DK142324B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT *\k232k

DANMARK (5D

(21) Ansegnlng nr. ^9Ίθ/ΐ6 (22) Indleveret den 5· HOV. 1976 ('5^1 (24) Lebedag 5. noV. 1976

VsBfy/ (44) Ansegningen fremlagt og i -z „1,+- 1 ήθη fremlæggelsesskriftet offentliggjort den ^ DIREKTORATET FOR ίβη. ^

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <*» 2^0^975, 8572/75, AT

(71) DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT, Weissfrauenstrasse 9, 600C Frankfurt 1, HE.

(72) Opfinder: Walter von Bebenburg, Otto-Kaemper-Ring 55, 6079 Buchschlag# DE: Norbert Schulmeyerj Spessartgtrasse 5, 6Co2 Moerfelden, DE: Vladimir J&= kovlev, "Hermann-Loens-Stråsse 7, 6457 Maintal 1, DE.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Internationalt Patent-Bureau.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido-(2,5-f)-(1,4)-diaze*= piner.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner med den almene formel I (se kravet), hvori R·*" betegner et hydrogenatom, et halogenatom,m di-C.-C.-alkyΙο ^ 4 aminogruppe eller en C^-C^-alkylmercaptogruppe, R betegner et hydrogenatom eller en C-^-C^-alkylgruppe, R^ betegner et hydrogeneller halogenatom, strukturdelen A-B betegner gruppen -N=N-, -CO-NR4-, -C(SR5)=N-, -C(OR5)=N- eller CR6=N-, hvori R4 betegner et hydrogenatom, en C2~Cg-alkylengruppe, en C^-Cg-alkynylgruppe, en C1~Cg-ketoalkylgruppe, en Cj^-Cg-cyanoalkylgruppe, en C^-Cg-al-kylgruppe eller en C^-Cg-alkylgruppe, der indeholder en C-j-C^-alk-oxygruppe eller en dialkylaminogruppe med alkylgrupper indeholdende 2 142324 1-4 carbonatomer, betegner et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkyl- gruppe, R6 betegner et hydrogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe eller en C1-Cg-halogenalkylgruppe, og NQ betegner et nitrogenatom eller gruppen =N-—» 0, og hvor R6 ikke kan være en alkylgruppe, når R1 er 2 3 chlor, R er hydrogen, R er hydrogen eller halogen, og NQ er et nitrogenatom, eller optiske isomere heraf eller salte heraf.

Blandt halogenatomerne foretrækkes fluor, chlor og brom, navnlig chlor. og fluor. Alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkylengrupperne kan være forgrenede eller uforgrenede. Eksempler på halogen-alkylgruppen (R*5) er brom- eller chlor-C^-C^-alkylgrupper, navnlig brommethyl eller chlormethyl. Ved substitution i phenylkernen foretrækkes o-stillingen. Forbindelser, der bærer hydrogenatomer ved et af heteroatomerne, kan også foreligge i den tautomere form.

De omhandlede forbindelser er farmakodynamisk virksomme.

Navnlig har de anxiolytiske og krampeopløsende egenskaber. For en dels vedkommende virker de også antiflogistiske og ulcusbeskyttende. Ved anxiolytisk virkning (måling gennem antikonvulsiv virkning ved cardiazol-shock på mus) forstyrres denne ikke af uønskede bivirkninger såsom navnlig ataxi (prøve på roterende stang) eller sedation (evipansoveprøve).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II (se kravet), 12 3 hvori R , R , R og Nq har de ovennævnte betydninger, og V betegner en hydroxy-, mercapto-, amino-, benzylamino-, C^-Cg-alkoxy-, C^-Cg-alkylthio-, C-^~Cg-alkylamino- eller di-C^-Cg-alkylaminogruppe eller 4 4 gruppen -NH-NHR , hvor R har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene formel III (se kravet), hvori W betegner _ 5 5 7 8 oxygen, svovl,__NH eller (R 0)^ henholdsvis (R Slj, og R og R er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, gruppen -NR^-NE^, en hydroxygruppe, en mercaptogruppe, et halogenatom, en aminogruppe, en lavere alkyl- eller dialkylaminogruppe, en imidazolylgruppe, en 7 lavere alkoxygruppe eller en lavere alkylmercaptogruppe, eller R og 8 7 8 R tilsammen betegner et svovlatom, idet én af grupperne R og R også kan danne en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en halogen-alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller sammen med delen W=C også kan danne en cyanogruppe eller gruppen NO, eller b) i en forbindelse med formlen I, hvori -A-B- er gruppen -CO-NH-, ved alkylering indfører gruppen R4, hvor R4 har den angivne betydning bortset fra hydrogen, eller i en forbindelse med formlen I, hvori -A-B- 3 142324 er gruppen -C(SH)=N- eller -C(OH)=N-, forethrer henholdsvis SH- eller OH-gruppen med en C^-Cg-alkylgruppe, eller 1 en forbindelse med formlen I, hvori R1 er chlor eller brom, ved omsætning med en di-C^-C4~alkylamin indfører denne dialkylaminogruppe i 8-stillingen, eller c) reducerer en forbindelse med formlen I, hvori No er gruppen fN-)0, til en forbindelse, hvori NQ er et nitrogenatom, eller d) overfører en forbindelse med formlen I, hvori N er et nitro- o genatom, og de Øvrige symboler har de ovennævnte betydninger, i det tilsvarende N-oxid, hvorefter man om ønsket overfører de opnåede forbindelser i deres salte.

Fremgangsmåde a) kan udføres i en smelte eller i nærværelse af et opløsnings- eller suspensionsmiddel ved temperaturer mellem O og 250°C, fortrinsvis mellem 20 og 160°C eller mellem 20 og 100°C. I betragtning som opløsnings-eller suspensionsmiddel kommer f.eks. vand, alifatiske alkoholer (ethanol, butanol, hexanol), dioxan, te-trahydrofuran, cycloalkanoler, etheragtige opløsningsmidler, såsom diethylenglycoldimethyl- eller diethylether, amider, såsom Ν,Ν,Ν',Ν', N",N"-hexamethyl-phosphorsyretriamid, dimethylsulfoxid, dimethylform-amid, iseddikesyre, chloroform, carbonhydrider, såsom toluen eller xylen, chlorcarbonhydrider, såsom chlorbenzen, nitrobenzen eller et overskud af reaktanten III. Eventuelt tilsættes derved kondensationsmidler, såsom polyphosphorsyre, polyphosphorsyreestere, svovlsyre, eddikesyre, zinfcehlorid, pyridin, pyridinsalte eller tertiære aminer.

c n Såfremt begge symboler R og R betegner hydrogen, kan fremgangsmåde a) eventuelt også udføres i nærværelse af jern(III)-chloridopløsning eller bly(IV)-acetat, f.eks. i ethanolisk jern(III)-chloridopløsning under tilbagesvaling eller bly(IV)-acetat i benzen eller iseddikesyre under opvarmning.

Reaktionskomponenten III kan også anvendes i overskud. Omsætningen af en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen III forløber eventuelt gennem et åbent mellemtrin, som eventuelt også kan isoleres.

Såfremt der ved fremgangsmåde a) som forbindelse med formlen II anvendes følgende forbindelser 4 4 142324

IjiHR

ιρι V'N=C\ 2 IIa

1 1 CHR

R1—U. JL / A 3

---R

(r\ R^, R3, og Nq har de ovennævnte betydninger) kommer som reaktionspartner

w = CT III

^R7 navnlig sådanne forbindelser med formlen III i betragtning, hvori * c 5 7 8

W er oxygen, svovl, iNH eller (R 0)2 henholdsvis (R S^r °9 R og R

er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, en hydroxygruppe, en mercaptogruppe, et halogenatom, en aminogruppe, en lavere alkyl- eller dialkylaminogruppe, en imidazolylgruppe, en lavere alkoxygrup- ~ 7 8 pe eller en lavere alkylmercaptogruppe, eller R og R tilsammen be- 7 8 tegner et svovlatom, idet én af grupperne R og R også kan danne en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller sammen med delen W=C også η

kan danne en cyanogruppe eller gruppen NO. Såfremt ét af symbolerne R

g og R sammen med W=C danner gruppen NO, er der tale om nitrosylfor-bindelser, navnlig salpetersyrlinghalogenider (chlorider, bromider), salpetersyrlingestere (navnlig lavere alkylestere) samt salpetersyrling eller dennes anhydrid.

