UA44711C2 - Похідні 3-(5-тетразолілбензил)амінопіперидину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents
Похідні 3-(5-тетразолілбензил)амінопіперидину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA44711C2 UA44711C2 UA96031099A UA96031099A UA44711C2 UA 44711 C2 UA44711 C2 UA 44711C2 UA 96031099 A UA96031099 A UA 96031099A UA 96031099 A UA96031099 A UA 96031099A UA 44711 C2 UA44711 C2 UA 44711C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- tetrazol
- methoxy
- phenyl
- piperidin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- DNPSSGUSLPNJNX-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]methyl]piperidin-1-amine Chemical class N1N=NN=C1C=1C=CC=C(CC2CN(CCC2)N)C1 DNPSSGUSLPNJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 337
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl)-benzyl Chemical group 0.000 claims description 45
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 129
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 abstract description 9
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract description 9
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 375
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 120
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LGWHVLLTRCDFDK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1C(C)=NN=N1 LGWHVLLTRCDFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PITHNUWDJUJELK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(tetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1N=NN=C1 PITHNUWDJUJELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- UBSPKGKFFQKZJB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitrobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC[N+]([O-])=O UBSPKGKFFQKZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RDLGAKSDKYJGDS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(tetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1N1N=NN=C1 RDLGAKSDKYJGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1C1=CC=CC=C1 GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGNQIOIMMKKDEC-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromophenyl)piperidine-2,5-dione Chemical compound BrC1=CC=CC(C2C(CCC(=O)N2)=O)=C1 UGNQIOIMMKKDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUWAPPWBVIKXJS-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chlorophenyl)piperidine-2,5-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C(CCC(=O)N2)=O)=C1 XUWAPPWBVIKXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 4
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEZGKPPNYNFRNK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1C(SC)=NN=N1 YEZGKPPNYNFRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQNRPEFJKQVSNX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1C(C(F)(F)F)=NN=N1 YQNRPEFJKQVSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QONQTHCHUWXHBZ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromo-4-methylphenyl)piperidine-2,5-dione Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC=C1C1C(=O)CCC(=O)N1 QONQTHCHUWXHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSIXZRWGOIPIGR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)piperidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)CCC(=O)N1 QSIXZRWGOIPIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQBDLOVXZHOAJI-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KQBDLOVXZHOAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPLUMYCVGMWPHW-PWSUYJOCSA-N (5r,6s)-6-(3-bromo-4-methylphenyl)-5-nitropiperidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC=C1[C@H]1[C@H]([N+]([O-])=O)CCC(=O)N1 YPLUMYCVGMWPHW-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 2
- XTYXKLZQDSOFES-PWSUYJOCSA-N (5r,6s)-6-(4-methoxyphenyl)-5-nitropiperidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H]([N+]([O-])=O)CCC(=O)N1 XTYXKLZQDSOFES-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOENJPQKPLXOGE-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)tetrazole Chemical compound C1=NN=NN1CC1CC1 ZOENJPQKPLXOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NATSYHRCJNDGIA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(F)C(F)=C1 NATSYHRCJNDGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYAUZYHFXZCGBH-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethyl)tetrazole Chemical compound N1=CN=NN1CC1CC1 UYAUZYHFXZCGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFZIKLBJMQIOE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(5-methyltetrazol-1-yl)phenol Chemical compound CC1=NN=NN1C1=CC=C(O)C(F)=C1 QPFZIKLBJMQIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNKLAQDBLDONTM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound CSC1=NN=NN1C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 VNKLAQDBLDONTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVCGKPAZYGTQET-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound CC1=NN=NN1C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 XVCGKPAZYGTQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMKUXKYBORWOLE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(5-phenyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=NN=N1 PMKUXKYBORWOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNMFUOLBSGIHHW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(5-propyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound CCCC1=NN=NN1C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 MNMFUOLBSGIHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDMWCTPAPBSAPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(tetrazol-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1N1N=NC=N1 LDMWCTPAPBSAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUZDUGOQWSFXGK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1N1C(C(F)(F)F)=NN=N1 HUZDUGOQWSFXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRRANKAAMRHRNT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(1-methyltetrazol-5-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1C1=NN=NN1C RRRANKAAMRHRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJYKDNKGQKIUSE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1C1=NN(C)N=N1 VJYKDNKGQKIUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEHKYGAZVEBIA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(2h-tetrazol-5-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1C1=NN=NN1 VBEHKYGAZVEBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLCRZYKTNHZYKS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(5-methylsulfonyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1C(S(C)(=O)=O)=NN=N1 CLCRZYKTNHZYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFIFGMJFJJWWSY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(5-phenyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=NN=N1 SFIFGMJFJJWWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADAQJXCXQIWYLW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(5-propyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound CCCC1=NN=NN1C1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 ADAQJXCXQIWYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQMAWQAAKUZBHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(tetrazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1N1N=NN=C1 UQMAWQAAKUZBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGQZWFYEBCZSAI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(tetrazol-2-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1CN1N=NC=N1 YGQZWFYEBCZSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLLRQHPHTKZQLZ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=C(F)C=C1N1C(C)=NN=N1 DLLRQHPHTKZQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXKJBKXZXYCLSP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclopropyltetrazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(C2CC2)=NN=N1 LXKJBKXZXYCLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYQZGPBQMWZVLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyltetrazol-1-yl)phenol Chemical compound CC1=NN=NN1C1=CC=C(O)C=C1 GYQZGPBQMWZVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQGLYPKJONLLFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenyltetrazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=NN=N1 PQGLYPKJONLLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSSMRGRPMUPZRP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-propyltetrazol-1-yl)phenol Chemical compound CCCC1=NN=NN1C1=CC=C(O)C=C1 DSSMRGRPMUPZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXJKWXIVFCNRCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(tetrazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1N=NN=C1 AXJKWXIVFCNRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HELCKJWIYMGRIB-UHFFFAOYSA-N 4-(tetrazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=NC=N1 HELCKJWIYMGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWEZECGCHUPQKW-UHFFFAOYSA-N 4-(tetrazol-2-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1N=NC=N1 XWEZECGCHUPQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITWKUABLTLRHAO-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(dimethylamino)tetrazol-1-yl]-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1C(N(C)C)=NN=N1 ITWKUABLTLRHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBOQPWSBMDNBDD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(cyclopropylmethyl)tetrazole Chemical compound BrC1=NN=NN1CC1CC1 MBOQPWSBMDNBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUSDAAUSAZOEDD-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chlorophenyl)-5-nitropiperidin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1CCC(=O)NC1C1=CC=CC(Cl)=C1 KUSDAAUSAZOEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZAAXHUOCIAQCI-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1C(=O)CCC(=O)N1 ZZAAXHUOCIAQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNWLFMQCSCIQEA-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-5-(tetrazol-1-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1N1N=NN=C1 NNWLFMQCSCIQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010030017 midkine receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UYDCUPIPQXAELR-OINVMNEBSA-N (2s,3s)-n-[[2-methoxy-5-(tetrazol-1-yl)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1([C@@H]2NCCC[C@@H]2NCC2=CC(=CC=C2OC)N2N=NN=C2)=CC=CC=C1 UYDCUPIPQXAELR-OINVMNEBSA-N 0.000 description 1
- WPVBHUUZDFUIJA-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1F WPVBHUUZDFUIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQDBKGGRPJSOI-UHFFFAOYSA-N (3-formyl-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1C=O YJQDBKGGRPJSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMVXBCPDVMGTP-UHFFFAOYSA-N (3-formyl-4-methoxyphenyl)cyanamide Chemical compound COC1=CC=C(NC#N)C=C1C=O PWMVXBCPDVMGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- FZHWJJRTEIUGMD-KOLCDFICSA-N (5r,6s)-6-(3-bromophenyl)-5-nitropiperidin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)[C@@H]1CCC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC(Br)=C1 FZHWJJRTEIUGMD-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFQMBUOPVEZKI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-5-methyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C(C=C1F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OKFQMBUOPVEZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOXZSKYLLSPATM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(=S)N=NN1 MOXZSKYLLSPATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMJZCMURONFOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=NN=NN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PHMJZCMURONFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SINBGNJPYWNUQI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-imidazol-1-ylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1C=CN=C1 SINBGNJPYWNUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSSIWUXRRPEPW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methylphenyl)-3-nitropyridine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1C1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O FVSSIWUXRRPEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHJVNQZUHJEPS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=CC(F)=C1 PXHJVNQZUHJEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXKTVPZMGKIPN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzamidophenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 LTXKTVPZMGKIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFJRVBRBNYZFI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 WOFJRVBRBNYZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFWYLXGEHPBJHF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)piperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1C1=CC=C(F)C=C1 RFWYLXGEHPBJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLAQWFIXLFBKW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)tetrazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1N=NC=N1 NJLAQWFIXLFBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPERHGGMHVLAJA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-formyl-4-methoxyphenyl)tetrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1C(CC(N)=O)=NN=N1 DPERHGGMHVLAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- BYYVHDGSSPZEAN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(tetrazol-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1CN1N=NN=C1 BYYVHDGSSPZEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLVODDCLKODKL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(tetrazol-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1N=NC=N1 BQLVODDCLKODKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REIWJVYUIKHROP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[5-(methylamino)tetrazol-1-yl]benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1C(=NC)NN=N1 REIWJVYUIKHROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfanylpropane Chemical compound CSC(C)(C)C CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXWVKFXOLZNPJ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-5-(tetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(C(C)C)=CC=C1N1N=NN=C1 CDXWVKFXOLZNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBSGJORXJCKRA-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxy-5-(tetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC(C)C)=CC=C1N1N=NN=C1 BYBSGJORXJCKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXXUAHMTVAQHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1Br WTXXUAHMTVAQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABONMZLRXQTGAL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxy-5-(5-methyltetrazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound CC1=NN=NN1C1=CC(F)=C(O)C(C=O)=C1 ABONMZLRXQTGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VENLNRWSCKIJFP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methylsulfanyltetrazol-1-yl)phenol Chemical compound CSC1=NN=NN1C1=CC=C(O)C=C1 VENLNRWSCKIJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOYXRXIWIBKGOM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(C(F)(F)F)=NN=N1 UOYXRXIWIBKGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OZEVSTJDURDJOF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclopropyltetrazol-1-yl)-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1N1C(C2CC2)=NN=N1 OZEVSTJDURDJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFVRTPCYXZCII-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclopropyltetrazol-1-yl)-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1N1C(C2CC2)=NN=N1 YQFVRTPCYXZCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDHVKDDZIMQON-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1C=O SFDHVKDDZIMQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPZRQLUCZVWEO-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1C=O JQPZRQLUCZVWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRPYFOEJAVUFG-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)tetrazol-5-yl]-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1C1=NN=NN1CC1CC1 VLRPYFOEJAVUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- ZJRZRSRWOWMNHE-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1N1N=NN=C1C1CC1 ZJRZRSRWOWMNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- AXXLAOYVJJFFKW-UHFFFAOYSA-N B1CCCCCCCC1C1CCCCCCCC1 Chemical compound B1CCCCCCCC1C1CCCCCCCC1 AXXLAOYVJJFFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- MGCWDDZRRSFHNG-UHFFFAOYSA-N BrC=1N=NN(N=1)CC1CC1 Chemical compound BrC=1N=NN(N=1)CC1CC1 MGCWDDZRRSFHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000284152 Carapichea ipecacuanha Species 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PQNWGZHIYGTORX-UHFFFAOYSA-N [2-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-methoxyphenyl]cyanamide Chemical compound COC1=CC=C(NC#N)C(C2OCCO2)=C1 PQNWGZHIYGTORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000001735 geniculate ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005208 ipecacuanha Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-amine Chemical class NC1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000001213 vestibule labyrinth Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Похідні 3-(5-тетразолілбензил)амінопіперидину або фармацевтично прийнятні солі або сольвати зазначеної сполуки, що є сильними та специфічними антагоністами тахікінінів, включаючи речовину Р та інші нейрокіни. Способи одержання зазначених сполук та їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів. Фармацевтичная композиція для лікування станів, опосередкованих тахікінінінами, включаючи речовину Р, яка містить як активну речовину похідні 3-(5-тетразолілбензил)амінопіперидину та фармацевтично прийнятний наповнювач.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к производньім пиперидина, способам их получения, содержащим их 2 фармацевтическим составам и их применению в медицине.
Конкретнее, изобретение относится к новьім соединениям, являющимся сильньіми и специфическими антагонистами тахикининов, включая вещество Р и другие нейрокинь.
