Opis patentowy opublikowano: 20.01-1983 113803 Int. Cl.2 C07D 471/04 C07D 487/04 [czytelnia^ 1 U--•do Patentowego 1 ? " «| Ludowej Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Deutsche Gold-und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler, Frankfurt n/Menem (Republika Fede¬ ralna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 6-arylo-s-trazolo-(4,3-a)-pirydo(2,3- -f)-l,4-dwuazepin Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 6-arylo-s-triazolo(4,3-a)-piry- do(2,3-f)-l,4-dwuazepin o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca albo grupe alkilomerkaptanowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rs oznacza atom wodoru albo atom chlorowca, czesc wzoru A—B oznacza grupe -N =N-, -CO-NR4-, -C(SR5) =N-, -C(OR5) =N- albo -CRb= N-, przy czym R4 oznacza atom wodoru, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkinylowa o 3—6 atomach wegla, grupe ketoalki- lowa o 1—6 atomach wegla, grupe cyjanoalkilowa o 1—5 atomach wegla albo grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, która ewentualnie zawiera grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo grupe dwualkiloaminowa z grupami alkilowymi po 1—4 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla albo grupe chlorowcoalkilowa o 1—6 atomach wegla, a No oznacza atom azotu albo grupe =N-MD, przy czym R6 nie oznacza grupy alkilowej, gdy Ri oznacza atom chloru, R2 atom wodoru, R3 atom wodoru albo chlorowca, a No atom azotu, ich izomerów optycznych i ich soli.Atomy chlorowców korzystnie oznaczaja atom fluoru, chloru i bromu zwlaszcza chlor i fluor.Grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe i alkile- nowe rozgalezione i nierozgalezione i zawieraja 10 15 30 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla. Przykladami grupy chlorowcoalkilowej R6 sa grupy bromoalki- lowe albo chloroalkilowe o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza grupa bromometylowa albo chloromety- lowa. Grupy acylowe pochodza od alifatycznych kwasów mono- albo dwukarboksylowych o 2—6 atomach wegla, zwlaszcza od kwasów monokar- boksylowych o 2—4 atomach wegla wzglednie kwa¬ sów dwukarboksylowych o 3—4 atomach wegla.Podstawniki pierscienia fenylowego korzystnie znajduja sie w pozycji orto. Zwiazki, które przy jednym z heteroatomów posiadaja atomy wodoru, moga wystepowac równiez w postaci tautome- rycznej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa czynne farmakologicznie. Posiadaja one zwlaszcza wlasciwosci przeciwdepresyjne, przeciw- skurczowe i uspakajajace. Czesciowo dzialaja one równiez przeciwzapalnie i przeciwwrzodowo. Sku¬ tecznosc przeciwdepresyjna, mierzona przeciw- drgawkowym dzialaniem na wstrzas kardiazolowy u mysz, nie jest zaklócona niepozadanymi dziala¬ niami ubocznymi, jak zwlaszcza niezbednoscia ru¬ chowa w próbie wirujacego preta albo spowolnie¬ niem mierzonym próba ewipanowa.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki wy¬ twarza sie nastepujaco: zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri, R2, R3 i No maja wyzej po¬ dane znaczenia, a V oznacza grupe hydroksylowa, merkaptanowa, aminowa, grupe alkoksylowa za- 113 8033 113 803 4 wierajaca 1—5 atomów wegla, grupe alkilotio zawierajaca 1—5 atomów wegla, albo grupe -NH-NHR4, przy czym R4 ma znaczenie podane wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym W oznacza atom tlenu, siarki albo grupe (R50)2 wzglednie (R5S)2, a grupy R7 i Ra sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe -NR4-NH2, atom chlorowca, grupe imidazo- lilowa, nizsza grupe alkoksylowa albo nizsza grupe alkilomerkaptanowa, albo razem ewentualnie ozna¬ czaja atom siarki, przy czym jedna z grup R7 albo Rs ewentualnie oznacza takze grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe chlorowcoalkilowa o 1—6 atomach wegla albo razem z czescia W=C równiez grupe No w zwyklym rozpuszczalniku albo srodku zawieszajacym albo takze bez roz¬ puszczalnika w stopionej masie w temperaturze 20—250°C i ewentualnie otrzymane zwiazki prze¬ prowadza sie w sole badz z soli uwalnia.Jako rozpuszczalniki albo srodki suspendujace w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie na przyklad wode, alkohole alifatyczne, jak etanol, butanol albo heksanol, dioksan, czterowodorofu- ran, cykloalkanole, rozpuszczalniki typu eterów, jak eter tlwumetylowy wzglednie eter dwuety- lowy glikolu dwuetylenowego, amidy, jak N,N,N,,N',N",N"-szesciometylenotrójamid kwasu fos¬ forowego, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloforma- mid, lodowaty kwas octowy, chloroform, weglo¬ wodory, jak toluen, ksylen, chlorowane weglowo¬ dory, jak chlorobenzen, nitrobenzen albo równiez nadmiar reagentu o wzorze ogólnym 3. Ewentual¬ nie, stosuje sie tez srodki kondensacyjne, jak kwas polifosforowy, estry kwasu polifosforowego, kwas siarkowy, kwas octowy, chlorek cynku, pirydyna, sole pirydyny albo trzeciorzedowe aminy.Jezeli obydwie grupy R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru, to proces prowadzi sie równiez ewentu¬ alnie w obecnosci roztworu chlorku zelaza (III) albo octanu olowiu (IV), na przyklad w etanolo- wym roztworze .chlorku zelaza (III) w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna albo w obecnosci octanu olowiu (IV) w benzenie lub lodowatym kwasie octowym w podwyzszonej temperaturze.Skladnik reakcji o wzorze ogólnym 3 stosuje sie równiez ewentualnie w nadmiarze. Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie ewentualnie przez, etapy posrednie, których pro¬ dukty mozna ewentualnie wyodrebnic.Jezeli w procesie wedlug wynalazku jako zwia¬ zek o wzorze 2 uzyje sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2a, w którym Ri, R2, R3, R4 i No maja wyzej podane znaczenia, wówczas jako skladnik reakcji o wzorze 3 stosuje sie zwlaszcza zwiazki w którym W oznacza atom tlenu, siarki albo grupe (RsO)2, wzglednie (R5S)2, a grupy R7 i Rs, jednakowe albo rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe imidazolilowa, nizsza grupe alkoksylowa albo nizsza grupe alkilomerkaptanowa, albo razem ewentualnie oznaczaja atom siarki, przy czym jedna z grup R7 albo Rb oznacza takze grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, albo razem z czescia W=C tworzy równiez grupe NO.Jezeli jedna z grup R7 albo Rs tworzy z ugrupo¬ waniem W=C grupe NO, chodzi tu o zwiazki nitrozylowe, zwlaszcza o halogenki, jak chlorki albo bromki kwasu azotawego, estry, zwlaszcza nizsze estry alkilowe kwasu azotawego oraz kwas azotawy wzglednie jego bezwodnik. Przykladami 5 sa tu: estry trójalkilowe kwasu ortomrówkowego z grupami alkilowymi zawierajacymi 1—6, zwlasz¬ cza 1—4 atomów wegla, estry czteroalkilowe kwasu ortoweglowego, przy czym grupy alkilowe zawie¬ raja po 1—6, zwlaszcza 1—4 atomów wegla, orto- 10 estry alkilowe kwasu alkilooctowego, przy czym estrowe grupy alkilowe zawieraja po 1—4 atomów wegla, a pozostala grupa alkilowa 1—5, zwlaszcza 1—3 atomów wegla, ortoestry alkilowe kwasu chlo- rowcoalkilooctowego, przy czym estrowe • grupy 15 alkilowe zawieraja po 1—4 atomów wegla, a grupy chlorowcoalkilowe o 1—5, zwlaszcza 1—3 atomów wegla, zas chlorowiec oznacza atom chloru albo bromu i korzystnie znajduje sie w pozycji a, dwu¬ siarczek wegla, N,N-karbonylodwuimidazol, kwas 20 azotawy wzglednie jego sole z metalami alkalicz¬ nymi i jego bezwodnik.Jezeli stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w kórym V oznacza grupe hydroksylowa albo merkapta- nowa, to zwiazek o wzorze 2 zwlaszcza w przy- 25 padku, gdy V oznacza atom tlenu, wystepuje glównie w postaci tautomerycznej, której budowe przedstawiaja wzory 9 i 10. W przypadku gdy V oznacza grupe aminowa, moga oczywiscie równiez wystepowac odpowiednie odmiany wzglednie rów- 30 nowazniki tautomeryczne. Nie ma to jednak zna¬ czenia dla reakcji prowadzonej sposobem wedlug wTynalazku.Jako nizsze grupy alkilotio albo alkoksylowe V oznacza zwlaszcza grupe metylotio albo etylotio 35 wzglednie grupe metoksylowa albo etoksylowa.Grupy te moga byc aktywowane podstawnikiem.Takimi aktywowanymi grupami sa na przyklad grupa O-nitrobenzylotio albo p-nitrobenzylotio wzglednie grupa o-nitrobenzyloksylowa albo p-nitro- 40 benzyloksylowa. Jezeli V nie oznacza grupy -NH-NHR4 lecz posiada pozostale znaczenia, jako zwiazki o wzorze 3 wchodza w rachube pochodne hydrazyny o wzorze H2N-NR4-COR, w którym R oznacza zwlaszcza atom wodoru, grupe alkilowa 45 o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkilomerkaptanowa o 1—6 atomach wegla, grupe -NR5R5 albo grupe hydroksy¬ lowa wzglednie merkaptanowa.Zasadowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 przepro- M wadza sie znanymi metodami w sole. Jako aniony do wytwarzania soli wchodza w rachube znane reszty kwasowe odpowiednie do stosowania tera¬ peutycznego, na przyklad reszty kwasów takich jak kwas siarkowy, fosforowy, kwasy chlorowco- „ wodorowe, kwas etylenodwuaminoczterooctowy, sulfaminowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfono- wy, kamforowosulfonowy, metanosulfonowy, guaja- zulenosulfonowy, kwas maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, mlekowy, askorbinowy, gli- kolowy, salicylowy, octowy, propionowy, glikono- wy, benzoesowy, cytrynowy, acetyloaminoocto- wy, albo kwas hydroksyetanosulfonowy.Jezeli zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawieraja grupy kwasowe, to ewentualnie przeprowadza sie 6g je w zwykly sposób w sole z metalami alkalicz-5 113 803 6 nymi, sole amonowe albo podstawiane sole amo¬ nowe. Jaka podstawione sole amonowe wchodza w rachube zwlaszcza sole trzeciorzedowych alkilo- amin nizszych aminoalkoholi oraz sole bis- i tris- -(hydroksgpalkiLo)-aminr w których grupy alkilowe zawieraja po 1—6 atomów wegla, - jak sole trój- etyloaminy, aminoetanolu i dwu-(hydroksyetylo)- -aminy.Z soli zwiazków a wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w zwykly sposób ponownie walne zasady, na przyklad przez traktowanie roztworu w organicz¬ nym rozpuszczalniku wzglednie srodka suspendu- jacego, jak w alkoholach, na przyklad metanolu, weglanem sodowym albo wodorotlemikiein sodo¬ wym.