TW306920B - - Google Patents

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306920 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（i) 本發明係關於新穎蘗學活性苯並咪唑衍生物及其酸加 成塩。本發明化合物具有中植度巴胺的活性且可用於中樞 神經系統（CNS )疾病之治療。其儍先作用在D 4度巴 胺受體上。 通常已被接受的知識是：度巴胺受體對動物禮內很多 功能是重要的。例如，道些受髖之經改變的功能參與精神 病，癇，睡眠，晡養，學習，記億，性行爲，免疫反應及 血壓之規律。因爲多巴胺受體控制很多薬理事件且，另一 方面，並非所有的這些亊件現今是已知的，優先作用在 D4度巴胺受體上之化合物有可能可以在人髓內發揮廣泛 之藥效。 在1 9 9 3年2月3日公告之歐洲專利申請案EP 0 5 2 6 4 3 4提及一類經取代之苯並咪唑一 2 -酮，其 含有1 一（芳基和雜芳基）4 -丙基-哌啶取代基，且陳 述此種化合物被測試於老鼠中且發現是中榧作用serotin-ergic劑。在1 9 8 0年4月2 9日公佈之美國專利 4 ，200 ，641及在1989年5月1 1日公告之德 國專利D E — 2 7 1 4 4 3 7指出一系列之1 一〔 3 —( 4 —二苯甲基）呢滕—1—基〕丙基—2，3 —二氟—1 Η —苯並咪唑一 2 -酮類。道些化合物在老鼠中測試且發 現具有抗組織胺活性。在1 9 9 1年1 2月3 1日公布之 美國專利4 ，9 5 4 ，5 0 3指出一系列之含有1 —(芳 基和雜芳基）4-丙基-哌啶取代基之吲唑衍生物且陳述 此化合物被發現在老鼠體內具有抗精神病和止痛活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填't?T本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標率爲員工消費合作杜印製