Известнь! (|1,2|) производнье З-аминопиперидинов, обладающие антагонистической активностью по отношению к веществу Р. 70 Согласно настоящему изобретению предложеньі соединения формулькі) в: 15 у (СН, 20
З
М К() . с й о
М « н - «- у « я? ди «І где В! обозначает С. 4 алкокси группу;
В2 представляет собой « -
М еЕ ші « М "» / -М ; 7 ве ВЗ обозначаєт атом водорода или галогена; «їз» В" и 2? независимо друг от друга представляют сбой атом водорода или галогена или группу С 4.лалкил, - С, далкокси или трифторметил; 29 обозначаєт атом водорода, группу Сі лдалкил, (СНо)т циклопропил, -5(0)п Сі. далкил, фенил, ме в8, -й СН.С(О)СЕ» или трифторметил; -З В и 28 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С. .4алкил или ацил; х представляєт собой 0 или 1; п представляет собой 0, 1 или 2; т представляєт собой 0 или 1; о и фармацевтически приемлемнье соли и сольвать указанньїх соединений.
Подходящими фармацевтически приемлемьми солями соединений общей формуль! (І) являются соли, ко получаемье при добавлении кислот, а именно соли, образованнье с фармацевтически приемлемьми органическими или неорганическими кислотами, например гидрохлоридь, гидробромидь, сульфать, алкил- или бо арилсульфонать! (например метансульфонат или р-толуолсульфонат), фосфать, ацетать, цитрать, сукцинать, тартратьі, фумарать! и малеатьі. Найболее предпочтительнь! дигидрохлоридь.
Другие кислоть!, такие как щавелевая, хотя и не являются сами фармацевтически приемлемьми, но могут бьть использованьь при получений солей, являющихся промежуточньми соединениями при получений соединений формульї (І) и их фармацевтически приемлемьїх кислотно-аддитивньїхх солей. 65 Сольватами могут являться, например, гидратьі. В данном тексте фраза "соединение по изобретению" подразумевает как соединения формуль! (І), так и их фармацевтически приемлемье соли, получаемье при добавлений кислот, и фармацевтически приегмлемье сольвать.
Специалисту должно бьть ясно, что соединения формуль (І) имеют по меньшей мере два центра хиральности (обозначенньюе звездочками. На формуле (І)), и таким образом существуют в форме двух пар Оптических изомеров (то есть знантиомеров) и их смесей, в том числе рацемических смесей.
Например, соединения формуль! (І) могут бьіть цис-изомерами, как показано на рисунках (а) и (Б), или транс-изомерами, как показано на рисунках (с) и (4), или их смесями.
Все изомерь! соединений формуль! (І), представленнье на рисунках от (а) до (4) и их смеси, в том числе рацемические, включаются в область изобретения.
У ша (а) щи ї 7 М 72 у а М (с) т сеІ
М 7, М о) «- з» в - - (Сну, - й у Кк «І до «
З но ш 2-0 УеМНеН; й м 1 ;» Е
Соединения формуль! (І) находятся предпочтительно в форме цис-изомеров (то есть как показано на рисунках (а) и (Б)). Изомерь 25, 35 (то есть как показано на рисунке (Б)) особенно предпочтительнь. о В общей формуле (І) Сі..лалкокси группа может бьть алкок-си-группой с нормальной или разветвленной ї5» цепью, например метокси, зтокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или 2-метилпроп-2-окси.
Группа С.лалкил может бьїть алкильной группой с нормальной или разветвленной цепью, например метил,
Ш- зтил, пропил, проп-2-ил, бутил, бут-2-ил, 2-метилпроп-1-ил или 2-метилпроп-2-ил. -о 70 В общей формуле (І) атом галогена может бьїть атомом фтора, хлора, брома или иода, например фтора, хлора или брома. - - 4
В общей формуле (І) в качестве К' подходит группа метокси, зтокси или проп-2-окси.
В общей формуле (І) в качестве ВК? подходит группа -!
Е М Кк о А М в М
Шоу ми о оо: шу (с)
Если в общей формуле (І) Б? представляєт собой атом галогена, то зто может бьть хлор, или, более предпочтительно, фтор. бо Если в общей формуле (І) КЕ" или КЕ? представляет собой группу С 4алкил, то подходящей является метильная группа, если В" или ВЕ? представляєт собой С /.лалкокси группу, то подходящей является метокси группа. Подходящими значениями для В ? являются водород, фтор, хлор или бром. Б 7 и Б? оба могут бьть водородом или оба могут бьіть фтором, или одна из групп ВК" и ВЕ? является метилом, а другая атомом галогена, например фтором или бромом.
Если в общей формуле (І) КУ является группой МЕ "В, то зта группа может представлять собой МН 5,
МН(Сі.далкил), например МНметил, МНацил, то есть МНО(О)метил, или М(С- далкил)», например М(метил)»,
М(зтил) ».
Если в общей формуле (І) 2? является группой С. далкил, то зто может бьть метил, зтил или пропил. то Если в общей формуле (І) КЗ является группой З(О)пС 4 далкил, то зто может бьіть -З(О)пметил, например -3-метил или -5О5метил.
Если в общей формуле (І) Бо является определенной вьіше группой (А), то 29 может бьіть атомом водорода или группой Сі.лалкил, например метил, зтил или пропил, (СНо)тциклопропил, где т равно нулю, 5(О)п 7/5 Сідалкил, например З(О)пметил, такой как б-метил или 5О.-метил, фенил, МА'В8, например МН»,
МН(С. далкил), например МНметил, МНацил, то есть МНС(О)метил, или М(С. лалкил)», например М(метил)» или
М(зтил)», СНЬС(О)СЕ»з или трифторметил.
Если в общей формуле (І) В? является определенной вьіше группой (В), то в качестве КУ подходит водород.
Если К2 является определенной вьіше группой (С), то в качестве В 9 подходят Сі.4алкил, например метил или зтил, или (СНо)тциклопропил, где т равно 1.
Если в общей формуле (І) Б2 является определенной вьіше группой (А), то х может бьть 0 или 1. Если В 2 является определенной вьіше группой (В), то х может бьть 0 или 1. Если в общей формуле (І) КЕ 2 является определенной вьіше группой (С), то х может бьть 0.
В" предпочтительно является метокси группой. с
В? предпочтительно является определенной вьіше группой (А). Го)
ВЗ предпочтительно является атомом водорода.
В" и В? предпочтительно являются атомами водорода. 25 предпочтительно является атомом водорода, группой С .4алкил, например метил, или трифторметил. «- х предпочтительно равно нулю.
Предпочтительньїм классом соединений формуль! (І) являются соединения, в которьїх -
В представляєт собой Сі .лалкокси группу, - в2 представляет собой «
ЕЕ
«
Шк ль М
Кі « дю н-Мм З с (А) :з» где ЕЗ является атомом водорода, группой С. 4алкил, циклопропил или трифторметил, х равно нулю, а 2, В и В? каждьй представляєт собой атом водорода.
Также предпочтителен класс соединений формуль! (І), где їз Еще одним предпочтительньім классом соединений формульі (І) является тот, где
В" представляєт собой метокси группу, ве В? представляет собой определенную вьіше группу (А), -І х равно нулю, пз РУ, В и В? представляют собой атомь! водорода, и 25 представляет собой атом водорода или группу метил или трифторметил. -З Конкретнье соединения по изобретению включают в себя: 2-метокси-І5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензиліІ-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин,
І5-(5-зтил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил|-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин, 22 (2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензил|-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин,
Ге! (2-метокси-3-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензилІ|-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин, (2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензилІ|-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин, де І5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензиліІ-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин, 2-метокси-І5-(5-метилсульфанил-тетразол-1-ил)-бензилІ|-(цис-фенил-пиперидин-3-ил)-амин, 60 их 25, 35 знантиомерь и фармацевтически приемлемье соли и сольвать!.
Дополнительньсе соединения по изобретению включают в себя: цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензил)-(2-р-толил-пиперидин-3-ил)-амин, цис-(2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензилі|-(2-р-толил-пиперидин-3-ил)-амин, цис-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензилі-(2-р-толил-пиперидин-3-ил)-амин, 65 цис-(2-(3-бром-фенил)-пиперидин-3-иліІ-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензилі|-амин, цис-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил/-(2-(4-метокси-фенил)-пиперидин-3-иліІ-амин,
цис-(2-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-3-ил/|-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензилі|-амин, цис-(2-(З-хлор-фенил)-пиперидин-3-ил/|-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензиліІ-амин, цис-(2-(3-фтор-фенил)-пиперидин-3-илі-(2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензил/|-амин, цис-(2-(3-фтор-4-метилфенил)-пиперидин-3-ил|і-(2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензил/|-амин, цис-(2-(3-фторфенил)-пиперидин-3-иліІ-(2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензиліІ-амин, цис-(2-(4-фторфенил)-пиперидин-3-иліІ-(2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензиліІ-амин, цис-(2-(3,4-дифторфенил)-пиперидин-3-ил|ц-(2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензил/|-амин, цис (2-(3,4-дифторфенил)-пиперидин-3-ил|ц-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил/|-амин, 70 цис-(2-(3,4-дифторфенил)-пиперидин-3-ил|ц-(2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил-бензилі|-амин, цис-(2-метокси-3-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил/-(2-(4--рифторметил-фенил)-пиперидин-3-иліІ-амин, цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил|і-(2-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-3-ил|-амин, особенно их 25, 35 знантиомерь и: (2-метокси-3-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензил|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин, (2-метокси-5-(З-метилимино-4,5-дигидро-тетразол-1-ил)-бензилІ-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин,
М-(1-(4-метокси-3-(25-фенил-пиперидин-35-ил-амино)-метил|-фенил)-1Н-тетразол-5-ил)-ацетамид,
І5-«б-диметилимино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензиліІ-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин,
І5-(5-дизтилимино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензилі|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин, 1,1,1-трифтор-3-(1-(4-метокси-3-(25-фенил-пиперидин-35-ил-амино)-метил|-фенил)-1Н-тетразол-5-ил)-пропа н-2-он,
І5-(5-метансульфонил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензилі|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин,
ІЗ-хлор-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин, (25-(4-фтор-фенил)-пиперидин-35-иліІ-(2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензиліІ-амин, (25,35)-(2-(4-фтор-фенил)-пиперидин-35-иліІ-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензил/|-амин, сч
І5-(5-амино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензиліІ-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин, (2-зтокси-5-тетразол-1-ил-бензилі-((25,351-2-фенил-пиперидин-35-ил)-амин, і) (2-изопропокси-5-тетразол-1-ил-бензилі-(25,351-2-фенил-пиперидин-35-ил)-амин и их фармацевтически приемлемьсе соли и сольвать.
Предпочтительньмми соединениями по изобретению являются: «- зо (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензилІ|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин и (2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензилІ-(-25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин и их фармацевтически (7 приемлемье соли, особенно дигидрохлоридь, и сольвать!. ї-
Должно бьіть принято во внимание то обстоятельство, что химические соединения могут бьіть названь различньім образом согласно разнь!м номенклатурам. Например "дигидрохлорид - (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(125,351-2-фенил-пиперидин-3-ил)у-амина" может бьть назван также «Е "І!игидрохлоридом (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(125,351-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина (25|-фенил-пиперидин-|З51|-ил)-амина!|" или "дигидрохлоридом (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина". "(2-Метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин" может бьіть также назван « "цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амином". Соединения могут бьіть названь з с "..З-пиперидинаминами" либо "...пиперидин-3-иламинами". Все названия одинаково корректньі. Причем обозначения К, 5 могут появляться как в квадратньїх скобках (например (251), так и без них. ;» Соединения по изобретению являются антагонистами тахикининов, включая вещество Р и другие нейрокинь, как іп мйго, так и іп мімо, и позтому могут бьть использованьь при лечениий состояний, опосредованньх тахикининами, включая вещество Р и другие нейрокинь. ї5» Соединения по изобретению обладают аффинностью связьтвания МК.-рецепторов, что бьіло определено по их способности вьітеснять |ЗНІ|вещество Р (ЗР) из МК і-рецепторов на клеточньїх мембранах 0О-373МО клеток ве человеческой астроцитоми. Бьіли приготовленьь 0-373МО омембраньй (25 - ЗБбБмкг на пробирку), и их -І инкубировали с |ЗНІ-ЗР (0,6 - О8НМ) при 20"С в течение 40мин. Бьіло определено и неспецифическое 5р связьвание по связьіванию, сохранявшемуся в присутствий 1 мкМ(к) СР99,994. - Бьіло показано, что соединения по изобретению обладают противорвотной активностью, на что указьіваєт,
Кк например, их способность ингибировать вьізванную радиацией рвоту у хорьков. В зтой модели рвоть! позьвь к рвоте и рвота начинались примерно через 20мин после полного облучения тела (2Грея - 200Рад). Тестируемье соединения вводили (например внутрибрюшинно, перорально, внутривенно или подкожно) непосредственно дв после облучения, и определяли их влияние на рвоту, сравнивая с подходящим контролем.
