ES2201105T3 - Derivados del bencimidazol con actividad dopaminergica. - Google Patents
Derivados del bencimidazol con actividad dopaminergica.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE RELACIONA CON NUEVOS DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL, FARMACEUTICAMENTE ACTIVOS, DE **FORMULA**, DONDE LA LINEA DISCONTINUA, X Y R1 A R7, R11 Y R15 A R17 SON TAL Y COMO SE LOS DESCRIBE EN LA DESCRIPCION. DICHOS COMPUESTOS PRESENTAN ACTIVIDAD DOPAMINERGICA CENTRAL, Y SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES DEL SNC.
Description
Derivados del bencimidazol con actividad
dopaminérgica.
La presente invención trata de nuevos derivados
del bencimidazol farmacéuticamente activos y de sus sales formadas
por la adición ácida. Los compuestos de esta invención muestran
actividad dopaminérgica central y son útiles en el tratamiento de
enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Actúan
preferentemente sobre el receptor D4 de la dopamina.
Se considera conocimiento generalmente aceptado
que los receptores de la dopamina son importantes para muchas
funciones en el organismo animal. Por ejemplo, funciones alteradas
de dichos receptores participan en la génesis de psicosis, en las
adicciones, el sueño, la alimentación, el aprendizaje, la memoria,
el comportamiento sexual, la regulación de la respuesta inmunitaria
y en la presión arterial. Dado que los receptores de la dopamina
controlan un gran número de sucesos farmacológicos y, por otro
lado, en la actualidad no se conocen todos ellos, existe la
posibilidad de que compuestos que actúan preferentemente sobre el
receptor D4 de la dopamina puedan ejercer una amplia variedad de
efectos terapéuticos en seres humanos.
La solicitud de patente europea EP 0526434,
publicada el 3 de febrero de 1993, se refiere a una clase de
bencimidazol-2-onas sustituidas que
contienen sustituyentes 1-(aril y
heteroaril)4-propil-piperidina
y afirma que se halló que son agentes con actuación serotoninérgica
central. La solicitud de patente europea EP 0548813, publicada el 30
de junio de 1993, se refiere a una clase de derivados de indol
sustituidos que contienen sustituyentes
1-[3-(4-aril y
heteroaril)piperazin-1-il]propilo
e indica que se encontró que dichos compuestos eran agentes con
acción serotoninérgica central. La solicitud de patente alemana DE
2017265, publicada el 15 de octubre de 1970 se refiere a una clase
de bencimidazoles
1-[3-(4-fenil)piperazin-1-l]propil-2-metil-1H
e indica que se probaron en ratones y se halló que tienen efectos
broncodilatadores. La patente de EE.UU. 4.200.641, expedida el 29 de
abril de 1980 y la patente alemana DE 2714437, publicada el 11 de
Mayo de 1989, se refieren a una serie de
1-[3-(4-bencidril)piperazin-1-il]propil-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-onas.
Estos compuestos fueron probados en ratones y se halló que tienen
actividad antihistamínica. La patente de EE.UU. 4.954.503 que,
expedida el 31 de Diciembre de 1991, se refiere a una serie de
derivados del indazol que contiene sustituyentes 1-(aril y
heteroaril)4-propil-piperidina
y establece que se halló que dichos compuestos muestran actividad
antipsicótica y analgésica en ratones.
El bencimidazol y la fracción bencimidazolona se
han usado como sustituyentes genéricos en la preparación de
distintas clases de compuestos estructuralmente diferentes que
muestran actividad sobre los sistemas del SNC. Se pueden encontrar
ejemplos en la solicitud de patente belga BE 904.945, publicada el
18 de diciembre de 1986, en la patente de EE.UU. 4.954.803, emitida
el 31 de diciembre de 1991 y en la solicitud de patente europea EP
200.322, publicada el 28 de febrero de 1990.
Los presentes inventores han sintetizado varios
derivados sustituidos de 1-[4(aril o
heteroaril)-piperazin-1-il-3-(2-propil-benzoimidazol-1-il]-propan-2-
ol; 1-{3-[4-(aril o
heteroaril)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,3-dihidro-
benzoimidazol-2-ona y 1-{3-[4-(aril
o
heteroaril)-piperazin-1-il]-propil)-1H-benzoimidazol
que poseen actividad central dopaminérgica. Estos compuestos
muestran preferencia por el receptor D4 de la dopamina.
La invención trata de compuestos de la
fórmula
en la que cada una de las líneas de puntos
representa un doble enlace
opcional;
X es carbono o nitrógeno;
R^{1} es
alquilo-(C_{1}-C_{4}); arilo; en el que el arilo
se selecciona entre fenilo, indanilo y naftilo; o heteroarilo, en
el que el heteroarilo se selecciona entre piridilo, tienilo,
furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo,
quinolilo e imidazolilo, en el que cada uno de los anteriores
grupos citados: alquilo-(C_{1}-C_{4}), arilo y
heteroarilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más
sustituyentes elegidos independientemente entre halo;
alquilo-(C_{1}-C_{6}), opcionalmente
sustituidos con entre uno y tres átomos de flúor;
alcoxi-(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con de uno a tres átomos de flúor, ciano, -C(=O)R^{8},
arilo, en el que dicho arilo es independiente seleccionado entre
dichos grupos arilo citados anteriormente; y heteroarilo, en el que
dicho heteroarilo se selecciona independientemente entre dichos
grupos heteroarilo citados anteriormente;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, hidroxi y
alquilo-(C_{1}-C_{6}), siempre y cuando al menos
1 de R^{2} y R^{3} sean hidroxi;
R^{4} es hidrógeno, azufre, oxígeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino, -NHR^{10}, -SR^{10} o
OR^{10};
R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, alcoxi
(C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{5}), acilamino
(C_{1}-C_{8}),
(fenil)[(C_{1}-C_{8})acil]amino,
amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}),
dialquilamino-(C_{1}-C_{6}), arilo y
heteroarilo, en los que dicho arilo se selecciona de entre fenilo,
naftilo e indanilo, y dicho heteroarilo se selecciona de entre
piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, quinolilo e imidazolilo;
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan de
forma independiente de entre hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{8});
R^{11} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}) o bencilo, en el que la fracción
fenilo de dicho bencilo puede estar opcionalmente sustituida con uno
o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes,
independientemente seleccionados de entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{8}), opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, alcoxi
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, amino, ciano, alquilamino
(C_{1}-C_{8}) y dialquilamino
(C_{1}-C_{8});
cada R^{15} y R^{16} se selecciona,
independientemente, de entre hidrógeno, metilo, ciano,
-(C=O)-NH_{2} y
-CH_{2}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{17} es hidrógeno o, cuando X es nitrógeno,
R^{17} puede opcionalmente formar, junto con el carbono al que
está unido, R^{1} y X, un anillo de tetrahidroquinolina;
Siempre y cuando se cumpla que: (a) cuando el
anillo de cinco miembros de la fórmula I contiene un doble enlace,
R^{11} está ausente; (b) cuando R^{4} es azufre u oxígeno,
R^{4} está unido con un doble enlace al carbono al que está unido
y tal carbono está unido mediante un enlace sencillo a ambos
nitrógenos del anillo adyacente, y cuando R^{4} es hidroxilo,
dicho carbono está unido mediante un doble enlace a un átomo de
nitrógeno de dicho anillo adyacente, como muestra la citada línea de
puntos; (c) cuando X es nitrógeno y está unido al carbono adyacente
mediante un doble enlace, R^{1} está ausente; y (d) cuando
R^{4} es metilo u oxígeno, tanto R^{15} como R^{16} son
hidrógenos.
Los compuestos de la fórmula 1 que son básicos
por naturaleza son capaces de formar una gran variedad de sales con
varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que pueden usarse
para preparar sales por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de estos compuestos de la fórmula I de naturaleza básica
son aquéllos que forman sales atóxicas por adición de ácidos, es
decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables,
tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, nitrato,
sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato,
lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-
naftoato)).
Esta invención también trata de sales
farmacológicamente aceptables formadas por adición de ácidos de los
compuestos de la fórmula 1.
El término "uno o más sustituyentes", tal
como se usa en la presente invención, incluye desde uno al máximo
número de sustituyentes posibles, en función del número de sitios
de enlace disponibles.
El término "alquilo", tal como se usa en la
presente invención salvo que se indique lo contrario, incluye
radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen partes
lineales, ramificadas o cíclicas o combinaciones de las mismas.
El término "alcoxi", tal como se usa en la
presente invención, salvo que se indique lo contrario, se refiere a
radicales con la fórmula -O-alquilo, en la que
"alquilo" es de la forma definida anteriormente.