A7 B7 五、發明説明（2 ) 苯並咪唑和苯並咪唑酮部分巳被使用以在多種對 C N S系統具有活性之結構不同的化合物類的製備中作爲 一般性的取代基。賁例可於1 9 8 6年1 2月1 8日公告 之比利時專利申請案B E 9 0 4，9 4 5，1 9 9 1年 1 2月3 1日公佈之美國專利4 ，9 5 4 ，5 0 3及 1 9 9 0年2月2 8日公告之歐洲專利申讅案EP 200，322中發現。 本發明人已合成數種經取代之1 -〔 4 -(芳基或雜 芳基）—哌嗪—1 —基〕—3 —（ 2 —丙基—苯並咪唑一 1—基）一丙—2 —酵；1— {3 —〔 4一（芳基或雜芳 基）-哌嗪一 1—基〕-2 —羥基—丙基} — 1，3 -二 氫一苯並咪唑—2 -酮和1— {3 -〔― 4—(芳基或雜 芳基）一哌嗪—1 —基〕-丙基} 一 1 Η -苯並咪唑衍生 物，其具有中樞度巴胺的活性。道些化合物選取度巴 胺受體。 發明概要： 本發明係關於式（I )化合物， R4 W11 ^ (I) 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS > A4規格（210X297公釐〉 一 - 0¾ C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-=* 306920 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（3 ) 其中每一虛線代表一鼸意的雙鍵： X是碳或氮； R1是苄基’擇自苯基，15滿基和某基之芳基，或擇 自吡啶基，睡吩基，呋喃基，睡唑基，異瞜唑基，噁唑基 ，異囉唑基，三唑基，睡啉基和咪唑基之雜芳基，其中每 —以上之芳基，雜芳基和（Ci—Cd烷基，和笮基之苯 基部分可隨意地以一或多個，較佳0至2個獮立擇自下述 取代基者取代：鹵基（如氯，氟，溴或碘），隨意以1至 3個氟原子取代之（Ca— C6)烷基，隨意以1至3個氟 原子取代之（（^― C6)烷氣基，氰基， —C ( = 0) R8,芳基和雜芳基，其中該芳基擇自苯基 ，芘滿基和某基且該雜芳基擇自吡啶基，讅吩基，呋哺基 ，瞜唑基，異瞎唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，喹咐 基和咪唑基。 或，當X是氮時，R1可鼸意地與X，R17及R17所 連接之碳原子一同形成一四氰晻啉環； R 2和R 3獮立擇自氫，羥基，（C^-Ce)烷基，（ C 1- C 6 )烷氣基，氰基，一 C0NH2和 _NHC ( = 0) R9，或R2和R3 —同形成一酮基： R4是氫，硫，氧，（Ci— C6)烷基，胺基， -NHR1。，一 SR1。，OR10 或羥基； R5，R 6和R 7獨立擇自氫，鹵基（如氯，氱，溴或 碘），氰基，隨意以1至3個氟原子取代之（Ci一 C6) 烷基，隨意以1至3個氟原子取代之（Ci— Ce)烷氣基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、va 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準扃員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) ，（Ca—Ce)烷碓醯基，（Ci—Ce)醣胺基，（苯基 )〔（Ci-Ce)醣基〕胺基，胺基，（Ci—Ce)烷胺 基，二一（Cz— C6)烷胺基，芳基和雜芳基，其中該芳 基擇自苯基，菓基和菇滿基，且該雜芳基擇自吡啶基，瞜 吩基，呋晡基，晡唑基，異瞜唑基，噁唑基，異噁唑基， 三唑基，晻啉基和咪唑基： R 8，R 9和R 1ϋ獨立擇自氫和（C 1 — C 6 )烷基；且 R11是氫，（Ci— C6)烷基或窄基，其中該笮基之 苯基部分可鼸意地以一或多個，較佳〇至2個獨立擇自下 述取代基者來取代：鹵基（如氟，氯，澳或碘〉，鼸意地 以1至3個氣原子取代之（Ci— C6)烷基，隨意地以1 至3個氟原子取代之（Ci— C6)烷氧基，胺基，氰基， (c 1 - C 6 )烷胺基和二—（C:— c6)烷胺基： 每一R15和R16獨立擇自氫，甲基，氰基： -(C = 0) - NH2和一CH2-0 — (Ci— C6)烷基 R17是氫，或當X是氮時，R17可鼸意地與其所連接 之碳，R1和X —同形成一四氫喹啉環： 其條件是：（a)當所有R2，R3，R15和R16爲氫 時，R4不可爲氧或羥基：（b )當式I之五貝環含有一 雙鍵時，R11不存在：（c)當R4是硫或氣時，R4雙鍵 結至所連接之碳且此碳單鍵結至二接鄰之環氮原子上：且 (d )當X是氮且是雙鍵結至接鄰碳時，ri不存在。 性質爲碱性之式I化合物可與不同之無機和有機酸形 本紙张尺度逋用中國國家橾牟（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝' 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 成多種不同之塩類。可用於製備道些性質爲碱性之薬學上 可接受之酸加成塩的酸爲形成非毒性酸加成塩者；即含薬 學上可接受之陰離子之塩類者，如氳氣酸埴，氫溴酸埴 ，氫碘酸塩，硝酸塩，硫酸氫塩，磷酸埴，酸磷酸塩，異 煙碱酸塩，乙酸埴，乳酸埴，水楊酸塩，檸様酸垴，酸檸 嫌酸塩，酒石酸埴，泛酸墙，，酸石酸氫墙，抗壤血酸坦 ，丁二酸塩，馬來酸塩，龍膽酸塩，當馬酸塩，葡糖酸塩 ’谷卡酸墙，（glucaronate)，糖酸塩，甲酸塩，苯甲酸 塩，谷氤酸埴，甲磺酸塩，乙廣酸塩，苯確酸塩，對甲苯 碰酸墙和判酸垴（pamoate，即1 ，1 伸甲基一雙（ 2-羥基一3—菓酸塩）〕。 本發明亦關於式I化合物之薬學上可接受之酸加成塩 0 如本文中所用之％ —或多個取代基# 一詞包括一至基 於可用鍵結位置之可能極大數目之取代基。 如本文中所用之 '烷基# —詞，除非另有所指，包括 具有直鏈，分枝或環狀部分或其結合之飽和單價烴基。 如本文中所用之' 烷氧基〃一詞，除非另有所指，係 指具式一〇 —烷基之基團，其中、烷基〃如上定義。 本發明之較佳化合物包括以下： 5 —氟—1 3 —〔 4 — ( 4 —氟苯基）―哌嗪— 1—基〕一丁基} — 1 ，3 -二氫一苯並咪唑一 2 -酮； 1—苯並咪唑—1—基一 3 一〔4 一（4 —氟苯基） —呢瞭~1一基〕一汚—2 —醉； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210>< 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1Τ S06920 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 五 、發明説明 ( 6 ) 1 | 1 一 ( ( 5 — 氣 — 苯 並 咪 唑 — 1 -—· 基 ) — 3 — ( 4 — 1 1 ( 4 — 氟 苯 基 ) — 哌 嗪 — 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 醉 • 1 1 1 — { 3 一 4 — C 4 — 氰 苯 基 ) 哌 m 一 1 基 ) 一 1 ! 請 1 | 丙 基 } — 5 — .二 氟 甲 基 — 1 Η 一 苯 並 咪 唑 t 先 閱 1 | 讀 1 I 1 — { 3 — ( 4 — ( 4 — 氟 苯 基 ) — 哌 嗪 _ 1 — 基 背 ιέ I 之 1 一 丙 基 } 一 3 — 甲 基 — 1 9 3 一 — 氩 — 苯 並 咪 唑 — 2 一 酮 注 意 I . 事 項. 1 再 1 苯 咪 唑 填 1 1 — 並 — 1 — 基 — 3 — ( 4 一 鄰 甲 苯 基 — 哌 嗪 寫 jL 裝 頁 1 一 1 — 基 ) 一 丙 * 2 一 醇 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 — 間 甲 苯 基 — 哌 滕 1 1 — 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 醇 1 I 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 一 3 — ( 4 — 對 甲 苯 基 — 哌嗪 訂 | — 1 — 基 ) 一 丙 — 2 — 醇 I I I 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 — 氯 苯 基 ) — 苯 甲 1 1 1 基 ) — 呢嗪 — 1 — 基 } 丙 — 2 — 醇 1 ' | 線 1 1 — 苯 並 咪 唑 一 1 — 基 — 3 一 [ 4 — ( 2 — 氯 苯 基 ) 一 哌嗪 — 1 — 基 j — 丙 — 2 — 醇 1 1 1 — 苯 並 咪 哇 — 1 — 基 一 3 — [ 4 — ( 4 — 氮 苯 基 ) 1 I — 哌 嗪 — 1 — 基 J — 丙 — 2 — 醇 1 I 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — C 4 — ( 3 _ /bat 取 苯 基 ) 1 1 I — 哌暸 — 1 — 基 — 丙 — 2 — 醇 1 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 — ( 3 一 氣 苯 基 ) 1 1 — 哌 嗪 — 1 — 基 '1 J — 丙 一— 2 一 醇 1 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 — 嘧 啶 — 2 — 基 — 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} 306920 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 五 、發明説明 ( 7 ) 1 I 哌嗪 — 1 — 基 ) — 丙 一 2 — 醇 1 1 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 一 某 — 1 — 基 — 哌 1 1 嗪 — 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 酵 /—、 1 1 請 1 I 1 — 苯 並 咪 唑 __. 1 — 基 — 3 — ( 4 — ( 3 一 氟 甲 基 先 閱 1 I 讀 1 | — 苯 基 ) — 哌 嗪 — 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 醇 背 面 I 之 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 — 基 一 哌 陳 — 1 注 1 1 一 基 ) — 丙 一 2 — 醇 項一 再 ' | 填 1 1 _____ 苯 並 咪 唑 一 1 一 基 — 3 一 C 4 _ ( 2 -- -- 氟 甲 基 η 本 裝 1 — 苄 基 ) — 哌 暸 -— 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 醇 頁 —^ 1 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — { 4 __： [ 3 — ( 3 — —- 1 1 氟 甲 基 苯 基 ) — 丙 基 ) — 哌 暸 — 1 — 基 } — 丙 — 2 — 醇 t 1 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — { 4 — ( 2 — ( 3 — 二 訂 1 氟 甲 基 苯 基 ) 一 -τ La 基 ] — 哌 嗪 一 1 — 基 } — 丙 — 2 — 醇 * 1 1 I 5 — 氟 — 1 — { 3 — [ 4 一 ( 4 一- 氟 苯 基 ) — 哌嗪 — 1 1 | 1 — 基 ) — 丙 基 } — 2 — 甲 基 — 1 Η — 苯 並 咪 唑 ： 及 1 、| 線 1 5 — 氰 — 1 ~~ { 3 — [ 4 一 ( 4 — 觝 苯 基 ) — 3 9 6 — 二 氫 — 2 Η 一 吡 啶 — 1 — 基 — 丙 基 } — 2 一 甲 基 — 1 1 1 Η — 苯 並 咪 唑 0 1 | 本 發 明 之 其 他 化 合 物 包 括 下 列 1 I ( 4 — 氣 — 2 — 硝 基 苯 基 ) — { 3 — ( 4 — ( 4 — 氣 1 1 1 苯 基 ) 哌嗪 — 1 — 基 ] — 丙 基 } 胺 1 1 ( 3 — ( 4 — ( 4 — 氟 苯 基 ) 哌 嗪 — 1 — 基 3 — 丙 基 1 1 } — ( 2 一 硝 基 — 4 — __- 氟 甲 基 苯 基 ) 胺 1 1 4 — 氣 — Ν 1 — { 3 — C 4 — 氟 苯 基 ) 哌_ — 1 — 基 1 1 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公嫠） 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（8 ) 〕_丙基}―苯―1 ，2 —二胺： 1一（4，5 —二氣—2 —硝基苯胺基）一{3_〔 4 _( 4 —顧(苯基）呢瞭—1 —基〕—丙—2 —酵： 1一〔4 — (4 —氟苯基）哌嗪—1—基〕—3 —( 2 —苯基苯並咪唑—1—基）一丙—2 —醇： 1_〔4— (4 —氟苯基）呢嗪—1—基〕一3 -（ 2 —丙基苯並味哩—1—基）·-丙—2 —酵： 1 一〔4 一（4 —氟苯基）哌嗪—1—基〕—3 —( 2 —甲基苯並咪唑一 1—基）一丙一 2 —醇： 5 -氟—1— (3 —〔4— (4 —氟苯基）哌嗪—1 —基〕一丙基）-2 —甲基一1H —苯並咪唑； 5 —氮_ 1 — ( 3 —〔 4— ( 4 —氣苯基）呢嗦—1 —基〕—2 —羥基丙基）—1 ，3 -二氫—苯並咪唑—2 -酮： 5 —氟—1— (3 —〔4- (4 —氟苯基）峨嗪—1 —基〕—2 -羥基丙基）一1 ，3_二氫—苯並咪唑一 2 —酮； 1—苯並咪唑一1 一基—3 —〔 4 — ( 4 一甲氧苯基 )哌嗪—1—基]—丙—2 —醇； 1—苯並咪唑一1—基—3 —〔4 — (3 —甲氧苯基 )呢嗪—1一基]—丙—2 —醇； 1 —苯並咪唑—1 —基一 3 — ( 4 —苯基哌嗪—1 — 基〕一丙—2 -醇； 1— {4 —〔4 — (3 —苯並咪唑—1—基—2 -羥 本紙張尺度適用中國國家橾準（C'NS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 1 I 基丙基 ) -哌嗪 — 1 — 基 ) — 苯基} 乙 m t 1 1 I 1 — (4 - 苯並 ( 1 > 3 ) 二 噁茂 — 5 — 基甲基哌曄 1 1 -1 — 基 )-3 '―― 苯並咪唑 — 1 — 基 ——- 丙 2 一 醉 » y-V 1 I 請 1 I 1 — 苯並咪唑 — 1 — 基 — 3 — C 4 — ( 3 ， 4 一.- 甲 先 閱 1 I 讀 1 1 基- 苯基 )一哌嗪 — 基 } — 丙 — 2 — 醇 背 I 之 1 4 - ( 4 -(3 'L — 苯並咪唑 — 1 — 基 — 2 — 羥基 — 丙基 ) 1 I _哌嗪 — 1 —基 ) — 酚 事 項> 再 1 1 1 — 苯並咪唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 — 苯 乙 基 — 哌嗪 — 填 寫 本 1 裝 1 - 基 ) -丙一 2 — 醇 頁 1 1 1 — 苯並咪唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 — ( 3 — 苯基- 烯 1 1 丙基 ) — 哌嗪- 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 醇 1 1 1 — 苯並咪唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 — ( 3 — 氣 -丙基 訂 I )— 哌嗪 -1 - 基 ) — 丙 — 2 — 醇 1 1 I 2 — 〔4 - ( 3 — 苯並咪唑 ) — 1 — 基 — 2 — 羥基 — 1 1 1 丙基 ) — 哌嗪- 1 — 基 — 1 — 嗎啉 — 4 — 基 — 乙 萌 • • 1 、1 線 1 1 — (4 - ~ 一 苯 甲 基 一 哌暸 — 1 — 基 ) — 3 —. 苯並咪 唑一 1 — 基-丙 — 2 — 酵 1 1 1 — 苯並咪唑 — 1 基 — 3 — { 4 — [ 雙 ( 4 - 氟 1 | -苯基 ) _甲基 :) — 哌嗪 — 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 醇 • 1 I 1 — 苯並咪唑 — 1 — 基 一 3 — ( 4 — ( 4 — 硝基一 苯 1 1 基） — 哌嗪—1 — 基 ) — 丙 — 2 — 酿 « 1 1 4 — (3 — 苯並咪唑 — 1 — 基 — 2 羥基 — 丙基） — 1 1 哌嗪 — 1 —羧酸 1 1 5 — 氟—1 — { 3 — [ 4 — ( 4 — 氟 — 苯基 ) -哌嗪 1 1 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明 ( 10 ) 1 I — 1 — 基 ] — 丙 基 asst } — 1 Η — 苯 並 咪 唑 1 3 — ( 4 一 ( 3 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 一 2 一 羥 基 一 丙 1 1 基 ) 一 哌嗪 一 1 基 — 1 — 基 一 1 — 苯 基 一 丙 — 2 — /-—V 1 I 請 1 1 酮 • 先 閱 1 I 讀 1 」 4 — ( 4 — ( 3 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 一 2 — 羥 基 — 丙 背 ιέ | 之 1 基 ) — 哌嗪 — 1 ~一 • II 基 〕 — 1 — ( 4 — 氟 — 苯 基 ) — 丁 — 1 注 意 1 事 1 — 酮 項 再 、1 填 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — 〔 4 — ( 四 Mg m — 呋 喃 — 寫 jL 裝 頁 1 2 一 基 甲 基 ) — 哌 嗪 — 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 醇 、w·· 1 C 4 — ( 3 ...一 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 2 — 羥 基 — 丙 基 ) 1 1 — 哌嗪 — 1 — 基 ) — ( 四 Μ — 呋 喃 — 2 — 基 ) 一 甲 m 1 1 C 4 — ( 3 - 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 2 — 羥 基 — 丙 基 ) 訂 I — 哌嗪 — 1 — 基 ：) — ( 2 9 3 — 二 氬 — 苯 並 〔 1 J 4 — -~卜 ! | 噁 嗪 — 2 — 基 ) — 甲 酮 I 1 | 4 — ( 3 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 2 — 羥 基 — 丙 基 ) 1 ' 1 線 1 — 哌嗪 — 1 — 基 j — ( 四 氫 呋 喃 — 2 — 基 ) — 甲 酮 ( ( 4 — ( 3 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 2 — 羥 基 — 丙 基 1 1 ) — 哌嗪 — 1 — m — 2 3 — 二 Am Mi — 苯 並 ( 1 9 4 — 二 1 | 噁 嗪 — 2 — 基 ) -— 甲 酮 1 I 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 3 — 4 — ( 2 5 3 — Mg Μι 苯 並 1 1 I [ 1 9 4 — 二 噁 嗪 — 2 — 基 甲 基 ) 一 哌 嗪 一 1 — 基 — 丙 1 1 — 2 一 醇 1 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 — 3 — ( 4 — 2 — 硝 基 — 丁 基 1 1 ) — 哌嗪 — 1 — 基 ] — 丙 — 2 — 醇 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（rNS ) A4規格（210X 297公釐） 13 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 五 、發明説明（ 11) 1 I 3 — C 4 — ( 3 一苯並咪唑 — 1 — 基 一 2 — 羥基 — 丙 1 1 1 基 ) — 哌嗪 一 1 — 基 -1 — ( 4 — 氯 一 苯基 ) — 丙 — 1 — 1 1 酮 • * /--V 1 I 請 1 I 1 — 苯並咪唑 — 1 - 基 — 3 C 4 ( 5 ♦ 5 — 二 苯 先 閲 1 I 讀 I I 基 — 戊 — 3 — 苯基 ) -哌嗪 — 1 — 基 — 丙 — 2 — 酵 背 xij | 之 1 1 — ( 4 — ( 4 — 苯基 ) — 哌嗪 ' 1 — 基 — 3 — 注 意 Ψ 1 ( 2 — 苯基 — 苯並咪唑- 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 醇 項一 再 ，I 1 5 9 6 — 二氟 — 1 — { 3 一 ( 4 — ( 4 一 氟 — 苯基 ) 寫 本 裝 — 哌嗪 — 1 — 基 J — 丙基 } 1 Η — 苯並咪唑 ： 頁 1 1 1 一 ( 4 — ( 4 —氟 — -ijjh 本垂 ) — 哌嗪 — 1 — 基 ) — 3 1 1 — ( 2 — 丙基 — 苯並咪唑 — 1 — 基 ) 丙 — 2 — 醇 1 I 1 — ( 4 — ( 4 一氟 — 苯基 ) —· 哌嗪 — 1 — 基 ) — 3 訂 1 — ( 2 — 甲 基 — 苯並咪唑 — 1 — 基 ) — 丙 — 2 — 醇 1 I 1 — C 3 — ( 4 —书基 — 哌嗪 — 1 -— 基 ) — 丙基 ] — 1 1 1 5 — m — 2 — 甲 基 — 1 Η — 苯並咪唑 j* 1 、| 線 1 1 — ( 3 — ( 4 —苯並 〔 1 9 3 ) —· 噁 燒 — 5 — 基 甲 基 — 哌嗪 — 1 — 基 ) 一丙基 ) — 5 — Μ 撕 一 2 — 甲 基 — 1 Η 1 1 — 苯並咪唑 1 I 1 — { 3 — r 4 -( 3 — 氣 — 5 — —* 氟 甲 基 — 吡啶 — 1 I 2 — 基 ) — 哌嗪 — 1 —基 ) — 丙基} — 5 — 氟 — 2 甲 基 1 1 — 1 Η — 苯並咪唑 « 1 1 1 — C 3 — ( 5 4bs —風 — 2 — 甲 基 苯並咪唑 — 1 — 基 1 1 ) — 丙基 ) — 4 — ( 4 — 氟 — 苯基 ) —- 哌啶 — 4 — 醇 1 1 1 — { 3 — 厂 4 一（ 4 — 氣 — 苯基 ) — 3 * 6 — 二 Jot Mi 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） -14 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明 ( 12) 1 — 2 Η 一 吡 啶 — 1 — 基 一 丙 基 } — 5 — 氟 — 2 一 甲 基 — 1 1 1 Η — 苯 並 咪 唑 1 1 1 — { 3 — C 4 — ( 3 9 5 — 二 % — 吡 啶 — 2 一 基 ) 1 1 一 哌嗦 一 1 — 基 ] 一 丙 基 } — 5 — 氟 — 2 — 甲 基 — 1 Η — 請 先 閱 1 I 苯 並 咪 唑 t 讀 背 ιέ 1 氟 基 之 1 5 — 2 — 甲 —* 1 [ 3 — ( 4 一 苯 基 一 呢嗪 一 1 注 意 I — 基 ) 丙 基 〕 一 1 Η .— 苯 並 咪 唑 事 項 1 I 再， 2 — C 3 — ( 5 — 氟 — 2 — 甲 基 csst — 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 填 寫 % ) — 丙 基 ) 一 2 > 3 9 4 9 9 — 四 氫 — 1 Η — 亞 佰啉 頁 1 1 1 — C 3 — C 4 — ( 6 一 氣 一 噠嗪 一 3 . 基 ) — 哌嗪 1 I — 1 — 基 ) 一 丙 基 } — 5 — 氰 — 2 — 甲 基 — 1 Η — 苯 並 咪 1 I 唑 1 訂 1 1 — { 3 — C 4 — ( 6 — 氣 — 噠 嗪 一 3 一 基 ) 一 哌嗪 1 1 I _ 1 — 基 ) 一 丙 基 } — 5 — 氟 — 2 — cca »1J 基 — 1 Η — 苯 並 咪 1 1 唑 .一 1 、1 1 — { 3 — C 4 — ( 2 — 氣 一 苯 基 ) — 哌賺 — 1 · 基 線 1 一 丙 基 } 一 5 — 氟 — 2 甲 基 — 1 Η — 苯 並 咪 唑 1 I 6 9 7 一 二 氮 — 1 — { 3 — ( 4 — ( 4 — 氟 一 苯 基 ) 1 1 | — 3 9 6 一 二 氫 一 2 Η — 吡 啶 — 1 一 基 一 丙 基 } — 2 — 1 1 1 甲 基 — 1 Η — 苯 並 咪 唑 1 1 3 — ( 3 — ( 5 — 風 — 2 一 甲 基 苯 並 咪 唑 — 1 — 基 1 1 ) — 丙 基 ) — 2 9 3 9 4 > 4 a 一 5 9 6 _ 六 氫 — 1 Η 一 1 I 吡嗪 ( 1 > 2 — a ) 晻啉 ； 1 1 1 { 3 — C 4 — ( 4 — 氯 一 苯 基 ) — 3 9 6 — 二 氮 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2!ΟX 297公釐} Ί c： -10 A7 B7 五、發明説明（13) —定—1—·基〕—丙基} — 6，7 —二氟—2 — 甲基一1 Η —苯並咪唑； 5 —氟一1- {3 -〔4— (5 —氣一嘧啶一2 — 基 )—呢嗪—1 —基〕—丙基} — 2 —甲基—1 Η —苯並咪 唑； 5，6-二氮-1— {3-〔4— (4 —氟一苯基） —3 ’ 6 —二氮—2Η— Itt 陡-'1—基〕一丙基} — 2 — 甲基一1 Η —苯並咪唑： 5 —氟—1— {3 —〔4- (4 —氟一苯基）一哌嗪 —1—基〕2 ，2—二甲基一丙基} — 2-甲基一1Η — 苯並咪唑； 乙酸 2— ( 5 —氟一2 —甲基一苯並咪唑一1—基 )一 1—〔4 一（4 一氟-苯基）一哌嗪—1—基甲基〕 _乙酯； 1 — ( 5 —氮—2 —甲基—苯並味哩—1 —基）一3 —〔4— (4 —氟—苯基）—哌嗪—1—基〕丙—2 —醇 t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —氟—1— {3 —〔4— (4 —氟—苯基）一呢瞭 -1—基〕2 —甲基一丙基} — 2 —甲基一1H —苯並咪 哇： 5 —氟—1— {3 —〔4— (4 一氟—苯基）—呢瞭 —1—基〕2 —甲氧一丙基}— 2—甲基一1H —苯並咪 唑； 5 —氟一1 — {3 —〔 4— ( 4 —氟—苯基）一3， 本紙張尺度適用中國國家樣準（（ NS ) A4規格（210 X 297公釐） -16 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（14) 6 ~二氫一 2 Η -妣陡一 1 一基〕一丙基} 一 2 —三觝甲 基一 1 Η —苯並咪唑： 5_振一 1 一 {3-〔4— (4—氟-苯基）—呢嗪 基〕一3 —甲基一丁基} 一2 —甲基一1Η —苯並 咪唑： 5 —氟一 1- {3 -〔4- (4 —氟—苯基）—哌嗪 一 1~基〕一 2 —甲基一丙基} 一2 —甲基—1Η —苯並 咪唑： 5 —氟一 1— {3 —〔4— (4 —氟—苯基）—哌嗪 一 1 一基〕一丙基} — 2 —三氰甲基一1Η —苯並咪唑： 5 —氟-·1— {3 —〔4— (4 —氟_苯基）—呢睹 —1—基〕一丁基} 一 2 —甲基一 1Η —苯並咪唑：及 0 5 - 氧—1— (3 —〔4 一（4 —氟—苯基）—呢 —1—基〕一丁基} —2 —甲基一 1Η —苯並咪唑； 本發明之其它實髓包括： (a )式I化合物，其中R1是苯基且是未經取代或 經一或二個擇自下列之取代基取代：鹵基，經1至3個氟 原子取代之（Ca-Ce)烷基，經1至3個氟原子取化之 (Ci-Ce)烷氧基，氰基，一 C ( = 0) R8，芳基及 雜芳基： (b )式I化合物，其中R1是茹滿基且是未經取代 或經一或二個擇自下列之取代基取化：鹵基，經1至3個 氟原子取代之（Ci— C6)烷基，經1至3個氟原子取化 之（Ci— c6)烷氧基，氰基，—c (=0) R8，芳基 本紙張尺度適用中國國家橾準（（NS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 17 _「____，式 ~ -t \ ' ·.··'T / % J3. { (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a A 7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（ 15) 和 雜 芳 基 * ( C ) 式 I 化 Π 物 9 其 中 R 1是某基且是未經取代或 經 — 或 二 個 擇 白 下 列 之 取 代 基 取 代：鹵基 $ 經 1 至3個氧 原 子 取 代 之 ( C 1 - - C 6 ) 焼 基 > 經1至3 個 氰 原 子取化之 ( C 1 ~ -C < s ) 烷 氧 基 9 氰 基 9 — C ( = 0 ) R 8， 芳基及 雜 芳 基 ( d ) 式 I 化 合 物 9 其 中 R 1是雜芳基且是未經取代 或 經 — 或 二 個 擇 白 下 列 之 取 代 基 取代：鹵 基 f 經 1至3個 氟 原 子 取 代 之 ( C 1 ™ -C € ) 焼 氧 基，經1 至 3 個 氟原子取 化 之 ( C 1 · -C € ) 焼 氧 基 9 氰 基 ，-C ( = 0 ) R 8，芳 基 和 雜 芳 基 » ( e ) 式 I 化 合 物 9 其 中 R 3，R 6和 R 7獨立擇自隨 意 經 1 至 3 個 氮 原 子 取 代 之 ( C 1 — C 6 ) >dbr m 基 9 隨意經1 至 3 個 氟 原 子 取 化 之 ( C 1 — C 6 )烷氧基 9 氰 基 和鹵基； i ( f ) 式 I 化 合 物 » 其 中 R 4是氬； 1 ( g ) 式 I 化 合 物 t 其 中 R 4是（C i — C 6 ) 烷基 ( h ) 式 I 化 合 物 9 其 中 R 4是胺基 ( i ) 式 I 化 合 物 其 中 R 4是-N H R 1 Ο · * ( i ) 式 I 化 合 物 9 其 中 R 4是 S R 1 0 ( k ) 式 I 化 合 物 9 其 中 R 4是—0 R 1 〇 . 1 ( 1 ) 式 I 化 合 物 其 中 R 4是羥基： ( m ) 式 I 化 合 物 ♦ 其 中 R 4不存在： ( n ) 式 I 化 合 物 其 中 R 2和R 3皆 爲 * ( o ) 式 I 化 合 物 * 其 中 R 2和R 3之 —* 或 二 者爲羥基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

