JP3004727B2 - ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な薬理学的に活性なベンゾイミダゾー
ル誘導体およびそれらの酸付加塩に関する。本発明の化
合物は中枢ドパミン作動性活性を示し、中枢神経系（CN
S）障害の治療に有用である。これらはD4ドパミンレセ
プターに選択的に作用する。

動物の体内における多くの機能にとってドパミンレセ
プターが重要であることは一般に容認されている。例え
ば、これらのレセプターの作用の変化は精神病、嗜癖、
睡眠、摂食、学習、記憶、性行動、免疫反応の調節、お
よび血圧に関係する。ドパミンレセプターは多くの薬理
学的事象を制御し、そして、他方、これらの事象が現在
全て知られてはいないので、D4ドパミンレセプターに選
択的に作用する化合物が、人間における広い範囲の治療
効果をもたらす可能性はある。

1993年２月３日発行のヨーロッパ特許出願EP0526434
は、１−（アリールおよびヘテロアリール）−４−プロ
ピル−ピペリジン置換基を含むある種の置換ベンゾイミ
ダゾール−２−オンに関するものであり、そのような化
合物が中枢に作用するセロチン作動性（serotinergic）
薬であることを見いだしたと記載している。1993年６月
30日発行のヨーロッパ特許出願EP0548813は、１−［３
−（４−アリールおよびヘテロアリール）−ピペラジン
−１−イル］プロピル置換基を含むある種の置換インド
ール誘導体に関するものであり、そのような化合物が中
枢作用性のセロチン作動性薬であることを見いだしたと
記載している。1970年10月15日発行のドイツ特許出願DE
2017265はある種の１−［３−（４−フェニル）ピペラ
ジン−１−イル］プロピル−２−メチル−1H−ベンゾイ
ミダゾールに関するものであり、そのような化合物をマ
ウスで試験したところ、気管支拡張効果を有することを
見いだしたと記載している。1980年４月29日発行の米国
特許4,200,641および1989年５月11日発行のドイツ特許D
E2714437は、一連の１−［３−（４−ベンゾヒドリル）
ピペラジン−１−イル］プロピル−2,3−ジヒドロ−1H
−ベンゾイミダゾール−２−オンに関するものである。
これらの化合物はマウスで試験したところ、抗ヒスタミ
ン活性を有することが見いだされた。1991年12日31日発
行の米国特許4,954,503は、１−（アリールおよびヘテ
ロアリール）−４−プロピル−ピペラジン置換基を含む
一連のインダゾール誘導体に関し、そのような化合物は
マウスにおいて抗精神病薬および鎮痛活性を示すことを
見いだしたと記載している。

ベンゾイミダゾールおよびベンゾイミダゾロン部分
は、CNC系において活性を示す構造的に異なる様々な種
類の化合物を製造する際の一般的な置換基として用いら
れてきた。それらの例は1986年12月18日発行のベルギー
特許出願BE904,945、1991年12月31日発行の米国特許4,9
54,503、および1990年２月28日発行のヨーロッパ特許出
願EP200,322に見ることができる。

本発明は、中枢ドパミン作動性活性を有するいくつか
の置換１−［４−（アリールまたはヘテロアリール）−
ピペラジン−１−イル］−３−（２−プロピル−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール、１
−｛３−［４−（アリールまたはヘテロアリール）−ピ
ペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−
1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、およ
び１−｛３−［４−（アリールまたはヘテロアリール）
−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−1H−ベンゾイ
ミダゾール誘導体を合成した。これらの化合物はD4ドパ
ミンレセプターに対して選択性を有する。

発明の概要 本発明は式： （式中、 各点線は任意の二重結合を表し； Ｘは炭素または窒素であり； R¹はベンジル；フェニル、インダニルおよびナフチルか
ら選択されるアリール；またはピリジル、チエニル、フ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリルおよびイミダ
ゾリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで、
該アリール、ヘテロアリールおよび（C₁−C₄）アルキル
基の各々、並びにベンジル基のフェニル部分は、ハロ
（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、
１〜３個の弗素原子で置換されていてもよい（C₁−C₆）
アルキル、１〜３個の弗素原子で置換されていてもよい
（C₁−C₆）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）R⁸、アリ
ールおよびヘテロアリール（ここで、該アリールはフェ
ニル、インダニルおよびナフチルから選択され、該ヘテ
ロアリールはピリジル、チエニル、フリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、トリアゾリル、キノリルおよびイミダゾリルから選
択される）から独立して選択される１つ以上の置換基、
好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよく； あるいは、Ｘが窒素のとき、R¹はＸ、R¹⁷およびR¹⁷が
結合している炭素と一緒になってテトラヒドロキノリン
環を形成してもよく； R²およびR³は、水素、ヒドロキシ、（C₁−C₆）アルキ
ル、（C₁−C₆）アルコキシ、シアノ、−CONH₂および−N
HC（＝Ｏ）R⁹から独立して選択されるか、あるいはR²お
よびR³は一緒になってオキソ基を形成し； R⁴は水素、硫黄、酸素、（C₁−C₆）アルキル、アミ
ノ、−NHR¹⁰、−SR¹⁰、OR¹⁰またはヒドロキシであり； R⁵、R⁶およびR⁷は独立して、水素、ハロ（例えば、ク
ロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、シアノ、１〜
３個の弗素原子で置換されていてもよい（C₁−C₆）アル
キル、１〜３個の弗素原子で置換されていてもよい（C₁
−C₆）アルコキシ、（C₁−C₆）アルキルスルホニル、
（C₁−C₆）アシルアミノ、（フェニル）［（C₁−C₆）ア
シル］アミノ、アミノ、（C₁−C₆）アルキルアミノ、ジ
−（C₁−C₆）アルキルアミノ、アリールおよびヘテロア
リール（ここで、該アリールはフェニル、ナフチルおよ
びインダニルから選択され、該ヘテロアリールはピリジ
ル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノ
リルおよびイミダゾリルから選択される）から独立して
選択され、 R⁸、R⁹およびR¹⁰は、水素および（C₁−C₆）アルキル
から独立して選択され；そして R¹¹は水素、（C₁−C₆）アルキルまたはベンジルであ
り、ここで、該ベンジルのフェニル部分は、ハロ（例え
ば、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、１〜３
個の弗素原子で置換されていてもよい（C₁−C₆）アルキ
ル、１〜３個の弗素原子で置換されていてもよい（C₁−
C₆）アルコキシ、アミノ、シアノ、（C₁−C₆）アルキル
アミノおよびジ−（C₁−C₆）アルキルアミノから独立し
て選択される１つ以上の置換基、好ましくは０〜２個の
置換基で置換されていてもよく； R¹⁵およびR¹⁶の各々は独立して、水素、メチル、シア
ノ、−（Ｃ＝Ｏ）−NH₂および−CH₂−Ｏ−（C₁−C₆）ア
ルキルから選択され； R¹⁷は水素であるか、あるいはＸが窒素のとき、R¹⁷は
これが結合している炭素、R¹およびＸと一緒になってテ
トラヒドロキノリン環を形成してもよく； 但し、（ａ）R²、R³、R¹⁵およびR¹⁶の全てが水素であ
るとき、R⁴は酸素またはヒドロキシではなく；（ｂ）式
Ｉの５員環が二重結合を含むとき、R¹¹は存在せず；
（ｃ）R⁴が硫黄または酸素であるとき、R⁴はこれが結合
している炭素に二重結合し、かつそのような炭素は両隣
の環窒素原子に単一結合しており；そして（ｄ）Ｘが窒
素であり、かつ隣接炭素に二重結合しているとき、R¹は
存在しない） の化合物に関する。

塩基性である式Ｉの化合物は、各種無機および有機酸
と広い範囲の塩を形成することができる。塩基性である
式Ｉのこれらの化合物の薬学的に許容される酸付加塩の
製造に用いうる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理
学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、
酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ
酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、1,
1′−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ
ート）］を形成するものである。

本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸
付加塩に関する。

ここで使用する用語“１つ以上の置換基”とは、１か
ら、利用しうる結合部位の数に基づいて可能な最大数ま
での置換基を包含する。

ここで使用する用語“アルキル“は、断りがなけれ
ば、直鎖、分枝鎖もしくは環状部分またはこれらを組み
合わせたものを有する飽和１価炭化水素基を包含する。

ここで使用する用語“アルコキシ”は、断りがなけれ
ば、式−Ｏ−アルキル（“アルキル”は上記定義通りで
ある）を有する基である。

本発明の好ましい化合物の例を次に示す： ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］ブチル｝−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（４
−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プ
ロパン−２−オール； １−（５−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−プロパン−２−オール； １−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペ
ラジン−１−イル］−プロピル｝−５−トリフルオロメ
チル−1H−ベンゾイミダゾール； １−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペ
ラジン−１−イル］−プロピル｝−1H−ベンゾイミダゾ
ール； １−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペ
ラジン−１−イル］−プロピル｝−３−メチル−1,3−
ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ｏ−
トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オー
ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ｍ−
トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オー
ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ｐ−
トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オー
ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−｛４−クロ
ロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１
−イル｝−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（２
−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
パン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（４
−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
パン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（３
−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
パン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（３
−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
パン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ピリ
ミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン
−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ナフ
タレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン
−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（３
−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ベン
ジル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オー
ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（２
−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−
イル］−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（２
−エトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−プ
ロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−｛４−［３
−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］
−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−｛４−［２
−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−
ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オール； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−
メチル−1H−ベンゾイミダゾール；および ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−3.6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル］
−プロピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール。