Eksempler herpå er: orthomyresyretri-C^-Cg(navnlig C^-C^)-alkylestere, orthokulsyretetra-C-^-Cg (navnlig C^-C^)-alkylestere, C^-Cg(navnlig C^-C^)-alkyleddikesyre-ortho-C^-C^-alkylestere, C^-C^-(navnlig C-^-C^)-halogenalkyleddikesyre-ortho-C^-C^-alkylestere (hvor halogen er chlor eller brom og navnlig sidder i α-stillingen), CS2, Ν,Ν-carbonyldiimidazol, salpetersyrling eller alkalisalte heraf og dennes anhydrid.

Såfremt der anvendes forbindelser med formlen II, hvori V betegner en hydroxy- eller mercaptogruppe, foreligger forbindelsen med formlen II, navnlig i tilfælde af at V = 0, hovedsageligt i den tau-tomere form, til grund for hvilken ligger strukturen 5 142324 - NH - ϋ - (- NH - ϋ -)

Tilsvarende tautomere former eller tautomere ligevægte kan selvsagt også foreligge for andre betydninger af V (V = monoalkylamino, NH2, benzylamino). For reaktionen ifølge fremgangsmåden er dette uden betydning.

Som lavere alkylthio- eller alkoxygrupper er V fortrinsvis en methylthio- eller ethylthiogruppe henholdsvis en methoxy- eller etho-xygruppe. Disse grupper kan være aktiveret gennem en substituent. Sådanne aktiverede grupper er f.eks. o- eller p-nitrobenzylthio- eller o- eller p-nitrobenzyloxygrupper. Som monosubstitueret aminogruppe er V navnlig en lavere alkylaminogruppe, såsom en methylaminogruppe, eller en aralkylaminogruppe, såsom en benzylaminogruppe. Som disubsti-tueret aminogruppe er V navnlig en lavere dialkylaminogruppe, såsom en dimethylaminogruppe.

Såfremt V ikke betegner gruppen -NH-NHR, men har de øvrige betydninger, kommer som forbindelser med formlen III hydrazinderivater 4 med formlen H2N-NR -COR i betragtning, hvori R fortrinsvis er hydrogen, en C^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alkoxygruppe, en C^-Cg-alkylmer-captogruppe, gruppen -NR5R5 eller en hydroxy- eller mercaptogruppe. Vedrørende fremgangsmåde b) skal der bemærkes følgende: 4

Indføring af en gruppe R i en forbindelse med formlen I, hvori -A-B- er gruppen -CO-NH-, foregår ved alkylering på i og for sig kendt måde. I betragtning som alkyleringsmidler kommer f.eks.

4 4 4 estere med formlen R Hal, ArS020R og SC>2 (OR )2, hvor Hal er et halogenatom (navnlig chlor, brom eller iod),og Ar er en aromatisk gruppe som f.eks. en eventuelt med én eller flere lavere alkylgrupper substi- 4 tueret phenyl- eller naphthylgruppe, og R er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller med undtagelse af hydrogen kan have de andre for 4 R angivne betydninger. Eksempler er p-toluensulfonsyre-C^-Cg-alkyl- estere og C^-Cg-dialkylsulfater. Alkyleringsreaktio-nen foretages eventuelt under tilsætning af sædvanlige syrebindende midler, såsom alkalicarbonater, pyridin eller andre sædvanlige tertiære aminer, ved temperaturer mellem 0 og 150°C i indifferente opløsningsmidler, såsom alkoholer, dioxan, dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, eller acetone.

Eventuelt kan man ved alkyleringen også gå således frem, at man først fremstiller en alkaliforbindelse af den forbindelse, der 6 142324 skal alkyleres, idet man omsætter den i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dioxan, dimethylformamid, benzen eller toluen, med et alkalimetal, alkalihydrid eller alkaliamider (navnlig natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellem 0 og 150°C og derefter tilsætter det alkylerende reagens.

Omsætningen af en forbindelse med formlen I, hvori er chlor eller brom, med en di-C^-C^-alkylamin kan f.eks. udføres i et indifferent opløsning- eller suspensionsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioxan, ethanol, n-propanol, dimethylsulfoxid eller dimethylformamid, eller i nærværelse af et overskud af den basiske reaktionspartner ved temperaturer fra 0 til 200°C, fortrinsvis 40 til 130°C. Derved kan der tilsættes syreacceptorer, såsom kaliumcarbonat, natriumhy-drogencarbonat, calciumcarbonat, ikke-kvaterniserede tertiære aminer, såsom diisopropylmethylamin, eller basiske ionbyttere.

Vedrørende fremgangsmåde c) skal der bemærkes følgende:

Reduktionen ifølge fremgangsmåde c) udføres f.eks. i indifferente opløsningsmidler,såsom dioxan, dimethylformamid, ether, tetrahydrofuran, chloroform, aromatiske carbonhydrider eller alkoholer, ved katalytisk hydrogenering (ædelmetal- eller nikkelkatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, platin, palladium), ved hjælp af metalhydrider, komplekse alkalihydrider (f.eks. natriumborhydrid, lithiumaluminium-hydrid eller alkoxyderivater af lithiumaluminiumhydrid) ved hjælp af nascerende hydrogen (jern/iseddikesyre, zink/saltsyre, aluminium/KOH eller aluminium/kviksølv/vand), ved hjælp af reducerende virkende forbindelser af grundstoffer fra det periodiske systems gruppe IV eller V (f.eks. titantrichlorid, phosphortrichlorid eller phosphor-syrlingestere, navnlig de lavere alkylestere) eller ved hjælp af dimethylsulfoxid. De sidstnævnte reduktionsmidler er navnlig egnede.

I betragtning som opløsningsmidler kommer her navnlig dioxan, benzen eller toluen ved en temperatur på fortrinsvis 50-150°G. Reduktionen af N-oxider er imidlertid ligesåvel mulig ved f.eks. katalytisk hydrogenering.

Temperaturerne ved fremgangsmåde c) ligger almindeligvis fra 0 til 200°C, fortrinsvis fra 20 til 100°C. Eventuelt kan der også arbejdes under tryk (op til f.eks. 50 ato).

Vedrørende fremgangsmåde d) skal der bemærkes følgende:

Oxidationen af forbindelser med formlen I, hvori NQ er et nitrogenatom, og de øvrige symboler har de angivne betydninger, til de tilsvarende N-oxider kan f.eks. udføres i indifferente opløsningsmidler, såsom chloroform eller andre chlorcarbonhydrider, benzen, 142324 7 toluen, acetone eller eddikesyreethylester med hydrogenperoxid, en sædvanlig alifatisk eller aromatisk persyre (pereddikesyre, benzoe-persyre, m-chlorbenzoepersyre) eller andre monosubstitutionsprodukter af hydrogenperoxid, såsom alkylperoxider (f.eks. tert-butylper-oxid) ved temperaturer mellem 0 og 150°c, fortrinsvis 0 til 100°C.

Basiske forbindelser med den almene formel I kan ved kendte fremgangsmåder overføres i saltene.Som anioner for disse salte kommer de kendte og terapeutisk anvendelige syrerester i betragtning. Eksempler på sådanne syrer er: I^SO^, phosphorsyre, hydrogenhalogenid-syrer, ethylendiamintetraeddikesyre, sulfaminsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre,camphersulfonsyre, methansulfonsyre, guajazulen-sulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, mælkesyre, ascor-binsyre, glycolsyre, salicylsyre, eddikesyre, propionsyre, gluconsy-re, benzoesyre, citronsyre, acetaminoeddikesyre og hydroxyethansul-fonsyre.

Dersom forbindelserne med formlen I indeholder sure grupper, kan de på sædvanlig måde overføres i deres alkali-, ammonium- eller substituerede ammoniumsalte. I betragtning som substituerede ammoniumsalte kommer navnlig salte af tertiære alkylaminer, lavere aminoalko-holer samt bis- og tris-(hydroxyalkyl)-aminer (alkylgrupper i alle tilfælde med 1-6 carbonatomer), såsom triethylamin, aminoethanol og di(hydroxyethy1)amin.

Af saltene af forbindelserne kan de frie baser fremstilles igen på sædvanlig måde, f.eks. ved behandling af en opløsning i et organisk opløsningsmiddel, såsom alkoholer (methanol) med natrium-carbonat eller natriumhydroxidopløsning.