Противорвотная активность может бьіть также продемонстрирована с использованием других вьізииівВающих (Ф, рвоту средств, таких как цисплатин и ипекакуана. В альтернативньїх случаях соединения по изобретению могут ка вводиться перед облучением или перед обработкой средствами, вьізиівающими рвоту, например за 1, 5, З или бч перед облучением. во Показано, что соединения по изобретению ингибируют вьїізванную радиацией рвоту в дозе 0,03 - З мг/кг подкожно в описанном вьіше тесте.
Соединения по изобретению являются сильньіми и специфическими антагонистаки МК 7. Более того, у них хорошая биодоступность при введений через рот и благоприятная продолжительность действия.
Соединения по изобретению применимь! как анальгетики, в частности при лечении травматической боли, 65 такой как послеоперационная боль; боли от травматического зкзереза, такого как в плечевом сплетении; хронической боли, такой как артритная боль, появляющаяся, например, при остеоартрите, ревматическом артрите или псориатическом артрите; невропатической боли, такой как невралгия после опоясьівающего лишая, невралгия тройничного нерва, сегментная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия/ периферическая невропатия, диабетическая невропатия, невропатия, индуцированная химиотерапией, Невралгия, связанная со СПИДом, затьилочная невралгия, невралгия при синдроме коленчатого ганглия, глоссофарингеальная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, фантомная боль конечности; различньїх форм головньїх болей, таких как мигрень, острая или хроническая головная боль при давлении, височно-нижнечелюстная боль, боль в верхнечелюстной пазухе, "гистаминовая" головная боль; одонталгии; раковой боли; боли висцерального происхождения; желудочно-кишечной боли; боли при ущемлений нерва; 7/0 боли при спортивньїх травмах; дисменорейи; менструальной боли; менингита; арахноидита; скелетномьішечной боли; задненижней боли, например спинального стеноза; вьпавшего диска; ишиалгии; стенокардии; анкилозирующего спондилоартрита; подагрьі; ожогов; боли в шрамах; зуда; и таламической боли, такой как таламичаская боль после удара.
Соединения по изобретению также пригоднь! в качестве противовоспалительньх агентов, в частности они /5 Могут бьіть использовань! при лечений воспалений при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; при лечениий воспалительньїх заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенньй колит, воспалительное заболевание кишечника и поражения, вьізваннье нестероидньми противовоспалительньми лекарствами; воспалительнье заболевания кожи, какие как герпес и зкзема; воспалительнье заболевания мочевого пузьря, такие как цистит и недержание мочи.
Соединения по изобретению также пригодньії для лечения аллергических заболеваний, в частности аллергических заболеваний кожи, таких как крапивница, и аллергических заболеваний дьїхательньїх путей, таких как ринит.
Соединения по изобретению также могут бьіть использовань!ї при лечениий расстройств центральной нервной системьі, в частности психозов, таких как шизофрения, мания или приобретенное слабоумие; когнитивньх с г5 расстройств, например болезни Альцгеймера; чувства мучительного беспокойства; слабоумия, связанного со
СПидДом; диабетической нейропатии; рассеянного склероза; депрессии; болезни Паркинсона; зависимость от і) лекарств или веществ, вьізььвающих привькание; соединения по изобретению также могут действовать как миорелаксанть! и антиспазматические средства.
Соединения по изобретению также пригодньї для лечения рвотьї, то есть тошноть!, позьівов к рвоте и «- зо извержения рвоть. Рвота включаєт в себя острую рвоту, задержанную рвоту или позднюю рвоту и преждевременную рвоту. Соединения по изобретению пригодньї для лечения рвотьі независимо от ее - происхождения. Например рвота может бьгть вьізвана лекарствами, такими как средства химиотерапии рака,в Мк. том числе алкилирующими агентами, например циклофосфамидом, кармустином, ломустином и хлорамбуцилом; цитотоксическими антибиотиками, например дактиномицином, доксоруби-цином, -
Зз5 Митомицином-С и блеомицином; антиметаболитами, например цитарабином, метитрексатом и 5-фторурацилом; «г алкалоидами барвинка, например зтопозидом, винбластином и винкристином; и другими, такими как циплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинациями; лучевой болезнью; радиотерапией, например облучением грудной клетки или живота, таких как проводят при лечений рака; ядами; токсинами, такими как токсиньії, обусловленнье метаболическими нарушениями или инфекцией, например токсинь, « 0 Вьізванньюе гастритом или вьіделившиеся в результате развития бактериальной или вирусной инфекции в с желудочно-кишечного тракта; беременностью; нарушениями вестибулярного аппарата, такими как кинетоз, головокружения и болезнь Меньера; послеоперационной болезнью; непроходимостью желудочно-кишечного ;» тракта; уменьшенной подвижностью желудочно-кишечного трактах; висцеральной болью, например инфарктом миокарда или перитонитом; мигренью; повьішенньім внутричерепньім давлением; пониженньім внутричерепньм давлением (например вьсотной болезнью); опиоидньми анальгетиками, такими как морфин; болезнью ї5» желудочно-пищевого рефлюкса; изжогой; перееданием или чрезмерньім питьем; кисльїім желудком, кислотньім желудком, изжогой/отрьїжкой, такой изжогой, как зпизодическая изжога, ночная изжога и изжога, вьізванная о приемом пищи, и диспепсией. -І Соединения по изобретению также могут бьть использованьь при лечениийи желудочно-кишечньх заболеваний, таких как синдром раздражимости кишечника; болезней кожи, таких как псориаз, зуд и солнечньй - ожог; вазоспастических болезней, таких как стенокардия, васкулярная головная боль и болезнь Райно; ке церебральной ишемии, такой как церебральньій вазоспазм, следующий за церебральньм кровоизлиянием; фиброзной и коллагеновой болезни, такой как склеродермия и зозинофильньій фасциолез; болезней, связанньх с иммуностимуляцией и иммуносупрессией, таких как системная красная волчанка и ревматизмь, такие как
Б фиброз; и кашля.
Таким образом согласно изобретению предложеньй соединения формуль (І) или их фармацевтически (Ф, приемлемнье соли или сольвать! для применения в терапии, в частности медицине человека. ка Также согласно изобретению предложено применение соединения формуль! (І) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при приготовлений лекарства, которое используют при лечении состояний, бор опосредованньх тахикининами, включая вещество Р и другие нейрокинь!.
Далее, либо альтернативно, предложен способ лечения млекопитающих, включая человека, в частности лечения состояний, опосредованньїх тахикининами, включая вещество Р и другие нейрокиньі, при котором применяют зффективное количество соединения формульї (І) или его фармацевтически приемлемой соли.
Необходимо учесть, что ссьлка на лечение подразумеваєет как профилактику, так и смягчение 65 установленньїх симптомов. Соединения формуль! (І) могут применяться в виде сьірого химического продукта, но предпочтительно, чтобьї активньій ингредиент присутствовал в виде фармацевтического препарата.
Согласно зтому, предложен также фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере одно соединение формульї (І) или его фармацевтически приемлемую соль, приготовленньій для применения любьм подходящим образом. Такой состав предпочтительно находится в форме, приспособленной для применения в Медицине, в частности медицине человека, и может бьіть приготовлен известньім образом с использованием одного или большего числа фармацевтически приемлемьїх носителей или зксципиентов.
То есть соединение формуль (І) может бьть приготовлено для перорального, трансбуккального, парзнтерального, местного (включая глазное и назальноеє), депонированного или ректального применения или в форме подходящей для применения путем ингаляции или вдувания (либо через рот, либо через нос). 70 Для перорального применения фармацевтический состав может бьіть приготовлен в форме, например, таблеток или капсул, полученньїх традиционньім образом с зксципиентами, такими как связьівающий агент (например прежелатинизированньій кукурузньій крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза): наполнители (например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или кисльшй фосфат кальция); смазки (например стеарат магния, тальк или оксид кремния); дезинтегранть! (например картофельньй /5 Крахмал или крахмальньй гликоллат натрия); смачивающие агентьї (например лаурил сульфат натрия).
Таблетки могут бьіть покрьітьї оболочками согласно известньмм методам. Жидкие препарать! для перорального применения могут бьіть приготовленьії в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут представлять собой сухой продукт, которьій подлежит разбавлению водой или другим приемлемьм носителем перед использованием. Такие жидкие препарать! могут бьть приготовленьї традиционньіми способами с фармацевтически приемлемьми добавками, такими как суспендирующие агентьї (например сироп сорбита, производнье целлюлозьї или гидрогенизированнье пищевне жирьї); змульгирующие агентьї (например лецитин или гуммиарабик); неводньіе носители (напримермин дальное масло, маслянье зфирь!і, зтиловьій спирт или фракционированньій растительнье масла); и консервантьії (например метил или пропил-р-гидроксибензоать! или сорбиновая кислота). Препаратьі также могут содержать буфернье соли, ароматизатори, красители и с ге подслащивающие агенти.
Препаратьї для перорального применения могут бьїть приготовленьі таким образом, чтобьі вьіделение о активного агента из препарата бьіло контролируемьм.
Для трансбуккального применения составь! могут бьіть приготовленьі в форме таблеток или пастилок традиционньїм образом. «- зо Соединения по изобретению могут бьіть приготовленьії для парзнтерального применения путем иньекции или продолжительного вливания. Препарать! для иньекции могут бьіть в единичной дозовой форме, например в -- ампулах, или в многодозовьїх контейнерах, куда добавлен консервант. Составь! могут бьіть в такой форме как ї- суспензии, растворь! или змульсийи в масляньх или водньїх носителях, и могут содержать агентьії, необходимье для получения препарата, например суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенть!. В « з5 альтернативном случає активньій ингредиент может присутствовать в форме порошка, которьій перед «г использованием подлежит соединению с подходящим носителем, например стерильной свободной от пирогена водой.
Соединения по изобретению могут бьіть приготовленьі для местного применения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, азрозолей или капель (например глазньїх капель, капель для носа или уха). Мази и « 70 кремь! могут, например, бьїть приготовленьі на водной или масляной основе с добавлением соответствующих -птв) с сгущающих или желирующих агентов. Мази для нанесения на глаза могут бьіть изготовленьі стерильнь!м образом с использованием стерильньїх компонентов. з Лосьоньі могут бьїть приготовленьї на водной или масляной основе и содержат также обьічно один или несколько змульгирующих агентов, стабилизирующих, диспергирующих, суспендирующих, сгущающих агентов
ЛИ красителей. Капли могут бьіть приготовленьї! на водной или неводной основе и также содержать один или ї5» несколько диспергирующих, стабилизирующих, растворяющих или суспендирующих агентов. Они также могут содержать консерванть. ве Соединения по изобретению могут также бьіть вьіполненьії в форме депонированньїх препаратов. Такие -І долгодействующие препаратьі! могут бьть введеньь с помощью имплантации (например подкожно или внутримьішечно) или путем внутримьішечной иньекции. Так, например, соединения по изобретению могут бьїіть - приготовленьіь с подходящим полимерньм или гидрофобньм материалом (например в виде змульсиий в шк приемлемом масле), или ионобменной смолой, или в виде слабо растворимого производного, например в виде слаборастворимой соли.
Для введения в нос соединения по изобретению могут бьіть приготовленьі в виде растворов, вводимьсх
Через подходящеє дозирующееє устройство или устройство для введения единичной дозь, или, альтернативно, в виде порошковой смеси с подходящим носителем, вводимой с использованием подходящего для зтих целей
Ф) устройства. ка Указанньюе составьі могут содержать от 0,195 и более, например 0,1 - 9995, активного ингредиента, в зависимости от способа применения. Предполагаемая доза соединения по изобретению составляет от 0,05мг/кг 6о до 40Омг/кг веса тела в день, например от 0,05мг/кг до 5мг/кг в день. Надо отметить, что возможно возникнет необходимость осуществить обьічнье изменения дозировок в зависимости от возраста и состояния пациента, и определение точной дозировки находится в компетенции ведущего врача или ветеринара. Дозировка также зависит от способа применения и вьібора конкретного соединения.
Соединения формуль! (І) при желаниий могут бьїть использованьі в сочетаниий с, одним или несколькими 65 Терапевтическими агентами и такой препарат может бьіть приготовлен традиционньім способом для введения любьім традиционньім образом. Подходящие дозировки могут бьіть легко определеньі специалистом. Например,
соединения формуль (І) могут вводится в сочетаниий с таким системньм противовоспалительньм кортикостероидом, как метил преднизолон или дексаметазон, или таким 5НТ3з антагонистом, как ондансетрон, гранистерон или метоскополамид. Антагонистьі тахикининов, включая вещество Р и другие нейрокинь, Ннапример соединение формули! (І), могут бьїть введень в сочетании с симпатомиметиками, такими как зфедрин, псевдозфедрин и оксометазолин. Соединения, являющиеся специфическими антагонистами МК 1 рецепторов, такие как соединение формульі (І), могут вводится в сочетании с соединениями, являющимися специфическими антагонистами МК» рецепторов.