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga równiez;wyste¬ powac w odmianaek taufeomeryczwydk, pfczy czym wówczas moga one calkowicie albo czesciowo wystepowac w jednej z mozliwych odmian tawte- merycznych. Na ogól w normalnych warunkach pracy i przechowywania wystepuja, w równowadze.Te zwiazki o wzocze ogólnym. 1, które zawieraja asymetryczne atomy wegla i z reguly otrzymuje sie, je jaka racematy, mozna rozdzielic na optycznie czynne izomery w znany sposób, na przyklad za pomoca, optycznie czynnego, kwasu. Mozna równiez od razu_ stosowac optycznie czynna substancje wyjsciowa, przy czym jako produkt koncowy otrzymuje sie odpowiednia optycznie czynna wzglednie diastereoizomeryczna postac.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug,, wyna¬ lazku odpowiednie sa do wytwarzania prepa¬ ratów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne wzglednie srodki lecznicze moga zawierac jeden albo kilka zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku, albo równiez mieszaniny ich z in¬ nymi farmaceutycznie czynnymi substancjami. Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych mozna stosowac zwykle farmaceutyczne nosniki i sub* stancje pomocnicze. Srodki lecznicze mozna sto¬ sowac jelitowo, pozajjeiitowo, doustnie albo nar jezykowo. Przykladowo mozna je podawac w posr taci tabletek, kapsulek, pigulek, drazetek, czopków, masci, galaretek, kremu,, pudru, plynów, proszków do opylania albo aerozoli. Jako plyny wchodza w rachube na przyklad** olejowe albo wodne roz^ twory lub suspensje, emulsje, wodne i olejowe roztwory albo suspensje do wstrzykiwania.Zwlaszcza korzystne; dzialanie; wykazuja te zwiazki o wzorze ogólrjjm 1, w którym Ri oznacza atom chloru, bromu albo fluoru, albo grupa alkilo- merkaptanowa o 1—4' atomach wegla w grupie alkilowej, zwlaszcza grupe metylomerkaptanowa, Rl oznacza atom. wodoru, R*. oznacza atom wodoru albo chloru, A-B ugrupowanie -CRe=N-, przy czym He oznacza zwlaszcza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, buty- lowa, izobutylowa albo IIT-rzedlbutylówa, a No oznacza atom azotu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri oznacza atom chlorowca, a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, aikenylowa, hydro- ksyalkilowa albo dwualkilóaminoalkirowa, sa znane na przyklad z opisów patentowych RFN Z 259 471 j 2419386.Niezaleznie od tego wszystkie substancje wyj¬ sciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: Zwiazkami podstawowymi do- wytwarzania tych 5 substancji wyjsciowych sa opisane w ogloszenio¬ wych opisach patentowych, RFN 2239471, Strona 2*1 ff i 241&3S0, strona- 24 ff zwiazki o waorze ogólnym 4^. w którym Ri oanacza ató*n Ghlorowca, a R3 ma wyzej podane znaczenia. 10 Z tych zwiaaków o wzorce ogokiyfii 4 w któ¬ rym Ri oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, alte* bromu, droga reakcji z nizszymi alko¬ holami metali alkalicznych, wodorotlenkami albo wodososiacczkami metali alkalicznych mozna ©trzy- 15 mac zwiazki o wzorze 4, w tetdrym Ri ozna¬ cza grupe; alkoksylowa o 1—£ atomach wegla albo grupe hydroksylowa^ albo gru&e6 merfcfrpta- nowa. Reakcje te prowadzi sie z reguly w alko¬ holach, jak metanolu albo etanolu, ewentualnie 2Q z nadmiarem zasadowega skladnika reakcji, w tem¬ peraturze 0—250°C. Te zwiazki, w których Hi oznacza grupe alkilomerkaptanowa, otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze 4, w którym Rj, oznacza grupa merkaptanowa, droga zwyklego aflcUbwania. at Ze zwiazków1 o wzotfze 4, w1" którym Ri Oznacza grupe alkiloitrtrtcaptanowa, otrzymuje sie nastepnie odpowiednie sulfotlenki, na przyklad przez utle¬ nianie nadtlenkiem wodoru albo rozcienczonym kwasem azotowym, albo przy uzyciu silniejszych 30 srodków utleniajacych, jak na przyklad nadman¬ ganianu potasu, otrzymuje sie, odpowiednie sulfony.Przez ireakcje zwiazków a wzorze 4, w ktjórym Ri oznacza atom. chlorowca, zwlaszcza atom chloru albo bromu, ze zwiazkami posiadajacymi aktywne 19 grupy CH2- alba CN-, na przyklad elstrami kwasu malonowego albo alkilopodstawionymi estrami kwasu malonowego, otrzymuje sie zwiazki a wzo¬ rze 4, w którym- Ri oznacza grupe alkilowa o 1—£ atomach wegla. Przykladowa poddaje sie reakcji 40 w dioksanie chlbrowcopirydyne, o wzorze 4 z alka¬ liczna pochodna odpowiedniego alkilowanego dwu- estru kwasu malonowego, jak estru dwuetyfdwego.Surowy produkt kondensacjiwystepujacy w postaci soli sodowej zmydla sie bez. dalszego oczyszczania 45 i jednoczesnie dekarboksyliije„ przy czym zastaja odszczepione dwie grupy