JP2865872B2 - ３−（５−テトラゾリル−ベンジル）アミノ−ピペリジン誘導体およびタキキニンのアンタゴニスト - Google Patents

３−（５−テトラゾリル−ベンジル）アミノ−ピペリジン誘導体およびタキキニンのアンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピペリジン誘導体、それらの製造方法、それ
らを含有する医薬組成物およびそれらの医学的使用に関
する。
特に、本発明は、サブスタンスＰ（substance Ｐ）
および他のニューロキニン（neurokinins）を包含する
タキキニン（tachykinins）の有効な特定のアンタゴニ
ストである新規化合物に関する。
サブスタンスＰアンタゴニスト活性を有するとして記
載される３−アミノピペリジン誘導体は、例えば、PCT
特許出願WO−Ａ−9109844号およびWO−Ａ−9301170号に
記載されている。
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許
容される塩または溶媒和物を提供する。
（式中、 R1はC1-4アルコキシ基である； R2は である； R3は水素またはハロゲン原子である； R4およびR5は各々独立して水素またはハロゲン原子で
あるか、またはC1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはト
リフルオロメチル基である； R6は水素原子、C1-4アルキル、（CH2）ｍシクロプロ
ピル、−Ｓ（Ｏ）nC1-4アルキル、フェニル、NR7R8、CH
2C（Ｏ）CF3またはトリフルオロメチル基である； R7およびR8は各々独立して水素原子、またはC1-4アル
キルまたはアシル基を表すことができる； ｘは０または１を表す； ｎは０、１または２を表す； ｍは０または１を表す。） 一般式（Ｉ）の化合物の適当な薬学上許容される塩
は、薬学上許容される有機または無機の酸と形成される
付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アル
キル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンス
ルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマ
ル酸塩およびマレイン酸塩、を包含する。二塩酸塩は特
に適当である。
他の酸、例えば、シュウ酸は、それら事態薬学上許容
されるが、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容
される酸付加塩を得るときの中間体として有用である塩
の製造において有用であろう。
溶媒和物は、例えば、水和物であることができる。
本発明による化合物に対する以後の言及は、式（Ｉ）
の化合物およびそれらの薬学上許容される酸付加塩なら
びに薬学上許容される溶媒和物を包含する。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも２つのキラル中心（式
（Ｉ）において＊で示す）を含有し、従って、５対の光
学的異性体（すなわち、鏡像異性体）およびラセミ体混
合物を包含するそれらの混合物の形態で存在することを
当業者は理解するであろう。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ａ）および（ｂ）
により表されるようなシス異性体、または式（ｃ）およ
び（ｄ）により表されるようなトランス異性体、または
それらの混合物であることができる。
式（ａ）〜（ｄ）により表される式（Ｉ）の化合物の
すべておよびラセミ体混合物を包含するそれらの混合物
は、本発明の範囲内に包含される。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、シス異性体（すな
わち、式（ａ）および（ｂ）により表されるような）の
形態である。2S,3S異性体（式（ｂ）により表されるよ
う）は特に好ましい。
一般式（Ｉ）について言及すると、C1-4アルコキシ基
は、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキ
シ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは３−メチルプロ
プ−２−オキシであることができる。C1-4アルキル基は
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であることがで
き、そして、例えば、メチル、エチル、プロピル、プロ
プ−２−イル、ブチル、ブト−２−イル、２−メチルプ
ロプ−１−イルまたは２−メチルプロプ−２−イルであ
ることができる。
一般式（Ｉ）について言及すると、ハロゲン原子はフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、例えば、フッ素、
塩素または臭素原子であることができる。
一般式（Ｉ）について言及すると、R1は適当にはメト
キシ、エトキシ、プロプ−２−オキシ基である。
一般式（Ｉ）について言及すると、R2は適当には基 一般式（Ｉ）について言及すると、R3はハロゲン原子
を表し、これは塩素、またはより好ましくはフッ素であ
る。
一般式（Ｉ）について言及すると、R4またはR5がC1-4
アルキル基を表すとき、これは適当にはメチル基である
か、またはR4またはR5がC1-4アルコキシ基を表すとき、
これは適当にはメトキシ基である。R4の適当な意味は水
素、メチル、メトキシ、フッ素またはトリフルオロメチ
ルを包含する。R5の適当な意味は水素、フッ素、塩素ま
たは臭素を包含する。R4およびR5は適当には両方共水素
であるか、または適当には両方共フッ素であるか、また
はR4およびR5の一方はメチル基であり、そして他方はハ
ロゲン、例えば、フッ素または臭素原子である。
一般式（Ｉ）について言及すると、R6はNR7R8基であ
り、これは適当にはNH2、NH（C1-4アルキル）、例え
ば、NHメチル、NHアシル、すなわち、NHC（Ｏ）メチ
ル、またはＮ（C1-4アルキル）２、Ｎ（メチル）２また
はＮ（エチル）２である。
一般式（Ｉ）について言及すると、R6がC1-4アルキル
基であるとき、これは適当にはメチル、エチルまたはプ
ロピルである。
一般式（Ｉ）について言及すると、R6が−Ｓ（Ｏ）nC
1-4アルキル基であるとき、これは適当には−Ｓ（Ｏ）
ｎメチル、例えば、−Ｓ−メチルまたは−SO2−メチル
である。
一般式（Ｉ）について言及すると、R2が上に定義した
通りである基（Ａ）であるとき、R6は適当には水素原子
またはC1-4アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプ
ロピル、（CH2）ｍシクロプロピル（ここでｍは０であ
る）、Ｓ（Ｏ）nC1-4アルキル、例えば、−Ｓ（Ｏ）ｎ
メチル、例えば、−Ｓ−メチルまたは−SO2メチル、フ
ェニル、NR7R8、例えば、NH2、NH（C1-4アルキル）、例
えば、NHメチル、NHアシル、例えば、NHC（Ｏ）メチ
ル、またはＮ（C1-4アルキル）２、例えば、Ｎ（メチ
ル）２またはＮ（エチル）２、CH2C（Ｏ）CF3またはト
リフルオロメチル基である。
一般式（Ｉ）について言及すると、R2が上に定義した
通りである基（Ｂ）であるとき、R6は適当には水素であ
る。R2が上に定義した通りである（Ｃ）であるとき、R6
はC1-4アルキル、例えば、メチルまたはエチル、または
（CH2）ｍシクロプロピル（ここでｍは１である）基で
ある。
一般式（Ｉ）について言及すると、R2が上に定義した
通りである基（Ａ）であるとき、ｘは適当には０または
１である。R2が上に定義した通りである基（Ｂ）である
とき、ｘは適当には０または１である。R2が上に定義し
た通りである基（Ｃ）であるとき、ｘは適当には０であ
る。
R1は好ましくはメトキシである。
R2は好ましくは上に定義した通りである基（Ａ）であ
る。
R3は好ましくは水素原子である。
R4およびR5は好ましくは水素原子である。
R6は水素原子、C1-4アルキル、例えば、メチル、また
はトリフルオロメチル基である。
ｘは好ましくは０である。
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、R1がC1-4アル
コキシ基であり、R2が であり、ここでR6が水素原子、C1-4アルキル、シクロプ
ロピルまたはトリフルオロメチル基であり、ｘが０であ
り、そしてR3、R4およびR5が各々水素である、ものであ
る。
また、R1がC1-4アルコキシ基であり、R2が であり、ここでR6が水素原子、C1-4アルキル、シクロプ
ロピル、−Ｓ（Ｏ）nC1-4アルキル（ここでｎは０であ
る）またはトリフルオロメチル基であり、ｘが０であ
り、そしてR3、R4およびR5が各々水素である、式（Ｉ）
の化合物のクラスは好ましい。
さらに、R1がメトキシ基であり、R2が上に定義した通
りである基（Ａ）であり、ｘが０であり、R3、R4および
R5が水素原子であり、そしてR6が水素原子またはメチル
またはトリフルオロメチル基である、式（Ｉ）の化合物
のクラスは好ましい。
本発明による特定の化合物は、次のものを包含する： ２−メトキシ−［５−（５−プロピル−テトラゾル−
１−イル）−ベンジル］−（シス−２−フェニル−ピペ
リジン−３−イル）−アミン； ［５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−
メトキシ−ベンジル］−（シス−２−フェニル−ピペリ
ジン−３−イル）−アミン； （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジ
ル）−（シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）
−アミン； ［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１
−イル）−ベンジル］−（シス−２−フェニル−ピペリ
ジン−３−イル）−アミン； ［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テ
トラゾル−１−イル）−ベンジル］−（シス−２−フェ
ニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； ［５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イ
ル）−２−メトキシ−ベンジル］−（シス−２−フェニ
ル−ピペリジン−３−イル）−アミン； ２−メトキシ−［５−（５−メチルスルファニル−テ
トラゾル−１−イル）−ベンジル］−（シス−２−フェ
ニル−ピペリジン−３−イル）−アミン； およびそれらの2S,3S鏡像異性体およびそれらの薬学
上許容される塩および溶媒和物。
本発明による追加の化合物は、次のものを包含する： シス−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−
ベンジル）−（２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イ
ル）−アミン； シス−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチ
ル−テトラゾル−１−イル−ベンジル］−［２−ｐ−ト
リル−ピペリジン−３−イル］−アミン； シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾ
ル−１−イル）−ベンジル］−（２−ｐ−トリル−ピペ
リジン−３−イル）−アミン； シス−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン
−３−イル］−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−
イル−ベンジル）−アミン； シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾ
ル−１−イル）−ベンジル］−［２−（４−メトキシ−
フェニル）ピペリジン−３−イル］−アミン； シス−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）
−ピペリジン−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５
−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミ
ン； シス−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビペリジン
−３−イル］−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−
イル−ベンジル）−アミン； シス−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジ
ン−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−トリフル
オロメチル−テトラゾル−１−イル−ベンジル］−アミ
ン； シス−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）
−ピペリジン−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５
−メチルテトラゾル−１−イル−ベンジル］−アミン； シス−［２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン
−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−メチルテト
ラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン； シス−［２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン
−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−メチルテト
ラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン； シス−［２−（3,4−ジフルオロフェニル）−ピペリ
ジン−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−メチル
テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン； シス−［２−（3,4−ジフルオロフェニル）−ピペリ
ジン−３−イル］−［２−メトキシ−５−テトラゾル−
１−イル−ベンジル］−アミン； シス−［２−（3,4−ジフルオロフェニル）−ピペリ
ジン−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−トリフ
ルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−
アミン； シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾ
ル−１−イル）−ベンジル］−［２−（４−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−アミ
ン； シス−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−
ベンジル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ピペリジン−３−イル］−アミン； 特にそれらの2S,3S鏡像異性体および： ［２−メトキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−
１−イル）−ベンジル］−（2S−フェニル−ピペリジン
−3S−イル）−アミン； ［２−メトキシ−５−（５−メチルイミノ−4,5−ジ
ヒドロ−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−（2S−
フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミン； Ｎ−（１−｛４−メトキシ−３−［（2S−フェニル−
ピペリジン−3S−イルアミノ）メチル］フェニル｝−1H
−テトラゾル−１−イル）−アセトアミド； ［５−（５−ジメチルアミノ−テトラゾル−１−イ
ル）−２−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン； ［５−（５−ジエチルアミノ−テトラゾル−１−イ
ル）−２−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン； 1,1,1−トリフルオロ−３−（１−｛４−メトキシ−
３−［（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミノ）
メチル］フェニル｝−1H−テトラゾル−５−イル）−プ
ロパン−２−オン； ［５−（５−メタンスルホニル−テトラゾル−１−イ
ル）−２−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン； ［３−クロロ−２−メトキシ−５−（５−メチル−テ
トラゾル−１−イル）−ベンジル］−（2S−フェニル−
ピペリジン−3S−イル）−アミン； ［2S−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−3S
−イル］−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメ
チル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン； （2S,3S）−［２−（４−フルオロフェニル）−ピペ
リジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−テトラゾル
−１−イル−ベンジル）−アミン； （５−（５−アミノ−テトラゾル−１−イル）−２−
メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピペリジン−
3S−イル）−アミン； （２−エトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジ
ル）−（［2S,3S］）−２−フェニルピペリジン−３−
イル）アミン； （２−イソプロポキシ−５−テトラゾル−１−イルベ
ンジル）−（［2S,3S］）−２−フェニルピペリジン−
３−イル）アミン； およびそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物。
好ましい本発明による化合物は、次の通りである： （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジ
ル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミ
ン；および ［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テ
トラゾル−１−イル）−ベンジル］−（2S−フェニル−
ピペリジン−3S−イル）−アミン： およびそれらの薬学上許容される塩、特に二塩酸塩、
および溶媒和物。化合物は異なる方法でそして異なる命
名法に従い命名することができることが理解されるであ
ろう。例えば、「（２−メトキシ−５−テトラゾル−１
−イル−ベンジル）−（［2S,3S］）−２−フェニル−
ピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩」は、また、
「［２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジ
ル］−（［2S,3S］）−２−フェニル−ピペリジン−３
−イル）アミン［2S］−フェニル−ピペリジン−［3S］
−イルアミン二塩酸塩」または「（２−メトキシ−５−
テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（2S−フェニル−
ピペリジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩」と命名する
ことができる。「（２−メトキシ−５−テトラゾル−１
−イル−ベンジル）−（シス−２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イル）−アミン」は、また、「シス−（２−メ
トキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−（２
−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン」と命名
することができる。化合物は「...−３−ピペリジンア
ミン」または「...ピペリジン−３−イルアミン」と命
名することができる。すべての名称は等しく正しい。R,
Sの表示は正方形の括弧（例えば、［2S］）内に現れる
か、または現れないことができる。
本発明の化合物はin vitroおよびin vivoの双方の
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタ
キキニンのアンタゴニストであり、従って、サブスタン
スＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンに
より仲介される症状の治療において使用される。
本発明の化合物は、Ｕ−373MGヒト星状膠細胞腫細胞
の細胞膜の中のNK1レセプターからの［3H］−サブスタ
ンスＰ（SP）を置換する能力によりin vitroで決定し
たとき、NK1レセプター結合性を有する。Ｕ−373MG膜
（25〜35μｇタンパク質／管）を調製し、そして［3H］
−SP（0.6〜0.8nM）と20℃において40分間インキュベー
トした。１μＭ（＋）CP−99,994の存在下に残留するも
のとして、非特異的結合を定義した。
NK1結合性は、また、チャイニーズハムスター卵巣（C
HO）細胞膜の中で発現される組み換えヒトNK1レセプタ
ーから［3H］−サブスタンスＰ（SP）を置換する化合物
の能力により、in vitroで決定した。CHO膜（３〜５μ
ｇタンパク質／管）を調製し、そして［3H］−SP（0.6
〜0.8nM）と20℃において40分間インキュベートした。
１μＭ（＋）CP99,994の存在下に残留するものとして、
非特異的結合を定義した。
本発明の化合物は、例えば、フェレットにおける放射
線誘発嘔吐を抑制する能力により示されるように、抗嘔
吐活性を有することが示された。嘔吐のこのモデルにお
いて、むかつきおよびおうとの開始は、体全体の照射
（2Grey＝200ラド）後ほぼ20分に起こる。被検化合物を
照射直後に投与し（例えば、腹腔内（i.p.）、経口（p.