Соединения формульї! (І), их соли и сольвати могут бьіть полученьі согласно общему способу, описанному 70 ниже. В следующем ниже описаний группь! в, в, в, Ви в», а также х являются такими как определено ранее для соединения формуль! (І), если иное не указано.
Согласно первому общему способу (А) соединение формуль (І) может бьіть получено следующим образом: соединение ен, 2 (1
М с до в (о) подвергают взаимодействию с соединением формульі (ІІ) в" - (сн), «- ча « « (й) он т « в" - с :з» с получением промежуточного имина, которьйй, если требуется, может бьїть вьіделен, затем восстанавливают имин с использованием подходящего металлического восстанавливающего агента, такого как гидрид металла, например гидрид бора, гидрид алана или металлические гидриднье комплексь, їз подобнье литий алюминий гидриду или боро-гидриду натрия, или органометаллические комплексьї, такие как боранметил сульфид, 9-борабициклононан (9-ББН), тризтилсилан, триацетоксиборогидрид натрия, ве цианборогидрид натрия и т.п. В альтернативном случаеє может бьть использовано каталитическое -1 гидрогенизирование, например с использованием платинового катализатора в подходящем растворителе, 5р Например зтаноле. - Реакцию конденсации удобно проводить в подходящем растворителе, таком как спирт (например метанол), ще ароматический углеводород (например бензол, толуол или ксилол) или хлорированньїй углеводород (например дихлорметане или дихлорзотане), при температуре, находящейся в пределах от комнатной до температурь дефлегмации реакционной смеси. Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствиий каталитического ов Количества подходящего кислотного конденсирующего агента, такого как р-толуолсульфоновая кислота или уксусная кислота и/или дегидратирующего агента, такого как молекулярное сито, или реакция может иметь (Ф) место при условиях Дина-Старка. г Стадию восстановления удобно осуществлять в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, бензол, хлорированньій углеводород, такой как дихлорметан или дихлорзотан, зфир, такой бр Как дизтиловьій зфир, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксизтан, и спиртьі, такие как зтанол, при температуре от 07С до температурь! дефлегмации реакционной смеси.
Способ (А) можно осуществлять в одну стадию без вьіделения промежуточного имина, при условии, что реакция конденсации имеет место в присутствий цианборогидрида натрия или триацетокси-борогидрида натрия. В зтом случае дальнейшее восстановление не требуется. 65 Если при осуществлений способа (А) ВЕ? является определенной вьіше группой (С), то В 5 предпочтительно является группой С. лалкил.
Соединение формульі (ІІ) может бьіть получено путем восстановления соединения формуль (ІМ) д МО,
Е Г- в подходящих восстанавливающих условиях, таких как каталитическое гидрогенизирование, например с использованием платинового катализатора, например оксида платинь (ІМ), в подходящем растворителе, таком как зтанол, предпочтительно в присутствий концентрированной соляной кислоть.
Соединение формуль (ІМ) может бьть получено путем взаймодействия 2-хлор-З-нитропиридина с соединением формуль! (М) 2 (ОН,)В (М) с щі | 6)
У чу в присутствии катализатора палладия (0), такого как тетракис (трифенилфосфин) палладий (0). Реакцию -- удобно осуществлять в присутствии растворителя, такого как зфир, например диметоксизтан, при повьішенной «- температуре и предпочтительно в присутствий основания, такого как карбонат натрия.
Соединение формуль! (М) может бьіть получено путем превращения соответствующего соединения брома в - условиях Гринарда, а затем взаймодействия с триизопропилборатом. «Е
В альтернативном случае соединение формульі (ІЇ) может бьіть получено путем восстановления соединения формуль (МІ) «
Мм-он най 7 ! - . и? щ я в о в соответствующих восстанавливающих условиях, например с использованием комплекса металлгидрида, -І такого как борогидрид натрия, в присутствий хлорида циркония (ІМ) в подходящем растворителе, таком как Ттетрагидрофуран. - Соединение формульї (МІ) может бьіть получено путем взаймодействия соединения формульї (МІЇ) а о о іме) 60
Ім в. с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствий пиридина. 65 Соединения формульї (МІЇ) могут бьіть полученьї путем взаймодействия соединений формульї! (МІП!)
Мо, (МИ) о й в с озоном в присутствий трет-бутоксида калия в подходящем растворителе, таком как смесь дихлорметана и метанола.
Соединения формульї (МІ) могут бьіть полученьі путем взаимодействия соединений формуль (ІХ) оно о, (Іх)
Кк с с метил-4-нитробутиратом и ацетатом аммония в подходящем растворителе, таком как спирт, например о зтанол, при повьішенной температуре.
Соединения формульі (Ії) могут бьіть полученьї путем взаимодействия соединений формуль! (Х) в? ч- (СН.) - х ча « зв со з оне ді с Сілалкилирующим агентом, таким как Сі .лалкил йодид, в присутствии основания, такого как карбонат З с калия. » Совдинения формульїі (Х) могут бьіть полученьі путем взаймодействия соединений формуль! (ХІ) 2 (Сну, щ» тю ОК) - -З в:
Он 59 с гексаметилентетрамином в присутствиий трифторуксусной кислоть! при повьішенной температуре. (Ф) Соединения формуль! (ХІ), где В? представляет собой определенную вьіше группу (А) и х равно нулю, могут г бьіть полученьї путем взаимодействия подходящего р-гидроксиланилина или его защищенного производного с соединениями формульі (ХІЇ) во 29-С(ОВ)» (ХІЇ) (где КО представляет собой метил или зтил), например тризтилор-тоацетата, в уксусной кислоте, последующего взаймодействия с азидом натрия при повьішенной температуре и, при необходимости, снятия защить.
Соєдинения формуль! (ХІ), где В? представляет собой определенную вьіше группу (А) и х равно нулю, могут 65 бьіть также получень! путем взаймодействия соединения формульї (ХПП)
сі ін ва
Е: или его защищенного производного с азидом натрия в уксусной кислоте при повьішенной температуре и, при необходимости, снятия защить.
Соединения формульі (ХІІ) могут бьіть полученьії путем взаймодействием соединения формуль (ХІМ) мнсо-я с (ХМ о є «- он М ча или его защищенного производного с тризтилфосфином на подложке из смоль! в тетрахлориде углерода при повьшенной температуре. -
Соединения формуль (ХІМ) могут бьть полученььї путем взаймодействия соответствующего «Е р-гидроксианилина или его защищенного производного с подходящим хлорангидридом или ангидридом, то есть 29-сосі или К9-СО.0.СО-85, например трифторуксусньмм ангидридом или хлоридом циклопропанкарбонила.
Соєдинения формуль! (ХІ), где КЕ? представляєт собой определенную вьіше группу (А) и х равно нулю, или их « защищеннье производнье в альтернативном случае могут бьіть получень! путем взаймодействия соединений формуль! (ХІМ) или их защищенньїх производньїх с ангидридом кислотьї, таким как трифторуксусньій ангидрид - с или трифторметансульфоновьйй ангидрид, или азидом натрия в ацетонитриле. ч» Соєдинения формуль! (ІІ), где 2 представляєт собой определенную вьіше группу (А), х равно нулю и В 5 " представляет собой МН», в альтернативном случае могут бьіть полученьї путем взайимодействия соединения формуль (ХМ) м чнНсм щ» -І (х ах КЗ
Ге или его защищенного производного с хлоридом аммония и азидом натрия при повьішенной температуре, в предпочтительном случае в растворителе, таком как диметилформамид, с последующим снятием защить! при (Ф; необходимости. ка Соеєдинения формуль (ХМ) могут бьть полученьі! путем взайимодействия соєдинений формуль! (ІІ), где В 2 представляєт собой определенную вьше группу (А), х равно нулю и Б ЗУ является водородом, или их бр Защищенньх производньх с н-бутиллитием в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соєдинения формуль (ІІ) или их защищеннье производньєе, в которьїх КЗ представляєт собой одну группу могут бьіть превращеньі в другие соединения формульї! (ІІІ) или их защищеннье производнье, в которьїх Кб представляет собой другую группу, с использованием удобньх способов, таких как алкилирование, ацилирование или окисление. 65 Соединения формульї (Ії) альтернативно могут бьіть полученьї путем окисления соединений формуль (ХМІ)
(сн), 70 д в
Е подходящим окисляющим агентом, таким как диоксид марганца, в подходящем растворителе, таком как 79 зфир, например тетрагидрофуран, при повьішенной температуре.
Соединения формульї (ХМІ) могут бьіть полученьї путем восстановления соединений формуль (ХМІЇ) 2
Кк (СНО)
ХМ
(СМ) сч в о ме, в «- зо подходящим восстанавливающим агентом, таким как комплекс металлгидрида, например борогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как зфир, например тетрагидрофуран, или спирт, например зтанол, или их «- смесь. м
Соєдинения формуль! (ХІІ), где К2 представляет собой определенную вьіше группу (А) их равно нулю, могут бьїть полученьь из соответствующего метилового зфира 2-алюкокси-5-амино бензойной кислотьі путем Ж взаймодействия с соединениями формуль! (ХІІ), как определено вьіше, например тризтилортоформатом, и « азидом натрия в ледяной уксусной кислоте и диметилформамиде при повьішенной температуре.
Подходящие метиловье зфирьї 2-алкокси-5-амино бензойной кислоть! либо известньії, либо могут бьть получень!ї согласно известньїм для получения известньїх соединений способам |З.
Соєдинения формуль! (ІІ), где 2 представляет собой определенную вьіше группу (А) или (В), а х равно 1, «
МОоГгут бьїть полученьї путем взаймодействия соединения формульі (ХМІЇЇ) з с паї . ї» сі (СНУ, ть (ХМ) щ» з оно і - 50 -М Е (где па! обозначает атом галогена, то есть брома или хлора) с тетразолом в присутствии основания, такого как тризтиламин или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или 22 диметилформамид.
ГФ) Соединения формуль! (ХМІЇ!), где х равно 1 могут бьїть полученьії путем взаймодействия соединения формульиь (ХІХ) іме) 60 б5 п, тю НС в
ЕК или их защищенньх производньх с галогенидом углерода, например тетрабромидом углерода, в 75 присутствий трифенилфосфина и подходящего растворителя, такого как зфир, с последующим снятием защить при необходимости.
Соединения формульї! (ХІХ) могут бьіть полученьї путем восстановления соответствующего альдегида после защить альдегидной группь в орто-положений по отношению к ВК.
Соєдинения формуль! (ХІ), где КЕ? представляет собой определенную вьіше группу (В), а х равно нулю, могут бьть полученьі путем взаймодействия подходящего 1-фтор-4-нитробензола с 1Н-тетразолом в подходящем растворителе при повьішенной температуре, с последующим восстановлением нитрогруппь! каталитическим гидрогенизированием и затем превращением полученной амино функции в спиртовую функцию с использованием азотистой кислоть.
Соєдинения формуль! (ІІ), где 22 представляет собой определенную вьіше группу (С), могут бьіть получень с путем взаймодействия соединения формуль (ХХ) Ге) панк (СН), - «- (хх) й «
З зе ФНС Кк - в с соединением формуль! (ХХІ) « в
М Кк - с Вг . М ,» / (АХІ) чМ-Мм в присутствий катализатора палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(О), в «» подходящем растворителе, таком как зфир (например диметоксизтан), при повьішенной температуре.
Соединения формуль! (ХХ) могут бьїть полученьі! способом, аналогичньмм способу получения описанньх е вьіше соединений формульі (М). -і В альтернативном случає соєдинения формуль! (ІІ), где ЕК? представляет собой определенную вьіше группу -л 20 (С), хравно нулю и 29 являєтся водородом, могут бьіть получень! путем взаймодействия соєдинений формуль! (ХХІ) - й см о (ХХІ) зо он дз 60 Е! или их защищенньїх производньїх с азидом трибутилолова при повьішенной температуре с последующим
Снятием защить! при необходимости.
Соединения формуль! (ХХІ) могут бьть полученьь из подходящего р-гидроксибензонитрила и б5 Гексаметилентетрамина, как описано вьіше для получения соединений формуль! (Х) из соединений формульї (ХІ).
Согласно следующему общему способу (В) соєдинения формуль (І), где Б 2 представляєт собой определенную вьіше группу (А), х равно нулю и КЗ является группой -МН 2, могут бьть полученьі путем взаймодействия соединений формуль (ХХІ)
МноМ 70 М
Е г!