Los compuestos preferidos de esta invención
incluyen los siguientes:
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-(5-cloro-benzoimidazol-1-il)-3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-
ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-o-tolil-piperazina-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-m-tolil-piperazina-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-p-tolil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-cloro-fenil-[fenil-metil]-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-bencil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(2-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(2-etoxi-bencil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-piperazin-1-il}-
propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-
propan-2-ol;
1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-fenil-benzoimidazol-1-il)-propan-2-
ol;
1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-propil-benzoimidazol-1-il)-propan-2-
ol;
1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-propan-2-
ol;
5-cloro-1-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,3-dihidro-
benzoimidazol-2-ona;
5-fluoro-1-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,3-dihidro-
benzoimidazol-2-ona;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-{4-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona;
1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-pipèracin-1-il)-3-benzoimidazol-1-il-
propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
4-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-ferretil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(3-cloro-propil)-piperazin-1-il)-propan-2-ol
2-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-1-morfolin-4-il-
etanona;
1-(4-bencidril-piperazin-1-il)-3-benzoimidazol-1-il-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-propan-2-
ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-carboxílico;
3-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-1-fenil-propan-1-
ona;
4-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-
butan-1-ona;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-propan-2-
ol;
[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-(tetrahidro-furan-2-
il)-metanona;
[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-(2,3-
hihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-metanona;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperazin-1-
il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(2-nitro-butil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
3-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-1-(4-cloro-fenil)-
propan-1-ona;
1-(5-fluoro-2-metil-benzoimidazol-1-il)-3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-
propan-2-ol;
Otras formas de realización de esta invención
incluyen:
(a) compuestos de la fórmula I en los que R^{1}
es fenilo y está insustituido o está sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{5}), sustituidos con entre uno y tres
átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{8})
sustituido con entre uno y tres átomos de flúor, ciano,
-C(=O)R^{8}, arilo y heteroarilo;
(b) compuestos de la fórmula I en los que R^{1}
es indanilo y está insustituido o está sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con entre uno y tres
átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{5})
sustituidos con entre uno y tres átomos de flúor, ciano,
-C(=O)R^{8}, arilo y heteroarilo;
(c) compuestos de la fórmula I en los que R^{1}
es naftilo y está insustituido o está sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{5}) sustituido con entre uno y tres
átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{8}),
sustituido con entre uno y tres átomos de flúor, ciano,
-C(=O)R^{8}, arilo y heteroarilo;
(d) compuestos de la fórmula I en los que R^{1}
es heteroarilo y está insustituido o está sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{5}) sustituido con entre uno y tres
átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{5}),
sustituido con entre uno y tres átomos de flúor, ciano,
-C(=O)R^{8}, arilo y heteroarilo;
(e) compuestos de la fórmula I en los que
R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre
alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido
con entre uno y tres átomos de flúor, ciano y halo;
(f) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es hidrógeno;
(g) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es alquilo (C_{1}- C_{5});
(h) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es amino;
(i) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es -NHR^{10};
(j) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es -SR^{10};
(k) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es -OR^{10};
(l) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es hidroxi;
(m) compuestos de la fórmula I en los que
R^{11} está ausente;
(n) compuestos de la fórmula I en los que R^{2}
y R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{5});
(ñ) compuestos de la fórmula I en los que X es
carbono;
(o) compuestos de la fórmula I en los que X es
nitrógeno;
(p) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es oxígeno; y
(q) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es azufre;
(r) compuestos de la fórmula I en los que X es
nitrógeno;
(s) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es oxígeno; y
(t) compuestos de la fórmula I en los que R^{4}
es azufre.
Los compuestos de la fórmula I expresada
anteriormente pueden contener centros quirales y, por tanto, pueden
existir en formas enantioméricas distintas. Esta invención trata de
todos los isómeros ópticos y todos los otros estéreoisómeros de los
compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos.
Esta invención trata asimismo de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir una trastorno seleccionado de
entre alteraciones del sueño, alteraciones sexuales (incluyendo la
disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales, psicosis,
psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas o de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía,
discinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras
hipercinesias, demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson,
acatesia y otras alteraciones del movimiento tales como hipertensión
y alteraciones ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo
tales como alergias e inflamaciones en mamíferos, incluidos el ser
humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en el
tratamiento o prevención de tal trastorno, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también es útil en un
procedimiento para tratar o prevenir un trastorno seleccionado de
entre alteraciones del sueño, alteraciones sexuales (incluyendo la
disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales, psicosis,
psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas y de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones hipófiso
- hipotalámicas, insuficiencia congestiva cardíaca, dependencias de
origen químico tales como alcoholismo o drogodependencia,
alteraciones vasculares y cardiovasculares, alteraciones oculares
(incluyendo el glaucoma), distonía, discinesia tardía, síndrome de
Gilles de la Tourette y otras hipercinesias, demencia, isquemia,
enfermedad de Parkinson, acatesia y otras alteraciones del
movimiento tales como hipertensión y alteraciones ocasionadas por un
sistema inmunológico hiperactivo tales como alergias e
inflamaciones en mamíferos, incluido el ser humano, que comprende
la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto
de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, que es eficaz en el tratamiento o la prevención de dicho
trastorno.
La presente invención trata asimismo de una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno
seleccionado entre alteraciones del sueño, alteraciones sexuales
(incluyendo la disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales,
psicosis, psicosis afectiva, psicosis no orgánica, alteraciones de
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas o de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía,
discinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras
hipercinesias, demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson,
acatesia y otras alteraciones del movimiento tales como hipertensión
y alteraciones ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo
tales como alergias e inflamaciones en mamíferos incluido el ser
humano, que comprende una cantidad dopaminérgica eficaz de un
compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también es útil en un
procedimiento para tratar o prevenir un trastorno seleccionado
entre alteraciones del sueño, alteraciones sexuales (incluyendo la
disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales, psicosis,
psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas o de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía,
discinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras
hipercinesias, demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson,
acatesia y otras alteraciones del movimiento tales como hipertensión
y alteraciones ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo
tales como alergias e inflamaciones en mamíferos, incluido el ser
humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una
cantidad dopaminérgica eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
Esta invención también trata de una composición
farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o
trastorno, cuyo tratamiento o prevención puede realizarse o
facilitarse alterando (es decir, elevando o disminuyendo) la
neurotrasmisión mediada por la dopamina en un mamífero, incluyendo
el género humano, que comprende una cantidad dopaminérgica eficaz de
un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también es útil en un método para
el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno, cuyo
tratamiento o prevención puede realizarse o facilitarse alterando
(es decir, elevando o disminuyendo) la neurotrasmisión mediada por
la dopamina en un mamífero, incluyendo el género humano, que
comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad
dopaminérgica eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también trata de una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno
seleccionado de entre alteraciones del sueño, alteraciones sexuales
(incluyendo la disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales,
psicosis, psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas o de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía,
discinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras
hipercinesias, demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson,
acatesia y otras alteraciones del movimiento tales como hipertensión
y alteraciones ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo
tales como alergias e inflamaciones en un mamífero, incluyendo el
ser humano, que comprende una cantidad eficaz de unión al receptor
D4 de un compuesto de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y de un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también es útil en un
procedimiento para tratar o prevenir un trastorno seleccionado
entre alteraciones del sueño, alteraciones sexuales (incluyendo la
disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales, psicosis,
psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas o de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía,
discinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras
hipercinesias, demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson,
acatesia y otras alteraciones del movimiento tales como hipertensión
y alteraciones ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo
tales como alergias e inflamaciones en mamíferos, incluido el ser
humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una
cantidad eficaz de unión al receptor D4 de un compuesto de la
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también trata de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno, cuyo
tratamiento o prevención puede realizarse o facilitarse alterando
la neurotrasmisión mediada por la dopamina en un mamífero,
incluyendo el género humano, que comprende una cantidad eficaz de
unión al receptor D4 de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también es útil en un procedimiento
para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno, cuyo tratamiento
o prevención puede realizarse o facilitarse alterando la
neurotrasmisión mediada por la dopamina en un mamífero, incluyendo
el género humano, que comprende una cantidad eficaz de unión al
receptor D4 de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "cantidad dopaminérgica eficaz",
tal como se usa en la presente invención, se refiere a una cantidad
suficiente de un compuesto que inhiba la unión de la dopamina a un
receptor de la dopamina, cuyo efecto altera (es decir, aumenta o
disminuye) la neurotransmisión mediada por la dopamina.
La preparación de los compuestos de la fórmula I
se describe más adelante. En los esquemas de la reacción y los
comentarios siguientes, X, R^{1} a R^{11}, R^{15} a R^{17}
y las líneas de puntos de todas las fórmulas son como se ha definido
anteriormente.
\newpage
ESQUEMA
1
\newpage
ESQUEMA
2
\newpage
ESQUEMA 2
(continuación)
\newpage
ESQUEMA
3
\newpage
ESQUEMA
4
\newpage
ESQUEMA
5
\newpage
ESQUEMA 5
(continuación)
\newpage
ESQUEMA
6
\newpage
ESQUEMA 6
(continuación)
Respecto al esquema 1, se induce la reacción de
un compuesto de la fórmula II, en el que L es un grupo saliente, con
un compuesto de la fórmula III, para formar el correspondiente
compuesto de la fórmula I. Entre los grupos salientes adecuados se
incluyen cloro, bromo, yodo,
alquilsulfonilo-(C_{1}-C_{6}) y
arilsulfonilo-O (por ejemplo,
O-fenilsulfonilo, O-naftilsulfonilo
o O-paranitrofenilsulfonilo). Asimismo, uno de los
radicales R^{2} y R^{3} en el compuesto puede ser oxígeno o
puede, junto con el carbono al que está unido y con L, formar un
grupo epoxi, mientras que el otro radical, R^{2} y R^{3}, en
dicho caso, se selecciona de entre los valores indicados
anteriormente para estos sustituyentes. Generalmente, esta reacción
se lleva a cabo en un solvente polar inerte, tales como alcohol
menor, una alquilcetona cíclica o acíclica (por ejemplo, etanol o
acetona), un alquiléster (por ejemplo, acetato de etilo), una momo o
dialquilamida cíclica o acíclica (por ejemplo,
N-metilpiridin-2-ona
o dimetilformamida (DMF)), un éter de alquilo cíclico o acíclico
(por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) o diisopropiléter) o una
mezcla de dos o más de los anteriores solventes, a una temperatura
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC. Preferiblemente se
lleva a cabo en etanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. La presencia
de un aceptor ácido, como por ejemplo un carbonato alcalino o una
amina terciaria, puede ser útil.