o.）、静脈内（i.v.）、皮下（s.c.））そして嘔吐への
その効果を適当な対照と比較することによって決定し
た。
抗嘔吐活性を、また、他の嘔吐発生物質、例えば、シ
スプラチンおよびトコン、を使用して証明することがで
きる。また、照射または嘔吐発生物質による処置の前
に、例えば、照射の1.5、３または６時間前に、被検化
合物を投与することができる。
本発明の化合物は、上の試験において0.03〜3mg/kg
（皮下、s.c.の投与量で放射線誘発嘔吐を抑制すること
が示された。
本発明の化合物は有効な特異的NK1アンタゴニストで
ある。さらに、本発明の化合物はすぐれた経口生物学利
用能を示し、そして好適な作用期間を有する。
本発明の化合物は鎮痛薬として有用であり、特にそれ
らは下記の治療において有用である：外傷の疼痛、例え
ば、手術後疼痛；外傷性捻除痛、例えば、腕神経叢痛；
慢性疼痛、例えば、関節炎痛、例えば、骨関節炎、慢性
関節リウマチまたは乾癬性関節炎；神経疾患性疼痛、例
えば、疱疹後神経痛、分節または肋間神経痛、フィブロ
ミアギア（fibromyalgia）、カウザルギー、末梢神経疾
患、糖尿病性神経疾患、化学療法誘発神経疾患、AIDS関
連神経疾患、後頭神経疾患、膝神経疾患、舌咽神経疾
患、交感神経ジストロフィー、幻肢疼痛；種々の形態の
頭痛、例えば、片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、側
頭下顎痛、上顎洞痛、群発生頭痛；歯痛；癌痛；内蔵起
源の疼痛；胃腸痛；神経エントラップメント痛；スポー
ツの損傷の疼痛；月経困難痛；月経痛；腹膜炎；クモ膜
炎；筋骨格痛；背下部痛、例えば、脊髄狭窄；盤脱出
（prolapsed disc）；坐神経痛；アンギナ；強直性脊
髄炎；通風；熱傷；瘢痕痛；かゆみ；および視床痛、例
えば、拍動後視床痛。
本発明の化合物は、また、抗炎症薬として有用であ
り、特にそれらはぜん息、インフルエンザ、慢性気管支
炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療におい
て；胃腸管の疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸
炎、炎症性腸疾患および非ステロイド抗炎症薬誘発損
傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、疱疹および湿疹；膀胱
の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および切迫（例えば、
尿）失禁；および眼および歯の炎症の治療において有用
である。
本発明の化合物は、また、アレルギー性疾患、特に皮
膚アレルギー性疾患、例えば、じんま疹、および気道の
アレルギー性疾患、例えば、鼻炎、の治療において有用
である。
本発明の化合物は、また、CNS疾患、特に精神病、例
えば、精神分裂病、躁病または痴呆；認識疾患、例え
ば、アルツハイマー病；不安;AIDS関連痴呆；糖尿病性
神経疾患；多発性硬化症；抑うつ；パーキンソン病；お
よび薬物または乱用物質への依存性、の治療において有
用でありそして、また、本発明の化合物は筋弛緩薬およ
び鎮痙薬として作用することができる。
本発明の化合物は、また、嘔吐、すなわち、悪心、む
かつきおよびはきけ、の治療において有用である。嘔吐
は急性嘔吐、遅延または後期の嘔吐および予期嘔吐を包
含する。本発明の化合物は、誘発された嘔吐の治療にお
いても有用である。例えば、嘔吐は、下記のものにより
誘発されることができる：薬物、例えば、癌化学療法
薬、例えば、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミ
ド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロランブシル；
細胞障害性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキ
ソルビシン、ミトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；
抗代謝物質、例えば、シタラビン、メトトレキセートお
よび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例え
ば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチ
ン；および他のもの、例えば、シスプラチン、デカルバ
ジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素；およびそ
れらの組み合わせ；放射線病；放射線療法、例えば、胸
郭または腹の照射、例えば、癌の治療における；毒物；
トキシン、例えば、代謝性疾患または感染、例えば、胃
炎、により生ずるか、または細菌性またはウイルス性胃
腸感染の間に放出されるトキシン；前庭疾患、例えば、
運動性疾病、めまい、めまい感およびメニエール病；手
術後の疾病；胃腸の閉塞；胃腸運動性の減少；内蔵痛、
例えば、心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋間圧の増
加；頭蓋間圧の減少（例えば、高山病）；オピオイド鎮
痛薬、例えば、モルヒネ；および胃−食道の逆流疾患、
酸消化不良、飲食物の過度の耽溺、酸胃、酸性胃、胸や
け／嘔吐、胸やけ、例えば、エピソード的胸やけ、夜間
胸やけ、および食物誘発胸やけおよび消化不良。
本発明の化合物は、また、胃腸疾患、例えば、過敏腸
症候群；皮膚疾患、例えば、乾癬、かゆみおよび日焼
け；血管痙攣性疾患、例えば、アンギナ、血管性頭痛お
よびレイナウド（Reynaud）病；脳性虚血、例えば、ク
モ膜下出血；線維症および膠原病、例えば、水腫性硬化
症および好酸球性肝蛭症；免疫の増強または抑制に関連
する疾患、例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウ
マチ性疾患、例えば、結合組織炎；およびせき、の治療
において有用である。
従って、本発明は、療法、例えば、ヒトの医薬、にお
いて使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上
許容される塩または溶媒和物を提供する。
また、本発明の他の面として、サブスタンスＰまたは
他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介さ
れる症状の治療において使用するための薬物の製造にお
ける、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩
または溶媒和物の使用が提供される。
別またはそれ以上の面において、本発明は、式（Ｉ）
の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物
を投与することを含んでなる、ヒトを包含する哺乳動物
を治療する方法、サブスタンスＰまたは他のニューロキ
ニンを包含するタキキニンにより媒介される症状を治療
する方法、が提供される。
治療に対する言及は、確立された症候の予防ならびに
軽減を包含することを意図する。式（Ｉ）の化合物はそ
のままで投与できるが、活性成分は好ましくは医薬処方
物として提供される。
従って、本発明は、また、少なくとも１種の式（Ｉ）
の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物
と、薬学上許容される担体とを含んでなり、そして慣用
のルートにより投与するために処方される医薬組成物が
提供される。このような組成物は、好ましくは、医薬、
ヒトの医薬、において使用するための適合した形態であ
り、そして慣用法により、１種または２種以上の薬学上
許容される担体または賦形剤を使用して好都合に処方す
ることができる。
式（Ｉ）の化合物は、経口、経頬、非経口、局所（眼
または鼻を包含する）、デポー剤または経直腸の投与の
ために、または吸入または通気（口または鼻を通る）に
よる投与に適当な形態で処方することができる。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤また
はカプセル剤、の形態を取ることができ、そして慣用手
段により、薬学上許容される賦形剤、例えば、結合剤
（例えば、前ゲル化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロ
リドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
充填剤（例えば、微結晶質セルロースまたはリン酸水素
カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイ
モ澱粉またはグリコール酸ナトリウム澱粉）；または湿
潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を使用して製
造される。錠剤はこの分野においてよく知られている方
法によりコーティングすることができる。経口投与のた
めの液状製剤は、例えば、溶液、シロップ剤または懸濁
液、の形態を取ることができるか、または使用前に水ま
たは他の適当なビヒクルで構成のための乾燥生成物とし
て提供することができる。このような液状製剤は、慣用
手段により生理学上許容される添加剤、例えば、懸濁剤
（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体ま
たは水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまた
はアカシアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモン
ド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分溜植物
油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−
ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を使用
して製造することができる。製剤は、また、緩衝塩、香
味剤、着色剤および甘味剤を適当ならば含有することが
できる。
経口投与の製剤は、適当には活性化合物の調節放出性
を与えるように処方することができる。
経頬投与のために、組成物は慣用法で処方された錠剤
またはトローチ剤の形態を取ることができる。
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続的注入に
よる非経口投与のために処方することができる。注射用
処方物は単位投与形態で、例えば、アンプルまたは多投
与用容器で、保存剤を添加して提供することができる。
組成物は、油性または水性のビヒクルの中の懸濁液、溶
液または乳濁液のようなの形態を取ることができ、そし
て処方剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散
剤を含有することができる。また、活性成分は、使用前
に適当なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない
水、で構成するための粉末状の形態であることができ
る。
本発明の組成物は局所投与のために軟膏、クリーム、
ゲル、ローション、ペッサリー、エーロゾルまたは点滴
剤（例えば、眼、耳または鼻の点滴剤）の形態で処方す
ることができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性
または油性の基剤を使用して適当な増粘剤および／また
はゲル化剤を添加して処方することができる。眼への投
与の軟膏は、無菌的方法で滅菌した成分を使用して調製
できる。
ローションは水性または油性の基剤を使用して処方す
ることができそして、一般に、また、１種または２種以
上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または
着色剤を含有するするであろう。点滴剤は水性または非
水性の基剤を使用して処方することができ、また、１種
または２種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁
剤を含む。それらは保存剤を含有することもできる。
本発明の組成物は、また、経直腸組成物、例えば、坐
剤または保持浣腸、の形態で処方することができ、これ
らは慣用の坐剤用基剤、例えば、カカオバターまたは他
のグリセリドを含有する。
本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方する
ことができる。このような長く作用する処方物は、移植
（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により
投与できる。従って、例えば、本発明の化合物は適当な
ポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油の中
の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、または難溶性
誘導体、例えば、難溶性塩、を使用して処方することが
できる。
鼻内投与のために、本発明の化合物は、適当な計量ま
たは単位投与装置を介するか、または適当な送出し装置
を使用する投与に適当な担体との粉末状混合物として、
投与するために処方することができる。
組成物は、投与法に依存して、少なくとも0.1％、例
えば、0.1〜99％、の活性物質を含有する。本発明の化
合物の提案される投与量は、0.05mg/kg〜約400mg/kg体
重／日、例えば、0.05mg/kg〜約5mg/kg体重／日であ
る。患者の年令および症状に依存して、投与量に対して
日常的変動を行うことが必要であり、そして正確な投与
量は究極的に主治医または獣医の判断によることが理解
されるであろう。
式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、１種または２種
以上の治療薬を使用して投与することができ、そして慣
用法において任意の好都合なルートにより投与すること
ができる。適当な投与量は当業者にとって容易に明らか
であろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は全身性抗炎症性
コルチコステロイド、例えば、メチルプレドニゾロンま
たはデキサメタゾン、または5HT3アンタゴニスト、例え
ば、オンダンセトロン、グラニセトロンまたはメトクロ
プラミド、と組み合わせて投与することができる。サブ
スタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキ
ニンに対するアンタゴニスト、例えば、式（Ｉ）の化合
物は、また、交感神経様作用薬、例えば、エフェドリ
ン、シュードエフェドリンおよびオキシメタゾリン、と
組み合わせて投与することができる。NK1レセプターに
おいて特異的なアンタゴニストである化合物、例えば、
式（Ｉ）の化合物は、NK2レセプターにおいて特異的な
アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和
物は、以後概説する一般的方法により製造することがで
きる。下記の説明において、基R1、R2、R3、R4およびR5
は、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物について前に定
義した通りである。
第１の一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物
は、式（II） の化合物を、式（III） の化合物と反応させて中間体イミンを形成し、これは必
要に応じて単離することができ、次いで前記イミンを適
当な金属還元剤、例えば、金属水素化物、例えば、ボラ
ン水素化物、アラン水素化物または金属水素化物錯体、
例えば、水素化リチウムアルミニウムまたはホウ水素化
ナトリウム、または有機金属錯体、例えば、ボラン−メ
チルサルファイド、９−ボラビシクロノナン（９−BB
N）、トリエチルシラン、ナトリウムトリアセトキソボ
ロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライドな
ど、を使用して還元することによって製造することがで
きる。また、接触水素化は、例えば、白金触媒を適当な
溶媒、例えば、エタノールの中の使用して実施すること
ができる。
縮合反応は、好都合には、適当な溶媒、例えば、アル
コール（例えば、メタノール）、芳香族炭化水素（例え
ば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）または塩素化
炭化水素（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタ
ン）の中の周囲温度から反応混合物の還流温度までの範
囲の温度において実施する。反応は好ましくは触媒量の
酸性縮合剤、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸または酢
酸および／または脱水剤、例えば、モレキュラーシー
ブ、の存在下に実施するか、または反応はディーン−ス
ターク条件下に実施することができる。
還元工程は、好都合には、適当な溶媒、例えば、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、塩素化
炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタ
ン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンおよび1,2−ジメトキシエタン、
およびアルコール、例えば、エタノール、の中で０℃か
ら反応混合物の還流温度までの範囲の温度において実施
することができる。
方法（Ａ）は、また、縮合反応をナトリウムシアノボ
ロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキソボロハ
イドライドの存在下に実施する場合、中間体イミンを単
離しないで１工程で実施することができる。従って、そ
れ以上の還元はこの場合において不必要である。
R2が上に定義した通りである基（Ｃ）である方法
（Ａ）を実施するとき、R6は好ましくはC1-4アルキル基
である。
式（II）の化合物は、式（IV） の化合物を、適当な還元条件下に、例えば、接触水素化
条件下に、例えば、白金触媒、例えば、酸化白金（IV）
を使用して、適当な溶媒、例えば、エタノール、の中
で、好ましくは濃塩酸の存在下に、反応することによっ
て製造できる。
式（IV）の化合物は、２−クロロ−３−ニトロピリジ
ンを式（Ｖ） の化合物と、パラジウム（０）触媒、例えば、トリス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下
に反応させることによって製造できる。この反応は、溶
媒、例えば、エーテル、例えば、ジメトキシエタンの存
在下に、高温において、好ましくは塩基、例えば、炭酸
ナトリウムの存在下に、実施することができる。
式（Ｖ）の化合物は、対応する化合物をグリニヤール
反応条件下に反応させ、次いでトリイソプロピルボラン
と反応させることによって製造できる。
また、式（II）の化合物は、式（VI） の化合物を、金属水素化物錯体、例えば、ホウ水素化ナ
トリウム、を使用して塩化ジルコニウム（IV）の存在下
に適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの中で反応
させることによって製造できる。
式（VI）の化合物は、式（VII） の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩とピリジンの存在
下に反応させることによって製造できる。
式（VII）の化合物は、式（VIII） の化合物をオゾンとカリウムｔ−ブトキシドの存在下に
適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンとメタノールとの
混合物の中で反応させることによって製造できる。
式（VIII）の化合物は、式（IX） の化合物をメチル−４−ニトロブチレートおよび酢酸ア
ンモニウムと、適当な溶媒、例えば、アルコール、例え
ば、エタノールの中で高温において反応させることによ
って製造できる。
式（III）の化合物は、式（Ｘ） の化合物をC1-4アルキル剤、例えば、ヨウ化C1-4アルキ
ルと、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下に反応させ
ることによって製造できる。
式（Ｘ）の化合物は、式（XI） の化合物をヘキサメチレンテトラミンとトリフルオロ酢
酸の存在下に高温において反応させることによって製造
できる。
R2が上に定義した通りである基（Ａ）でありそしてｘ
が０である式（XI）の化合物は、適当なｐ−ヒドロキシ
アニリン、またはその保護された誘導体を、式（XII） R6−Ｃ（OR9）３ （XII） （式中、R9はメチルまたはエチルである）の化合物、例
えば、トリエチルオルトアセテートと酢酸の中の反応さ
せ、次いでアジ化ナトリウムと高温において反応させ、
そして必要に応じて脱保護することによって製造でき
る。
R2が上に定義した通りである基（Ａ）でありそしてｘ
が０である式（XI）の化合物は、また、式（XIII） の化合物、またはその保護された誘導体を、アジ化ナト
リウムと、酢酸の中の高温において反応させ、次いで必
要に応じて脱保護することによって製造できる。
式（XIII）の化合物は、式（XIV） の化合物、またはその保護された誘導体を、樹脂支持ト
リフェニルホスフィンと四塩化炭素の中の高温において
反応させることによって製造できる。
式（XIV）の化合物は、減圧下にｐ−ヒドロキシアニ
リン、またはその保護された誘導体を、適当な酸クロラ
イドまたは無水物、例えば、R6−COClまたはR6−CO・Ｏ
・CO−R6、例えば、トリフルオロ酢酸無水物またはシク
ロプロパンカルボニルクロライドと反応させることによ
って製造できる。
R2が上に定義した通りである基（Ａ）でありそしてｘ
が０である式（XI）の化合物は、また、式（XIV）の化
合物、またはその保護された誘導体を、酸無水物、例え
ば、トリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロメタン
スルホン酸無水物またはアジ化ナトリウムとアセトニト
リルの中で反応させることによって製造できる。
R2が上に定義した通りである基（Ａ）であり、ｘが０
であり、そしてR6が−NH2である式（III）の化合物は、
また、式（XV） の化合物、またはその保護された誘導体を、塩化アンモ
ニウムまたはアジ化ナトリウムと、高温において、適当
には溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの中で反応さ
せ、次いで必要に応じて脱保護することによって製造で
きる。
式（XV）の化合物は、R2が上に定義した通りである基
（Ａ）であり、ｘが０であり、そしてR6が水素である式
（III）の化合物、またはその保護された誘導体を、ｎ
−ブチルリチウムと適当な溶媒、例えば、テトラヒドロ
フランの中の反応させることによって製造できる。
R6が１つの基を表す、式（III）の化合物、またはそ
の保護された誘導体は、慣用手順、例えば、アルキル
化、アシル化または酸化を使用して、R6が異なる基を表
す、式（III）の他の化合物、またはその保護された誘
導体に変換することができる。
式（III）の化合物は、また、式（XVI） の化合物を適当な酸化剤、例えば、二酸化マンガンと適
当な溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフ
ランの中で高温において酸化することによって製造でき
る。
式（XIV）の化合物は、また、式（XVII） の化合物を適当な還元剤、例えば、金属水素化物錯体、
例えば、ホウ水素化リチウムで適当な溶媒、例えば、例
えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、または
アルコール、例えば、エタノール、またはそれらの混合
物の中で還元することによって製造できる。
R2が上に定義した通りである基（Ａ）でありそしてｘ
が０である式（XVII）の化合物は、対応する２−アルコ
キシ−５−アミノ安息香酸メチルエステルから、上に定
義した式（XII）の化合物、例えば、トリエチルオルト
ホルメート、およびアジ化ナトリウムと、氷酢酸および
ジメチルホルムアミドの中で高温において反応させるこ
とによって製造できる。
適当な２−アルコキシ−５−アミノ安息香酸メチルエ
ステルは既知であるか、または既知の化合物を製造する
既知の方法、例えば、Bergman et al.、Can.J.Che
m.、（1973）、51、162−70に記載されている方法に従
い製造することができる。
R2が上に定義した通りである基（Ａ）または（Ｂ）で
あり、そしてｘが１である式（III）の化合物は、式（X
VIII） （式中、halはハロゲン、例えば、臭素または塩素原子
である）をテトラゾールと塩基、例えば、トリエチルア
ミンまたは炭酸カリウムの存在下に適当な溶媒、例え
ば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドの中で
反応させることによって製造できる。
ｘが１である式（XVIII）の化合物は、式（XIX） の化合物、またはその保護された誘導体を、四ハロゲン
化炭素、四臭化炭素と、トリフェニルホスフィンおよび
適当な溶媒、例えば、エーテルの存在下に反応させ、次
いで必要に応じて脱保護することによって製造できる。
式（XIX）の化合物は、R1に対してオルトのアルデヒ
ド基の保護後、対応するアルデヒドを反応することによ
って製造できる。
R2が基（Ｂ）である式（XI）の化合物は、適当な１−
フルオロ−４−ニトロベンゼンを1H−テトラゾールと適
当な溶媒の中で高温において反応させ、次いでニトロ基
を接触水素化により還元し、生ずるアミノ官能を硝酸に
よりアルコールに変換することによって製造できる。
R2が上に定義した通りである基（Ｃ）である式（II
I）の化合物は、式（XX） の化合物を、式（XXI） の化合物と、パラジウム（０）触媒、例えば、トリス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下
に適当な溶媒、例えば、エーテル（例えば、ジメトキシ
エタン）高温において反応させることによって製造する
ことができる。
式（XX）の化合物は、上の式（Ｖ）の化合物の製造に
ついて類似する方法に従い製造することができる。
R2が上に定義した通りである基（Ｃ）であり、ｘが０