I 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印装 齡件 二(A> 第841〇7371 ft專利申請案中文说明書修正霣 A . 1 氏闕85年10 Λ罢 ____.—..... 五令發明税缄（I6 ) 充；< .一一 (Ρ )式I化合物，其中R2和R3—起形成一酮基； (q )式I化合物，其中R2和R3之一爲（Ci — Ce )烷基； (r) 式I化合物，其中X是碳； (s) 式I化合物，其中X是氮； (t )式I化合物，其中R4是氧；及 (v)式I化合物，其中R4是硫》 以上式I化合物可含有一個不對稱中心且因此可存在 有不同的對映型。本發明關於式I化合物之所有光學異構 物和所有其他立體異構物及其混合物。 本發明亦關於一種治療或預防擇自下述狀況之藥學組 成物：哺乳類，包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官 能障礙），腸胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性 精神病，人格疾病，精神病學心境疾病，傳導和脈衝疾病 ，精神分裂病的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病， 焦慮狂，焦慮和相關疾病，肥胖病，嘔吐，CNS之細菌感 染和脈膜炎，學習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂德， 由致類神經病症劑所引起之，錐體外副作用，致類神經病 症的惡性症候，視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學 品依賴性如藥和酒嫌，血管和心血管疾病，眼病（包括青 光眼），異位，遲延的運動困難，Gilles De La Touret-t’s症候和其它運動過強，癡呆，絕血，巴金森疾病，移 動疾病如靜坐不能，高血壓，和由活動過度性免疫系統造 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------i衮丨_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T -]9 - 經濟部中夬橾隼局貝工消費合作社印裝 1 A7 ___；__B7_五、發明説明（I7 ) 成之疾病如過敏和發炎，包括治療或預防此種狀況有效量 之式I化合物或其藥學上可接受之塩類，和藥學上可接受 之載體。 本發明亦關於一種治療或預防擇自下述狀況之方法 :哺乳類，包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官能障 礙），腸胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性精神 病，人格疾病，精神病學心境疾病，傳導和脈衝疾病，精 神分裂病的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病，焦慮 狂，焦慮和相關疾病，肥胖病，嘔吐，CNS之細菌感染 和腦膜炎，學習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂鬱，由 致類神經病症劑所引起之，錐體外副作用，致類神經病症 的惡性症候，視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學品 依賴性如藥和酒瘸，血管和心血管疾病，眼病（包括青光 眼），異位，遲延的運動困難，Gilles De La Tourette’ 症候和其它運動過強，癡呆，絕血，巴金森疾病，移動疾 病如靜坐不能，高血壓，和由活動過度性免疫系統造成之 疾病如過敏和發炎，包括投服治療或預防此種狀況有效量 之式I化合物或其藥學上可接受之塩於該哺乳類。 本發明亦關於一種治療或預防擇自下述狀況之藥學組 成物：哺乳類，包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官 能障礙），腸胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性 精神病，人格疾病，精神病學心境疾病*傳導和脈衝疾病 ，精神分裂病的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病， 焦慮狂，焦慮和相關疾病，肥胖病·嘔吐，CNS之細菌感 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------^，衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -20 - 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 306920 a? _B7_ 五、發明説明（18) 染和腦膜炎，學習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂醫， 由致類神經病症劑所引起之，錐體外副作用，致類神經病 症的惡性症候，視丘下部垂體疾病，充血性心衮竭，化學 品依賴性如藥和酒癱，血管和心血管疾病，眼病（包括靑 光眼），異位，遲延的運動困難，Gilles De La Touret-te’s症候和其它運動過强，癡呆，絕血，巴金森疾病，移 動疾病如靜坐不能，高血壓，和由活動過度性免疫系統造 成之疾病如過敏和發炎，包括一度巴胺之有效置之式I化 合物或其藥學上可接受之塩及一藥學上可接受之載體。 本發明亦關於一種治療或預防擇自下述狀況之方法： 哺乳類，包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官能陬礙 )，臌胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性精神病 ，人格疾病，精神病學心境疾病，傅導和脈衝疾病，精神 分裂病的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病，焦嫌狂 ，焦慮和相關疾病，肥胖病，嘔吐，CN S之細菌感染和 腦膜炎，荸習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂讎，由致 類神經病症劑所引起之，錐髏外副作用，致類神經病症的 惡性症候，視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學品依 賴性如藥和酒癱*血管和心血管疾病，眼病（包括青光眼 )，異位，遲延的運動困難，Gilles De La Tourette’s 候和其它運動過强，癡呆，絕血，巴金森疾病，移動疾病 如靜坐不能，高血壓，和由活動過度性免疫系統造成之疾 病如過敏和發炎，包括投服一多巴胺有效置之式I化合物 或其藥學上可接受垴於該哺乳類。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~' -21 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 A7 B7 五、發明説明（19) 本發明亦關於一種治療或預防疾病或狀況的篥學組成 物，此治療或預防可藉改變（即增加或減少）哺乳類髏內 ，包括人類《內，度巴胺中介神經傅導而影響或促進，包 括一度巴胺有效纛之式I化合物或其藥學上可接受之堆， 及一藥學上可接受之載體。 本發明亦關於一毽治療或預防疾病或狀況之方法，此 治療或預防可藉改變（即增加或減少）晡乳類镰內，包括 人體內，度巴胺中介神經傳導而影響或促進，包括投服度 巴胺有效量之式I化合物或其薬學上可接受之塩於該晡乳 類中。 本發明亦關於一種治療或預防擇自下述狀況之藥學組 成物：晡乳物，包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官 能障礙），腸胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性 精神病，人格疾病，精神病學心境疾病，傳導和脈衡疾病 ，精神分裂病的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病， 焦慮狂，焦慮和相關疾病，肥胖病，嘔吐，CNS之細菌 感染和腦膜炎，學習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂戀 ，由致類神經病症劑所引起之，錐髏外副作用，致類神經 病症的惡性症候，視丘下部垂髏疾病，充血性心衰竭，化 學品依賴性如藥和酒癱，血管和心血管疾病，眼病（包括 靑光眼），異位，遲延的運動困難，Gill esDe La Tourett’s症候和其它運動過强，癡呆，絕血，巴金森疾 病，移動疾病如靜坐不能，高血懕，和由活動過度性免疫 系統造成之疾病如過敏和發炎，包括D 4受鼸結合有效量 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----^------装-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 線 -22 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 B7 五、發明説明（20) 之式I化合物或其蕖學上可接受之埴，及一蕖學上可接受 之載體。 本發明亦關於一種治療或預防揮自下述狀況之方法： 哺乳類，包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官能陣礙 )，腸胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性精神病 ，人格疾病》精神病學心境疾病，傅導和脈衢疾病，精神 分裂病的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病，焦慮狂 ，焦慮和相關疾病，肥胖病，嘔吐，CNS之細菌感染和 腦膜炎，學習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂鬱，由致 類神經病症劑所引起之，錐體外副作用，致類神經病症的 惡性症候，視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學品依 賴性如藥和酒癱，血管和心血管疾病，眼病（包括靑光眼 )，異位，遲延的運動困難，Gilles De La Tourette、 候和其它運動過强，癡呆，絕血，巴金森疾病，移動疾病 如靜坐不能，高血壓，和由活動過度性免疫系統造成之疾 病如過敏和發炎，包括投服D 4受體結合有效置之式I化 合物或其藥學上可接受之塩類於該晡乳類。 本發明亦關於一種治療或預防疾病或狀況的藥學組成 物，此治療或預防可藉改樊哺乳類體內，包括人體內，度 巴胺中介神經傳導作用而影響或促進，包括D 4受體結有 效置之式I化合物或其薬學上可接受之塩及一薬學上可接 受之載體。 本發明亦關於一種治療或預防疾病或狀況之方法，此 治療或預防可藉改欒哺乳類體內，包括人镫內，度巴胺中 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ----»!--^--N1— 裝-- f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-β .線 -23 - A7 B7 五、發明説明（21) 介神經傅導作用而影響或促進，包括投服D 4受雔結合有 效置之式I化合物或其薬學上可接受之塩於哺乳類。 如本文中所用之|度巴胺有效置#係指化合物之量促 以抑制度巴胺結合至度巴胺受髗上，伴有改變（即增加或 減少）度巴胺中介之傅導作用的效果。 本發明之詳述 式I化合物之製備敘述如下。在以下反應圚表及討論 中，在所有式中之X，R1至R11，R15至R17及虛線如 上所定義。 {請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS )八4规格（210 X 2W公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 306920 A7 B7 五、發明説明（22)

Scheme 1 4

----^-----p ——裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐）

本紙張尺度適用中國踽家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（23) 26 A7 B7 五、發明説明（24) e U η nti c0

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m. ^^1 - . lii ^^1 - I—I . -I - I. ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS〉A4規格（210X29?公嫠） 五、發明説明（25) e m e ch A7 B7

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5 R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 fl Ti 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 306920 Μ Β7 五、發明説明（26)

本紙張尺度逋用中國國家棣率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 29 A7 B7 五、發明説明（27)

Riq Rc

Scheme 5 16 L + HN X—R-

XI

III ,15 nl6

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *11

IX 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R >15 〇16

X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 30 五、發明説明（28: A7 B7

Scheme 5 (continued)

NO P

XI I

X—R >1? (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

I (R13 and Riq = hydrogen) 本紙張尺度逋用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 31 - A7 B7 五、發明説明（

本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 胃32 ~ A7 B7 五、發明説明（30)