Respecto al esquema 2, los compuestos de la
fórmula I pueden también prepararse de la siguiente manera. Un
compuesto de la fórmula IV, en el que R^{12} se selecciona de
entre NO_{2}, NH_{2}, ureído, tioureído y
-NH(C=O)-Q, donde Q es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), arilo o heteroarilo, en el que el
arilo y el heteroarilo están definidos como en la anterior
definición de R^{1}, Z representa un átomo de oxígeno o dos
átomos de hidrógeno (cada uno unido mediante un enlace sencillo al
carbono al que está unido Z) y L representa un grupo saliente
adecuado, como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con
un compuesto de la fórmula III para formar un compuesto intermedio
de la fórmula V. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un
solvente polar inerte, tales como aquéllos descritos anteriormente
para la reacción del esquema 1, a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC. El solvente preferido
es etanol y la temperatura preferente es de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. Como ocurre
con la reacción del esquema 1, la adición de aceptores ácidos, tales
como carbonatos alcalinos y aminas terciarias, puede ser útil.
Los intermedios de la fórmula V en los que Z es
oxígeno, deben convertirse en los correspondientes compuestos en
los que Z es (H, H). Esto puede conseguirse usando cualquiera de
los diversos procedimientos de reducción estándar que son bien
conocidos en la técnica, por ejemplo, induciendo la reacción del
compuesto de la fórmula V, en el que Z es oxígeno, con una solución
de hidruro de litio y aluminio en THF (conteniendo preferiblemente
5 equivalentes molares) en un solvente THF.
El intermedio de la fórmula V donde Z es (H, H)
puede ser convertido, bien in situ o bien después de su
aislamiento, en el correspondiente compuesto de la fórmula I
mediante su reacción con un compuesto de la fórmula
R^{4}-C(=O)-L', donde L' es un
grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, flúor,
amino, O-alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}) o O-arilsulfonilo,
en el que el arilo se selecciona de entre fenilo, naftilo y
paranitrofenilo) y un agente deshidratante opcional. Entre los
solventes adecuados para esta reacción se incluyen solventes polares
inertes tales como éteres de alquilo cíclicos y acíclicos (por
ejemplo, diisopropiléter y THF), ésteres de alquilo (por ejemplo,
acetato de etilo), alquilcetonas cíclicas y acíclicas (por ejemplo,
etanol y acetona), derivados de piridina (por ejemplo lutidina y
colidina), solventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno
y dicloroetano) y alquilamidas N,N-dialquilos
cíclicas y acíclicas (por ejemplo, DMF y
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP), y alquilamidas acíclicas (por ejemplo, formamida o
acetamida). La temperatura de la reacción puede oscilar entre
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC. Preferiblemente, los
reactivos (V y R^{4}-C(=O)-L')
inicialmente se hacen reaccionar a alrededor de 0ºC y poco a poco
se les lleva a aproximadamente la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción. La adición de aceptores ácidos, tales como
carbonatos alcalinos y aminas terciarias, puede ser útil. También
puede resultar útil la adición de un agente deshidratante.
El esquema 3 ilustra un procedimiento para
preparar compuestos de la fórmula I en los que X es nitrógeno y
R^{1} es distinto a hidrógeno. Estos compuestos se denominan, en
el esquema 3 y en lo sucesivo, "compuestos de la fórmula IA".
Respecto al esquema 3, tales compuestos pueden prepararse haciendo
reaccionar los correspondientes compuestos en los que R^{1} es
hidrógeno, con un compuesto de la fórmula R^{1}L'en la que
R^{1} es distinto a hidrógeno y L' es un grupo saliente adecuado,
como se ha definido anteriormente. Entre los solventes adecuados
para esta reacción se incluyen mono y dialquilamidas cíclicas y
acíclicas (por ejemplo, DMF o
N-metil-2-pirrolidona)
y alcoholes menores, y mezclas de dos o más solventes de las clases
mencionadas anteriormente. Los solventes preferidos son etanol y
N-metil-2-pirrolidona.
La temperatura de reacción puede oscilar entre aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 150ºC y preferiblemente se encuentra entre alrededor
de 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente. La adición de un
aceptor ácido, tal como un carbonato de metal alcalino o de una
amina terciaria, puede ser útil.
En el esquema 4 se ilustra un procedimiento
alternativo para preparar compuestos de la fórmula I. Respecto al
esquema 4, un compuesto de la fórmula VII en el que L es un grupo
saliente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VIII
para dar lugar a un compuesto de la fórmula I. Ejemplos de grupos
salientes adecuados son cloro, bromo, yodo, alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}) y O-arilsulfonilo
donde el arilo puede ser, por ejemplo, fenilo, naftilo o
paranitrofenilo. Asimismo, uno de los radicales R^{2} y R^{3}
en la fórmula VII puede ser oxígeno y pueden formar, junto con el
carbono al que está unido y L, un grupo epoxi. En tal caso, el otro
radical, R^{2} y R^{3} se selecciona de entre los valores
indicados anteriormente en las definiciones de estos sustituyentes.
Generalmente, esta reacción se lleva a cabo usando solventes
similares y en parecidas condiciones a aquéllas definidas para la
reacción del esquema 3.
Los compuestos de la fórmula II están
comercializados o pueden prepararse mediante procedimientos bien
conocidos para aquéllos expertos en la materia a partir de
compuestos de la fórmula IV. La preparación de un compuesto de la
fórmula II a partir de un compuesto de la fórmula IV se ilustra en
el Ejemplo 2.
Los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse
mediante procedimientos similares a aquéllos descritos en las
siguientes citas bibliográficas: J. Org. Chem., 38,
3498-502 (1973) y J. Chem. Soc. (C)
2364-65 (1971). La síntesis de compuestos de la
fórmula IV puede conseguirse, por ejemplo, mediante la reacción de
un derivado de anilina conocido que contenga un sustituyente
R^{12} en posición orto con un agente de transferencia de un
grupo propilo sustituido o insustituido. Tal síntesis se describe
en el Ejemplo 8.
Los compuestos de la fórmula general III, donde X
es nitrógeno, pueden prepararse haciendo reaccionar piperazina
comercializada con reactivos de transferencia de arilo tales como,
por ejemplo, 4-nitro-fluorobenceno,
2-nitro-fluorobenceno o reactivos
similares, seguido por procedimientos bien conocidos, que permiten
el intercambio del grupo nitro por otros sustituyentes. Los
compuestos de la fórmula general III, donde X es nitrógeno, pueden
también prepararse mediante la reacción de piperazina comercializada
con reactivos de transferencia de heteroarilo tales como, por
ejemplo, o derivados 2-cloro
2-S-metil-mercapto
pirimidina, derivados 2-cloro o
2-bromo piridina, derivados 2-cloro
2-flúor piridazina, derivados
3-cloro isobenzotiazol, derivados
3-cloro isobenzooxazol, derivados
3-cloro indazol o reactivos similares. Estas
reacciones se llevan a cabo preferiblemente en forma de mezclas que
contienen, si se desea, combinaciones de mono y dialquilamidas
cíclicas y acíclicas y alcoholes (C_{1}-C_{4})
o solventes orgánicos inertes tales como éteres de alquilo cíclicos
y acíclicos (por ejemplo, dietiléter y THF), ésteres de alquilo
cíclicos y acíclicos (por ejemplo, acetato de etilo y
butirolactonas gama), alquilcetonas cíclicas y acíclicas (por
ejemplo, acetona y ciclohexanona), derivados de piridina o solventes
halogenados, a temperaturas que oscilan entre alrededor de 0ºC a
alrededor de 150ºC, preferiblemente a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo de
la mezcla de reacción. La adición de aceptores ácidos, tales como
carbonatos alcalinos, aminas terciarias o reactivos similares, así
como la adición de reactivos deshidratantes, puede ser útil.
Los compuestos de la fórmula III, donde X es
carbono, pueden prepararse haciendo reaccionar
4-piperidinona comercializada con reactivos de
transferencia de arilo tales como, por ejemplo, reactivos de
Grignard de arilo o reactivos similares y deshidratando los
correspondientes intermedios de alcohol bencílico. Los compuestos
de la fórmula general III, donde X es CH, pueden prepararse haciendo
reaccionar 4-piperidinona comercializada con
reactivos de transferencia de arilo tales como, por ejemplo,
reactivos de Grignard de arilo o reactivos similares y mediante la
hidrogenación de los correspondientes intermedios de alcohol
bencílico con dióxido de platino o paladio sobre carbono.