であり、そしてR6が水素である式（III）の化合物は、
式（XXII） の化合物、またはその保護された誘導体を、トリブチル
錫アジドと、高温において反応させ、次いで必要に応じ
て脱保護することによって製造できる。
式（XXII）の化合物は、適当なｐ−ヒドロキシベンゾ
ニトリルおよびヘキサメチレンテトラミンから、化合物
（XI）からの化合物（Ｘ）の製造について前述したよう
に製造できる。
さらに一般的方法（Ｂ）に従い、R2が上に定義した通
りである基（Ａ）であり、ｘが０でありそしてR2が−NH
2である式（Ｉ）の化合物は、式（XXIII） の化合物を塩化アンモニウムまたはアジ化ナトリウム
と、化合物（XV）からの化合物（III）の製造について
前述したような条件下に製造できる。
式（XXIII）の化合物は、式（XV）の化合物を式（I
I）の化合物の化合物と方法（Ａ）について前述した条
件下に反応させることによって製造できる。
さらに一般的方法（Ｃ）に従い式（Ｉ）の化合物は、
式（XXIV） の化合物を、適当な還元剤、例えば、金属水素化物、例
えば、ボラン水素化物と、適当な溶媒、例えば、エーテ
ル、例えば、テトラヒドロフランの中で高温において反
応させることによって製造できる。
式（XXIV）の化合物は、式（III）の化合物を、式（X
XV） 化合物と方法（Ａ）について前述した条件下に反応させ
ることによって製造できる。
式（XXV）の化合物は既知であるか、または既知の化
合物を製造する既知の方法、例えば、欧州特許出願第EP
−Ａ−0436334号に記載されている方法に従い製造する
ことができる。
ヒドロキシル官能に適当な保護基は、慣用手順に従い
導入しそして除去できるベンジル基を包含する。例え
ば、脱保護は接触水素化により実施できる。
アルデヒド官能は、慣用手順に従い導入しそして除去
できるアセタールとして保護することができる。例え
ば、脱保護は酸加水分解により実施できる。
式（III）、式（IV）、式（Ｘ）、式（XI）、式（XII
I）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）、
式（XXIII）および式（XXIV）の化合物は新規であり、
従って、本発明の他の面を形成する。
式（XXIII）および式（XXIV）の化合物は同様に式
（Ｉ）の化合物の化合物の製造のための中間体であり、
それらの自身の権利においてタチキニンのアンタゴニス
トとして活性を有し、従って、療法におけるそれらの使
用は本発明の他の面を形成する。
式（Ｉ）の化合物を塩、例えば、薬学上許容される
塩、として単離しようするとき、これは遊離塩基の形態
の式（Ｉ）の化合物を適当な量の適当な酸と適当な溶
媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはメ
タノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエ
ーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン）の中で反応させることによって実施できる。
薬学上許容される塩は、また、式（Ｉ）の化合物の他
の塩（他の薬学上許容される塩を包含する）から慣用法
に従い製造できる。
式（Ｉ）の化合物は、溶媒分子に関連して、適当な溶
媒からの結晶化または前記溶媒の蒸発により単離して溶
媒和物を得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を必要とす
るとき、これは、例えば、式（Ｉ）の化合物の対応する
鏡像異性体混合物の分割により慣用法に従い得ることが
できる。
従って、１つの実施例において、適当な光学的に活性
な酸を使用して、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体混
合物と塩を形成できる。生ずる異性体の塩の混合物を、
例えば、分別結晶化により、ジアステレオマーの塩に分
離し、これらの塩から一般式（Ｉ）の化合物の要求され
る鏡像異性体を慣用法により要求される遊離塩基に単離
することができる。
また、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、適当な
光学的に活性な中間体から任意の本明細書に記載する一
般的方法に従い合成することができる。
鏡像異性体混合物から式（II）の光学的に活性な中間
体を製造する特に適当なルートは、（2R,3R）−ビス−
（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸を使用す
る分別結晶化による。従って、中間体（II）のシス（S,
S）形は、その鏡像異性体混合物（例えば、ラセミ体混
合物）から、（2R,3R）−ビス−（４−メチル−ベンゾ
イルオキシ）−コハク酸を使用して適当な溶媒、例え
ば、水性アルコール、例えば、水性エタノールの分別結
晶化により、生ずる塩を単離しそして慣用手順により、
例えば、水性アンモニアを使用して、それを対応する光
学的に活性な遊離塩基に変換することによって得ること
ができる。
２−フェニル−ピペリジン−３−イルイミンを包含す
る中間体（II）と（2R,3R）−ビス−（４−メチル−ベ
ンゾイルオキシ）−コハク酸との間で形成する塩は新規
であり、そして本発明の他の面を形成する。
式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体は、また、対応
する鏡像異性体混合物のキラルカラムのクロマトグラフ
ィーにより、例えば、キラル調製用高性能液体クロマト
グラフィーにより、得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオマーは、
慣用法により、例えば、任意の本明細書に記載する方法
を使用して適当な非対称出発物質からの合成により、ま
たは適当なジアステレオマーの誘導体、例えば、塩（こ
れは引き続いて慣用法、例えば、クロマトグラフィーま
たは分別結晶化により分離することができる）への一般
式（Ｉ）の化合物の異性体混合物の変換により、得るこ
とができる。
また、ジアステレオマーはそれ以上の誘導化を必要と
しないで分離可能である。
標準的分割法は、例えば、“Stereochemistry of C
arbon Compounds"、E.L.Eliel著（McGraw Hill、196
2）および“Tables of Resolving Agents"、S.H.Wil
en著に記載されている。
前述の種々の一般的方法は、要求される化合物の段階
的形成における任意の段階において所望の基を導入する
ために有用であり、そしてこれらの一般的方法はこのよ
うな多段階法における異なる仕方で組み合わせることが
できることが理解されるであろう。多段階法における反
応順序は、もちろん、使用する反応条件が最終生成物に
おいて所望の分子の中の基に影響を与えないように選択
すべきである。
本発明を下記の中間体および実施例によりを例示する
が、これらは本発明の限定として意図しない。すべての
温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（FCC）はシリカ（Merck 9385）を使用して実施した。
下記の略号を使用する：エーテル−ジエチルエーテル。
中間体１ ４−テトラゾル−１−イル−フェノール 氷酢酸（140ml）の中のｐ−アミノ−フェノールの撹
拌した溶液に、70〜75℃において窒素雰囲気下に、トリ
エチルオルトホルメート（0.1mol）を添加した。この混
合物をこの温度において４時間撹拌し、次いでアジ化ナ
トリウム（0.32mol）を少しずつ添加し、そして反応を1
8時間続け、室温に冷却し、そして氷水（400ml）中に注
ぎ、そしてジエチルエーテル（３×400ml）および酢酸
エチル（１×400ml）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過
しそして濃縮すると、暗褐色残留物が得られ、これを20
0mlのエタノール：ジエチルエーテル（1:1v/v）で粉砕
しそして濾液すると、標題化合物が30％の収率で得られ
た。T.l.c.（エーテル）Rf0.65が得られた。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体２ ４−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−フェノー
ル ｐ−アミノ−フェノール（0.05mol）、トリエチルオ
ルトホルメート（0.05mol）およびアジ化ナトリウム
（0.16mol）から、標題化合物が暗褐色固体状物として
８％の収率で得られた。T.l.c.（エーテル）Rf0.8。
中間体３ ４−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−フェノー
ル ｐ−アミノフェノール（0.05mol）、トリエチルオル
トアセテート（0.05mol）およびアジ化ナトリウム（0.1
6mol）から、標題化合物が暗褐色固体状物として９％の
収率で得られた。T.l.c.（エーテル）Rf0.72。
中間体４ ４−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−フェノ
ール ｐ−アミノフェノール（6g）、トリメチルオルトブチ
レート（8.1g）およびアジ化ナトリウム（10g）から、
標題化合物が暗褐色液状物として得られた、（0.55
g）。T.l.c.（エーテル／ジクロロメタン（1:9））Rf0.
27。
中間体５ ２−ヒドロキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズア
ルデヒド トリフルオロ酢酸（20ml）およびヘキサメチレンテト
ラミン（0.04mol）の中の４−テトラゾル−１−イル−
フェノール（0.01mol）の溶液を70℃に18時間加熱し、
室温に冷却し、そして硫酸（50ml）の2N溶液で急冷し
た。この混合物を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、
乾燥（MgSO4）し、濾過しそして濃縮すると、残留物が
得られ、これをFCC（ジクロロメタン／メタノール（9:
1）により精製すると、標題化合物が30％の収率で得ら
れた。T.l.c.（ジクロロメタン／メタノール（9:1））R
f0.6。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体６ ２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−
イル）−ベンズアルデヒド ４−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−フェノ
ール（3.97mmol）から、標題化合物（70の％の収率）が
薄黄色固体状物として得られた。T.l.c.（ジクロロメタ
ン／メタノール（9:1））Rf0.9。
中間体７ ５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−ヒド
ロキシ−ベンズアルデヒド ４−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−フェノ
ール（4.73mmol）から、標題化合物が白色固体状物とし
て50％の収率で得られた。T.l.c.（ジクロロメタン／メ
タノール（9:1））Rf0.9。
中間体８ ２−ヒドロキシ−５−（５−プロピル−テトラゾル−１
−イル）−ベンズアルデヒド ４−（５−プロピル−テトラゾル−１−イル）−フェ
ノール（0.55g）から、標題化合物（0.3g）が薄黄色液
状物として得られた。T.l.c.（エーテル／ジクロロメタ
ン（1:9））Rf0.41。
中間体９ ５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−
２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド ４−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）
−フェノール（1.5g）から、標題化合物（810mg）が白
色固体状物として得られた。m.p.96℃。
中間体10 ２−ヒドロキシ−５−（５−メチルスルファニル−テト
ラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド ４−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イ
ル）−フェノール（10.64g）から、標題化合物が白色固
体状物として得られた（5.0g）。T.l.c.（ジクロロメタ
ン）Rf＝0.35。
中間体11 ２−ヒドロキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１
−イル）−ベンズアルデヒド ４−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−フェ
ノール（2.32g）から、標題化合物が白色固体状物とし
て得られた（1.75g）。T.l.c.（５％酢酸エチル／ジク
ロロメタン）Rf0.6。
中間体12 ３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−テ
トラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド ２−フルオロ−４−（５−メチル−テトラゾル−１−
イル）−フェノール（2.8g）から、標題化合物が白色固
体状物として得られた（2.2g）。T.l.c.（シクロヘキサ
ン／酢酸エチル（1:1））Rf0.7。
中間体13 ２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テト
ラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド ４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イ
ル）−フェノール（45mmol）から、標題化合物（8.8g）
が薄黄色固体状物として得られた。T.l.c.（ヘキサン／
エーテル（2:1））Rf0.36。
中間体14 ２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアル
デヒド ジメチルホルムアミド（5ml）の中の２−ヒドロキシ
−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアルデヒド（2.63
mmol）の溶液に、炭酸カリウム（3.95mmol）およびヨー
ドメタン（3.95mmol）を添加し、そしてこの混合物を窒
素雰囲気下に２時間撹拌した。この混合物を水（100m
l）中に注ぎ、そして形成した白色固体状物を濾過する
と、標題化合物が67％の収率で得られた。T.l.c.（エー
テル）Rf0.45。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体15 ２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イ
ル）−ベンズアルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１
−イル）−ベンズアルデヒド（2.79mmol）から、標題化
合物が白色針状結晶として42％の収率で得られた。T.l.
c.（ジクロロメタン／メタノール（9:1））Rf0.5。
中間体16 ５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−メト
キシ−ベンズアルデヒド ５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−ヒ
ドロキシ−ベンズアルデヒド（2.84mmol）から、標題化
合物が白色固体状物として67％の収率で得られた。T.l.
c.（エーテル）Rf0.4。
中間体17 ２−メトキシ−５−（５−プロピル−テトラゾル−１−
イル）−ベンズアルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（５−プロピル−テトラゾル−
１−イル）−ベンズアルデヒド（300mg）から、標題化
合物（265mg）が白色固体状物として得られた。T.l.c.
（エーテル）Rf0.27。
中間体18 ５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−
２−メトキシ−ベンズアルデヒド ５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）
−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（800mg）から、
標題化合物（800mg）が白色固体状物として得られた、
m.p.142℃。
中間体19 ２−メトキシ−５−（５−メチルスルファニル−テトラ
ゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（５−メチルスルファニル−テ
トラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（5.0g）か
ら、標題化合物が黄色固体状物として得られた（2.1
g）。T.l.c.（酢酸エチル）Rf0.8。
中間体20 ２−メトキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１−
イル）−ベンズアルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−
１−イル）−ベンズアルデヒド（0.636g）から、標題化
合物が黄色固体状物として得られた（0.575g）。T.l.c.
（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）Rf0.55。
中間体21 ２−メトキシ−５−（５−メチルイミノ−4,5−ジヒド
ロ−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド １−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メ
トキシ−フェニル）−1H−テトラゾル−５−イルアミン
（0.5g）から、標題化合物が固体状物として得られた
（0.15g）。T.l.c.（５％メタノール／ジクロロメタ
ン）Rf0.6。
中間体22 ３−フルオロ−２−メトキシ−５−（５−メチル−テト
ラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド ３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（５−メチル−
テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（2.2g）か
ら、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた
（1.5g）。T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン（1:
1））Rf＝0.4。
中間体23 ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラ
ゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テ
トラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（1.56mmol）
から、標題化合物が黄色固体状物として得られた（0.48
g）。T.l.c.（酢酸エチル／ヘキサン（2:1））Rf0.38。
中間体24 ２−エトキシ−５−テトラゾル−１−イルベンズアルデ
ヒド ヨウ化エチルおよび２−ヒドロキシ−５−テトラゾル
−１−イルベンズアルデヒド（2.6mmol）から、標題化
合物（0.52g）が黄色固体状物として得られた。ιmax
（KBr）1667cm-1。
中間体25 ２−イソプロポキシ−５−テトラゾル−１−イルベンズ
アルデヒド ヨウ化イソプロピルおよび２−ヒドロキシ−５−テト
ラゾル−１−イルベンズアルデヒド（2.6mmol）から、
標題化合物（0.40g）が黄色固体状物として得られた。
ιmax（KBr）1681cm-1。
中間体26 ［2S］−フェニル−ピペリジン−［3S］−イル−アミン
［2R,3R］−ビス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−
スクシネート（1:1） 60℃のエタノール（5.21）および水（783ml）の中の
ラセミ体２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン
（66g）の撹拌した溶液に、（2R,3R）−ビス−（４−メ
チル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸（143g）を５分か
けて少しずつ添加した。次いで、この溶液を60〜70℃の
間の温度において0.5時間撹拌した。この溶液を周囲温
度において一夜放冷した。この固体状物質を集め、そし
て70℃において真空乾燥した（80g）。試料（10g）をエ
タノール（510ml）および水（90ml）から再結晶化する
と、ほぼ透明な無色結晶質固体状物が得られた（7.6
g）。m.p.169−171℃。
実測値:C,62.6;H,6.2;N,4.5、C11H16N2C20H18O82H2Oに
ついての計算値:C,62.6;H,6.4;N,4.7％． 〔α〕20Dα＝＋34.3゜ 同様に下記の化合物を製造した： 中間体27 2S−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−3S−イ
ルアミン−2R,3R−ビス（４−メチル−ベンゾイルオキ
シ）−スクシネート ラセミ体２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジ
ン−３−イルアミン（1.0g）および（2R,3R）−ビス
（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸（2.0g）
から、表題化合物が白色結晶質固体状物としてが得られ
た（803.5mg）。δ（CD3OD）のデータ： 1.5−2.2（m,5H）,2.4（s,6H）,2.85−3.05（m,1H）,
3.5−3.6（m,1H）,4.27（d,1H,J＝2Hz）,5.86（s,2H）,
7.0（t,2H,J＝8.7Hz）,7.3（d,4H,J＝8.5Hz）,7.45（d
d,2H,J＝8.7および5Hz）． CHIRALCEL−OD−ＨカラムのキラルHPLC（２％イソプ
ロピルアルコールを含有するヘキサンで溶離する）は唯
一の鏡像異性体を示した（tR＝35.83分）。T.l.c.（シ
クロヘキサン／酢酸エチル（9:1））Rf0.36。
中間体28 ［2S］−フェニル−ピペリジン−［3S］−イルアミン ［2S］−フェニル−ピペリジン−［3S］−イルアミン
［2S,3S］−ビス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−
コハク酸塩（1:1）（6.9g）を濃0.880水性アンモニア溶
液（100ml）の中に取り、そして数分間震盪した。この
塩基性溶液をクロロホルム（３×150ml）で抽出し、乾
燥（Na2SO4）し、そして真空濃縮すると、［2S］−フェ
ニル−ピペリジン−［3S］−イルアミン（1.85g）が無
色油状物として得られた。
［α］20D（HCl塩）＝＋65.48゜（Ｃ＝0.006g/ml）1 H NMR（HCl塩,D2O）δ2.05（m,2H）,2.30（m,2H）,3.
36（m,1H）,3.74（m,1H）,4.16（q,1H,J＝4Hz）,4.99
（d,1H,J＝4Hz）,7.45（m,2H）,7.59（m,3H）． 遊離塩基の少量の試料（50mg）をキラルHPLC分析のた
めにトリフルオロアセチル類似体に誘導化した。この試
料をアセトニトリル（4ml）の中に溶解し、そして１−
（トリフルオロアセチル）イミダゾール（0.4ml）で処
理した。この溶液を65℃において１時間撹拌し、真空濃
縮し、そして残留物をジクロロメタン（5ml）の中に溶
解した。有機層を希硫酸（2ml）で洗浄し、次いで有機
層を濃縮しそしてヘキサン−イソプロピルアルコール
（98:2）の中にHPLCカラム上への注入のために溶解し
た。
キラルHPLC（Chiracel−OD−Ｈカラム、ロットNo.09
−02−20709、溶離剤、ヘキサン−イソプロピルアルコ
ール（98:2）、流速1ml/分、検出UV230nm、温度40℃）
保持時間12.93分。
中間体29 Ｎ−（４−ベンジルオキシ）−2,2,2−トリフルオロ−
アセトアミド 窒素雰囲気下に０℃のジクロロメタン（750ml）の中
の４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（0.19mol）の混
合物を無水トリフルオロ酢酸（27.6ml）、次いでトリエ
チルアミン（60ml）を滴下して処理した。24時間後、こ
の混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（1.5リットル）
中に注ぎ、そして2N塩酸（１リットル）で洗浄した。有
機層を乾燥（MgSO4）し、そして真空蒸発させると、標
題化合物が白色固体状物としてが得られた（52.3g）。
T.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（9:1））Rf0.3
6。
中間体30 トランス−６−（３−ブロモ−フェニル）−５−ニトロ
−ピペリジン−２−オン エタノール（400ml）の中の３−ブロモベンズアルデ
ヒド（82.20g）、メチル−４−ニトロブチレート（65.3
g）および酢酸アンモニウム（68.5g）の混合物を18時間
加熱還流した。溶媒を真空除去し、そして生ずる混合物
をエタノール（500ml）で粉砕すると、標題化合物が白
色固体状物としてが得られた（97.46g）。
NMR（CDCl3）δ2.30（1H,m）,2.55（3H,m）,4.70（1
H,m）5.25（1H,m）,6.7（1H,s）,7.2−7.6（4H,m）． 同様に下記の化合物を製造した： 中間体31 トランス−６−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロ
−ピペリジン−２−オン ｐ−アニスアルデヒド（5g）およびメチル４−ニトロ
ブチレート（5.4g）から、標題化合物（7.37g）が白色
固体状物としてが得られた。T.l.c.（酢酸エチル）Rf0.