karboksylowe. Zmydlanie to i dekarboksylacja prowadzi sie na przyklad przez kilkugodzinne ogrzewanie do wrzenia z wod- no-etanok)wynx roztworem kwasu solnego, a naste- 50 pnie odparowanie do3 sucha, lak otrzymany pro¬ dukt wstepny jest w wiekszosci przypadków wystarczajaco czysty do dalszych reakcji. Ewen¬ tualnie przekrystalizowuje sie go ze zwyklych roz- M Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug naszego wynalazku posiadaja dzialanie przeciwdepresyjne.Przeciwdepresyjhe, oznacza rozladowujace strach wzglednie oslabiajace ga Tego rodzaju dzialania nie mozna naturalnie u zwierzat zmierzyc bez- posrednio. Substancje dzialajace przeciw depre¬ syjnie wykazuja wlasciwosci przeciwdrgawkowe.Zwiazki, które w badaniach na zwierzetach wy¬ kazuja wyrazne wlasciwosci przeciwdrgawkowe posiaclaja wiec przy stosowaniu U ludzi z reguly Ol dzialanie przeciwdepresyjne. Metoda badania, czy113 803 7 zwiazki posiadaja wlasciwosci przeciwskurczowe a wiec i takze przeciwdepresyjne, jest metoda wstrzasu kardiozolowego.W celu udowodnienia terapeutycznych wartosci naszych zwiazków podajemy w ponizszej tablicy dane odnosnie dzialania przeciwskurczowego tych zwiazków badanych na wstrzas kardiazolowy. Da¬ lej w tablicy tej podano równiez dzialanie atak- tyczne, albowiem dla stosowania zwiazków jako srodków przeciwdepresyjnych ma bardzo duze zna¬ czenie stosunek dzialania ataktycznego do dzia¬ lania przeciwdepresyjnego. Iloraz ten powinien byc mozliwie wiekszy od jednosci, poniewaz ataktyczne dzialanie jest niepozadane. Oznacza to, ze przy dawce, przy której istnieje wyrazne dzialanie prze¬ ciwdepresyjne, nie powinna wystepowac prawie wcale albo bardzo mala atakcja.Dzialanie ataktyczne oznacza, ze zaklóca sie ko¬ ordynacje kolejnosci ruchów. Atakcja-zaburzenie koordynacji ruchów. Dzialanie ataktyczne zostalo zmierzone u mysz w próbie wirujacego preta.Poza tym podano w tablicy dzialanie uspoka¬ jajace (dzialanie srodka nasennego), poniewaz do stosowania zwiazków w srodkach przeciwdepre¬ syjnych ma bardzo duze znaczenie stosunek dzia¬ lania uspakajajacego do dzialania przeciwdepre¬ syjnego. Iloraz ten powinien byc takze wiekszy od jednosci poniewaz dzialanie uspokajajace (poja¬ wienie znuzenia) jest niepozadane. Oznacza to, ze przy dawce, przy której istnieje wyrazne dzialanie przeciwdepresyjne nie powinno objawiac sie jesz¬ cze zadne znaczniejsze uspokojenie. To uspokaja- 5 jace dzialanie zostalo oznaczone na myszach próba ewipanowa snu.Metodyka: metoda wstrzasu kardiazolowego: Próby wstrzasu kardiazolowego przeprowadzono w oparciu o metode opisana przez Bergera, F.M. i wsp. w J. Pharmacol. Exper. Therap. 116, 337—342 (1956). Myszom wprowadzano podskórnie zastrzyk 150 mg/kg kardiozolu najpierw do wystapienia krótkotrwalych, potem do dlugotrwalych i silnych skurczów, a nastepnie az do smierci wszystkich stosowanych zwierzat w czasie 10 do 15 minut.Przez wczesniejsze (1 godzine przedtem) doustne podanie w róznych dawkach substancji badanych dzialajacych przeciwdrgawkowo obniza sie w za¬ leznosci od dawki 100% smiertelne dzialanie kar¬ diozolu. w Z procentowej ilosci zwierzat które przezyly w poszczególnych grupach prób oznacza sie ED50 wedlug graficznego przedstawiania prostych — — dawka — dzialanie. ED50 jest dawka przy której u 50°/o badanych zwierzat wykazano wyraz- 66 ne dzialanie przeciwskurczowe.Tablica Przyklad Nr i la Ic Id II IVa IVc VIb VId VIe VIf VIg VIh Vii Xb XIa XIb XIc xn XIII XIV XVIa XVIb Numer szyfru 2 13108 13 129 13 354 13 111 13 273 13 231 13 234 13 277 13 278 13 279 13 286 . 13 285 13196 13 275 13 129 13 235 13 255 13156 13121 13 161 13 178 13 237 ED 50 mg/kg pei wstrzas kardio- zolowy 3 10,5 0,26 3,1 35,5 2,5 4,3 1,4 2,15 4,4 4,7 2,2 1,48 8,0 17,8 0,26 0,43 2,85 1,78 2,95 2,63 21 32 wirujacy pret 4~ 100 2,5 3,4 100 6,0 20 8,6 53 19 27 . 17 3,8 43 100 2,5 0,72 3,3 6,0 4,95 6,5 500 "112 • os ewipanowa próba snu 5 600 4,9 14,5 100 16,8 8,8 60 53 31 18 18 25 26 49 4,9 1,9 17 4,35 6,1 16 20 165 wirujacy pret/ /wstrzas kardio- zolowy wartosc wspól¬ czynnika ED 50 "" 6 ~"~ 9,5 9,6 1,1 2,8 2,4 4,6 ' 6,1 25 4,3 5,7 7,7 2,6 5,4 5,6 9,6 1,7 1,2 3,4 2,5 24 3,5 ewipanowa próba snu/ /wstrzas kardiozo- lowy wartosc wspólczynnika ED 50 7 57 19 4,7 2,8 6,7 2,0 43 25 7,0 8,2 8,2 17 3,2 2,7 19 4,4 6,0 2,4 2,1 6,1 1 5,1 10 II Dl pe\ 113 803 9 10 Próba „wirujacego preta": W próbie tej umieszcza sie zwierzeta (myszy) na wirujacym precie, pierwsze po 15 minutach po¬ daniu substancji badanej, nastepnie dalsze co 15 minut (trwanie prófoy 120 minut). Zwierzeta, które spadna w czasie 2 minut ocenia sie pozy¬ tywnie. Z liczby zwierzat, które spadly wyrazonej w procentach wykresla sie krzywe czas — dzia¬ lanie i powierzchnie przez nie ograniczone jako procentowe dzialanie nanosi sie na siatke prawdo¬ podobienstwa, ustawia sie proste dawka — dzia¬ lanie i odczytuje ED 50. ED50 