Los compuestos de la estructure general VI pueden
prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula general II
con piperazina o 1-butoxicarbonil piperazina, como
se ilustra en el Ejemplo 9, preferiblemente en forma de una mezcla
que contiene combinaciones de alcoholes
(C_{1}-C_{4}), mono y dialquilamidas cíclicas y
acíclicas o solventes orgánicos inertes tales como éteres de alquilo
cíclicos y acíclicos, ésteres de alquilo cíclicos y acíclicos,
alquilcetonas cíclicas y acíclicas, derivados de piridina o
solventes halogenados a temperaturas que oscilan entre alrededor de
0ºC a alrededor de 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a
la temperatura de reflujo de la mezcla del solvente. La adición de
aceptores ácidos, tales como carbonatos alcalinos, aminas terciarias
o reactivos similares puede ser útil. Los correspondientes
intermedios de piperazina (con un patrón de sustitución diferente)
pueden formarse mediante la reacción de los productos de la reacción
anterior con un adecuado reactivo de transferencia de arilo tales
como, por ejemplo, 4-nitro fluorobenceno,
2-nitro fluorobenceno o reactivos similares, seguida
por procedimientos bien conocidos que permitan el intercambio de
los grupos nitro por otros sustituyentes. Tales intermedios de
piperazina pueden también prepararse haciendo reaccionar otros
intermedios con reactivos de transferencia de heteroarilo tales
como, por ejemplo, derivados 2-cloro o
2-S-metil-mercapto
pirimidina, derivados 2-cloro o
2-bromo piridina, derivados 2-cloro
o 2-fluoro piridazina, derivados
3-cloro isobenzotiazol, derivados
3-cloro isobenzooxazol, derivados
3-cloro indazol o reactivos similares. Las
condiciones preferidas para estas reacciones son similares a
aquéllas descritas en el
Ejemplo 11.
Ejemplo 11.
De igual manera, los compuestos de la fórmula VII
pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula III
con compuestos de la fórmula general
L^{2}-CH_{2}-CH(R^{2})CH(R^{3})-CH_{2}-L^{3},
en los que cada L^{2} y L^{3} es un grupo saliente que, por
ejemplo, se seleccionan independientemente de entre cloro, bromo,
yodo, O-alquilsulfonilo y
O-arilsulfonilo, en el que el arilo puede ser, por
ejemplo, fenilo, naftilo o paranitrofenilo. Asimismo, uno de los
radicales R^{2} y R^{3} del compuesto anterior puede ser
oxígeno y puede, junto con el carbono al que está unido y L^{2} y
L^{3}, formar un grupo epoxi, mientras que, en tal caso, el otro
radical R^{2} y R^{3} se selecciona de entre los valores
indicados anteriormente para esos sustituyentes. La mezcla de
reacción puede contener uno o más solventes orgánicos inertes tales
como éteres de alquilo cíclicos y acíclicos, ésteres de alquilo
cíclico y acíclicos y alquilcetonas cíclicas y acíclicas, derivados
de piridina, solventes halogenados y
N,N-dialquilamidas cíclicas y acíclicas. La
temperatura de la reacción puede oscilar entre aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 150ºC. Es preferible llevar a cabo la reacción a
una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción. La adición de un aceptor ácido,
tales como un carbonato alcalino, una amina terciaria o un reactivo
similar puede ser útil.
Los compuestos de la fórmula VIII pueden
prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la literatura,
tales como, por ejemplo, como los descritos en J. Chem. Soc.
pág. 1396 (1949), Synth. Commun., 5. pág. 461 (1975),
J. Amer. Chem. Soc. 73, pág. 4297 (1951) o J. Chem.
Soc., 39, pág. 3155 (1951).
El esquema 5 ilustra un procedimiento alternativo
para preparar compuestos de la fórmula I. Respecto al esquema 5, los
compuestos de la fórmula IX pueden prepararse según procedimientos
conocidos en la literatura, tales como, por ejemplo, los descritos
en las siguientes citas bibliográficas: J. Chem. Soc. pág.
1396 (1949); Synth. Commun., 5. pág. 461 (1975); J.
Amer. Chem. Soc. 73, pág. 4297 (1951) y J. Chem.
Soc., 39, pág. 3155 (1951). Asimismo, pueden prepararse,
como se muestra en el esquema 5, haciendo reaccionar un derivado
alquilo C_{3}-C_{4} opcionalmente sustituido de
la fórmula XI con un compuesto de la fórmula III. En la estructura
XI, L y L' se definen como anteriormente y L' puede, opcionalmente,
ser un grupo nitro o un grupo amino protegido cuando tanto R^{13}
como R^{14} son hidrógeno; R^{2} y R^{3} se definen como antes
y uno de los radicales R^{2} y R^{3} puede ser oxígeno y puede,
junto con el carbono al que está unido y L o L', formar un grupo
epoxi; y tanto R^{13} como R^{14} son hidrógeno, excepto por que
la fracción -CL-R^{13}R^{14} puede,
opcionalmente, ser un grupo ciano (es decir, donde L' es nitrógeno y
R^{13} y R^{14} representan enlaces en vez de radicales).
Estas reacciones pueden llevarse a cabo de forma
conveniente en solventes tales como alcoholes, alquilcetonas
cíclicas y acíclicas, ésteres de alquilo cíclicos y acíclicos, mono
y dialquilamidas cíclicas y acíclicas, acetonitrilo y éteres de
alquilo cíclicos y acíclicos, o mezclas de tales solventes, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo
del solvente. La presencia de un aceptor ácido, tales como un
carbonato alcalino, una amina terciaria o un reactivo similar puede
ser útil.
Para todas las estructuras representadas en los
esquemas 5 y 6, R^{13} y R^{14} se definen como antes. Por
tanto, para todas las estructuras que no contienen la fracción -CL'
R^{13} R^{14}, tanto R^{13} como R^{14} son hidrógeno.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula IX
pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XI,
como se ha definido anteriormente, haciendo reaccionar estos últimos
compuestos con un compuesto de la fórmula
en los que L está definido como anteriormente.
Los solventes y condiciones adecuados y preferidos para esta
reacción son similares a los descritos anteriormente o en la
reacción de los compuestos de las fórmulas XI y
III.
Los compuestos de la fórmula XVI pueden
prepararse mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 23
A.
Los compuestos de la fórmula IX pueden
convertirse en los correspondientes compuestos de la fórmula X de la
siguiente manera. Cuando L' es un grupo amino protegido (por
ejemplo, cuando el grupo nitrógeno protector es bencilo,
benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o tritilo) el
grupo protector puede eliminarse usando condiciones de hidrogenación
o de desprotección acídica. Cuando L' es un grupo amino protegido
por un grupo ftalimido, el grupo protector puede eliminarse de forma
conveniente usando condiciones estándar de hidrogenación. Cuando L'
es un grupo nitro, el compuesto de la fórmula X puede formarse
reduciendo el compuesto de la fórmula IX usando procedimientos de
reducción convencionales. Por ejemplo, la reducción puede realizarse
usando un reactivo hidruro de litio y aluminio o borano, en un
catalizador o usando gas hidrógeno en presencia de un catalizador
tal como níquel- Raney, óxido de platino, paladio/carbono u otro
catalizador adecuado.
Cuando una fracción -CL'R^{13}R^{14} es un
grupo ciano, puede reducirse a un grupo CH_{2}NH_{2} usando, por
ejemplo, un reactivo hidruro como hidruro de litio aluminio o
bromhidrato de sodio en presencia de cloruro de cobalto, o usando
otros procedimientos convencionales conocidos para aquéllos expertos
en la materia.
La reacción del compuesto resultante de la
fórmula X con un compuesto de la fórmula XII, en el que L'' está
definido como L' anteriormente, como se muestra en la segunda página
del esquema 5, da lugar a un compuesto de la fórmula V en el que
R^{12} es nitro (denominado en el esquema 5 y en lo sucesivo
compuesto de la fórmula V'), que puede convertirse en el
correspondiente compuesto de la fórmula I, en el que R^{4} es
metilo o trifluorometilo mediante la reducción del grupo nitro. Esto
puede realizarse usando un metal como zinc o estaño en ácido acético
o ácido trifluoroacético, que contiene, si se desea, el
correspondiente ácido anhídrico. En el caso de los compuestos de la
fórmula V' que contienen sustituyentes hidroxi, puede formarse un
éster intermedio, que a continuación puede convertirse en el
correspondiente compuesto de la fórmula I hidroxi sustituido usando
procedimientos convencionales conocidos para aquéllos expertos en la
materia. Por ejemplo, tales ésteres pueden tratarse con una solución
acuosa alcalina de hidróxido en un solvente adecuado seleccionado de
entre mono y dialquilamidas cíclicas y acíclicas y alcoholes
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la
temperatura de reflujo. Los compuestos de la fórmula I hidroxi
sustituidos pueden convertirse en los correspondientes compuestos
sustituidos con alcoxi tratándolos primero con un hidruro alcalino
tal como hidruro de sodio o hidruro de calcio, usando solventes y
condiciones como las descritas en el párrafo anterior y después con
un agente alquilante como, por ejemplo, yoduro de metilo,
dimetilsulfato, yoduro de alilo, etilyoduro o un reactivo similar.
El esquema 6 ilustra la preparación de compuestos de la fórmula I
empezando con los derivados hidroxi de la fórmula XIII. Los
materiales de partida de la fórmula XIII en los que R^{12} es un
grupo nitro pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula XI, en el que L es hidroxi y L' es un grupo amino, con un
compuesto de la fórmula XII, como se ha definido anteriormente y
como se representa en el esquema 5. Generalmente, esta reacción se
lleva a cabo usando solventes y condiciones similares a las
especificadas para la reacción del esquema 1.