Forbindelser med formlen I kan også foreligge i tautomere former, idet de da kan foreligge helt eller delvis i en af de mulige tautomere former. Almindeligvis foreligger der under de normale ar-bejds- og opbevaringsbetingelser en ligevægt.

De forbindelser med formlen I, som indeholder asymmetriske carbonatomer og i regelen fås som racemater, kan på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af en optisk aktiv syre, opspaltes i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også muligt på forhånd at anvende et optisk aktivt udgangsmateriale, hvorved der da som slutprodukt opnås en tilsvarende optisk aktiv eller diastereomer form.

De omhandlede forbindelser udviser f.eks. ved forsøg med car-diazol-shock (i analogi med den metode, der er angivet af Berger, F.M. et al., J. Pharmacol. Exper.Therap. 116 (1956) 337-342) en god antikonvulsiv virkning, medens der herved praktisk taget ikke eller

U232A

8 kun i ringere grad optræder forstyrrende bivirkninger, såsom ataxi (prøve på roterende stang) og sedation (evipansoveprøve, Arzneimittel-forschung 16 (1966) 901-910).

En sådan antikonvulsiv virkning opnås f.eks, ved den ovennævnte forsøgsmetode ved en dosis på 2 mg/kg legemsvægt hos mus. Den ved dyreforsøget målelige antikonvulsive virkning svarer ved anvendelse på mennesker til en anxiolytisk virkning (angstopløsende, angstdæmpende) . Denne anxiolytiske virkning er sammenlignelig med virkningen af diazepam.

De omhandlede forbindelser udmærker sig navnlig derved, at hovedvirkningen ikke påvirkes forstyrrende af uønskede bivirkninger.

Fra beskrivelserne til de danske patentansøgninger nr.

-3198/73 og nr. 6151/72 kendes med de omhandlede forbindelser nært beslægtede forbindelser, som ligeledes har god anxiolytisk virkning. Medens de her omhandlede forbindelsers anxiolytiske virkning kan stå mål med virkningen af de nævnte kendte forbindelser, forstyrres den imidlertid mindre af en sederende virkning,end det er tilfældet for de nævnte kendte forbindelser, hvilket vil fremgå af de i nedenstående tabel anførte forsøgsdata. For anvendelsen som anxiolytisk middel er det vigtigt, at forholdet mellem sederende virkning og anxiolytisk virkning, bestemt som ED 50, er så stort som muligt, da en sederende virkning (sovemiddelvirkning, optræden af træthed) er u-ønsket. Det vil sige ved den dosis, ved hvilken der forekommer en udpræget anxiolytisk virkning, skal der så vidt muligt ikke være nogen nævneværdig sederende virkning til stede.

Bedømmelsen af den anxiolytiske virkning blev foretaget ved afprøvning for antikonvulsiv virkning hos mus i analogi med den ovennævnte af F.M.Berger et al. angivne metode på følgende måde.

Hos mus fører subkutan injektion af 150 mg/kg cardiazol først til kortvarige og derefter til langvarige og stærke kramper med efterfølgende død af alle anvendte dyr inden for 10-15 minutter. Ved forudgående (1 time før) oral indgivning af den antikonvulsivt virkende prøveforbindelse i forskellige doseringer nedsættes den 100%'s letale virkning af cardiazolet i afhængighed af dosen. Ud fra det procentiske antal af de i de forskellige forsøgsgrupper overlevende dyr bestemmes ED 50 efter grafisk afbildning af dosis-virknings-linierne. ED 50 er den dosis, ved hvilken der hos 50% af de undersøgte dyr optræder en udpræget antikonvulsiv virkning.

Den sederende virkning bestemtes ved den ofte hertil benyttede hexobarbital(evipan)-soveprøve. I analogi med den metode, der 9 142324 er angivet af G.Osterloh et al., Arzneimittel-Forschung, 16, 901-910 (1966), fik mus 35 mg/kg hexobarbital-natrium injiceret intra-peritonealt i form af en opløsning (35 mg i 10 ml opløsning). Dosen valgtes således, at kontroldyrene (kun hexobarbital og traganth) ikke sov. En time før barbituratindgivningen blev prøveforbindelsen indgivet oralt. Prøveforbindelserne blev i alle tilfælde suspende- . ret i traganth (0,75% opløsning i demineraliseret vand) og indgivet oralt, idet der pr. 10 g mus anvendtes 0,3 ml af denne opløsning. Derefter registreredes antallet af de i de enkelte grupper sovende dyr hvert femte minut i en time. Antallet af sovende dyr udtrykt i procent af antallet af dyr i gruppen angav virkningen af prøveforbindelsen med hensyn til virkningsforstærkning af barbituratet. Disse værdier afsattes i et koordinatsystem med virkningen i % som ordinat og tidspunktet for aflæsningen som abscisse, og tidskurven tegnedes for de enkelte doseringer.

Til bestemmelse af virkningen målte man planimetrisk de af de enkelte tidskurver mod abscissen eller kurven for kontrolgruppen begrænsede arealer og omregnede måletallene i procent af det samlede areal (= størst mulig virkning). De således bestemte procenttal gav virkningen af de enkelte doseringer af prøveforbindelserne over den samlede forsøgstid og gjorde det muligt at konstruere dosis-virk-nings-linier i et sandsynlighedsnet og aflæse en ED 50-værdi.

Der anvendtes fastende, hunlige NMRI-mus af forsøgsopdræt Ivanovas/Kisslegg og af en vægt på 18-22 g. Som foder tjente Altro-min R. Dyrene holdtes ved stuetemperatur i makrolonbeholdere af størrelse III.

For en række af de her omhandlede forbindelser, angivet ved numrene på dem af de nedenstående eksempler, hvori de er fremstillet, og for to af de nærmest liggende af de fra beskrivelserne til de danske patentansøgninger nr. 3198/73 og nr. 6151/72 kendte forbindelser opnåedes der de i nedenstående tabel anførte resultater.

142324 10 ED 50 mg/kg peroralt Evipan-soveprøve/

Eksempel Cardiazol- Evipan- cardiazol-shock, nr. shock soveprøve koefficienter af _ED 50-værdier_ la 10,5 600 57 lc 0,26 7,1 27

Id 3,1 14,5 4,7 2 35,5 >100 >2,8 4a 2,5 16,8 6,7 4c 3,9 8,8 2,3 6b 1,4 60 43 6c 2,15 60 28 6d 4,1 31 7,6 6e 3,8 18 4,7 6f 2,2 18 8,2 6g 1,48 25 17 6h 4,2 26 6,2 7b 17,8 49 2,7 8a 0,26 7,1 27 8b 0,37 1,9 5,1 8c 2,85 17 6,0 9 1,2 4,3 3,6 10 2,1 6,1 2,9 11 2,63 16 6,1 1 1,6 2,65 1,7 26 4,8 5,2 1,1 30

Eksempel 1 i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3198/73, dvs. l-methyl-4H-6-phenyl-8-chlor-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin jk&i)

Eksempel 26 i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 6151/72, dvs. 2-acethydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin. Det ses, at koefficienten af ED 50-værdierne fordelagtigt er betydelig større for de her omhandlede forbindelser end for de nævnte kendte forbindelser.

Den laveste, allerede virksomme dosis ved det ovennævnte dyreforsøg med cardiazol-shock er eksempelvis 0,1 mg/kg oralt 0,1 mg/kg sublingualt 0,05 mg/kg intravenøst.

142324 11 I betragtning som almindelige dosisområder kommer eksempelvis: 0,1 -2 mg/kg oralt, navnlig 0,5-1 mg/kg 0,1 - 2 mg/kg sublingualt, navnlig 0,5-1 mg/kg 0,05 - 0,3 mg/kg intravenøst, navnlig 0,07 - 0,1 mg/kg.

Indikationer, hvortil de omhandlede forbindelser kan komme i betragtning, er: neuroser, angst- og spændingstilstande, neurovege* tative forstyrrelser, krampetilstande, spasmer i skeletmuskulaturen, abortus imminens og epilepsi. Endvidere kan de f.eks. anvendes ved afvænningskure og fødselshjælp. >

De farmaceutiske præparater indeholder almindeligvis mellem 0,1 og 0,5% af den (de) omhandlede aktive komponent(er).

Den akutte toksicitet af de omhandlede forbindelser hos mus (udtrykt ved LD 50 mg/kg; metode ifølge Miller og Tainter:Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 51_ (1944) 261) ligger eksempelvis ved oral administrering mellem 500 og 8000 mg/kg og derover.

