RU2096411C1 - Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 - Google Patents

Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 Download PDF

Info

Publication number
RU2096411C1
RU2096411C1 RU9294015171A RU94015171A RU2096411C1 RU 2096411 C1 RU2096411 C1 RU 2096411C1 RU 9294015171 A RU9294015171 A RU 9294015171A RU 94015171 A RU94015171 A RU 94015171A RU 2096411 C1 RU2096411 C1 RU 2096411C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
dihydro
unsubstituted
benzimidazol
Prior art date
Application number
RU9294015171A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94015171A (ru
Inventor
Биетти Джузеппе
Борсини Франко
Туркони Марио
Джиральдо Этторе
Бигнотти Марио
Original Assignee
Берингер Ингельхейм, Италиа, С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельхейм, Италиа, С.п.А. filed Critical Берингер Ингельхейм, Италиа, С.п.А.
Publication of RU94015171A publication Critical patent/RU94015171A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2096411C1 publication Critical patent/RU2096411C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Объектом изобретения являются производные бензимидазолона общей формулы (I), приведенной в формуле изобретения, где R1 и R2 одинаковы или различны и означают атом водорода, атом галогена, трифторметил, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, алкилтио с 1 - 6 атомами углерода, ацил с 1 - 6 атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода, гидрокси, нитро-группу или аминогруппу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 - 4 атомами углерода, ациламино с 1 - 6 атомами углерода, алкоксикарбониламино с 1 - 6 атомами углерода, карбамоил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, циано, алалкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1 - 6 атомами углерода, аминосульфонил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, или аминосульфониламино-группу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 - 4 атомами углерода; R3 - атом водорода, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или алкинил с 2-6 атомами углерода; А - группа -CO- или -CONH-, или же А отсутствует; B - неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил с 2 - 6 атомами углерода; m и n независимо друг от друга означают целое число 1 - 3; R4 - фенил, нафтил или бензодиоксан, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей атом галогена, трифторметил, циано, алкокси с 1 - 3 атомами углерода и алкил с 1 - 4 атомами углерода, смеси их изомеров или индивидуальные изомеры и их кислотно-аддитивные соли, которые обладают биологической активностью, в частности могут применяться в качестве антагониста рецептора 5- HT1A, и 5-HT2. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным бензимидазолона, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазолона общей формулы
Figure 00000001

где R1 и R2 одинаковы или различны и означают атом водорода, атом галогена, трифторметил, алкил с 1 6 атомами углерода, алкокси с 1 6 атомами углерода, алкилтио с 1 6 атомами углерода, ацил с 1 6 атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1 6 атомами углерода, гидрокси, нитро-группу или амино-группу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 4 атомами углерода, ациламино с 1 6 атомами углерода, алкоксикарбониламино с 1 6 атомами углерода, карбамоил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 4 атомами углерода, циано, алкилсульфинил с 1 6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, аминосульфонил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 4 атомами углерода, или аминосульфониламино-группу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 4 атомами углерода;
R3 атом водорода, алкил с 1 6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или алкинил с 2-6 атомами углерода;
А группа -CO- или -CONH-, или же А отсутствует;
В неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил с 2 6 атомами углерода;
m и n независимо друг от друга означают целое число 1 3;
R4 фенил, нафтил или бензодиоксан, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей атом галогена, трифторметил, циано, алкокси с 1 3 атомами углерода и алкил с 1 4 атомами углерода,
смеси их изомеров или индивидуальным изомерам и их кислотно-аддитивным солям.
Для использования в фармацевтических целях соединение общей формулы (I) можно применять или как таковое, или же в виде таутомеров или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей. Под кислотно-аддитивными солями подразумеваются соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве физиологически переносимых органических кислот, которые можно использовать в виде соли, можно назвать, например, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, метансульфокислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, глюконовую кислоту, изэтионовую кислоту, глициновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, муконовую кислоту, глютаминовую кислоту, сульфаминовую кислоту и аскорбиновую кислоту, а в качестве пригодных неорганических кислот можно назвать хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту.
Некоторые из предлагаемых соединений общей формулы (I) содержат хиральные или прохиральные центры и, таким образом, могут иметься в разных стереоизомерных формах, включая (+)- и (-)-энантиомеры и их смеси. Настоящее изобретение относится и к индивидуальным изомерам, и к их смесям.
В случае наличия смеси оптических изомеров их можно разделять известным методом на основе их различных физических и химических свойств, например путем фракционной кристаллизации их кислотно-аддитивных солей пригодной оптически активной кислотой или путем хроматографии с использованием пригодной смеси растворителей.
Предпочтительными в рамках изобретения являются те соединения, в которых А отсутствует, В означает неразветвленный насыщенный алкил с 2-4 атомами углерода, m и n означают 2, и R4 означает замещенное фенильное кольцо, содержащее остатки из группы, включающей метокси, хлор и трифторметил.
Соединения общей формулы (I) можно получать путем нижеследующих методов.
а) Соединение общей формулы
Figure 00000002

в которой G имеет значение радикала R3 или представляет сбой защитную группу, например алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкенил, алкилалкенил, предпочтительно этоксикарбонил, альфа-метилвинил, альфа-фенилвинил,
А отсутствует,
R1, R2, R3 и В имеют вышеуказанные значения,
X удаляемая группа, например атом галогена, метансульфонат или 4-метилбензолсульфонат,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Figure 00000003

в которой R4, m и n имеют вышеуказанное значение.
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде растворителя, например, спирта, кетона, бензола, этилацетата, ацетонитрила, диоксана, хлороформа или ди-метилформамида, при температуре от 0 до 150oC, предпочтительно при 5oC, или при температуре кипения используемого растворителя. В случае необходимости можно использовать акцептор кислоты, например карбонат натрия, триэтиламин или т. п. В том случае, если G представляет собой алкоксикарбонил или арилоксикарбонил в качестве защитной группы, то его целесообразно снимать во время взаимодействия или путем последующей обработки водной щелочью, например разбавленной гидроокисью натрия или калия, или карбонатом, или бикарбонатом натрия или калия. В том случае, если G означает арилалкенил или алкилалкенил, то его можно снимать путем последующей обработки кислотой, например водной хлористоводородной кислотой или серной кислотой. В любом из приведенных случаев получают соединение общей формулы (I), в которой R3 означает атом водорода.
Соединение общей формулы (II), используемое в качестве исходного соединения при проведении вышеописанного метода, можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы
Figure 00000004

в которой R1, R2 и G имеют вышеуказанное значение,
с алкилдигалоидом или галоидалканолом в присутствии сильного основания, например гидрида натрия, в среде апротонного растворителя, например, тетрагидрофурана или диметилформамида, или твердой гидроокиси калия в среде диметил-формамида при температуре от 20 до 100oC, или в присутствии водной щелочи, например гидроокиси натрия или калия, в среде органического растворителя, нерастворимого в воде, например метиленхлорида, бензола или толуола, и в присутствии каталитического количества катализатора перехода фаз, например четвертичной аммониевой соли, при температуре от 20oC до температуры кипения используемого растворителя. В том случае, если используют галоидалканол, то гидроксильную группу получаемого соединения путем обработки метансульфонилхлоридом или 4-метилбензолсульфонилхлоридом переводят в метансульфонат или 4-метилбензолсульфонат для получения соединения общей формулы (III). Соединения общей формулы (IV) можно получать пут м методов, известных из литературы, например из J.Org.Chem. N 38, с. 3498-3502, 1973,
или
б) соединение общей формулы
Figure 00000005

в которой R1, R2, R4, А, В, m и n имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с производным карбонила общей формулы
Figure 00000006

в которой Y и Y' представляют собой одинаковые или различные удаляемые группы, например атом галогена, галогеналкокси, алкокси, арилокси, или гетероцикл, предпочтительно атом хлора, трихлорметокси, метокси, этокси или имидазолил.
Взаимодействие можно осуществлять в среде апротонного растворителя, например, тетрагидрофурана, метиленхлорида, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, бензола, толуола, этилацетата, четыреххлористого углерода или диметилформамида, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, например, триэтиламина, пиридина или карбоната натрия или калия при температуре от 0 до 100oC, предпочтительно при комнатной температуре.
Соединение общей формулы (V), используемое в качестве исходного соединения для проведения вышеописанного метода, можно получать путем восстановления соединения общей формулы
Figure 00000007