Scheme 6 (continued) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、\-3 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 33 ~ A7 B7 經濟部中央標隼局負工消費合作杜印製 五 、發明説明 ( 31) 1 I 參 考 圖 表 1 9 式 I I 化 合 物 ( 其 中 L 是 離 去 基 ) 與 式 1 1 I I I 之 化 合 物 反應 以 形 成 相 關 之 式 I 化 合 物 0 △ α 適 離 去 1 1 基包 括 氣 9 溴 ΤΛι m > — 0 一 ( ( C 1 " -C 6 ) 焼 磺醣 基 及 — 1 I 請 1 I 0 —— 芳 m 醢 基 ( 如 — 0 苯 礴醯 基 $ 一 0 一 某 磷醯 基 9 或 先 閲 1 I 一 0 一 對 硝 基 苯 ύΆ m 醯 基 ) 0 並 且 9 化 合 物 I I 中 之 R 2和 讀 背 •I I R 3之- -可爲氣且可與所連接之碳和L - -同形成- -環氣基 意 I > 同 時 9 在 此 情 況 下 1 R 2和R 3 之 另 一-» 者 係 擇 白 以 上 所 給 項 再 1 1 供 道 些 取 代 基 用 之 値 0 此 反 應 通 m 在 — 惰 性 極 性 溶 劑 如 填 寫 本 1 裝 低 級 醇 9 環 或 4rrt. m 環 的 烷 基 SSI9 酮 ( 如 乙 酵 或 丙 酮 ) > 焼 基 酯 ( 頁 1 1 如 乙 酸 乙 酯 ) > 環 和 m 環 的 單 或 二 烷 基 醣 胺 ( 如 Ν — 甲 基 1 1 吡 啶 •— 2 — 铜 或 二 甲 基 甲 醢 胺 ( D Μ F ) 9 環 和 jtnf. 環 的 燒 1 1 基 醚 ( 如 四 氫呋 晡 ( T Η F ) 或 二 異 丙 醚 ) 或 二 或 更 多 前 訂 I 述 溶 劑 之 混 合 物 中 9 於 約 0 V 至 約 1 5 0 °c 溫 度 下 進 行 Ο 1 I 較 佳 在 乙 醇 中 > 於 約 0 °C 至 溶 劑 之 迴 流 溫 度 下 進 行 Ο 酸 接 1 1 I 受 髏 MDu 如 碱 式 TUi m 酸 塩 或 叔 胺 之 存 在 可 能 是 有 用 的 0 A 1 "s\ 線 1 參 考 圖 表 2 9 式 I 化 合 物 亦 可 用 以 下 方 式 製 備 〇 式 I V 化 合 物 ( 其 中 R 1 2 揮 白 N 0 2 Ν Η 2 > 脲 基 > 硫 脲 基 1 1 及 — N Η ( C = 0 ) — Q 其 中 Q 是 氫 ( C 1 _ ~ C 2 ) 焼 1 基 9 芳 基 或 雜 芳 基 9 其 中 芳 基 和 雜 芳 基 如 以 上 R 1定義中 1 I 所 定 義 者 9 Z 示 —. 氧 原 子 或 二 氫 原 子 ( 每 — 者 單 鍵 結 至 丨 I Z 所 遲 接 之 碳 上 ) 且 L 示 如 以 上 定 義 之 合 適 的 離 去 基 ) 或 1 1 式 I I I 化 合 物 反 應 9 以 形 成 式 V 之 中 間 化 合 物 0 此 反 應 1 1 典 型 地 在 — 惰 性 極 性 溶 劑 如 以 上 供 圚 表 1 之 反 應 所 述 者 中 1 1 9 於 約 0 °C 至 約 1 5 0 °c 溫 度 進 行 0 較 佳 的 溶 劑 是 乙 醇 且 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -34 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 五 、發明説明 ( 32) 1 I 較佳 溫 度 是 約 0 °C 至 溶 劑 之 迴 流 溫 度 0 正 如 圖 表 1 之 反 應 1 1 I — 般 > 酸 接 受 髗 如 碱 式 碳 酸垴 或 叔 胺 之 添 加 可 能 是 有 用 的 1 1 I 0 /—ν 請 1 I 式 V 之 中 間 物 ( 其 中 Z 是 氧 ) 必 須 轉 化 成 相 關 之 化 合 先 閱 1 1 讀 1 1 物 ( 其 中 Z 是 ( Η > Η ) ) 0 此 可 使 用 數 種 在 此 技 藝 中 習 背 ιέ Η 1 知 之 槺 準 還 原 方 法 之 — 9 如 藉 式 V 化 合 物 ( 其 中 Z 是 氧 ) 之 注 | J 1 與 氳 化 鋰 鋁 之 T Η F ( 較 佳 含 5 興 耳 當 童 ) 溶 液 反 應 0 事 項 再 1 1 式 V 之 中 間 物 ( 其 中 Z 是 ( Η > Η ) ) » 可 在 原 位 上 哄 寫 本 裝 或 在 離 析 後 > 轉 化 成 相 關 式 I 化 合 物 9 係 藉 將 其 與 式 R 4 頁 1 1 — C ( = 0 ) — L 化 合 物 ( 其 中 L 是 合 適 離 去 基 ( 如 1 1 氣 > 溴 9 碘 氟 ♦ 胺 基 > — 0 一 ( ( C 1 ™ * C 6 ) 烷 磺 醯 基 1 l 或 — 0 一 芳 磺 醯 基 9 其 中 芳 基 擇 白 苯 基 9 棻 基 和 對 硝 基 苯 訂 I 基 ) ) 和 一 脫 水 劑 反 應 Ο 供 水 反 應 之 合 適 溶 劑 包 括 惰 性 極 1 1 1 性溶 劑 如 環 和 無 環 的 焼 基 醚 ( 如 二 異 丙 醚 和 Τ Η F ) 焼 1 1 1 基 酯 ( 如 乙 酸 乙 酯 ) 環 和 Mr m 環 的 焼 基 IT—1 酮 ( 如 乙 醉 和 丙 酮 Λ 1 -J ) > 吡 陡 衍 生 物 ( 如 二 甲 基 吡 陡 和 可 力 丁 ) 鹵 化 溶 劑 ( 線 1 如 二 氣 甲 焼和 二 氯 乙 焼 ) 和 環 9 m 環 的 Ν — Ν — —* 焼 基 焼 1 1 基 醢 胺 ( 如 D Μ F 和 Ν 一 甲 基 一 2 一 吡 咯 焼 酮 ( N Μ Ρ ) 1 > 及 Arrt. Μ 環 烷 基 醯 胺 ( 如 甲 醯 胺 或 乙 醯 胺 ) 0 反 應 溫 度 可 在 1 I 約 0 °c 至 約 1 5 0 °C 溫 度 m 園 內 0 較 佳 地 9 反 atg 應 物 ( V 和 丨 I R 4驅 -c (=0 ) -L _起初在約o°c下反應而後緩慢上 1 1 升 至 約 反 應 混 合 物 之 迴 流 溫 度 0 酸 接 受 髏 如 碱式 碳 酸垴 和 1 1 叔 〇 胺 之 添 加 可 能 是 有 用 的 〇 脫 水 劑 之 添 加 亦 可 能 是 有 用 的 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（ΉΟΧ297公釐） -35 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33) 圖表3說明製備式I化合物（其中X是氮且R1並非 氫）之方法。道些化合物在圍表3及下文中稱爲 >式1 A 化合物'。參考圖表3，此種化合物可藉反應相關化合物 其中R1是氫）與式(其中R1並非氫，且L-是 如上定義之合逋離去基）而製備。供此反應之合逋溶劑包 括環和無環的單和二烷磕胺（如DMF和N —甲基一 2 -吡咯烷酮），及低級酵和二或多種前類溶劑之混合物。乙 酵和N —甲基- 2 —吡咯烷酮是較佳溶劑。反應溫度可在 約0°C至約1 5 0°C範園內且較佳介於約0°C至溶劑之迴 流溫度。酸接受髗如碱金屬碳酸塩或叔胺之添加可能是有 用的。 製備式I化合物之一可選擇的方法說明於圚表4中。 參考圖表4 ，式VI I化合物（其中L是離去基）與式 VIII化合物反應以產生式I化合物。合適離去基之實 例是氯，溴，碘，—0 — (Ci—Ce)烷硪醯基，及一 0 -芳磺醯基，其中芳基可爲例如苯基，某基或對碘基苯基 。並且式V I I中R2和R3之一可以是氧且可與其所連接 之碳和L 一同形成一環氧基。在此情況下，R 2和R 3之另 一者係擇自於以上道些取代基定義中所給者之値。此反應 通常使用上述供圖表3之反應者類似之溶劑和類似條件而 進行。 式II化合物或者可買得，或者可藉精於此技藝者習 知之方法，由式IV化合物製備。由式IV化合物製備式 I I化合物，例示於實例2中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~" _ 36 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ,11 線 A7 B7 五、發明説明（34) 式I V化合物可藉類似於以下文獻參考：J.Org. CHem. ,1S_, 3498-502(1973)及 J .Chem.Soc . (C) . 2364 -66( 1971)中所述者之程序而製備。式I V化合物之合成可藉 ，例如，一已知之含R12取代基於鄰位上之苯胺衍生物與 一經取代或未經取代之丙基傳遞劑反應而達成。此一合成 述於實例8中。 通式I I I之化合物（其中X是氮）可藉以下方式製 備：商業上可買得之哌暸與芳基傳遞劑如4 -硝基氟苯， 2 —硝基氟苯或類似試劑反應，接著進行使硝基與其它取 代基交換之已知程序。通式I I I之化合物（其中X是氣 )亦可藉以下方式製備：商業上可買得之哌滕與雜芳基傳 遞劑反應，如2 —氯或2 —S —甲基疏基嘧啶衍生物，2 一氯或2 —溴吡啶衍生物，2 —氣或2 —氰噠嗪衍生物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 _氣異苯並瞎唑衍生物，3-氣異苯並噁唑衍生物，3 -氯吲唑衍生物或類似試劑。道些反應較佳在一含有，若 需要，環和無環的單和二烷基醯胺和（C 1—C4)醉或情 性有機溶劑如環和無環的烷基醚（如乙醚和THF)，環 和無環的烷基酯（如乙酸乙酯和7« _ 丁酮），環和無環的 烷基酮（如丙酮和環己酮），吡啶衍生物或鹵化溶劑之混 合物型中，於約<)°C至約1 5 0°C溫度下較佳在約0°C至 反應混合物之迴流溫度下進行。酸接受《和碱式碳酸埴， 叔胺或類似試劑之添加，以及脫水劑之添加可能是有用的 Ο 式I I I之化合物（其中X是碳）可藉以下方式製備 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） A7 B7 306920 五、發明説明（35) 商業上可買得之4 -哌啶酮與芳基傅遞劑如芳基格利雅或 類似試劑反應且將相關之笮酵中間物脫水。通式I I I之 化合物（其中X是CH)可藉以下方式製備：商業上可買 得之4 —哌聢酮與芳基傳遞劑如芳基格利雅或類似試劑反 應且以二氣化鉑或鈀/碳將相關之苄酵中間物脫水。 一般結構V I之化合物可藉以下方式製備：如資例9 中所例示者，通式II之化合物與哌嗪或1-特丁氧羰基 哌嗪反應，較佳以一含有（Ci— C4)醇，環和無環單和 二烷基醯胺或惰性有機溶劑如環和無環烷基醚，環和無環 的烷基酯，環和無環的烷基酮，吡啶衍生物或鹵化溶劑之混 合物形式，在約0°C至約1 5 0°C，較佳約0°C至溶劑混 合物之迴流溫度下反應。酸接受體如碱式碳酸塩，叔胺或 類似試劑之添加可能是有用的。相關的呢嗪中間物（具有 不同的取代型）可藉以下方式形成：先前反應之產物與合 適之芳基傳遞試劑如4 -硝基氟苯，2 -硝基氟苯或類似 試劑反應，接著藉已知程序使硝基與其它取代基交換。此 種相關之哌暸中間物亦可藉下述反應製備：其它中間物與 雜芳基傅遞試劑如2 —氯或2 - S —甲基疏基嘧啶衍生物 ，2 —氯或2 -溴吡啶衍生物，2 -氨或2 -氟噠嗪衍生 物，3 —氯異苯並皤唑衍生物，3 —諷異苯並噁唑衍生物 ，3 —氯吲唑衍生物或類似試劑反應。供這些反應之較佳 條件類似於實例1 1中所述者。 類似地，式V I I化合物可藉以下方式製備：式 I I I 化合物與通式 L2— CHz-CH (R2) CH (R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X25»7公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. Ή 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（36) )—CH2 — L3反應，其中每一R2和R3是一離去基，其 各自選自，例如’氯，溴’明’ 〇 —焼碓醢基及〇—芳礴 醣基，其中芳基可以是，例如，苯基，菓基或對硝基苯基 。並且，以上化合物中R 2和R 3之—可以是氧且可與其所 連接之碳和L2或L3—同形成一環氣基，同時，在此情況 下，R2和R3之另一者揮自以上供迸些取代基之値。反應 混合物可含有一或多個惰性有機溶劑如環和無環的烷基醚 ，環和無環的烷基酯，環和無環的烷基酮，吡啶衍生物， 鹵化溶劑或環和無環的N- N -二烷基烷基醣胺。反應溫 度可在約0°C至約1 5 0°C範園間。反應較佳在約〇 °C至約反應混合物之迴流溫度下進行。酸接受髏如碱式碳 酸塩叔胺或類似試劑之添加可能是有用的。 式VI I I化合物可依文獻如J . Chein. Soc .，p . 1396(1949), S v n t h . C o mm u π . , 5_,p461(1975), J , A m e r . Chem.Soc..73 d'4297(1951)或J.Chem. Soc.,39. p 3155 (1951)中已知之方法製備。 圚表5說明製備式I化合物之一可選擇的方法。參考 圚5 ，式IX化合物可藉依文獻中已知之方法，如以下參 考眘料中所述者製備：J.Chem. Soc. . pp. 1 396 ( 1 949 ), S v n t h . C ommu n . . 5 . Dp461(1975),J.Amer.Cheni.Soc..73 pp.4297(1951)及 J . C h e m . Soc. ,ϋ pp.3155(1951)。如圖 表5中所示，其亦可藉以下方式製備：式X I之非任意經 C3—C4烷基取代的衍生物與式III化合物反應。在結 構式X 1中L和L >如以上定義且L /可任意地是一硝基 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -39 — 306920

A7 B7五、發明説明（37) 或經保護之胺基，當R 13和R 14皆爲氫時；R2和R3如以 上定義且R 2和R 3之一可以是氧且可與其所連接之碳和L 或L < 一同形成一環氧基：且R1 3和R1 4皆爲氫，除了 一 CL ^ R13R14部分可隨意地是一氰基（即其中L >是 氮且R13和R14示鍵結而非基團）。 道些反應可方便地在溶劑如酵類，環和無環的烷基酮 ，環和無環的烷基酯，環和無環的單和二烷基醣胺，乙睛 和環和無環的烷基醚或這些溶劑之混合物中，於約0°C至 約1 5 0 °C，較佳約0 °C至溶劑之迴流溫度下進行。酸接 受體如碱式碳酸塩，叔胺或類似試劑之存在可能是有用的 。 對所有圖表5和6中所述之結構而首，R13和R14 如以上定義。因此，對所有此種不包含-C L > R13R14 部分者而言，R 13和R14皆爲氫。 可選擇地，通式I X化合物可由如上定義之通式X I 化合物，藉式X I化合物與式XV I化合物反應而製備。 L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 裝. 訂 '線 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製

X—Rl XVI 其中L如上定義。供此反應之合逋及較佳之溶劑和條 件類似於上述供式XI和III化合物之反應者。 式XV I化合物可藉類似於實例2 3 A者之程序製備 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格_( 210X297公釐） -40 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（38) ο 式X I化合物可如下地轉化成相關之式X化合物。當 L >是經保護之胺基（例如當氮保護基是笮基，笮氣羰基 ，特丁氧羰基或三苯甲基時），使用氫化作用或酸去保護 條件可將保護基除去。當L >是藉酞醢亞胺基保護之胺基 時，使用播準氫化條件，可便利地去除保護基。當L >是 硝基時，式X化合物可藉使用傳統還原方法以還原式I X 化合物，而形成。例如，可使用氫化物試劑如氫化鋰或硼 烷，或使用氫氣，於觸媒如Raney鎳，氧化鉑，鈀/碳或 其它合逋觸媒存在下，而達成。 當一C L > R13R14部分是氰基時，其可在氯化鈷存 在下使用氫化物弒劑如氫化鋰鋁或氫硼化鈉，或使用精於 此技藝之人已知之其它一般方法，來還原成—CH2NH2 0 所得之式X化合物與式X I I I化合物（其中L'如 以上所定義者，如園表5第2頁上所示的）之反應， 產生式V化合物（其中R12是硝基）（在圖表5及下文中 稱爲式V-化合物），其而後可藉還原硝基而轉化成相關 之式I化合物，其中R4是甲基或三氟甲基。此可使用金 屬如鋅或錫，於含有，若需要，相關酸酐之乙酸或三氟乙 酸中，而連成。在式V <化合物含有羥基取代基之情況下 ，可形成一酯中閬物，其而後可使用精於此技藜之人已知 之一般方法，轉化成相關之經羥基取代的式I化合物。例 如，此種酯可在合適溶劑（擇自環和無環的單和二烷胺及 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 裝- -9 線 本紙張尺度適用中國國家標準（C’NS ) A4规格（210X297公釐） 41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39)