Særlig gunstige virkninger har sådanne forbindelser, hvor R1 er chlor, brom, fluor eller en C.-Calkylmercaptogruppe (navnlig en methylmercaptogruppe), R er hydrogen, R er hydrogen eller chlor, A-B er gruppen -CR =N- (hvor R° navnlig er H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert-butyl), og Nq er et nitrogen-atom .

Udgangsforbindelser med formlen II, hvori R1 er halogen eller 4 'en dialkylaminogruppe, og R er hydrogen eller en alkyl-, alkenyl-eller dialkylaminoalkylgruppe, er f.eks. kendt fra de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 2.259.471 og 2.419.386.

Uafhængig heraf kan samtlige udgangsstoffer med formlen II f. eks. opnås som følger:

Grundforbindelserne for fremstillingen af disse forbindelser er de i de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 2.259.471 (side 21 ff) og nr. 2.419.386 (side 24 ff) beskrevne forbindelser med følgende formel

R .....—Ln. JL / R

nnx ^co—tf iv hvori R·*· betegner et halogenatom eller en di-C-,-C.-alkylaminogruppe, 3 j- * og R kan have de ovennævnte betydninger.

142324 12

Ud fra sådanne forbindelser med formlen IV, hvori R1 er et halogenatom, navnlig chlor eller brom, kan der ved omsætning med alkalimetalsulfhydrider opnås forbindelser med formlen IV, hvori er en mercaptogruppe. Denne omsætning udføres i regelen i alkoholer (methanol eller ethanol), eventuelt med et overskud af den basiske komponent, ved temperaturer mellem 0 og 250°C. De forbindelser, hvor R^ er en C^-C^-alkylmercaptogruppe, opnås derefter ud fra forbindelser med formlen IV, hvori R"** er en mercaptogruppe, ved sædvanlig alkylering.

Disse reaktioner anskueliggøres ved hjælp af følgende eksempler: 2-Benzoyl-3-nitro-6-mercaptopyridin.

Til en blanding af 200 g 2-benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin og 1 liter ethanol sættes der portionsvis under omrøring 120 g natrium-hydrogensulfid-monohydrat. Temperaturen stiger til 55°C. Efter tilsætningen koges der i 1 time under tilbagesvaling, og opløsningen filtreres og syrnes med iseddikesyre. Efter tilsætning af vand krystalliserer reaktionsproduktet. Det opløses i fortyndet natriumhydroxidopløsning, opløsningen filtreres, og mercaptoforbindelsen udfældes igen med iseddikesyre.

Udbytte 140 g, smp. 110-115°C (sønderdeling).

2-Benzoyl-3-nitro-6-methylmercaptopyridin.

150 g 2-benzoyl-3-nitro-6-mercaptopyridin opløses i en opløsning af 45 g natriumhydroxid i 2,5 liter vand, og hertil dryppes der ved 35°C under omrøring 90 ml dimethylsulfat. Derefter omrøres der i endnu 1 time ved 40°C. Efter afkøling frasuges de udfældede krystaller cg omkrystalliseres af 1,8 liter methanol.

de således opnåede forbindelser reduceres derefter den 3-stil-lede nitrogruppe til en aminogruppe, f.eks. katalytisk (med palladium, platin eller Raney-nikkel, i alkoholer, dioxan eller tetrahydrofuran, 142324 13 ved O til 60°C og 1 til 50 ato) eller kemisk med lithiumaluminiumhy-drid eller aluminium/kviksølv/vand i ether, dioxan eller tetrahydro-furan ved 0 til 60°C. Dersom de forbindelser, der skal reduceres, indeholder svovl, tilrådes det at hydrogenere nitrogruppen f.eks. i dioxan eller ethanol i nærværelse af Raney-nikkel eller med titantrichlorid eller tin(II)-chlorid.

De således opnåede 2-benzoyl-3-aminopyridinderivater med formlen r^Y"2

ΥΛο-/^83 V

hvori R og R kan have de betydninger, der er angivet for formel I, overføres derefter ved de fremgangsmåder, der er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.259.471 eller nr. 2.419.386, i de tilsvarende (i 7-stillingen med gruppen R1, i 3-stillingen med gruppen R og i phenylkernen med gruppen R substituerede) 6-aza-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepiner-(2) eller deres 4-N-oxider (formel II med V=0H, tautomere form). I de således opnåede forbindelser kan indføringen af substituenten i 3-stillingen, overføringen i forbindelser med andre betydninger af V samt overføringen i N-oxiderne og deoxy-generingen af disse ligeledes udføres efter de fremgangsmåder, der er angivet herfor i de ovennævnte offentliggørelsesskrifter. De såle-lede opnåede 6-aza-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinoner-(2) eller deres 4-N-oxider overføres derefter i forbindelser med formlen

1 I II ^CHR2 VI

R—A A / ^c=n' Å' 12 3 hvori R , R , R og NQ har de allerede angivne betydninger, og X betegner gruppen -SH eller gruppen -N(NO)alkyl (alkyl = mættet alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer),på følgende måde:

Forbindelser med formlen VI, hvori X er gruppen -SH, opnås ved, at man f.eks. omsætter den tilsvarende 6-aza-l,2-dihydro-3H-l,4-ben-zodiazepinon-(2) med phosphorpentasulfid i indifferente opløsningsmidler, såsom benzen, toluen, dioxan, pyridin eller chlorcarbonhydri- 142324 14 der, ved temperaturer mellem O og 150°C. Den således opnåede thiofor-bindelse kan derefter videreomsættes i polære medier med alkylaminer (methylamin) til de tilsvarende 2-alkylamino-6-aza-3H-l,4-benzodia-zepiner med formlen VI, hvori X betegner en alkylaminogruppe (methyl-amino). Denne omsætning kan udføres i polære opløsningsmidler, såsom lavere alkoholer (methanol eller ethanol) eller cycloalkanoler (cy-clohexanol) eller overskud af amin, ved temperaturer mellem 0 og 150°C.

Udgangsforbindelser med formlen II, hvori V er en alkoxy-, alky Imercapto-, benzylamino- eller dialkylaminogruppe, fremstilles f. eks. ud fra forbindelser med formlen II, hvori V=OH, SH eller N^, eller disses tautomere former, idet man først overfører disse i deres alkalisalte og derefter alkylerer eller benzylerer på sædvanlig måde.

Ud fra sådanne forbindelser med formlen VI, hvori X er en alkylaminogruppe (eller alkyliminogruppe), kan man nu ved nitrosering opnå forbindelserne med formlen VI, hvori X er gruppen -N(NO)alkyl. Denne nitrosering foretages ved behandling af de tilsvarende 2-C^-C^-alkylamino-5-phenyl~6-aza-3H-l,4-benzodiazepiner med salpetersyrling på den til nitrosering af sekundære aminer sædvanlige måde. Nærmere angivet kan en sådan nitrosering f.eks. udføres som følger: 26 g 2-methylamino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-ben-zodiazepin-4-oxid opløses i 190 ml iseddikesyre, hvorefter der under omrøring ved 20°C portionsvis tilsættes 8,5 g natriumnitrit. Efter 60 minutters omrøring fortynder man med 600 ml vand, hvorefter reaktionsproduktet 2-(N-nitrosomethylamino)-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid udkrystalliserer. Der frasuges og vaskes med vand og lidt ethanol. Reaktionsproduktet er tilstrækkelig rent til den videre omsætning.

Udbytte 25 g, smp. 196-198°C.

De ovennævnte forbindelser med formlen VI, hvori X er en alkylaminogruppe, kan også opnås ved, at man omsætter de tilsvarende 6-aza-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinoner-(2) (i den tautomere form forbindelser med formlen VI, hvori X = OH) med en C^-C^-alkylamin (CH^N^, (-2H5NH2f C^H-^N^, C^HgN^) un(^er tilsætning af titantetra-chlorid. Eksempelvis kan man opnå 2-methylamino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin på følgende måde:

En blanding af 6,1 g 5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-l,2-dihy-dro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) og 50 ml toluen tilsættes 3,1 g methylamin, og hertil tildryppes der under iskøling ved 5-15°C 1,3 ml 142324 15 titantetrachlorid. Der omrøres i 2 timer ved 20°c og derefter i endnu 3 timer ved 90°C. Efter afkøling udkrystalliserer reaktionsproduk tet. Det omkrystalliseres af ethanol.