本発明の他の化合物の例を次に示す： （４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−｛３−［４
−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イ
ル］−プロピル｝−アミン； ｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジ
ン−１−イル］−プロピル｝−（２−ニトロ−４−トリ
フルオロメチル−フェニル）−アミン； ４−クロロ−N1−｛３−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ベンゼ
ン−1,2−ジアミン； １−（4,5−ジクロロ−２−ニトロ−フェニルアミ
ノ）−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−プロパン−２−オール； １−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−３−（２−フェニル−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル］−プロパン−２−オール； １−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−３−（２−プロピル−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル］−プロパン−２−オール； １−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−３−（２−メチル−ベンゾイミダゾール
−１−イル］−プロパン−２−オール； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−
メチル−1H−ベンゾイミダゾール； ５−クロロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プ
ロピル｝−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−
オン； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−
プロピル｝−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２
−オン； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（３
−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プ
ロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（４
−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プ
ロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−フェ
ニル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オー
ル； １−｛４−［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イ
ル］−フェニル］−エタノン； １−（４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イルメ
チル−ピペラジン−１−イル）−３−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（3,
4−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−
プロパン−２−オール； ４−［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２
−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−
フェノール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−フェ
ネチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オー
ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（３
−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
パン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（３
−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
パン−２−オール； ２−［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２
−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル−１
−モルホリン−４−イル−エタノン； １−（４−ベンゾヒドリル−ピペラジン−１−イル）
−３−ベンゾイミダゾール−１−プロパン−２−オー
ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−｛４−［ビ
ス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジ
ン−１−イル｝−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（４
−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
パン−２−オール； ４−（４−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−ヒド
ロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−1H−
ベンゾイミダゾール； ３−［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２
−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−
１−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン； ４−［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２
−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−
１−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オン； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（テ
トラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロパン−２−オール； ［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−ヒ
ドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−（テ
トラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン； ［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−ヒ
ドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−（2,
3−ジヒドロベンゾ［1,4］ジオキシン−２−イル）−メ
タノン； ［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−ヒ
ドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−（テ
トラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン； ［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−ヒ
ドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−2,3
−ジヒドロベンゾ［1,4］ジオキシン−２−イル）−メ
タノン； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（2,
3−ジヒドロベンゾ［1,4］ジオキシン−２−イルメチ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オー
ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（２
−ニトロ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパ
ン−２−オール； ３−［４−（３−ベンゾイミダゾール−１−イル−２
−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−
１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オン； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（5,
5−ジフェニル−ペント−３−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−プロパン−２−オール； １−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−３−（２−フェニル−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−プロパン−２−オール； 5,6−ジフルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ
−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−
1H−ベンゾイミダゾール； １−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−３−（２−プロピル−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−プロパン−２−オール； １−［４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン−
１−イル］−３−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−プロパン−２−オール； １−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）
−プロピル］−５−フルオロ−２−メチル−1H−ベンゾ
イミダゾール； １−［３−（４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−５
−フルオロ−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； １−｛３−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメ
チル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］
−プロピル｝−５−フルオロ−２−メチル−1H−ベンゾ
イミダゾール； １−［３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−プロピル］−４−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール； １−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−3,6−
ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル］−プロピル｝−５
−フルオロ−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； １−｛３−［４−（3,5−ジ−クロロ−ピリジン−２
−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−
フルオロ−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； ５−フルオロ−２−メチル−１−［３−（４−フェニ
ル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−1H−ベンゾ
イミダゾール； ２−［３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−プロピル］−2,3,4,9−テトラ
ヒドロ−1H−アルボリン； １−｛３−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−フル
オロ−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； １−｛３−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−フル
オロ−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； １−｛３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−プロピル｝−５−フルオロ−２−メ
チル−1H−ベンゾイミダゾール； 6,7−ジフルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ
−フェニル）−3.6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−］
−プロピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； ３−［３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−プロピル］−2,3,4,4a,5,6−ヘ
キサヒドロ−1H−ピラジノ［1,2−ａ］キノリン； １−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−3,6−
ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル］−プロピル｝−6,
7−ジフルオロ−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾー
ル； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（５−フルオロ−ピ
リミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
ピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； 5,6−ジフルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ
−フェニル）−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イ
ル］−プロピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾー
ル； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−2,2−ジメチル−
プロピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； 酢酸２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−１−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−エチルエステ
ル； １−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−３−［４−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オー
ル； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロ
ピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−プ
ロピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−3.6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル］
−プロピル｝−２−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイ
ミダゾール； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−ブチ
ル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロ
ピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−
トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール； ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２−メ
チル−1H−ベンゾイミダゾール；および ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２−メ
チル−1H−ベンゾイミダゾール。

本発明の他の態様例を次に示す： （ａ） R¹が、ハロ、１〜３個の弗素原子で置換された
（C₁−C₆）アルキル、１〜３個の弗素原子で置換された
（C₁−C₆）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）R⁸、アリ
ールおよびヘテロアリールから選択される１または２個
の置換基で置換されたまたは置換されていないフェニル
である式Ｉの化合物； （ｂ） R¹が、ハロ、１〜３個の弗素原子で置換された
（C₁−C₆）アルキル、１〜３個の弗素原子で置換された
（C₁−C₆）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）R⁸、アリ
ールおよびヘテロアリールから選択される１または２個
の置換基で置換されたまたは置換されていないインダニ
ルである式Ｉの化合物； （ｃ） R¹が、ハロ、１〜３個の弗素原子で置換された
（C₁−C₆）アルキル、１〜３個の弗素原子で置換された
（C₁−C₆）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）R⁸、アリ
ールおよびヘテロアリールから選択される１または２個
の置換基で置換されたまたは置換されていないナフチル
である式Ｉの化合物； （ｄ） R¹が、ハロ、１〜３個の弗素原子で置換された
（C₁−C₆）アルキル、１〜３個の弗素原子で置換された
（C₁−C₆）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）R⁸、アリ
ールおよびヘテロアリールから選択される１または２個
の置換基で置換されたまたは置換されていないヘテロア
リールである式Ｉの化合物； （ｅ） R⁵、R⁶およびR⁷が、１〜３個の弗素原子で置換
されていてもよい（C₁−C₆）アルキル、１〜３個の弗素
原子で置換されていてもよい（C₁−C₆）アルコキシ、シ
アノおよびハロから独立して選択される式Ｉの化合物； （ｆ） R⁴が水素である式Ｉの化合物； （ｇ） R⁴が（C₁−C₆）アルキルである式Ｉの化合物； （ｈ） R⁴がアミノである式Ｉの化合物； （ｉ） R⁴が−NHR¹⁰である式Ｉの化合物； （ｊ） R⁴がSR¹⁰である式Ｉの化合物； （ｋ） R⁴がOR¹⁰である式Ｉの化合物； （ｌ） R⁴がヒドロキシである式Ｉの化合物； （ｍ） R¹¹が存在しない式Ｉの化合物； （ｎ） R²およびR³が共に水素である式Ｉの化合物； （ｏ） R²およびR³の一方または両方がヒドロキシであ
る式Ｉの化合物； （ｐ） R²およびR³が一緒になってオキソ基を形成する
式Ｉの化合物； （ｑ） R²およびR³のうちの１つが（C₁−C₆）アルキル
である式の化合物； （ｒ） Ｘが炭素である式Ｉの化合物； （ｓ） Ｘが窒素である式Ｉの化合物； （ｔ） R⁴が酸素である式Ｉの化合物；並びに （ｖ） R⁴が硫黄である式Ｉの化合物。

式Ｉの化合物はキラル中心を含み、従って、様々な光
学的対掌体が存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物の全
ての光学異性体および全ての他の立体異性体並びにそれ
らの混合物に関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物における睡眠障
害、性的障害（性的機能不全を含む）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非系統的精神病、人格異常、精神医学
的気分障害、行動および衝動障害、分裂病的および分裂
情動的障害、煩渇症、双極性障害、発生障害躁病、不安
および関連障害、肥満症、嘔吐、髄膜炎のようなCNSの
細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、鬱
病、神経弛緩薬からの錘体外路性副作用、神経弛緩性悪
性症候群、視床下部下垂体障害、うっ血性心不全、薬物
およびアルコール嗜癖のような化学物質依存症、血管お
よび心臓血管障害、眼の障害（緑内障を含む）、失調
症、晩期ジスキネジー、ジル・デ・ラ・ツレット症候群
および他の運動過剰症、痴呆、虚血、パーキンゾン病、
静座不能のような運動障害、高血圧症、並びにアレルギ
ーおよび炎症のような機能亢進免疫系による疾患から選
択される症状の治療または予防のための医薬組成物であ
って、このような症状の治療または予防に有効な量の式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬
学的に許容される担体を含む上記組成物に関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物における睡眠障
害、性的障害（性的機能不全を含む）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非系統的精神病、人格異常、精神医学
的気分障害、行動および衝撃障害、分裂病的および分裂
情動的障害、煩渇症、双極性障害、発声障害躁病、不安
および関連障害、肥満症、嘔吐、髄膜炎のようなCNSの
細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、鬱
病、神経弛緩薬からの錐体外路性副作用、神経弛緩性悪
性症候群、視床下部下垂体障害、うっ血性心不全、薬物
およびアルコール嗜癖のような化学物質依存症、血管お
よび心臓血管障害、眼の障害（緑内障を含む）、失調
症、晩期ジスキネジー、ジル・デ・ラ・ツレット症候群
および他の運動過剰症、痴呆、虚血、パーキンゾン病、
静座不能のような運動障害、高血圧症、並びにアレルギ
ーおよび炎症のような機能亢進免疫系による疾患から選
択される症状の治療または予防方法であって、このよう
な症状の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容される塩を上記哺乳動物に投与する
ことよりなる上記の方法に関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物における睡眠障
害、性的障害（性的機能不全を含む）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非系統的精神病、人格異常、精神医学
的気分障害、行動および衝動障害、分裂病的および分裂
情動的障害、煩渇症、双極性障害、発声障害躁病、不安
および関連障害、肥満症、嘔吐、髄膜炎のようなCNSの
細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、鬱
病、神経弛緩薬からの錐体外路性副作用、神経弛緩性悪
性症候群、視床下部下垂体障害、うっ血性心不全、薬物
およびアルコール嗜癖のような化学物質依存症、血管お
よび心臓血管障害、眼の障害（緑内障を含む）、失調
症、晩期ジスキネジー、ジル・デ・ラ・ツレット症候群
および他の運動過剰症、痴呆、虚血、パーキンゾン病、
静座不能のような運動障害、高血圧症、並びにアレルギ
ーおよび炎症のような機能亢進免疫系による疾患から選
択される症状の治療または予防のための医薬組成物であ
って、ドパミン作動性有効量の式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体
を含む上記組成物に関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物における睡眠障
害、性的障害（性的機能不全を含む）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非系統的精神病、人格異常、精神医学
的気分障害、行動および衝動障害、分裂病的および分裂
情動的障害、煩渇症、双極性障害、発声障害躁症、不安
および関連障害、肥満症、嘔吐、髄膜炎のようなCNSの
細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、鬱
病、神経弛緩薬からの錐体外路性副作用、神経弛緩性悪
性症候群、視床下部下垂体障害、うっ血性心不全、薬物
およびアルコール嗜癖のような化学物質依存症、血管お
よび心臓血管障害、眼の障害（緑内障を含む）、失調
症、晩期ジスキネジー、ジル・デ・ラ・ツレット症候群
および他の運動過剰症、痴呆、虚血、パーキンゾン病、
静座不能のような運動障害、高血圧症、並びにアレルギ
ーおよび炎症のような機能亢進免疫系による疾患から選
択される症状の治療または予防方法であって、ドパミン
作動性有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を上記哺乳動物に投与することよりなる上記の方
法に関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物におけるドパミン
仲介神経伝達の変更（すなわち、増強または低下）によ
り治療または予防が可能になったりまたはそれらが容易
になる疾患または症状の治療または予防のための医薬組
成物であって、ドパミン作動性有効量の式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容さ
れる担体を含む上記組成物に関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物におけるドパミン
仲介神経伝達の変更（すなわち、増強または低下）によ
り治療または予防が可能になったりまたはそれらが容易
になる疾患または症状の治療または予防方法であって、
ドパミン作動性有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩を上記哺乳動物に投与することよりなる
上記の方法に関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物における睡眠障
害、性的障害（性的機能不全を含む）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非系統的精神病、人格異常、精神医学
的気分障害、行動および衝動障害、分裂病的および分裂
情動的障害、煩渇症、双極性障害、発声障害躁病、不安
および関連障害、肥満症、嘔吐、髄膜炎のようなCNSの
細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、鬱
病、神経弛緩薬からの錐体外路性副作用、神経弛緩性悪
性症候群、視床下部下垂体障害、うっ血性心不全、薬物
およびアルコール嗜癖のような化学物質依存症、血管お
よび心臓血管障害、眼の障害（緑内障を含む）、失調
症、晩期ジスキネジー、ジル・デ・ラ・ツレット症候群
および他の運動過剰症、痴呆、虚血、パーキンゾン病、
静座不能のような運動障害、高血圧症、並びにアレルギ
ーおよび炎症のような機能亢進免疫系による疾患から選
択される症状の治療または予防のための医薬組成物であ
って、D4レセプター結合有効量の式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担
体を含む上記組成物に関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物における睡眠障
害、性的障害（性的機能不全を含む）、胃腸障害、精神
病、情動精神病、非系統的精神病、人格異常、精神医学
的気分障害、行動および衝動障害、分裂病的および分裂
情動的障害、煩渇症、双極性障害、発声障害躁病、不安
および関連障害、肥満症、嘔吐、髄膜炎のようなCNSの
細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、鬱
病、神経弛緩薬からの錐体外路性副作用、神経弛緩性悪
性症候群、視床下部下垂体障害、うっ血性心不全、薬物
およびアルコール嗜癖のような化学物質依存症、血管お
よび心臓血管障害、眼の障害（緑内障を含む）、失調
症、晩期ジスキネジー、ジル・デ・ラ・ツレット症候群
および他の運動過剰症、痴呆、虚血、パーキンゾン病、
静座不能のような運動障害、高血圧症、並びにアレルギ
ーおよび炎症のような機能亢進免疫系による疾患から選
択される症状の治療または予防方法であって、D4レセプ
ター結合有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
される塩を上記哺乳動物に投与することよりなる上記の
方法に関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物におけるドパミン
仲介神経伝達の変更により治療または予防が可能になっ
たりまたはそれらが容易になる疾患または症状の治療ま
たは予防のための医薬組成物であってD4レセプター結合
有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される
塩、および薬学的に許容される担体を含む上記組成物に
関する。