Los compuestos de la fórmula XIII, en los que
R^{12} es nitro, puede convertirse en los correspondientes
compuestos de la fórmula XIII en la que R^{12} es amino usando
procedimientos de reducción convencionales tales como, por ejemplo,
usando una mezcla de un metal como zinc o estaño y ácido clorhídrico
o, de forma alternativa, usando un reactivo donante de hidruro tal
como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o borano, o mediante
la hidrogenación del reactante de la fórmula XIII en presencia de un
catalizador como Raney níquel, óxido de platino o
paladio/carbono.
Los compuestos de la fórmula XIII en el que
R^{12} es nitro pueden convertirse en los correspondientes
compuestos de la fórmula XIV en los que R^{4} es metilo o
trifluorometilo reduciendo el grupo nitro con un metal como zinc o
estaño en ácido acético o ácido trifluoroacético que contenga, si se
desea, el correspondiente ácido anhídrico. Esta reacción produce un
éster intermedio que puede, a continuación, convertirse en
compuestos de la fórmula XIV usando procedimientos estándar
conocidos para aquéllos expertos en la materia. Por ejemplo, los
ésteres pueden tratarse con una solución de hidróxido alcalina
acuosa en un solvente adecuado seleccionado de entre mono y
dialquilamidas cíclicas y acíclicas y alcoholes
C_{1}-C_{4}, a temperaturas de alrededor de 0ºC
a alrededor de 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura de reflujo.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula XIV
en los que R^{4} es un grupo alquilo pueden prepararse haciendo
reaccionar los adecuados compuestos de la fórmula XIII en los que
R^{12} es un grupo amino con un agente de acilación como cloruro
de propionilo, bromuro de isopropionilo, anhídrido ácido
acético/ácido fórmico, formato de etilo o un reactivo similar y
tratando después el producto intermedio formado con una solución
acuosa de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético o ácido metanosulfónico, preferiblemente ácido
clorhídrico, a una temperatura que oscila entre aproximadamente 0ºC
a aproximadamente el punto de ebullición del ácido.
Los compuestos de la fórmula XIV en los que
R^{4} es metilo o trifluorometilo pueden convertirse en compuestos
de la fórmula XIVA en los que L' es un grupo saliente como cloro,
bromo, yodo, O-alquilsulfonilo o
O-arilsulfonilo, donde el arilo puede ser, por
ejemplo, fenilo, naftilo o paranitrofenilo, haciéndolos reaccionar
con un alquilo o un arilsulfonilcloruro en un solvente adecuado como
uno seleccionado de entre mono y dialquilamidas cíclicas y
acíclicas, cloroformo, cloruro de metileno y piridina, y mezclas de
los anteriores solventes a una temperatura que oscila entre
aproximadamente -25ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente a
alrededor de -25ºC, en presencia de un aceptor ácido tal como
carbonato alcalino, una amina terciaria o un reactivo similar.
Cuando en el compuesto deseado de la fórmula XIVA, L' es cloro,
bromo o yodo, el correspondiente compuesto de la fórmula XIV en el
que R^{4} es metilo o trifluorometilo se hace reaccionar con el
haluro adecuado de fosforilo o de tionilo en un solvente tal como
cloroformo, cloruro de metileno, benceno, tolueno o mezclas de los
mismos, a una temperatura que oscila de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción,
preferiblemente a la temperatura de reflujo.
Los compuestos de la fórmula XIVA en los que
R^{4} es metilo o fluorometilo y L' es un grupo saliente como, por
ejemplo, cloro, bromo, yodo, O-alquilsulfonilo y
O-arilsulfonilo, donde el arilo puede ser, por
ejemplo, fenilo, naftilo o paranitrofenilo, pueden convertirse en
compuestos de la fórmula I mediante la reacción de dicho compuesto
XIVA con un compuesto de la fórmula general III, usando solventes y
condiciones similares a aquéllos especificados para la reacción
mostrada en el esquema 1.
Estas reacciones pueden llevarse a cabo de forma
conveniente en solventes tales como alcoholes, alquilcetonas
cíclicas y acíclicas, ésteres de alquilo cíclicos y acíclicos, mono
y dialquilamidas cíclicas y acíclicas, acetonitrilo y éteres de
alquilo cíclicos y acíclicos a una temperaturas que oscila entre 0ºC
a 150ºC, preferiblemente a 0ºC o al punto de ebullición del mismo
solvente. La presencia de un aceptor ácido, como por ejemplo un
carbonato alcalino, una amina terciaria o reactivos similares puede
ser útil.
La preparación de otros compuestos de la fórmula
I no específicamente descrita en la sección de experimentos
precedente puede conseguirse usando combinaciones de las reacciones
descritas anteriormente que serán evidentes para aquéllos expertos
en la materia.
En cada una de las reacciones comentadas o
ilustradas en los anteriores esquemas 1 a 4, la presión no es un
factor crucial a menos que se indique lo contrario. Generalmente son
aceptables presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a
aproximadamente 4 atmósferas y es más conveniente la presión
ambiental, es decir, alrededor de 1 atmósfera.
Los nuevos compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo "los
compuestos terapéuticos de esta invención") son útiles como
agentes dopaminérgicos, es decir, poseen la capacidad de alterar la
neurotransmisión mediada por dopamina en mamíferos, incluidos los
seres humanos. Por tanto, son capaces de actuar como agentes
terapéuticos en el tratamiento de una serie de trastornos en
mamíferos cuyo tratamiento o prevención puede efectuarse o
facilitarse mediante un aumento o disminución de la neurotransmisión
mediada por dopamina. Tales trastornos incluyen alteraciones del
sueño, alteraciones sexuales (incluyendo la disfunción sexual),
alteraciones gastrointestinales, psicosis, psicosis afectiva,
psicosis no orgánica, trastornos de la personalidad, alteraciones
psiquiátricas del estado de ánimo, alteraciones impulsivas y de la
conducta, alteraciones esquizofrénicas y esquizoafectivas,
polidipsia, alteraciones bipolares, manía disfórica, ansiedad y
alteraciones relacionadas, obesidad, emesis, infecciones bacterianas
del sistema nervioso central tales como meningitis, alteraciones
del aprendizaje, alteraciones de la memoria, enfermedad de
Parkinson, depresión, efectos secundarios extrapiramidales
producidos por agentes neurolépticos, síndrome neuroléptico
maligno, alteraciones hipófiso-hipotalámicas,
insuficiencia congestiva cardíaca, dependencias de origen químico
tales como alcoholismo o drogodependencia, alteraciones vasculares
y cardiovasculares, alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma),
distonía, discinesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y
otras hipercinesias, demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson,
acatesia y otras alteraciones del movimiento tales como hipertensión
y alteraciones ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo
tales como alergias e inflamaciones.
Los compuestos de la fórmula 1 que son básicos
por naturaleza son capaces de formar una gran variedad de sales con
varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser
farmacéuticamente aceptables para su administración en animales, en
la práctica suele ser deseable aislar inicialmente un compuesto de
la fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal
farmacéuticamente inaceptable, para después simplemente convertir
esta última de nuevo en el compuesto de base libre mediante
tratamiento con un reactivo alcalino y, posteriormente, convertir
esta última base libre en una sal formada por adición de ácido
farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácidos de los
compuestos base de esta invención se preparan fácilmente tratando el
compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del
ácido orgánico o mineral escogido en un medio de solvente acuoso o
en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras
la cuidadosa evaporación del solvente, la sal sólida deseada se
obtiene con facilidad. La sal ácida deseada también puede
precipitarse a partir de una solución de la base libre en un
solvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u
orgánico adecuado.
Los compuestos terapéuticos de esta invención
pueden administrarse por vía oral, transdérmica (por ejemplo,
mediante el uso de un parche), parenteral o tópica. La
administración oral es la vía preferida. En general, es más deseable
la administración de estos compuestos en dosis que oscilan entre
aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 250 mg diarios, aunque
pueden variar en función del peso y la enfermedad de la persona a
tratar y la particular vía de administración escogida En algunos
casos, niveles de dosis por debajo del límite inferior mencionado
pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden
usarse dosis mayores sin causar ningún efecto secundario
perjudicial, siempre y cuando tales dosis mayores se fraccionen
primero en varias dosis más pequeñas para su administración a lo
largo del día.
Los compuestos terapéuticos de la invención
pueden administrarse solos o combinados con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables mediante una de las dos rutas
previamente indicadas, y tal administración puede llevarse a cabo en
una o en varias dosis. Más particularmente, los nuevos compuestos
terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia
variedad de distintas formas de dosificación, es decir, pueden
combinarse con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables
en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, pastillas, grageas,
polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas,
geles, pastas, lociones, pomadas, elixires, jarabes y similares.
Tales vehículos incluyen diluyentes o filtros sólidos, medios
acuosos estériles y varios solventes orgánicos atóxicos etc. Es más,
las composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse y/o
saborizarse adecuadamente.
Para la administración oral, los comprimidos que
contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina,
citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina
pueden usarse junto con varios desintegrantes tales como almidón (y
preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Además, para la formación de pastillas a menudo son muy
útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril
sulfato sódico y talco. Asimismo, se pueden usar composiciones
sólidas de un tipo similar como filtros en cápsulas de gelatina;
entre los materiales preferidos en este sentido también se incluyen
la lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto
peso molecular. Cuando para la administración oral se desean
suspensiones acuosas y/o elixires, el ingrediente activo puede
combinarse con varios agentes endulzantes o saborizantes, sustancias
colorantes o tintes y, si se desea, también agentes emulsionantes
y/o de suspensión junto con tales diluyentes como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de los
mismos.