35。
中間体32 トランス−６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）
−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン ３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（30g）お
よびメチル−４−ニトロブチレート（21.17g）から、標
題化合物（24.5g）が褐色粉末状物として得られた。T.
l.c.（酢酸エチル）Rf0.4。
中間体33 ６−（３−クロロ−フェニル）−５−ニトロ−ピペリジ
ン−２−オン ３−クロロベンズアルデヒド（5g）およびメチル−４
−ニトロブチレート（5.23g）から、標題化合物（6.84
g）が白色粉末状物としてが得られた。T.l.c.（酢酸エ
チル）Rf0.55。
中間体34 ６−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−2,5−ジ
オン ジクロロメタン（500ml）およびメタノール（500ml）
の中のトランス−６−（３−ブロモ−フェニル）−５−
ニトロ−ピペリジン−２−オン（96.3g）の撹拌した溶
液に、カリウムｔ−ブトキシド（38.7g）を添加した。
この混合物を−70℃に冷却し、そしてオゾンを撹拌した
溶液を通して７時間泡立てて通入した。この混合物を窒
素でパージし、そしてpH6.5リン酸塩緩衝液（500ml）を
添加した。チオ硫酸ナトリウム（120g）および水（500m
l）を添加し、そしてこの混合物を撹拌しながら一夜室
温に加温した。この混合物を過酸化物について試験し、
次いでジクロロメタン（600ml×３）で抽出した。一緒
にした有機抽出液を水（500ml）、次いで飽和ブライン
（500ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして真空蒸発
した。エーテルおよびヘキサンで粉砕すると、標題化合
物が白色固体状物としてが得られた（70.0g）。T.l.c.
（酢酸エチル）Rf0.43。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体35 ６−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−2,5−
ジオン トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−ニ
トロ−ピペリジン−２−オン（7.37g）から、標題化合
物（5.53g）が黄色粉末状物として得られた。T.l.c.
（酢酸エチル）Rf0.3。
中間体36 ６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジ
ン−2,5−ジオン トランス−６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニ
ル）−５−ニトロ−ピペリジン−２−オン（24.5g）か
ら、標題化合物（19.9g）が褐色油状物として得られ
た。T.l.c.（酢酸エチル）Rf0.45。
中間体37 ６−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−2,5−ジ
オン ６−（３−クロロ−フェニル）−５−ニトロ−ピペリ
ジン−２−オン（6.8g）から、標題化合物（5.27g）が
白色固体状物としてが得られた。T.l.c.（酢酸エチル）
Rf0.47。
中間体38 ６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジ
ン−2,5−ジオン５−オキシム ピリジン（300ml）の中の６−（３−ブロモ−４−メ
チル−フェニル）−ピペリジン−2,5−ジオン（38.2g）
およびヒドロキシアミン塩酸塩（19.8g）の混合物を、
窒素雰囲気下に室温において撹拌した。４時間後、この
混合物を真空蒸発した。粗混合物をクロロホルム（200m
l）to水（200ml）との間に分配し、次いで８％重炭酸ナ
トリウム溶液（約300ml）の添加により塩基性とした。
この混合物をクロロホルム（300ml×２）で抽出した。
一緒にした有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、そして
真空蒸発した。エーテルで粉砕すると、標題化合物が薄
黄色固体状物として得られた（34.9g）。T.l.c.（酢酸
エチル）Rf0.44、0.28、E/Z混合物。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体39 ６−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−2,5−
ジオン５−オキシム ６−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−2,5
−ジオン5.27g）およびヒドロキシルアミン（3.34g）か
ら、標題化合物（4.38g）が薄褐色粉末状物としてが得
られた。T.l.c.（酢酸エチル）Rf0.34、0.21。
中間体40 ６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジ
ン−2,5−ジオン−５−オキシム ６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリ
ジン−2,5−ジオン（19.7g）およびヒドロキシルアミン
塩酸塩（9.77g）から、標題化合物（6.37g）が黄色固体
状物として得られた。T.l.c.（酢酸エチル）Rf0.56。
実施例41 ６−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−2,5−ジ
オン５−オキシム ６−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−2,5−
ジオン（5.27g）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（3.2
7g）から、標題化合物（4.57g）が黄色粉末状物として
得られた。T.l.c.（酢酸エチル）Rf0.55、0.33（E/Z混
合物）。
中間体42 シス−２−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−３
−イルアミン 窒素雰囲気下に０℃に冷却した塩化ジルコニウム（I
V）（6.17g）を含有するフラスコに、乾燥テトラヒドロ
フラン（100ml）を添加した。ホウ水素化ナトリウム
（4.0g）を添加し、そしてこの混合物を撹拌しながら室
温に15分かけて加温した。乾燥テトラヒドロフラン（50
ml）の中の６−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）
−ピペリジン−2,5−ジオン５−オキシム（xg）の懸濁
液を滴下し，そしてこの混合物を室温において18時間撹
拌した。メタノール（60ml）の中の濃塩酸（10ml）を注
意して添加し、そしてこの混合物を３時間加熱還流し
た。この混合物を真空蒸発し、そして残留物を0.88アン
モニア（40ml）とクロロホルム（100ml）との間に分配
した。水性相をクロロホルム（100ml×３）で抽出し
た。一緒にした有機抽出液を乾燥（Na2SO4）し、そして
蒸発させと、油状物が得られた。これをエタノール（50
ml）の中に溶解し、そしてエーテル性塩酸の添加により
酸性にした。この溶液を蒸発させ、そして残留物をイソ
プロパノール−ヘキサンから再結晶化すると、白色固体
状物が得られた。この固体状物を2N水酸化ナトリウム溶
液（200ml）で処理し、そしてジクロロメタン（200ml×
３）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥（Na2S
O4）し、そして真空蒸発させると、標題化合物が黄褐色
油状物として得られた（1.10g）。T.l.c.（ジクロロメ
タン／エタノール／アンモニア（91:8:1）Rf0.51。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体43 シス−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−
３−イルアミン ６−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−2,5
−ジオン５−オキシム（4.18g）から、標題化合物（4.1
8g）が白色粉末状物としてが得られた。T.l.c.（ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア（150:8:1）Rf0.1。
中間体44 シス−２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピ
ペリジン−３−イルアミン ６−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−2,5−
ジオン（6.2g）から、標題化合物（2g）が黄色油状物と
して得られた。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／
アンモニア（150:8:1）Rf0.3。
中間体45 シス−２−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３
−イルアミン二塩酸塩 ６−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−2,5−
ジオン５−オキシム（4.55g）から、標題化合物（361m
g）が白色固体状物としてが得られた。T.l.c.（ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア（100:8:1）Rf0.4
9。
中間体46 ２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ニト
ロピリジン ジメトキシエタン（47ml、脱気した）の中の２−クロ
ロ−３−ニトロピリジン（4.24g）の溶液を窒素雰囲気
下にトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（1.547g）で処理し、そして生ずる溶液を室温に
おいて0.75時間撹拌した。この溶液をエタノール（24m
l、脱気した）で処理し、次いで水性炭酸ナトリウム溶
液（2M、47ml）で処理すると、薄黄色懸濁液が得られ、
これを５時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混
合物を酢酸エチル（100ml）で希釈した。生ずる混合物
を濾過し、そして濾液を水（２×100ml）で洗浄し、そ
して飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（150ml）で洗浄し
た。有機層を分離し、そして水溶液をさらに酢酸エチル
で希釈した。一緒にした有機部分をブライン（100ml）
で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発させると、赤黒
色油状物（12.106g）が得られた。FCC（シクロヘキサン
−酢酸エチル;4:1）により、標題化合物が黄色固体状物
として得られた（5.5g）。
C12H9FN2O2,についての微量分析：計算値:C,62.07;H,3.
91;N,12.07;F,8.18％． 実測値:C,61.58;H,3.92;N,11.80;F,8.2％． 同様に下記の化合物を製造した： 中間体47 ２−（３−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン ２−クロロ−３−ニトロピリジン（6.371g）および３
−フルオロフェニルボロン酸（8.30g）から、標題化合
物が黄色結晶質固体状物（3.39g）として得られた。
中間体48 ２−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン ２−クロロ−３−ニトロピリジン（4.60g）および４
−フルオロフェニルボロン酸（5.99g）から、標題化合
物が黄色固体状物（5.07g）として得られた。
δ（d6−DMSO）7.35（t,2H,J＝8.5Hz）,7.62（dd,2H,
J＝8.5および5.5Hz）,7.71（dd,1H,J＝8.0および5.0H
z）,8.48（d,1H,J＝8.0Hz）,8.94（d,1H,J＝5.0Hz） 中間体49 ２−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリジ
ン ２−クロロ−３−ニトロピリジン（2.24g）および3,4
−ジフルオロフェニルボロン酸（2.90g）から、標題化
合物（2.84g）が得られた。
δ（d6−DMSO）7.46−7.55（m,1H）,7.62−7.89（m,3
H）,8.64（dd,1H,J＝7.5および1Hz）,9.06（d,1H,J＝4.
5Hz）． 中間体50 シス−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３
−ニトロピリジン エタノール（200ml）の中の２−（３−フルオロ−４
−メチルフェニル）−３−ニトロピリジン（5.514g）の
溶液を窒素雰囲気下にエタノール（10ml）の中の酸化白
金（1.592g）に注意して添加した。次いで、この混合物
を濃塩酸（16ml）で処理し、そして室温において大気圧
の水素下に16時間撹拌した。この溶液を水（150ml）で
希釈し、濾過し、そして濾液を蒸発させると、薄黄色固
体状物が得られ、これをクロロホルム（2100ml）と水
（2500ml）との間でよく撹拌しながら懸濁させた。濃ア
ンモニア溶液を水性相が約pH9となるまで添加した。有
機相を分離し、そして水性相をクロロホルム（３×150m
l）で抽出した。一緒にした有機部分をブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を蒸発させると、透
明な黄褐色油状物（4.316g）が得られた。FCC（ジクロ
ロメタン：メタノール：濃アンモニア、95:4:1）によ
り、標題化合物がワックス状固体状物として得られた
（2.584g）。
δ（d6−DMSO）1.3−1.8（m,4H）,2.2（a,3H）.2.55
−2.68（m,1H）,2.85（d,1H,J＝2Hz）,3.01（dm,1H）,J
＝12Hz）,2.7−3.8（幅広いs,2H）,3.68（s,1H）,6.67
−7.08（m,2H）,7.19（t,1H,J＝8Hz）． 同様に下記の化合物を製造した： 中間体51 シス−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３
−ピペリジンアミン ２−（３−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン
（3.292g）から、標題化合物が得られた（0.584g）。C
11H15FN2についての質量分析、289（2M＋H+）、195（MH
+）。
中間体52 シス−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジン
アミン ２−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン
（4.88g）から、標題化合物が無色油状物として得られ
た（3.08g）。C11H15FN2についての質量分析、m/z、195
（MH+）。
中間体53 シス−２−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−ピペリ
ジンアミン ２−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリ
ジン（2.83g）から、標題化合物が薄黄色油状物として
得られた（1.69g）。C11H14F2N2についての質量分析、m
/z、213（MH+）。
中間体54 3,4−ジフルオロフェニルボロン酸 マグネシウム削り屑（1.32g）を窒素雰囲気下に10分
間撹拌し、次いで無水テトラヒドロフラン（30ml）添加
し、次いで１−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン（7.0
g）を５分かけて添加した。乾燥テトラヒドロフラン（8
0ml）の中のトリ−イソプロピルボレート（13.65g）の
溶液を窒素雰囲気下に−78℃（ドライアイス−アセト
ン）に冷却し、そして前もって形成したグリニヤール溶
液を10分かけて添加した。この混合物を２時間撹拌し、
次いで45分かけて室温に放温した。反応を塩酸（4M、80
ml）で急冷し、そして室温において一夜撹拌した。この
溶液を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、そして一緒
にした有機溶液を水性水酸化ナトリウム溶液（1M、４×
100ml）で抽出した。一緒にした水性塩基性溶液をpH3
（4M塩酸）に酸性にし、酢酸エチル（３×150ml）で抽
出し、そして一緒にした有機画分を酸性にしたブライン
（200ml）で洗浄し、そして乾燥（MgSO4）した。溶媒を
除去すると、標題化合物が白色固体状物としてが得られ
た（2.7g）。
δ（d6−DMSO＋D2O）7.42（dt,1H,J＝10.5および7.5H
z）,7.60−7.78（m,2H）． 中間体55 トランス−５−ニトロ−６−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−ピペリジン−２−オン エタノール（150ml）の中の酢酸アンモニウム（21.21
g）、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（19.61
ml）およびメチル４−ニトロブチレート（17.5ml）を窒
素雰囲気下に3.5時間撹拌しかつ還流させた。室温に冷
却した後、オレンジ色固体状物が形成し、これを濾過
し、エタノール（２×100ml）で洗浄し、そして真空乾
燥すると、標題化合物が得られた（30.56g）。
C12H11F3N2O3についての質量分析、m/z5.77（2M＋
H+）,306（Ｍ＋NH4）,289（MH+） 中間体56 ６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジ
ン−2,5−ジオン カリウムｔ−ブトキシド（8.665g）を、窒素雰囲気下
に室温において、ジクロロメタン（200ml）とメタノー
ル（100ml）との混合物の中のトランス−５−ニトロ−
６−（４−トリフルオロメチル）−フェニル）−ピペリ
ジン−２−オン（20.18g）の撹拌した懸濁液を徐々に添
加した。オレンジ色溶液が形成し、これを−70℃に冷却
し、そしてオゾンをこの溶液を通して４時間泡立てて通
入し、次いで窒素をさらに20分間泡立てて通入した。リ
ン酸塩緩衝液（pH6、200ml）およびチオ硫酸ナトリウム
（５水和物、25.1g）を添加し、そしてこの混合物を室
温に放温した。酢酸エチル（４×200ml）で抽出する
と、黄色固体状物（15.82g）が得られ、これをFCC（酢
酸エチルおよび次いでメタノール：ジクロロメタン、1:
15）により、標題化合物が得られた（8.62g）。
δ（d6−DMSO）2.56−2.67（m,2H）,2.68−2.73（m,2
H）,5.14（幅広いd,1H,J＝2Hz）,7.55,および7.77（2d,
4H,J＝8Hz（両方））,8.29−8.36（幅広いS,1H）。
中間体57 ６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジ
ン−2,5−ジオン、５−オキシム ピリジン（47ml）およびヒドロキシルアミン塩酸塩
（8.18g）を、窒素雰囲気下に６−（４−トリフルオロ
メチル−フェニル）−ピペリジン−2,5−ジオンの撹拌
した溶液に添加した。この混合物を21時間加熱還流さ
せ、室温に冷却し、水性塩酸（2M、100ml）中に注ぎ、
そして酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機抽出液を
水性塩酸（３×100ml）で洗浄し、そして一緒にした水
溶液を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。一緒にした
有機溶液を乾燥（MgSO4）し、そして真空蒸発させる
と、粗生成物（5.84g）が得られ、これをトルエン（３
×50ml）と共沸させた。FCC（ジクロロメタン：メタノ
ール、12:1）により、標題化合物（3.26g）が幾何異性
体（2:1）分離不可能な混合物として得られた。
主要な異性体 δ（d6−DMSO）:2.0−2.4（m,4H）,5.15
（d,1H,J＝3.5Hz）,7.49および7.75（2d,4H,J＝8Hz、双
方について）.8.39（d,1H,J＝3.5Hz）,11.08（s,1H）．
少量の異性体の1H−NMRシグナルは、5.77（d,1H,J＝2.5
Hz）,7.59および7.72（2d,4H,J＝8Hz、双方について）,
8.10（d,1H,J＝2.5Hz）,11.14（s,1H）である。
中間体58 シス−５−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−ピペリジン−２−オン ６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリ
ジン−2,5−ジオン、５−オキシム（2.6g）をメタノー
ル（15ml）とエタノール（60ml）との混合物の中に溶解
し、そしてラネーニッケル［水の中の50％懸濁液、5.05
g、水（２×25ml）およびエタノール（25ml）で洗浄し
た］に窒素雰囲気下に添加した。この混合物を50psiの
水素圧下に40時間室温において水素化し、次いで濾過し
た。濾液を真空蒸発させると、粗生成物（2.43g）が得
られた。FCC（10％メタノール−ジクロロメタン、次い
で0.5％濃アンモニアを含有する同一溶媒系）により、
標題化合物が得られた（1.262g）。C12H13F3N2Oについ
て質量分析、m/z、259（MH+）。
中間体59 ［４−メトキシ−３−（2S−フェニル−ピペリジン−3S
−イルアミノ−メチル）−フェニル］−シアナミド二塩
酸塩 ジクロロメタン（10ml）の中の（３−ホルミル−４−
メトキシ−フェニル）−シアナミド（0.238g）の懸濁液
に、2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミン（0.22
5g）、ナトリウムトリアセトキソボロハイドライド（0.