в которой
R1, R2, R4, А, В, m и n имеют вышеуказанное значение,
водородом или донором водорода, например формиатом аммония, циклогексеном, циклогексадиеном или гидразином. Восстановление предпочтительно осуществляют водородом в присутствии пригодного катализатора, предпочтительно 5% -ного или 10%-ного палладия на активном угле, или никеля Ренея, в среде пригодного растворителя, например, метанола, этанола, толуола, воды, или их смеси. Предпочтительно взаимодействие осуществляют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Но восстановление можно также осуществлять с железом в среде кислоты, например хлористоводородной кислоты, в случае необходимости в присутствии треххлористого железа или цинком в среде уксусной или хлористоводородной кислоты, дихлоридом олова в среде хлористоводородной кислоты, или с использованием других восстановительных агентов, например треххлористого титана, сульфата железа, сероводорода, или их солей, или гидросульфида натрия. В том случае, если А отсутствует, то соединение общей формулы (VII) можно получать простым образом путем взаимодействия соединения общей формулы
Figure 00000008

с соединением общей формулы
Figure 00000009

в которых R1, R2, R4, В, m, n имеют вышеуказанное значение, а Hal означает удаляемую группу, например атом галогена, предпочтительно атом хлора.
Взаимодействие целесообразно осуществлять в среде инертного растворителя, например, бутанола, изопропанола, этанола и т.п. или же без растворителя при температуре от 50 до 200oC.
Соединения общей формулы (IX) целесообразно получать, например, путем восстановления соответствующего нитрила общей формулы
Figure 00000010

в которой R4, m и n имеют вышеуказанное значение,
В содержит на один атом углерода меньше, чем согласно вышеуказанному значению.
Взаимодействие целесообразно осуществлять путем каталитического гидрирования в среде аммония или же кислот, например хлористоводородной кислоты, в присутствии катализатора, например, никеля Ренея, двуокиси платины или т. п. Или же нитрилы общей формулы (X) можно восстанавливать гидридом металла, например алюмогидридом лития, или боргидридом натрия.
В том случае, если А означает карбонильную группу CO, то соединения общей формулы (VII) можно получать путем взаимодействия соединения формулы
Figure 00000011

с соединением общей формулы
Figure 00000012

в которых R1, R2, R3, B, m, n и Hal имеют вышеуказанные значения,
А означает карбонильную группу.
Взаимодействие осуществляют в среде апротонного растворителя, например тетрагидрофурана, ацетонитрила, хлороформа, толуола или хлорбензола, или же без растворителя и в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно в среде пиридина при температуре от 20 до 100oC, предпочтительно при температуре от 20 до 80oC. Соединение общей формулы (XII) можно получать путем известных специалисту методов. В том случае, если А означает карбоксиамидную группу -CONH-, то соединение общей формулы (VII) можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы
Figure 00000013

в которой R1 и R2 имеют вышеуказанное значение,
с соединением общей формулы (IX).
Взаимодействие целесообразно осуществлять в среде апротонного растворителя, например тетрагидрофурана, хлороформа, толуола, бензола или циклогексана, при температуре от 0 до 80oC, предпочтительно от 5 до 30oC.
в) Для получения соединения общей формулы (I), в которой А отсутствует или же А означает карбонильную группу, соединение общей формулы
Figure 00000014

в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение,
М означает атом металла, например атом натрия, калия или лития, предпочтительно натрия,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Figure 00000015

в которой Hal, В, m, n, A и R4 имеют вышеуказанные значения.
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде полярного апротонного растворителя, например, диметилформамида, тетрагидрофурана или пиридина при температуре от 0 до 100oC, предпочтительно при комнатной температуре.
Соединение формулы (XIV) получают in situ из соответствующих водородсодержащих соединений с использованием натрия, калия, гидрида или гидроокиси натрия или калия, трет.бутилата калия, бутиллития или диизопропиламида лития, предпочтительно гидрида натрия. В случае использования гидроокиси натрия или калия в концентрированном водном растворе взаимодействие целесообразно осуществлять в среде неорганического растворителя, не смешивающегося с водой, например метиленхлорида, в присутствии катализатора перехода фаз, например соответствующей четвертичной аммониевой соли, при температуре от 20 до 50oC. Соединение общей формулы (XV), в которой А отсутствует или А означает карбонильную группу, можно получать из пригодных исходных соединений пут м известных специалисту методов.
г) Для получения соединения общей формулы (I), в которой А означает группу -CONH-, соединение общей формулы
Figure 00000016