Para la administración parenteral, pueden usarse
soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de
sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si es necesario,
se debe proceder al adecuado tamponamiento de las soluciones acuosas
y, primero, el diluyente líquido debe convertirse en isotónico.
Estas soluciones acuosas son adecuadas para la inyección
intravenosa. Las soluciones oleaginosas son adecuadas para la
inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación
de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza con
facilidad mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas
para aquéllos expertos en la materia.
Además, también es posible administrar los
compuestos de la presente invención por vía tópica al tratar
enfermedades cutáneas inflamatorias y esto preferiblemente puede
realizarse mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, pomadas y
similares, según la práctica farmacéutica convencional.
La actividad dopaminériga D4 de los compuestos de
la presente invención puede determinarse mediante el siguiente
procedimiento.
Van Tol y col. han descrito la
determinación de a actividad dopaminérgica D4 en Nature,
vol.350, 610 (Londres, 1991). Líneas de células clonales que
expresan el receptor D4 de dopamina humano se recogen y homogeneizan
(triturador de teflón) en un tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC)
con EDTA 5 mM, cloruro cálcico 1,5 mM (CaCl_{2}), cloruro de
magnesio 5 mM (MgCl_{2}), cloruro de potasio 5 mM (KCl) y cloruro
sódico (NaCl) 120 mM. Los homogeneizados se centrifugan durante 15
minutos a 39.000 g y los precipitados resultantes se resuspenden en
un tampón a una concentración de 150-250 \mug/ml.
Para los experimentos de saturación, se incuban por duplicado 0,25
ml de alícuotas de homogeneizado tisular con concentraciones
crecientes de espiperona [^{3}H] (70,3 Ci/mmol; concentración
final 10-1.000 pM) durante 30-120
minutos a 22ºC en un volumen total de 1 ml. Para los experimentos
de unión competitiva, los ensayos comienzan con la adición de 0,25
ml de membrana y se incuban por duplicado con las concentraciones
indicadas de ligandos competitivos
(10^{-4}-10^{-3} M) y espiperona [^{3}H]
(100-300 pM) en ausencia o presencia de 200 mM de
GPP(NH)^{P} (5'guanililimidodifosfato), donde esté
indicado, durante 60-120 minutos a 22ºC. Los ensayos
se interrumpen mediante filtración rápida a través de una
cosechadora de células Titertek y posteriormente se analizan los
filtros para detectar tritio, como describe Sunahara, R.K. y
col., en Nature, 346, 76-80 (1990). Para
todos los experimentos, la unión específica a la Espiperona
[H^{3}] se define como aquélla inhibida por 1-10
\muM (+) Butaclamole o por Espiperona 1 \muM. Los datos tanto de
la unión competitiva como de saturación se analizan con el programa
no lineal de ajuste de curvas por mínimos cuadrados Ligand en un
Micro-PP-11 digital, como describen
Sunahara y col.
Con el procedimiento anterior se probaron
aproximadamente 80 compuestos de la presente invención. Todos los
compuestos probados mostraron un desplazamiento de la unión a
espiperona [^{3}H] con una K_{1} inferior a 1 \muM.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Sin embargo, debe entenderse que la invención no está
limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de
fusión están sin corregir.
Una mezcla de 2,5 g de
1-(4-fluorofenil)piperazina, 3,0 g de
2S-(+)glicidil 3-nitrobencenosulfonato (disponible
en Aldrich) y 15 ml de dimetilformamida (DMF) se mantuvo a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron 30 mililitros de
agua y se procedió a la extracción de la muestra con cloruro de
metileno (CH_{2}Cl_{2}). El extracto CH_{2}Cl_{2} se
recogió, se lavó con 20 ml de agua y se secó sobre sulfato sódico
(Na_{2}SO_{4}). El producto bruto (3,5 g de un aceite) obtenido
después de eliminar los solventes se purificó usando cromatografía:
fase sólida (SiO_{2}; 40 \mum: Baker); eluyente, metanol al 5%
(CH_{3}OH) en cloroformo (CHCl_{3}). Una muestra de este
material purificado mostró una M+/z de 236 y tenía una rotación
óptica de [\alpha]_{0} = -15,54 (c = 1,1,
CHCl_{3}).
Una mezcla de 2,7 g de
1-H-benzoimidazol y 1 g de hidruro
de sodio (60%) en 30 ml de DMF se mantuvo a temperatura ambiente
durante 0,3 horas. Se añadieron seis gramos a 100 ml de
2R-(-)glicidil 3-nitrobencenosulfonato (disponible
en Aldrich) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se
añadió a 100 ml de hielo y agua y se extrajo con acetato de etilo.
El extracto de acetato de etilo se recogió, se lavó con 20 ml de
agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto (6,5 g de
un aceite) obtenido después de eliminar los solventes se purificó
usando cromatografía: fase sólida (dióxido de silicio
(SiO)_{2}; 40 \mum: Baker); eluyente, CH_{3}OH al 2% en
CHCl_{3}. Una muestra de este material purificado mostró una M+/z
de 175.
Una mezcla de 0,25 g de
1-H-benzoimidazol y 0,097 g de
hidruro de sodio (60%) en 60 ml de
N,N-dimetilformamida (DMF) se mantuvo a temperatura
ambiente durante 0,3 horas. Se añadió
1-(4-fluorofenil)-4-(-)
oxiranimetil-piperazina (0,52g) y la mezcla se agitó
durante 12 horas. Esta mezcla se añadió a 10 ml de hielo y agua y se
extrajo con cloroformo. El extracto de cloroformo se recogió, se
lavó con 20 ml de agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto
bruto (1,0 g de un aceite) obtenido después de eliminar los
solventes se purificó usando cromatografía: fase sólida (SiO_{2};
40 \mum: Baker); eluyente, CH_{3}OH al 2% en CHCl_{3}. Una
muestra de este material purificado mostró una M+/z de 355. Se
transformó en su sal de clorhidrato tratando una suspensión
etanólica de este material con una mezcla de etiléter/HCl. Esta sal
tenía un punto de fusión de 246ºC-247ºC y mostró una
rotación óptica de [\alpha]_{0} = -7,3 (c = 3,5,
MeOH).
Una mezcla de 2,0 g de
1-oxiranilmetil-1H-benzoimidazol,
2,37 g de 1-(4-fluorofenil)piperazina y 25
ml de etanol se agitó a 80ºC durante 48 horas. Esta mezcla se añadió
a 25 ml de una solución acuosa helada de hidróxido sódico (NaOH) y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto CH_{2}Cl_{2} se
recogió, se lavó con 20 ml de agua y se desecó con Na_{2}SO_{4}.
El producto bruto (94,18 g de un aceite) obtenido después de
eliminar los solventes se purificó usando cromatografía flash: fase
sólida (SiO_{2}; 40 \mum: Baker); eluyente, CH_{3}OH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}. Una muestra de este material purificado (2,14 g)
se transformó en su sal de clorhidrato tratando una suspensión
etanólica de este material con una mezcla de etiléter/HCl. Esta sal
tenía un punto de fusión de 238ºC-240ºC y mostró una
rotación óptica de [\alpha]_{0} = -7,3 (c = 0,5,
MeOH).
Una mezcla de 14,8 g de
N-(2-nitro-4-fluorofenil)-3-bromo-propionamida,
9,0 g de 1-(4-fluorofenil)piperazina, 6, 46
g de diisopropiletilamina y 150 ml DMF se mantuvo a 150ºC durante 48
horas. Se añadió agua (300 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se
extrajo con CHCL_{3}. El extracto de CHCL_{3} se recogió, se
lavó con 20 ml de agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto
bruto obtenido después de eliminar los solventes se purificó usando
cromatografía: fase sólida (SiO_{2}; 40 \mum: Baker); eluyente,
CHCl_{3}. Una muestra de este material purificado (12,7 g) mostró
el siguiente dato:
M+/z de 405
Una mezcla de 1,03 g de
N-(2-amino-4-fluorofenil)-3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-propionamida
y 8,5 ml de una solución de 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en
THF (añadido a una temperatura de 9ºC durante un periodo de 0,3
horas) y 10 ml de THF se mantuvo a 20ºC-25ºC durante
12 horas. Tras la lenta adición de 1,7 ml de hidróxido sódico acuoso
(NaOH) al 10%, la mezcla se trató con sulfato de magnesio
(MgSO_{4})y se separó la capa THF. El producto bruto,
obtenido después de eliminar el solvente, se purificó usando
cromatografía estándar: fase sólida (SiO_{2}; 40 \mum: Baker);
eluyente, etanol al 5% en acetato de etilo. Una muestra de este
material purificado (0,22 g) mostró el siguiente dato:
M+/z de 361.
Una mezcla de 3,0 g de
N-(2-nitro-4-fluorofenil)-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]propionamida,
1,0 g de paladio al 5% en carbono, 100 ml de etanol y 10 ml de
ácido clorhídrico concentrado se mantuvo en un agitador Parr en
presencia de gas hidrógeno a 310,27 kPa a 20ºC-25ºC.
Tras el cese de la captación de gas hidrógeno, la mezcla se purgó
con nitrógeno y la capa de etanol se separó. El producto bruto,
obtenido después de eliminar los solventes, se purificó usando
cromatografía estándar: fase sólida (SiO_{2}; 40 \mum: Baker);
eluyente, etanol al 5% en acetato de etilo. Una muestra de este
material purificado (0,22 g) mostró el siguiente dato: M +/z de
375.