5g）および酢酸（0.14ml）を添加し、そしてこの混合物
を室温において窒素雰囲気下に18時間撹拌した。生ずる
溶液を８％水性重炭酸ナトリウム溶液（20ml）で処理
し、そしてジクロロメタン（３×30ml）で抽出した。次
いで、一緒にした有機層を乾燥（MgSO4）し、そして真
空蒸発させた。生ずる残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン：エタノール：アンモ
ニア（100:10:5）で溶離し、そして塩酸溶液（3mlの1M
のエーテル溶液）で処理すると、固体状物が沈澱した。
溶媒を除去し、そしてこの物質を真空乾燥すると、標題
化合物が白色固体状物としてが得られた（0.175g）。m.
p.255−８℃（分解）。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体60 シス−５−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イ
ル）−ベンジルアミノ−６−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−ピペリジン−２−オン シス−５−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−
フェニル）−ピペリジン−２−オン（404mg）および２
−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアルデ
ヒド（411mg）から、標題化合物が得られた（273mg）。
δ（d6−DMSO）1.59−1.86（m,3H）,2.16−2.31（m,1
H）2.35−2.46（m,1H）,2.95−3.09（m,1H）,3.53−3.8
2（m,2H）,3.66（s,3H）,4.78（s,1H）,7.12（d,1H,J＝
9.5Hz）,7.47（d,2H,J＝8Hz）,7.64−7.76（m,4H）,7.8
4（s,1H）,9.93（s,1H）． 中間体61 シス−５−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラ
ゾル−１−イル）−ベンジルアミノ］−６−（４−トリ
フルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２−オン シス−５−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−
フェニル）−ピペリジン−２−オン（207mg）および２
−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イ
ル）−ベンズアルデヒド（155mg）から、標題化合物が
得られた（217mg）。C22H23F3N6O2についての質量分
析、m/z、461（MH+）。
中間体62 ４−（５−フェニル−テトラゾル−１−イル）−フェノ
ール ０℃のアセトニトリル（200ml）の中の酢酸アンモニ
ウム４−ベンゾイルアミノ−フェニルエステル（10.28
g）の懸濁液に、アジ化ナトリウム（2.62g）を添加し
た。無水トリフルオロ酢酸（6.8ml）を次いで窒素雰囲
気下に滴下した。室温において８時間撹拌した後、水性
アンモニア（35％溶液、200ml）を添加し、そしてこの
混合物をを16時間撹拌した。次いで、この混合物をジク
ロロメタン（３×150ml）で抽出し、有機層を一緒に
し、乾燥（Na2SO4）し、そして真空蒸発させた。残留物
をクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンの
中の10％酢酸エチルで溶離すると、標題化合物が固体状
物として得られた（2.5g）。T.l.c.（５％酢酸エチル／
ジクロロメタン）Rf0.28。
中間体63 Ｎ−［１−（３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル）
−1H−テトラゾル−５−イル］−アセトアミド ジクロロメタン（5ml）の中の１−（３−［1,3］ジオ
キソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−1H−
テトラゾル−５−イルアミン（0.5g）の懸濁液に、トリ
エチルアミン（0.53ml）、無水酢酸（0.18ml）およびジ
メチルアミノピリジン（10ml）を順次に添加した。この
混合物をアルゴン雰囲気下に２時間撹拌した。次いでピ
リジン（1ml）添加し、そしてこの混合物を18時間撹拌
した。次いで溶媒を蒸発乾固し、そして残留物をテトラ
ヒドロフラン（10ml）の中に溶解した。次いで塩化水素
溶液（10ml、2N）を添加し、そしてこの混合物を30分間
撹拌した。次いでこの混合物をジクロロメタン（50ml）
で希釈し、そしてブライン（20ml）を添加した。相を分
離し、そして水性層をジクロロメタン（２×50ml）で抽
出した。有機層を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、そして
真空蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン混合物で
溶離し、そして主生成物を集めた。この物質をエーテル
の中で粉砕して結晶化させると、標題化合物が黄色固体
状物として得られた（155mg）。T.l.c.（５％メタノー
ル／ジクロロメタン）Rf0.3。
中間体64 １−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メト
キシ−フェニル）−1H−テトラゾール トルエン（400ml）の中の２−メトキシ−５−テトラ
ゾル−１−イル−ベンズアルデヒド（8g）の懸濁液に、
エチレングリコール（8ml）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（50mg）を添加した。この混合物をディーン−スタ
ーク条件下に窒素雰囲気下に12時間還流させると、水の
発生が止んだ。この混合物を放冷し、そして液体をデカ
ンテーションし、そして８％水性重炭酸ナトリウム溶液
（100ml）で抽出した。沈澱した固体状物をジクロロメ
タン（200ml）の中に溶解し、次いで水性層で抽出し
た。次いで水性層をジクロロメタン（100ml）で抽出し
た。次いで有機層を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、そし
て真空蒸発させると、標題化合物が黄色固体状物として
得られた（9.12g）。T.l.c.（５％メタノール／メチル
ｔ−ブチルエーテル）Rf0.5。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体65 １−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メト
キシ−フェニル）−５−メチル−1H−テトラゾール ２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−
イル）−ベンズアルデヒド（400mg）およびエチレング
リコール（0.32ml）から、標題化合物（500mg）が薄オ
レンジ色固体状物としてが得られた、m.p.103℃。
中間体66 １−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メト
キシ−フェニル）−５−メチルスルファニル−1H−テト
ラゾール ２−メトキシ−５−（５−メチルスルファニル−テト
ラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（2.1g）および
エチレングリコール（9.3ml）から、標題化合物が灰色
固体状物として得られた（2.3g）。T.l.c.（酢酸エチル
／シクロヘキサン（1:1））Rf＝0.8。
中間体67 （２−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ
−フェニル）−シアナミド −78℃の乾燥テトラヒドロフラン（200ml）の中の１
−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メトキ
シ−フェニル）−1H−テトラゾールの溶液に、窒素雰囲
気下に、ヘキサン（30mlの1.6mol dm-3）の中のｎ−ブ
チルリチウムを添加した。窒素ガスが発生した。窒素雰
囲気下に５分間撹拌した後、この混合物を０℃に100分
かけて放温し、次いで８％水性重炭酸ナトリウム溶液
（200ml）を添加した。10分間撹拌した後、酢酸エチル
（150ml）を添加し、そして層を分離した。次いで水性
層をジクロロメタン（２×200ml）で抽出し、そして有
機層を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、そして真空蒸発さ
せると、標題化合物が油状物として得られた（8.0g）。
T.l.c.（５％メタノール／メチルｔ−ブチルエーテル）
Rf0.7。
中間体68 １−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メト
キシ−フェニル）−1H−テトラゾル−５−イルアミン ジメチルホルムアミド（150ml）の中の（２−［1,3］
ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル）−
シアナミド（7.82g）の溶液に、塩化アンモニウム（22.
8g）およびアジ化ナトリウム（18.5g）を添加し、そし
てこの混合物を窒素雰囲気下に80℃加熱した。2.5時間
撹拌した後、この混合物を冷却し、そしてブライン（25
0ml）および水（100ml）を添加した。この混合物をジク
ロロメタン（３×250mlおよび１×100ml）で抽出した。
有機層を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、そして真空蒸発
させた。生ずる固体状残留物をエーテル（100ml）で洗
浄し、そして真空乾燥すると、標題化合物が薄黄色固体
状物として得られた（7.2g）。T.l.c.（５％メタノール
／メチルｔ−ブチルエーテル）Rf0.13。
中間体69 ［５−（５−ジメチルアミノ−テトラゾル−１−イル）
−２−メトキシ−ベンズアルデヒド 乾燥テトラヒドロフラン（5ml）の中の１−（３−
［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェ
ニル）−1H−テトラゾル−５−イルアミン（500mg）の
懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液（2m
lの1.0Mのテトラヒドロフラン溶液）を室温において窒
素雰囲気下に添加した。この混合物を５分間撹拌した
後、ヨウ化メチル（0.15ml）を添加した。この混合物を
５分間撹拌した後、さらにヨウ化メチル（0.15ml）を添
加した。この混合物を18時間撹拌し、次いで水性塩化水
素溶液（10ml;2M）を添加し、そしてこの混合物を30分
間撹拌した。ブライン（20ml）およびジクロロメタン
（50ml）を添加し、そして層を分離した。水性層をジク
ロロメタン（２×50ml）で抽出し、そして有機層を一緒
にし、乾燥（Na2SO4）し、そして真空蒸発させた。生ず
る残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジ
クロロメタンの中の10％酢酸エチルで溶離すると、標題
化合物が黄色固体状物として得られた（230mg）。T.l.
c.（５％メタノール／ジクロロメタン）Rf0.45。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体70 ［５−（５−ジエチルアミノ−テトラゾル−１−イル）
−２−メトキシ−ベンズアルデヒド １−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メ
トキシ−フェニル）−1H−テトラゾル−５−イルアミン
（0.5g）およびヨウ化エチル（0.32ml、２つの部分で）
から、標題化合物が黄色固体状物として得られた（0.22
4g）。T.l.c.（５％メタノール／ジクロロメタン）Rf0.
5。
中間体71 （３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル）−シアナミ
ド ０℃のテトラヒドロフラン（10ml）の中の１−（３−
［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェ
ニル）−1H−テトラゾール（0.46g）の溶液に、窒素雰
囲気下に、ｎ−ブチルリチウム（1.7ml;1.6Mのヘキサン
溶液）を添加した。５分後、希水性塩化水素溶液（5m
l）およびアセトン（2ml）を添加した。この混合物を１
時間撹拌した後、ジクロロメタン（30ml）および８％水
性重炭酸ナトリウム溶液（20ml）を添加した。層を分離
し、そして水性層をジクロロメタン（３×30ml）で抽出
した。有機層を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、そして蒸
発させると、オレンジ色固体状物が残った。この物質を
少量のエーテルおよびシクロヘキサンで洗浄し、そして
真空乾燥すると、標題化合物がオレンジ色固体状物とし
て得られた（0.31g）。T.l.c.（５％メタノール／メチ
ルｔ−ブチルエーテル）Rf0.6。
中間体72 ２−メトキシ−５−（［５−（3,3,3−トリフルオロ−
２−オキソ−プロピル）−テトラゾル−１−イル］−ベ
ンズアルデヒド ヘキサンの中のｎ−ブチルリチウム（0.25ml;1.6M）
を、−78℃のテロラヒドロフラン（5ml）の中の１−
（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ
−フェニル）−５−メチル−1H−テトラゾール（100m
g）の溶液に添加した。10分後、無水トリフルオロ酢酸
（0.064ml）を添加し、そして反応混合物を窒素雰囲気
下に室温において72時間撹拌した。８％水性重炭酸ナト
リウム溶液（20ml）を添加し、そして生成物をジクロロ
メタン（２×20ml）の中で抽出した。一緒にした有機部
分を真空濃縮すると、黄色油状物が得られた。アセトン
（3ml）および2N塩酸（3ml）の中のこの油状物の溶液を
室温において２時間撹拌した。アセトンを真空除去し、
そして生成物をジクロロメタン（２×20ml）で抽出し
た。一緒にした有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して真空濃縮すると、黄色ゴム状物が得られた。クロマ
トグラフィーにより精製し、メタノール／メチルｔ−ブ
チルエーテル（2.5:97.5）で抽出すると、標題化合物
（50mg）が薄黄色固体状物としてが得られた、m.p.128
℃。
中間体73 １−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メト
キシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−1H−テトラ
ゾール ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）（1.2g）を、室温に
おいて窒素雰囲気下に、クロロホルム（15ml）の中の１
−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−４−メトキ
シ−フェニル）−５−メチルスルファニル−1H−テトラ
ゾール（800mg）の溶液に添加した。３時間後、追加量
のMCPBA（1.2g）を添加し、そして24時間撹拌した。こ
の混合物を水性亜硫酸ナトリウム（200ml）中に注ぎ、
そして30分間撹拌した。次いでこれをクロロホルム（３
×60ml）で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そして蒸発させ
ると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（800m
g）。T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1））Rf
＝0.5。
中間体74 ５−（５−メタンスルホニル−テトラゾル−１−イル）
−２−メトキシ−ベンズアルデヒド テトラヒドロフラン（13ml）および塩酸（2N、7.5m
l）の中の１−（３−［1,3］ジオキソラン−２−イル−
４−メトキシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−1H
−テトラゾール（800mg）を室温において1.5時間撹拌し
た。この溶液を重炭酸ナトリウム溶液（８％）で塩基性
とし、ブライン（50ml）で飽和させ、エーテル（３×50
ml）で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そして蒸発させる
と、標題化合物がオレンジ色固体状物として得られた
（307mg）。T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン（1:
1））Rf＝0.5。
中間体75 １−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）
−５−メチル−1H−テトラゾール ４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニルアミン
を酢酸（50ml）の溶液として得られた窒素雰囲気下に75
℃に加熱した。トリエチルオルトアセテート（10.3ml）
を添加した。この温度においてさらに45分後、アジ化ナ
トリウム（7.8g）を滴下した。加熱をさらに３時間続
け、反応混合物を一夜冷却し、そして重炭酸ナトリウム
溶液（８％、約500ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（３
×100ml）で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そして蒸発さ
せた。残留物をFCC（ジクロロメタン：メタノール（99
5:5））により、標題化合物が固体状物として得られた
（4.6g）。T.l.c.（ジクロロメタン／メタノール（995:
5））Rf0.45。
中間体76 ２−フルオロ−４−（５−メチル−テトラゾル−１−イ
ル）−フェノール エタノール（300ml）の中の１−（４−ベンジルオキ
シ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−1H−テト
ラゾール（4.6g）の懸濁液を、室温において加圧下に炭
素担持パラジウム（10％ペースト、1.4g）の前もって還
元した懸濁液の存在下に、吸収が止むまで、水素化し
た。触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させると、標題化
合物がクリーム色固体状物として得られた（3.6g）。T.
l.c.（ジクロロメタン／メタノール（995:5））Rf0.4
5。
中間体77 シクロプロパンカルボン酸（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−アミド ジクロロメタン（60ml）の中の４−ベンジルオキシア
ニリン塩酸塩（11.8g）およびトリエチルアミン（15.33
ml）の撹拌した溶液に、シクロプロパンカルボニルクロ
ライド（4.54ml）を５分かけて滴下した。反応混合物を
窒素雰囲気下に室温において２時間撹拌した。この溶液
を2N塩酸（100ml）およびジクロロメタン（200ml）で希
釈した。有機層を2N炭酸ナトリウム溶液（100ml）、水
（100ml）、10％ブライン（50ml）で洗浄し、そして無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮すると、薄褐色
固体状物が得られ、これをジエチルエーテル（３×50m
l）で洗浄すると、標題化合物（12g）が白色固体状物と
してが得られた、m.p.162℃。
中間体78 １−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−シクロプ
ロピル−1H−テトラゾール ０℃のアセトニトリル（250ml）の中のシクロプロパ
ンカルボン酸（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミ
ド（15g）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物（9.42ml）を10分かけて滴下した。反応混合物を室
温において窒素雰囲気下に16時間撹拌した。10％水性重
炭酸ナトリウム溶液（80ml）を添加し、そして有機層を
分離した。水性層をさらに酢酸エチル（２×100ml）で
抽出した。一緒にした有機部分を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして真空濃縮すると、褐色油状物が得られ
た。クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：イ
ソヘキサン（1:1）で抽出すると、標題化合物（2.4g）
が黄色固体状物として得られた、m.p.118℃。
中間体79 ４−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）−
フェノール エタノール（75ml）の中の１−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−５−シクロプロピル−1H−テトラゾール
（2.3g）の溶液をエタノール（10ml）の中の10％炭素担
持パラジウム触媒（400mg）の懸濁液に添加し、そして
この混合物を水素雰囲気下に１時間撹拌した。触媒を濾
過により除去し、そしてこの溶液を真空濃縮すると、標
題化合物（1.57g）が黄色固体状物として得られた、m.
p.184℃。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体80 ４−テトラゾル−２−イル−フェニルアミン ２−（４−ニトロ−フェニル）−2H−テトラゾール
（7.3g）から、標題化合物がベージュ色固体状物として
得られた（5.4g）。T.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル（3:1））Rf0.65。
中間体81 ４−（５−メチルスルファニル−テトラゾル−１−イ
ル）−フェノール テトラヒドロフラン（30ml）の中の
１−（４−ヒドロキシフェニル）−1H−テトラゾル−５
−チオール（10g）の溶液に、水（120ml）の中の水酸化
ナトリウム（2.06g）の溶液を添加し、次いでヨウ化メ
チル（3.5ml）を添加し、そして室温において５時間撹
拌した。この混合物をブライン（120ml）中に注ぎ、酢
酸エチル（３×60ml）で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そ
して蒸発させると、標題化合物が褐色固体状物として得
られた（10.64g）。T.l.c.（ジクロロメタン／メタノー
ル（990:10））Rf＝0.42。
中間体82 ３−ニトロ−２−ｐ−トリル−ピリジン 2N炭酸ナトリウム溶液（100ml）およびジエトキシエ
タン（100ml）の中の２−クロロ−３−ニトロピリジン
（10.6g）、ｐ−トリルボロン酸（19.69g）およびトリ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.16
g）の撹拌した混合物を窒素雰囲気下に加熱還流した。6
4時間後、この混合物を冷却し、次いでヒフロ（hyflo）
を通して濾過し、さらにジメトキシエタンで溶離した。
濾液を真空蒸発させると、油状物が得られ、これをエー
テル（300ml）の中に再溶解し、そして5N水酸化ナトリ
ウム溶液（300ml）で洗浄した。水性部分をさらにエー
テル（300ml×２）で抽出した。一緒にした有機抽出液
を水（200ml）、1N塩酸（２×100ml）および飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして真空蒸発させ
た。生ずる結晶質固体状物をヘキサンで粉砕すると、標
題化合物が黄色結晶質固体状物（11.66g）として得られ
た。T.l.c.（ヘキサン／酢酸エチル（2:1））Rf0.52。
同様に下記の化合物を製造した： 中間体83 ５−（１−エチル−1H−テトラゾル−５−イル）−２−
メトキシ−ベンズアルデヒド ５−ブロモ−１−エチル−1H−テトラゾール（620m
g）および３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル−ボ
ロン酸（0.69g）から、標題化合物（483mg）が白色固体
状物としてが得られた。T.l.c.（エーテル）Rf0.2。
中間体84 ５−（１−シクロプロピルメチル−1H−テトラゾル−５
−イル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド ５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−1H−テトラ
ゾールと５−ブロモ−２−シクロプロピル−2H−テトラ
ゾール（1.91g）および３−ホルミル−４−メトキシ−
フェニル−ボロン酸（1.86g）との混合物から、標題化
合物（657mg）が黄色固体状物として得られた。
NMR （CDCl3）δ0.45（2H,m）;0.70（2H,m）;1.3（1H,
m;4.05（3H,s）;4.3（2H,d）;7.2（1H,d）;8.0（1H,
m）;8.15（1H,d）;10.55（1H,s） 中間体85 シス−２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イルアミン エタノール（200ml）および濃塩酸（15ml）の中の３
−ニトロ−２−ｐ−トリル−ピリジン（5.0g）の撹拌し
た溶液を、前もって還元した酸化白金（1.5g）の存在下
に23℃において１気圧で、水素の吸収が完結するまで
（約３時間）、水素化した。この混合物をヒフロを通し
て濾過し、パッドをヒフロで洗浄し、次いで濾液を真空
蒸発させた。イソプロパノール水から再結晶化すると、
クリーム色固体状物が得られた。この固体状物を2N水酸
化ナトリウム溶液で処理し、そしてジクロロメタン（５
×200ml）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥（N
a2SO4）し、そして真空蒸発させると、標題化合物がオ
レンジ褐色油状物として得られた（2.20g）。T.l.c.