Д
(ХХ)
Е? ди с хлоридом аммония и азидом натрия в условиях, описанньїх вьіше для получения соединений формуль (1) из соединений формульї (ХМ).
Соединения формуль! (ХХІ!) могут бьіть полученьь путем взайимодействия соединений формуль (ХМ) с сч соединениями формульі (ІЇ) при условиях, описанньх вьіше для способа (А). о
Согласно следующему общему способу (С) соединения формуль (І) могут бьть получень! путем восстановления соединений формульї (ХХІМ) 2 «-
К ч- ча (СН), « « 4 ші с Кк
І о М "» . (АХІМІ щ» щ» з їн ш- с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как гидрид металла, например боран гидрид-, в - 20 подходящем растворителе, таком как зфир, например тетрагидрофуран, при комнатной температуре.
Соединения формуль! (ХХІМ) могут бьіть полученьії путем взаймодействия соединений формуль! (ІП) с -6ь соединениями формуль! (ХХМ)
Мн,
Ф) ю о Й 60 з 4
Кк Кк при условиях, описанньх вьіше для способа (А). бо Соединения формуль! (ХХМ) либо известньі, либо могут бьіть полученьі согласно известньмм способам получения известньїх соединений |4).
Подходящие защитньсе группьї для гидроксильной функции включают в себя группу бензила, которая может бьть введена и удалена согласно традиционньм способам. Например снятие защить может бьть осуществлено путем каталитического гидрогенизирования.
Альдегиднье функции могут бьть защищень как ацетали, которьіе могут бьіть введень и удалень! на согласно традиционньм способам. Например снятие защитьї может бьть осуществлено путем кислотного гидролиза.
Соединения формул (ІІ), (ІМ), (Х), (Хі), (ХІІ), (ХІМ), (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ), (ХХІ!) и (ХХІМ) являются 7/0 новвіми и, следовательно, формируют еще один признак изобретения.
Соединения формул (ХХІЇЇ) и (ХХІМ) помимо того, что они используются в качестве промежуточньх соединений при получениимй соединений формуль! (І), имеют сами активность антагонистов тахикининов и, следовательно, их использование в терапиий формирует еще один признак изобретения.
Если желательно получение соединения формульї (І) в виде соли, например фармацевтически пригмлемой 7/5 Соли, то зто может бьть достигнуто путем взаймодействия соединения формуль! (І) в форме свободного основания с нужньім количеством подходящей кислоть! в подходящем растворителе, таком как спирт (например зтанол или метанол), сложньій зфир (например зтилацетат) или простой зфир (например дизтиловьїй зфир или тетрагидрофуран).
Фармацевтически приемлемье соли могут бьть также полученььй их других солей, включая другие фармацевтически приемлемьсе соли, соединений формуль! (І) с использованием традиционньх способов.
Соединения формуль! (І) легко могут бьїть вьіделеньї в ассоциации с молекулами растворителя путем кристаллизации из подходящего растворителя или вьіпаривания подходящего растворителя с получением соответствующих сольватов.
Если необходимо получить конкретньій знантиомер соединения общей формуль! (І), то он может бьть с ов получен, например, путем разделения соответствующей смеси знантиомеров соединений формуль! (І) с о использованием традиционньїх методов.
А именно, в одном случае для образования соли с знантиомерной смесью соединений формуль! (І) может бьіть использована подходящая оптически активная кислота. Полученная в результате зтого смесь изомерньх солей может бьіть разделена, например путем фракционированной кристаллизации, на диастереоизомернье «пр зо соли, из которьїх может бьіть получено соединение общей формуль! (І) путем превращения соли в требуемое свободное основание. -
В другом случае знантиомер соегдинения общей формуль! (І) может бьіть синтезирован из подходящего ї- оптически активного промежуточного соединения с использованием описанньїх вьіше способов.
В частности, подходящим путем получения оптически активного промежуточного соединения формульї (ІЇ) из - з5 их знантиомерной смеси является фракционированная кристаллизация с использованием «г (2К,35)-бис-(4-метил-бензоилокси)янтарной кислоть!. То есть цис (5,5) форма промежуточного соединения (ІЇ) может бьїть получена из их знантиомерной смеси (например рацемической смеси) путем фракционированной кристаллизации с (2К,35)-бис-(4-метил-бензоилокси)янтарной кислотой в подходящем растворителе, таком как водньій спирт, например водньій зтанол, с последующим вьіделением полученной соли и превращением ее в « соответствующее оптически активное свободное основание традиционньми способами, например с З с использованием водного аммиака. Такой способ является новьім и формирует еще один признак изобретения. . Соли, образованнье между промежуточньм соединением (Ії), включая 2-фенил-пиперидин-З-ил-амин, и и?» (2К,35)-бис-(4-метил-бензоилокси)янтарной кислотой являются новьіми и формируют еще один признак изобретения.
Конкретнье знантиомерьй соединений формуль (І) также могут бьіть полученьі путем хроматографийи ї5» соответствующей знантиомерной смеси на хиральной колонке, например путем хиральной препаративной ВЖХ.
Конкретнье диастереоизомерь! соединения общей формульі (І) о могут бьіть полученьі! традиционньіми способами, например путем синтеза из подходящего асимметричного -І исходного вещества с использованием способов, описанньїх вьіше, или путем превращения смеси изомеров соединений общей формуль (І) в подходящие диастереоизомернье производнье, например соли, которне - затем могут бьть разделеньь традиционньми способами, например путем хроматографии или
Кк фракционированной кристаллизации.
В альтернативном случаеє диастереоизомерь могут бьть разделеньі без необходимости в получений следующих производньх.
Стандартнье методь! разделения описань! (5,61).
Различнье общие способьі, описаннье вьіше, могут бьїть использованьі для введения желаемьїх групп на (Ф, любой стадии ступенчатого процесса получения требуемьх соединений, и должно бьїть ясно, что зти общие ка способь! могут бьіть по-разному скомбинировань! в таком многостадийном процессе.
Далее изобретение иллюстрируется следующими ниже Промежуточньми соединениями и Примерами, бо Которне не ограничивают данное изобретениєе. Все температурьі дань в'С. Тонкослойная колоночная хроматография (ЕСС) проводилась на оксиде кремния (Мегск 9385). Использовано сокращение: зфир - дизтиловьй зфир.
Промежуточное соединение 1 4-тетразол-1-ил фенол 65 К перемешанному раствору р-амино-фенола (0,Тмоль) в ледяной уксусной кислоте (140Омл) при 70 - 757 в атмосфере азота добавляют тризтилортоформиат (0,1моль). Смесь перемешивают при зтой температуре в течение 4ч, затем порциями добавляют азид натрия (0,32моль), и реакция продолжается в течение 18ч, затем смесь охлаждают до комнатной температурь и вьіливают в ледяную воду (400мл), зкстрагируют дизтиловьм зфиром (З3х40Омл) и зтилацетатом (1х40Омл), сушат (Ма5О)), фильтруют и концентрируют с получением темно-коричневого осадка, которьій растирают в порошок со смесью зтанолідизтиловьій зфир (1:11 о/о) и фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, с 3095-ньІмМ входом.
ТСХ (зфир) НГ0,65
Получено аналогично:-
Промежуточное соединение 2 4-(5-метил-тетразол-1-ил)-фенол 70 Из р-амино фенола (0,05моль), тризтилортоацетата (О0,05моль) и азида натрия (0,1бмоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде темно-коричневого твердого вещества с 890-ньІмМ входом.
ТСХ (зфир) НГ0,8
Промежуточное соединение З 4-(5-зтил-тетразол-1-ил)-фенол
Из р-амино фенола (0,05моль), тризтилортопропионата (0,05моль) и азида натрия (0,1бмоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде темно-коричневого твердого вещества с 990-ньІмМ входом.
ТСХ (зфир) НКГ0,72
Промежуточное соединение 4 4-(5-пропил-тетразол-1-ил)-фенол
Из р-амино фенола (бг), тризтилортобутирата (8,1г) и азида натрия (10г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде темно-коричневой жидкости (0,55Г).
ТОХ (зфир/дихлорметан (1:9)) КГ 0,27
Промежуточное соединение 5 2-гидрокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегид сч
Раствор 4-тетразол-1-ил-фенола (0,0їмоль) в трифторуксусной кислоте (20мл) и гексаметилентетрамине (О0,04моль) вьідерживали при температуре 707С в течение 18ч, затем охлаждали до комнатной температурь и і) нейтрализовали 2М раствором серной кислотьі! (5Омл). Смесь зкстрагировали зтил ацетатом (Зх1О0Омл), вьісушивали (Ма5О)) фильтровали и концентрировали с получением остатка, которьій очищали на ЕС (дихлорметан/метанол (9:1)) с получением соединения, указанного в заголовке, с 3090-ньІмМ вьІХОДОМ. - зо ТСХ (дихлорметан/метанол (9:1)) КІГ 0,6
Получено аналогично:- -
Промежуточное соединение б М 2-гидрокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегид
Из 4-(5-метил-тетразол-1-ил)-фенола (3,97моль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде «
Зв светло-желтого твердого вещества (вніход 7096). «г
ТСХ (дихлорметан/метанол (9:1)) КГ 0,9
Промежуточное соединение 7 5-(5-зтил-тетразол-1-ил)-2-гидрокси-бензальдегид
Из 4-(5-зтил-тетразол-1-ил)-фенола (4,73ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде « белого твердого вещества (вьіход 5090). шщ с ТСХ (дихлорметан/метанол (9:1)) КГ 0,9
Промежуточное соединение 8 ; » 2-гидрокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензальдегид
Из 4-(5-пропил-тетразол-1-ил)-фенола (0,55г) с получением соединения, указанного в заголовке, (0,3г) в виде светло-желтой жидкости. їх ТОХ (зфир/дихлорметан (1:9)) МКГ 0,41
Промежуточное соединение 9 ве 5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-2-гидрокси-бензальдегид -І Из 4-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-фенола (1,5г) с получением соединения, указанного в заголовке, (810мг) 5о в виде белого твердого вещества. Т.пл. 9670. - Промежуточное соединение 10 як 2-гидрокси-5-(5-метилсульфанил-тетразол-1-ил)-бензальдегид
Из 4-(5-сульфанил-тетразол-1-ил)-фенола (10,64г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (5,ОГ).
ТОХ (дихлорметан) КІ 0,35
Промежуточное соединение 11
Ф) 2-гидрокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензальдегид ка Из 4-(5-фенил-тетразол-1-ил)-фенола (2,32г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (1,75Гг). 60 ТОХ (596-ньій зтилацетат/дихлорметан) КІ 0,6
Промежуточное соединение 12
З-фтор-2-гидрокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегид
Из 2-фтор-4-(5-метил-тетразол-1-ил)-фенола (2,8г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (2,2Г). 65 ТСОХ (циклогексан/зтил ацетат (1:1)) КГ 0,7
Промежуточное соединение 13
2-гидрокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензальдегид
Из 4-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-фенола (45ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого светло-желтого вещества (8,8Гг).
ТСОХ (гексан/зфир (2:1)) КГ0,36
Промежуточное соединение 14 2-иметокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегид
К раствору 2-гидрокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегида (2,63ммоль) в диметилформамиде (5мл) добавляют карбонат калия (3,95ммоль) и иодметан (3,95ммоль) и перемешивают смесь в атмосфере азота в течение 2ч. 7/0 бмесь вьіливают в воду (100мл) и образовавшееся твердое белое вещество фильтруют с получением соединения, указанного в заголовке, (вьіход 6790).
ТСХ (зфир) НГ 0,45
Получено аналогично:-
Промежуточное соединение 15 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегид
Из 2-гидрокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (2,79ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бельїх игл (вьіход 42965).
ТСХ (дихлорметан/метанол (9:1)) КГ0,5
Промежуточное соединение 16 5-(5-зтил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдегид
Из 5-(5-зтил-тетразол-1-ил)-2-гидрокси-бензальдегида (2,48ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (вьіход 6895).
ТСХ (зфир) НГ0,4
Промежуточное соединение 17 сч 2-метокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензальдегид
Из 2-гидрокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (3З0О0мг) с получением соединения, указанного в і) заголовке, в виде белого твердого вещества (265мгГ).
ТСХ (зфир) НКГ0,27
Промежуточное соединение 18 «- зо 5-(5-пиклопропил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдегид
Из 5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)2-гидрокси-бензальдегида (800мг) с получением соединения, указанного -- в заголовке, в виде белого твердого вещества (800Омг). Т.пл. 14276. М
Промежуточное соединение 19 2-метокси-5-( 5-метилсульфанил-тетразол-1-ил)-бензальдегид «
Из 2-гидрокси-5-(5-метилсульфанил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (5,0г) с получением соединения, «Е указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (2,1г).