w mg/kg ciezaru ciala myszy przedstawia dawke, przy której 50% wszystkich zwierzat wykazuje typowe dzialanie uspokajajace.Oznaczenie dzialania wzmacniajacego sen za po¬ moca ewipanu — próba snu.Test ten wykorzystuje sie czesto do oznaczania dzialania uspokajajacego. W oparciu o sposób opi¬ sany przez Osterlotoa i wsp. w Arzneirafttel- -Forschung 16, 901—910 (1966) wstrzykuje sie do- otrzewnowo dostarczanym myszom 35 mg/kg hek- sokarbitalu sodu (ewipanu) w postaci roztworu (35 mg w 100 ml roztworu). Dawke dobiera sie tak , aby zwierzeta kontrolne (tylko heksobarbitel i traganth) nie spaly. Godzine przed podaniem barbituranu aplikuje sie doustnie substancje ba¬ dana. Substancje badane rozprasza sie kazdora¬ zowo w traganth (0,75% roztwór w demineralizo- wanej wodzie) i aplikuje doustnie, przy ezym na 10 g ciezaru myszy stosuje sie 0,3 ml tego roz¬ tworu. Potem rejestruje sia w czasie jednej go¬ dziny co kazde 5 minut liczbe spiacych zwierzat w poszczególnych grupach. Lliczfra spiacych zwie¬ rzat grupy podaje dzialanie substancji badanej odnosnie wzmocnienia dzialania barbituranów. War¬ tosci te nanosi sie na uklad wspólrzednych (os rzadnych; dzialanie w %; os odcietych, czas od¬ czytu) i dla poszczególnych dawek wykresla krzy¬ we czasowe. Dla okreslenia czynnosci planimetruje sie powierzchnie ograniczone przez poszczególne krzywe czasowe wobec osi odcietych wzglednie krzywej grupy kontrolnej i przelicza sie w pro¬ centach calkowitej powierzchni (w maksinaum mozliwego dzialania). Tak otrzymane liczby pro¬ centowe podaja dzialanie poszczególnych dawek substancji badanych przez caly czas trwania do¬ swiadczenia i pozwalaja na ustawienie prostych dawka — dzialanie na siatce prawdopodobienstwa i odczytania ED 50.Do doswiadczen uzywano czczych mysz rodzaju zenskiego NMRI z hodowli zwierzat doswiadczal¬ nych Ivanovas/Kisslegg o ciezarze 18^22 g. Jako pozywienie sluzyl Altramin R. Hodowle prowa¬ dzono w temperaturze pokojowej w pojemnikach Hakrolonowych, wielkosc III.Przyklad I.a. Wytwarzanie 5-tlenku 6-(o- -chlorofenylo)-8-chloro-4 H-s-triazolo (4,3-a)-pirydo- (2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzorze 7.Mieszanine 7 g 4-tlenku 2-hydrazyno-5-(o-chlo- rofenyIo)-6-aza-7-chloro-3H - 1,4 - benzodwuazepiny, 100 ml etanolu, 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego i 5 ml estru trójetylowego kwasu ortomrówkowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Wydzielone krysztaly po ozie¬ bieniu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa etanolem. Tak otrzymuje sde pródtrkt analitycznie czysty.Wydajnosc: 6,5 g; temperatura topnienia: 242— 5 —Z44°C.Przyklad Lb. Wytwarzanie 5-tlenku #-feny- lo^-chloro*4H-s-tri»z»lo<4,3^a) - pirydo (2 3-1) - 1, 4- ^dwiiaaepiny o wzorze 7, tylko bez Cl w pierscie¬ niu fenylowysi. io 47 g 4-Uenku 2-hydrazyno-5-#e*rylo-6-aza-7- ^hioro^H-M^beiaizodwuaaepiny, 35 ml estru trój- etylowesgo kwasu ortomrówkowego i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego w 400 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 go- 15 dzkie. Po oziebieniu produkt reakcji odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i praekrystalizowuje go z ukladu dwumetyloformamid/alkoliol.Wydajnosc: 40 g; temperatura topnienia: 244— —246°C z rozkladem. 20 Przyklad Le. Wytwarzanie *Ha-cbiorofe- nylo^^-cMoro-4H-s-triazok(4y3-a)-plryd©-(2,3-f)-l,4- -dwuazepiny o wzorze 7, w którym zamiast = N'0 jest =N\ Mieszanki^ 5 g i-^^rMyno-SHCo^^hlorofenyloJ-e- M -aza-7*chloTO-3(H-1^4-benzo(3rw%iazepiay, 80 ml eta¬ nolu, 8,5 g kwasu p-toluftnosulfooowego i 5 ml estru trójetylowego kwaou brtomrówkowego ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po oziebieniu wykrystalszowuje puo- 30 dukt reakcji, który odsacza sie pod zmniejszonym dsoieniern i przemywa etanolem oraz eterem.Wydajnosc: 2 g; temperatura topnienia: 247— —346°C.PrzykLad I.d. Wytwarzanie ft-fenyloH*-bro- 35 mo-4 H-t*fcriazolo-{4, 3-aHirydo(2,3-f)-l, 4 - dwuaze- piny o wzorze 8.Miesaanine 15 g 2^hydTazyno^5-fenyl0~$-aza-7- -bromo-3H-l,4-benzodwuazepiny, 15 ml estru trój¬ etylowego kwasu ortemrówkowego i 0,3 g k^asu 40 p-tolufcnosirtfonowsgo ogrzewa sie do wrzenia pod Chlodnica zwrotna przez 90 minut w 150 ml eta¬ nolu. Nastepnie roztwór saczy sie na goraco i prze¬ sacz zateza. Pozostalosc przfckrystalizowuje sie z mtttaneiu.