в которой R1, R2 и R3 имеют указанное значение,
L означает снимаемую группу, например атом галогена или алкокси, предпочтительно атом хлора, метокси или этокси,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IX).
Взаимодействие осуществляют в среде инертного апротонного растворителя, например тетрагидрофурана, метиленхлорида, этилацетата, ацетонитрила, ацетона или бензола, в случае необходимости в присутствии акцептора органической или неорганической кислоты, например триэтиламина, пиридина, или карбоната натрия или калия при температуре от -10oC до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно при комнатной температуре. Соединения общей формулы (XVI) можно получать из пригодных исходных соединений путем известных методов.
Следует отметить, что соединения общей формулы (I), содержащие группу R1, R2, R3 и R4, которые можно переводить в другую группу R1, R2, R3 и R4, входящую в вышеприведенный список значений, представляют собой ценные новые промежуточные соединения. Некоторым изменениям значений радикалов в рамках вышеприведенного списка можно также подвергать промежуточные соединения, используемые для получения соединения общей формулы (I).
В качестве примеров таких изменений можно привести, например,
1) Нитрогруппу путем восстановления можно переводить в аминогруппу.
2) Аминогруппу путем ацилирования пригодным производным карбоновой кислоты можно переводить в ациламиногруппу с 1 6 атомами углерода.
3) Аминогруппу путем алкилирования можно переводить в группу, N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 4 атомами углерода.
4) Аминогруппу путем взаимодействия с соответствующим реакционноспособным производным сложного моноэфира алкилкарбоновой кислоты с 1 6 атомами углерода в алкильной части можно переводить в алкоксикарбониламино-группу с 1 6 атомами углерода в алкоксильной части.
5) Карбоксил путем взаимодействия соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующими спиртами и аминами можно переводить в алкоксикарбонил с 1 6 атомами углерода в алкоксильной части или в карбамоил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 4 атомами углерода.
6) Карбамоил путем дегидратации можно переводить в цианогруппу.
7) Алкилтиогруппу с 1 6 атомами углерода путем окисления можно переводить в алкилсульфинил с 1 6 атомами углерода, а алкилсульфинил с 1 6 атомами углерода путем окисления можно переводить в алкилсульфонил с 1 6 атомами углерода.
8) Водород путем нитрования можно переводить в нитрогруппу.
9) Водород путем галогенирования можно переводить в галоид.
10) Соединение общей формулы (I), в которой R3 означает атом водорода, путем алкилирования пригодным алкилгалоидом в присутствии сильного основания, например гидроокиси или гидрида натрия или калия или т-бутилата калия в среде апротонного растворителя, например диметилформамида или тетрагидрофурана, при температуре от 20 до 100oC можно переводить в соединение общей формулы (I), в которой R3 означает алкил с 1 6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или алкинил с 2-6 атомами углерода. В случае использования концентрированного водного раствора гидроокиси натрия или калия реакцию целесообразно осуществлятm в среде не смешивающегося с водой органического растворителя, например, метилен-хлорида в присутствии катализатора перехода фаз, например пригодной четвертичной аммониевой соли, при температуре от 20 до 50oC.
11) Третичную аминогруппу путем взаимодействия с пригодным агентом алкилирования, например метилбромидом или метилйодидом, можно переводить в четвертичное аммониевое производное.
Указанные реакции широко известны специалистам.
Соединения общей формулы (I), получаемые согласно указанным методам, в случае необходимости известным методом с использованием неорганической или органической кислоты можно переводить в нетоксичные, физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, например, путем взаимодействия соединения в качестве основания с раствором соответствующей кислоты в среде пригодного растворителя.
Нетоксичными физиологически переносимыми кислотно-аддитивными солями являются соли с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, метансульфокислотой, уксусной кислотой, бензойной кислотой, янтарной кислотой, глюконовой кислотой, молочной кислотой, глициновой кислотой, яблочной кислотой, муконовой кислотой, глютаминовой кислотой, изэтионовой кислотой, фосфорной кислотой, аскорбиновой кислотой или сульфаминовой кислотой. Особенно предпочтительными являются хлористоводородная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота.
Особенно предпочтительными среди предлагаемых соединений являются следующие:
1-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)этил] -2,3-дигидро-1H-бензими-дазол-2-он (соединение 3)
1-[4-(4-(3-хлор-фенил)пиперазин-1-ил)бутил] - 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 4)
1- [4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3-дигидро-1Н- бензимидазол-2-он (соединение 8)
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)питеразин-1-ил)бутил]-3-метил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он (соединение 9)
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]-3- изопропил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол- 2-он (соединение 15)
1-[3-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)пропил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он (соединение 18)
6-метокси-1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3- дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 25)
1-[4-(4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 30).
Предлагаемые новые соединения общей формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, связанными с их активностью относительно рецепторов серотонина центральной нервной системы, в частности рецепторов субтипов 5-НТ1A и 5-НТ2. Благодаря этому новые соединения можно использовать в экономическом масштабе для профилактики и лечения заболеваний, в которых некоторую роль играют изменения в функционировании рецепторов 5-НТ1A и 5-НТ2.
Биохимические и фармакологические свойства предлагаемых соединений оценивали путем определения их способности к связыванию с рецепторами 5-НТ1A и 5-НТ2, их эффективность исследовали путем вызывания известного дефекта в поведении путем возбуждения рецепторов 5-НТ1A и путем оценки антагонизма относительно дефекта в поведении, вызванного хипазином, возбуждающим рецепторы 5-НТ2.
Опыты по связыванию с рецепторами.
Для определения способности к связыванию исследуемых соединений проводили опыты по связыванию с рецепторами 5-НТ1A и 5-НТ2.
Рецептор 5-НТ1A.
Подготовка ткани.
Использовали крыс (самцы породы Sprague Dawley массой 200-250 г). Гиппокампы данных животных гомогенизировали в 10 об. ледяного TRIS-буфера с pH 7,4. Продукт гомогенизации разбавили указанным буфером в соотношении 1 (мас) к 400 (об.) с получением конечной концентрации протеина, составляющей примерно 200 мкг/мл. Перед использованием фильтровали и инкубировали при температуре 37oC в течение 10 мин.
Опыт по связыванию.
Опыты проводили путем инкубации 980 мкл продукта гомогенизации в присутствии 1,0 1,5 нмоль (10 мкл) [3H]-8-OH-DPAT и разных концентраций исследуемых соединений, растворенных в 10 мкл буфера при температуре 30oС в течение 15 мин (конечный объем 1 мкл).
Неспецифическое связывание определили в присутствии 100 мкмоль (10 мкл) 5-НТ. Отделение [3Н]-8-OH-DPAT, свободного от того количества, которое связано с рецептором, осуществили путем фильтрации с использованием фильтров марки GF/B фирмы Whatman. Радиоактивность измерили пут м жидкостной сцинтиляционной спектрометрии.
Анализ полученных данных.
Данные по связыванию (Ki) индивидуальных соединений получили путем широко известного регрессионного анализа. Данные уточнили на основе наличия радиолигандов на рецепторах согласно уравнению Ki KT50/(1 + [C]/KD), причем КТ стоит за концентрацию торможения, [C] за концентрацию, а KD-за постоянную замещения используемого радиолиганда ([3H]-8-OH-DPAT) (константа диссоциации).
Рецептор 5-НТ2.
Подготовка ткани.
Использовали крыс (самцы породы Sprague Dawley массой 200-250 г). Кору головного мозга данных животных гомогенизировали в 10 емкостях ледяной 0,32 молярной сахарозы. Продукт гомогенизации центрифугировали (1000•g в течение 15 мин), а затем повторно центрифугировали надосадочную жидкость при 48000•g в течение 15 мин. Центрифугат суспендировали в 10 об. 50 ммоль TRIS-буфера с pH равным 7,4, инкубировали при температуре 37oC в течение 10 мин и повторно центрифугировали при 48000•g в течение 15 мин.
Остаток затем повторно суспендировали в 10 об. 50 ммоль TRIS-буфера значением pH равным 7,4.
Опыт по связыванию.
Ткань разбавили 50 ммоль TRIS-буфера с pH равным 7,4 в соотношении 1 (мас) к 100 (об.), в результате чего получили конечную концентрацию протеина, составляющую примерно 200 мкг/мл.