ТСХ (зтилацетат) КГО,8
Промежуточное соединение 20 2-метокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензальдегид «
Из 2-гидрокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (0,636бг) с получением соединения, указанного в з с заголовке, в виде твердого желтого вещества (0,575Г).
ТОХ (596-ньій зтилацетат/дихлорметан) КГ0,55 ;» Промежуточное соединение 21 2-метокси-5-(5-метиламино-4,5-дигидро-тетразол-1-ил)-бензадьдегид
Из 1-(3-1,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетра-зол-б--иламина (0,5г) с получением соединения, їх указанного в заголовке, в виде твердого вещества (0,15Г).
ТОХ (596-ньій метанол/дихлорметан) КІ 0,6 ве Промежуточное соединение 22 -І З-фтор-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегид
Из З-фтор-2-гидрокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (2,2г) с получением соединения, указанного - в заголовке, в виде твердого кремового вещества (1,5Г). як ТСОХ (зтилацетат/циклогексан (1:1)) КТ 0,4
Промежуточное соединение 23 2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензальдегид
Из 2-гидрокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (1,5бммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (0,48Г).
Ф) ТСОХ (зфир/гексан (2:1)) КТ 0,3 ка Промежуточное соединение 24 2-зтокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегид во Из зтил йиодида и 2-гидрокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегида (2,бммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (0,52Гг). утах (КВ) 1677см"
Промежуточное соединение 25 2-изопропокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегид 65 Из изопропил иодида и 2-гидрокси-5-тетразол-1-ил-бензаль-дегида (2,бммоль) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (0,40Гг).
утах (КВІ) 1681см"
Промежуточное соединение 26 (251-фенил-пиперидин-|З351|-ил-амині2К,ЗКІ-бис(4-метил-бензоилокси)-сукцинат (1:1) (2кК,3К)-бис(4-метил-бензоилокси)-янтарная кислота (143г) в течение мин по порциям добавляют к перемешиваемому раствору 2-фенил-пиперидин-З-ил-амина (ббг) в зтаноле (5,21) и воде (/8Змл) при 60".
Затем раствор оставляют при перемешиваний на 0,54 при температуре 60 - 70"С. Затем раствор оставляют остьівать в течение ночи при комнатной температуре. Твердьйй материал собирают и вьісушивают под вакуумом при 70" (80г). Один образец (10г) перекристаллизовьівают из зтанола (510мл) и водьі (дФОмл) с получением 7/0 практически бесцветного твердого кристаллического вещества (7,6бг). Т.пл. 169 - 17170. Получено: С:62,6; Н: 6,2; М: 4,5 Для С44Н16Мо"СооНівОв'2Н20 необходимо С:62,2; Н: 6,4; М: 4,796 (419Оо, - 34,32
Получено аналогично:-
Промежуточное соединение 27 25-(4-фтор-фенил)-пиперидин-3-иламина-2К,ЗК-бис(4-метил-бензоилокси)-сукцинат (1;1) 15 Из рацемического 2-(4-фторфенил)-пиперидин-3-иламина (1,0г) и (2кК,3К)-бис(4-метил-бензоилокси)-янтарной кислоть (2,0г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого кристаллического белого вещества (803,5Г). 95(СО300) включает в себя 1,5 - 2,2 (т, 5Н), 1,4 (в, 6Н), 2,85 - 3,05 (т, 1Н), 3,5 - 3,6 (т, 1Н), 4,27 (а, 1Н,, У - 2ГЦ), 5,86 (в, 2Н), 7,0 2Н, У - 8,7Гц), 7,3 (а, 4Н, У - 8,5Гу), 7,45:(аа9,2Н,-8,7 и 5Гц). 20 Хиральная ВЖХ на СНІКАЇ СЕ! -О0-Н колонке, злюция гексаном, содержащим 295 изопропилового спирта, показала только один знан-тиомер (Ів - 35,83мин).
ТОХ (циклогексан/зтилацетат (9:1)) КГ 0,36
Промежуточное соединение 28 (25|-фенил-пиперидин-|З35)|-ил-амин с 25 Соль (25,351)-бис(4-метил-бензоилокси)-янтарной кислоть! (25|-фенил-пиперидин-ІЗ5)|-ил-амина (1:1) (6,9г) о отбирали в концентрированньій 0,880 водньій раствор аммиака (100мл) и несколько минут взбалтьвали.
Основной раствор зкстрагировали хлороформом (З3х150мл), сушили (Ма»5О)) и концентрировали в вакууме с получением (251-фенил-пиперидин-|351|-ил-амина (1,85г) в виде бесцветного масла.
Іс1290 (НС соль) - 165,48 (С - 0,006г/мл) - 30 ТЯМР (НСІ соль, 005) 5 2,05 (т, 2Н), 2,30 (т, 2Н), 3,36 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 4,16 (а, 1Н, у - 4ГЦ), «- 4,99 (а, 1Н, У - 4Гц), 7,45 (т, 2Н), 7,59 (т, ЗН).
Маленький образец свободного основания (5Омг) бьіл обработан как его трифторацетильньїй аналог для - хирального ВЖХ анализа. Образец растворяли в ацетонитриле (4мл) и обрабатьівали чЕ (1-трифторацетил)имидазолом (0,4мл). Раствор перемешивали при 65"С в течение 1ч, концентрировали в
Зо вакууме и растворяли остаток в дихлорметане (Бмл). Органический слой промьївали разбавленной серной т кислотой (2мл), затем органический слой концентрировали и растворяли в гексан-изопропиловом спирте (98:2) для нанесения на колонку ВЖХ.
Хиральная ВЖХ (колонка СпПігасе-О0-Н Іоїбпо 09-02-20709, злюент гексан-изопропиловьій спирт 98:2, « скорость потока ТІмл/мин, УФ определение на 23Онм, температура 40"С) время задержки 12,9Змин. З7З
Промежуточное соединение 29 с М-(4-бензилокси-(фенил)-2,2,2-трифторацетамид "з К смеси гидрохлорида 4-бензилоксианилина (0,19моль) в дихлорметане (75Омл) при 0"С в атмосфере азота по каплям добавляли трифторуксусньій ангидрид (27,б6мл), а затем тризтиламин (бОмл). Через 24ч смесь вьіливали в трет-бутил метиловьій зфир (1,5л) и промьівали 2М соляной кислотой (1л). Органическую фазу 75 вьісушивали (Ма5ЗО)) и вьіпаривали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде т белого твердого вещества (52,3Г). т» ТОХ (циклогексан/зтилацетат (9:1)) КГ 0,36
Промежуточное соединение 30 - транс-6-(3-бром-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-он - 70 Смесь 3-бромбензальдегида (82,20г), метил-4-нитробутирата (65,3г) и ацетата аммония (68,5г) в зтаноле га (400мл) нагревали с дефлегмацией в течение 184. Растворитель удаляли в вакууме и оставшуюся смесь растирали с зтанолом (400мл) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (97,46гГг).
ЯМР (СОСІ») 6 2,30 (1Н, т), 2,55 (ЗН, т), 4,70 (1Н, т), 5,25(1Н, т), 6,7 (1Н, 5), 7,2 - 7,6 (АН, т). 59 Получено аналогично:-
ГФ) Промежуточное соединение 31 7 транс-6-(4-метокси-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-он
Из р-анизальдегида (5г) и метил 4-нитробутирата (5,4г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (7,37). 60 ТСХ (зтилацетат), КІГ 0,35
Промежуточное соединение 32
Транс-6-(3-бром-4-метил-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-он
Из 3-бром-4-метилбензальдегида (30г) и метил-4-нитробутирата (22,17г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого порошка (24,5Гг). бо ТСХ (зтилацетат), КГ 0,4
Промежуточное соединение 33 6-(3-хлор-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-он
Из З-хлорбензальдегида (5г) и метил-4-нитробутирата (5,23г) с получением соединения, указанного в
Заголовке, в виде белого порошка (6,84Гг).
ТСХ (зтилацетат), КГ 0,55
Промежуточное соединение 34 6-(3-бром-фенил)-пиперидин-2,5-дион
Трет-бутоксид калия (38,7г) добавляли Кк перемешанному раствору 70 транс-6-(3-бром-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-она (96,3г) в дихлорметане (50О0мл) и метаноле (500мл). Смесь охлаждали до -70"С и в течение 7ч через перемешиваемую смесь интенсивно пропускали озон. Смесь очищали азотом и добавляли фосфатньій буфер (50Омл) рН 6,5. К смеси добавили тиосульфат натрия (120г) и воду (500мл) и, после того как смесь нагрелась до комнатной температурьі, перемешивали ее в течение ночи. Смесь проверяли на пероксидьії, затем зкстрагировали дихлорметаном (ббОмл х 3). Обьединеннье органические 7/5 Зкстракть! промьівали водой (500мл), затем насьіщщенньїм рассолом (500мл), вниісушивали (М9504) и вьіпаривали в вакууме. После растирания с зфиром и гексаном получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого белого вещества (70,ОГг).
ТОХ (зтилацетат), КІГ 0,43
Получено аналогично:-
Промежуточное соединение 35 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5-дион
Из транс-6-(4-метокси-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-она (7,37г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого порожка (5,53Г).
ТСХ (зтилацетат), КГО,3 сч
Промежуточное соединение 36 6-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5-дион і)
Из транс-6-(3-бром-4-метил-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-она (24,5г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (19,9Гг).
ТСХ (зтилацетат), КІГ 0,45 «- зо Промежуточное соединение 37 6-(3-хлор-фенил)-пиперидин-2,5-дион --
Из 6-(3-хлор-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-она (б,8г) с получением соединения, указанного в заголовке, в М виде твердого белого вещества (5,27Г).
ТСХ (зтилацетат), КІГ 0,47 «
Промежуточное соединение 38 «Е
Б-оксим 6-(3-бром-фенил)-пиперидин-2,5-диона Смесь 6-(3-бром-фенил)-пиперидин-2,5-диона (38,2г) и гидрохлорида гидроксиламина (19,8г) в пиридине (300г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 4ч смесь вьіпаривали в вакууме. Неочищенную смесь разделяли в хлороформе (200мл) с водой (200мл), затем подщелачивали добавлением 895-ного раствора бикарбоната натрия (около ЗбОмл). «
Єбмесь зкстрагировали хлороформом (З00мл х 2). Обьединенньюе оорганические зкстрактьь промьвали пт) с насьіщенньїм рассолом и вьіпаривали в вакууме. После растирания с зфиром получали соединение, указанное . в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (34,9Г). и? ТСОХ (зтилацетат), КІ 0,44, 0,28, смесь Е/7.
Получено аналогично:-
Промежуточное соединение 39 їх 5-оксим 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5-дисона
Из 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5-диона (5,27г) и гид-роксиламина (3,34г) с получением соединения, ве указанного в заголовке, в виде светло-коричневого порошка (4,38Г). -І ТСОХ (зтилацетат), КІ 0,34, 0,21.
Промежуточное соединение 40 - 5-оксим 6-ї 3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5-диона як Из 6-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5-диона (19,7г) и гидрохлорида гидроксиламина (9,77г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (6,37г).
ТСХ (зтилацетат), КГО0,56.
Промежуточное соединение 41 5-оксим 6-(3-хлор-фенил)-пиперидин-2,5-диона
Ф) Из 6-(3-хлор-фенил)-пиперидин-2,5-диона (5,27г) и гидроксиламина (3,27г) с получением соединения, ка указанного в заголовке, в виде желтого порошка (4,57Гг).
ТСОХ (зтилацетат), КГО,55, 0,33 (смесь Е/2). во Промежуточное соединение 42 ико-2-(3-бром-фенил)-пиперидин-3З-иламин
Сухой тетрагидрофуран (100мл) добавляют в колбу, содержащую хлорид циркония (ІМ) (6,17г), охлажденньй до 0"С, в атмосфере азота. Добавляют борогидрид натрия (4,Ог) и, после того как смесь нагреєется до комнатной температурьї, перемешивают ее в течение ібмин. По каплям добавляют суспензию 5-оксима 65 6-(3-бром-фенил)-пиперидин-2,5-диона (х г) в сухом тетрагидро-фуране (5Омл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 184. Осторожно добавляют концентрированную соляную кислоту (1Омл) в метаноле (бОмл) и нагревают смесь с дефлегмацией в течение Зч. Смесь вьіпаривают в вакууме и разделяют остаток в 0,88 водном (200мл) аммиаке (40мл) с хлороформом (1О0Омл). Зкстрагируют водную фазу хлороформом (100мл х 3). Обьединеннье органические зкстракть! виісушивают (Ма»5О)) и вьіпаривают до образования масла. Его растворяют в зтаноле (5Омл) и подкисляют, добавляя зфирньїй хлороводород. Раствор вьшаривают и остаток рекристаллизуют из изо-пропанол-гексана с получением твердого белого вещества.