Udbytte 6 g, smp. 228-230°C.

Denne forbindelse kan derefter nitroseres som angivet ovenfor.

12 3

Ud fra de forbindelser med formlen VI, hvori R , R , R og Nq har de angivne betydninger, og X betegner gruppen -SH eller gruppen -N(NO)alkyl, hvor alkyl er en mættet alkylgruppe med 1-4 carbonato- 4 mer, fremstilles udgangsforbindelserne med formlen II med V = -NH-NHR eksempelvis ved, at disse forbindelser med formlen VI omsættes med et hydrazin med formlen

H2N - NHR4 VII

4 hvori R har den allerede angivne betydning. Denne omsætning udføres i polære opløsningsmidler, såsom vand, methanol, ethanol, dimethyl-sulfoxid, dimethyIformamid, dioxan, pyridin, tertiære aminer eller blandinger af sådanne midler, eller i et overskud af hydrazinforbindelsen. Temperaturerne ligger f.eks. mellem 0 og 150°C.

En anden vej til fremstilling af forbindelser med formlen II, 4 hvori V=-NH-NHR , består i, at man under de samme betingelser som ovenfor angivet omsætter en forbindelse med formlen R2 -CHC1

1 I I

rV*3 ^ .

12 3 hvori R , R , R og Nq har de angivne betydninger, med en hydrazin H2N-NHR4, hvori R4 har den angivne betydning.

Man kan imidlertid også gå således frem, at man først omsætter en forbindelse med formlen VIII med en C-, -C.-alkylamin, hvorved der 1 4 i 2 3 dannes en forbindelse med formlen VI, hvori R , R og R har de angivne betydninger, og Nq er gruppen ^NO og X en C^-C^-alkylaminogrup-pe, eksempelvis analog med følgende forskrift: 187 g 2-chlormethyl-4-(o-chlorphenyl)-5-aza-6-chlorquinazolin- 3-oxid tilsættes under omrøring ved stuetemperatur til en blanding af 1,6 liter methanol og 300 g methylamin. Nitrosoforbindelsen går 142324 16 derved i opløsning under gasudvikling. Efter nogen tid begynder reaktionsproduktet, 2-methylamino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H- 1.4- benzodiazepin-4-oxid, at udkrystallisere. Det frasuges. Forbindelsen er analyseren.

Udbytte 159 g, smp. 242-244°C.

De således opnåede 2-alkylamino-6-aza-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxider kan nu, eventuelt efter forudgående deoxygenering af nitrogen-oxidgruppen (se nærmere nedenfor), nitroseres som allerede angivet og derefter omsættes med den tilsvarende hydrazinforbindelse. Denne omsætning kan eksempelvis foretages analog med følgende forskrift:

Til en blanding af 150 ml hydrazinhydrat (100%'s) og 1000 ml methanol sætter man under omrøring og afkøling portionsvis inden for 30 minutter 107 g 2-(N-nitrosomethylamino)-5-(o-chlorphenyl)-6-aza- 7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid. Efter kort tids forløb begynder reaktionsproduktet, 2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H- 1.4- benzodiazepin-4-oxid, at udskilles.Man efterrører i 2 timer og frasuger derefter. Stoffet vaskes 2 gange med methanol og derefter med noget ether. Det er tilstrækkelig rent til videre omsætninger.

Forbindelser med formlen VIII kan derved opnås på følgende måde: 1 3 I en forbindelse med formlen V, hvori R og R har de allerede angivne betydninger, acyleres den 3-stillede aminogruppe i et opløsnings- eller suspensionsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 150°C, eventuelt i nærværelse af syrebindende stoffer, med en forbindelse HalCO-CHR Hal, hvori Hal er et chlor- eller bromatom. Ud fra den således opnåede forbindelse opnås der nu ved omsætning med hydroxyl-amin i et polært middel (alkoholer, dioxan eller pyridin) ved f.eks.

20 til 100°C en forbindelse med formlen F2 - CO - CH-Hal (Hal = Cl eller Br)

*XX

^C=NOH IX

_I-RJ

12 3 hvori R , R og R har de angivne betydninger, og Hal betegner chlor eller brom. Disse forbindelser med formlen IX cycliseres nu under fraspaltning af vand. Denne vandfraspaltningsreaktion udføres f.eks.

17 1Λ232Λ i polære opløsningsmidler, såsom eddikesyre, eddikesyreanhydrid, di-methylsulfoxid, alkoholer eller polyphosphorsyre, eventuelt under tilsætning af sure katalysatorer (f.eks. saltsyre, svovlsyre eller toluensulfonsyre), fortrinsvis mellem 0 og 100°C. F.eks. kan man gå frem analog med følgende forskrift: 185 g råt 2-(o-chlorbenzoyloximino)-3-chloracetylamino-6-chlor-pyridin opløses ved stuetemperatur i 1000 ml koncentreret svovlsyre under omrøring. Man lader blandingen henstå natten over og hælder den den næste morgen under omrøring ud på 1 kg knust is. Det langsomt udkrystalliserende 2-chlormethyl-4-(o-chlorphenyl)-5-aza-6-chlorguinazolin-3-oxid frasuges og vaskes godt med vand (udbytte 110 g). Forbindelsen er tilstrækkelig ren til videre omsætninger. Der dannes herved forbindelser med formlen VIII, hvori NQ er gruppen ^NO. Herudfra kan man opnå de tilsvarende forbindelser, hvori NQ er et nitrogenatom, ved at man f.eks. deoxygenerer N-oxidforbindelsen på sædvanlig måde. Denne deoxygenering foretages f.eks. analogt med den i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.259.471 (side 15, eksempel 14) eller nr. 2.419.386 (side 15) angivne måde.

Herudover kan udgangsforbindelser med formlen II med V = 4 -NH-NHR også opnås ud fra sådanne forbindelser med formlen II, hvori V er gruppen -ΝΗ-ΝΗ2, medens de øvrige symboler har de angivne betydninger, idet man omsætter en sådan forbindelse med en forbindelse med formlen 4

R X

hvor X er chlor, brom, iod eller gruppen -COHal (Hal: chlor eller brom) eller gruppen -CO-Oalkyl, hvor alkyl er en lavere alkylgruppe, eller gruppen -CO-OAr, hvor Ar er en eventuelt substitueret benzyl-eller phenylgruppe, eller gruppen -CO-Oacyl, hvor acyl er en alifa-tisk acylgruppe med 2-6 carbonatomer, eller gruppen -CO-NHR', hvor R' er hydrogen, en acylgruppe, navnlig en acetylgruppe, eller en nitrogruppe, eller gruppen ArSC>20-, hvor Ar er en aromatisk gruppe, navnlig en eventuelt med én eller flere alkylgrupper substitueret phenyl- eller naphthylgruppe, eller gruppen -0(S02)jy2 eller gruppen -CH=CO eller -N=CO, og R^ kan have de allerede tidligere (ved formel I) angivne betydninger (bortset fra hydrogen), og eventuelt i de opnåede produkter igen fraspalter én eller flere acylgrupper.

Disse omsætninger udføres f.eks.i indifferente opløsnings-eller suspensionsmidler, såsom dioxan, dimethylformamid, dimethylsulf- 142324 18 oxid, benzen, toluen, alkoholer, tetrahydrofuran, pyridin, sulfolan, N-methylpyrrolidon, tetrachlormethan, tertiære aminer eller acetone, ved temperaturer fra 0 til 200°C, fortrinsvis 0 til 100°C. Der kan selvsagt også anvendes blandinger af sådanne opløsningsmidler. Også vand og iseddikesyre er i mange tilfælde egnet. Eventuelt arbejdes der i nærværelse af sædvanlige syrebindende midler, såsom alkalicar-bonater, alkalihydroxider, alkalihydrogencarbonater, tertiære aminer (triethylamin, tributylamin eller dimethylanilin) eller pyridiner.