Una mezcla de 7,8 g de
4-fluoro-2-nitroanilina,
8,57 g de 3-bromo propionilcloruro (añadido a una
temperatura de 0ºC durante un periodo de 0,3 horas), 6,5 g de
diisopropiletilamina y 150 ml de CH_{2}Cl_{2} se mantuvo a
20ºC-25ºC durante 48 horas. Se añadió agua (300 ml)
y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto
CH_{2}Cl_{2} se recogió, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se
desecó con Na_{2}SO_{4}. El producto bruto (14,7 g), obtenido
después de eliminar los solventes, se usó sin posteriores
purificaciones. Una muestra de este material bruto (14,79 g) mostró
el siguiente dato:
M+/z de 292.
Una mezcla de 2,84 g de
1-(4-fluorofenil)-4-oxiranilmetil-piperazina;
2,6 ml de bencilamina y 25 ml de etanol se agita a 80ºC durante 6
horas. Esta mezcla se añadió a 25 ml de una solución de NaOH acuoso
helado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto
CH_{2}Cl_{2} se recogió, se lavó con 20 ml de agua y se desecó
con Na_{2}SO_{4}. El producto bruto (4,18 g de un aceite),
obtenido después de eliminar los solventes, se puede purificar
usando cromatografía flash: fase sólida (SiO_{2}; 40 \mum:
Baker); eluyente, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}.
Estematerial (3,23 g) se desbencila agitando una solución metanólica
(100 ml) del material anterior en presencia de formato de amonio
(3,9 g) y paladio en carbono (3,2 g) durante 12 horas. La
correspondiente amina primaria se aísla eliminando los materiales
insolubles mediante filtración (celite) y concentrando el filtrado.
Se obtiene un aceite que solidifica al reposar. Una muestra de este
producto intermedio bruto (1,17 g)se disolvió en 50 ml de
tolueno y se calentó en presencia de
2,4-difluoro-nitrobenceno (0,5 g) y
carbonato potásico (0,7 g) durante 18 horas. El residuo, obtenido
tras la eliminación de los solventes, se repartió entre acetato de
etilo (30 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se lava
con agua y salmuera (cada lavado 2 x 5 ml) y se seca sobre sulfato
de magnesio anhidro. La capa de acetato de etilo se concentra y el
residuo se purifica mediante cromatografía flash en SiO_{2} y con
acetato de etilo como eluyente, proporcionando el producto
intermedio
(1-(4.fluoro-2-nitro-fenilamino)-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-propan-2-
ol.
\newpage
A una solución calentada de
1-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-propan-2-ol
(0,73 g) en ácido acético (20 ml) que contiene ácido acético anhidro
(0,4 ml) se añade una pequeña porción de polvo de zinc (1,25 g)
durante un periodo de 3 horas. A continuación, la mezcla se lleva a
temperatura ambiente, los materiales insolubles se eliminan mediante
filtración (Celite©) y el filtrado se concentra. Este concentrado se
reparte entre acetato de etilo (50 ml) y una solución de bicarbonato
sódico acuoso (30 ml). La capa de acetato de etilo se lava con agua
y salmuera (cada lavado 2 x 10 ml) y se seca sobre sulfato de
magnesio. Los productos se aísla mediante cromatografía flash en
columna, fase estacionaria: SiO_{2} (40 \mum; Baker); eluyente:
hexano seguido por acetato de etilo al 50% en hexano. Se obtienen
dos productos: (1)
1-(5-fluoro-2-metil-benzoimidazol-1-il)-3-[4-)4-fluorofenil)piperazin-1-il]-
propan-2-ol y (2) etiléster de
ácido acético
2-(5-fluoro-2-metil-benzoimidazol-1-il)-1-[4-(4-
fluorofenil)piperazin-1-il-metil].
Punto de fusión 108ºC-110ºC.
Una mezcla de éster de etilo del ácido
metanosulfónico
2-[(4-fluorofenil)-(2-metanosulfoniloxi-etil)-amino]
preparado in situ a partir de 9,1 g de ácido metanosulfónico
anhidro, 6,92 g de
2-[(4-fluorofenil)-(2-hidroxi-etil)-amino]etanol
y 12,1 ml de trietilamina y 50 ml de cloruro de metileno y 5,22 g
de (R)(-)2-amino 1-propanol en 20 ml
de etanol se calienta en condiciones de reflujo durante 5 horas. El
residuo, obtenido tras la eliminación de los solventes, se disuelve
en acetato de etilo (100 ml) y se lava con agua (2 x 20 ml). La capa
de acetato de etilo se concentra y los productos se aíslan mediante
cromatografía flash (fase sólida: SiO_{2}; eluyente: acetato de
etilo). Se obtiene un material sólido (3,3 g) que consiste en
2-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ol.
A una mezcla de
2-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ol
(1,7 g) y 4-metilmorfolina (1,18 ml) en 6 ml de
cloroformo se añaden 1,86 g de ácido metanosulfónico anhidro en 5 ml
de cloroformo a -15ºC. La reacción se lleva a temperatura ambiente
después de 30 minutos y se añade cianuro de
t-butilamonio (9,6 g). Tras 12 horas, los solventes
se eliminan y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua.
La capa de acetato de etilo se lava con agua (4 x 20 ml), salmuera
(2 x 10 ml) y se seca sobre sulfato sódico. La capa de acetato de
etilo se concentra y los productos se aíslan mediante cromatografía
flash (fase sólida: SiO_{2}; eluyente: acetato de etilo al 30% en
hexano). Se obtiene un material oleaginoso (1,2 g) consistente en
3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butironitrilo
3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butilamina.
Una mezcla de
3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butironitrilo
(0,84 g), 0,811 g de cloruro de cobalto (CoCl_{2}, 0,811 g) y borhidrato sódico (1,29 g, añadidos lentamente durante un periodo de 2 horas) en 35 ml de metanol se agita durante 12 horas. Los materiales insolubles se eliminan mediante filtración y el filtrado se concentra y el residuo se reparte entre acetato de etilo e hidróxido sódico 1N. La capa de acetato de etilo se lava con agua (4 x 20 ml), salmuera (2 x 10 ml) y se seca sobre sulfato sódico. La capa de acetato de etilo se concentra y el producto bruto consistente en 3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butilamina (0,65 g) se usa sin purificar.
(0,84 g), 0,811 g de cloruro de cobalto (CoCl_{2}, 0,811 g) y borhidrato sódico (1,29 g, añadidos lentamente durante un periodo de 2 horas) en 35 ml de metanol se agita durante 12 horas. Los materiales insolubles se eliminan mediante filtración y el filtrado se concentra y el residuo se reparte entre acetato de etilo e hidróxido sódico 1N. La capa de acetato de etilo se lava con agua (4 x 20 ml), salmuera (2 x 10 ml) y se seca sobre sulfato sódico. La capa de acetato de etilo se concentra y el producto bruto consistente en 3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butilamina (0,65 g) se usa sin purificar.
El compuesto
3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butilamina
(0,65 g) disuelto en 30 ml de tolueno se calienta en presencia de
2,4-difluoro-nitrobenceno (0,49 g) y
carbonato potásico (0,43 g) durante 18 horas. el residuo, obtenido
tras la eliminación de los solventes, se reparte entre acetato de
etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa de acetato de etilo se lava
con agua y salmuera (cada lavado 2 x 25 ml) y se seca sobre sulfato
de magnesio anhidro. La capa de acetato de etilo se concentra y los
productos se aíslan mediante cromatografía flash (fase sólida:
SiO_{2}; eluyente: gradiente de acetato de etilo 10% en hexano,
seguido por acetato de etilo 20% en hexano), proporcionando el
compuesto
(4-fluoro-2-nitro-fenil)-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-
butil)-amina en forma de un sólido de color naranja
rojizo.
A una mezcla agitada y en reflujo de
(4-fluoro-2-nitro-fenil)-{3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amina
(0,38 g), 10 ml de ácido acético, se añaden pequeñas porciones de
polvo de Zn (en exceso), hasta obtener una mezcla de reacción casi
incolora (aproximadamente 4 horas). Los materiales insolubles se
eliminan mediante filtración, se lavan con ácido acético y la capa
de ácido acético combinada se concentra hasta conseguir un aceite
negro. Este residuo oleaginosos se disuelve en acetato de etilo (50
ml) y se lava con 2 x 10 ml de agua y salmuera. La capa orgánica se
recoge, el solvente se elimina y el residuo se purifica mediante
cromatografía flash (fase sólida: SiO_{2}; eluyente: gradiente
inicial con acetato de etilo y después con acetato de etilo/metanol
en una relación 8:2). Se obtienen 0,1 g de
5-fluoro-1-{3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-butil}-2-metil-1H-benzoimidazol.
(M +/Z 384,47).
El compuesto del título se preparó usando el
procedimiento representado en el esquema 5. M +/Z 386. Punto de
fusión 188ºC-193ºC.