Твердое вещество обрабатьввают 2М раствором гидроксида натрия и зкстрагируют дихлорметаном (200мл х 3).
Обьединеннье органические зкстрактьї вьісушивают (Ма»5О)) и вьмпаривают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желто-коричневого масла (1,10Г). 70 ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (91:8:1)), МК 0,51.
Получено аналогично:-
Промежуточное соединение 43 дигидрохлорид цис-2-(4-метокси-фенил)-пиперидин-3З-иламина
Из 5-оксима 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5-диона (4,18г) с получением соединения, указанного в /5 Заголовке, в виде белого порошка (2,07г).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (150:8:1)), КГ 0,1.
Промежуточное соединение 44 цис-2-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-3-иламин
Из 6-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5-диона (6,2г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (2Г).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (150:8:1)), КГ 0,3.
Промежуточное соединение 45 дигидрохлорид цис-2-(3-хлор-фенил)-пиперидин-3-иламина
Из 5-оксима 6-(3-хлор-фенил)-пиперидин-2,5-диона (4,55г) с получением соединения, указанного в заголовке, сч ов в виде белого твердого вещества (З36б1мгГ).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)), КІ 0,49. і)
Промежуточное соединение 46 2-(3З-фтор-4-метилфенил)-З-нитропиридин
Раствор 2-хлор-З-нитропиридина (4,24г) в диметоксизтане (47мл, дегазированньй) обрабатьвают п зо Ттетракис(трифенил фос-фин)палладием (0) (1,547г) в атмосфере азота и перемешивают образующийся раствор при комнатной температуре в течение 0,75ч. Раствор обрабатьввают 3-фтор-4-метилфенилбороновой кислотой (7 (6,179г) в зтаноле (24мл, дегазированньй), затем водньім раствором карбоната натрия (2М, 47мл) с получением М ярко-желтой суспензии, которую нагревают с дефлегмацией в течение 54. После охлаждения до комнатной температурьї реакционную смесь разбавляют зтилацетатом (100мл). Образующуюся смесь фильтруют и « фильтрат промьшвают водой (2 х 1О00Омл) и насьищщенньм водньм раствором бикарбоната натрия (15Омл). «Е
Органический слой отделяют и далее озкстрагируют водньй раствор зтил ацетатом, обьединеннье органические фазьї промьшвают рассолом (100мл), вьісушивают (Мо9505) и вьшпаривают с получением красно-черного масло (12,106г). ЕСС (циклогексан/зтилацетат; 4:11) дает соединение, указанное в заголовке, в виде твердого желтого вещества (5,55г). Микроанализ для СНЯОЕС « рассчитано: С: 62,07; Н: 3,91; М: 12,07; Е: 8,1890 шщ с получено: С: 61,58; Н: 3,92; М: 11,80; Е: 8,2 9о
Получено аналогично:- ;» Промежуточное соединение 47 2-(З-фторфенил)-З3-нитропиридин
Из 2-хлор-З-нитропиридина (6,371г) и З-фторфенилбороновой кислоть! (8,30г) с получением соединения, «г» указанного в заголовке, в виде желтого кристаллического твердого вещества (3,39г). 4(аЗ-0ОМ50О), 7,40 - 7,56 ї» (т, ЗН), 7,59 - 7,69 (т, 1Н), 7,83 (ад, 1Н, у - 8 и 5Гцу), 8,60 (ад, 1Н, У - 7,5 и 1,0Гц), 9,04 (ад, 1Н, У - 4,5 и 1,5Гц).
Промежуточное соединение 48 -І 2-(4-фторфенил)-З-нитропиридин цу Из 2-хлор-З-нитропиридина (4,60г) и 4-фторфенилбороновой кислоть! (5,99г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (5,07г). щаб-рмв8о), 7,35(2Н, У - 8,5Гц), 7,62 - (аа, 2нН,0-8,5и 5,5Гц), 7,71 (да, їн, 2-80 и 5,0Гу), 8,48 (а, 1Н, У - 8,0Гц), 8,94 (а, 1Н, у - 5,0ГЦ).
Промежуточное соединение 49 2-(3,4-дифторфенил)-3-нитропиридин
Из 2-хлор-З-нитропиридина (2,24г) и 3,4-дифторфенилбороновой кислоть (2,90г) с получением соединения,
Ге! указанного в заголовке (2,84Гг). щаб-рмв8о), 7,46 - 7,55 (т, 1Н), 7,62 - 7,89 (т, ЗН), 8,64 (да, 1Н,Оу4- 7, и 1Гу), 9,06 (а, 1Н, у - 4,5Гц). де Промежуточное соединение 50 икс-2-(3-фтор-4-метилфенил)-3-пиперидинамин 60 Раствор 2-(3-фтор-4-метилфенил)-З-нитропиридин (5,514г) в зтаноле (200мл) осторожно добавляют в атмосфере азота к оксиду платинь! (1,592г) в зтаноле (1О0мл). Затем смесь обрабатьшвают концентрированной соляной кислотой (1бмл) и перемешивают при комнатной температуре при атмосферном давлений водорода в течение 16ч. Реакционную смесь разбавляют водой (150мл) и фильтруют, фильтрат вьіпаривают с получением светло-желтого твердого вещества, которое затем суспендируют в хлороформе (200мл) с водой (200мл) при б5 хорошем перемешиваний. Концентрированньй раствор аммиака добавляют до тех пор, пока рН водной фазь не достигнет примерно 9. Отделяют органическую фазу, водную фазу зкстрагируют хлороформом (2 х 15Омл).
Обьединеннье органические порции промьівают рассолом, виісушивают (М9505) и вьіпаривают растворитель с получением прозрачного желтовато-коричневого масла (4,316Гг). Есе (дихлорметан:метанол:концентрированньій аммиак, 95:4:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде восковидного твердого вещества (2,584Г). щаб-рмв8о), 1,5 .- 1,8 (т, 4Н), 2,2 (в, ЗН), 2,55 - 2,68 (т, 1), 2,58 (9, ЯН, у - 2Гцщ), 3,01 (дт, 1Н, У - 12Гц), 2,7-3,8 (широкий в, 2Н), 3,68 (в, 1Н), 6,96 - 7,08 (т, 2Н), 7,19( 1Н, у - 8ГЦ).
Получено аналогично:-
Промежуточное соединение 51 70 цис-2-(3-фторфенил)-3-пиперидинамин
Из 2-(3-фторфенил)-3З-нитропиридина (3,292г) с получением соединения, указанного в заголовке (0,584Гг).
Масс спектрометрия для С.44Ні5ЕМ» 389 (2М « Н.), 195 (МН")
Промежуточное соединение 52 цис-2-(4-фторфенил)-3-пиперидинамин
Из 2-(4-фторфенил)-З-нитропиридина (4,88г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (3,08г). Масс спектрометрия для С414Ну5БЕМ», т/2 195 (МН)
Промежуточное соединение 53 цис-2-(3,4-дифторфенил)-3-пиперидинамин
Из 2-(3,4-дифторфенил)-З-нитропиридина (2,83г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (1,69г). Масс спектрометрия для С4141Н44ЕоМ», т/2 213 (МН.
Промежуточное соединение 54 3,4-дифторфенилбороновая кислота
Стружки магния (1,32г) перемешивали в атмосфере азота в течение 1О0мин, затем добавляли безводньй тетрагидрофуран (ЗОмл), а за ним 1-бром-3,4-дифторбензол (7,0г) в течение бмин. Смесь оставляли при с дефлегмации на ЗОмин, а затем позволяли ей остьіть до комнатной температурь!. Раствор три-изопропилбората о (13,65г) в сухом тетрагидрофуране (8Омл) в атмосфере азота охлаждали до -787С (сухой ацетон) и добавляли приготовленньій заранее раствор Гринарда в течение ТОмин. Смесь перемешивали в течение 2чЧ, а затем ей позволяли нагреться до комнатной температурь! в течение 45мин. Реакцию нейтрализовали соляной кислотой (4М, 8Омл) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Раствор зкстрагировали зтилацетатом (/ї"7 (3 х 10б0мл) и обьединеннье органические растворь! зкстрагировали водньім гид-роксилом натрия (1 М, 4 х «- 100мл). Обьединеннье воднье основньсе растворь! подкисляли до рН З (4М соляной кислотой), зкстрагировали зтилацетатом (З х 150мл) и обьединенньїй органические фракции промьівали подкисленньім рассолом (200мл) и - вьісушивали (М9504). При удалении растворителя получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого «Е твердого вещества (2,7г). щ(аЗ-рм8о - 0259) 7 42(акь1нН, у - 10,5 и 7,5Гу), 7,60 - 7,78 (т, 2Н).
Зо Промежуточное соединение 55 М транс-5-нитро-6--4--риФторметил-фенил)-пиперидин-2-он
Ацетат аммония (21,21г), 4-трифторметилбензальдегид (19,61мл) и метил 4-нитробутират (17,5мл) в зтаноле (150мл) перемешивают и нагревают при дефлегмации в течение 3,54. После охлаждения до комнатной « температурьі формируется твердое органическое вещество, которое фильтруют, промьівают зтанолом (2 х З 70 100мл) и сушат в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (30,56бг). Масс спектрометрия с для С12Н/41ЕзМ2Оз, т/2 5,77 (2М ж НУ), 3006 (МАМН)), 289 (МН). :з» Промежуточное соединение 56 6-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2,5-дион
Трет-бутоксид калия (8,665г) постепенно добавляют к перемешиваемой суспензий 1» 15 транс-5-нитро-6--трифторметил)-фенил-пиперидин-2-она (20,18г) в смеси дихлорметана (100мл) и метанола (100мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Образуется оранжевьй раствор, которьій охлаждают т» до -70"С и пропускают через него озон в течение 4ч, а затем в течение 20мин - азот. Добавляют фосфатньй - буфер (рН 6, 200мл) и тиосульфат натрия (пентагидрат, 25,1г) и позволяют смеси нагреться до комнатной температурьі. После зкстракции зтилацетатом (4 х 200мл) получают твердое желтое вещество (15,82г), которое - 70 очищают ЕСС (зти-лацетат, а затем метанол:дихлорметан, 1:15) с получением соединения, указанного в ще заголовке (8,62г). щаб-ом5о) 2,56 - 2,67 (т, 2Н), 2,68 - 2,73 (т, 2Н), 5,14 (широкий а, 1Н, у - 2Гуц), 7,551 7,77 (28, 4Н, ) - 8Гуц для обоих), 8,29 - 8,36 (широкий 5, 1Н).
Промежуточное соединение 57 5 оксим 6-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2,5-дисона
Пиридин (47мл) и сгидрохлорид гидроксиламина (8,18г) добавляют к перемешиваемому раствору (Ф) 6-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2,5-диона (5,04г) в атмосфере азота. Смесь нагревают с дефлегмацией в
ГІ течение 21ч, остужают до комнатной температурь,, вьіливают в водную соляную кислоту (2М, 1О00мл) и зкстрагируют зтилацетатом (100мл). Органический зкстракт промьівают водной соляной кислотой (З х 100мл) и во обьединенньй водньій раствор зкстрагируют зтилацетатом (2 х 5бмл). Обьединеннье органические растворь внісушивают (Ма5О5) и вьіпаривают в вакууме с получением сьірого продукта (5,84г), которьій азеотропируют толуолом (33 х 5Омл). ЕСС (дихлорметан:метанол, 12:1) дает соединение, указанное в заголовке, (3,26г) в виде неразделимой смеси геометрических изомеров (2:1). щаб-рома8о) для главного изомера: 2,0 - 2,4 (т, 4Н), 5,15 (а, 1Н, 2. - 3,5Гц), 7,49 и 7,75 (24, 4Н, у - 8Гц б5 для обоих), 8,39 (й, 1Н, у - 3,5ГцЦ), 11,08 (в, 1Н). "НЯМР сигналь длямин орного изомера включают в себя 5,77 (а, 1Н, у - 2,5Гу), 7,59 и 7,72 (24, 4Н, у - 8ГЦ для обоих), 8,10 (й, 1Н, У - 2,5ГЦ), 11,14 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 58 цис-5-амино-6-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2-он. 5-оксим 6-(4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2,5-она (2,6г) растворяют в смеси метанола (15мл) и зтанола (бОмл) и добавляют к никелю Ренея |5О90-я суспензия в воде, 5,05г, промьівают водой (2 х 25мл) и зтанолом (25мл)| в атмосфере азота. Смесь гидрогенизируют при давлении водорода 50 пси в течение 40ч при комнатной температуре и затем фильтруют. Фильтрат вьіпаривают в вакууме с получением сьрого продукта (2,43г). ЕСС (1095 метанол-дихлорметан, а затем та же система растворителей, содержащая 0,595 концентрированного /о аммиака) с получением соединения, указанного в заголовке (1,262Г).