« Wydajnosc: 11 g; temperatura topnienia: 224— -^226°C.Przyklad II. Wytwarzanie 5-tlenku 1-keto- -6-(o-chlorofenylo)- 8-chioro-l,2 - dwuwódoro - 4H-s- -triazolo(4,3-a)-pirydo(-2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzo- 5t rze 9. , Mieszanine 50 g 4-tlenku 2-hydrazyno-5-(o-chlo- rofenylo)-6-aza-7-chloro-3 H - 1,4 - benzodwuazepiny, 400 ml dioksanu i 37 g N^N-karbonylodwuimida- zolu ogrzewa, sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut. Po oziebieniu wykrystalizowuje produkt reakcji.Dodaje sie 500 ml eteru, - odsacza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, miesza jeszcze raz z 600 ml wody o temperaturze 40°C i ponownie saczy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Tak otrzymany produkt jest wystarczajaco czysty do dalszych reakcji. Mozna go przekrystalizowac z ukladu dwumetyloforma- mid/eter, przy czym dwumetyloformamid zostaje wlaczony do siatki krystalizacyjnej. Dwumetylo- 5511 formamid nalezy nastepnie usunac przez wygoto¬ wanie z heksanolem.Wydajnosc: 41 g; temperatura topnienia: 200— 2Q2°C.Przyklad III. Wytwarzanie 5-tlenku 1-keto- -6-fenylo-8-chloro-l, 2-dwuwodoro - 4H - s - triazolo- (4,3-a)-pirydo(2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzorze 10.Mieszanine 42 g 4-tlenku 2-hydrazyno-5-fenylo- -6-aza-7-chloro-3H-benzo-l,4-dwuazepiny, 37 g N,N- -karbonylodwuimidazolu i 300 ml dioksanu ogrze-, wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna podczas mieszania w ciagu 45 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie 1 litrem wody, przy czym wykrystalizowuje produkt reakcji. Odsacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i wygotowuje z metanolem i jeszcze raz etanolo- wym roztworem chlorowodoru.Wydajnosc: 34 g; temperatura topnienia: 268— —270°C.Przyki a d IV.a. Wytwarzanie l-etoksy-6-(o- -chlorofehylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(4,3-a) - pirydo- (2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzorze 11.Mieszanine 14 g 2-hydrazyno-5-(o-chlorofenylo)- -6-aza-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny, 14 ml estru czteroetylowego kwasu ortoWeglowego i i 150 ml etanolu ogrzewa sie do temperatury 60°C i dodaje do niej roztwór 0,5 g kwasu p-tolueno¬ sulfonowego w 20 ml etanolu.Nastepnie ogrzewa sie calosc przez 30 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, saczy na goraco i pozostawia do oziebienia. Produkt reakcji od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i rozpusz¬ cza w goracym metanolu. Po dodaniu wody w ilosci stanowiacej 15% ilosci metanolu, dodaje sie wegiel i saczy. Z przesaczu wykryitalizowuje produkt reakcji.Wydajnosc: 7,5 g; temperatura topnienia: 202— —204°C.| Przyklad IV.b. Wytwarzanie 1-bromome- tylo-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-3H-s-triazolo(4,3-a)- pirydo(2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzorze 11, w któ¬ rym zamiast grupy C2H5O- w pierscieniu triazo- lowym znajduje sie grupa BrCH2-.Mieszanine 16 g 2-hydrazyno-5-(o-chlprofenylp)- -6-aza-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny, 24 g orto- estru etylowego kwasu bromooctowego, 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego i 100 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 minut.Po oziebieniu saczy sie, przesacz zateza, a pozosta¬ losc rozpuszcza w malej ilosci goracego metanolu..Po oziebieniu wykrystalizowuje produkt reakcji.Wydajnosc: 3 g; temperatura topnienia: 235— —240°C (rozklad); od temperatury 180°C spiekanie i czerwone zabarwienie).Przyklad IV.c. Wytwarzaniex l-merkapto-6- -(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(4,3-a) - piry- do(2,3-f)-l,4 dwuazepiny o wzorze 11, w którym zamiast grupy C2H5O w pierscieniu triazolowym znajduje sie grupa HS-. 35 g 2-hydrazyno-5-(o-chlorofenylo) - 6 - aza - 7- -chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny, 100 ml dwu¬ siarczku wegla, roztwór 30 g wodorotlenku potasu w 70 ml wody i 500 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, 3 803 \ 12 saczy, przesacz zateza, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Po zakwaszeniu lodowatym kwasem octowym wykrystalizowuje produkt reakcji, który miesza sie z 200 ml metanolu i ogrzewa przez 5 30 minut na lazni wodnej.Po oziebieniu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem krystaliczny produkt i przemywa go metanolem. Tak otrzymany produkt jest miesza¬ nina dwóch izomerów o temperaturze topnienia 10 218—220°C. Czysta l-merkapto-6(o-chlorofenylo)- -8-chloro-4H-s-triazolo(4,3-a)-pirydo(2,3-f)-l,4 - dwu- azepine otrzymuje sie z tej mieszaniny przez roz¬ puszczenie jej w goracym roztworze wodorotlenku sodu. Po oziebieniu wykrystalizowuje sól sodowa 15 zwiazku 1-merkapto. Odsacza sie ja pod zmniej¬ szonym cisnieniem, rozpuszcza w goracej wodzie i zakwasza lodowatym kwasem octowym. Wydzie¬ lone krysztaly odsacza sie , pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa woda.Wydajnosc: 12 g; temperatura topnienia 250— —252°C.Przyklad IV.d. Wytwarzanie 5-tlenku 6- -fenylo-2-metylomerkapto-4H-triazolo(4,3-a)-pirydo- (2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzorze 12. 