Omsætningen kan også udføres gennem de tilsvarende alkaliforbindelser. I sådanne tilfælde fremstiller man først de tilsvarende alkaliforbindelser ved hjælp af alkalihydrider, alkaliamider eller alkalialkoholater (NaH, NaNI^, K-tert-butylat) ved temperaturer fra 0 til 150°C i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dioxan, dime-thylformamid, benzen, toluen eller blandinger af f.eks. toluen eller også blandinger af f.eks. toluen og lidt (0,1 til 0,5%) dimethylformamid, og tilsætter derefter det alkylerende eller acylerende reagens (navnlig alkylhalogenider, syrehalogenider eller dialkylsulfater). Eventuelt kan i de således opnåede forbindelser én eller flere acyl-grupper igen fraspaltes, f.eks. ved hydrolyse med fortyndede syrer eller ved hjælp af basiske stoffer (kaliumcarbonat, natriumcarbonat, vandige alkaliopløsninger, alkoholiske alkaliopløsninger eller NH^) ved stuetemperatur eller ved kortvarig kogning. I betragtning som opløsnings- eller suspensionsmidler kommer f.eks. vand, lavere alifatiske alkoholer, cycliske ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, alifatiske ethere eller dimethylformamid, samt blandinger af disse opløsningsmidler.

Sådanne forbindelser med formlen II, hvori NQ er et nitrogenatcm, kan også opnås ud fra sådanne forbindelser med formlen II, hvori Nq er gruppen =N(—^0)-, ved deoxygenering. Denne deoxygenering kan foretages ved katalytisk hydrogenering eller ved kemisk deoxygenering. Den foretages f.eks. i opløsningsmidler, såsom dioxan, chloroform, aromatiske carbonhydrider, dimethylformamid eller ethylacetat. Som katalysatorer til den katalytiske hydrogenering egner sig f.eks. de sædvanlige metalliske hydrogeneringskatalysatorer, navnlig ædelmetalkatalysatorer (palladium-kul, platinkatalysatorer, Raney-nikkel).

Som opløsningsmidler til hydrogeneringen kommer også lavere alkoholer i betragtning. Eventuelt kan der arbejdes under et tryk på op til 50 ato. Ved den kemiske deoxygenering benytter man fortrinsvis titan-dichlorid, phosphortrichlorid, phosphorsyrlingestere eller dimethyl-sulfoxid i de ovennævnte opløsningsmidler, navnlig dioxan, benzen el- 142324 19 ler toluen. De temperaturer, ved hvilke deoxygeneringen udføres, ligger almindeligvis mellem 0 og 200°C, fortrinsvis mellem 0 og 100°C.

Forbindelser med formlen II, hvori = H, kan f.eks. opnås ud fra kendte 5-aryl-6-aza-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepinoner-(2li (USA-patentskrift nr. 3.314.941), idet man omsætter disse forbindelser med en lavere alkylamin (f.eks. methylamin) og titantetrachlorid, nitroserer de opnåede 2-alkylamino-6-aza-5-phenyl-3H-l,4-benzodiaze-pinderivater og derefter omsætter med en hydrazin med formlen 4 I^N-NHR (arbejdsmåden er allerede beskrevet i enkeltheder i nærværende beskrivelse).

Til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvori R"*" = h, kan man imidlertid også gå ud fra kendte forbindelser med formlen V, hvori R = H (USA-patentskrift nr. 3*314.941), og overføre disse i hydrazinerne med formlen II på den måde, som er angivet i nærværende beskrivelse for de med R^ substituerede forbindelser med formlen V.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel la 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)- (1/4)— diazepin-5-oxid *C> χγ x

c=s-nX

0~“

En blanding af 7 g 2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, 100 ml ethanol, 0,5 g p-toluensulfonsy-re og 5 ml orthomyresyretriethylester koges under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter afkøling frasuges de udfældede krystaller og vaskes med ethanol. De er analyserene. Udbytte 6,5 g, smp. 242-244°C.

142324 20

Eksempel lb 6-Phenyl-8-ehlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diaze-pin-5-oxid..

(Formel som i eksempel la uden Cl i phenyIringen) 47 g 2-hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin- 4-oxid, 35 ml orthomyresyretriethylester og 2 g p-toluensulfonsyre opvarmes under tilbagesvaling i 400 ml ethanol i 1 time. Efter afkøling frasuges der, og reaktionsproduktet omkrystalliseres af dimethyl-formamid/alkohol.

Smp. 244-246°C (sønderdeling), udbytte 40 g.

Eksempel lc 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

/ / (Formel som i eksempel la med =N i stedet for =N—) O)

En blanding af 5 g 2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin, 80 ml ethanol, 0,5 g p-toluensulfonsyre og 5 ml orthomyresyretriethylester koges under tilbagesvaling i 1 time.

Ved afkøling udkrystalliserer reaktionsproduktet. Det frasuges og vaskes med ethanol og ether.

Smp. 247-248°C, udbytte 2 g.

Eksempel ld 6-Phenyl-8-brom~4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

dfN, j-OC /cH2

Br ^ sr "C— w C6H5 15 g 2-hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-brom-3H-l,4-benzodiazepin, 15 ml orthomyresyretriethylester og 0,3 g p-toluensulfonsyre opvarmes under tilbagesvaling i 150 ml ethanol i 0,5 timer. Opløsningen filtreres derpå varmt, og filtratet inddampes. Remanensen omkrystalliseres af methanol.

Smp. 224-226°C, udbytte 11 g.

142324 21

Eksempel 2 l-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4}-diazepin-5-oxid.

H

°=c > xo· 6-'

En blanding af 50 g 2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 400 ml dioxan og 37 g Ν,Ν-carbo-nyldiimidazol koges under tilbagesvaling og omrøring i 45 minutter. Reaktionsproduktet udkrystalliserer ved afkøling. Man tilsætter 500 ml ether, frasuger derefter, sammenrører endnu engang med 600 ml varmt (40°C) vand og frasuger igen. Produktet er tilstrækkelig rent til videre omsætninger. Det kan omkrystalliseres af dimethylformamid-ether, hvorved der indesluttes dimethylformamid i krystalgitteret. Di-methylformamidet må derefter fjernes ved udkogning med hexanol.

Udbytte 41 g, smp. 200-202°C.

Eksempel 3 l-Keto-6-phenyl-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin-5-oxid.

ητΛ,, C=N^ 0'

En blanding af 42 g 2-hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin-4-oxid, 37 g Ν,Ν-carbonyldiimidazol og 300 ml dioxan koges under tilbagesvaling og omrøring i 45 minutter. Derpå tilsætter man 142324 22 1 liter vand, hvorefter reaktionsproduktet udkrystalliserer. Det fra-suges, vaskes med vand og med methanol og udkoges endvidere med etha-nolisk HCl-opløsning.

Udbytte 34 g, smp. 268-270°C.

Eksempel 4a l-Ethoxy-6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

CoHc0—N 25 \ Il

^ N-C

χΎ > 0r“ 14 g 2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin, 14 ml orthokulsyretetraethylester og 150 ml ethanol opvarmes til 60°C, og der tilsættes en opløsning af 0,5 g p-toluensulfon-syre i 20 ml ethanol. Man opvarmer derefter blandingen under tilbagesvaling i 30 minutter, filtrerer den varmt og lader den afkøle. Reaktionsproduktet frasuges og opløses i varmt methanol. Efter tilsætning af vand (15% af methanolmængden) tilsættes der kul og filtreres. Af filtratet udkrystalliserer reaktionsproduktet.

Smp. 202-204°C, udbytte 7,5 g.

Eksempel 4b l-Brommethyl-6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 4a med BrCH2“ i stedet for C2H5O- i triazolringen).

16 g 2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin, 24 g bromeddikesyre-orthoethylester og 0,5 p-toluensulfon-syre opvarmes under tilbagesvaling i 100 ml ethanol i 20 minutter. Efter afkøling filtreres der, filtratet inddampes, og remanensen opløses i lidt varmt methanol. Ved afkøling udkrystalliserer reaktionsproduktet .

Smp. 235-240°C (sønderdeling, fra 180°C sintring og rødfarvning), 142324 23

Udbytte 3 g.

Eksempel 4c l-Mercapto-6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3—f)- (l,4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 4a med HS- i stedet for C2H5O-i triazolringen).

35 g 2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-5-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin, 100 ml carbondisulfid, en opløsning af 30 g KOH i 70 ml vand og 500 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, reaktionsblandingen filtreres og inddampes, og remanensen opløses i vand. Det efter syrning med iseddikesyre udkrystalliserede produkt sammenrøres med 200 ml methanol og opvarmes på vandbad (30 minutter). Efter afkøling frasuges det krystallinske produkt og vaskes med methanol. Dette produkt er en blanding af 2 isomere (smp. 218-220^0, Den ovennævnte 1-mercaptoforbindelse opnås i ren tilstand ud fra denne blanding ved, at man opløser i varm fortyndet natriumhydroxidopløsning. Ved afkøling udkrystalliserer natriumsaltet af 1-mercaptofor-bindelsen. Man frasuger, opløser i varmt vand og syrner med iseddikesyre. De udskilte krystaller frasuges og vaskes med vand.