本発明はまた、人間を含む哺乳動物におけるドパミン
仲介神経伝達の変更（すなわち、増強または減少）によ
り治療または予防が可能になったりまたはそれらが容易
になる疾患または症状の治療または予防方法であって、
D4レセプター結合有効量の式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容される塩を上記哺乳動物に投与することよりな
る上記の方法に関する。

ここで使用する用語“ドパミン作動性有効量”とは、
ドパミンのドパミンレセプターへの結合を阻害して、ド
パミン仲介神経伝達を変更（すなわち、増強または低
下）させるのに十分な化合物の量を意味する。

発明の詳細な説明 式Ｉの化合物の製造について以下に記す。次の反応式
および説明において、全ての式中のＸ、R¹〜R¹¹、R¹⁵〜
R¹⁷および点線は上で定義した通りである。

スキーム１において、Ｌが脱離基である式IIの化合物
を式IIIの化合物と反応させて、式Ｉの相当する化合物
を形成する。適当な脱離基の例はクロロ、ブロモ、ヨー
ド、−Ｏ−（C₁−C₆）−アルキルスルホニルおよび−Ｏ
−アリールスルホニル（例えば、−Ｏ−フェニルスルホ
ニル、−Ｏ−ナフチルスルホニルまたは−Ｏ−パラニト
ロフェニルスルホニル）である。また、式IIのR²および
R³のうちの１つは酸素でもよく、それが結合している炭
素およびＬと一緒になってエポキシ基を形成してもよ
く、そのような場合のR²およびR³の他方はこれらの置換
基について上に示したものから選択される。この反応は
不活性極性溶媒、例えば低級アルコール、環式または非
環式アルキルケトン（例えば、エタノールまたはアセト
ン）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル）、環式
もしくは非環式モノまたはジアルキルアミド（例えば、
Ｎ−メチルピリジン−２−オンまたはジメチルホルムア
ミド（DMF））、環式または非環式アルキルエーテル
（例えば、テトラヒドロフラン（THF）またはジイソプ
ロピルエーテル）あるいは上記溶媒の２種以上の混合物
中、約０〜約150℃で一般に行われる。好ましくは、エ
タノール中、約０℃〜溶媒の還流温度付近で行われる。
アルカリ炭酸塩または第３アミンのような酸受容体が存
在すると有用である。

スキーム２において、式Ｉの化合物は次のように製造
しうる。R¹²がNO₂、NH₂、ウレイド、チオウレイドおよ
び−NH（Ｃ＝Ｏ）−Ｑ（ここで、Ｑは水素、（C₁−C₄）
アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アリ
ールおよびヘテロアリールは上記R¹の定義通りである）
から選択され、Ｚが１つの酸素原子または２つの水素原
子（各々Ｚが結合している炭素に単一結合している）を
表し、そしてＬが上記定義通りの適当な脱離基を表す式
IVの化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式Ｖの中
間体化合物を形成する。この反応は、スキーム１の反応
について上で記載したような不活性極性溶媒中、約０〜
約150℃で一般に行われる。好ましい溶媒はエタノール
であり、好ましい温度は約約０〜溶媒の還流温度付近で
ある。スキーム１の反応のように、アルカリ炭酸塩およ
び第３アミンのような酸受容体を加えると有用である。

Ｚが酸素である式Ｖの中間体は、Ｚが（H,H）である
相当する化合物に変えなければならない。これは、当業
界で周知のいくつかの標準的な還元方法を用いて、例え
ば、Ｚが酸素である化合物を、水素化リチウムアルミニ
ウムのTHF溶液（好ましくは５モル当量含有する）と反
応させることによって行うことができる。

Ｚが（H,H）である式Ｖの中間体は、その場でまたは
単離した後、これを式R⁴−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ′［ここで、
Ｌ′は適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、フルオロ、アミノ、−Ｏ−（C₁−C₆）−アルキルス
ルホニルおよび−Ｏ−アリールスルホニルであり、アリ
ールはフェニル、ナフチルおよびパラニトロフェニルか
ら選択される）である］の化合物および任意の脱水剤と
反応させることによって、式Ｉの相当する化合物に変え
うる。この反応に適した溶媒の例は不活性極性溶媒、例
えば環式および非環式アルキルエーテル（例えば、ジイ
ソプロピルエーテルおよびTHF）、アルキルエステル
（例えば、酢酸エチル）、環式および非環式アルキルケ
トン（例えば、エタノールおよびアセトン）、ピリジン
誘導体（例えば、ルチジンおよびコリジン）、ハロゲン
化溶媒（例えば、塩化メチレンおよびジクロロエタ
ン）、環式および非環式N,N−ジアルキルアルキルアミ
ド（例えば、DMFおよびＮ−メチル−２−ピロリジノン
（NMP）、並びに非環式アルキルアミド（例えば、ホル
ムアミドまたはアセトアミド）である。反応温度は約０
〜約150℃である。反応体（ＶおよびR⁴−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｌ′）を約０℃でまず反応させ、そして反応混合物の還
流温度付近に徐々にもっていくのが好ましい。アルカリ
炭酸塩および第３アミンのような酸受容体を加えると有
用である。脱水剤の添加も有用である。

スキーム３は、Ｘが窒素、R¹が水素以外のものである
式Ｉの化合物の製造方法を説明するものである。これら
の化合物はスキーム３においておよびこれ以後は“式I
Aの化合物”と呼ぶ。スキーム３では、そのような化合
物は、R¹が水素である相当する化合物を、R¹が水素以外
のものであり、Ｌ′が上記定義通りの適当な脱離基であ
る式R¹L′の化合物と反応させることによって製造する
ことができる。この反応に適した溶媒の例は、環式およ
び非環式のモノおよびジアルキルアミド（例えば、DMF
またはＮ−メチル−２−ピロリジノン）、そして低級ア
ルコール、並びにこれらの２種以上の溶媒の混合物であ
る。エタノールおよびＮ−メチル−２−ピロリジノンが
好ましい溶媒である。反応温度は約０〜約150℃であ
り、好ましくは約０℃〜溶媒の還流温度である。アルカ
リ金属炭酸塩または第３アミンのような酸受容体を加え
ると有用である。

式Ｉの化合物の別の製造方法についてはスキーム４で
説明する。スキーム４では、Ｌが脱離基である式VIIの
化合物を、式VIIIの化合物と反応させて、式Ｉの化合物
を得る。適当な脱離基の例は、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、−Ｏ−（C₁−C₆）−アルキルスルホニルおよび−Ｏ
−アリールスルホニル（ここで、アリールは、例えばフ
ェニル、ナフチルおよびパラニトロフェニルである）で
ある。また、式VIIのR²およびR³のうちの１つは酸素で
もよく、それが結合している炭素およびＬと一緒になっ
てエポキシ基を形成してもよい。そのような場合、R²お
よびR³の他方はこれらの置換基について上で定義したも
のから選択される。この反応は、上記スキーム３と類似
の条件下で類似の溶媒を用いて一般に行われる。

式IIの化合物は商業的に入手しても、または式IVの化
合物から当業者に周知の方法によって製造してもよい。
式IIの化合物の式IVの化合物からの製造は、実施例２に
例示する。

式IVの化合物は、次の文献に記載の方法と同様の方法
によって製造することができる:J.Org.Chem.、38、3498
−502（1973）およびJ.Chem.Soc.（Ｃ）、2364−66（19
71）。式IVの化合物の合成は、例えば、オルト位置にR
¹²置換基を含む公知のアニリン誘導体を、置換または非
置換プロピル基移動剤と反応させることによって行われ
る。そのような合成については実施例８に記載する。

Ｘが窒素である一般式IIIの化合物は、商業的に入手
しうるピペラジを、アリール移動試薬、例えば４−ニト
ロフルオロベンゼン、２−ニトロフルオロベンゼンまた
は類似試薬と反応させ、次に、ニトロ基を他の置換基に
変える周知の方法を行うことによって製造しうる。Ｘが
窒素である一般式IIIの化合物はまた、商業的に入手し
うるピペラジンを、ヘテロアリール移動試薬、例えば２
−クロロもしくは２−Ｓ−メチルメルカプトピリミジン
誘導体、２−クロロもしくは２−ブロモピリジン誘導
体、２−クロロもしくは２−フルオロピリダジン誘導
体、３−クロロイソベンゾチアゾール誘導体、３−クロ
ロイソベンゾオキサゾール誘導体、３−クロロインダゾ
ール誘導体または類似試薬と反応させることによっても
製造しうる。これらの反応は、必要ならば、環式および
非環式モノおよびジアルキルアミドおよび（C₁−C₄）ア
ルコールまたは不活性有機溶媒、例えば環式および非環
式アルキルエーテル（例えばジエチルエーテルおよびTH
F）、環式および非環式アルキルエステル（例えば酢酸
エチルおよびγ−ブチロールアセトン）、環式および非
環式アルキルケトン（例えばアセトンおよびシクロヘキ
サノン）、ピリジン誘導体またはハロゲン化溶媒の組み
合わせを含む混合物の状態で、約０〜約150℃、好まし
くは約０℃〜反応混合物の還流温度付近で行うのが好ま
しいアルカリ炭酸塩、第３アミンまたは類似の試薬のよ
うな受容体、並びに脱水試薬を加えると有用である。

Ｘが炭素である式IIIの化合物は、商業的に入手しう
る４−ピペリジノンを、アリール移動試薬、例えばアリ
ールグリニャールまたは類似試薬と反応させることによ
って、および相当するベンジルアルコール中間体を脱水
することによって製造しうる。ＸがCHである式IIIの化
合物は、商業的に入手しうる４−ピペリジノンを、アリ
ール移動試薬、例えばアリールグリニャールまたは類似
試薬と反応させることによって、および相当するベンジ
ルアルコール中間体を二酸化パラジウムまたはパラジウ
ム担持炭素を用いて水素添加することにより製造しう
る。

一般式VIの化合物は、実施例９に例示するように、一
般式IIの化合物を、ピペラジンまたは１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペラジンと、好ましくは（C₁−C₄）アルコ
ール、環式および非環式モノおよびジアルキルアミドま
たは不活性有機溶媒、例えば環式および非環式アルキル
エーテル、環式および非環式アルキルエステル、環式お
よび非環式アルキルケトン、ピリジン誘導体またはハロ
ゲン化溶媒の組み合わせを含む混合物の状態で、約０〜
約150℃、好ましくは約０℃〜反応混合物の還流温度で
反応させることによって製造しうる。アルカリ炭酸塩、
第３アミンまたは類似の試薬のような受容体を加えると
有用である。相当するピペラジン中間体（異なる置換形
を有する）は、上記反応生成物を適当なアリール移動試
薬、例えば４−ニトロフルオロベンゼン、２−ニトロフ
ルオロベンゼンまたは類似試薬と反応させ、次に、ニト
ロ基を他の置換基に替える周知の方法を行うことによっ
て形成することができる。そのような相当するピペラジ
ン中間体はまた、他の中間体を、ヘテロアリール移動試
薬、例えば２−クロロもしくは２−Ｓ−メチルメルカプ
トピリミジン誘導体、２−クロロもしくは２−ブロモピ
リジン誘導体、２−クロロもしくは２−フルオロピリダ
ジン誘導体、３−クロロイソベンゾチアゾール誘導体、
３−クロロイソベンゾオキサゾール誘導体、３−クロロ
インダゾール誘導体または類似試薬と反応させることに
よっても製造しうる。これらの反応に好ましい条件は、
実施例11に記載のものと似ている。