（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（100:8:
1）Rf0.43。
中間体86 （４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−クロロ−2,
2,2−トリフルオロ−エチリデン）−アミン 四塩化炭素（800ml）の中の樹脂支持トリフェニルホ
スフィン（3mmolトリフェニルホスフィン/g樹脂;58.6
g）およびＮ−（４−ベンジルオキシ）−2,2,2−トリフ
ルオロ−アセトアミドの混合物を窒素雰囲気下に18時間
加熱還流した。この混合物を放冷し、次いで濾過し、樹
脂をジクロロメタン（１リットル）およびエーテル（１
リットル）で洗浄した。有機物質を真空濃縮させると、
標題化合物が黄色固体状物として得られた（20.7g）。
T.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（9:1））Rf0.8
1。
中間体87 １−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−トリフル
オロメチル−1H−テトラゾール （４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−クロロ−
2,2,2−トリフルオロ−エチリデン）−アミン（66mmo
l）を、窒素雰囲気下に70℃において氷酢酸（250ml）の
撹拌したフラスコに添加した。４分後、アジ化ナトリウ
ム（210ml）を添加し、そして加熱を３時間続けた。冷
却後、混合物を濾過し、濾液を水（750ml）中に注ぎ、
次いでジクロロメタン（500ml×３）で抽出した。一緒
にした有機抽出液を乾燥（Na2SO4）し、そして真空蒸発
させた。FCCにより精製し、ヘキサン−酢酸エチル（19:
1）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物としてが
得られた（14.5g）。T.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エ
チル（19:1））Rf0.22。
中間体88 ４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イ
ル）−フェノール エタノール（100ml）およびテトラヒドロフラン（100
ml）の中の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５
−トリフルオロメチル−1H−テトラゾール（45.3mmol）
の溶液を、室温において大気圧下に10％炭素担持パラジ
ウム触媒（6g）の存在下に水素化した。２時間後、この
混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させると、標題化合
物（10.4g）がクリーム色固体状物として得られた。T.
l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（200:
8:1）Rf0.3。
中間体89 ２−メトキシ−５−テトラゾル−２−イルメチル−ベン
ズアルデヒド（Ａ）および２−メトキシ−５−テトラゾ
ル−１−イルメチル−ベンズアルデヒド（Ｂ） ジクロロメタン（10ml）の中の５−ブロモメチル−２
−メトキシ−ベンズアルデヒドと５−クロロメチル−２
−メトキシ−ベンズアルデヒド（0.5g）、テトラゾール
（306mg）およびトリエチルアミン（608μｌ）との混合
物を室温において48時間撹拌した。この混合物を塩酸
（20ml;2N）、次いで炭酸ナトリウム溶液（20ml;2N）で
洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして溶媒を除去すると、
粗生成物（373mg）が残った。これをカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、エーテルで溶離すると、標題化
合物（Ａ）（103mg）、T.l.c.（エーテル）Rf0.37およ
び標題化合物（Ｂ）（170mg）、T.l.c.（エーテル）Rf
0.05が得られた。
中間体90 ２−（４−ニトロ−フェニル）−2H−テトラゾール ジメチルホルムアミド（60ml）の中の１−フルオロ−
４−ニトロベンゼン（20g）、炭酸カリウム（23.5g）お
よび1H−テトラゾール（12g）の混合物を窒素雰囲気下
に24時間100℃に加熱した。冷却すると、溶媒を蒸発さ
せ、そして残留物を水の中に取り、ジクロロメタン（４
×100ml）で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そして蒸発さ
せると、オレンジ色固体状物が得られた。これをFCC
（シクロヘキサン／酢酸エチル（3:1））により精製す
ると、標題化合物が固体状物として得られた（6.5g）。
T.l.c.（シクロヘキサン／酢酸エチル（3:10）Rf0.43。
中間体91 ４−テトラゾル−２−イル−フェノール 水（42ml）および濃硫酸（10ml）の中の４−テトラゾ
ル−２−イル−フェニルアミン（5.4g）の懸濁液を、５
℃の水（8.5ml）の中の亜硝酸ナトリウム（2.3g）の溶
液にゆっくり添加した。生ずる緑色溶液をこの温度にお
いて約30分間撹拌し、水（50ml）と濃硫酸（67ml）との
混合物で処理し、そして120℃に１時間加熱した。水（1
70ml）を添加し、反応混合物を冷却し、ブライン（100m
l）で飽和させ、そしてジクロロメタン（３×100ml）で
抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そして蒸発させると、標題
化合物がオレンジ色固体状物として得られた（1.6g）。
T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1））Rf0.5
5。
中間体92 ２−ヒドロキシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンズア
ルデヒド ヘキサメチレンテトラミン（5.6g）をトリフルオロ酢
酸（40ml）の中の４−テトラゾル−２−イル−フェノー
ル（1.6g）に添加し、そしてこの混合物を60℃に24時間
加熱した。冷却したとき、この溶液を硫酸（2N、100m
l）中に注ぎ、エーテル（３×100ml）で抽出し、乾燥
（Na2SO4）し、そして蒸発させた。残留物をFCC（ジク
ロロメタン）により精製すると、標題化合物が黄色固体
状物として得られた（930mg）。T.l.c.（ジクロロメタ
ン）Rf0.56。
中間体93 ２−メトキシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンズアル
デヒド 炭酸カリウム（1.06g）およびヨウ化メチル（0.5ml）
を、室温においてジメチルホルムアミド（6ml）の中の
２−ヒドロキシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンズア
ルデヒド（930mg）の溶液に添加した。この混合物を２
時間撹拌し、次いで蒸発させると、オレンジ色固体状物
が得られた。これを水（40ml）の中に溶解し、ジクロロ
メタン（３×30ml）で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、そし
て蒸発させた。残留物をFCC（ジクロロメタン）により
精製すると、標題化合物が黄色固体状物として得られた
（423mg）。T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン（1:
1））Rf0.44。
中間体94 ２−メトキシ−５−（1H−テトラゾル−５−イル）−ベ
ンズアルデヒド トリブチルチナジド（1.7g）を３−［1,3］ジオキソ
ラン−２−イル−４−メトキシ−ベンゾニトリル（500m
g）に添加し、次いで２つの部分（２×1.7g）のトリブ
チルチナジドを添加した。この混合物を160℃において
２時間撹拌した。冷却後、濃厚な油状物を2N水酸化ナト
リウム溶液（30ml）とエーテル（３×30ml）との間に分
配した。相を濃塩酸で酸性にし、そしてこの混合物を酢
酸エチル（３×70ml）の中に抽出した。酢酸エチルの画
分を乾燥（MgSO4）し、そして濃縮すると、標題化合物
が薄黄色固体状物として得られた（530mg）。
（δ,CDCl3）4.04（3H,s）,7.18（1H,d）,8.43（1H,d
d）,8.57（1H,d）,10.53（1H,a）． 中間体95 ２−メトキシ−５−（１−メチル−1H−テトラゾル−５
−イル）−ベンズアルデヒド（Ａ）および２−メトキシ
−５−（２−メチル−2H−テトラゾル−５−イル）−ベ
ンズアルデヒド（Ｂ） ジメチルホルムアミド（10ml）の中の炭酸カリウム
（400mg）および２−メトキシ−５−（1H−テトラゾル
−５−イル）−ベンズアルデヒド（400mg）の混合物を
0.5時間撹拌し、次いでヨードメタン（0.18ml）を添加
し、そして撹拌を20時間続けた。水（20ml）を添加し、
そしてこの混合物を酢酸エチル（３×20ml）で抽出し
た。オレンジ色物質を乾燥（MgSO4）し、そして真空濃
縮すると、黄色固体状物（370mg）が得られた。この固
体状物をFCCにより精製し、ペトロール／エーテル（1:1
→0:1）で溶離すると、標題化合物（Ｂ）（320mg）、T.
l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（200:
8:1）Rf0.62および標題化合物（Ａ）、T.l.c.（ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア（200:8:1）Rf0.37
が得られた。
中間体96 １−シクロプロピルメチル−1H−テトラゾールおよび２
−シクロプロピルメチル−2H−テトラゾール ジクロロメタン（500ml）の中のシクロプロピルメチ
ルブロミド（15g）、テトラゾール（12g）、トリエチル
アミン（23.8ml）および４−ジメチルアミノピリジン
（25mg）の混合物を室温において一夜放置した。この混
合物を水（250ml）および2N水性炭酸ナトリウム溶液
（２×250ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして真空
濃縮すると、標題化合物が約（1:1）混合物として得ら
れた（8.0g）。
中間体97 ５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−1H−テトラゾ
ールおよび５−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−2H
−テトラゾール クロロホルム（20ml）の中の臭素（21.5g）の溶液
を、還流において窒素雰囲気下に、酢酸（50ml）および
クロロホルム（100ml）の中の１−シクロプロピルメチ
ル−1H−テトラゾールおよび２−シクロプロピルメチル
−2H−テトラゾール（8.0g）の溶液に滴下した。18時間
加熱した後、この混合物を冷却し、そして真空蒸発させ
ると、赤色油状物が得られた。これを酢酸エチル（200m
l）の中に乾燥し、そしてナトリウムメタビスサファイ
ト溶液、水（100ml）、次いで飽和ブラインで洗浄し、
乾燥（MgSO4）し、そして真空蒸発させた。エーテルで
粉砕すると、標題化合物（1.91g）が灰色固体状物とし
て得られた。T.l.c.（ヘキサン／酢酸エチル（9:1））R
f0.87。粉砕物を蒸発させると、第２部分の標題化合物
が黒色油状物として得られた（7.52g）。
中間体98 ２−メトキシ−５−（テトラゾル−１−イル）安息香
酸、メチルエステル 氷酢酸（8ml）およびジメチルホルムアミド（2ml）の
中の２−メトキシ−５−アミノ安息香酸、メチルエステ
ル（1g）およびトリエチルオルトホルメート（1.38ml）
の撹拌した溶液に、アジ化ナトリウム（0.54g）を添加
した。この混合物を79〜80℃に加熱した。1.25時間後、
この溶液を放冷し（氷水浴）そして水（10ml）の中の亜
硝酸ナトリウム（0.57g）の溶液をゆっくり添加した。3
0分間撹拌した後、水（40ml）を添加した。１時間後、
反応混合物を濾過した。残留白色固体状物を水で洗浄
し、そして25℃において真空乾燥すると、標題化合物
（0.83g）が得られた;mp185−187℃。
中間体99 ２−メトキシ−５−（テトラゾル−１−イル）フェニル
メタノール テトラヒドロフラン（15ml）の中の２−メトキシ−５
−（テトラゾル−１−イル）安息香酸、メチルエステル
（1g）の撹拌し、冷却した（氷水浴）懸濁液に、窒素雰
囲気下に、ホウ水素化リチウム（196mg）を添加した。
２分後、テトラヒドロフラン（2ml）の中のメタノール
（288mg）の溶液を１分かけて添加した。冷却浴を除去
し、そしてこの混合物を86分間撹拌した。この溶液を冷
却し（氷水浴）そして3M水性塩酸（0.5〜1ml）を添加
し、濃厚なゲルが形成した。水（5ml）を添加し、次い
でさらに3M水性塩酸（5ml）を添加した。次いで、水（1
ml）の中の亜硝酸ナトリウム（325mg）の溶液を添加し
た。1.25時間後、水（15ml）を添加し、そして生ずる溶
液を酢酸エチルで抽出した。有機相を順次に希塩酸およ
び水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）した。蒸発させる
と、黄色固体状物が得られ、これを酢酸エチル（約3m
l）とともに撹拌した。濾過すると、灰色／白色固体状
物が得られ、これを酢酸エチルと石油エーテル（bp60−
80℃）（1:1）の混合物で洗浄し、そして乾燥すると、
標題化合物が得られた（331mg）； nmr,δ（d6−DMSO）,3.88（s,3H）,4.58（d,2H,J＝約
8Hz）,5.34（t,1H,J＝約8Hz）,7.20（d,1H,J＝約10H
z）,7.75（dd,1H,J＝約10Hz,J＝約4Hz）,7.86（d,1H,J
＝約4Hz）,10.01（s,1H）． 中間体100 ２−メトキシ−５−（テトラゾル−１−イル）ベンズア
ルデヒド 活性二酸化マンガン（77mg）をテトラヒドロフラン
（1ml）の中の２−メトキシ−５−（テトラゾル−１−
イル）フェニルメタノール（40mg）の撹拌した溶液に添
加した。30分後、この混合物を70℃の油浴の中で加熱し
た。さらに30分後、活性二酸化マンガン（67mg）を添加
した。さらに１時間後、この混合物を放冷し、次いで濾
過した。濾液を蒸発させると、標題化合物が黄色固体状
物として得られた（33mg）； 実施例１ （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジ
ル）−（シス−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）
−アミン二塩酸塩 ジクロロメタン（25ml）の中のシス−２−フェニルピ
ペリジン−３−イルアミン（1.22mmol）および２−メト
キシ−５−テトラゾル−５−イル−ベンズアルデヒド
（1.22mmol）の溶液に、ナトリウムトリアセトキソボロ
ハイドライド（1.70mmol）および２滴の氷酢酸を添加し
た。この混合物を室温において窒素雰囲気下に18時間撹
拌した。溶媒を真空蒸発させ、そして残留物を2N炭酸ナ
トリウム溶液（20ml）で急冷し、そして酢酸エチル（３
×50ml）で抽出した。有機層を2N塩酸溶液（20ml）で処
理し、そして酸性部分を2N炭酸ナトリウム溶液で塩基性
とし、そしてジクロロメタン（３×100ml）で抽出し
た。有機抽出液を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃
縮すると、残留物が得られ、これをFCC（ジクロロメタ
ン／エタノール／アンモニア−200:8:1）により精製す
ると、白色泡状物が得られ、これをエタノール（15ml）
の中に溶解し、そしてエタノールの中の1M塩酸溶液（2.
5ml）で処理した。溶媒を真空蒸発させ、そして生ずる
白色固体状物をイソプロパノールで粉砕し、そして濾過
すると、標題化合物が得られた（49％）。m.p.242−243
℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア
（200:8:1）Rf0.5。
同様に下記の化合物を製造した： 実施例２ （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジ
ル）−（［2S,3S］）−２−フェニル−ピペリジン−３
−イル）−アミン ２−メトキシ−５−（テトラゾル−１−イル）−ベン
ズアルデヒド（0.55g）および［2S］−フェニル−ピペ
リジン−［3N］−イル−アミン（0.47g）から、標題化
合物が白色固体状物としてが得られた、収率81％。m.p.
243−244℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／ア
ンモニア（200:8:1）Rf0.5。
実施例３ ［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−
イル）−ベンジル］−（シス−２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−
イル）−ベンズアルデヒド（1.14mmol）から、標題化合
物が白色固体状物としてが得られた、収率60％。m.p.24
7−248℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アン
モニア（100:8:1）Rf0.55。
実施例４ ［５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−メ
トキシ−ベンジル］−（シス−２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ５−（５−エチル−テトラゾル−１−イル）−２−ヒ
ドロキシ−ベンズアルデヒド（1.07mmol）から、標題化
合物が白色固体状物としてが得られた、収率68％。m.p.
245−246℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／ア
ンモニア（200:8:1）Rf0.6。
実施例５ ２−メトキシ−［５−（５−プロピル−テトラゾル−１
−イル）−ベンジル］−（シス−２−フェニル−ピペリ
ジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−プロピル−テトラゾル−１
−イル）−ベンズアルデヒド（260mg）から、標題化合
物が白色固体状物としてが得られた（343mg）。m.p.247
−249℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アン
モニア（100:8:1）Rf0.47。
実施例６ ［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−
イル）−ベンジル］−（［2S,3S］）−２−フェニル−
ピペリジン−３−イル）アミン二塩酸塩 ジクロロメタン（50ml）の中の［2S］−フェニル−ピ
ペリジン−［3S］−イルアミン（4.6mmol）および２−
メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−イル）
−ベンズアルデヒド（4.6mmol）の溶液に、ナトリウム
トリアセトキソボロハイドライド（6.9mmol）および５
滴の氷酢酸を添加した。この混合物を室温において窒素
雰囲気下に18時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、そし
て残留物を2N炭酸ナトリウム溶液（30ml）で急冷し、そ
して酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を2N塩酸溶
液（50ml）で処理し、そして酸性部分を2N炭酸ナトリウ
ム溶液で塩基性とし、そしてジクロロメタン（３×100m
l）で抽出した。有機抽出液を乾燥（K2CO3）し、濾過
し、そして濃縮すると、残留物が得られ、これをFCC
（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア−150:8:
1）により精製すると、淡黄色油状物が得られ、これを
エタノール（50ml）の中に溶解し、そしてエタノールの
中の1M塩酸溶液（10ml）で処理した。溶媒を真空蒸発さ
せると、標題化合物が白色固体状物としてが得られた
（92％）。m.p.244−246℃。T.l.c.（ジクロロメタン／
エタノール／アンモニア（150:8:1）Rf0.30。
実施例７ ［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テト
ラゾル−１−イル）−ベンジル］−（［2S,3S］）−２
−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ジクロロメタン（25ml）の中の［2S］−フェニル−ピ
ペリジン−［3S］−イル−アミン（1.14mmol）、２−メ
トキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−
１−イル−ベンズアルデヒド（1.2mmol）、ナトリウム
トリアセトキソボロハイドライド（2.37mmol）および酢
酸アンモニウム（３滴）の混合物を23℃において窒素雰
囲気下に64時間撹拌した。2N炭酸ナトリウム溶液（50m
l）を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタン（３
×25ml）で抽出した。一緒にした抽出液を飽和ブライン
（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして蒸発させ
た。FCC（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア−4
00:10:1→100:10:1）により精製すると、無色粘性油状
物が得られた。これをメタノール（10ml）の中に溶解
し、そして2Nエーテル性塩化水素（約10ml）で処理し
た。真空蒸発しそしてｉ−プロピルアセテートで粉砕す
ると、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（21
0mg）。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモ
ニア（200:10:1）Rf0.39。旋光度（濃度0.003g/ml、
水）＋50.35゜。
同様に下記の化合物を製造した： 実施例８ ［５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１−イル）
−２−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピペリ
ジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩 2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミン（176m
g）および５−（５−シクロプロピル−テトラゾル−１
−イル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（244mg）
から、標題化合物（300mg）が薄黄色固体状物としてが
得られた、m.p.272℃。T.l.c.（ジクロロメタン／メタ
ノール／酢酸／水（120:15:3:2）Rf0.22。
実施例９ ２−メトキシ−［５−（５−メチルスルファニル−テト
ラゾル−１−イル）−ベンジル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩 ［2S］−フェニル−ピペリジン−［3S］−イルアミン
（282mg）および２−メトキシ−５−（５−メチルスル
ファニル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド
（400mg）から、標題化合物が灰色固体状物として得ら
れた（484mg）、m.p.245℃。T.l.c.（ジクロロメタン／
メタノール／アンモニア（945:50:5））Rf＝0.3。
実施例10 ［２−メトキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１
−イル）−ベンジル］−（2S−フェニル−ピペリジン−
3S−イル）−アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−フェニル−テトラゾル−１
−イル）−ベンズアルデヒド（0.35g）および2S−フェ
ニル−ピペリジン−3S−イルアミン（0.218g）から、標
題化合物が白色固体状物として得られた（0.525g）;m.
p.248−250℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／
アンモニア（200:8:1）Rf0.25。
実施例11 ［２−メトキシ−５−（５−メチルイミノ−4,5−ジヒ
ドロ−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−（2S−フ
ェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−メチルイミノ−4,5−ジヒ
ドロ−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（11
7mg）および2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミ
ン（93mg）から、標題化合物が白色固体状物としてが得
られた（200mg）;m.p.260−263℃（分解）。T.l.c.（ジ
クロロメタン／エタノール／アンモニア（100:8:1）Rf
0.05。
実施例12 Ｎ−（１−｛４−メトキシ−３−［（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−
1H−テトラゾル−５−イル）−アセトアミド二塩酸塩 ［１−（３−ホルミル−４−メチル−フェニル）−1H
−テトラゾル−５−イル］−アセトアミド（141mg）お
よび2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミン（100m
g）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られた
（150mg）;m.p.228−230℃。T.l.c.（ジクロロメタン／
エタノール／アンモニア（100:8:1）Rf0.1。
実施例13 ［５−（５−ジメチルアミノ−テトラゾル−１−イル）
−２−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピペリ
ジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩 ５−（５−ジメチルアミノ−テトラゾル−１−イル）
−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（200mg）および2S
−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミン（150mg）か
ら、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（307m
g）;m.p.266−269℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノ
ール／アンモニア（100:8:1）Rf0.21。
実施例14 ［５−（５−ジエチルアミノ−テトラゾル−１−イル）
−２−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピペリ
ジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩 ５−（５−ジエチルアミノ−テトラゾル−１−イル）
−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（0.215mg）および2
S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミン（0.137g）
から、標題化合物が白色粉末状物として得られた（0.34
g）。m.p.229−231℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタ
ノール／アンモニア（100:8:1）Rf0.24。
実施例15 1,1,1−トリフルオロ−３−（１−｛４−メトキシ−３
−［（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミノ−メ
チル］−フェニル｝−1H−テトラゾル−５−イル）−プ
ロパン−２−オン二塩酸塩 2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミン（28mg）
および２−メトキシ−５−［５−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−オキソ−プロピル）−テトラゾル−１−イル］
−ベンズアルデヒド（50mg）から、標題化合物（30mg）
が白色固体状物としてが得られた、m.p.284℃、T.l.c.