16 g 4-tlenku ,2-hydrazyno-5Tfenylo-6-aza-7- -metylomerkapto-3H-l,4-benzodwuazepiny w 160 ml etanolu ogrzewa sie dó wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut z 11 ml estru trójetylo- wego kwasu ortomrówkowego i 0,3 g kwasu 30 p-toluenosulfonowego. Produkt reakcji wykrysta¬ lizowuje juz w podwyzszonej temperaturze. Pozos¬ tawia sie do oziebienia, po uplywie 1 godziny od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa etanolem oraz eterem.Wydajnosc: 14 g; temperatura topnienia: 244— —246°C z rozkladem.Przyklad V. Wytwarzanie 6-(o-chlorofenylo)- -8-chloro-4H-tetrazoló(4,5-a)-pirydo(2,3-f)-l,4 dwu¬ azepiny o wzorze 13.Do mieszaniny 5 g 2-hydrazyny-5-(o-chlorofe- nylo)-6-aza-7-chloro-3 H - 1,4 - benzodwuazepiny z 50 ml 99% lodowatego kwasu octowego dodaje sie porcjami 3 g azotynu sodu, otrzymujac tempera¬ ture 20—30°C. Nastepnie calosc miesza sie jeszcze 45 przez 30 minut i zadaje woda. Wykrystalizowany produkt reakcji przekrystalizowuje sie z meta¬ nolu.Wydajnosc: 1,5 g; temperatura topnienia: 200— —202°C. 50 Przyklad VI. Wytwarzanie 6-(o-chlorofe- nylo)-8-chloro-4H-s-triazolo - (4,3-a) - pirydo - (2,3-f)- -1,4-dwuazepiny o wzorze 7, w którym zamiast =N^0 jest =N.Mieszanine 2,265 g 2-amino-5-(o-chlorofenylo)-6- -aza-7-chloro-3H-benzodwuazepiny, 2,6 g formylo- hydrazyny, 55,1 ml metanolu i 0,47 ml kwasu mrówkowego ogrzewa sie we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna przy mieszaniu w czasie 2,5 godziny.Wytracony w czasie reakcji, produkt uboczny od¬ sacza sie na goraco. Przesacz schladza sie w lazni lodowej, wytracone krysztaly odsacza sie, przemy¬ wajac je metanolem.Wydajnosc 1,16 g. Przesacz zateza sie do obje- gg tosci okolo 10 ml, przy czym wytraca sie drugi" 13 113 803 14 rzut produktu w ilosci okolo 0,50'g, który prze¬ mywa sie równiez metanolem. Temperatura top¬ nienia 247—248°C.Przyklad VII. Wytwarzanie 5-tlenku 1-keto- -2-metylo-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-1,2 - dwuwodo- ro-4 H-s-triazolo (4,3-a)-pirydo)-(2,3-f)-l,4-dwuazepi- ny o wzorze 14.Reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II stosujac 52 g 4-tlenku 2-(2-metylohydrazono)-5-(o-chlorofenyJo) - 6 - aza - 7- -chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i 37 g N,N-kar- bonylodwuimidazolu. Produkt reakcji przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny dwumetyloformamid- -eter. Wydajnosc 30 g; temperatura topnienia 249—250°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie l-keto-2-cyja- nometylo-6-(o-chlorofenylo)-S - chloro - 1,2 - dwuwo- doro-4H-s-triazolo(4,3-a)-pirydo-(2, 3-f)-l,4 - dwuaze- pin o wzorze 15.Reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, stosujac 54 g 2-(2- -cyjanometylohydrazyno)-5-(o-chlorofenylo)-6-aza-7- -chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i 37 g N,N-karbo- nylodwuimidazolu. Produkt reakcji przekrystali- zowuje sie z metanolu.Wydajnosc: 27 g; temperatura topnienia: 198— —200°C.Przyklad IX. % Wytwarzanie l-keta-2-allilo-6- -(o-chlorofenylo)-8-chloro - 1, 2 - dwuwodoro --4H - s- -triazolo-(4,3-a)-pirydo^2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzo¬ rze 15, w którym zamiast podstawnika -CHj-^CN w pierscieniu triazolowym znajduje sie podstaw¬ nik -CH2-CH=CH2.Reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, stosujac 54 g 2-(2- -allilohydrazyno)-5-(o-chlorofenylo)-6-aza-7 - chloro- -3H-l,4-benzodwuazepiny i 37 g N,N-karbonylo- dwuimidazolu. Produkt reakcji krystalizuje sie z metanolu.Wydajnosc 25 g; temperatura topnienia: 142— —144°C.Przyklad X. Wytwarzanie l-keto-2-metoksy- metylo-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-l, 2 - dwuwodoro- -4-H-s-triazolo-(4,3-a)-pirydo-(2,3-f)-l,4 - dwuazepiny o wzorze 15, w którym zamiast podstawnika -CH2-CN w pierscieniu triazolowym znajduje sie podstawnik -CH2-O-CH3.Reakcje prowadzi sie w sposGb opisany w przy¬ kladzie II stosujac 54 g 2-(2-metoksymetylohydra- zyno)-5-(o-chlorofenylo)- 6 - aza - 7 - chloro - 3H - 1,4- v -benzodwuazepine.Produkt reakcji oczyszcza sie przez rozpuszczenie w , goracym etanolu i zakwasza etanolowym roz¬ tworem kwasu solnego. Po schlodzeniu krystali¬ zuje chlorowodorek produktu. Ten rozpuszcza sie w dwumetylosulfotlenku w temperaturze 20°C i do roztworu dodaje sie wodnego roztworu amoniaku do zapoczatkowania krystalizacji. Miesza sie dalej jeszcze godzine, saczy, przemywajac osad woda.Wydajnosc 28 g; temperatura topnienia: 180— —182°C.Przyklad XI. Wytwarzanie l-keto-2-aceta- nylo-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-l,2-dwuwodoro-4H- -s-triazolo-(4,3-a)-pirydo-(2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzorze 15, w którym zamiast podstawnika -CH2-CN w pierscieniu triazolowym znajduje sie podstawnik -CH2-CO-CH3.Reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, stosujac $8 g 2-(2- 5 -acetonylohydrazyno)-5 -(o-chlorofenylo) - 6 r aza - 7- -chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i 37 g N,N-karbo- nylodwuimidazolu. Produkt reakcji przekrystali- zowuje ste z metanolu.Wydajnosc: 10 g; temperatura topnienia: 178— 10 -180°C.Przyklad XII. Wytwarzanie l-keto-2-(^-dwu- metyloaminoetylo)-6-(o-chlorofenylo)- 8-chloro - 1, 2~ -dwuwodoro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pirydo-(2,3-f) - 1,4- -dwuazepiny o wzorze 15, w którym zamiast pod¬ li stawnika -CH2-CN w pierscieniu triazolowym znaj¬ duje sie grupa -CH2-CH2N(CH3)2.Reakcje prowadzi sie w sposób^analogiczny do opisanego w przykladzie II, stosujac 59 g 2-[(/?