同様に、式VIIの化合物は、式IIIの化合物を一般式L²
−CH₂−CH（R²）CH（R³）−CH₂−L³［ここで、L²および
L³は各々脱離基であり、例えば、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、−Ｏ−アルキルスルホニルおよび−Ｏ−アリールス
ルホニル（ここで、アリールはフェニル、ナフチルまた
はパラニトロフェニルである）から独立して選択され
る］の化合物と反応させることによって製造しうる。ま
た、上記化合物のR²およびR³のうちの１つは酸素でもよ
く、それが結合している炭素およびL²またはL³と一緒に
なってエポキシ基を形成してもよく、そのような場合、
R²およびR³の他方はこれらの置換基について上で定義し
たものから選択される。この反応混合物は１種以上の不
活性有機溶媒、例えば環式および非環式アルキルエーテ
ル、環式および非環式エステル、環式および非環式アル
キルケトン、ピリジン誘導体、ハロゲン化溶媒、または
環式および非環式N,N−ジアルキルアルキルアミドを含
んでいてもよい。反応温度は約０〜約150℃である。反
応は約０℃〜反応混合物の還流温度付近で行うのが好ま
しい。アルカリ炭素塩、第３アミンまたは類似試薬のよ
うな酸受容体を加えると有用である。

式VIIIの化合物は、文献、例えば、J.Chem.Soc.、p.1
396（1949）、Synth.Commun.、５、p.461（1975）、J.A
mer.Chem.Soc.、73、p.4297（1951）またはJ.Chem.So
c.、39、p.3155（1951）に記載の方法により製造しても
よい。

スキーム５は、式Ｉの化合物の別の製造方法を説明す
るものである。スキーム５では、式IXの化合物は、例え
ば、次の文献に記載のような公知の方法により製造しう
る:J.Chem.Soc.、pp.1396（1949）;Synth.Commun.、
５、pp.461（1975）;J.Amer.Chem.Soc.、73、pp4297（1
951）；およびJ.Chem.Soc.、pp.39、pp.3155（1951）。
これらはまた、スキーム５に示すように、式XIの置換さ
れていてもよい別のC₃−C₄アルキル誘導体を、式IIIの
化合物と反応させることによって製造しうる。構造XIに
おいて、ＬおよびＬ′が上で定義した通りであり、R¹³
およびR¹⁴が共に水素であるとき、Ｌ′はニトロ基また
は保護されたアミノ基でもよく;R²およびR³は上で定義
した通りであり、R²およびR³のうちの１つは酸素でもよ
く、これが結合している炭素およびＬまたはＬ′と一緒
になってエポキシ基を形成してもよく；−CL′R¹³R¹⁴部
分がシアノ基（すなわち、Ｌ′が窒素であり、R¹³およ
びR¹⁴が基ではなく結合を表す）でもよい以外は、R¹³お
よびR¹⁴は共に水素である。

これらの反応はアルコール、環式および非環式アルキ
ルケトン、環式および非環式アルキルエステル、環式お
よび非環式モノおよびジアルキルアミド、アセトニトリ
ル、並びに環式および非環式アルキルエーテルのような
溶媒、またはそのような溶媒の混合物中、約０〜約150
℃、好ましくは約０℃〜反応混合物の還流温度で都合よ
く反応させることができる。アルカリ炭酸塩、第３アミ
ンまたは類似試薬のような酸受容体を加えると有用であ
る。

スキーム５および６に記載の全ての構造において、R
¹³およびR¹⁴は上で定義した通りである。従って、部分
−CL′R¹³R¹⁴を含まない全てのそのような構造では、R
¹³およびR¹⁴は共に水素である。

あるいは、一般式IXの化合物は、上で定義した通りの
一般式XIの化合物から、これを式 （式中、Ｌは上記定義通りである） の化合物と反応させることによって製造することができ
る。この反応に適したかつ好ましい溶媒および条件は、
上記のまたは式XIおよびIIIの化合物の反応に似たもの
である。

式XVIの化合物は、実施例23Aと似た方法によって製造
することができる。

式IXの化合物は、次のように式Ｘの相当する化合物に
変換することができる。Ｌ′が保護されたアミノ基であ
るとき（例えば、窒素保護基がベンジル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリチル
であるとき）、保護基は水素添加または酸性脱保護条件
を用いて除去することができる。Ｌ′がフタルイミド基
によって保護されているとき、保護基は標準的な水素添
加条件を用いて除去すると都合がよい。Ｌ′がニトロ基
であるとき、式Ｘの化合物は、一般的な還元方法を用い
て、式IXの化合物を還元することによって形成しうる。
例えば、還元は、水素化リチウムアルミニウムまたはボ
ランのような水素化物試薬を用いるか、あるいはラニー
ニッケル、酸化パラジウム、パラジウム／炭素または別
の適当な触媒の存在下で水素ガスを用いて行うことがで
きる。

−CL′R¹³R¹⁴部分がシアノ基であるとき、これは、例
えば、塩化コバルトの存在下、水素化リチウムアルミニ
ウムまたは硼水素化ナトリウムのような水素化試薬を用
いるか、あるいは当業者に公知の他の一般的な方法を用
いて−CH₂NH₂基に還元することができる。

スキーム５の第２頁で示したように、得られた式Ｘの
化合物とＬ″が上記Ｌ′で定義した通りの式XIIの化合
物との反応で、R¹²がニトロである式Ｖの化合物（スキ
ーム５参照、以後式Ｖ′と呼ぶ）が得られ、次に、これ
は、ニトロ基を還元することによって、R⁴がメチルまた
はトリフルオロメチルである式Ｉの相当する化合物に変
わる。これは、必要ならば相当する酸無水物を含む、酢
酸またはトリフルオロ酢酸中の亜鉛またはスズのような
金属を用いて行うことができる。ヒドロキシ置換基を含
む式Ｖ′の化合物の場合、エステル中間体を形成し、次
いでこれを当業者に公知の一般的な方法を用いて、式Ｉ
の相当するヒドロキシ置換化合物に変えることができ
る。例えば、そのようなエステルは、環式および非環式
モノおよびジアルキルアミド、C₁−C₄アルコール、並び
にこれらの混合物から選択される適当な溶媒中の水性ア
ルカリ水酸化物溶液で、約０〜約150℃、好ましくは約
０℃〜反応混合物の還流温度付近にて処理することがで
きる。式Ｉのヒドロキシ置換化合物は、それらをまず、
すぐ上に記載の溶媒および条件を用いて水素化ナトリウ
ムまたは水素化カルシウムのようなアルカリ水素化物
で、次いで、アルキル化剤、例えばヨウ化メチル、ジメ
チルスルフェート、ヨウ化アリル、ヨウ化エチルまたは
類似試薬で処理することによって、相当するアルコキシ
置換化合物に変えることができる。

スキーム６は、式XIIIのヒドロキシ誘導体で出発する
式Ｉの化合物の製造を説明するものである。R¹²がニト
ロである式XIIIの出発物質は、Ｌがヒドロキシおよび
Ｌ′がアミノである式XIの化合物を、上で定義した通り
のかつスキーム５に示した式XIIの化合物と反応させる
ことによって製造しうる。この反応はスキーム１の反応
で詳記したのと同様な溶媒および条件を用いて一般に行
われる。

R¹²がニトロである式XIIIの化合物は、一般的な還元
方法、例えば、亜鉛またはスズのような金属および塩酸
の混合物を用いて、または水素化物供与試薬、例えば水
素化リチウムアルミニウムもしくはボランを用いて、あ
るいは式XIIIの反応体をラニーニッケル、酸化白金また
はパラジウム／炭素の存在下で水素添加して、R¹²がア
ミノである式XIIIの相当する化合物に変えうる。

R¹²がニトロである式XIIIの化合物は、ニトロ基を、
必要ならば相当する酸無水物を含む、酢酸またはトリフ
ルオロ酢酸中の亜鉛もしくはスズのような金属で還元す
ることによって、R⁴がメチルまたはトリフルオロメチル
である式XIVの相当する化合物へ変えることができる。
この反応でエステル中間体が得られ、次に、これを、当
業者に公知の標準的な方法を用いて、式XIVの化合物に
変えることができる。例えば、エステルは、環式および
非環式モノおよびジアルキルアミド、並びにC₁−C₄アル
コールから選択される適当な溶媒中の水性アルカリ水酸
化物溶液で、約０〜約150℃、好ましくは約０℃〜反応
混合物の還流温度付近にて処理することができる。

あるいは、R⁴がアルキル基である式XIVの化合物は、R
¹²がアミノである式XIIIの化合物をアシル化剤、例えば
塩化プロピオニル、臭化イソプロピオニル、酢酸／ギ酸
無水物、ギ酸エチル、または類似試薬と反応させ、次
に、形成された中間生成物を酸、例えば塩酸、トリフル
オロ酢酸またはメタンスルホン酸、好ましくは塩酸の水
溶液で、約０℃〜酸の沸点付近にて処理することによっ
て製造しうる。

R⁴がメチルまたはトリフルオロメチルである式XIVの
化合物は、これらを、環式および非環式モノおよびジア
ルキルアミド、クロロホルム、塩化メチレンおよびピリ
ジン並びにこれらの混合物から選択される適当な溶媒
中、約−25〜約25℃、好ましくは−25℃で、アルカリ炭
酸塩、第３アミンまたは類似試薬ののうな酸受容体の存
在下、塩化アルキルまたはアリールスルホニルと反応さ
せることによって、Ｌ′が脱離基、例えばクロロ、ブロ
モ、ヨード、Ｏ−アルキルスルホニルまたはＯ−アリー
ルスルホニルであり、アリールが例えばフェニル、ナフ
チルまたはパラニトロフェニルである式XIV Aの化合物
に変える。式XIV Aの望ましい化合物のＬ′がクロロ、
ブロモまたはヨードであるとき、R⁴がメチルまたはトリ
フルオロメチルである式XIVの相当する化合物を、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンまたはこ
れらの混合物のような溶媒中の適当なホスホリルまたは
チオニハライドと、約０℃〜反応混合物の還流温度沸点
付近、好ましくは還流温度で反応させる。

R⁴がメチルまたはトリフルオロメチル、Ｌ′が脱離
基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、Ｏ−アルキルスル
ホニルまたはＯ−アリールスルホニルであり、アリール
が例えばフェニル、ナフチルまたはパラニトロフェニル
である式XIV Aの化合物は、この化合物XIV Aを一般式II
Iの化合物と、スキーム１に示した反応で詳記したのと
同様な溶媒および条件を用いて反応させることによっ
て、式Ｉの化合物に変えることができる。

これらの反応はアルコール、環式および非環式アルキ
ルケトン、環式および非環式アルキルエステル、環式お
よび非環式モノおよびジアルキルアミド、アセトニトリ
ル、並びに環式および非環式アルキルエーテルのような
溶媒中、約０〜約150℃、好ましくは約０℃〜溶媒の沸
点で都合よく反応させることができる。アルカリ炭酸
塩、第３アミンまたは類似試薬のような酸受容体を存在
させると有用である。

