２Ｈ）、４．６（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６． ９（１Ｈ）、７．１〜７．７（７Ｈ）、８．０（ＮＨ）、９．２（ＮＨ）、１１ ．５（幅広）および１２．４（幅広）ｐｐｍ。 例 ６８ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）−メチル−Ｎ′−（４− ニトロフェニル）−尿素 ３１ｂの生成物１．０ｇ（２．７ミリモル）および４−ニトロフェニルイソシ アネート０．４５ｇ（２．７５ミリモル）を、３１ｃと同様にして反応させた。 収量：０．７ｇ（４９％）、融点２２０℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．２（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７． ０（２Ｈ）、７．３〜７．７（６Ｈ）、８．０（２Ｈ）、８．７（１Ｈ）、９． ４（１Ｈ）および約１２．３（幅広）ｐｐｍ 例 ６９ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−トリフルオロメチル−キノキサリン− ２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ ′−（４−ニトロフェニル）−グアニジン ３７ｇの生成物２．０ｇ（５．２ミリモル）およびＳ−メチル−Ｎ−（４−ニ トロフェニル）−イソチオ尿素ヒドロヨウ化物１．９５ｇ（５．８ミリモル）を 、例６７と同様にして反応させた。 収量：１．２ｇ（４３％）、融点２１２℃未満（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．４（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７． １（１Ｈ）、７．４（３Ｈ）、７．７（１Ｈ）、８．１〜８．６（３Ｈ）、８． ８（１Ｈ）、１０．７（１Ｈ）および約１２．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ７０ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン−７−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−（２−（ ４−ピリジル）エチル）−尿素 例４２のもの２．１ｇ（３．９ミリモル）を、前記４ｃと同様にして水酸化リ チウム０．２８ｇ（１１．７ミリモル）を用いて加水分解した。 収量：１．４ｇ（６９％）、融点３００℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝２．７（２Ｈ）、３．３（２Ｈ）、４．０（２Ｈ）、４．９（２Ｈ）、５． ９（１Ｈ）、６．１（１Ｈ）、６．２（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ ）、７．２（２Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．８（１Ｈ）、８．４（２Ｈ）および １２．５（幅広）ｐｐｍ。 例 ７１ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−（４−エ トキシカルボニルフェニル）−尿素 ３１ｂの生成物２．０ｇ（５．５ミリモル）および４−エトキシカルボニルフ ェニルイソシアネート１．０ｇ（５．５ミリモル）を、前記３１ｃと同様にして １２０℃で反応させた。 収量：２．１ｇ（７１％）、融点２５０℃未満¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝１．３（３Ｈ）、４．２（４Ｈ）、４．８（２Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６． ８〜７．１（３Ｈ）、７．３〜７．９（６Ｈ）、８．７（１Ｈ）、９．３（１Ｈ ）および約１２．４（幅広）ｐｐｍ。 例 ７２ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−（４−カ ルボキシフェニル）−尿素 ７１の生成物１．０ｇ（１．８ミリモル）を、前記７と同様にして加水分解し た。 収量：０．６ｇ（６３％） ジカリウム塩としての¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ４．２（２Ｈ）、４．５（２Ｈ）、６．２（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、６．９ （２Ｈ）、７．１〜７．５（６Ｈ）、７．７（２Ｈ）、８．８（１Ｈ）および８ ．９（１Ｈ）ｐｐｍ。 例 ７３ Ｎ−（１−（１−カルボキシメチル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン−９−イル）−ピロル−３−イル）メチル−Ｎ′−（４−ニ トロフェニル）−グアニジン ３１ｂの生成物２ｇ（５．５ミリモル）およびＳ−メチル−Ｎ−（４−ニトロ フェニル）−イソチオ尿素−ヒドロヨウ化物２ｇ（６．０ミリモル）を、例６７ と同様にして反応させた。 収量：１．９ｇ（６６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）： δ＝４．５（２Ｈ）、５．１（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７． ２（１Ｈ）、７．３〜７．９（５Ｈ）、８．２〜９．０（５Ｈ）、１０．７（１ Ｈ）、１２．５（１Ｈ）および約１３．３（幅広）ｐｐｍ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス ペーター ホーフマン ドイツ連邦共和国 Ｄ−67117 リンブル ガーホーフ ウンテレハルト 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ 〔式中、 Ｒ¹は、水素、８個までのＣ原子を有する脂環式基を表すか、フェニル、シク ロフェニル、シクロヘキシル、−ＣＯＲ³、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ³、−ＣＯ−ＮＨ の同一かまたは異なる置換基を有していてもよいＣ原子１〜６個を有する脂肪族 基を表し、この場合、Ｒ³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、ベンジル 、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルを表し、かつこの場合、Ｒ¹中 に含有されているかまたはＲ¹を表す脂環式基またはフェニル環は、以下の置換 基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯ−ＯＲ⁵ 、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁵、−ＯＨ なる置換基を有していてもよく； およびこの場合、Ｒ⁵は、Ｒ³とは独立に、Ｒ³と同じ意味を有し、 Ｒ²は、ピロール基 この場合、Ｒ⁶は、以下の基： であり、 この場合、Ｒ⁷は、水素を表すか、更に１個または２個のフェニル環を有して いてもよい分枝鎖状または直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ⁸は、基 を表し、この場合、Ｒ¹⁰は、水素を表すか、更に１ 個または２個のフェニル環を有していてもよい分枝鎖状または直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄ −アルキルを表し、 Ｒ⁹は、水素、フェニルを表すか、更に１個または２個のフェニル環を有して いてもよい分枝鎖状または直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル並びに を表し、 ｍは、１〜４の整数であり、 ｐおよびｑは、互いに独立に０〜４の数を表し、 この場合、Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹⁰中に場合によっては含まれているフェニル基並 びにＲ⁸およびＲ⁹を場合によっては表すかまたはＲ⁹中に場合によっては含まれ ているピリジン環は、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃ 、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＯＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル） 、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＣＨ₂− ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＣＨ₂ＮＨ₂およびＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって置換されてい てもよく、 Ｒは、同一かまたは異なっていてもよい以下の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメ トキシ、トリクロロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロおよびシア ノ並びにオルト位で 縮合環化されたベンゾール環を有していない上記のＲについて記載された基２個 までを更に有していてもよいオルト位で縮合環化したベンゾール環を表し、 ｎは、０〜２の整数を表し、オルト位で縮合環化されたベンゾール環について は０または１を表す〕で示されるキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオ ンおよびその互変異性体形およびエナンチオマー形並びにこれらの生理学的に認 容性の塩。 ２．人体医学および獣医学のための医薬品として使用するための請求項１に記載 の式Ｉのキノキサリン２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン。 ３．中枢神経系の神経退行性の疾患および神経毒性障害の治療のための医薬品の 製造並びに抗てんかん薬、不安解消薬および抗うつ薬の製造のための請求項１に 記載の式Ｉのキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンの使用。 ４．経口的使用または腸管外使用のための医薬品調剤において、常用の医薬品助 剤とともに、一回量につき、体重１ｋｇ当たり、請求項１に記載の少なくとも１ つのキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンＩ０．１〜１００ｍｇを含 有することを特徴とする、経口的使用または腸管外使用のための医薬品調剤。 ５．局所的使用のための医薬品調剤において、常用の 医薬品助剤とともに、請求項１に記載の少なくとも１つのキノキサリン−２，３ −（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンＩ０．０００１〜１重量％を含有する、局所的使用の ための医薬品調剤。