Ci-Cd酵和其混合物 >中，在約0X至約1 5 0°C，較佳 約o°c至約迴流溫度之溫度下，以碱氫氧化物水溶液處理 。經羥基取代之式I化合物可藉以下方式轉化成相關之經 烷氧基取代的化合物：首先使用稍早所述之溶劑及條件下 ，以碱氫化物如氫化鈉和氫化鈣處理，而後以烷基化劑如 甲基化碘，硫酸二甲酯，烯丙基化碘，乙基化碘或類似試 劑處理。圖表6說明由式XI I I之羥基衍生物開始之式 I化合物的製備。式XI I I起始材料（其中R1 2是硝基 )可藉式X I化合物（其中L是羥基且L ^是胺基）與如 以上所定義及圚表5中所說明之式XII化合物反應而製 備。此反應通常使用供園表1之反應所述者之類似溶劑和 條件而進行。 式X I I I化合物（其中R12是硝基）可使用一般之 還原方法轉化成相關之式X I I I化合物，如使用金屬如 鋅或錫與氳氣酸之混合物，或可選擇地，使用氫化物給予 試劑和氫化鋰鋁或硼烷或在觸媒如Raney鎳，氧化鉑或鈀 /碳存在下，氫化式XI I I反應物。 式X I I I化合物（其中R12是硝基〉可藉以一金屬 如鋅或錫*於一含有，若需要，相關之酸酐的乙酸或三氟 乙酸中，還原硝基，而轉化成相關之式X I V化合物（其 中R4是甲基或三氟甲基）。此反應產生一酯中閬物，其 可隨後使用精於此技藝者已知之方法，轉化成式X I V化 合物。例如，此酯可在一擇自環和無環的單和二烷基醢胺 及Ca— C4酵之合適溶劑中，於約0°C至約1 5 0°C，較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（40) 佳約0°C至約迴流溫度之溫度下，以碱氫氣化物水溶液處 理。 可選擇地，式X I V化合物（其R 4是烷基）可藉以 下方式製備：合逋之式X I I I化合物（其中R1 2是胺基 )與醣化劑如丙醯氣，異丙醢溴，乙酸/甲酸酐，甲酸乙 酯或類似弑劑反應，而後在約0°C至約黢之沸點溫度下， 以酸如氫氯酸，三氟乙酸或甲磺酸，較佳氫氣酸之水溶液 處理。 式X I V化合物（其中R 4是甲基或三氟甲基）可藉 以下方式轉化成式XV I A化合物（其中L z是離去基如 氣，溴，碘，0 -烷磺醯基或0 -芳磺醢基，其中芳基可 爲例如苯基，棻基或對硝基苯基）：在一合逋溶劑如擇自 環和無環單和二烷基醯胺，氯仿，二氣甲烷和吡啶及前述 溶劑之混合物中者，於約—2 5 °C至約2 5 °C，較佳約 _ 2 5°C之溫度下，於酸接受體如碱式碳酸塩，叔胺或類 似試劑存在下，將其與烷基或芳基磺醯氟反應。當所需之 式X I VA化合物中之L >是氯，溴或碘時，式X I V之 相關化合物（其中R4是甲基或三氰甲基），在一溶劑如 氣仿，二氣甲烷，苯，甲苯或其混合物中，於約0°C至約 反應混合物之迴流溫度，較佳在迴流溫度下，與合適之磷 醯或亞硫醢鹵反應。 式X I VA化合物（其中R 4是甲基或三氟甲基且 L <是離去基如氣，溴，碘，Ο —烷磺醢基或Ο -芳礴醢 基，其中芳基可爲，例如苯基，某基或對硝基苯基）可藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐），， -4J - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（41) ，使用供圊表1中所示之反應所述者之類似溶劑和條件， 將該式XIVA化合物與通式I I I化合物反應，而轉化 成式I化合物。 道些反應可方便地在溶劑如酵，環和無環的烷基酮， 環和無環的烷基酯，環和無環的單和二烷基醢胺，乙睛和 環和無環的烷基醚中，於0”至—1 5 0°C，較佳在0°C 或相同溶劑之沸點溫度下進行。酸接受體如碱式碳酸垴， 叔胺或類似試劑之存在可能是有用的。 未特定描述於以上資驗部分之其它式I化合物的製備 可使用上述反應之結合（此對精於此技藝者是明顯的）而 完成。 在以上圖表1至4中所肘論或說明的各反應中，除非 另有指明，否則壓力是不苛定的。約0. 5大氣壓至約4 大氣壓通常是可接受的，且以方便性而言，周壓，即約1 大氣歷是較佳的。 式I之新穎化合物和其藥學上可接受之塩類（下文i 本發明之治療性化合物# )在作爲度巴胺劑上是有用的， 即其具有改變晡乳類，包括人類中，度巴胺中介之神經傳 導作用的能力。因此，其可在哺乳類之多種狀況之治療中 ，可被度巴胺中介神經傅導作用之增加或減少而影響或促 進之治療或預防中，作爲治療劑。此種狀況包括：晡乳類 ，包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官能障礙），腸 胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性精神病，人格 疾病，精神病學心境疾病，傅導和脈衝疾病，精神分裂病 (請先閱讀背面之注意事項再填轉本頁} •裝. 訂 •k 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -44 - A7 济'、v、1 _B7_ 五、發明説明（42 ) 的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病，焦慮狂，焦慮 和相關疾病，肥胖病，嘔吐，CN S之細菌感染和腦膜炎 ，學習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂鬱，由致類神經 病症劑所引起之，錐體外副作用，致類神經病症的惡性症 候，視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學品依賴性如 藥和酒癱，血管和心血管疾病，眼病（包括青光眼），異 位，遲延的運動困難，Gilles De La Tourett’s症候和其 它運動過強，癡呆1絕血，巴金森疾病，移動疾病如靜坐 不能，高血壓，和由活動過度性免疫系統造成之疾病如過 敏和發炎。 本質上是碱性之式I化合物能與不同無機和有機酸形 成多種不同之塩類。雖然此種塩對動物之投服必須是藥學 上可接受的，在事實上常需要由反應混合物中離析式I化 合物而成爲藥學上不可接受之塩，而後簡單地藉以碱性試 劑處理將後者轉化至自由碱化合物且隨後將後者之自由碱 轉化成一藥學上可接受酸加成塩。本發明之碱化合物之酸 加成塩易於藉以一實質上等當量之所選無機或有機酸，在 水性溶劑介質或在一合適有機溶劑中如甲醇或乙醇中，處 理此碱性化合物。在小心的蒸發溶劑後，易於得到所須之 固體塩。所須之酸塩亦可由自由碱之有機溶劑溶液中，藉 添加合適無機或有機酸於溶液中而沈澱出。 本發明之治療性化合物可口部地，穿皮地（如經由貼 藥之使用）’非經腸地或局部地投服。口服是較佳的。通 常’這些化合物大部分需要以每日約〇. Olmg至約 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------i'^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 -45 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43) 2 5 Omg之劑置投服，雖然依所治療之病人之體重及狀 況和所選之特別投服途徑而可有變化。在某些例子中，在 前述範園下限之下的劑量程度可能是更合適的，而在其它 情況下，可使用更大的劑置，欲不致引起任何有害之副作 用，其條件是此種較大劑Μ首先被分成數個較小劑量以供 整日之投服。 本發明之治療性化合物可，藉前述二途徑之任一者， 而單獨投服或與薬學上可接受之載劑或稀釋劑結合投服， 且此種投服可以單一或多種劑量進行。更特定地，本發明 之新穎治療化合物可以多種不同劑型方式投服，即其可以 下述形式，與不同之藥學上可接受之惰性載劑結合：錠， 膠嚢，藥片，錠劑，硬糖，粉劑，喷劑，乳劑，油賣，坐 薬，膠凍，乳膠鼉，資，塗劑，軟膏，酏劑，糖漿及其類 似物。此種載劑包括固態稀釋劑或塡充劑，消毒水性介質 和不同之無毒有機溶劑等。並且，口服藥學組成物可合適 地增甜和/或增香。 供口服，含不同賦形藥如微晶析維素，檸嫌酸鈉，碳 酸鈣，磷酸二鈣和甘油之錠可與不同之崩解劑如澱粉（且 較佳是玉米，馬鈴薯或樹薯澱粉），藻朊酸及某些複合之 矽酸塩，以及粒化粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠 和金合歡膠一同使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂，硫酸月 桂鈉和滑石通常在供裝錠目的上是非常有用的。類似形式 之固態組成物亦可在硬膠襄中作爲塡充劑；在此方面較佳 之材料亦包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。當需 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 46 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（44) 要水性懸浮液和/或糖漿以供口服時，活性成份可結合以 不同之增甜或增香劑，顔料物質或染料，及若需要，乳化 和/或懸浮劑，同著此種稀釋劑*如水，乙醇，丙二酵， 甘油和其不同之結合物。 供非經朦投服，在芝蔴油或大豆油中或水性丙二醇中 之本發明的化合物溶液可被使用。若醫要此水溶液應合逋 地緩衝且液態稀釋劑首先使之等滲。道些水溶液逋於供靜 脤注射之目的。油性溶液適於供關節內，肌內和皮下的注 射目的。在無菌條件下之所有這些溶液的製備易於藉精於 此技藝之人習知之標準藥學技術而完成。 此外，當治療皮虜之發炎狀況時，亦可能局部地投服 本發明之化合物，此較佳可依棵準藥學習慣，藉由乳劑、 膠凍，乳膠髗，塗劑，軟育及其類似物而完成。 本發明化合物之D 4度巴胺活性可藉以下程序測定。 D4度巴胺活性之測定已由Van To 1等人描述 於Nature, Vo 1. 350.6 1 0 ( 1 99 1，倫敦）中。表現人類度巴 胺D 4受體之純種細胞系被植種且於—5 OmM Tr is .HC1 ( p Η 7 . 4在4°C)緩衝液勻化，骸緩衝液含 5 m M EDTA，1 . 5mM 氣化鈣（CaCl2) ，5 mM氯化鎂（MgC 12) ，5mM氯化鉀（KC 1 )和 120mM氣化鈉（NaCl )。均質物在39，000 g下離心1 5分鐘，且所得懸浮於緩衝液中之園球，其濃 度爲15〇-2 5 0#8/111艾。供飽和實驗，〇· 25 亳升整份之組織均質物雙份地在2 2 °C下，以1毫升之總 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ^-線- 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 q a? <、（、1_B7_ 五、發明説明（45 ) 體積來保溫30-120分鐘，使用〔3H〕Spi per one濃 度之增加（70. 3 Ci/mmoj? ； 10-3000 P Μ終濃度）。供競爭性結合試驗，藉添加0.25毫升膜而 開始分析且在200从M GPP (ΝΗ)ρ(5 一 /脒 基亞醯胺基二磷酸塩）之不存在或存在下，使用所指明之 競爭配位體（1 0 -14— 1 0 — 3Μ )和〔3H〕Spiperone( 1 00 — 300pM)濃度，在22°C下保溫60 — 1 2 0分鐘》藉快速地經由Titertek細胞收集器過濾而終 止分析且濾紙隨後如Sunahara P.K.等人於Nature，346, 76-80(1990)中所述一般被偵測其氚。供所有試驗，特異 〔3H〕spiperone結合被定義爲··藉 1 — 1 0 Μ Μ ( + ) Butaclamole或1 # M Spiperone所抑制者。飽和及競爭 性結合資料藉非線性最小平方曲線配合程式L i gand，在一 Sunahara等人所述之數位Micro-PP-11上進行而分析。 約8 0個本發明之化合物使用以上程序而測試。所有 經測試之化合物以少於1 //M之K i ，取代〔3H〕— Spiperone結合 ° 本發明藉以下實例而說明。然而，應了解本發明不限 於這些實例之特定細節。熔點未校正， 窗例1__ 1 — (4 —氟—苯某）—4 -環氣7.锋華申某—哌瞎一 2. 5mg (1-(4 -氟—苯基）一哌瞭，3. 0 gm2 S-— ( + )縮水甘油基3 —硝基苯磺酸酯（可由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 48 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ." 訂 306920 Αν B7 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（46) Aldrich買得）及1 5奄升二甲基甲醣胺（DMF)在周 溫下保持1 2小時。加入3 0毫升水且混合物以二氯甲烷 (CHzC 12)萃取。CH2C 12萃取液被收集，以2 0 毫升水洗且在硫酸鈉（Na2S〇4)上乾燥。在除去溶劑 後所得之粗製產物（3. 5 gm油）藉使用層析（固相（ Si〇2:40#m;Baker);洗提液 5% 甲醉（ CH3〇H)於氯仿（CHC 13)中）而純化。此經純化 材料之樣品顯示2 3 6之M + /z且具有〔a〕D = —15. 5 4 ( c = 1 . 1，CHC13)之旋光度。 實例2 1 -理氣乙烷基甲某一1 Η —苯並咪唑 2. 7 g τη 1— Η —苯並咪嗤及lgm氫化納（ 60%)於30mi DMF中之混合物在周溫下保持 0 · 3小時。加入6克2 R —）縮水甘油基3 -硝基 苯磺酸酯（可由Aldrich寅得）且攪拌混合物2小時。此 混合物加至1 0 0毫升冰和水中且以乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯萃取液被收集，以2 0奄升水洗，且在N a2S 〇4上 乾燥。在除去溶劑後之粗製產物（6. 5mg油）藉使用 層析（固相（二氧化矽（Si〇2) ； 4 0 ^ m ； Baker ) :洗提液2%CH3〇H於CHC 1 3)而純化。此經純化 材料之樣品顯示1 7 5之M + /z。 實例3 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 裝· 訂 -49 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 1 一苯並咪哩—1—基—3 -〔 4— ( 4 —鈑一苯基）— 呢晓一1 —基〕—丙一2 —酵（二對映基縐物） 0 . 2 6mgl— H —苯並咪唑和〇. 0 9 7gm氫 化鈉（6 0%)於6毫升N，N —二甲基甲醢胺（DMF )中之混合物在周溫下保持0. 3小時。加入1— (4_ 氟—苯基）—4 —(一）環氧乙烷基甲基-哌嗪（ 0. 52gm)且搅拌混合物12小時。此混合物加至 10毫升冰水中且以氯仿萃取。氮仿萃取液被收集，以 2 0奄升水洗且在Na2S〇4上乾燥。在除去溶劑後所得 之粗製產物（1. Ogm油）使用層析（固相Si〇2; 4 0 jum ; Baker);洗提液 2 %CH3〇H 於 CHC 1 3) 而純化。此經純化之材料的樣品顯示3 5 5之M + /z。 其藉以乙醚/HC1之混合物處理此材料之乙酵懸浮液而 轉變成其HC 1塩。此塩具有2 4 6 — 2 4 7 °C之熔點且 顯現出〔a〕D=— 7. 3 ( c = 0 . 5，MeOH)之 旋光度。 2. Ogml—環氧乙烷基甲基—1H—苯並咪唑， 2 . 3 7 g m 1- (4 一氟苯基）哌嗪和2 5毫升乙醇 之混合物在8 0°C下搅拌4 8小時。此混合物加至2 5毫 升冰冷之氫氧化鈉（NaOH)水溶液中且以CH2C 1 2 萃取。此CHC 1 3萃取液被收集，以2 0毫升水洗且以 N a2S 〇4乾燥。在除去溶劑後所得之粗製產物（ 9 4 . 18gm油）藉快速層析（固相（Si〇2:40 ; Baker);洗提液 5%CH3〇H 於 CH2C 1 2)而 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（ΉΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •棄. -s 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（48) 純化。此經純化材料之樣品（2 . 1 4 gm)藉以乙酸乙 酯/HC I處理此材料之乙酵性懸浮液而轉化成其HC 1 塩。此埴具有2 3 8 — 2 4 0 °C之熔點且顯現有〔α〕D = -7. 3 ( c = Ο . 5，MeOH)之旋光度 眚例4 1—丨3- ί4 —鈑苯某）—哌睦-1—某1 —丙某丨— 1 Η —苯並咪唑 5. 0gm{3-[4-(4 —氟苯基）_ 哌嗪—1 一基〕—丙基} — (4 —氟—2 —胺苯基）—胺，1 8毫 升甲酸和7 5毫升甲醢胺之混合物在1 4 0 — 1 4 5 °C下 保持1 2小時。加入水（3 0 0亳升），且以氫氧化銨（ NH4〇H )使混合物成爲碱性且以乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯萃取液被收集，以水洗（2 X 2 0毫升）且在 Na2〇4上乾燥。在除去溶劑後之粗製產物使用層析（固 相（S i 0 2 : 4 Ο μ m : Baker ):洗提液 2 % CH3〇H於CHC 1 3)而純化。此經純化之樣品（ 2. 2gm)藉以乙醚/HC1混合物處理此材料之乙酵 性懸浮液而轉化成其HC 1塩。此塩顯現有2 3 6 °C之熔 點及356.18之質置。 窗例5 N ( 2 —硝某一 4 —氱苯基）—3- [ 4 — ( 4_氬苯基 )哌滕一 1 -某]丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49) 1 4 . 8 g m N — (2-硝基—4-氰苯基）一3 一澳一丙酿胺，9. Ogm 1-（4 —氧苯基）一呢瞭 ，6 . 4 6 gm二異丙基乙胺及1 5 0毫升DMF之混合 物在1 5 0°C下保持4 8小時。在周溫下加入水（3 0 0 毫升）且混合物以CHC I 3萃取。CHC 1 3萃取液被收 集，以2 0奄升水洗且在NaSO 4上乾燥。在除去溶劑 後所得之粗製產物藉使用層析（固相（S i 〇2; 4 0 ；Baker ):洗提液CHC 13而純化。此經純化材料之樣 品（12. 7gm)具有以下資料：405之M+/z。 窗例6 (3 — ί 4 — ( 4—氳苯基）—哌睦—1 一基]一丙基} —(2 _胺苯基）胺 1 . 0 3 g m N — (2 —胺基—4 —氟苯基）一3 —〔4一（4 —氤苯基）哌暸—1—基〕—丙醢胺和 8. 5毫升1. 0M氫化鋰鋁之THF溶液（在0. 3小 時期間內於9°C溫度下添加）及1 〇毫升THF的混合物 在2 0 — 2 5 °C下保持1 2小時。在緩慢添加1 . 7毫升 1 0%含水氫氣化鈉（NaOH)後，混合物以硫酸鎂（ Mg S〇4)處理且分離THF層。在除去溶劑後所得之 粗製產物使用槲準層析（固相（Si〇2: 40"m: Baker ):洗提液5 %乙酵於乙酸乙酯）而純化。此經純 化材料之樣品（〇 · 2 2 gm)顯現有以下資料：3 6 1 之 M + / z ° 本紙悵尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（UOXW公釐〉_ ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _ B7 五、發明説明（50) 實例7 N ~ ( 2 —胺基—4 —氬苯基）一 3 — ί 4 — < 4 一氬苯 基）-啼_一1—基]一丙醣胺 3. 0 g m N— (2 —硝基一 4 —旗苯基）—3 — 〔4 一（ 4 —氣苯基）—呢瞭_1一基〕—丙酿胺，1 g m 5%鈀/碳，1 〇 〇毫升乙醉和1 〇毫升澳塩酸在 4 5ps iM氣存在下，在2 0 — 2 5 °C下，於Parr Shaker上保持。在氫氣吸收停止後，混合物以氮氣清洗且 分離乙酵暦。在除去溶劑後所得之粗製產物藉使用標準層 析（固相（Si〇2:40//m:Baker):洗提液 5% 乙 酵於乙酸乙酯）而純化。此經純化材料之樣品（0. 2 2 gm)顯現有以下賫料：3 7 5之M + /z。 窗例8 N- ( 2 —硝基-4—氟苯某）—3 —澳丙薩胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7. 8 g m 4 一氟一2 —硝基苯胺，8· 5 7 g m 3 —溴丙醯氮（在Ο . 3小時期間內，於0°C溫度下添加 )，6. 5 8111二異丙基乙胺和15 0毫升（：112(：12之 混合物在2 0 _ 2 5 °C下保持4 8小時。加入水（3 0 〇 毫升）且以CH2C 1 2萃取混合物。CH2C 1 2萃取液被 收集，以水洗（2X2 0毫升）且以Na2S〇4乾燥。在 除去溶劑後所得之粗製產物（1 4 · 7 gm )被使用而無 進一步純化，此粗製材料之樣品（14. 79gm)顯現 本紙張尺度適用中國國家橾举（CNS ) A4規格（21〇χ 297公煃） -53 ~ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51) 有以下資料：2 9 2之M + / z。 窗例9 4 —〔 3— ( 2— _某—2，3 —二M —苯並咪哩—1 — 某）—丙某1 一峨膝—1 —羧酸特丁酯 5. Ogm 1—特丁氣羰基哌嗪，6. 26gm 1— ( 3 -氣—丙基）—2，3 —二氫—1 h —苯並味哩 -2 —酮（可由Janssen買得）及4 _ 1 6 gm二異丙基 乙胺於1 5 0毫升乙醇中之混合物在8 0°c下保存1 2小 時。在冷卻至室溫後，加入1 0 0奄升水且以CHC 13 萃取混合物。CHC 1 3萃取液被收集，以2 0亳升水洗 且在N a2S 〇4上乾燥。在除去溶劑後，得1 〇 gm黄色 油，其被使用在實例1 〇中而無進一步純化。 窗例1 0 1-(4-(3-嘛曈—1-基）丙基]—2，3 -二氫 —1 Η —苯並咪唑一2 —酮 塩酸於2毫升甲酵和0 . 4 3 g m 1-(4-(3 —(特丁氧羰基）哌嗪—1—基）丙基〕—2，3 —二氬 —1 Η —苯並咪唑—2 —酮之飽和溶液在5 0°C下保持1 小時。在冷卻至周溫後，除去溶劑，且殘餘物懸浮於1 〇 毫升水中而以氫氧化銨水溶液使之成爲碱性。水屠以 CHC 13萃取。在除去溶劑後，得〇 . 2 0 7 gm微黃 色油，使被使用於資例1 1中，無進步純化。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,π -54 -