上記の実験に基づく部分に詳しく記載されていない式
Ｉの他の化合物の製造は、上記反応を組み合わせて行う
ことができ、これは当業者にとって明らかなことであ
る。

スキーム１〜４で記載または説明した各反応におい
て、断りがなければ圧力は限定されない。一般に許容さ
れる圧力は約0.5〜約４気圧であり、周囲圧、すなわち
約１気圧が都合上好ましい。

式Ｉの新規化合物およびそれらの薬学的に許容される
塩（以後“本発明の治療化合物”と呼ぶ）は、ドパミン
作動性薬として有用である。すなわち、それらは、人間
を含む哺乳動物におけるドパミン仲介神経伝達を変更す
る能力を有する。従って、それらは、ドパミン仲介神経
伝達の増強または低下により治療または予防が可能にな
ったりまたはそれらが容易になる哺乳動物における様々
な症状の治療に、治療薬として作用させることができ
る。そのような症状の例は、人間を含む哺乳動物におけ
る睡眠障害、性的障害（性的機能不全を含む）、胃腸障
害、精神病、情動精神病、非系統的精神病、人格異常、
精神医学的気分障害、行動および衝動障害、分裂病的お
よび分裂情動的障害、煩渇症、双極性障害、発声障害躁
病、不安および関連障害、肥満症、嘔吐、髄膜炎のよう
なCNSの細菌感染、学習障害、記憶障害、パーキンソン
病、鬱病、神経弛緩薬からの錐体外路性副作用、神経弛
緩性悪性症候群、視床下部下垂体障害、うっ血性心不
全、薬物およびアルコール嗜癖のような化学物質依存
症、血管および心臓血管障害、眼の障害（緑内障を含
む）、失調症、晩基ジスキネジー、ジル・デ・ラ・ツレ
ット症候群および他の運動過剰症、痴呆、虚血、パーキ
ンゾン病、静座不能のような運動障害、高血圧症、並び
にアレルギーおよび炎症のような機能亢進免疫系による
疾患である。

塩基性である式Ｉの化合物は様々な無機および有機酸
と各種の塩を形成することができる。そのような塩は動
物に投与するためには薬学的に許容されるものでなけれ
ばならないが、実際には、式Ｉの化合物を反応混合物か
ら薬学的に許容されない塩としてまず単離し、次に、こ
れをアルカリ性試薬で処理することにより遊離塩基化合
物に変え、その後、この遊離塩基を薬学的に許容される
酸付加塩に変えるのが望ましいことがある。本発明の塩
基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒質ま
たは適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノー
ル中の実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処
理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く
蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の
酸塩は、溶液に適当な鉱酸または有機酸を加えることに
よって、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させるこ
ともできる。

本発明の治療化合物は経口、経皮（例えば、パッチの
使用による）、非経口または局所投与することができ
る。経口投与が好ましい。一般に、これらの化合物は約
0.01〜約250mg/日の投与量で投与するのが最も好ましい
が、治療される人の体重または症状、および特に選択さ
れる具体的な投与ルートによって変わる。ある場合に
は、上記範囲の下限の投与レベルがより適しているかも
しれず、一方、他の場合には、一層多量の投与量が有害
な副作用を生じることなく用いられるかもしれない。但
し、そのようなより多量の投与量は、１日の投与を数回
の投与量に初めに分けておく。

本発明の治療化合物は、単独で、あるいは薬学的に許
容される担体または希釈剤との組み合わせの形で、上記
２つのルートのいずれかによって投与しうる。そのよう
な投与は１回でまたは多数回に分けて行いうる。さらに
詳しくは、本発明の新規な治療化合物は、広い範囲の様
々な投与形態で投与することができ、例えば、これらは
各種薬学的に許容される不活性担体と組み合わせて、錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、固いキャンデー、
粉剤、スプレー、クリーム、軟膏（salve）、座薬、ゼ
リー、ゲル、パスタ剤、ローション、軟膏、エリキシル
剤、シロップ等の形にしうる。そのような担体の例は、
固体希釈剤または充填剤、殺菌水性媒質および各種非毒
性有機溶媒等である。さらに、経口医薬組成物に適当に
甘味および／または風味を加えてもよい。

経口投与の場合、各種賦形剤、例えばマイクロクリス
タリンセルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、燐酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤で
は、各種錠剤分解物質、例えばデンプン（好ましくは、
トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、
アルギン酸、および特定の複合シリケートと、顆粒化結
合剤、例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムとを共に用いうる。さらに、潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクが、錠剤化に非常に有用であるこ
とがしばしばある。同様な種類の固体組成物を、ゼラチ
ンカプセルの充填剤として用いてもよい：これに関連し
た好ましい材料の例はラクトースまたは乳糖並びに高分
子量ポリエチレングリコールである。水性懸濁液および
／またはエリキシル剤が経口投与に望ましいとき、有効
成分を各種甘味または風味剤、着色物質または染料、必
要ならば、乳化剤および／または懸濁剤、並びに希釈
剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンおよびこれらの混合物と組み合わせてもよい。

非経口投与の場合、本発明の化合物のゴマ油もしくは
ピーナッツ油または水性プロピレングリコール溶液を用
いてもよい。水溶液は必要ならば適当に緩衝化すべきで
あり、液体希釈剤は初めに等張性にする。これらの溶液
は静脈内注射に適している。油性溶液は関節内、筋肉内
および皮下注射に適している。全てのこれらの溶液の殺
菌条件下での製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術
によって容易に行われる。

さらに、一般に、皮膚の炎症を治療するとき、本発明
の化合物を投与することもでき、これは標準的な医薬慣
行により、クリーム、ゼリー、ゲル、パスタ剤、軟膏等
によって行うのが好ましい。

本発明の化合物のD4ドパミン作動性活性は、次の手順
によって測定しうる。

D4ドパミン作動性活性の測定は、Van Tol他、Nature
Vol.350、610（ロンドン、1991）に記載されている。
ヒトドパミンD4レセプターを発現するクロナール細胞系
を採取し、5mMのEDTA、1.5mMの塩化カルシウム（CaC
l₂）、5mMの塩化マグネシウム（MgCl₂）、5mMの塩化カ
リウム（KCl）および120mMの塩化ナトリウム（NaCl）を
含有する50mMトリスHCl緩衝液（pH7.4、４℃）中でホモ
ジネートにする（テフロン乳棒）。ホモジネートを39,0
00gで15分間遠心分離し、得られたペレットを緩衝液に1
50〜250μg/mlの濃度で再懸濁する。飽和実験のため
に、組織ホモジネートの0.25mlアリコートを、［³H］ス
ピペロンの濃度を上げ（70.3Ci/mmol;10〜3000pM最終濃
度）、30〜120分間、22℃にて合計体積1mlで２つ平行し
てインキュベートする。競合結合実験の場合、分析は0.
25mlの膜を加えることによって開始し、200μＭのGPP
（NH）^ｐ（５′／グアニルイルイミドジホスフェート）
の不存在下または存在下、表示濃度の競合リガンド（10
^-14〜10^-3M）および［³H］スピペロン（100〜300pM）
で、60〜120分間22℃にて、２つ平行してインキュベー
トする。分析は、タイターテック細胞採取器を通す急速
濾過によって終え、その後、濾液をSunahara,R.K.et a
l.、Nature,346,76−80（1990）に記載のようにトリチ
ウムにつて調べる。全ての実験に対して、特異的［³H］
スピペロン結合は、１〜10μＭ（＋）Butaclamoleまた
は１μＭスピペロンによって阻害されるものとする。飽
和および競合結合データは、非直線最小二乗曲線当ては
めプログラムによって分析し、リガンドはSunahara他が
記載したようなデジタルMicro−PP−11上で操作する。

本発明の約80の化合物を上記の手順で試験した。試験
したそのような化合物は全て、１μＭ未満のK_iで［³H］
スピペロン結合を置換した。

本発明を次の実施例によって説明する。しかしなが
ら、勿論、本発明はこれらの実施例の詳細に限定されな
い。

実施例１ １−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキシラニルメ
チル−ピペラジン 2.5gの１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジ
ン、3.0gの2S−（＋）グリシジル ３−ニトロベンゼン
スルホネート（アルドリッチから入手しうる）および15
mlのジメチルホルムアミド（DMF）の混合物を、12時間
周囲温度に保った。30mlの水を加え、混合物を塩化メチ
レン（CH₂Cl₂）で抽出した。CH₂Cl₂抽出物を集め、20ml
の水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Na₂SO₄）で乾燥した。
溶媒の除去後に得られた粗生成物（3.5gの油状物）を、
クロマトグラフィーを用いて精製した：固相（SiO₂;40
μm;ベーカー）；溶出剤 クロロホルム（CHCl₃）中の
５％メタノール（CH₃CH）。この精製物質試料のＭ＋/z
は236であり、旋光度は［α］_Ｄ＝−15.54（ｃ＝1.1、C
HCl₃）であった。

実施例２ １−オキシラニルメチル−1H−ベンゾイミダゾール 2.7gの１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、およびDMF30ml
中の1gの水素化ナトリウム（60％）の混合物を、0.3時
間周囲温度に保った。6gの2R−（−）グリシジル ３−
ニトロベンゼンスルホネート（アルドリッチから入手し
うる）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を100m
lの氷および水に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出物を集め、20mlの水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し
た。溶媒の除去後に得られた粗生成物（6.5gの油状物）
を、クロマトグラフィーを用いて精製した：固相（二酸
化珪素（SiO₂）;40μm;ベーカー）；溶出剤 CHCl₃中の
２％CH₃OH。この精製物質試料のＭ＋/zは175であった。

実施例３ １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（４−
フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
パン−２−オール（両方の光学的対掌体） 0.26gの１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、およびN,N−ジ
メチルホルムアミド（DMF）6ml中の0.097gの水素化ナト
リウム（60％）の混合物を、0.3時間周囲温度に保っ
た。１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（−）オキ
シラニルメチル−ピペラジン（0.52g）を加え、混合物
を12時間撹拌した。混合物を10mlの氷および水に加え、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を集め、
20mlの水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去後に
得られた粗生成物（1.0gの油状物）を、クロマトグラフ
ィーを用いて精製した：固相（SiO₂;40μm;ベーカ
ー）；溶出剤 CHCl₃中の２％CH₃OH。この精製物質試料
のＭ＋/zは355であった。この物質のエタノール懸濁液
をエチルエーテル/HClの混合物で処理することによっ
て、その塩酸塩に変えた。この塩の融点は246−247℃で
あり、旋光度は［α］_Ｄ＝−7.3（ｃ＝0.5、MeOH）であ
った。

2.0gの１−オキシラニルメチル−1H−ベンゾイミダゾ
ール、2.37gの１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンおよび25mlのエタノールの混合物を、80℃で48時間撹
拌した。この混合物を25mlの氷冷水酸化ナトリウム（Na
OH）水溶液に加え、CH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂抽出物を
集め、20mlの水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除
去後に得られた粗生成物（94.18gの油状物）を、クロマ
トグラフィーを用いて精製した：固相（SiO₂;40μm:ベ
ーカー）；溶出剤 CH₂Cl₂中の５％CH₃OH。この精製物
質（2.14g）は、この物質のエタノール懸濁液をエチル
エーテル/HClの混合物で処理することによって、その塩
酸塩に変えた。この塩の融点は238−240℃であり、旋光
度は［α］_Ｄ＝−7.3（ｃ＝0.5、MeOH）であった。