（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（100:8:
1）Rf0.32。
実施例16 ［５−（５−メタンスルホニル−テトラゾル−１−イ
ル）−２−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピ
ペリジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩 ［2S］−フェニル−ピペリジン−［3S］−イルアミン
（125mg）および５−（５−メタンスルホニル−テトラ
ゾル−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒ（20
0mg）から、標題化合物が白色固体状物としてが得られ
た（173mg）、m.p.235℃。T.l.c.（ジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア（967:30:3））Rf＝0.12。
実施例17 ［３−フルオロ−２−メトキシ−５−（５−メチル−テ
トラゾル−１−イル）−ベンジル］−（2S−フェニル−
ピペリジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩 ［2S］−フェニル−ピペリジン−［3S］−イルアミン
（313mg）および３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−
（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデ
ヒド（755mg）から、標題化合物が白色固体状物として
が得られた（275mg）、m.p.222℃。T.l.c.（ジクロロメ
タン／メタノール／アンモニア（967:30:3））Rf＝0.2
3。
実施例18 シス−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベ
ンジル）−（２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イル）
−アミン二塩酸塩 シス−２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イルアミン
（0.167g）および２−メトキシ−５−（５−テトラゾル
−１−イル）ベンズアルデヒド（0.180g）から、標題化
合物が白色固体状物としてが得られた（237mg）、m.p.1
52−153℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／ア
ンモニア（200:8:1）Rf0.20。
実施例19 シス−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル
−テトラゾル−１−イル−ベンジル］−［２−ｐ−トリ
ル−ピペリジン−３−イル］−アミン二塩酸塩 シス−２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イルアミン
（300mg）および２−メトキシ−５−（５−トリフルオ
ロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド
（429mg）から、標題化合物（300mg）が薄黄色固体状物
としてが得られた、m.p.240℃。T.l.c.（ジクロロメタ
ン／エタノール／アンモニア（100:8:1）Rf0.35。
実施例20 シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル
−１−イル）−ベンジル］−（２−ｐ−トリル−ピペリ
ジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 シス−２−ｐ−トリル−ピペリジン−３−イルアミン
（500mg）および２−メトキシ−５−（５−メチル−テ
トラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（573mg）か
ら、標題化合物が白色固体状物としてが得られた（191m
g）、m.p.252−３℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノ
ール／アンモニア（95:4:1）Rf0.22。
実施例21 シス−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−
３−イル］−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イ
ル−ベンジル）−アミン二塩酸塩 シス−２−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−
３−イルアミン（500mg）および２−メトキシ−５−
（５−メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデ
ヒド（403mg）から、標題化合物がクルーム色固体状物
として得られた（145mg）、m.p.245℃。T.l.c.（ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア（100:8:1）Rf0.4
0。
実施例22 シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル
−１−イル）−ベンジル］−［２−（４−メトキシ−フ
ェニル）ピペリジン−３−イル］−アミン二塩酸塩 シス−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３
−イルアミン（443mg）［シス−２−（４−メトキシ−
フェニル）−ピペリジン−３−イルアミン二塩酸塩（67
7mg）をジクロロメタン（50ml）と0.88アンモニア（10m
l）との間に分配した。相を分離し、そして水性相をジ
クロロメタン（２×30ml）で抽出した。一緒にした有機
物質を水（20ml）およびブライン（20ml）で洗浄し、乾
燥（Na2SO4）し、そして真空蒸発させると、遊離塩基
（443mg）が残った］および２−メトキシ−５−（５−
メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド
（469mg）から、標題化合物（115mg）が白色粉末状物と
してが得られた、m.p.＞145℃（暗色化した）、＞190℃
（分解）。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アン
モニア（150:8:1）Rf0.23。
実施例23 シス−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−
ピペリジン−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−
メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン
二塩酸塩 ２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−
イル）−ベンズアルデヒド（812mg）およびシス−２−
（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−
３−イルアミン（1.03g）から、標題化合物（752mg）が
白色粉末状物としてが得られた、m.p.＞220℃分解し
た。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア
（150:8:1）Rf0.27。
実施例24 シス−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−
３−イル］−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イ
ル−ベンジル）−アミン二塩酸塩 ２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズア
ルデヒド（300mg）およびシス−２−（３−クロロ−フ
ェニル）−ピペリジン−３−イルアミン（423mg）［シ
ス−２−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３−
イルアミン二塩酸塩（360mg）をジクロロメタン（30m
l）と0.88アンモニア（10ml）との間に分配した。相を
分離し、そして水性相をジクロロメタン（２×20ml）で
抽出した。一緒にした有機物質を水（30ml）およびブラ
イン（30ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして真空
蒸発させると、遊離塩基（260mg）が残った］およびか
ら、標題化合物（279g）が白色粉末状物としてが得られ
た、m.p.＞218℃、暗色化した、＞245℃分解した。T.l.
c.（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（150:8:
1）Rf0.24。
実施例25 ［2S−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−3S−
イル］−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチ
ル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン二塩
酸塩 2S−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−3S−イ
ルアミン（300mg）および２−メトキシ−５−（５−ト
リフルオロメチル−テトラゾル−１−イル−ベンズアル
デヒド（418mg）から、標題化合物（450mg）が薄黄色固
体状物としてが得られた、m.p.274℃。T.l.c.（ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア（100:8:1）Rf0.5
7。
実施例26 シス−［２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−
３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロ
メチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン
二塩酸塩 シス−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン
−３−イルアミン（361mg）および２−メトキシ−５−
（５−トリフルオロメチル−テトラゾル−１−イル−ベ
ンズアルデヒド（506mg）から、標題化合物（140mg）が
薄黄色固体状物としてが得られた、m.p.239℃。T.l.c.
（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（100:8:
1）Rf0.51。
実施例27 シス−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−
ピペリジン−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−
メチルテトラゾル−１−イル）−ベンジル］−アミン二
塩酸塩 シス−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−
ピペリジン−３−イルアミン（0.407g）および２−メト
キシ−５−（５−メチルテトラゾル）−１−イル−ベン
ズアルデヒド（0.452g）から、標題化合物がクリーム色
固体状物として得られた（0.603g）。
δ（D2O）2.00−2.40（m,3H）,2.28（s,3H）,2.43−
2.58（m,1H）,2.60（s,3H）,3.27−3.40（m,1H）,3.60
−3.74（m,1H）,3.75（s,3H）,4.00−4.08（m,1H）,4.1
5（d,1H,J＝13.5Hz）,4.48（d,1H,J＝13.5Hz）,4.95
（d,1H,J＝3.5Hz）,6.93−7.09（m,2H）,7.13（d,1H,J
＝8.5Hz）,7.36−7.47（m,2H）,7.68（dd,1H,J＝8.5お
よび2Hz）． C22H27FN6O.2HCl.0.11H2Oについて微量分析．計算値:C,
54.44;H,6.07;N,17.31;Cl,14.61;H2O,0.4％．実測値:C,
53.98;H,5.98;N,17.05;Cl,14:6;H2O,0.4％． 実施例28 シス−［２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン
−３−イル］−［２−メトキシ−５−テトラゾル−１−
イル−ベンジル］−アミン二塩酸塩 シス−２−（３−フルオロフェニル）−３−ピペリジ
ンアミンミン（0.390g）および２−メトキシ−５−（５
−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド
（0.46g）から、遊離塩基（0.6g）が得られ、その一部
分（0.76g）を塩化水素で処理すると、標題化合物が白
色固体状物としてが得られた（0.409g）。
δ（D2O）2.05−2.4（m,3H）,2.45−2.58（m,1H）,2.
58（s,3H）,3.28−3.74（m,1H）,3.78（s,3H）,4.01−
4.09（m,1H）,4.15（d,1H,J＝13Hz）,4.45（d,1H,J＝13
Hz）,5.01（d,1H,J＝3.5Hz）,7.07−7.26（m,3H）,7.60
（dt,1H,J＝８および2Hz）,7.36−7.47（m,2H）,7.68
（dd,1H,J＝8.5および2Hz）7.46（d,1H,J＝2.5Hz）,7.5
2−7.60（m,1H）,7.67（dd,1H,J＝９および2.5Hz）,C21
H25FN6O.2HCl.0.1H2Oについての微量分析．計算値:C,5
3.52;H,5.82;N,17.83;Cl,15.05;H2O,0.4％．実測値:C,5
3.53;H,5.72;N,17.85;Cl,14.9;H2O,0.4％． 実施例29 （2S,3S）−［２−（４−フルオロフェニル）−ピペリ
ジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−テトラゾル−
１−イル−ベンジル）−アミン二塩酸塩 2S−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−3S−
イルアミン−2R,3R−ビス（４−メチル−ベンゾイルオ
キシ）−スクシネート（2.14g）［これを水性アンモニ
ア（25mlのH2Oの中の25mlの濃アンモニア）の中に溶解
し、そしてクロロホルム（３×40ml）で抽出すると、遊
離塩基が透明な液体（0.642g）として得られた］および
２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンズアル
デヒド（710mg）から、標題化合物が白色粉末状物とし
て得られた（603.6mg）。
δ（D2O）2.05−2.4（m,3H）,2.45−2.59（m,1H）,3.
26−3.49（m,1H）,3.6−3.75（m,1H）,3.77（s,3H）,3.
98−4.07（m,1H）,4.17および4.41（2d,2H,J＝12.5Hz、
双方について）,4.98（d,1H,J＝2Hz）,7.22（q,3H,J＝8
Hz）,7.39（dd,2H,J＝7.5および5Hz）,7.66（d,1H,J＝
2.5Hz）,7.85（dd,1H,J＝８および2Hz）.C20H23FN6O.2H
Cl.03H2Oについての微量分析．計算値:C,52.14;H,5.60;
N,18.24;H2O,1.2％．実測値:C,51.95;H,5.46;N,18.09;H
2O,1.2％． 実施例30 シス−２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−３
−イル］−［２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル
−ベンジル］−アミン二塩酸塩 シス−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジ
ンアミンミン（96mg）および２−メトキシ−５−（５−
メチルテトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド（11
3mg）から、標題化合物が得られた（34mg）。
δ（D2O）2.03−2.35（m,3H）,2.42−2.55（m,1H）,
2.58（s,3H）,3.25−3.39（m,1H）,3.60−3.73（m,1
H）,3.78（s,3H）,3.94−4.03（m,1H）,4.13および4.39
（2d,2H,J＝13Hz、双方について）,4.98（d,1H,J＝4H
z）,7.18（d,3H,J＝9Hz）,7.27（t,2H,J＝8.5Hz）,7.36
−7.46（m,3H）,7.65（dd,1H,J＝8.5および2.5Hz）.C21
H25FN6O.2HCl.0.7H2Oについての微量分析．計算値:C,5
2.33;H,5.94;N,17.44;H2O,2.6％．実測値:C,52.14;H5.9
4;N,17.28;H2O,2.6％． 実施例31 シス−［２−（3,4−ジフルオロフェニル）−ピペリジ
ン−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−メチルテ
トラゾル−１−イル−ベンジル］−アミン二塩酸塩 シス−２−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−ピペ
リジンアミン（1.49g）および２−メトキシ−５−（５
−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒド
（218mg）から、還元的アミン化生成物（187mg）が得ら
れ、その一部分（120mg）を濃塩酸（３滴）で処理する
と、標題化合物が得られた（64mgg）。
δ（D2O）2.03−2.36（m,3H）,2.42−2.56（m,1H）,
2.58（s,3H）,3.26−3.40（m,1H）,3.62−3.74（m,1
H）,3.81（s,3H）,3.97−4.06（m,1H）,4.15および4.42
（2d,2H,J＝13Hz、双方について）,4.98（d,1H,J＝3.5H
z）,7.18−7.52（m,5H）,7.68（dd,1H,J＝9.0および2.5
Hz）.C21H24FN6O.2HCl微量分析．計算値:C,51,75;H,5.3
8;N,17.25％．実測値:C,51.74;H,5.17;N,17.31％． 実施例32 シス−［２−（3,4−ジフルオロフェニル）−ピペリジ
ン−３−イル］−［２−メトキシ−５−テトラゾル−１
−イル−ベンジル］−アミン二塩酸塩 シス−２−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−ピペ
リジンアミン（356mg）および２−メトキシ−５−テト
ラゾル−１−イル−ベンズアルデヒド（360mg）から、
標題化合物が得られた（529mg）。
δ（D2O）2.05−2.38（m,3H）,2.42−2.59（m,1H）,
3.25−3.39（m,1H）,3.62−3.95（m,1H）,3.81（s,3
H）,3.95−4.05（m,1H）,4.16および4.41（2d,2H,J＝13
Hz、双方について）,4.95（d,1H,J＝3Hz）,7.13−7.30
（m,3H）,7.41（q,1H,J＝8Hz）,7.69（d,1H,J＝2Hz）,
7.86（dd,1H,J＝８および2Hz）,9.59（s,1H）.C20H22F2
N6O.2HCl.0.4H2Oについての微量分析．計算値:C,49.99;
H,5.20;N,17.49;H2O,1.5％．実測値:C,49.89;H,5.03;N,
17.38;H2O,1.5％． 実施例33 シス−［２−（3,4−ジフルオロ−フェニル）−ピペリ
ジン−３−イル］−［２−メトキシ−５−（５−トリフ
ルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−
アミン二塩酸塩 シス−２−（3,4−ジフルオロフェニル）−ピペリジ
ン−３−イルアミン（93mg）および２−メトキシ−５−
（５−メチルテトラゾル−１−イル）−ベンズアルデヒ
ド（120mg）から、標題化合物（120mg）が白色固体状物
としてが得られた、m.p.266℃。T.l.c.（ジクロロメタ
ン／エタノール／アンモニア（100:8:1）Rf0.42。
実施例34 シス−［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル
−１−イル）−ベンジル］−［２−（４−トリフルオロ
メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン
二塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）の中のシス−５−
［２−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾル−１−
イル）−ベンジルアミノ］−６−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−ピペリジン−２−オン（193.8mg）
の撹拌溶液に、ボラン（THFの中の1M、2.53ml）を添加
した。この混合物を室温において窒素雰囲気下に70時間
撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチル
で抽出し、そして乾燥（MgSO4）した。溶媒を除去する
と、残留物が得られ、これをメタノール（25ml）の中の
トリフルオロ酢酸（1ml）で処理し、そして水蒸気浴上
で30分間加熱した。蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩
が得られ、これを水性炭酸ナトリウム（2M、50ml）と酢
酸エチル（50ml）との間に分配した。有機溶液を分離
し、さらに水性炭酸ナトリウム（2M、２×50ml）で洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、そして真空濃縮すると、粗生成
物（199mg）が得られ、これをFCCにより精製し、５％メ
タノール＾ジクロロメタンで溶離すると、還元生成物
（115.8mg）が得られた。この反応生成物（107.3mg）を
ジオキサン（0.7ml）と酢酸エチル（0.36mol）との混合
物の中に溶解し、そして濃塩酸（0.26ml）を添加した。
白色沈澱が形成し、これを濾過により単離し、エーテル
で洗浄し、そして乾燥した（98.5mg）。この塩酸塩をメ
タノール（5ml）と水（0.6ml）との混合物の中に溶解
し、そしてアセトン（20ml）を添加した。固体状物が徐
々に形成し、これを濾過し、40〜45℃において乾燥する
と、標題化合物がクリーム色白色固体状物として得られ
た（43.9mg）。
δ（D2O）2.08−2.42（m,3H）,2.46−2.56（m,1H）,
2.68（s,3H）,3.28−3.43（m,1H）,3.72（s,3H）,3.70
−3.82（m,1H）,4.05−4.16（m,2H）,4.44（d,1H,J＝1
3.5Hz）,5.07（d,1H,J＝3Hz）,7.09（d,1H,J＝9Hz）,7.
41（d,1H,J＝2Hz）,7.49（d,2H,J＝8Hz）,7.64（dd,1H,
J＝９および2Hz）7.81（d,2H,J＝8Hz）.C22H25F3N6Oに
ついての質量分析:m/z447（MH+） 同様に下記の化合物を製造した： 実施例35 シス−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベ
ンジル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ピペリジン−３−イル］−アミン二塩酸塩 シス−５−（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イ
ル）−ベンジルアミノ−６−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−ピペリジン−２−オン（273.1mg）およ
びボラン（THFの中の1M、3.7ml）から、標題化合物が得
られた（98.8mg）。
δ（D2O）2.05−2.60（m,4H）,3.27−3.44（m,1H）,
3.67−3.83（m,1H）,3.71（s,3H）,4.08−4.21（m,2
H）,4.44（d,1H,J＝13Hz）,5.05（d,1H,J＝3Hz）,7.09
（d,1H,J＝8.5Hz）,7.45（d,2H,J＝8Hz）,7.66（d,1H,J
＝2Hz）.7.78（d,2H,J＝8Hz）,7.83（dd,1H,J＝8.5およ
び2Hz）,9.59（s,1H）.C21H23F3N6Oについての質量分
析:m/z433（MH+）． 実施例36 （５−（５−アミノ−テトラゾル−１−イル）−２−メ
トキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピペリジン−3S
−イル）−アミン三塩酸塩 ジメチルホルムアミド（1ml）の中の［４−メトキシ
−３−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミノ−
メチル）−フェニル］−シアナミド二塩酸塩（0.08g）
の遊離塩基に、アジ化ナトリウム（0.13g）および塩化
アンモニウム（0.16g）を添加し、そしてこの混合物を
窒素雰囲気下に100℃に18時間加熱した。この混合物を
放冷し、そしてブライン（10ml）を添加した。この溶液
をジクロロメタン（３×10ml）で抽出し、そして有機層
を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、そして真空蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、
ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（200:8:1）
で溶離した。単離された生成物をジクロロメタン（5m
l）の中に溶解し、そして塩化水素（1mlのエーテルの中
の1M溶液）で処理すると、白色沈澱が得られた。溶媒を
蒸発させると、標題化合物が得られた（0.048g）、m.p.