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula
en la que cada una de las líneas de puntos
representa un enlace doble
opcional;
X es carbono o nitrógeno;
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); arilo; donde el arilo se
selecciona de entre fenilo, indanilo y naftilo; o heteroarilo, donde
el heteroarilo se selecciona de entre piridilo, tienilo, furilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo,
quinolilo e imidazolilo, en los que cada uno de los citados grupos
alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo y heteroarilo
pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de entre halo; alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, ciano,
C(=O)R^{8}, arilo, en el que dicho arilo se selecciona
independientemente de entre los grupos arilo citados anteriormente;
y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo se selecciona
independientemente de entre dichos grupos heteroarilo citados
anteriormente;
R^{2} y R^{3} se seleccionan de forma
independiente de entre hidrógeno, hidroxi y alquilo
(C_{1}-C_{6}), siempre que al menos un R^{2} y
R^{3} sea hidroxi;
R^{4} es hidrógeno, azufre, oxígeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}), amino, -NHR^{10}, -SR^{10} o
OR^{10};
R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan de
forma independiente de entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor,
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), acilamino
(C_{1}-C_{6}),
(fenil)[(C_{1}-C_{6})acil]amino,
amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), dialquilamino
(C_{1}-C_{6}), arilo y heteroarilo, donde dicho
arilo se selecciona de entre fenilo, naftilo e indanilo, y dicho
heteroarilo se selecciona de entre piridilo, tienilo, furilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo,
quinolilo e imidazolilo;
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan de
forma independiente de entre hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6}); y R^{11} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o bencilo, en los que la fracción
fenilo de dicho bencilo puede opcionalmente estar sustituido con uno
o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes,
independientemente seleccionados de entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, amino,
ciano, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y dialquilamino
(C_{1}-C_{6});
cada R^{15} y R^{16} se selecciona,
independientemente, de entre hidrógeno, metilo, ciano,
-(C=O)-NH_{2} y
-CH_{2}-O-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{17} es hidrógeno o, cuando X es nitrógeno,
R^{17} puede opcionalmente formar, junto con el carbono al que
está unido, R^{1} y X, un anillo tetrahidroquinolina:
con la condición de que: (a) cuando el anillo de
cinco miembros de la fórmula I contiene un doble enlace, R^{11}
está ausente; (b) cuando R^{4} es azufre u oxígeno, R^{4} está
unido mediante un doble enlace al carbono al que está unido y tal
carbono está unido mediante un enlace sencillo a los dos átomos de
nitrógeno del anillo adyacente, y cuando R^{4} es hidroxilo, dicho
carbono está unido mediante un doble enlace a un átomo de nitrógeno
de dicho anillo adyacente, como muestra la citada línea de puntos;
(c) cuando X es nitrógeno y está unido mediante doble enlace a un
carbono adyacente, R^{1} está ausente; y (d) cuando R^{4} es
metil u oxígeno, tanto R^{15} como R^{16} son hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es nitrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es carbono.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} está ausente.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-(5-cloro-benzoimidazol-1-il)-3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-
ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-o-tolil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-m-tolil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-p-tolil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-cloro-fenil-[fenil-metil]-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-bencil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(2-trifluorometil-bencil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(2-etoxi-bencil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-piperazin-1-il}-
propan-2-ol; y
1-benzoimidazol-1-il-3-{4-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-
propan-2-ol
6. Una composición farmacéutica para usar en el
tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado de entre
alteraciones del sueño, alteraciones sexuales (incluyendo la
disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales, psicosis,
psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas o de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía, discinesia
tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras hipercinesias,
demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson, acatesia y otras
alteraciones del movimiento como hipertensión y alteraciones
ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo tales como
alergias e inflamaciones en un mamífero, comprendiendo una cantidad
de un compuesto según la reivindicación 1, que es eficaz en el
tratamiento o prevención de tal trastorno, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la preparación de un medicamento eficaz para tratar o prevenir un
trastorno seleccionado de entre alteraciones del sueño, alteraciones
sexuales (incluyendo la disfunción sexual), alteraciones
gastrointestinales, psicosis, psicosis afectiva, psicosis no
orgánica, trastornos de la personalidad, alteraciones psiquiátricas
del estado de ánimo, alteraciones impulsivas o de la conducta,
alteraciones esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia,
alteraciones bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones
relacionadas, obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema
nervioso central tales como meningitis, alteraciones del
aprendizaje, alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson,
depresión, efectos secundarios extrapiramidales producidos por
agentes neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía, discinesia
tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras hipercinesias,
demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson, acatesia y otras
alteraciones del movimiento como hipertensión y alteraciones
ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo tales como
alergias e inflamaciones en un mamífero.
8. Una composición farmacéutica para usar en el
tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado de entre
alteraciones del sueño, alteraciones sexuales (incluyendo la
disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales, psicosis,
psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas o de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía, discinesia
tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras hipercinesias,
demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson, acatesia y otras
alteraciones del movimiento, como hipertensión y alteraciones
ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo tales como
alergias e inflamaciones en un mamífero, que comprende una cantidad
dopaminérgica eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de una cantidad dopaminérgica eficaz de un
compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir un trastorno seleccionado de
entre farmacéutica para usar en el tratamiento o la prevención de un
trastorno seleccionado de entre alteraciones del sueño, alteraciones
sexuales (incluyendo la disfunción sexual), alteraciones
gastrointestinales, psicosis, psicosis afectiva, psicosis no
orgánica, trastornos de la personalidad, alteraciones psiquiátricas
del estado de ánimo, alteraciones impulsivas o de la conducta,
alteraciones esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia,
alteraciones bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones
relacionadas, obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema
nervioso central tales como meningitis, alteraciones del
aprendizaje, alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson,
depresión, efectos secundarios extrapiramidales producidos por
agentes neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía, discinesia
tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras hipercinesias,
demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson, acatesia y otras
alteraciones del movimiento tales como hipertensión y alteraciones
ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo tales como
alergias e inflamaciones en un mamífero.
10. Una composición farmacéutica para usar en el
tratamiento o la prevención de un trastorno, cuyo tratamiento o
prevención puede realizarse o facilitarse alterando la
neurotransmisión mediada por dopamina en un mamífero, que comprende
una cantidad dopaminérgica eficaz de un compuesto según la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de una cantidad dopaminérgica eficaz de
un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno,
cuyo tratamiento o prevención puede realizarse o facilitarse
alterando la neurotransmisión mediada por dopamina en un
mamífero.
12. Una composición farmacéutica para usar en el
tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado de entre
alteraciones del sueño, alteraciones sexuales (incluyendo la
disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales, psicosis,
psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas o de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía, discinesia
tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras hipercinesias,
demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson, acatesia y otras
alteraciones del movimiento tales hipertensión y alteraciones
ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo tales como
alergias e inflamaciones en un mamífero, que comprende una cantidad
eficaz de unión al receptor D4 de un compuesto según la
reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de una cantidad eficaz de unión al
receptor D4 de un compuesto según la reivindicación 1 en la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno
seleccionado de entre alteraciones del sueño, alteraciones sexuales
(incluyendo la disfunción sexual), alteraciones gastrointestinales,
psicosis, psicosis afectiva, psicosis no orgánica, trastornos de la
personalidad, alteraciones psiquiátricas del estado de ánimo,
alteraciones impulsivas o de la conducta, alteraciones
esquizofrénicas y esquizoafectivas, polidipsia, alteraciones
bipolares, manía disfórica, ansiedad y alteraciones relacionadas,
obesidad, emesis, infecciones bacterianas del sistema nervioso
central tales como meningitis, alteraciones del aprendizaje,
alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, depresión,
efectos secundarios extrapiramidales producidos por agentes
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones
hipófiso-hipotalámicas, insuficiencia congestiva
cardíaca, dependencias de origen químico tales como alcoholismo o
drogodependencia, alteraciones vasculares y cardiovasculares,
alteraciones oculares (incluyendo el glaucoma), distonía, discinesia
tardía, síndrome de Gilles de la Tourette y otras hipercinesias,
demencia, isquemia, enfermedad de Parkinson, acatesia y otras
alteraciones del movimiento tales como hipertensión y alteraciones
ocasionadas por un sistema inmunológico hiperactivo tales como
alergias e inflamaciones en un mamífero.
\newpage
14. Una composición farmacéutica para usar en el
tratamiento o la prevención de un trastorno, cuyo tratamiento o
prevención puede realizarse o facilitarse alterando la
neurotransmisión mediada por dopamina en un mamífero, que comprende
una cantidad eficaz de unión al receptor D4 de un compuesto según la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de una cantidad eficaz de unión al
receptor D4 de un compuesto según la reivindicación 1 en la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad
o un trastorno, cuyo tratamiento o prevención puede realizarse o
facilitarse alterando la neurotransmisión mediada por dopamina en un
mamífero.
16. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado de entre
1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-fenil-benzoimidazol-1-il)-propan-2-
ol;
1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-propil-benzoimidazol-1-il)-propan-2-
ol;
1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-propan-2-
ol;
5-cloro-1-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,3-dihidro-
benzoimidazol-2-ona;
5-fluoro-1-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,3-dihidro-
benzoimidazol-2-ona;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-{4-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona;
1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-pipèrazin-1-il)-3-benzoimidazol-1-il-
propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
4-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-fenol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-ferretil-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-(4-(3-cloro-propil)-piperazin-1-il)-propan-2-ol;
2-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-1-morfolin-4-il-
etanona;
1-(4-bencidril-piperazin-1-il)-3-benzoimidazol-1-il-propan-2-ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-propan-2-
ol;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-carboxílico;
3-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-1-fenil-propan-1-
ona;
4-[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-
butan-1-ona;
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-propan-2-
ol;
[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-(tetrahidro-furan-2-
il)-metanona;
[4-(3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-(2,3-
dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-metanona;
\newpage
1-benzoimidazol-1-il-3-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-
piperazin-1-il]propan-2-ol;
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