実施例４ １−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−プロピル｝−1H−ベンゾイミダゾー
ル 5.0gの｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピ
ペラジン−１−イル］−プロピル｝−（４−フルオロ−
２−アミノ−フェニル）−アミン、18mlのギ酸および75
mlのホルムアミドの混合物を、12時間140−145℃に保っ
た。水（300ml）を加え、混合物を水酸化アンモニウム
（NH₄OH）でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を集め、水（２×20ml）で洗浄し、Na
₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去後に得られた粗生成物を、
クロマトグラフィーを用いて精製した：固相（SiO₂;40
μm;ベーカー）；溶出剤 CHCl₃中の２％CH₃OH。この精
製物質（2.2g）の試料は、この物質のエタノール懸濁液
をエチルエーテル/HClの混合物で処理することによっ
て、その塩酸塩に変えた。この塩の融点は236℃であ
り、質量は356.18であった。

実施例５ Ｎ−（２−ニトロ−４−フルオロフェニル）−３−［４
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プ
ロピオンアミド 14.8gのＮ−（２−ニトロ−４−フルオロフェニル）
−３−ブロモ−プロピオンアミド、9.0gの１−（４−フ
ルオロ−フェニル）−ピペラジン、6.46gのジイソプロ
ピルエチルアミンおよび150mlのDMFの混合物を、48時間
150℃に保った。水（300ml）を周囲温度で加え、混合物
をCHCl₃で抽出した。CHCl₃抽出物を集め、20mlの水で洗
浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去後に得られた粗生
成物を、クロマトグラフィーを用いて精製した：固相
（SiO₂;40μm;ベーカー）；溶出剤 CHCl₃。この精製物
質試料（12.7g）のＭ＋/zは405であった。

実施例６ ｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−（２−アミノフェニル）アミン 1.03gのＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）
−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル］−プロピオンアミド、THF中の1.0M水素化リチ
ウムアルミニウムの溶液8.5ml（９℃で0.3時間かけて加
えた）および10mlのTHFの混合物を、12時間20〜25℃に
保った。1.7mlの10％水性水酸化ナトリウム（NaOH）を
徐々に加えたら、混合物を硫酸マグネシウム（MgSO₄）
で処理し、THF層を分離した。溶媒の除去後に得られた
粗生成物を、標準クロマトグラフィーを用いて精製し
た：固相（SiO₂;40μm;ベーカー）；溶出剤 酢酸エチ
ル中の５％エタノール。この精製物質（0.22g）のＭ＋/
zは361であった。

実施例７ Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−［４
−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］
−プロピオンアミド 3.0gのＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−
３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル］−プロピオンアミド、1gの５％パラジウム担持炭
素、100mlのエタノールおよび10mlの濃塩酸の混合物
を、パル振盪機で45psi水素の存在下、20〜25℃に保っ
た。水素ガスの吸収が止んだら、混合物を窒素でパージ
し、エタノール層を分離した。溶媒の除去後に得られた
粗生成物を、標準クロマトグラフィーを用いて精製し
た：固相（SiO₂;40μm;ベーカー）；溶出剤 酢酸エチ
ル中の５％エタノール。この精製物質（0.22g）のＭ＋/
zは375であった。

実施例８ Ｎ−（２−ニトロ−４−フルオロフェニル）−３−ブロ
モプロピオンアミド 7.8gの４−フルオロ−２−ニトロアニリン、8.57gの
３−ブロモプロピオニルクロリド（０℃で0.3時間かけ
て加えた）、6.5gのジイソプロピルエチルアミンおよび
150mlのCH₂Cl₂の混合物を、48時間20〜25℃に保った。
水（300ml）を加え、混合物をCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl
₂抽出物を集め、水（２×20ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥した。溶媒の除去後に得られた粗生成物（14.7g）は
それ以上精製することなく用いた。この粗製物質（14.7
9g）の試料のＭ＋/zは292であった。

実施例９ ４−［３−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル 150mlのエタノール中の5.0gの１−ｔ−ブトキシカル
ボニルピペラジン、6.26gの１−（３−クロロプロピ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−
オン（ヤンセンから入手しうる）および4.16gのジイソ
プロピルエチルアミンの混合物を、12時間80℃に保っ
た。周囲温度に冷却したら、100mlの水を加え、混合物
をCHCl₃で抽出した。CHCl₃抽出物を集め、20mlの水で洗
浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去後、10gの黄色油
状物が得られ、これをそれ以上精製することなく用い
た。

実施例10 １−［４−（３−ピペラジン−１−イル）プロピル］−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン 2mlメタノール中の塩酸および0.43gの１−［４−（３
−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−
２−オンの飽和溶液を、１時間50℃に保った。周囲温度
に冷却したら、溶媒を除去し、残留物を、水酸化アンモ
ニウム水溶液で塩基性にした10mlの水に懸濁させた。水
性層をCHCl₃で抽出した。CHCl₃抽出物を集め、20mlの水
で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去後、0.207gの
黄色油状物が得られ、これをそれ以上精製することなく
用いた。

実施例11 １−｛３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−
1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン 1.0mlの１−メチル−２−ピロリドン中の0.054gの２
−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン、0.115gの
１−［４−（３−ピペラジン−１−イル）プロピル］−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オンお
よび0.194gのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、
３時間150℃に保った。周囲温度に冷却したら、10mlの
水を加え、混合物を濃塩酸で酸性にし、２×5mlのエチ
ルエーテルで抽出した。次に、水性層を水酸化アンモニ
ウム水溶液で中性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出物を集め、20mlの水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し
た。溶媒の除去後に得られた粗生成物（0.085g）をクロ
マトグラフィーを用いて精製した：固相（SiO₂;40μm;
ベーカー）；溶出剤 CHCl₃中の２％CH₃OH。この精製物
質（0.015g）の試料を、この物質のエタノール懸濁液を
エチルエーテル/HCl混合物で処理することによって、そ
の塩酸塩（融点183℃）に変えた。この試料のＭ＋/zは4
06であった。

実施例12 ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−メ
チル−1H−ベンゾイミダゾール 無水酢酸20mlおよびピリジン100ml中の5.0gの｛３−
［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−プロピル｝−（４−フルオロ−２−アミノ−フ
ェニル）アミンの混合物を12時間還流した。溶媒を除去
し、残留物を水酸化ナトリウム（NaOH）でアルカリ性に
し、そして塩化メチレン（CH₂Cl₂）で抽出した。CH₂Cl₂
層をを集め、水（２×20ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し
た。溶媒の除去後に得られた粗生成物をクロマトグラフ
ィーを用いて精製した：固相（SiO₂;40μm;ベーカ
ー）；溶出剤 CHCl₃中の0.5〜２％CH₃OH。この精製物
質の試料を、この物質のエタノール懸濁液をエチルエー
テル/HCl混合物で処理することによって、その塩酸塩に
変えた。この塩の融点は238〜240℃であり、のＭ＋/zは
371であった。

実施例13 ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−ト
リフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール A. ３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミ
ノ）−プロパン−１−オール 9.12gの３−（２−ニトロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ）−プロパン−１−オールおよび4.0gの10％Pd担
持炭素の混合物を、300mlのメタノールに懸濁し、周囲
温度で水素（40psi）下、12時間振盪する。その後、不
溶性物質を濾過により除去し、反応混合物を濃縮して、
暗褐色油状物（5.25gの粗製３−（２−アミノ−４−フ
ルオロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール）を
得る。

B. １−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−トリフル
オロメチル−５−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール 無水トリフルオロ酢酸（TFAA）50.0ml中の5.1gの３−
（２−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−プロ
パン−１−オールの混合物を５時間加熱還流する。過剰
のTFAAを除去し、残留物を500mlの酢酸エチルに溶解す
る。酢酸エチル層を集め、100mlの2N NaOHで２×洗浄
する。水層を３×200mlの酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を一緒にし、そしてNa₂SO₄で乾燥する。溶媒の
除去後に得られる残留物を、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（固相:SiO₂;溶出剤：ヘキサンで出発し、そ
の後、1:1の酢酸エチル／ヘキサン混合物とする勾配）
によって精製する。１−（３−ヒドロキシ−プロピル）
−２−トリフルオロメチル−５−フルオロ−1H−ベンゾ
イミダゾールよりなる固体物質が得られる。

C. １−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−
２−トリフルオロメチル−５−フルオロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール １−（３−ヒドロキシ−プロピル）２−トリフルオロ
メチル−５−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール（2.09
g）、トリエチルアミン（2.22ml）および塩化メチレン
（12ml）の冷（−25℃）撹拌混合物に、14mlのCH₂Cl₂中
の無水メタンスルホン酸（2.78g）の溶液を滴加する。
添加完了後、混合物を周囲温度に温め、水（２×20ml）
で抽出し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して粘稠な褐色油状物
を得た［上記１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−
トリフルオロメチル−５−フルオロ−1H−ベンゾイミダ
ゾールの粗製メタンスルホニルエステル］。

D. ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−
フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２
−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール １−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−トリフルオ
ロメチル−５−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾールの上
記粗製メタンスルホニルエステル、トリエチルアミン
（2.2ml）および４−フルオロフェニルピペラジン（2.8
7g）の混合物を14mlのエタノールに溶解し、12時間加熱
還流する。溶媒の除去後に得られる残留物を酢酸エチル
に溶解し、水（２×20ml）で洗浄する。酢酸エチル層を
濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（固
相:SiO₂;溶出剤：ヘキサンで出発し、その後、1:1の酢
酸エチル／ヘキサン混合物とする勾配溶出）によって単
離する。５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝
−２−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾールよ
りなる固体物質が得られる（Ｍ＋/z424）。

実施例14 ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル］−
プロピル｝−２−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミ
ダゾール 反応混合物の変色が見られなくなるまで（約４時
間）、11.5gの３−（２−ニトロ−４−フルオロ−フェ
ニルアミノ）−プロパン−１−オール、200mlの酢酸お
よび15.1mlの無水酢酸の還流撹拌混合物へ、少量の亜鉛
（Zn）ダストを加える。固体を濾過により除去し、酢酸
で洗浄し、まとめた酢酸層を濃縮して黒色油状物を得
る。この油状残留物を酢酸エチルに溶解し、２×50mlの
水で洗浄する。有機層を集め、溶媒を除去し、中間体１
−（３−アセトキシ−プロピル）−２−メチル−５−フ
ルオロ−1H−ベンゾイミダゾールの加水分解が完了する
まで、残留物を1N NaOH（150ml）／ジオキサン（約150
ml）の混合物で処理する。その後、混合物を濃縮して黒
褐色油状物を得る。この油状生成物はフラッシュクロマ
トグラフィー（固相:SiO₂;溶出剤：酢酸エチルで出発
し、その後、8:2の酢酸エチル／エタノール混合物とす
る勾配）によって精製することができる。4.67gの１−
（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−５−フル
オロ−1H−ベンゾイミダゾールが得られる（Ｍ＋/z42
1）。

実施例15 １−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−２−
メチル−５−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール １−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−５
−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール（1.99g）、トリ
エチルアミン（1.47ml）および塩化メチレン（40ml）の
CH₂Cl₂15ml中の撹拌冷混合物（−25℃）に。添加完了
後、混合物を周囲温度に温め、水（２×20ml）で洗浄
し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して、粗製１−（３−メタン
スルホニルオキシ−プロピル）−２−メチル−５−フル
オロ−1H−ベンゾイミダゾールよりなる粘稠な褐色油状
物を得た。

実施例16 ５−フルオロ−１−｛３−［４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−メ
チル−1H−ベンゾイミダゾール １−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−５
−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g）、トリエ
チルアミン（0.44ml）および塩化メチレン（10ml）の撹
拌冷混合物（−25℃）に、1.5mlのCH₂Cl₂中のメタンス
ルホニルクロリド（0.24ml）の溶液を滴加する。添加完
了後、混合物を周囲温度に温め、水（２×20ml）で洗浄
し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して、粗製１−（３−メタン
スルホニルオキシ−プロピル）−２−メチル−５−フル
オロ−1H−ベンゾイミダゾールよりなる粘稠な褐色油状
物を得る。このメタンスルホニルエステルおよびｔ−ブ
チルピペラジンカルボキシレート（0.7g）の混合物を5m
lのエタノールに溶解し、12時間加熱還流する。その
後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水
（10ml）で洗浄する。酢酸エチル層を濃縮し、生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（固相:SiO₂;溶出剤：ヘ
キサンで出発し、その後、酢酸エチル／ヘキサン混合物
（1:1）とする勾配）によって単離する。５−フルオロ
−１−｛３−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−プロピル｝−２−メチル−1H−ベン
ゾイミダゾールよりなる固体物質が得られる。