Smp. 250-252°C, udbytte 12 g.

Eksempel 4d 6-Phenyl-8-methylmercapto-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-dia zepin-5-oxid.

V-/ fY \h2 ch3s^^C;=k/ 1 0

Vs 16 g 2-hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-methylmercapto-3H-l,4-benzo-diazepin-4-oxid i 160 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling med 11 ml orthomyresyretriethylester og 0,3 g p-toluensulfonsyre i 30 minutter. Reaktionsproduktet udkrystalliserer i varmen. Man lader blandingen afkøle, frasuger efter 1 times forløb og vasker med ethanol og ether.

Smp. 244-246°C (sønderdeling), udbytte 14 g.

14232* 24

Eksempel 5 6-(o-Chlor-phenyl)-8-chlor-4H-tetrazolo-(4,5-a)-pyrido-(2,3-f) - (1,4 )-diazepiii.

joo cl 5 g :2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin sammenrøres.med 50 ml iseddikesyre (99%’s), og til blandingen sættes der portionsvis 3 g NaNC^ ved 20-30°C. Man omrører derefter i endnu 30 minutter og tilsætter vand. Reaktionsproduktet udkrystalliserer og omkrystalliseres af methanol.

Smp. 200-202°C, udbytte 1,5 g.

Eksempel 6a l-Keto-2-methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid.

X

0=C

jV'S·.

10 g l-keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazo-lo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid sammenrøres med 50 ml dimethylformamid, hvorefter der tilsættes 20 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning, og den let opvarmede opløsning afkøles til 20°C. Derpå tilsættes der 5 g methyliodid og omrøres i 30 minutter, hvorved temperaturen stiger til 30°C. Blandingen opvarmes derefter til 40°C, og der tilsættes yderligere 10 g methyliodid. Derpå tilsætter man 400 ml 25

14232A

vand, og efter 1 times omrøring frasuger man det udfældede stof. Dette omkrystalliseres af dimethylformamid-ether.

Udbytte 6 g, smp. 248-250°C.

Eksempel 6b l-Methylmercapto-6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

CH,S-C^ ,N

αΛΛ^/ 2 7 g l-mercapto-6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido- (2,3-f)-(1,4)-diazepin opløses i 300 ml varm 5%'s natriumhydroxidopløsning. Efter afkøling til 30°C tilsættes der 10 ml methylio-did og omrøres i 1 time. Den vandige opløsning dekanteres fra det udskilte olieagtige reaktionsprodukt, og remanensen sammenrøres med ether, hvorved der indtræder krystallisation. Man frasuger og vasker med ether.

Smp. 230-232°C, udbytte 6 g.

Eksempel 6c l-Keto-2-cyanmethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-tria-zolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

^2-CN

o=cr n V-<f jOC > <y· 142324 26 20 g l-keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)- (1,4)-diazepin opløses i 100 ml dimethylformamid, under afkøling tilsættes der 1,8 g natriumhydrid (ca. 80%'s) og ef-terrøres i 5 minutter, og derefter tilsættes der 5 g chloracetonitril (temperaturen stiger fra 30°C til ca. 50°C) og omrøres i 30 minutter. Man hælder derpå blandingen ud i 1 liter vand, udryster med chloroform, vasker chloroformfasen med fortyndet natriumhydroxidopløsning og derpå med vand, tørrer, suger gennem et kieselgellag og inddamper. Chloroformremanensen krystalliserer ved rivning med methanol og omkrystalliseres af methanol.

Smp. 198-200°C, udbytte 8 g.

Eksempel 6d l-Keto-2-allyl-6~(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 6c med -CH2-CH=CH2 i stedet for -CH2“CN i triazolringen).

Forbindelsen fremstilles på analog måde som i eksempel 6c ud fra 20 g l-keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin og 8 g allylbromid under anvendelse af 1,8 g NaH (ca. 80%'s) og 100 ml dimethylformamid. Chloroformremanensen omkrystalliseres 2 gange af methanol.

Smp. 142-144°C, udbytte 10 g.

Eksempel 6e l-Keto-2-propargyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazo-lo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)- (1,4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 6c med -CH2C=CH i stedet for -CH2-CN i triazolringen).

Forbindelsen fremstilles på analog måde som i eksempel 6c ud fra 20 g l-keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin og 8 g propargylbromid under anvendelse af 1,8 NaH (ca. 80%'s) og 100 ml dimethylformamid.

Chloroformremanensen omkrystalliseres først af methanol og derefter af alkohol/benzin.

Smp. 160-162°C, udbytte 9 g.

142324 27

Eksempel 6f l-Keto-2-methoxymethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 6c med -CI^-O-CH^ i stedet for -Cfi^-CN i triazolringen).

Forbindelsen fremstilles på analog måde som i eksempel 6c ud fra 20 g l-keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l/2-dihydro~4H-s-'triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin og 6,5 ml chlormethyl-methylether under anvendelse af 1,8 g NaH (ca. 80%'s) og 100 ml dimethylfQrmamid.

Chloroformremanensen opløses i varmt methanol. Ved podning indtræder der krystallisation. Det opnåede produkt opløses til rensning i varmt ethanol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Ved afkøling udkrystalliserer hydrochloridet af reaktionsproduktet (8 g). Dette opløses i dimethylsulfoxid ved 20°C, og opløsningen tilsættes ammoniakvand til begyndende krystallisation. Man omrører i endnu 1 time, frasuger og eftervasker med vand.

Smp. 180-182°C, udbytte 7 g.

Eksempel 6g 1-Keto-2-acetonyl-6- (o-chlorphenyl) -8-chlor-l, 2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 6c med -d^-CO-CH^ i stedet for -CH2“CN i triazolringen).

Forbindelsen fremstilles på analog måde som i eksempel 6c ud fra 20 g l-keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin og 6,5 g chloracetone under anvendelse af 1,8 g NaH (ca. 80%'s) og 100 ml dimethylformamid. Chloroformremanensen (olie) opløses i ca. 50 ml varmt methanol. Ved afkøling og podning udkrystalliserer reaktionsproduktet.

Smp. 178-180°C, udbytte 14 g.

Eksempel 6 h l-Keto-2-(Ø-dimethylaminoethyl)-6-o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 6c med -CH2-CH2N(CH3)2 i stedet for -CH2“CN i triazolringen).

15 g l-keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazo-lo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin sammenrøres med 70 ml dimethyl- 142324 28 formamid, hvorefter der tilsættes 3 g natriummethanolat, og blandingen opvarmes under omrøring til 60°C og tilsættes derpå 5 g β-dime-thylaminoethylchlorid (base). Derefter opvarmes der til 60-70°C i 30 minutter. Derpå tilsættes der endnu engang 3 g natriummethanolat og yderligere 5 g β-dimethylaminoethylchlorid (base) og omrøres igen under omrøring i 30 minutter. Blandingen tilsættes vand til uklarhedsdannelse, hvorefter reaktionsproduktet udkrystalliserer. Det opløses i lidt methanol, og der tilsættes ethanolisk HCl-opløsning til sur reaktion og derefter ether til uklarhedsdannelse. Derefter udkrystalliserer hydrochloridet.

Udbytte 9 g, smp. af hydrochloridet 216-218°C.

Eksempel 7a l-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-dimethylamino-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a) -pyrido- (2,3-f)-(1,4) -diazepin.

H

/ XX" >.

(ch3)2n

En blanding af 19 g l-keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihy-dro-4H-s—triazolo- (4,3-a) -pyrido- (2,3-f) r(1,4)-diazepin, 80 g dimethyl-amin og 500 ml ethanol opvarmes til 100-110°C i en autoklav i 8 timer. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen sammenrøres med vand, frasuges og vaskes flere gange med vand. Derefter omkrystalliseres der af methanol.

Udbytte 8 g, smp. 244-246°C.

Eksempel 7b 6-(o-Chlor-phenyl)-8-dimethylamino-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 7a med -CH=N- i stedet for -CO-NH- i 5-ringen).