經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 實例1 1 1 -丨3 - 〔 4 — ( 5 —三氟甲某—吡啶—2 —某）一 嗪一1—基]丁 —丙某]—1 ，3 —二氫—苯並咪唑— -酮 0 · 0 5 4 g m 2 —氯一5~三氟甲基[I比[I定， 0. 1 1 5 g m 1—〔4 — (3 —呢睛—1—基）丙基 〕-2，3 —二氫—1H -苯並咪唑—2 —酮和 0. 194gm二異丙基乙胺於1. 〇毫升1—甲基—2 -吡咯烷酮中之混合物在1 5 0°C下保持3小時。在冷卻 至周溫且加入1 0毫升水後，混合物以澳塩酸酸化且以2 X 5毫升乙醚萃取。而後水層以氫氧化銨水溶液中和且以 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液被收集，以2 0毫升水洗 且在N a2S 04上乾燥。在除去溶劑後所得之粗製產物（ 0. 085gm)使用層析（固相（SiO2;4 0jum ;Baker);洗提液2%CH3〇H於CHC 1 3而純化。 此經純化材料之樣品（0· 015gm)藉以乙醚/ H C 1混合物處理此材料之乙醇性懸浮液而轉化成其 HC1塩（mp:183°C)。此樣品具有406之 M + / Z » 啻例1 2— 5 —氩—；！ - { 3 -〔4 — (4 —氟—笨某）—哌腠-1 一某]一丙基丨 —2 —甲基—1Η—苯並咪哩 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -55 ^ A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 B7 五、發明説明（53) 5 . 0 g m 3 -〔4 — (4 —氟-苯基）—哌睐— 1 一基〕一丙基} — (4 —氟，2 —胺基一苯基）胺於 2 0毫升乙酸酐和1 0 0奄升吡啶中之混合物迴流1 2小 時。此溶劑被除去，以氮氧化鈉（NaOH)使殘餘物成 爲碱性且以二氯甲烷（CH2C 1 2)萃取。CH2C 1 2屠 被收集，以水洗（2X2 0奄升）且在Na2S〇4上乾燥 。在除去溶劑後所得之粗製產物使用厝析（固相（ S i 〇2: 4 0//m ;Baker);洗提液 0· 5 — 2% CH3〇H於CHC 1 3)而純化。此經純化材料之樣品藉 以乙醚/HC1混合物處理此材料之乙酵性懸浮液而轉化 成其HC 1塩。此垴顯現有2 3 8 — 2 4 0之熔點及 3 7 1 之 M + / z。 窗例1 3 ----.------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-Λ -56 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A 7 B7 五、發明説明（54) B · -1— ( 3 —經基一丙赛）一 2 —三Μ甲某一5~M — LiL-茏#咪唑 5_ 1 g m 3— (2-胺基-4-氟-苯胺基）— 丙—1-酵於5 0. 〇毫升三氟乙酸酐（TFAA)中之 混合物在迴流下加熱5小時。除去過多之TFAA且殘餘 物溶於5 0 0毫升乙酸乙酯中。乙酸乙議層以1 0 0毫升 2 N NaOH洗2次。乙酸乙酯層被結合且在 N a 2S 0 4上乾燥。在除去溶劑後得之殘餘物藉快速層析 (固相：S i 〇2:洗提液：以己烷而後乙酸乙酯/己烷 1 : 1之梯度）而純化。得一固態材料，其由1— (3 — 羥基一丙基）一 2 -三氟甲基—5 —氟一 1 Η —苯並咪唑 組成。 c . 1 一（ 3_甲磺醯氣某一丙基）一2 —三氬甲基一5 一氟~ 1 Η —苯並咪唑 於一 1 一（3 —羥基一丙基）一2 —三氰甲基一5 — 氟一 1Η —苯並咪唑（2. 09gm)，三乙胺（

2_ 22¾升）和二氯甲烷（12奄升）之冷（―25°C )而經攪拌之混合物中，逐滴加入甲磺酸酐（2 . 7 8 gm)於1 4毫升CH2C 12之溶液。在完全加入後，混 合物加溫至周溫，以水萃取（2X2 0亳升），在 N a2S 〇4上乾燥且濃縮成一深棕色油{以上1 — ( 3 — 羥基一丙基）一2 -三氟甲基—5 -氟—1 H —苯並咪唑 }之粗製甲磺醯酯}。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-'° B7 五、發明説明（55) D . 5-氟—1— {3 —〔4~ (4 —氤—苯某）—瞅瞄 _ 1 一基]—丙基丨一2 —三氬甲某--1 H —苯妝眯嗥 以上1 一（3 —羥基一丙基）一2 —三氟甲基一 5 — 氰―1 Η —苯並咪唑之粗製甲碓醣酯，三乙胺（2. 2毫 升）和4 一氟苯基哌嗪（2. 8 7 gm)之混合物溶於 14奄升乙醉中且在迴流下加熱12小時。在除去溶劑後 所得之殘餘物溶於乙酸乙酯中且以水洗（2 X 1 0亳升） 。乙酸乙酯層被澳縮且產物藉快速層析（固相：S丨〇2 洗提液：以己烷開始，績以乙酸乙酯/己烷1 : 1之梯度 洗提）而離析。得一固態材料，其由5 —氟一 1 一 {3 — 〔4— (4 —氟（―苯基）—呢暸—1—基〕—丙基} — 2 一三氰甲基一 1H —苯並咪唑（M + /z 4 2 4 )組成 0 賨例1 4 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 5 —氟一1- {3 — ί4 — (4-M苯基）一3，6 -二 氫一2 Η —吡啶一1 —基1 一丙某} 2 ~三氬甲某—1 Η —苯並咪唑 在—11_ 5gm 3 — (2 —硝基—4 —氟一苯胺 )—丙一 1—醇，2 0 0亳升乙酸和15. 1亳升乙酸酐 之迴流，經搅拌混合物中，加入小部分鋅（Zn )應，直 至觀察到反應混合物之脫色（約4小時）。固體藉過濾移 除，以乙酸洗且經結合之乙酸層濃縮成一黑色油。此油狀 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58 " A7 306920 _ B7 _ 五、發明説明（56) 殘餘物溶於乙酸乙酯中且以2 X 5 0毫升水洗。有機層被 收集，溶劑除去且殘餘物以IN NaOH ( 1 5 〇毫升 )二噁烷（約1 5 0毫升）之混合物處理，直至完成中間 1— (3 —乙贐氧基一丙基）一2 —甲基一 5 —氰一 1H 一苯並咪唑之水解。在此之後，混合物澳縮成一深棕色油 。此油狀產物可藉快速層析（固相：S i 〇2:洗提液： 以乙酸乙酯開始，嫌以乙酸乙酯/乙酵8:2之梯度洗提 )而純化。得4 6 7 g m 1— (3 —羥基—丙基）— 2 —甲基一5 —氟一1H —苯並咪唑（M + /z 4 2 1 ) 實例1 5 1— ( 3 —甲礒醣氬某—丙某）一 2—甲某一5 —氟一 1 Η —苯並咪哗 在一1— (3 —羥基一丙基）—2 —甲基一 5 -氰— 1Η —苯並咪唑（1. 99gni)，三乙胺（1. 47毫 升）和二氯甲烷（4 0亳升）於1 5奄升CH2C 1 2之經 搅拌，冷的混合物（―2 5V)。在添加完成後，混合物 加溫至周溫，以水（2 X2 0毫升）萃取，在Na2S〇4 上乾燥且澳縮成一深棕色油，其由粗製之1 - ( 3 _甲磺 醣氧基一丙基）—2 —甲基一5 —氟—1 H —苯並咪唑組 成。 窗例1 6 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57) 5 —齜一 1— (3- ί4-(特丁氣羰某）-哌睡—1 — 基〕一丙某丨一 2 —甲某一 1Η —苯#咪唑 在1 _ ( 3 —趣基—丙基）一 2 —甲基一 5 —麵r — 1 11 —苯並咪唑（0.68111)，三乙胺（0.4 4毫升） 和二氯甲烷（1 0毫升）之經搅拌冷混合物（一 2 5°C) 中，逐滴加入甲磺醢氣（〇. 24毫升）於1. 5毫升 CH2C 1 2中之溶液。在完全添加後，混合物加溫至周溫 ，以水（2X2 0毫升）萃取，在Na2S〇4上乾燥且澳 縮成一深棕色油，其由粗製之1 一（ 3 —甲磺醢氧基一丙 基）一2 —甲基一5 —氟一1H —苯並咪唑組成。此甲礴 醯酿和特丁基哌嗪羧酸酯（0. 7 gm)之混合物溶於5 毫升乙醇中，且在迴流下加熱1 2小時。在此之後，溶劑 被除去，殘餘物溶於乙酸乙酯中且以水洗（10毫升）。 乙酸乙酯屠被澳縮且產物藉快速層析（固相：S i 〇2: 洗提液：以己烷開始，績以乙酸乙酯/己烷1:1之梯度 洗提）而離析。得一固態材料，其由5 —氟一1— {3 — 〔4 一（特丁氧羰基）—哌嗪—1—基〕—丙基} - 2 — 甲基一1H_苯並咪唑組成。 實例1 7 1 ~ {3 —〔 4 — ( 6 —氣—噠睦—3 —基）—峨睦 ~~1 —基]—丙基丨一5 -氟一2 —甲基一1 Η -苯並咪唑 粗製之1一（3 —羥基一丙基）—2 —甲基一5 -氰 —1Η —苯並咪唑之甲礴醴酯（如上述，由0. 6 8gm 本紙張尺度適用中國國家橾準（(’?《)厶4规格（210乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -60 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _B7 五、發明説明（58) 1— (3 —羥基—丙基）一2 —甲基一5 —觝一 1H —苯 並咪唑製備），〇. 68奄升三乙胺和〇. 97gm4_ (6 —氣一 __一 3 -基）哌滕之混合物溶於1 4奄升 乙酵中且在迴流下加熱1 2小時。溶劑被除去，殘餘物溶 於乙酸乙酯中且以水洗（2 X 2 0毫升）。乙酸乙酯層被 澳縮且產物藉快速屉析（固相：S i 〇2:洗提液：以乙 酸乙酯開始，績以乙酸乙酯/甲酯8:1之混合物之梯度 洗提）而離析。得一固態材料，其由1— {3 —〔4一（ 6 -氟一噠嗪一 3 -基）—哌嗪—1—基〕—丙基} — 5 —氧一2 —甲基一 1 H —苯並咪哩（M + /z 3 8 8 )組 成0 窗例1 8 3 —〔 3— ( 5 —鈑—2 —甲某一苯並咪唑一1—基）一 西基〕—2，3，4，4a — 5，6--六氫—1H— Pit 膝 〔1，2 — a 1 晻瞅 A . 2，3，4，4&，5，6-六瓿一11^—吡瞳1：1 ，2 — a ]晻瞅 溴乙醯基澳化物（1 . 4 6毫升）緩慢地加至一 1 ， 2，3，4 —四氫晻啉一2 —羧酸甲酯（3. 2gm)， 三乙胺（2. 9毫升）和120毫升四氫呋喃之經撹拌混 合物中。在反應進行1小時後，沈澱物藉過濾移除且濾液 澳縮成一深色油。此油溶於1 2 0毫升乙醇中且在加入窄 胺（3. 7毫升）後，在迴流下加熱18小時。在此之後 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） ^^^1 In ^^^1 ^^^1 ‘ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -61 - 306920 37 306920 37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（59) ，溶劑被除去且殘餘物分佈於乙酸乙酯（2 0 0毫升）和 水（2 0 0毫升）間。乙酸乙酿層以水洗（2 X2 0奄升 )，埴水洗（1父50毫升）且在硫酸鎂（MgS〇4) 上乾燥。乙酸乙_層被澳縮且產物藉快速層析（固相： S i 〇2;洗提液：2 5%乙酸乙酯於己烷中，績以5 0 %乙酸乙酯於己烷中之梯度洗提）而離析。得1. 9gm 橙色固體，其由N-笮基甘氨酸之二酮基哌嗪衍生物和1 ，2，3，4 —四氫晻啉—2 —羧酸組成。（ C19HieN2〇2:實測：C，74. 4 5 % ； Η * 5. 9 9 % ； Ν » 9 . 23%)。 B . 3 — ί 3 — ( 5 —氟―2 —甲某一苯並咪唑一1 一某 )—丙基]—2，3，4，4a — 5 ， 6 —六氩一1_Η — DH:藤 ί 1，2 — a ] _瞅 以上二酮基哌嗪（C19Hi8N2〇2) (1. Ogm) 於2 0毫升四氫呋喃中之溶液緩慢地加至—Ο . 225 mg LiAlH4於25毫升 THF中之淤漿中。在 完全添加後，此混合物在氮氣下迴流1 2小時。此混合物 上升至周溫，以N a2S 〇4水溶液驟熄且經由Celite®過 嫌。濾液被濃縮且產物藉快速層析（固相：S i 〇2;洗 提液：：10%乙酸乙酯於己烷）而離析。得一淡澄色油 (0. 5 6 g m )，其由 3 -笮基一2，3，4，4a， 5，6-六氫-1H-吡嗪〔1，2 — a〕喹啉（M + 279)組成。此產物在200mg Pd/碳存在下於 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） IHILI— · —ί 裝 I I I I i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -62 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（60) 2 2毫升2%乙酸/甲酵中，在周溫及5 Ops i Η 2 下，搖黴7小時。不可溶材料藉過濾（Celite®)除去， 濾液被澳鮪且殘餘物分佈於乙酸乙酯和IN NaOH中 。乙酸乙酯以水及埴水（各2X1 0毫升）洗，在Na2 S〇4上乾燥且濃縮。得〇· 134gm，2，3，4， 4a，5，6—六Μ— 1H—耻睡〔1，2 — a〕睡啦（ M + / z 1 8 9 > 。 實例1 9 3 — ί 3— ( 5 —氬一2 —甲基—苯並咪唑一1 一基）~ 丙某 1 — 2，3，4 ，4a — 5，6-六 Μ— 1Η —吡睡 〔1，2 - a ]晻啉 粗製之1 一（3 —羥基—丙基）—2 —甲基一5_鈑 一 1H —苯並咪唑之甲碓醣酯（如上述由0. 7 2毫奠耳 1 — ( 3 —經基—丙基）一2 —甲基一 5 —氰一1 H —苯 並咪唑製備），三乙胺（0. 2毫升）和2，3，4，4 a，5，6 —六氮—1H — D比瞭〔1，2 — a〕睡嚇（ lgm)之混合物溶於10毫升乙醇/四氫呋喃（ 1/1)中且在迴流下加熱12小時。在此之後，溶劑被 除去，殘餘物溶於乙酸乙酯中且乙酸乙酯層以水洗（2 X 10毫升）。乙酸乙酯層被澳縮且產物藉高壓液體層析（ 使用Waters C18 Bondapakl 2 5 A管柱爲靜止相：洗提 液：7 0 %乙醇/水，流速1 〇毫升/分鐘）而離析。得 3-〔 3— ( 5 —氟一2—甲基一苯並咪唑一1—基）一 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS )八4規格（2丨0><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) Η 装· 訂 -63 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（61) 丙基〕~2，3，4，4a — 5，6 —六氫—1H-吡嗪 (1 ’ 2 3 — a〕B奎啉（62mg〉。此產物藉以甲礴酸處 理以上材料於二氮甲烷中之溶液而轉變成其甲磺酸埴。 C23H27FN4xCH3〇3S —實例：C，5 6. 4 5: H,6. 9 1 ; Ν » 1 0 . 9 7 〇 窗例2 fl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-=5 -64 1 1— ( 5-氱一2 —甲基一苯並咪唑一1—基）一3 —〔 2 4 一（ 4 一鈑茏某）—哌睦—1—某]—丙—2 —酵 3 A · ( 4 —氟一2 —硝基一苯胺某）—3 — f 4 —（ A7 B7 306920 五、發明説明（62) 50毫升甲苯中且在2，4 —二氟一硝基苯<〇. 5gm )及碳酸鉀（0 . 7 gm)之存在下加熱18小時。在除 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 去溶劑後所得之殘餘物分佈於乙酸乙酯（3 0毫升）及水 (1 0毫升〉中。乙酸乙酯層以水及垴水（各2X5毫升 )洗且在無水硫酸鎂上乾燥。乙酸乙酯層被濃縮且殘餘物 藉在S i 〇2上之快速層析（乙酸乙酯洗提）而純化以提 供中間物（1 一（4 一氰—2 -硝基一苯並咪唑一 1—基 )—3-〔4 — (4 —氟一苯基）—哌嗪—1—基〕—丙 —2 —酵0 B . 1一（5 —氬_2 —申某—苯並咪唑一1一基）—3 —ί 4— ( 4-氤-苯某）-哌睹一 1—基1 —丙-2- Μ- 在一·1— (4 —氣—2_硝基—苯胺基）—3 —〔4 —(4 —氟一苯基）—哌嗪—1 一基〕—丙—2-酵（ 0 . 73mg)於含乙酸酐（0· 4毫升）之乙酸（20 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 毫升）中所成之經加熱溶液中，在3小時期間內，小部分 地加入鋅塵（1 . 2 6 gm)。在此之後，混合物升至周 溫，過濾（Celite® )除去不可溶材料，且濾液被澳縮。 此濃縮液分佈於乙酸乙酯（5 0亳升）和碳酸氫鈉水溶液 中（3 0毫升）。乙酸乙酯層以水和垴水（各2 X 1 0毫 升）且在硫酸鎂上乾燥。產物藉快速曆析（靜止相： Si〇2(4 0//m:Baker):洗提液：己燒，接著 5 0 %乙酸乙酯於己烷中）而離析。得二產物：（1) 1—( 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~~ -65 - A7 306920 B7 五、發明説明（63) 5 —氟一2 —甲基一苯並咪唑一 1—基）一3 —〔 4一（ 4 —氟—苯基）—哌瞭—1—基〕-丙一 2 —酵及（2 ) 乙酸2 —（5 —氟一2 —甲基一苯並咪唑一1—基）一1 —〔4 一（4 —氟—苯基）哌嗪一1—基甲基〕乙酯， Μ . Ρ . 1 〇 8 - 1 1 0 °C ° 實例2 1 ----„II.--- έ —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,va 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（64)