- -dwumetyloaminoetylo)-hydrazyno] 5 - (o-chlorpfeny- 20 lo)-6-aza-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i 37 g N,N-karbonylodwuimidazolu.Produkt reakcji rozpuszcza sie w malejs ilosci metanolu, zakwasza etanolowym roztworem HC1 i nastepnie dodaje eteru do zmetnienia. Wykrysta- 25 lizowuje chlorowodorek.Wydajnosc 23 g; temperatura topnienia: 216— -^218°C. V Przyklad XIII. Wytwarzanie 1-metylomer- kapto-6-(o-chlorofenylo)- 8 - chloro - 4H - s - trjazolo- 30 -(4,3-a)-pirydo(-2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzorze 16.Reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IVa, stosujac 14 g 2-hydra- zyno-5-(o-chloroienyJo)-0-aza-7 - chloro - 3H - benzo- dwuazepiny i 14,5; ml ortotiowegjanu metylu.— N Wydajnosc 3 g; temperatura topnienia: 230— —232°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie 6-o-chlorofe- nylo-8-chloro-4 H-s-triazolo - (4,3*a) - pirydo - (2,3-f)- -1,4-dwuazepiny o wzorze 17. 40 6 g formylohydrazyny i 10 g 2-merkapto-5-(o- ^chlorofenylo)-6-aza-7-chlorp-3 H-1,4 - benzodwuaze- piny ogrzewa sie na lazni wodnej o temperaturze 100°C w czasie 10 minut, przy czym odszczepia sie siarkowodór. Nastepnie mieszanine reakcyjna 45 ogrzewa sie w temperaturze 220—240°C tak dlugo, az powstaly stop. znów zestali sie. (5—10 minut).Po schlodzeniu stopiony placek rozpuszcza *ie w malej ilosci dwumetyloformamidu i dodaje eteru do zmetnienia. Po zaszczepieniu krystalizuje; pro- M dukt, który przekrystalizpwuje sie z etanolu.Wydajnosc 3 g; temperatura topnienia 247— —248°C.Zwiazek mozna wytworzyc równiez w powyzszy sposób, stosujac zamiast 2-merkapto-5*(o-chlorofe- _¦ nylo)-6-aza-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny, od¬ powiednie 2-hydroksy- albo 2-etoksy- albo 2-etylo- tio-zwiazki jako substancja wyjsciowa o wzorze ogólnym 2.Przyklad XV. Wytwarzanie l-keto-6-(o-chlo- rofenylo)-8-chloro-l,2 - dwuwodoro - 4H - s - triazolo- -(4,3-a)-pirydo-(2,3-f)-l,4-dwuazepiny o wzorze 18.Mieszanine 47 g 2-hydrazyno-5-(o-chlorofenylo)- -6-aza-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i 37 g N,N'-karbonylodwuimidazolu i 300 ml dioksanu C5 utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna113 803 15 16 w czasie 45 minut. Potem dodaje sie 1 litr wody.Wytracony produkt reakcji przekrystalizowuje sie z alkoholu a potem z ukladu octan etylu/benzyna.Wydajnosc 25 g; temperatura topnienia 222— —224°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie 6-(o-fluorofe- nylo)-8-cblorQ-4H-s-triazolo-(4,3-a) - pirydo - (2,3-f)- -1,4-dwuazepiny o wzorze 19.Mieszanine 4,8 g 2-hydrazyno-5-(o-fluorofenylo)- -6-aza-7-chloro-3H-benzo-l,4-dwuazepiny, 80 ml etanolu, 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego i 5 ml ortomrówczanu etylu utrzymuje sie we wrzeniu pad chlodnica zwrotna w czasie 1 godziny. Potem zateza sie nieco mieszanina reakcyjna i pozostawia do schlodzenia, przy czym wykrystalizowuje pro¬ dukt reakcji. Saczy sie go i przekrystalizowuje z metanolu z weglem.Wydajnosc 1,5 g; temperatura topnienia 198— —200Qe.Przyklad XVII. Wytwarzanie l-keto-2-pro- pargilo-6-(o-chlorofenylo)-8^chlopo^ly2 - dwuwodoro- -4H-s-triazolo-(4,3-a)~ pirydo-(2,3-f)-l,4 - dwuazepiny o wzorze 15, w którym zamiast podstawnika -CH^-CN znajduje sie podstawnik -CH^C^CH.Reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIII, stosujac 52 g 2-(2- -propargilohydrazynoJ-S-frf-chlorofenylo) - 6 - aza - 7- ^hloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i 37 g N,N'-karbo- nylódwuimidazolu. Produkt reakcji przekrystalizo¬ wuje sie z ukladu alkohol/benzyna.Wydajnosc 29 g; temperatura topnienia 160— —162^0.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 6- nylo)-8-chloro-4H-s-triazolo - (4,3.-a) - pirydo - (2,3-f)- -dwuazepiny, zwiazku odpowiedniego do wytwa¬ rzanego w przykladzie I c.Wytwarza sie zwiazek powyzszy stosujac zwia¬ zek o wzorze 2, w którym V=NH2 i formylohydra- zyne.Mieszanine 2,625 g 2-amino-5-(o-chlorofenylo)-6- -aza^7-chloro-3H-benzodwuazepiny, 26 g formylo- hydrazyny, 551 ml metanolu i 0,47 ml kwasu mrówkowego utrzymuje sie we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna w czasie 2,5 godziny. Wypadajacy w czasie reakcji produkt uboczny odsacza sie na goraco. Przesacz chlodzi sie w lazni lodowej, od- ' sacza wytracone krysztaly, przemywajac je meta¬ nolem.Wydajnosc 1,16 g. Przesacz zateza sie dalej do okolo 10 ml, przy czym wykrystalizowuje drugi rzut produktu w ilosci 0,50 g, który równiez prze¬ mywa sie metanolem. Temperatura topnienia 247—248°C. PL