Опыты по вытеснению проводили путем инкубации 980 мкл гомогенной массы в присутствии 0,5 1,0 нмоль (10 мкл) [3H]-Кетансерина и разных концентраций исследуемых соединений, растворенных в 10 мкл буфера при температуре 30oC в течение 10 мин (конечный объем: 1 мкл).
Неспецифическое связывание определили в присутствии 100 мкмоль (10 мкл) метизергида (= антагонист серотонина: амид N-[1-(оксиметил)-пропил]-1-метил-D-лизерговой кислоты). Отделение [3H]-Кетансерина, свободного от того количества, которое связано с рецептором, осуществили путем фильтрации с использованием фильтров марки GF/B фирмы Whatman. Радиоактивность измерили путем жидкостной сцинтиляционной спектрометрии.
Анализ полученных данных.
Данные по связыванию (Ki) индивидуальных соединений получили путем широко известного регрессионного анализа. Данные уточнили на основе наличия радиолигандов на рецепторах согласно уравнению Ki КТ50/(1 + [C]/KD), причем КТ стоит за коэффициент торможения, [C] за концентрацию, а КD за постоянную замещения используемого радиолиганда ([3H]-Кетансерина) (константа диссоциации).
Результаты некоторых из предлагаемых соединений по связыванию с рецепторами 5-НТ1A и 5- НТ2 приведены в табл. 1. В качестве сравнительного соединения использовали 1-[2-[4-(3-трифторметилтио-фенил)-пиперазин-1-ил]-этил] -3-метил-бензимидазолин-2-он, описанный в заявке GB N 2023594.
Опыты на животных.
Дефект в поведении.
Данный дефект, вызываемый возбуждением 5-НТ1A рецепторов и описанный Good-win и Green (1985), заключается в плоской позе, ходе передними ногами и отведении задних ног. Контрольное животное не показывало это поведение. Опыт заключался в даче животным исследуемого соединения и регистрации наличия вышеописанных симптомов в течение 50 мин, причем симптомы считали. Результаты опытов выражены в количестве симптомов у одной крысы (см. табл. 2).
Данные представляют собой среднее количество ± отклонения у четырех крыс.
Антагонизм вызванных хипазином судорожных движений головой.
Судорожные движения головой вызываются возбуждением 5-НТ2 рецепторов (см. Goodwin и Green, 1985). Опыты заключались в даче исследуемого соединения животным, которым до этого дали хипазин, и считывании количества судорожных движений головой в течение 20 мин (см. табл. 3).
Соединение формулы (I) или его физиологически переносимую соль кислоты можно использовать в качестве активного вещества в известных фармацевтических препаратах.
Предпочтительно препараты получают в единицах, соответствующих одной дозе, т. е. в каждой единице имеется одна доза активного вещества. Таким образом, каждая единица содержит от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг активного вещества.
Пример 1. 1-[4-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он (соединение 1).
Смесь 2 г 1-(4-хлорбутил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-она и 2,03 г гидрохлорида 1-(2-метоксифенил)пиперазина вместе с 1,88 г карбоната натрия и 0,01 г йодида калия в 100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Неорганические соли отфильтровывают и растворитель упаривают, после чего остаток растворяют в разбавленной хлористоводородной кислоте и промывают этилацетатом. Водную фазу сильно подщелачивают пут м добавления 30%-ной гидроокиси натрия, и получаемый продукт экстрагируют этилацетатом. Подвергают дегидратации, после чего растворитель удаляют в вакууме. В результате получают белое твердое вещество, которое обрабатывают простым диэтиловым эфиром, фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход: 2,1 г целевого продукта. Точка плавления: 160 -161oC.
Анализ:
C22H28N4O2
Найдено, C 69,00; H 7,44; N 14,15
Рассчитано, C 69,45; H 7,42; N 14,73
1Н ЯМР (CDCl3): 9,82 (с, 1Н), 7,1-6,7 (8Н), 3,93 (т, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,1-2,9 (4Н), 2,8-2,5 (4Н), 2,45 (т, 2Н), 1,9-1,4 (4Н)
Нижеприведенные соединения получают согласно методу, описанному в примере 1, из соответствующих производных бензимидазол-2-она и арилпиперазниа.
1-[4-(3-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил] - 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он
(соединение 2)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 165 170oC
Анализ:
C20H23ClN4O • 2HCl
Найдено, C 53,48; H 5,71; N 12,39
Рассчитано, C 54,13; H 5,68; N 12,62
1Н ЯМР(DMCO-d6/CDCl 5: 2): 11,09 (δ 1H), 10,81 (c, 1H), 7,3-6,7 (8H), 4,71 (c, 1H + HDO), 3,94 (т, 2H), 4,1-3,0 (10H), 2,26 (м, 2H)
1-[2-(4-(3-трифтоометил-фенил)пиперазин-1-ил)этил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 3)
Гидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 230 231oC
Анализ:
C20H21F3N4 •HCl
Найдено, C 56,37; H 5,20; N 13,12
Рассчитано, C 56,27; H 5,20; N 13,13
1Н ЯМР(DMCO-d6/CDCl 5: 2): 11,09 (d, 1H), 11,04 (c, 1H), 7,5-6,9 (8H), 4,36 (т, 2H), 4,1-3,1 (10Н)
1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3-дигидро- 1H-бензимидазол-2-он
(соединение 4)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 217 220oC
Анализ:
C21H25ClN4O•2HCl
Найдено, C 54,87; H 5,87; N 12,34
Рассчитано, C 55,09; H 5,94; N 12,24
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,01 (d, 1H), 10,92 (с, 1H), 7,3-6,8 (8Н), 4,42 (d, 1H), 4,0-3,8 (4H), 3,50 (д, 2Н) 3,3-3,0 (6Н), 1,9-1,6 (4Н)
1-[2-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)этил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 5)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 230 231oC
Анализ:
C19H21ClN4O•2HCl
Найдено, C 53,39; H 5,64; N 13,06
Рассчитано, C 53,10; H 5,39; N 13,04
1Н ЯМР (ДМСО-d6): 11,10 (d, 2Н), 7,35 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,1-7,0 (4H), 6,97 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 4,32 (т, 2Н), 4,1-3,0 (10H).
1-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]- 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он
(соединение 6)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 241 242oC
Анализ:
C20H24N4O2•2HCl
Найдено, C 56,00; H 6,24; N 12,79
Рассчитано, C 56,47; H 6,16; N 13,17
1Н ЯМР(ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,0 ( d, 1H), 10,97 (c, 1H), 7,4-6,7 (9H), 4,35 (т, 2H), 3,82 (c, 3H), 4,0-2,9 (10H).
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 7)
Точка плавления: 114 115oC
Анализ:
C22H25F3N4O
Найдено, C 62,99; H 6,18; N 13,41
Рассчитано, C 63,15; H 6,02; N 13,39
1Н ЯМР (CDCl3): 10,16 (с, 1H), 7,34 (м, H), 7,2-7,0 (7H), 3,94 (т, 2H), 3,30 (м, 4Н), 2,74 (м, 4Н), 2,61 (т, 2H), 2,0-1,6 (4Н).
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]-3-метил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 8)
Гидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 215 216oC
Анализ:
C23H27F3N4O•HCl
Найдено, C 59,19; H 6,20; N 12,14
Рассчитано, C 58,91; H 6,02; N 11,95
1ЯМР(ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,81 (d, 1H), 7,5-6,9 (8H), 3,90 (т, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 4,1-3,0 (10Н), 2,0-1,6 (4Н).
1-[3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 9)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 200 204oC
Анализ:
C21H26N4O2•2HCl
Найдено, C 56,93; H 6,50; N 12,57
Рассчитано, C 57,41; H 6,42; N 12,75
1Н ЯМР(ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,12 ( d, 1Н), 10,87 (с, 1H), 7,3-6,9 (8H), 6,75 (с, 1H + HDO), 3,92 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,8-3,1 (10H), 2,19 (м, 2Н).
1-[4-(4-фенил-пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 10)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 255 259oC
Анализ:
C21H26N4O•2HCl
Найдено, C 59,32; H 6,69; N 12,99
Рассчитано, C 59,57; H 6,67; N 13,23
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,11 ( d, 1H), 10,82 (с, 1Н), 9,10 (с, 1H + HDO), 7,4-6,7 (9H), 4,0-3,1 (12H), 1,9-1,7 (4H).
1-[6-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)гексил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 11)
Гидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 118 120oC
Анализ:
C24H29F3N4O•HCl
Найдено, C 57,21; H 6,28; N 11,00
Рассчитано, C 55,54; H 6,44; N 11,18
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,89 ( d, 1Н), 10,76 (с, 1H), 7,6-6,9 (8Н), 4,1-3,0 (12Н), 2,0-1,2 (8H).
1-[6-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)гексил]-3-этил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 12)
Гидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 138 139oC
Анализ:
C26H33F3N4O•HCl
Найдено, C 61,21; H 6,64; N 10,67
Рассчитано, C 61,11; H 6,71; N 10,96
1Н ЯМР (CDCl3): 12,91 ( d, 1Н), 7,4-6,8 (8H), 4,1-2,8 (14H), 1,33 (т, 3H), 2,2-1,2 (8H)
1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-аллил-2,3- дигидро-1Н- бензимидазол-2-он
(соединение 13)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 201 204oC
Анализ:
C25H32N4O2•2 HCl
Найдено, C 61,35; H 7,09; N 11,18
Рассчитано, C 60,85; H 6,94; N 11,35