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JL A7 B7 1— ( 3 - ί 4一（ 4一觝—苯某）—喊睡— -基]-2-甲基-丙某} -2-甲某一1 Η-苯#咪啤 A . 一 1 -醵 溶於3 —酵（5 . g πι )及碳 除去溶劑後 及水（1 0 5 0毫升） 且藉快速層 酯於己烷中 4 —氤— 〇毫升甲 1 g m ) 酸鉀（2 所得之殘 〇毫升） 洗且在無 析（固相 接著2 而離析，提供 基—丙—1 醇 資測：C，5 2 . 4 2 —硝基一苯胺基）一2 —甲某一丙 苯中之3 —胺基一2 —甲基一丙一1 在2，4 一二氟硝基苯（3. 25 • 1 g m )存在下加熱1 8小時。在 餘物分布在乙酸乙酯（3 0 0毫升） 中。乙酸乙酯層以水和溫水（各2 X 水硫酸鎂上乾燥。乙酸乙酯層被澳縮 :S i 〇2;洗提液：1 0%乙酸乙 0 乙酸乙酯於己烷中之梯度層析） 4 —氟一2 —硝基苯胺基）一 2 —甲 5 6 2 g m ) C10H13FN2O3-· 6:H，5. 8 8 ： N * 1 2 . 41 請 先 閲 讀 背 面 意 事 項 再/ 填 .I裝 頁 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印象 B .甲碴酸 3 -（ 4-鈑—2 —硝基-苯胺基）一2_ 田某丙基酯 在一*3 — ( 4 —麵（―2 —硝基一苯胺基）一 2 —甲基 —丙—1 一醉（ gm)，三乙胺（1· 8 2毫升） 於二氯甲烷中之冷（一2 5 °C)而經撹拌之混合物中，逐 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!〇'乂297公釐） 67 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（65) 滴加入甲磺酸酐（1. 6gm)於5 0毫升CH2C122 溶液。在完全添加後，混合物加溫至周溫，以水萃取（2 X2 0毫升），在Na2S〇4上乾燥且濃縮成一深棕色油 ，粗製之甲磺酸3 — (4 —氟一 2 —硝基—苯胺基）一2 -甲基丙基酯（2. 74gm)。 C . (4 —戴 ~~2- 硝基—苯基）—{ 3 ~ ί 4 ~ ( 4 — 氟一苯某）—哌瞳—1—某1 -2 —甲某一丙基}—脓 以上粗製之甲磺酸3 — ( 4 —氟一 2 _硝基一苯胺基 )—2 —甲基一丙基酯（2. 6gm)，三乙胺（2· 5 毫升）和4 一氰苯基哌嗪（3. 7gm)之混合物溶於 1 〇 〇亳升乙醇中且在迴流下加熱1 2小時。在除去溶劑 後所得之殘餘物溶在4 0 0亳升乙酸乙酯中且以水洗（2 X 1 0 0毫升）。乙酸乙酯層被濃縮且產物藉快速屠析（ 固相：S i 〇2;洗提液2 5%己烷於乙酸乙酯）而離析 。得一橙色固髄，由（4 —氣一 2 -硝基—苯基）一 {3 —〔4 — (4 一氟—苯基）—哌嗪—1—基〕—2 -甲基 一丙基}—胺組成。C2〇H24F2N4〇2 —實測：C， 61_ 3 7 ； Η * 6 . 2 1 ； Ν » 1 4 . 51° D ~~r 戴—1— [ 3 — ί 4 — ( 4 - Μ —苯某）一峨睹 一 1 .二.基〕一2 —甲某一丙某丨一2 —甲基一 1Η —苯並 咪唑 在—1. 5gm(4 -氟一 2 -硝基—苯基）—{3 本紙張尺度it财國( CNS ) A4規格（21()χ29ρϋ—™ ----^---.--W 装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-β ^6920 A7 B7 五、發明説明（66) —〔4一（4 —氟—苯基）一哌嗪一 1-基〕-2 -甲基 —丙基}—胺，乙酸（45毫升）和乙酸酐（〇. 59毫 升）之經加熱，迴流且經攪拌之混合物中，小部分地加入 鋅廑（2. 7 gm)，直至觀察到反應浪合物有進一步之 脫色（約4小時）。在此之後，固體藉過瀘除去，不溶物 以乙酸洗且經結合之乙酸層澳縮成一黑色油。此油殘餘物 溶在乙酸乙酯（1 0 0毫升）中且以2X2 0毫升水洗。 乙酸乙酯層在N a 2S 〇4上乾燥且濃縮成一暗棕色油。產 物藉快速層析（固相：S i 0 2 :洗提液：起初以2 5 % 乙酸乙酯於己烷中，績以7 5 %乙酸乙酯於己烷中之梯度 層析）而離析。得2· Ogm固態5 —氟一 1 一 {3—〔 4 一（4 一氟—苯基）—哌嗪一 1-基〕一 2-甲基一丙 基} 一 2 —甲基一 1H —苯並咪唑。此固髏可藉，以甲礴 酸處理此自由碱之乙酵溶液而轉變成其甲磺酸埴，且澳縮 此溶液，以乙醚碾製此殘餘物並收集固體。Μ. p. 84 -9 1 °C ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 奮例2 3_ 5 —攀一 1~~ { 3 ~〔 4 — ( 4 —氣一苯基）—呢睦 一1 —一 丁某丨一2 —甲基一1H —苯並咪唑 A · 2 -〔 4 — ( 4 —氟—苯基）—哌_一1一 某]一丙 —1 —醇 由9.lgm甲礴酸酐，6. 92gm2_〔（4— 氟一苯基）一（2 —羥基一乙基）一胺基〕乙酵及 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 A7 _ __ B7 五、發明説明（67) 12. 1亳升三乙胺和5 0毫升二氣甲烷，在原位上所製 備之甲礴酸2 —〔 4 —氟一苯基）一（2 —甲礴醣氧乙基 )—胺基〕一乙酯與 5. 2 2 g m ( R ) (一〉— 2 —胺 基-1 -丙酵於2 0毫升乙醉中之混合物在迴流下加熱5 小時。在除去溶劑後所得之殘餘物溶在1 〇 〇毫升乙酸乙 酯（1 0 0¾升）中且以水洗（2X2 0毫升）。乙酸乙 酯層被澳縮且產物藉快速層析（固相：S i 〇2:洗提液 :乙酸乙酯）而離析。得一固態材料（3. 3 g m )，由 2 —〔 4一 < 4 —鉞—苯基）一呢睹—1-基〕—丙—1 一酵組成。 B . _3 -〔 4_ ( 4— Μ — 苯基）—嘛畴—1—基〕—丁 a. 在2 —〔4- (4 —氟一苯基）—哌嗪—1一基〕— 丙一 1 一酵（1 7gm)和4-甲基嗎啉（1. 18毫 升）於6毫升氣仿中之混合物中，在一 1 5°C下加入 1. 86gm甲礎酸酐於5毫升氣仿中者。在30分鏟後 ，反應升至周溫且加入氰化特丁基銨（9. 6 g m )。在 1 2小時後，除去溶劑且殘餘物分佈在乙酸乙酯，水中。 乙酸乙酯層以水洗（4 X 2 0毫升），塩水洗（2 X 1 0 毫升）且在硫酸鈉上乾燥。乙酸乙酯層被濃縮且產物藉快 速層析（固相：S i 〇2:洗提液：3 0%乙酸乙酯於己 烷）而離析。得一油狀材料（1. 2gm)，由3 —〔4 —(4—M —苯基）—呢嗪—1—基〕—丁晴組成。 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Λ4规格（ί〖〇'Χ297公着) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ,11 -70 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________ _B7 五、發明説明（68) C ·丄4 —氟一2 —硪某一¾¾) - {只一 「4— (4 — 基）—哌瞌—1—基Ί — 丁某丨一胳 3 —〔4一（4 -氟一苯基）—哌嗪—1—基〕一丁 胺。3 —〔4 — (4 一氰一苯基）一哌嗪一 1—基〕一丁 胺（0. 84gm) ，0. 811gm 氣化鈷（ c 0 C 1 2 » 0 . 811gin)和氫硼化鈉（1. 29 sm，在2小時內緩慢加入）於3 5奄升中之混合物被攪 拌12小時。不可溶材料藉過濾除去且濾液被澳縮且殘餘 物分佈在乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層以水洗（4 X 2 0 毫升），埴水洗（2X10毫升）且在硫酸鎂上乾燥。乙 酸乙酯層被澳縮且由3 —〔 4 一（ 4 —氟一苯基）一哌嗪 一1 一基〕一丁胺（0· 65gm)組成之粗製產物以此 形式被使用。 溶於3 0毫升甲苯中之3 —〔 4— ( 4 一氟一苯基） 一哌嗪-1 一基]—丁胺（0. 6 5gm)在 2，4 —二 氟—硝基苯（0. 49gm)及碳酸鉀（0. 43gin) 之存在下，加熱1 8小時。在除去溶劑後所得之殘餘物分 佈於乙酸乙酯（1 0 0毫升）和水（5 0毫升）中。乙酸 乙酯層以水和埴水洗（各2 X 2 5毫升）且在無水硫酸鎂 上乾燥。乙酸乙酯層被澳縮且產物藉快速層析（固相： S i 〇2;洗提液：1 〇%乙酸乙酯於己烷，接著2 0% 乙酸乙酯於己烷之梯度洗提），而離析，提供橙紅色固髖 狀之（4 —氟—2 -硝基—苯基）—{3 -〔4 — (4_ i紙張尺遴用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-_71 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 '旅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（69) 氟-苯基）—哌睐—1—基〕-丁基}—胺。 D . 5 — Μ — 1 ~ ( 3 — C 4 — ( 4 —氟苯基）—贿睡― 1 _某]—丁基丨一 2 —甲某一 1 Η --苯並咪唑 在一（4 一氟—2 —硝基一苯基）一 {3 —〔4一（ 4 一氤苯基）一哌暸—1 一基〕一丁基}—胺（0. 38 毫升），10毫升乙酸之迴流。經攪拌混合物中，小部分 地加入Ζ η塵（過量），直至得到近乎無色的反應混合物 (約4小時）。不溶物藉過濾移除，以乙酸洗且經結合之 乙酸層澳縮成一黑色油。油狀殘餘物溶於乙酸乙酯（5 0 毫升）中且以2X10奄升水及塩水洗。有機層被收集， 溶劑被除去且殘餘物藉快速層析（固相：S i 〇2:洗提 液：以乙酸乙酯開始，績以乙酸乙酯/甲酵8:2之梯度 層析）而純化。得0· lgm5 —氟—1— {3 —〔4 — (4-氟一苯基）-哌嗪-1—基〕—丁基〕一2 -甲基 —1H-苯並咪唑。（M+/z 384.47)。 窗例2 4 5 —氟—1— { 3 — ί 4 — ( 4 —氟苯基）—峨滕—1 一 基]~~ 丁某} — 1 , 3 —二氣~~苯並味哩—2~~嗣 使用圖表5中所說明之程序，製備檩題化合物。 Μ + /ζ386 〇Μ· ρ. 1 8 8 - 1 9 3 °C 0 本紙張尺度逋用中國國家樣率（CNS ) A4规格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 袈.