228−230℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノール／ア
ンモニア（100:8:1）Rf0.1。
実施例37 （２−エトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジ
ル）−（［2S,3S］）−２−フェニル−ピペリジン−３
−イル）アミン二塩酸塩 ジクロロメタン（20ml）の中の［2S］−フェニル−ピ
ペリジン−［3S］−イルアミン（1.9mmol）の溶液に、
酢酸（2.7mmol）を添加した。次いでナトリウムトリア
セトキソボロハイドライド（2.7mmol）を添加し、そし
てこの混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を除去した。
残留物を酢酸エチル（50ml）と2N炭酸ナトリウム溶液と
の間に分配した。水性相を酢酸エチル（２×50ml）で再
抽出し、そして一緒にした有機物質を乾燥（Na2SO4）
し、そして濃縮すると、ゴム状物質が得られ、これを熱
エタノール（10ml）の中に溶解し、そして濃塩酸で処理
した。結晶を収穫し、そして乾燥すると、標題化合物
（0.68g）が白色結晶質固体状物としてが得られた。
δ（D2O）1.32−2.42（3H,t,J＝9H）,2.15（2H,m）,
2.35（1H,m）,2.56（1H,m）,3.33（1H,m）,3.74（1H,
m）,4.00（2H,m）,4.20（1H,dJ＝16Hz）,4.47（1H,d,J
＝16Hz）,4.98（1H,d,J＝4Hz）,7.12（1H,d,J＝9Hz）,
7.25（2H,m）,7.45（3H,m）,7.63（1H,d,J＝3Hz）,7.82
（1H,dd,J＝3,9Hz）,9.58（1H,s）． 実測値:C,55.51％;H,6.14％,N,18.41％,Cl,15.6％.C21H
26N6O.2HClの計算値についてC.55.88％,H,6.25％;N18.2
6％;Cl,15.7％ 同様に下記の化合物を製造した： 実施例38 （２−イソプロポキシ−５−テトラゾル−１−イルベン
ジル）−（［2S,3S］）−２−フェニル−ピペリジン−
３−イル）アミン二塩酸塩 ２−イソプロポキシ−５−テトラゾル−１−イルベン
ズアルデヒド（1.29mmol）から、標題化合物（0.44g）
が白色結晶質物質が得られた。
δ（D2O）1.30（6H,m）,2.14（2H,m）,2.38（1H,m）,
2.55（1H,m）,3.33（1H,m）,3.72（1H,m）,4.02（1H,
m）,4.18（1H,dJ＝16Hz）,4.40（1H,d,J＝16Hz）,4.63
（1H,m）,4.93（1H,dJ＝3Hz）,7.19（3H,m）,7.39（3H,
m）,7.60（1H,dJ＝3Hz）,7.82（1H,dJ＝3Hz）,7.82（1
H,ddJ＝3.9Hz）,9.58（1H,s）． 実測値:C,55.13％;H,6.64％;N,17.47％;Cl,14.8％、C22
H28N6O.2HCl.0.8H2Oについての計算値;C,55.07％;H,6.6
4％;N,17.51％;Cl,14.8％ 実施例39 （２−メトキシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンジ
ル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミ
ン二塩酸塩 ［2S］−フェニル−ピペリジン−［3S］−イル−アミ
ン（173mg）および２−メトキシ−５−テトラゾル−１
−イル−ベンズアルデヒド（200mg）から、標題化合物
が白色固体状物としてが得られた（285mg）、m.p.222
℃。T.l.c.（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア
（945:5:0:5））Rf0.3。
実施例40 （２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベンジ
ル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミ
ン二塩酸塩 2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミン（134m
g）および２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−
ベンズアルデヒド（165mg）から、標題化合物が白色固
体状物としてが得られた（235mg）。T.l.c.（ジクロロ
メタン／エタノール／アンモニア（100:8:1）Rf0.29。
［α］Ｄ＝＋53.13゜（ｃ＝0.002g/ml、H2O）。
実施例41 （２−メトキシ−５−テトラゾル−２−イル−ベンジ
ル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミ
ン二塩酸塩 2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミン（81mg）
および２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−ベン
ズアルデヒド（100mg）から、標題化合物が白色固体状
物としてが得られた（122mg）。T.l.c.（ジクロロメタ
ン／エタノール／アンモニア（100:8:1）Rf0.36。ιmax
（KBr）3412、2927、1561、1510、1455、1259、1029cm
-1。
実施例42 ［２−メトキシ−５−（１−メチル−1H−テトラゾル−
５−イル）−ベンジル］−（シス−２−フェニル−ピペ
リジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ２−フェニル−ピペリジン−３−イルイミン（81mg）
および２−メトキシ−５−（１−メチル−1H−テトラゾ
ル−５−イル）−ベンズアルデヒド（100mg）から、標
題化合物が得られた（50mg）。T.l.c.（ジクロロメタン
／エタノール／アンモニア（200:8:1）Rf0.06。
（δ,CDCl3）1.45（1H,dq）,1.59（1H,tt）,1.69（2
H,brs）,1.87（1H,tt）,2.14（1H,brd）,2.73−2.87（2
H,tdおよびｑ）,3.26（1H,ddd）,3.53,3.73（2H,AB）,
3.62（3H,s）,3.89（1H,d）,4.0（3H,s）6.84（1H,d）,
7.12−7.31（3H,m）,7.56（1H,dd） 実施例43 ［２−メトキシ−５−（２−メチル−2H−テトラゾル−
５−イル）−ベンジル］−（シス−２−フェニル）−ピ
ペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩 ２−フェニル−ピペリジン−３−イルイミン（240m
g）および２−メトキシ−５−（２−メチル−2H−テト
ラゾル−５−イル）−ベンズアルデヒド（300mg）か
ら、標題化合物が得られた（370mg）。T.l.c.（ジクロ
ロメタン／エタノール／アンモニア（200:8:1）Rf0.1
0。
（δ,CDCl3）1.41（1H,dq）,1.61（1H,tt）,1.91（1
H,tt）,1.69（2H,brs）,2.16（1H,brd）,2.8（1H,td）,
2.84（1H,q）,3.28（1H,ddd）,3.44,3.75（2H,AB）,3.4
7（3H,s）,3.88（1H,d）,4.39（3H,s）6.75（1H,d）,7.
16−7.33（5H,m）,7.81（1H,d）,7.94（1H,dd）． 実施例44 ［５−（１−エチル−1H−テトラゾル−５−イル）−２
−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニル−ピペリジン
−3S−イル）−アミン塩酸塩 ５−（１−エチル−1H−テトラゾル−５−イル）−２
−メトキシ−ベンズアルデヒド（430mg）および2S−フ
ェニル−ピペリジン−3S−イルアミン（326mg）から、
標題化合物（434mg）が白色固体状物としてが得られ
た。m.p.273−４℃。T.l.c.（ジクロロメタン／エタノ
ール／アンモニア（100:8:1）Rf0.43。
実施例45 ［５−（１−シクロプロピルメチル−1H−テトラゾル−
５−イル）−２−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェニ
ル−ピペリジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩 ［５−（１−シクロプロピルメチル−1H−テトラゾル
−５−イル）−２−メトキシ−ベンジル］−（2S−フェ
ニル−ピペリジン−3S−イル）−アミン二塩酸塩（300m
g）および2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミン
（204mg）から、標題化合物（320mg）が黄色固体状物と
して得られた、m.p.250−252℃。T.l.c.（ジクロロメタ
ン／エタノール／アンモニア（94:5:1））Rf0.34。
調剤の実施例 実施例Ａ 無菌の処方物 mg/ml 実施例２の化合物（二塩酸塩） 0.3mg 塩化ナトリウムUSP 6.0mg 酢酸ナトリウム 2.6mg 酢酸 1.1mg 注射用水 1mlとする量 成分を注射用水の一部分の中に溶解する。処方物を最
終体積にし、そして均質て0.25mg/mlの実施例２の化合
物を供給した。
この溶液は注射用に、例えば、アンプル、バイアルま
たは注射器の中に充填しそして密閉することによって、
包装することができる。アンプル、バイアルまたは注射
器を無菌的に充填しおよび／または最後に、例えば、12
1℃においてオートクレーブ処理することによって、滅
菌することができる。
遊離塩基として5mg/mlの実施例２の化合物を提供する
ように6mgの実施例２の化合物（二塩酸塩）を含有する
他の無菌の処方物を、同様な方法において、調製するこ
とができる。
経口投与の錠剤 錠剤は、通常の方法、例えば、直接圧縮または湿式造
粒、により製造することができる。
錠剤は、適当な薄層形成物質、例えば、オパドライ・
ホワイト（Opdry Whigte）YS−１−7027で、標準的技
術を使用してコーティングすることができる。また、錠
剤は糖コーティングすることができる。
実施例Ｂ 直接圧縮錠剤錠 剤 mg/錠剤 実施例２の化合物（二塩酸塩） 0.6mg ステアリン酸マグネシウム 0.75mg アビセル（Avicel） PH102 150.00mgとする量 実施例２の化合物（二塩酸塩）を30メッシュの篩に通
過させ、そしてアビセルPH102およびステアリン酸マグ
ネシウムと配合する。生ずる混合物を9/32″の直径のパ
ンチを装備した適当な錠剤装置により錠剤に圧縮して、
遊離塩基として0.5mg/錠剤の実施例２の化合物を提供す
る。
例えば、2.4、6.0または12.0mg/錠剤の実施例２の化
合物（二塩酸塩）を含有する他の強度の狂犬病を同様な
方法で製造して、遊離塩基として２、５および10mg/錠
剤の実施例２の化合物を提供することができる。
実施例Ｃ 湿式造粒 実施例Ｂに記載するような処方物を使用することがで
きる。実施例２の化合物（二塩酸塩）を適当な体積の造
粒溶液（精製した水または水の中の10％PVPK29/32）の
中に溶解する。乾燥後、顆粒を、例えば、20メッシュの
篩を通して、篩がけし、そしてステアリン酸マグネシウ
ムを配合する。次いで、顆粒を実施例Ｂに記載するよう
に錠剤に圧縮する。
他の強度錠剤、例えば、実施例Ｂに記載されているも
の、を同様な方法で製造することができる。
実施例Ｄ 坐剤 実施例２の化合物（二塩酸塩） 10.0mg ワイトプゾル（Witepsol） W32、硬質脂肪 2000.0とする量 微小化薬物を溶融したワイトプゾルW32の一部分とほ
ぼ36℃でほぼ15分間高速ミキサーの中で配合する。均質
化スラリーを溶融したワイトプゾルW32の残部の中に混
入し、そして満足すべき分散が達成されるまでほぼ36℃
において配合する。2000mgの処方物を型に充填して、10
mg/坐剤の実施例２の化合物（二塩酸塩）を得る。
実施例Ｅ カプセル剤 mg/カプセル剤 実施例２の化合物（二塩酸塩） 12.0mg ポリエチレングリコール 92.89mg プロピレングリコール 200mgとする量 ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール
を必要に応じて加熱して一緒に配合する。微小化した実
施例２の化合物（二塩酸塩）を配合物に添加する。均質
になるまで混合する。適当なゼラチン塊の中に充填し
て、200mgの処方物を含有する軟質ゼラチンカプセルを
形成して、遊離塩基として10mg/カプセルの実施例２の
化合物を提供する。追加の強度、例えば、遊離塩基とし
て0.5、2.0および5.0mg/カプセルの実施例２の化合物を
同様な方法において調製することができる。
実施例Ｆ 経口用シロップ剤 mg/ml 実施例２の化合物（二塩酸塩） 6.0mg スクロース 200mg メチルパラベン 1.2mg プロピルパラベン 0.15mg 香味剤 1.5mg クエン酸 0.1mg 精製水 1mlとする量 ほぼ90℃に加熱した水の小部分の中のパラベンを溶解
する。パラベン溶液を大きい部分の残りの水に添加す
る。他の成分を添加しそして溶解する。処方物を最終体
積にし、そして均質になるまで混合する。処方物を容
器、例えば、単位投与カップまたは多投与に使用するび
ん、の中に充填して、遊離塩基として5mg/mlの実施例２
の化合物を提供する。
実施例Ｇ 経皮系 実施例２の化合物（二塩酸塩）５％（の式（Ｉ）の化合
物） シリコーン流体 90％ コロイド状二酸化ケイ素 ５％ シリコーン流体および薬物を一緒に混合し、そしてコ
ロイド状二酸化ケイ素を添加して粘度を増加させる。次
いで、この物質を引き続いて下記の成分から構成された
ヒートシールしたポリマーのラミネートの中に投与す
る：ポリエステル剥離ライナー、シリコーンまたはアク
リルポリマーから構成された皮膚接触接着剤、ポリオレ
フィン（例えば、ポリエチレンまたはポリ酢酸ビニル）
またはポリウレタンであるコントロール膜、およびポリ
エステルのマルチラミネート。
実施例Ｈ 凍結乾燥生成物 実施例２の化合物（二塩酸塩） 6.0mg マンニトール 50.0mg 酢酸塩緩衝剤 8.2mg 注射用水 1mlとする量 一部分の注射用水の中に成分を溶解する。処方物を最
終体積にし、そして均質になるまで混合する。処方物を
滅菌フィルターを通して濾過し、そしてガラス製バイア
ルの中に充填する。凍結乾燥しそしてバイアルを密閉す
る。使用前に適当な溶媒を使用して再構成する。
実施例Ｉ 硬質ゼラチンカプセル剤 実施例２の化合物（二塩酸塩） 12.00mg ラクトース 80.00mg ステアリン酸マグネシウム 0.75mg アビセル（Avicel） pH102 150.00mgとする量 実施例２の化合物（二塩酸塩）を30メッシュの篩に通
過させ、そしてラクトース、アビセルpH102およびステ
アリン酸マグネシウムと配合する。生ずる混合物を適当
なカプセル化装置により硬質ゼラチンカプセルの中にカ
プセル化して、遊離塩基として10mg/カプセルの実施例
２の化合物を提供する。
0.5、２および5mg/カプセルの実施例２の化合物（二
塩酸塩）を提供するように、他の強度のカプセル剤を同
様に製造することができる。
生物学的データ 前述したように、本発明の化合物は前述の試験を使用
してフェレットにおいて放射線誘発嘔吐を抑制すること
が示された。さらに詳しくは、実施例２の化合物は、す
なわち、（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イル−
ベンジル）−（［2S,3S］）−２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イル）−アミン二塩酸塩は、照射の1.5時間前
に、化合物を0.1mg/kg s.c.の投与量で投与したとき、
フェレットにおける照射誘発嘔吐を抑制した。実施例７
の化合物、すなわち、［２−メトキシ−５−（５−トリ
フルオロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］
−（［2S,3S］）−２−フェニル−ピペリジン−３−イ
ル）−アミン二塩酸塩は、照射の1.5時間前に、化合物
を0.03mg/kg s.c.の投与量で投与したとき、フェレッ
トにおける照射誘発嘔吐を抑制した。
上記in vivo試験において、本発明による化合物を投
与することによって明らかに不利なまたは毒性効果は観
察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 前置審査 (72)発明者 エバンス，ブライアン イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 ジーブリン，ジェラード マーティン ポール イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 ハーン，マイケル メンティース イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 ハバード，タニア イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 リューエル，ジアオ‐クイング イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 ミドルミス，デイビッド イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 ネイラー，アラン イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 ペッグ，ニール アンソニー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 バイナダー，マリア ビクトリア イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 ワトソン，スティーブン ポール イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許
    容される塩または溶媒和物。 （式中、 R1はC1-4アルコキシ基であり； R2は である； R3は水素またはハロゲン原子である； R4およびR5は各々独立して水素またはハロゲン原子であ
    るか、またはC1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはトリ
    フルオロメチル基である； R6は水素原子、C1-4アルキル、（CH2）ｍシクロプロピ
    ル、−Ｓ（Ｏ）nC1-4アルキル、フェニル、NR7R8、CH2C
    （Ｏ）CF3またはトリフルオロメチル基である； R7およびR8は各々独立して水素原子、またはC1-4アルキ
    ルまたはアシル基を表すことができる； ｘは０または１を表す； ｎは０、１または２を表す； ｍは０または１を表す）
  2. 【請求項２】R1がC1-4アルコキシ基であり、R2が であり、R6が水素原子、C1-4アルキル、シクロプロピル
    またはトリフルオロメチル基であり、ｘが０であり、そ
    してR3、R4およびR5が各々水素である、請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】R1がメトキシ基である、請求項１に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】R2が である、請求項１または請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3が水素である、請求項１〜４のいずれか
    一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R4およびR5が各々水素原子である、請求項
    １〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R6が水素、C1-4アルキルまたはトリフルオ
    ロメチル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】ｘが０である、請求項１〜７のいずれか一
    項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】（２−メトキシ−５−テトラゾル−１−イ
    ル−ベンジル）−（2S−フェニル−ピペリジン−3S−イ
    ル）−アミンまたはその薬学上許容される塩または溶媒
    和物である化合物。
  10. 【請求項１０】［２−メトキシ−５−（５−トリフルオ
    ロメチル−テトラゾル−１−イル）−ベンジル］−（2S
    −フェニル−ピペリジン−3S−イル）−アミンまたはそ
    の薬学上許容される塩または溶媒和物である化合物。
  11. 【請求項１１】二塩酸塩の形態である請求項９または10
    に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１〜11のいずれか一項に記載の化
    合物またはその薬学上許容される塩または溶媒和物を含
    んでなる、嘔吐治療用医薬組成物。
  13. 【請求項１３】5HT3アンタゴニストを組み合わせて含
    む、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】5HT3アンタゴニストが、オンダンセトロ
    ン、グラニセトロン、またはメトクロプラミドである、
    請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】式（II） の化合物を、式（III） の化合物と反応させ、次いで還元することを含んでな
    る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学
    上許容される塩または溶媒和物の製造法。
  16. 【請求項１６】式（XXIII） の化合物を塩化アンモニウムおよびアジ化ナトリウムと
    反応させることを含んでなる、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶
    媒和物の製造法。
  17. 【請求項１７】式（XXIV） の化合物を還元することを含んでなる、請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩また
    は溶媒和物の製造法。
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