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,07 ( d, 1H), 8,04 (с, 1H + HDO), 7,2-6,8 (8Н), 5,90 (м, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (д, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4Н).
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-изопропил-2,3-дигидро-Н-бензимидазол-2-он
(соединение 14)
Гидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавленая: 181 184oC
Анализ:
C25H31F3N4O•HCl
Найдено, C 60,01; H 6,51; N 11,24
Рассчитано, C 60,42; H 6,49; N 11,27
1Н ЯМР (CDCl3): 12,85 ( d, 1Н), 7,4-6,9 (8H), 4,70 (м, 1H), 3,92 (т, 2Н), 4,0-2,8 (10Н), 2,2-1,8 (4Н), 1.53 (д, 6Н).
1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-n-гексил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он
(соединение 15)
Гидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 107 111oC
Анализ:
C27H37ClN4O•HCl
Найдено, C 64,57; H 7,53; N 11,10
Рассчитано, C 64,15; H 7,58; N 11,08
1Н ЯМР (CDCl3): 12,80 ( d, 1H), 7,2-6,5 (8Н), 3,9-2,7 (14Н), 2,3-1,2 (12H), 0,87 (м, 3H).
1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он
(соединение 16)
Гидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 214 216oC
Анализ:
C22H27ClN4O•HCl
Найдено, C 60,88; H 6,58; N 12,86
Рассчитано, C 60,69; H 6,48; N 12,87
1Н ЯМР (CDCl3): 12,84 (d, 1H), 7,3-6,7 (8Н), 3,93 (т, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 4,0-2,9 (10Н), 2,1-1,8 (4Н).
1-[3-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)пропил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 17)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 160 162oC
Анализ:
C21H23F3N4O•HCl
Найдено, C 52,84; H 5,29; N 11,77
Рассчитано, C 52,84; H 5,28; N 11,74
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,14 ( d, 1H), 10,87 (с, 1H), 7,6-6,9 (8Н), 6,64 (с, 1H + HDO), 3,93 (т, 2Н), 4,1-3,0 (10Н), 2,21 (м, 2Н).
1-[4-(4-)2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он
(соединение 18)
Гидрохлорид (из этанола)
Точка плавления: 247 250oC
Анализ:
C21H25ClN4O•HCl
Найдено, C 59,36; H 6,34; N 12,96
Рассчитано, C 59,86; H 6,22; N 13,30
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,81 ( d, 1H), 10,80 (с, 1H), 7,4-6,9 (8Н), 3,86 (т, 2Н), 3,7-3,1 (10Н), 2,0-1,7 (4Н).
1-[4-(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил] - 2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 19)
Дигидрохлорид (из этанола)
Точка плавления: 190 192oC
Анализ:
C21H28ClN4O2•HCl
Найдено, C 58,36; H 6,69; N 12,38
Рассчитано, C 58,28; H 6,67; N 12,36
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,05 ( d, 1H), 10,80 (с, 1H), 7,3-7,0 (5H), 6,6-6,4 (3H), 5,40 (с, 1H + HDO), 3,74 (с, 3H), 4,0-3,0 (12Н), 2,0-1,6 (4Н).
1-[4-(2-(7-метoкcинaфт-1-ил)пиперазин-1-ил)этил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 20)
Гидрохлорид (из этанола)
Точка плавления: 240 242oC
Анализ:
C24H26N4O2•HCl
Найдено, C 65,49; H 6,31; N 12,58
Рассчитано, C 65,67; H 6,20; N 12,76
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,97 (с, 1Н), 10,63 ( d,1H), 7,9-7,0 (10Н), 4,37 (т, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,1-3,2 (10Н).
1-[4-(4-(5-бензодиоксан)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он
(соединение 21)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 186 188oC
Анализ:
C23H28N4O3•2HCl
Найдено, C 56,96; H 6,57; N 11,83
Рассчитано, C 57,38; H 6,28; N 11,64
1Н ЯМР (ДМСО-d6): 10,93 (с, 1H), 10,9 ( d, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,1-6,9 (3Н), 6,76 (м, 1H), 6,6-6,5 (2Н), 4,53 (с, 1H + HDO), 4,24 (с, 4Н), 3,83 (т, 2Н), 3,6-3,4 (4Н), 3,3-3,0 (6Н), 1,9-1,6 (4Н).
1-[4-(4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он
(соединение 22)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 264 267oC
Анализ:
C25H28N4O•2 HCl
Найдено, C 63,66; H 6,59; N 11,99
Рассчитано, C 63,42; H 6,39; N 11,83
1Н ЯМР (ДМСО-d6): 10,86 (с, 1Н), 10,51 ( d, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,89 (м, 1Н), 7,64 (д, 1H), 7,6-7,5 (2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,2-7,0 (5H), 3,89 (т, 2Н), 3,7-3,2 (10Н), 2,0-1,7 (4Н).
1-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)этил] -2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он
(соединение 23)
Гидрохлорид (из смеси этилацетата и простого диэтилового эфира)
Точка плавления: 128 130oC
Анализ:
C21H23F3N4O • HCl
Найдено, C 55,81; H 5,56; N 12,19
Рассчитано, C 57,21; H 5,49; N 12,71
1Н ЯМР (CDCl3): 12,77 ( d, 1H), 9,86 ( d, 1H), 7,5-6,8 (8H), 4,44 ( d, 2Н), 4,2-2,0 (10Н), 2,40 (м, 2Н).
1-[2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)этил]-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 24)
Гидрохлорид (из смеси изопропанола и этанола)
Точка плавления: 232 234oC
Анализ:
C19H22N4O•HCl
Найдено, C 62,84; H 6,46; N 15,43
Рассчитано, C 63,59; H 6,46; N 15,61
1H ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,0 ( d, 1Н), 10,97 (с, 1H), 7,4-6,7 (9Н), 4,34 (т, 2Н), 4,0-3,1 (10Н).
1-[3-(3-фенилимидазолидин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 25)
Пример 2. 6-метокси-1-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)этил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он (соединение 26).
6 г сложного этилового эфира 5-метокси-3-(2-бромэтил)-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты суспендируют в смеси 60 мл этанола и 20 мл сухого диметилформамида в присутствии 0,23 г карбоната натрия. К полученной суспензии при комнатной температуре и при перемешивании каплями добавляют 0,33 мл 3-трифторметилфенилпиперазина, а затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворители удаляют в вакууме, и полученный сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метилендихлорида, метанола и 32-ной гидроокиси аммония в соотношении 98:2: 0,2. Целевой продукт далее очищают путем кристаллизации из 50-ного водного этанола. Выход: 0,1 г. Гидрохлорид получают в результате добавления стехиометрического количества водной хлористоводородной кислоты и сушки замораживанием.
Гидрохлорид (из воды)
Точка плавления: 208 -210oC
Анализ:
C21H23F3N4O2•HCl
Найдено, C 55,28; H 5,22; N 11,85
Рассчитано, C 55,21; H 5,29; N 12,26
1ЯМР (ДСМО-d6/CDCl3 5:2): 11,09 ( d, 1H), 10,75 (с, 1H), 7,5-6,8 (6Н), 6,57 (м, 1H), 4,31 (т, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,1-3,0 (10Н).
Аналогично получают следующие соединения:
6-метокси-1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 27)
Гидрохлорид (из этанола)
Точка плавления: 163 165oC
Анализ:
C23H30N4O3•HCl
Найдено, C 61,55; H 6,81; N 12,70
Рассчитано, C 61,80; H 6,99; N 12,53
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl 5:2): 10,96 (d, 1H), 10,61 (с, 1H), 7,2-6,6 (6H), 6,53 (м, 1H), 3,81 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,9-3,0 (12Н), 1,9-1,6 (4Н).
6-метокси-1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он
(соединение 28)
Гидрохлорид (из этанола)
Точка плавления: 122 124oC
Анализ:
C23H27F3N4O2•HCl
Найдено, C 56,79; H 5,74; N 11,38
Рассчитано, C 56,97; H 5,82; N 11,55
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,04 ( d, 1H), 10,59 (с, 1Н), 7,5-6,7 (6H), 6,53 (м, 1H), 3,77 (с, 3Н), 4,1-3,0 (12Н), 2,0-1,6 (4Н).
Пример 3. N-[3-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)пропионил] -2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он (соединение 29).
Раствор амида 4 г N-(2-амирофенил)-4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперазинпропионовой кислоты и 2 мл триэтиламина в 50 мл безводного тетрагидрофурана каплями при размешивании и при температуре 5oC добавляют к раствору 1 мл трихлорметилхлороформата в 20 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления реакционной смеси дают охлаждаться до комнатной температуры, после чего дополнительно размешивают в течение часа. Затем добавляют воду, и полученный продукт экстрагируют этилацетатом. После упаривания растворителя остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и аммиака в соотношении 90:10:1. Выход: 1,8 г целевого продукта. Гидрохлорид получают из смеси этанола и простого диэтилового эфира.
Точка плавления: 227 230oC.
Анализ:
C21H21F3N4O2•HCl
Найдено, C 54,65; H 4,76; N 12,10
Рассчитано, C 55,45; H 4,88; N 12,32
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,43 (с, 1H), 10,84 ( d, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,6-7,0 (7Н), 4,1-3,2 (12Н).
Подобным методом и с использованием соответствующих промежуточных соединений получают следующие соединения:
6-хлор-1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 30)
Дигидрохлорид (из простого диэтилового эфира)
Точка плавления: 206 -209oC.
Анализ:
C22H27ClN4O2•2HCl
Найдено, C 54,11; H 6,08; N 10,82
Рассчитано, C 54,16; H 5,99; N 11,48
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,98 (с, 1H), 10,54 ( d, 1H), 7,3-6,8 (8H), 3,81 (с, 3Н), 4,0-3,0 (12Н), 2,0-1,6 (4H).
5,6-дихлор-1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил]-1,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он