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Claims (1)

1. 附件二（A):第84107371號專利申請案中文—補充資料 民國8 5年1 ◦月圼 下列為本發明ί b合物及JIS示其结合至D4受獅勺活性謝虚 (D4 Ki值單位為十億分之一·莫耳濃度）：.該活‘性|1过麋隱』乂說明 書中所述之程序獲得： 5-氣-1-(3- l4- (,4-基）基]-1¾基）-2-甲:基-1H-笨 (190 nm) 1- [3- (4-苯甲»1^-1-基）-丙基]-5-氟-2-甲基-1H-苯並卩 (170 nm) 1-（3- [4- ¢4-^^¾) -3,6-二氮~2H-DfctP定-1-基）-丙基]-5-藏-2-甲 基-1H-苯並眯〇坐 (1.7 nm) 1-(3- [4- (3,5_二觀-D比卩定_2_基）-卩旭康_1_基」-丙基]—5~•氣-2-甲基-114-苯並_坐(2.6 nm) 5-氟-1 - {3- [4- (4-氣笨基-)-3,6-二M-2H-I：此α定-1 -基：-丙基）-2-甲 基-11卜苯並时31坐 （2.3 nm) 5-氟-2-甲®-l - [3- (4-笨:謹咖泰-ΐ -S卜丙M] -1H並丨Φ唑 . (G.5nm) T.1 (210 X 297公 *) 1 2- [3- (5-氟-2-甲基-苯並邮η坐-1-基）-丙基]-2,3,4,9-四氬-1H-亞 ffio# (19 nm) 1-(3-二4-（6-氯-α^{^-3-基）-囉泰-1-基二-两基)_5-氣-2-甲基-1H-苯並D郝坐 （30 nm) 1- (3- [4- (2-氯笨基）-呢傭-1-基]-两基]-5-類-2-甲基-1H-苯並 (2 nm) 6,7-^Μ-1-{3- [4- (4-氣-3,6-二氳-2H-咖定-1-基]-丙基)- 2- 甲基-川-苯並_坐 （30 nm) 3- [3- (5-氟-2-甲基-苯並_坐-1 -基）-丙基]2，3，4，4a，5,6-六氫-1Η-Πί±瞎並[l，2-a]喹琳(21 run) 1- (3- [4- (4-氯苯基）-3,6-二氮-2H-B比α定-1-基]-丙基）-6,7-二M- 2- 甲基-1H-苯並味J挫 (9.6 nm) 5-氣-1-(3- [4- (5-氣-^顏定-2-基）-呢膝^ 1 -莲]-丙基）-2-甲基-1H-笨並_坐 （17 nm) 乙酸2- (5-^-2-甲里-¥並I邱哗-1-S) -1 - [4- (4-氣苯基）-u/β膝-卜 (2() mtu 甲4 (210 x 297公葳） 2 — 20 1- (5-氟-2-甲基-笨並{1淋哩-：L-基）-3- [4- <4-類苯基）-鴨康-1-基]-两享（13 rrn) 5-氟-1-ί3- [4- (4-顛苯基）-嘛康-1-基]-2-甲基-丙基）-2-甲基-1H-苯並Π糊坐 （98 nm) 5-氟-1-〔3- [4~ (4-氟苯基) 1H-苯並卩雜 （13 nm) -νϊξί^ -1 -基]-2-甲氧基-丙基）-2-甲基- 5-氟-l-{3- [4- (4-觝苯基）-3,6-二氫-2Η-σ比α定-1-基]-丙基）-2-三 顛甲基-1H-苯並α米(11 nm) 5-氟-1-(3- [4_ (4-基）-卩基]-2-甲基-丙基）-2-甲基-1H -苯並蹄唑 （10 nm) 5-氟-1-(3- [4- (4--基]-丙基）-2-三類甲基-1H-苯並¢1¾¾ (62 run) T4 (210 X 297公釐） 3 一 506920 r A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 附件一（A ): 第84 1 0 73 7 1號專利申請案 中文申請專利範圈修正本 1. 一種式（I)之化合物 民國85年1 0月修正 R ‘ R

   R5 (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 其中每一虛線代表一鼸意的雙鍵： X是碳或氮； R1爲苯基，噠嗪基或吡啶基，這些基團可爲選自鹵 素或三氟甲基的兩個取代基所取代；R2爲氫，羥基，Ci c4烷基，或氧基；R3爲氫；R15爲氫或q 一 C4 烷基；Rie 爲氫；R4 爲 2H，= 0，CF3.，或 Ci — C4烷基；Rs爲氫或鹵素；尺0與117均爲氫；R11爲氫或 不存在；且R17爲氫，Ci— C4烷基，或R17與其所連接 之碳，R1及X共同形成四氫瞎啉環； 其條件是：（a )當所有R 2，R 3，R 15和R 16爲氫 時，R 4木可爲氧；（b)當式I之五貝環含有一雙鍵時 本紙張尺度逋用中蹰國家標率（CNS〉A4规格（210X 297公瘦） 經濟部4-央橾率局貝工消費合作社印製 ^06920 A8 *Bd . __________ D8六、申請專利範圍 ’Rl1不存在；（c)當R4是氧時，R 4雙鍵結至所連接 之碳且此碳單鍵結至二接鄰之環氮原子上；且（d)當X 是氣且是雙鍵結至接鄰碳時，R1不存在， 或其薬學上可接受塩· 2. 如申請專利範園第i項之化合物，其中X是氮。 3. 如申請專利範圓第1項之化合物，其中X是碳。 4 .如申請專利範圏第2項之化合物，其中R.i不存在。 5 .如申請專利範園第1項之化合物，其中r 2和R 3 皆爲氫。 6_如申請專利範園第1項之化合物，其中該化合物 擇自下列族群： 5 —氟—1— {3 —〔4- (4—氣_苯基）一哌嗪 一 1—基〕—丁基} — 1 ，3 —二氫—苯並咪哩一 2 —酮 » 1 一苯並咪唑—1—基一 3 —〔4 一（4 —氟苯基） 一哌嗪—1-基〕-丙—2 -酵； 1一（5 - 氯—苯並咪唑—1 一基）—3 -〔4— (4一 氟苯基）—呢嗪—1—基〕—丙一 2 —酵； 1一 {3 —〔4— (4 —氟苯基）—呢畴—1—基〕 —丙基}一5—三氟甲基一1H—苯並咪唑； 1— {3 -〔4 — (4 一氣苯基）—喊朦—1—基〕 一丙基} 一 3 -甲基—1，3 —二氫一苯並咪唑一2 -酮 (請先閎讀背面之注f項再填寫本頁) 裝· 訂 U 本紙張尺度逋用中國國家橾车（CNS > Μ洗格（210X297公釐） -2 - ABCD 經濟部中央梂率居貝工消费合作社印製 ~、申請專利範圍 1 一苯並咪唑一 1—基一3— (4 —鄰甲苯基—哌嗪 一1—基）—丙—2 —醇； 1—苯並咪唑—1—基—3— (4 —間甲苯基一哌嗪 —1—基）—丙一2 —醇；、 1—苯並咪唑一1—基—3— (4 —對甲苯基—哌嗪 —1_基）—丙—2 —醇； 1—苯並咪唑—1—基—3 — (4 —氯苯基）-—苯甲 基〕—哌嗪—1—基}—丙—2 —酵；. 1—苯並咪唑—1—基—3 —〔4一（2 —氯苯基） —哌嗪—1—基〕—丙—2 -醇；、 1—苯並咪唑—1—基—3 -〔4— (4一氯苯基） —呢瞭—1—基〕—丙—2 —醇；、 1—苯並咪哩—1—基—3 -〔4一（3 —氯苯基） —哌嗪—1—基〕—丙—2 —醇；、 1—苯並咪唑—1—基—3 -〔4— (3 —氣苯基） —喊瞭—1—基〕—丙—2 —醇；、 1 —苯並味哩—1 —基—3 ( 4 —哺陡一2 —基一 喊瞭—1—基）—丙—2 —醇；、 1—苯並咪唑一 1 一基—3— (4 —棻—1—基—哌 嗪-1—基）-丙—2 —醇；、 1—苯並咪唑—1 一基—3 -〔4— (3 —三氟甲基 一苯基）—哌暸—1 —基j —丙—2 —醇； 1 —苯並咪哇—1 —基—3 — ( 4 —窄基—呢瞭—1 一基）—丙—2 -酵； 張尺度遑用中國國家樑準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ----------{裝------訂------^ ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^^*Μβ·····Ι··Ι·ΒΙΙΙ·ΙΡβ***,ι,·ι,**ΙΒ* 3〇β920 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1—苯並咪嗤_1一基—3 —〔4— (2 —三氟甲基 —笮基）_哌嗪—1-基）—丙一 2 —醇；' (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 1—苯並味哩一 1—基—3_ {4 -〔3 — (3 —三 氟甲基苯基）一丙基〕—呢嗦_1 一基}—丙一 2 -醇； 1—苯並咪唑—1—基一 3— {4 -〔2 -（3 —三 氟甲基苯基）—乙基〕—哌朦—1 一基丨—丙一 2 —酵；. 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 7 . —種治療或預防擇自下述狀況之藥學組成.物，哺 乳類’包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官能障礙） ’腸胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性精神病， 人格疾病，精神病學心境疾病，傳導和脈衡疾病，精神分 裂病的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病，焦慮狂， 焦慮和相關疾病，肥胖病，嘔吐，CN S之細菌感染和腦 膜炎，學習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂鬱，由致類 神經病症劑所引起之，錐體外副作用，致類神經病症的惡 性症候，視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學品依賴 性如薬和酒癱，血管和心血管疾病，眼病（包括靑光眼） ’異位，遲延的運動困難，Gilles De La Touret-t's症 候和其它運動過強，癡呆，絕血，巴金森疾病，移動疾病 如靜坐不能，高血壓，和由活動過度性免疫系統造成之疾 病如過敏和發炎，包括治療或預防此種狀況有效量之如申 請專利範圔第1項之化合物，和藥學上可接受之載體* 8.如申請專利範涵第1項之化合物，其係用於治療 或預防擇自下述之狀況哺乳類，包括人類之睡眠疾病，性 疾病（包括性官能陣礙），腸胃疾病，精神病，情感性精 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —/1 — 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 六、申請專利範圍 神病，非器官性精神病，.人格疾病，精神病學心境疾病， 傳導和脈衝疾病，精神分裂病的和情感分裂性的疾病，劇 渴，雙極疾病，焦慮狂，焦慮和相關疾病，肥胖病，嘔吐 ，CN S之細菌感染和腦膜炎，學習疾病，記憶疾病，巴 金森疾病，憂鬱，由致類神經病症劑所引起之，錐體外副 作用，致類神經病症的惡性症候，視丘下部垂體疾病，充 血性心衰竭，化學品依賴性如藥和酒癱，血管和心血管疾 病，眼病（包括青光眼），異位，遲延的運動困難， Gilles De La Tourette’s症候和其它運動過強，癡呆， 絕血，巴金森疾病，移動疾病如靜坐不能，高血壓，和由 活動過度性免疫系統造成之疾病如過敏和發炎。 9 . 一種治療或預防擇自下述狀況之藥學組成物，哺 乳類，包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官能障礙） ，腸胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性精神病， 人格疾病，精神病學心境疾病，傳導和脈衝疾病，精神分 裂病的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病，焦慮狂， 焦慮和相關疾病，肥胖病，嘔吐，C N S之細菌感染和腦 膜炎，學習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂鬱《由致類 神經病症劑所引起之，錐體外副作用*致類神經病症的惡 性症候*視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學品依賴 性如藥和酒癱，血管和心血管疾病，眼病（包括青光眼） ，異位，遲延的運動困難，Gilles De La Tourette’s症 候和其它運動過強，癡呆，絕血，巴金森疾病，移動疾病 如靜坐不齙，高血壓，和由活動過度性免疫系統造成之疾 (請先聞讀背面之注^K項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ 5 ™ ABCD 306920 六、申請專利把圍 病如過敏和發炎，包括度巴胺有效量之如申請專利範圍第 1項之化合物和藥學上可接受之載體。 1 0 .如申請專利範圃第1項之化合物，其具有度巴 胺活性，而係用於治療或預防擇自下述之狀況哺乳類，包 括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官能障礙），腸胃疾 病，精神病，情感性精神病，非器官性精神病，人格疾病 ，精神病學心境疾病，傳導和脈衝疾病，精神分裂病的和 情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病，焦慮狂，焦慮和相 關疾病，肥胖病，嘔吐，CNS之細菌感染和腦膜炎，學 習疾病，記憶疾病，巴金森疾病’憂磨’由致類神經病症 劑所引起之，錐體外副作用，致類神經病症的惡性症候， 視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學品依賴性如藥和 酒癱，血管和心血管疾病，眼病（包括青光眼），異位， 遲延的運動困難，Gilles De La Tourette’s症候和其它 運動過強，癡呆，絕血，巴金森疾病，移動疾病如靜坐不 能’高血壓，和由活動過度性免疫系統造成之疾病如過敏 和發炎。 1 1 .—種用於治療或預防可藉改變哺乳類體內度巴 胺中介神經傳導作用而影響或促進其治療或預防之疾病或 病況的藥學組成物，包括度巴胺有效量之如申請專利範圍 第1項之化合物和藥學上可接受之載體》 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具有度巴 胺活性，而係用於治療或預防一疾病或狀況，此治療或預 防可藉改给哺乳動物體內度巴胺中介神經傳導作用而影響 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ------^---ί 裝------訂------f ‘ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 6 306920 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或促進。 13. —種治療或預防擇自下述狀況之藥學組成物. 晡乳類，包括人類之睡眠疾病，性疾病（包括性官能障礙 )’腸胃疾病’精神病，情感性精神病，非器官性精神病 ’人格疾病，精神病學心境疾病，傳導和脈衝疾病，精神 分裂病的和情感分裂性的疾病，劇渴，雙極疾病，焦慮狂 ’焦慮和相關疾病’肥胖病，嘔吐，CNS之細菌感染和 腦膜炎，學習疾病，記憶疾病，巴金森疾病，憂德，由致 類神經病症劑所引起之，錐體外副作用，致類神經病症的 惡性症候，視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學品依 賴性如藥和酒癱，血管和心血管疾病，眼病（包括青光眼 )，異位，遲延的運動困難，Gilles De La Touret-t’s 症候和其它運動過強，癡呆，絕血，巴金森疾病，移動疾 病如靜坐不能，高血壓，和由活動過度性免疫系統造成之 疾病如過敏和發炎，包括D 4受體結合有效量之如申請專 利範圍第1項之化合物和藥學上可接受之載體^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具有D 4 受體結合活性，而係用於治療或預防擇自下述之狀況.哺 乳類，包括人類之睡眠疾病’性疾病（包括性官能障礙） ，腸胃疾病，精神病，情感性精神病，非器官性精神病， 人格疾病，精神病學心境疾病’傳導和脈衝疾病，精神分 裂病的和情感分裂性的疾病’劇渴’雙極疾病’焦慮狂’ 焦慮和相關疾病，肥胖病，嘔吐’ CNS之細菌感染和腦 膜炎，學_疾病’記億疾病’巴金森疾病，憂德，由致類 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） 7 306920 as B8 . C8 D8 六、申請專利範圍 神經病症劑所引起之，錐體外副作用，致類神經病症的惡 性症候，視丘下部垂體疾病，充血性心衰竭，化學品依賴 性如藥和酒癱，血管和心血管疾病，眼病（包括青光眼） ，異位，遲延的運動困難，Gilles De La Tourette’s症 候和其它運動過強’癡呆’絕血，巴金森疾病，移動疾病 如靜坐不能’高血壓，和由活動過度性免疫系統造成之疾 病如過敏和發炎。 1 5 . —種用於治療或預防可藉改變哺乳類體内度巴 胺中介之神經傳導作用而影響或促進其治療或預防之疾病 或病況的藥學組成物，包括D 4受體有效量之如申請專利 範圍第1項之化合物和藥學上可接受之載體。 1 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具有D4 受體結合活性，而係用於治療或預防一疾病或狀況，此治 療或預防可藉改變哺乳類體內度巴胺中介之傅導作用而影 響或促進。 --------{裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標準局男工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS > AO見格（210X297公釐）