142324 29

Denne forbindelse opnås på analog måde som angivet i eksempel 7a ud fra 15 g 6-(o-chlor-phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido- (2, 3-f ) -(l,4)-diazepin og 55 g dimethylamin i 500 ml ethanol ved opvarmning til 120°C i 5 timer.

Snip. 240-242°C (af methanol), udbytte 8,5 g.

Eksempel 8a 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin (ved deoxygenering af N-oxidet).

ncf Nj jOO-

Cjt" 11 g 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin-5-oxid koges under tilbagesvaling i en blanding af 200 ml dioxan og 30 ml phosphortrichlorid i 3 timer. Blandingen inddampes i vakuum, remanensen optages i chloroform og fortyndet natriumhydroxidopløsning, chloroformlaget vaskes med vand, tørres og inddampes, og remanensen opløses i methanol, hvorved den krystalliserer. Det frasugede produkt omkrystalliseres af hexanol.

Udbytte 8 g, smp. 247-248°C.

Eksempel 8b 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(i#4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 8a med F i stedet for Cl i phenylringen).

25 g 6-(o-fluorphenyl-(8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid sammenrøres med 300 ml dioxan, ved 40°C tildryppes der 20 ml PCl^, og der opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling opløses det frasugede reaktionsprodukt (BC1-salt) i methanol. Ved tilsætning af ammoniakvand udkrystalliserer basen, som omkrystalliseres af methanol + kul.

142324 30

Smp. 198-200OC, udbytte 7,5 g.

Eksempel 8c 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

(Formel som i eksempel 8a uden Cl i phenylringen).

Forbindelsen fremstilles på analog måde som i eksempel 8b ud fra 25 g 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-^5-05?id og 20 ml PCl^ i 300 ml dioxan. Efter afkøling gøres reaktionsblandingen alkalisk, dioxanfasen fraskilles og inddampes, og remanensen sammenrøres med methanol, hvorved der indtræder krystallisation. Der omkrystalliseres af methanol + kul.

Smp. 180-182°C, udbytte 5,6 g.

Eksempel 8d 6-(o-Chlor-phenyl)-8-chlor-5,6-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

cr 29 g 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin hydrogeneres i 500 ml dimethylformamid ved 60-70°C under 50 ato i nærværelse af 20 g Raney-nikkel. Filtratet inddampes, og remanensen sammenrøres med vand og udrystes med chloroform. Chloroformremanensen sammenrøres med methanol, og det således opnåede krystallinske reaktionsprodukt omkrystalliseres først af di-oxan/benzin og derefter af methylethylketon/benzin.

Smp. 206-208°C, udbytte 10 g.

142324 31

Eksempel 8e 6-Phenyl-8-methylmercapto-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

^ >—/

fx V

6H5

Forbindelsen fremstilles på analog måde som i eksempel 8c ud fra 13 g 6-phenyl-8-methylmercapto-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f) - (l,4)-diazepin-5-oxid og 10 ml PCl^ i 200 ml dioxan. Oparbejdningen foretages som i eksempel 8c.

Smp. 190~192°C, udbytte 5 g.

Eksempel 9 l-Keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)~ (1,4)-diazepin. .

H

0=O

fX

Cl <f=N' O^' 33 g l-keto-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazo-lo~ (4,3-a)-pyrido-(2,3-f) - (l,4)-diazepin-5--oxid hydrogeneres i 450 ml dimethylformamid under tilsætning af 15 g Raney-nikkel ved 60-70°C og 50 ato. Efter frasugning af katalysatoren inddampes filtratet til 100 ml og tilsættes derpå vand til uklarhedsdannelse, hvorefter det ønskede reaktionsprodukt udkrystalliserer. Det omkrystalliseres af alkohol og derefter af eddikesyreester/benzin.

Udbytte 8 g, smp. 222-224°C.

Dimethylformamid-moderluden indeholder en større mængde 1-keto- 142324 32 6-(o-chlorphenyl)—8-chlor-l,2,5,6-tetrahydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1/4)-diazepin, som kan opnås ved yderligere vandtilsætning og derefter flere ganges ankrystallisation af methanol (formel san i eksempel 8d med gruppen -CO-NH- i stedet for -CH=N- i triazolringen). Udbytte 3,5 g, smp. 180-182°C.

Eksempel 10 l-Keto-2-methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

f 3 /N\ °< /

.. N-C

C jT >CH2

Cl ^c=ir ςΤ 20 g l-keto-2-methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin-5-oxid sammenrøres med 330 ml chloroform. Derefter tildryppes der 35 ml phosphortrichlo-rid, hvorpå der koges under tilbagesvaling og omrøring i 4 timer. Efter afkøling rystes opløsningen 2 gange med isvand, derefter 2 gange med 5%*s natriumhydroxidopløsning. Chloroformlaget tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres af di-oxan-ether.

Udbytte 10,5 g, smp. 200-202°C.

Eksempel 11 l-Keto-6-phenyl-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin.

Claims (2)

142324 33 Η clOL> 6 33. l-keto-6-phenyl-8-chlor-l,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(l,4)-diazepin-5-oxid hydrogeneres med 15 g Raney-nik-kel i 450 ml dimethylformamid ved 50 ato og 60-70°C. Efter frasug-ning af katalysatoren inddampes opløsningen til 100 ml og tilsættes derefter vand til uklarhedsdannelse, hvorefter reaktionsproduktet udkrystalliserer. Det omkrystalliseres flere gange af ethanol. Udbytte 15 g, smp. 222-224°C. Analogifremganqsmåde til fremstilling af pyrido-(2,3-f)-(1,4)--diazepiner med den almene formel a/Bnn 2 l| C H-R I R1/^V'^VsC===N^ 6- hvori R1 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en di-C^-C^-alkylaminogruppe eller en C^-C^-alkylmercaptogruppe, R3 betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, R3 betegner et hydrogen- eller halogenatom, strukturdelen A-B betegner gruppen -N=N-, -CO-NR4-, -C(SR5)=N-, -C(0R5)=N- eller -CR6=N-, hvor R4 betegner et hydrogenatom, en C2-’-Cg-alkenylgruppe, en C^-Cg-alkynylgruppe, en C-^-Cg-ketoalkylgruppe, en C^-C^-cyanoalkylgruppe, en C^-Cg-alkylgruppe eller en C^-Cg-alkylgruppe, der indeholder en C^-C^-alkoxygruppe eller en dialkylaminogruppe med alkylgrupper indehol- 5 142324 34 dende 1-4 carbonatomer, R betegner et hydrogenatom eller en C-^-Cg- alkylgruppé, R^ betegner et hydrogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe eller en C^-Cg-halogenalkylgruppe, og NQ betegner et nitrogenatom eller gruppen =N—>0, og hvor R6 ikke kan være en alkylgruppe, 1 2 3 når R er chlor, R er hydrogen, R er hydrogen eller halogen, og NQ er et nitrogenatom, eller optiske isomere heraf eller salte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel _ \ i I II

'2 R Ις. Il CSR II 1 2 3 hvori R , R , R og n0 har de ovennævnte betydninger, og V betegner en hydroxy-, mercapto-, amino-, benzylamino-, C-^-C^-alkoxy-, C^-C^-alkylthio-, C-,-Cc-alkylamino- eller di-C-,-Cc-alkylaminogruppe eller χ4 . 4 -L 3 gruppen-NH-NHR , hvor R har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene formel y W = C III N 7 R 5 5 hvori W betegner oxygen, svovl, iNH eller (R 0)9 henholdsvis (R S)„, 7 8 ^ z og R og R er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, grup- 4 pen -NR -NH^, en hydroxygruppe, en mercaptogruppe, et halogenatom, en aminogruppe, en lavere alkyl- eller dialkylaminogruppe, en imida-zolylgruppe, en lavere alkoxygruppe eller en lavere alkylmercapto- " i g gruppe, eller R og R tilsammen betegner et svovlatom, idet én af grup-7 8 perne R og R også kan danne en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en halogenalkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller sammen med delen W=C også kan danne en cyanogruppe eller gruppen NO, eller b) i en forbindelse med formlen I, hvori -A-B- er gruppen -CO-NH-, 4 4 ved a Holering indfører · gruppen R , hvor R* har dan angivne betydning portset fra nydrogen, eller i en forbindelse med formlen I, hvori -A-B-er gruppen -C(SH)=N- eller -C(0H)=N-, forethrer henholdsvis SH-eller OH-gruppen med en C^-Cg-alkylgruppe, eller i en forbindelse