(соединение 31)
Дигидрохлорид (из простого диэтилового эфира)
Точка плавления: 157 -160oC.
Анализ:
C22H26N4O2•2HCl
Найдено, C 50,19; H 5,60; N 10,52
Рассчитано, C 50,59; H 5,40; N 10,73
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,16 (с, 1H), 10,75 ( d, 1H), 7,42 (с, 1Н), 7,13 (с, 1H), 7,2-6,7 (5Н), 3,82 (с, 3), 4,0-3,0 (12Н), 2,1-1,6 (4Н),
6-метил-1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
(соединение 32)
Дигидрохлорид (из изопропанола)
Точка плавления: 210 -213oC
Анализ:
C23H30N4O2•2HCl
Найдено, C 59,53; H 7,19; N 11,68
Рассчитано, C 59,10; H 6,90; N 11,99
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5: 2): 10,98 ( d, 1H), 10,66 (с, 1H), 7,08 ( d, 1H), 7,1-6,7 (7H), 3,82 (с, 3Н), 3,9-3,0 (12Н), 2,35 (с, 3Н), 2,1-1,7 (4Н).
Пример 4. 1- [4-(4-(3-хлоофенил)пиперазин-1-ил)бутил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 16).
К суспензии 1 г 80%-ного гидрида натрия в 50 мл безводного диметилформамида порциями добавляют 5 г 1-метил-бензимидазол-2-она. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем добавляют раствор 6 г 4-(3-хлорфенил)-1-хлорбутил-пиперазина в 15 мл диметилформамида. Реакционной смеси дают реагировать при температуре 60oC в течение 10 ч, затем дают охлаждаться, добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CH2Cl2 и MeOH в соотношении 95 5. Выход: 5 г целевого продукта.
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 213 -216oC.
Анализ:
C22H27ClN4•HCl
Найдено, C 60,65; H 6,53; N 12,34.
Рассчитано, C 60,69; H 6,48; N 12,87
1Н ЯМР (CDCl3): 12,84 ( d 1Н), 7,3-6,7 (8Н), 3,93 (т, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 4,0-2,9 (10Н), 2,1-1,8 (4Н).
Аналогичным методом получают следующие соединения:
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пипеоазин-1-ил)бутил]-3-метил- 1,3-дигидро- 1Н-бензимидазол-2-он (соединение 8);
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 215 216oC.
Анализ:
C23H27F3N4O•HCl
Найдено, C 58,74; H 6,08; N 12,03.
Рассчитано, C 58,91; H 6,02; N 11,95
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,81 ( d 1Н), 7,5-6,9 (8H), 3,90 (т, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 4,1-3,0 (10H), 2,1-1,6 (4Н).
1-[6-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)гексил] -3-этил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 12).
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 136 139oC.
Анализ:
C26H33F3N4O•HCl
Найдено, C 60,89; H 6,51; N 11,03.
Рассчитано, C 61,11; H 6,71; N 10,96.
1Н ЯМР (CDCl3): 12,91 ( d, 1H), 7,4-6,8 (8H), 4,1-2,8 (14H), 1,33 (т, 3Н), 2,2-1,2 (8H).
1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-аллил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он(соединение 13).
Дигидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 201 204oC.
Анализ:
C25H32N4O2•2HCl
Найдено, C 60,50; H 6,59; N 11,53.
Рассчитано, C 60,85; H 6,94; N 11,35.
1Н ЯМР (ДМСО-d3/CDCl3 5:2): 11,07 ( d, 1H), 8,04 (с, 1H + HDO), 7,2-6,8 (8Н), 5,90 (м, 1H), 5,90 (м, 1H), 5,2-5,0 (2Н), 4,48 (д. 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,7-3,0 (10Н), 2,0-1,7 (4Н).
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-изопропил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 14).
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 181 184oC.
Анализ:
C25H31F3N2O•2HCl
Найдено, C 60,00; H 6,69; N 11,01.
Рассчитано, C 60,42; H 6,49; N 11,27.
1Н ЯМР (CDCl3): 12,84( d, 1Н), 7,4-6,9 (8Н), 4,70 (м, 1H), 3,92 (т, 2Н), 4,0-2,8 (10Н), 2,0-1,8 (4Н), 1,53 (д, 6Н).
1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-n-гексил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он(соединение 15).
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 107 111oC.
Анализ:
C27H37ClN4O•HCl
Найдено, C 63,87; H 7,37; N 11,27.
Рассчитано, C 64,15; H 7,58; N 11,08.
1Н ЯМР (CDCl3): 12,80 ( d, 1H), 7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H), 2,3-1,2 (12H), 0,87 (м, 3H).
Пример 5. N-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)этил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 33).
Смесь 1 г 1-хлоркарбонил-бензимидазол-2-она, получаемого согласно описанному в заявке ЕР 3094423 методу, и 3,2 г 4-(3-трифторметил-фенил)-1-(2-аминоэтил)-пиперазина с 1,57 г карбоната натрия в 50 мл безводного диметилформамида при перемешивании нагревают при температуре 100oC в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После удаления растворителя остаточное тв рдое вещество переводят в соответствующий гидрохлорид путем добавления безводного хлористого водорода к раствору основания в изопропаноле. Выход: 1,3 г целевого продукта.
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 230 233oC.
Анализ:
C21H22F3N5O2•HCl
Найдено, C 53,51; H 4,92; N 14,99.
Рассчитано, C 53,68; H 4,93; N 14,90.
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,60 (с, 1H), 10,80 (6, 1H), 9,01 (т, 1Н), 8,00 (м, 1H), 7,5-6,6 (7Н), 4,0-2,8 (12Н).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
N-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил] -2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 34).
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,57 (с, 1H), 11,09 ( d, 1H), 8,83 (т, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,6-7,0 (7H), 4,1-3,0 (12Н), 2,1-1,6 (4H).
Подобным методом из 3-метил-1-хлоркарбонил-бензимидазол-2-она, полученного описанным в заявке ЕР 309423 методом, получают
N-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)этил] -2-оксо-3-метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 35).
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 214 215oC.
Анализ:
C22H24F3N5O2•HCl
Найдено, C 54,40; H 5,25; N 14,39.
Рассчитано, C 54,60; H 5,21; N 14,47.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): 10,72 ( d, 1Н), 8,96 (т, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,47 (м, 1Н), 7,4-7,1 (6Н), 3,41 (с, 3Н), 4,1-3,1 (12Н).
Пример 6. 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]-3-изопропил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 14).
1 г 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)-пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-она при комнатной температуре и при размешивании в течение 10 мин порциями добавляют к суспензии 0,24 г 85-ной порошкообразной гидроокиси калия в диметилформамиде. Полученную таким образом реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляют 0,27 мл изопропилбромида и нагревают при температуре 40oC в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в воду, и продукт экстрагируют этилацетатом. В результате сгущения досуха получают целевой продукт в ви де твердого остатка. Его очищают путем получения гидрохлорида из этилацетата.
Гидрохлорид.
Точка плавления: 181 184oC.
Анализ:
C25H31F3N4O•HCl
Найдено, C 60,31; H 6,48; N 11,20.
Рассчитано, C 60,42; H 6,49; N 11,27.
1Н ЯМР (CDCl3): 12,85 ( d, 1Н), 7,4-6,9 (8H), 4,70 (м, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 4,0-2,8 (10Н), 2,2-1,8 (4Н), 1,53 (д, 6Н).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
1-[6-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)гексил] -3-этил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 12).
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 138 139oC.
Анализ:
C26H33F3N4O•HCl
Найдено, C 61,32; H 6,70; N 10,91.
Рассчитано, C 61,11; H 6,71; N 10,96.
1Н ЯМР (CDCl3): 12,91 ( d 1H), 7,4-6,8 (8H), 4,1-2,8 (14H), 1,33 (т, 3H), 2,2-1,2 (8H).
1-[4-(4-(2метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-аллил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он(соединение 13).
Дигидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 201 204oC.
Анализ:
C25H32N4O2•2HCl
Найдено, C 60,93; H 7,01; N 11,24.
Рассчитано, C 60,85; H 6,94; N 11,35.
1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,07 ( d 1H), 8,04 (с, 1H + HDO), 7,2-6,8 (8H), 5,90 (м, 1H), 5,2-5,0 (2Н), 4,48 (д, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,82 (с, 3H), 3,7-3,0 (10Н), 2,0-1,7 (4Н).
1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-n-гексил-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-2-он (соединение 15).
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 108 111oC.
Анализ:
C27H37ClN4O•HCl
Найдено, C 64,31; H 7,56; N 11,12.
Рассчитано, C 64,15; H 7,58; N 11,08.
1Н ЯМР (CDCl3): 12,80 ( d 1Н), 7,2-6,5 (8Н), 3,9-2,7 (14Н), 2,3-1,2 (12Н), 0,87 (м, 3Н).
1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил] -3-метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 16).
Гидрохлорид (из изопропанола).
Точка плавления: 214 216oC.
Анализ:
C22H27ClN4O•HCl
Найдено, C 60,51; H 6,53; N 12,81.
Рассчитано, C 60,69; H 6,48; N 12,87.
1Н ЯМР (CDCl3): 12,84 ( d 1Н), 7,3-6,7 (8Н), 3,93 (т, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 4,0-2,9 (10Н), 2,1-1,8 (4Н).