実施例17 １−｛３−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−フル
オロ−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール １−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−５
−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾールの粗製メタンスル
ホニルエステル（上記のように0.68gの１−（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−２−メチル−５−フルオロ−1H−
ベンゾイミダゾールから製造）、0.68mlのトリエチルア
ミンおよび0.97gの４−（６−クロロ−ピリダジン−３
−イル）−ピペラジンの混合物を、1.4mlのエタノール
に溶解し、12時間加熱還流する。溶媒を除去し、残留物
を酢酸エチルに溶解し、水（２×10ml）で洗浄する。酢
酸エチル層を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（固相:SiO₂;溶出剤：ヘキサンで出発し、その
後、酢酸エチル／メタノール混合物（8:1）とする勾
配）によって単離する。１−｛３−［４−（６−クロロ
−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−
プロピル｝−５−フルオロ−２−メチル−1H−ベンゾイ
ミダゾールよりなる固体物質が得られる（Ｍ＋/z38
8）。

実施例18 ３−［３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−プロピル］−2,3,4,4a,5,6−ヘキ
サヒドロ−1H−ピラジノ［1,2−ａ］キノリン A. 2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ［1.2
−ａ］キノリン 臭化ブロモアセチル（1.46ml）を、1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（3.2
g）、トリエチルアミン（2.9ml）および120mlのテトラ
ヒドロフランの撹拌混合物へ徐々に加える。反応を１時
間進めた後、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を濃縮
して黒づんだ油状物を得る。この油状物を120mlのエタ
ノールに溶解し、ベンジルアミン（3.7ml）を加えた
ら、18時間加熱還流する。その後、溶媒を除去し、残留
物を酢酸エチル（200ml）と水（200ml）との間で分配す
る。酢酸エチル層を水（２×20ml）、ブライン（１×50
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム（MgSO₄）で乾燥す
る。酢酸エチル層を濃縮し、生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（固相:SiO₂;溶出剤：ヘキサン中の25％酢
酸エチル、その後、ヘキサン中の50％酢酸エチルとする
勾配）によって単離する。Ｎ−ベンジルグリシンおよび
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸のジ
ケトピペラジン誘導体よりなるオレンジ色の固体が1.9g
得られる。（C₁₉H₁₈N₂O₂−実験値:C,74.45％;H,5.99％;
N9.23％）。

B. ３−［３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−プロピル］−2,3,4,4a,5,6−
ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ［1,2−ａ］キノリン 20mlのテトラヒドロフラン中の上記ジケトピペラジン
（C₁₉H₁₈N₂O₂）（1.0g）の溶液を、THF25ml中のLiAlH
₄0.225mgのスラリーに徐々に加える。添加完了後、混合
物を窒素下で12時間還流する。混合物を周囲温度にし、
水性Na₂SO₄溶液で急冷し、セライト（登録商標）で濾過
する。濾液を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（固相:SiO₂;溶出剤：ヘキサン中の10％酢酸エチ
ル）によって単離する。３−ベンジル−2,3,4,4a,5,6−
ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ［1,2−ａ］キノリン（Ｍ
＋/z279）よりなる淡いオレンジ色の油状物（0.56g）が
得られる。この生成物を50psiのH₂下、200mgのパラジウ
ム担持炭素の存在下、７時間、22mlの２％酢酸／メタノ
ール中、周囲温度で振盪する。不溶性物質を濾過（セラ
イト（登録商標））によって除去し、濾液を濃縮し、残
留物を酢酸エチルと1N NaOHとの間で分配する。酢酸エ
チル層を水およびブライン（各２×10ml）で洗浄し、Na
₂SO₄で乾燥し、濃縮する。0.134gの2,3,4,4a,5,6−ヘキ
サヒドロ−1H−ピラジノ［1,2−ａ］キノリンが得られ
る（Ｍ＋/z189）。

実施例19 ３−［３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−プロピル］−2,3,4,4a,5,6−ヘキ
サヒドロ−1H−ピラジノ［1,2−ａ］キノリン １−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−５
−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾールの粗製メタンスル
ホニルエステル（上記のように0.72gの１−（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−２−メチル−５−フルオロ−1H−
ベンゾイミダゾールから製造）、トリエチルアミン（0.
2ml）および2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジ
ノ［1,2−ａ］キノリン（0.1g）の混合物を、10mlのエ
タノール／テトラヒドロフラン（1/1）に溶解し、12時
間加熱還流する。その後、溶媒を除去し、残留物を酢酸
エチルに溶解し、酢酸エチル層を水（２×10ml）で洗浄
する。酢酸エチル層を濃縮し、生成物を、固定層として
Water C18 Bondapak 125Åカラムを使用する高圧液
体クロマトグラフィー（溶出剤:70％メタノール／水、
流量10ml/分）によって単離する。３−［３−（５−フ
ルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−プロピル］−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラ
ジノ［1,2−ａ］キノリン（62mg）が得られる。この生
成物は、この物質の塩化メチレン溶液をメタンスルホン
酸で処理することによって、そのメタンスルホネート塩
に変える。C₂₃H₂₇FN₄×CH₃O₃S:実験値:C,56.45;H,6.91;
N,10.97。

実施例20 １−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）
−ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール A. １−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミ
ノ）−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−プロパン−２−オール 2.84gの１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキ
シラニルメチル−ピペラジン、2.6mlのベンジルアミン
および25mlのエタノールの混合物を80℃で６時間撹拌す
る。この混合物を25mlの氷冷NaOH水溶液に加え、CH₂Cl₂
で抽出する。CH₂Cl₂抽出物を集め、20mlの水で洗浄し、
そしてNa₂SO₄で乾燥した。溶媒除去後に得られる粗生成
物（4.18gの油状物）は、フラッシュクロマトグラフィ
ー（固相:SiO₂（40μｍ、バンカー）；溶出剤:CH₂Cl₂中
の５％CH₃OH）を用いて精製することができる。この物
質（3.23g）は、ギ酸アンモニウム（3.9g）およびパラ
ジウム担持炭素（3.2g）の存在下、この物質のメタノー
ル溶液（100ml）を12時間撹拌することによって脱ベン
ジル化される。相当する第１アミンは、不溶性物質を濾
過する（セライト）ことによって除去し、そして濾液を
濃縮することにより単離される。油状物が得られ、これ
は放置すると固化する。この粗製中間生成物（1.17g）
を50mlのトルエンに溶解し、2,4−ジフルオロニトロベ
ンゼン（0.5g）および炭酸カリウム（0.7g）の存在下、
18時間加熱する。溶媒除去後に得られる残留物を酢酸エ
チル（30ml）と水（10ml）との間で分配する。酢酸エチ
ル層を水およびブライン（各２×5ml）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル層を濃縮し、
残留物を溶出剤が酢酸エチルのSiO₂上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製すると、中間体（１−
（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−
［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−プロパン−２−オール）が得られる。

B. １−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−３−［４−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール 無水酢酸（0.4ml）を含有する酢酸（20ml）中の１−
（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−
［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−プロパン−２−オール（0.73g）の加熱溶液
に、少量の亜鉛ダスト（1.26g）を３時間にわたって加
えた。その後、混合物を周囲温度にし、不溶性物質を濾
過（セライト（登録商標））によって除去し、濾液を濃
縮する。この濃縮物を酢酸エチル（50ml）と炭酸水素ナ
トリウム水溶液（30ml）との間で分配する。酢酸エチル
層を水およびブライン（各２×10ml）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。生成物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（固定相:SiO₂（40μm;バンカー）；溶
出剤：ヘキサン中の50％酢酸エチル）によって単離す
る。２種類の生成物が得られる：（１）１−（５−フル
オロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−
１−イル］−プロパン−２−オールおよび（２）酢酸２
−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−
ピペラジン−１−イルメチル］−エチルエステル。融点
108〜110℃。

実施例21 ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−プロ
ピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール 10mlのテトラヒドロフラン中の１−（５−フルオロ−
２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−
［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−プロパン−２−オール（0.063g）、水素化ナト
リウム（0.015g）の混合物を窒素下、20分間撹拌し、ヨ
ウ化メチル（0.18ml）を加える。12時間後、溶媒を除去
し、残留物を酢酸エチル（20ml）と水（10ml）との間で
分配する。酢酸エチル層をブライン（２×2ml）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の除去後、生成物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（固相;SiO₂;溶
出剤：塩化メチレン中の２％エタノール、その後、塩化
メチレン中の５％エタノールとする勾配）によって単離
する。５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ
−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ
−プロピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾールが
油状物として得られる。この化合物は、そのエーテル溶
液をマレイン酸で処理し、沈殿物を集めることによっ
て、そのマレイン酸塩に変えることができる。融点70〜
77℃。

実施例22 ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロピ
ル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール A. ３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミ
ノ）−２−メチル−プロパン−１−オール 30mlのトルエンに溶解した３−アミノ−２−メチル−
プロパン−１−オール（5.1g）を、2,4−ジフルオロ−
ニトロベンゼン（3.25g）および炭酸カリウム（2.1g）
の存在下、18時間加熱する。溶媒除去後に得られる残留
物を酢酸エチル（300ml）と水（100ml）との間で分配す
る。酢酸エチル層を水およびブライン（各２×50ml）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル
層を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（固相:SiO₂;溶出剤：ヘキサン中の10％酢酸エチル、そ
の後、ヘキサン中の20％酢酸エチルとする勾配）によっ
て単離して、３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニ
ルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（5.62
g）を得る。C₁₀H₁₃FN₂O₃−実験値:C,52.46;H,5.88;N,1
2.41。

B. メタンスルホン酸３−（４−フルオロ−２−ニトロ
−フェニルアミノ）−２−メチル−プロピルエステル 塩化メチレン（50ml）中の３−（４−フルオロ−２−
ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロパン−１
−オール（2.0g）、トリエチルアミン（1.82ml）の冷
（−25℃）撹拌混合物に、CH₂Cl₂ 50ml中の無水メタン
スルホン酸（1.6g）の溶液を滴加する。添加完了後、混
合物を周囲温度に温め、水（２×20ml）で抽出し、Na₂S
O₄で乾燥し、濃縮して粘稠な褐色油状粗製メタンスルホ
ン酸３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミ
ノ）−２−メチル−プロピルエステル（2.74g）を得
る。

C. （４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−｛３−
［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−２−メチル−プロピル｝−アミン 上記粗製メタンスルホン酸３−（４−フルオロ−２−
ニトロ−フェニルアミノ）−２−メチル−プロピルエス
テル（2.6g）、トリエチルアミン（2.5g）および４−フ
ルオロフェニルピペラジン（3.7g）の混合物を100mlの
エタノールに溶解し、12時間加熱還流する。溶媒除去後
に得られる残留物を、酢酸エチル400mlに溶解し、水
（２×100ml）で洗浄する。酢酸エチル層を濃縮し、生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（固相:SiO₂;溶出
剤：酢酸エチル中の25％ヘキサン）によって単離する。
（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−｛３−［４
−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イ
ル］−２−メチル−プロピル｝−アミンよりなるオレン
ジ色の固体が得られる。C₂₀H₂₄F₂N₄O₂−実験値:C,61.3
7;H,6.21;N,14.51。

D. ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−
フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プ
ロピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール 1.5gの（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−
｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−２−メチル−プロピル｝−アミン、酢酸
（45ml）および無水酢酸（0.59ml）の加熱還流および撹
拌混合物へ、反応混合物の変色がそれ以上見られなくな
る（約４時間）まで、少量のZnダスト（2.7g）を加え
る。その後、固体を濾過によって除去し、不溶性物質を
酢酸で洗浄し、まとめた酢酸層を濃縮して黒色油状物を
得る。この油状残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解
し、２×20mlの水で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して暗褐色油状物を得る。生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（固相:SiO₂;溶出剤：
ヘキサン中の25％酢酸エチルで出発し、その後ヘキサン
中の75％酢酸エチルとする勾配）によって単離する。2.
0gの５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−
フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プ
ロピル｝−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾールが得ら
れる。この固体は、その遊離塩基のエーテル溶液をメタ
ンスルホン酸で処理し、この溶液を濃縮し、残留物をエ
チルエーテル中で粉砕し、固体を集めることによって、
そのメタンスルホン酸塩に変えることができる。融点84
〜91℃。

実施例23 ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２−メチ
ル−1H−ベンゾイミダゾール A. ２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジ
ン−１−イル］−プロパン−１−オール 9.1gの無水メタンスルホン酸、6.92gの２−［（４−
フルオロ−フェニル）−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミノ］−エタノールおよび12.1mlのトリエチルアミンお
よび50mlの塩化メチレンからその場で製造したメタンス
ルホン酸２−［（４−フルオロ−フェニル）−（２−メ
タンスルホニルオキシエチル）−アミノ］−エチルエス
テル、並びに20mlのエタノール中の5.22gの（Ｒ）
（−）２−アミノ−１−プロパノールの混合物を、５時
間加熱還流する。溶媒除去後に得られる残留物を酢酸エ
チル（100ml）に溶解し、水（２×20ml）で洗浄する。
酢酸エチル層を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（固相:SiO₂;溶出剤：酢酸エチル）によって単
離する。２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペ
ラジン−１−イル］−プロパン−１−オールよりなる固
体物質（3.3g）が得られる。

B. ３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジ
ン−１−イル］−ブチロニトリル 6mlのクロロホルム中の２−［４−（４−フルオロ−
フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−
オール（1.7g）および４−メチルモルホリン（1.18ml）
の混合物へ、クロロホルム5ml中の1.86gの無水メタンス
ルホン酸を−15℃で加える。30分後、反応を周囲温度に
し、シアン化ｔ−ブチルアンモニウム（9.5g）を加え
る。12時間後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水
との間で分配する。酢酸エチル層を水（４×20ml）およ
びブライン（２×10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。酢酸エチル層を濃縮し、生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（固相:SiO₂;溶出剤：ヘキサン中の30
％酢酸エチル）によって単離する。３−［４−（４−フ
ルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチロ
ニトリルよりなる油状物質（1.2g）が得られる。

C. （４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−｛３−
［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−２−ブチル｝−アミン ３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
−１−イル］−ブチルアミン。35mlのメタノール中の３
−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１
−イル］−ブチロニトリル（0.84g）、0.811gの塩化コ
バルト（CoCl₂、0.811g）および硼水素化ナトリウム
（1.29g、２時間にわたって徐々に加える）の混合物を1
2時間撹拌する。不溶性物質を濾過により除去し、濾液
を濃縮し、残留物を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムと
の間で分配する。酢酸エチル層を水（２×10ml）および
ブライン（２×10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。酢酸エチル層を濃縮し、３−［４−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミ
ン（0.65g）を含有する粗生成物をそのまま用いる。

30mlのトルエンに溶解した３−［４−（４−フルオロ
−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン
（0.65g）を、2,4−ジフルオロ−ニトロベンゼン（0.49
g）および炭酸カリウム（0.43g）の存在下、18時間加熱
する。溶媒除去後に得られる残留物を、酢酸エチル（10
0ml）と水（50ml）との間で分配する。酢酸エチル層を
水およびブライン（各に２×25ml）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル層を濃縮し、生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（固相:SiO₂;溶出
剤：ヘキサン中の10％酢酸エチル、その後、ヘキサン中
の20％酢酸エチルとなる勾配）によって単離し、（４−
フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−｛３−［４−（４
−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２
−ブチル｝−アミンを橙赤色の固体として得る。

D. ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−
フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２−
メチル−1H−ベンゾイミダゾール （４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−｛３−
［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−
イル］−ブチル｝−アミン（0.38g）、10mlの酢酸の還
流撹拌混合物へ、ほとんど無色の反応混合物が得られる
（約４時間）まで、少量のZnダスト（過剰）を加える。
不溶性物質を濾過によって除去し、酢酸で洗浄し、まと
めた酢酸層を濃縮して黒色油状物を得る。この油状残留
物を酢酸エチル（50ml）に溶解し、２×10mlの水および
ブラインで洗浄する。有機層を集め、，溶媒を除去し、
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固相:SiO₂;溶
出剤：酢酸エチルで出発し、その後、酢酸エチル／メタ
ノール（8:2）とする勾配）によって精製する。0.1gの
５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２−メチ
ル−1H−ベンゾイミダゾールが得られる。（Ｍ＋/z384.
47）。

実施例24 ５−フルオロ−１−｛３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−1,3−ジヒ
ドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン 表題化合物は、スキーム５に記載の手順を用いて製造
した。Ｍ＋/z386。融点188〜193℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オニール，ブライアン・ティー アメリカ合衆国コネチカット州06475, オールド・セイブルック，クラップボー ド・ヒル・ロード 18 (72)発明者 サナー，マーク・エイ アメリカ合衆国コネチカット州06475, オールド・セイブルック，ヒルクレス ト・ドライブ ８ (72)発明者 ゾーン，ステヴィン・エイチ アメリカ合衆国コネチカット州06359, ノース・ストニントン，パトリシア・ア ベニュー 62シー (56)参考文献 特開 昭61−267574（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−509575（ＪＰ，Ａ) 米国特許3634441（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、 各点線は任意の二重結合を表し； Ｘは炭素または窒素であり； R¹は（C₁−C₄）アルキル；ベンジル：フェニル、インダ
   ニルおよびナフチルから選択されるアリール；またはピ
   リジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリ
   ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
   キノリルおよびイミダゾリルから選択されるヘテロアリ
   ールであり、ここで、該（C₁−C₄）アルキル、ベンジル
   基のフェニル部分、該アリールおよびヘテロアリール
   は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード;1〜３個の
   弗素原子で置換されていてもよい（C₁−C₆）アルキル;1
   〜３個の弗素原子で置換されていてもよい（C₁−C₆）ア
   ルコキシ；シアノ；ニトロ；ヒドロキシ；−Ｃ（＝Ｏ）
   R⁸;アリール；およびヘテロアリール；ここで、該アリ
   ールはフェニル、インダニルおよびナフチルから選択さ
   れ、該ヘテロアリールはピリジル、チエニル、フリル、
   チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
   サゾリル、トリアゾリル、キノリルおよびイミダゾリル
   から選択される）から独立して選択される０〜２個の置
   換基で置換されていてもよく； R²およびR³の一方はヒドロキシであり、他方は水素また
   は（C₁−C₆）アルキルであり； R⁴は水素、硫黄、酸素、（C₁−C₆）アルキル、アミノ、
   −NHR¹⁰、−SR¹⁰、OR¹⁰またはCF₃であり； R⁵、R⁶およびR⁷は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモま
   たはヨード；シアノ;1〜３個の弗素原子で置換されてい
   てもよい（C₁−C₆）アルキル;1〜３個の弗素原子で置換
   されていてもよい（C₁−C₆）アルコキシ；（C₁−C₆）ア
   ルキルスルホニル；（C₁−C₆）アシルアミノ；フェニル
   （C₁−C₆）アシルアミノ；アミノ；（C₁−C₆）アルキル
   アミノ；ジ−（C₁−C₆）アルキルアミノ；アリールおよ
   びヘテロアリール（ここで、該アリールはフェニル、ナ
   フチルおよびインダニルから選択され、該ヘテロアリー
   ルはピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチ
   アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
   リル、キノリルおよびイミダゾリルから選択される） から独立して選択され、 R⁸、R⁹およびR¹⁰は、水素および（C₁−C₆）アルキルか
   ら独立して選択され； R¹¹は水素；（C₁−C₆）アルキル；またはベンジルであ
   り；ここで、該ベンジルのフェニル部分は、クロロ、フ
   ルオロ、ブロモまたはヨード、１〜３個の弗素原子で置
   換されていてもよい（C₁−C₆）アルキル、１〜３個の弗
   素原子で置換されていてもよい（C₁−C₆）アルコキシ、
   アミノ、シアノ、（C₁−C₆）アルキルアミノおよびジ−
   （C₁−C₆）アルキルアミノから独立して選択される０〜
   ２個の置換基で置換されていてもよく； R¹⁵およびR¹⁶の各々は、水素、メチル、シアノ、−（Ｃ
   ＝Ｏ）−NH₂および−CH₂−Ｏ−（C₁−C₆）アルキルから
   独立して選択され； R¹⁷は水素であるか、あるいはＸが窒素のとき、R¹⁷はこ
   れが結合している炭素、R¹およびＸと一緒になってテト
   ラヒドロキノリン環を形成してもよく； 但し、（ａ）式（Ｉ）の５員環が二重結合を含むとき、
   R¹¹は存在せず； （ｂ）R⁴が硫黄または酸素であるとき、R⁴はこれが結合
   している環炭素原子に二重結合し、かつ該炭素原子は両
   隣の環窒素原子に単一結合しているか、あるいは、R⁴が
   水素、（C₁−C₆）アルキル、アミノ、−NHR¹⁰、−S
   R¹⁰、OR¹⁰またはCF₃であるときは、該環炭素原子は該隣
   接する環窒素原子の１つに式（Ｉ）中の点線で示された
   ように二重結合しており；そして（ｃ）Ｘが窒素であ
   り、かつ隣接環炭素原子に二重結合しているとき、R¹は
   存在しない） の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】Ｘが窒素である、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】Ｘが炭素である、請求項１に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】R¹が存在しない、請求項２に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】上記化合物が下記の化合物： ５−フルオロ−１−｛３−［４−フルオロ−フェニル）
   −ピペラジン−１−イル］ブチル｝−1,3−ジヒドロ−
   ベンゾイミダゾール−２−オン； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（４−
   フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロ
   パン−２−オール； １−（５−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
   ３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−
   １−イル］−プロパン−２−オール； １−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラ
   ジン−１−イル］−プロピル｝−５−トリフルオロメチ
   ル−1H−ベンゾイミダソール； １−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラ
   ジン−１−イル］−プロピル｝−1H−ベンゾイミダゾー
   ル； １−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラ
   ジン−１−イル）−プロピル｝−３−メチル−1,3−ジ
   ヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ｏ−ト
   リル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オー
   ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ｍ−ト
   リル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オー
   ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ｐ−ト
   リル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オー
   ル； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−｛４−クロロ
   −フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−
   イル｝−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（２−
   クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパ
   ン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（４−
   クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパ
   ン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（３−
   クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパ
   ン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（３−
   クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパ
   ン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ピリミ
   ジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−
   ２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ナフタ
   レン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−
   ２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（３−
   トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イ
   ル］−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−（４−ベンジ
   ル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−［４−（２−
   トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イ
   ル］−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−｛４−［３−
   （３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−
   ピペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オール； １−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−｛４−［２−
   （３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピ
   ペラジン−１−イル｝−プロパン−２−オールよりなる
   群から選択される、請求項１に記載の化合物。