Claims (4)

1. Производные бензимидазолона общей формулы I
Figure 00000017

где R1 и R2 одинаковы или различны и означают атом водорода, атом галогена, трифторметил, алкил с 1 6 атомами углерода, алкокси с 1 6 атомами углерода, алкилтио с 1 6 атомами углерода, ацил с 1 6 атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1 6 атомами углерода, гидрокси, нитрогруппу или аминогруппу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 4 атомами углерода, ацилами с 1 6 атомами углерода, алкоксикарбониламино с 1 6 атомами углерода, карбамоил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 4 атомами углерода, циано, алкилсульфинил с 1 6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1 6 атомами углерода, аминосульфонил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 4 атомами углерода, или аминосульфониламиногруппу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 4 атомами углерода;
R3 атом водорода, алкил с 1 6 атомами углерода, алкенил с 2 - 6 атомами углерода или алкинил с 2 6 атомами углерода;
A группа -CO- или -CONH-, или же A отсутствует;
B неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил с 2 6 атомами углерода; m и n, независимо друг от друга, означают целое число 1 3;
R4 фенил, нафтил или бензодиоксан, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей атом галогена, трифторметил, циано, алкокси с 1 3 атомами углерода и алкил с 1 4 атомами углерода, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли.
2. Производные бензимидазола общей формулы I по п.1, в которых A отсутствует, B означает неразветвленный насыщенный алкил с 2 4 атомами углерода, m и n означают 2, R4 означает земещенное фенильное кольцо, содержащее остатки из группы, включающей метокси, хлор и трифторметил, смесь их изомеров или их кислотно-аддитивные соли.
3. Производные бензимидазола общей формулы I по п.1, представляющие собой
1-[2-(4-(3-трифтиорметил-фенил)пиперазин 1-ил)этил] -2,3 дигидро-1H-бензимидазол-2-он
1-[4-(4-(3-хлор-фенил)пиперазин-1-ил)бутил] -2,3-дигидро- 1H-бензимидазол-2-он
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин- 1-ил)бутил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил] - 3-метил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил] - 3-изопропил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
1-[3-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)пропил]- 2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он
6-метокси-1-[4-(4-(3- трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1H- бензимидазол-2-он
1-[4-(4-(1-нафтил)пиперазин- 1-ил)бутил] -2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он.
4. Производные бензимидазолона общей формулы I
Figure 00000018

где R1 и R2 одинаковы или различны и означают атом водорода, атом галогена, трифторметил, алкил с 1 6 атомами углерода, алкокси с 1 6 атомами углерода, алкилтио с 1 6 атомами углерода, ацил с 1 6 атомами углерода, карбоксил, алоксикарбонил с 1 6 атомами углерода, гидрокси, нитрогруппу или аминогруппу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 4 атомами углерода, ациламино с 1 6 атомами углерода, алкоксикарбониламино с 1 6 атомами углерода, карбамоил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 4 атомами углерода, циано, алкилсульфинил с 1 6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1 6 атомами углерода, аминосульфонил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 4 атомами углерода, или аминосульфониламиногруппу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 4 атомами углерода;
R3 атом водорода, алкил с 1 6 атомами углерода, алкенил с 2 - 6 атомами углерода или алкинил с 2 6 атомами углерода;
A группа -CO- или -CONH-, или же A отсутствует;
B неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил с 2 6 атомами углерода;
m и n, независимо друг от друга, означают целое число 1 3;
R4 фенил, нафтил или бензодиоксан, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей атом галогена, трифторметил, циано, алкокси с 1 3 атомами углерода и алкил с 1 4 атомами углерода,
смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-HТ1 A и 5-HТ2.
RU9294015171A 1991-07-30 1992-07-30 Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 RU2096411C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI912118A IT1251144B (it) 1991-07-30 1991-07-30 Derivati del benzimidazolone
ITMI91A002118 1991-07-30
ITM191A002118 1991-07-30
PCT/IT1992/000088 WO1993003016A1 (en) 1991-07-30 1992-07-30 Benzimidazolone derivatives as 5-ht1a and 5-ht2 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94015171A RU94015171A (ru) 1995-09-10
RU2096411C1 true RU2096411C1 (ru) 1997-11-20

Family

ID=11360463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9294015171A RU2096411C1 (ru) 1991-07-30 1992-07-30 Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5576318A (ru)
EP (1) EP0526434B1 (ru)
JP (1) JP2989667B2 (ru)
KR (1) KR100263495B1 (ru)
AT (1) ATE191910T1 (ru)
AU (1) AU665366B2 (ru)
CA (1) CA2114542C (ru)
CZ (1) CZ281511B6 (ru)
DE (1) DE69230926T2 (ru)
DK (1) DK0526434T3 (ru)
EE (1) EE03070B1 (ru)
ES (1) ES2144412T3 (ru)
FI (1) FI111460B (ru)
GR (1) GR3033947T3 (ru)
HK (1) HK1010725A1 (ru)
HU (2) HUT70195A (ru)
IE (1) IE922464A1 (ru)
IL (1) IL102665A (ru)
IT (1) IT1251144B (ru)
MX (1) MX9204139A (ru)
NO (1) NO304070B1 (ru)
NZ (1) NZ243777A (ru)
PH (1) PH30998A (ru)
PL (1) PL171329B1 (ru)
PT (1) PT526434E (ru)
RU (1) RU2096411C1 (ru)
SG (1) SG52407A1 (ru)
SK (1) SK279292B6 (ru)
TW (1) TW209862B (ru)
UA (1) UA42684C2 (ru)
WO (1) WO1993003016A1 (ru)
ZA (1) ZA925682B (ru)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
WO1994021619A1 (en) * 1993-03-16 1994-09-29 Pfizer Inc. Naphthalene derivatives
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
IL114027A (en) * 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
DE69523155T2 (de) * 1994-06-14 2002-02-07 Pfizer Inc., New York Benzimidazolonderivate mit zentraler dopaminerger aktivität
ES2201105T3 (es) * 1994-08-05 2004-03-16 Pfizer Inc. Derivados del bencimidazol con actividad dopaminergica.
US5883094A (en) * 1995-04-24 1999-03-16 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
AU7478496A (en) * 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
BR9911280A (pt) * 1998-06-15 2001-03-13 American Home Prod Aril piperazinas, piperidinas e tetraidro piridinas substituìdas com ciclo alquila como agentes serotonérgicos
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
IT1313625B1 (it) * 1999-09-22 2002-09-09 Boehringer Ingelheim Italia Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori diserotonina e dopamina.
US6586435B2 (en) 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
JP5062938B2 (ja) * 2000-09-19 2012-10-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
DE60123643T2 (de) * 2000-09-19 2007-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzimidazolonderivate mit affinität zu serotonin- und dopaminrezeptoren
US6521623B1 (en) 2000-09-19 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
PL210224B1 (pl) * 2001-08-02 2011-12-30 Bidachem Spa Krystaliczna odmiana polimorficzna flibanseryny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, oraz kompozycje farmaceutyczne ją zawierające
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
DE10138273A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
CA2483597C (en) * 2002-05-22 2010-02-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New pharmaceutical compositions containing flibanserin polymorph a
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
PL375981A1 (en) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
PL1664036T3 (pl) * 2003-09-03 2012-04-30 Pfizer Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
KR20070014184A (ko) * 2004-04-22 2007-01-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 성기능 장애 치료용 신규 약제학적 조성물 ⅱ
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
KR100875558B1 (ko) * 2004-06-15 2008-12-23 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸론 카복실산 유도체
US20060014757A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Method for the treatment of anorexia nervosa
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
EP1856110B1 (en) * 2005-02-22 2011-06-22 Pfizer Inc. Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
WO2006096435A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
EP1888070A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
US7790726B2 (en) * 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
JP2009513604A (ja) * 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US20090176698A1 (en) * 2006-02-20 2009-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone Derivatives for the Treatment of Urinary Incontinence
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
US20090247546A1 (en) * 2006-02-28 2009-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of Prevention of Valvular Heart Disease with Flibanserin
WO2007128802A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
KR20090042967A (ko) 2006-08-14 2009-05-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 플리반세린 제형 및 이의 제조방법
AR062321A1 (es) 2006-08-25 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo
EP2097389B1 (en) 2006-12-20 2011-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfated benzimidazolone derivatives having mixed serotonine receptor affinity
WO2008090742A1 (ja) * 2007-01-23 2008-07-31 National University Corporation Hokkaido University 眼疾患モデル用非ヒト動物
US8198307B2 (en) 2007-05-11 2012-06-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology Imidazole derivatives having aryl piperidine substituent, method for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2238117A1 (en) * 2008-01-24 2010-10-13 NeuroSearch A/S 4-phenyl-piperazin-1-yl-alkyl-benzoimidazol-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2090297A1 (en) 2008-02-13 2009-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin
CA2686480A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
WO2010146595A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Symed Labs Limited Novel polymorphs of flibanserin hydrochloride
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
US9598387B2 (en) * 2012-10-11 2017-03-21 Southern Research Institute Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
CN104926734B (zh) * 2015-07-07 2017-04-05 苏州立新制药有限公司 氟班色林的制备方法
WO2017076213A1 (zh) * 2015-11-02 2017-05-11 苏州旺山旺水生物医药有限公司 苯并咪唑类化合物、其制备方法及用途
WO2017076356A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 氟班色林的新晶型及其制备方法
CN106749038A (zh) * 2015-11-25 2017-05-31 山东诚创医药技术开发有限公司 一种氟班色林的制备方法
CN106866546A (zh) * 2015-12-10 2017-06-20 常州爱诺新睿医药技术有限公司 氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法
CN108699007A (zh) 2016-01-31 2018-10-23 孟晓明 氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途
WO2017133337A1 (zh) * 2016-02-02 2017-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物
CN107235913B (zh) * 2016-03-29 2020-07-10 苏州科伦药物研究有限公司 工业规模高效制造优质氟班色林的方法
CN106866582A (zh) * 2017-01-10 2017-06-20 广州隽沐生物科技有限公司 一种氟班色林中间体的制备方法
HU231283B1 (hu) 2018-08-01 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására
CA3211341A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Centre National De La Recherche Scientifique Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3406178A (en) * 1964-02-04 1968-10-15 Monsanto Chem Australia Ltd Preparation of 2-substituted benzimidazoles
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
YU39992B (en) * 1976-04-02 1985-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for obtaining new piperazine and piperidine derivatives
FI791926A (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
HUT43600A (en) * 1985-06-22 1987-11-30 Sandoz Ag Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
US5036088A (en) * 1986-06-09 1991-07-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GB, патент, 2023594, кл. C 07 D 401/06, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE922464A1 (en) 1993-02-10
FI940420A0 (fi) 1994-01-28
CZ17094A3 (en) 1994-05-18
EP0526434B1 (en) 2000-04-19
DK0526434T3 (da) 2000-07-17
ITMI912118A1 (it) 1993-01-31
HU211256A9 (en) 1995-11-28
EE03070B1 (et) 1998-02-16
NO940306D0 (no) 1994-01-28
UA42684C2 (ru) 2001-11-15
HK1010725A1 (en) 1999-06-25
HU9400255D0 (en) 1994-05-30
NO940306L (no) 1994-03-14
SK279292B6 (sk) 1998-09-09
TW209862B (ru) 1993-07-21
FI940420A (fi) 1994-01-28
NO304070B1 (no) 1998-10-19
AU665366B2 (en) 1996-01-04
US5576318A (en) 1996-11-19
PT526434E (pt) 2000-08-31
AU2427592A (en) 1993-03-02
IL102665A (en) 1996-10-31
CA2114542C (en) 2004-02-24
CA2114542A1 (en) 1993-02-18
EP0526434A1 (en) 1993-02-03
CZ281511B6 (cs) 1996-10-16
MX9204139A (es) 1993-01-01
SG52407A1 (en) 1998-09-28
HUT70195A (en) 1995-09-28
JPH06509575A (ja) 1994-10-27
WO1993003016A1 (en) 1993-02-18
ATE191910T1 (de) 2000-05-15
NZ243777A (en) 1995-04-27
IT1251144B (it) 1995-05-04
PL171329B1 (pl) 1997-04-30
ITMI912118A0 (it) 1991-07-30
PL302163A1 (en) 1994-07-11
DE69230926T2 (de) 2000-10-05
ZA925682B (en) 1994-01-31
KR100263495B1 (ko) 2000-11-01
GR3033947T3 (en) 2000-11-30
PH30998A (en) 1997-12-23
ES2144412T3 (es) 2000-06-16
DE69230926D1 (de) 2000-05-25
FI111460B (fi) 2003-07-31
SK10194A3 (en) 1994-12-07
JP2989667B2 (ja) 1999-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
US4423049A (en) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
CN1034503C (zh) 吡唑并嘧啶酮抗心绞痛剂的制备方法
EP0748800B1 (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists
US4524206A (en) 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
CA2684563C (en) 2-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-3-phenyl pyrazines and pyridines and 3-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-2-phenyl pyridines as 5-ht7 receptor antagonists
US5128343A (en) Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity
SE465928B (sv) 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
US4517188A (en) 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols
SK153298A3 (en) Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives
JP3805360B2 (ja) α▲下２Ａ▼アドレナリン受容体作動剤としての芳香族２−アミノ−イミダゾール誘導体
DE68905216T2 (de) Hetera-aliphatische carboxamide.
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
HU201057B (en) Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ299257B6 (cs) Zpusob výroby morfolinových derivátu
EP0594883B1 (en) Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics
JPH05221989A (ja) 複素環式化合物
FR2744451A1 (fr) Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
CS202069B2 (en) Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
CH681300A5 (ru)
FR2540499A1 (fr) Derive de 5-fluoro-pyrimidine-2-yl piperazine antipsychotique
Gueremy et al. 4-Amino-6-chloro-2-piperazinopyrimidines with selective affinity for. alpha. 2-adrenoceptors
DE69431441T2 (de) Trizyklische verbindungen mit affinität für den 5-ht1a rezeptor