Масс спектрометрия для С12Н4і1з3ЕзМ»О т/2 259 (МН).
Промежуточное соединение 59
Гидрохлорид (4-метокси-3--25-фенил-пиперидин-35-иламино-метил)-фенил|-цианамида
К суспензии (3-формил-4-метокси-фенил)-цианамида (0,238г) в дихлорметане (1Омл) добавляют 75 25-фенил-пиперидин-35-иламин (0,225г), триацетоксиборогидрид натрия (0,5г) и уксусную кислоту (0,14мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 184. Образующийся раствор обрабатьшвают 895-ньмм водньм раствором бикарбоната натрия (20мл) и зкстрагируют дихлорметаном (3 х
ЗОмл). Обьединеннье органические слой вьісушивают (Ма»5О)) и вьішпаривают в вакууме. Образующийся остаток очищают колоночной хроматографией, злюируя смесью дихлорметан:зтаноліаммиак (100:10:5). Маслянистьій продукт растворяют в дихлорметане (1Омл) и обрабатьвают раствором хлороводорода (Змл 1М-ного в зфире) с получением вьіпадающего в осадок твердого вещества. Растворители удаляют и остаток вьісушивают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества (0,175Гг), т. пл. 255 - 2587 (с разложением).
Получено аналогично:- с
Промежуточное соединение 60 цис-5-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензиламино-6-(4-трифторметил-фенил )-пиперидин-2-он і9)
Из цис-5-амино-6-(4--трифторметил-фенил)-пиперидин-2-она (404г) и 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегида (411г) с получением соединения, указанного в заголовке (27ЗмгГг). щ(аб-ОомМ5о) 1,59 - 1,86 (т, ЗН), 2,16 - 2,31 (т,1Н), 2,35 - 2,46 (т, 1Н), 2,95 - 3,09 (т, 1Н), 3,53 - 3,82. «- (т, 2Н), 3,66 (в, ЗН), 4,78 (в, 1Н), 7,12 (а, тн, - 95ГЦ), 7,47, (а, 2Н, у - 8ГЦ), 7,64 - 7,76 (т,4Н), - 7,84 (8, 1Н), 9,93 (в, 1Н).
Промежуточное соединение 61 - цис-5-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензиламино1|-6-«4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2-он
Из цис-5-амино-6-(4--трифторметил-фенил)-пиперидин-2-она (207) и З 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (155мг) с получением соединения, указанного в заголовке «І (217мг).
Масс-спектрометрия. Для Со»НозЕзМеО», т/2 461 (МН")
Промежуточное соединение 62 « 4-(5-фенил-тетразол-1-ил)-фенол
К суспензии 4-бензоиламино-фенилового зфира уксусной кислоть (10,28г) в ацетонитриле (200мл) при 07 т с добавляют азид натрия (2,62г). Затем по каплям добавляют трифторуксусньій ангидрид (6б,вмл) в атмосфере ч азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18ч4 добавляют водньій аммиак (35905-ньй » раствор, 200мл) и перемешивают смесь в течение 16бч. Затем смесь зкстрагируют дихлорметаном (З х 150мл), обьединяют органические слои, виісушивают (Ма»5ЗО)) и вьіпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, злюируя 1090-ньім зтилацетатом в дихлорнетане с получением соединения, указанного в - заголовке в виде твердого вещества (2,5Г). їз ТОХ (595 зтилацетат/дихлорметан ), КГ 0,28.
Промежуточное соединение 63 - ІМ-(1--3-формид-4-метокси-фенил)-1Н-тетразол-5-ил|-ацетамид -оУу 70 К суспензии 1-(3-1,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенол)-1Н-тетразол-5--иламина (0,5г) в дихлорметане (5мл) последовательно добавляют тризтиламин (0,5Змл), уксусньій ангидрид (0,18мл) и диметиламинопиридин (1Омг). "6 Смесь перемешивают 2ч в атмосфере азота. Затем добавляют пиридин (мл) и смесь перемешивают в течение 184. Затем вьшаривают растворитель досуха и растворяют остаток в тетрагидрофуране (1Омл). Затем добавляют водньїй раствор хлороводорода (1Омл, 2М) и смесь перемешивают ЗОмин. Затем смесь разбавляют дихлорметаном (5О0мл) и добавляют рассол (20мл). Фазь разделяют и водньій слой зкстрагируют
Ге! дихлорметаном (2 х 5О0мл). Органические слой обьединяют, вьісушивают (Ма»5ЗО)) и вьіпаривают в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией, злюируя смесью зтилацетат/дихлорметан и собирают главньй ко продукт. Материал кристаллизуют путем растирания в зфире с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого желтого вещества (155МГ). 60 ТОХ (595 метанол/дихлорметан) КІ 0,3.
Промежуточное соединение 64 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетразол
К хсуспензии 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегида (8г) в толуоле (400мл) добавляют зтиленгликоль (вмл) и пара-толуолсульфоновую кислоту (50мг). Смесь нагревают при дефлегмации в условиях Дина-Старка в б5 атмосфере азота в течение 12ч, после чего вьіделение водьі прекращается. Смеси позволяют остьіть, сливают раствор и зкстрагируют 895-ньім водньім раствором бикарбоната натрия (100мл). Оставшееся твердое вещество растворяют в дихлорметане (200мл) и затем зкстрагируют с водньім слоем. Затем водньій слой зкстрагируют дихлорметаном (100мл). Затем органические слой обьединяют, вьісушивают (Ма»зО)) и виіпаривают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (9,12Гг).
ТОХ (5965 метанол/метил трет-бутиловьій зфир), КІ 0,5.
Получено аналогично:-
Промежуточное соединение 65 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метил-1Н-тетразол Из 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (400мг) и зтиленгликоля (0,32мл) с получением соединения, 7/о Указанного в з.аголовке (500мг) в виде светло-оранжевого твердого вещества, Т.пл. 1037С,
Промежуточное соединение 66 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метилсульфанил-1н-тетразол
Из 2-метокси-5-(5-метилсульфанил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (2,1г) и зтиленгликоля (9,Змл) с получением соединения, указанного в заголовке (2,3г) в виде не совсем белого твердого вещества.
ТСОХ (зтилацетат/циклогексан (1:1)), КІ - 0,8.
Промежуточное соединение 67 (2-(1,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-цианамид
К раствору 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетразола (9,09г) в сухом тетрагидрофуране (200мл) при -78"С в атмосфере азота добавляют раствор п-бутиллития в гексане (ЗОмл раствора 1,бмоль дм). Газообразньй азот вьіделяется. После перемешивания в атмосфере азота в течение 5мин смеси позволяют нагреться до 0"С в течение 1О0мин и добавляют 895-ньій водньій бикарбонат натрия (200мл). После перемешивания в течение 1О0мин добавляют зтилацетат (150мл) и разделяют слои. Водньій слой зкстрагируют дихлорметаном (2 х 200мл) и обьединяют органические слои, внісушивают (Ма»б5Од) и вьіпаривают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (8,Ог). Га
ТОХ (5965 метанол/метил трет-бутиловьій зфир), КІ 0,7.
Промежуточное соединение 68 і9) 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетра-зол-5-иламин
К раствору (2-(11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-цианамида (7,82г) в диметилформамиде (15О0мл) добавляют хлорид аммония (22,8г) и азид натрия (18,5г) и нагревают смесь до 80"С в атмосфере азота. Через «ч- 2,54 смесь охлаждают и добавляют рассол (250мл) и воду (10О0мл). Смесь зкстрагируют дихлорметаном (3 х 250мл и 1 х 10О0мл). Органические слой обьединяют, вьісушивают (Ма 25035) и вьіпаривают в вакууме, -- образующийся твердьй остаток промьівают зфиром (100мл) и вьісушивают в вакууме с получением соединения, |за указанного в заголовке в виде ярко-желтого твердого вещества (7,2г).
Промежуточное соединение 69 М 5-(-диметиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдегид «Її
К о суспензии 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетразол-б-иламина (50Омг) в сухом тетрагидрофуране (бмл) добавляют раствор гексаметил дисилазида натрия (2мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране) при комнатной температуре в атмосфере азота. Перед тем как добавить метил иодид « (0,15мл), смесь перемешивают бмин. Перед тем как добавить еще раствора гекса-метил дисилазида натрия (дмл; 1,0М в тетрагидрофуране), смесь перемешивают 1Омин. Перед тем как добавить еще метил иодида Ше) с (0,15мл), смесь перемешивают бмин. Смесь перемешивают 18ч4, затем добавляют водньй раствор ц хлороводорода (1Омл; 2М) и смесь перемешивают еще ЗОмин. Добавляют рассол (20мл) и дих-лорметан (5Омл) "» и слой разделяют. Водньій слой зкстрагируют дихлорметаном (2 х 5бмл) и обьединяют органические слои, вьісушивают (Ма»ЗО)) и вьшаривают в вакууме. Образовавшийся остаток очищают колоночной
Хроматографией, злюируя 1095-ньім зтилацетатом в дихлорметане с получением соединения, указанного в «г» заголовке в виде желтого твердого вещества (23ОмГ).
ТОХ (596 метанол/дихлорметан), КІ 0,45. ве Получено аналогично:- -І Промежуточное соединение 70 цу 5-(5-дизтиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдегид
Из 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетра-зол-5-иламина (0,5г) и зтил иодида (0,32мл в двух - М порциях) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (0,224Гг).
ТСХ (595 метанол/дихлорметан), КІ 0,5.
Промежуточное соединение 71 (З-формил-4-метокси-фенил)-цианамид
К раствору 1-(3-1,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетразола (0,46г) в тетрагидрофуране (1Омл) при
Ф, 0"С в атмосфере азота добавляют п-бутил-литий (1,7мл; 1,6М раствор в гексане). После перемешивания в ко течение 5мин добавляют разбавленньй раствор водного хлороводорода (5мл) и ацетон (2мл).
Смесь перемешивают 1ч, а затем добавляют дихлорметан (ЗОмл) и 890-ньій водньій раствор бикарбоната бо натрия. Слойи разделяют, водньйй слой зкстрагируют дихлорметаном (З х ЗОмл). Органические слой обьединяют, вьісушивают (Ма»5О)) и вьшпаривают в вакууме до получения органического твердого вещества. Материал промьівают небольшим количеством зфира и циклогексана и вьісушивают в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке в виде твердого оранжевого вещества (0,31г).
ТОХ (5965 метанол/метил трет-бутиловьій зфир), КІ 0,6. 65 Промежуточное соединение 72 2-метокси-5-І(5-(3,3,3-трифтор-2-оксо-пропил)-тетразол-1-ил|бензальдегид п-бутил-литий в гексане (0,25мл; 1,6М) добавляют Кк раствору 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетра-зола (100мг) в тетрагидрофуране (бБмл) при -787С. Через 1бмин добавляют трифторуксусньіїй ангидрид (0,064мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 72ч. Добавляют 895-ньій водньій кисльіїй карбонат натрия (20мл) и продукт зкстрагируют в дихлорметан (3 х 20мл). Обьединеннье органические части концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Раствор зтого масла в ацетоне (Змл) и 2М соляной кислоте (Змл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Ацетон удаляют в вакууме и зкстрагируют продукт дихлорметаном (З х 20мл). Обьединеннье органические части вьісушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с 7/0 получением желтой смоль. Очищают хроматографически, в качестве злюанта используют метанол:метил трет-бутиловьй зфир (2,5:97,5) с получением соединения, указанного в заголовке (50мг) в виде светло-желтого твердого вещества, Т.пл. 12870.
Промежуточное соединение 73 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метансульфонил-1Н-тетразол т-хлорпербензойную кислоту (МСРВА) (1,233 добавляют Кк раствору 1-(3-(11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метилсульфанил-1Н-тетразола (800мг) в хлороформе (15мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через Зч добавляют еще одну порцию МСОСРВА (1,2г) и оставляют смесь перемешиваться в течение 24ч4. Смесь вьіливают в водньій сульфит натрия (200мл) и перемешивают
ЗОмин. Затем смесь зкстрагируют хлороформом (З х 60), внісушивают (Ма»ЗО)) и вьіпаривают с получением соединения, указанного в заголовке в виде желтого масла (80Омг).
ТСОХ (зтилацетат/циклогексан (1:1)), КІ - 0,5.
Промежуточное соединение 74 5-(5-метансульфонил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдегид 1-(3-11,3)диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метансульфо-нил-1Н-тетразол (800мл) в тетрагидрофуране сч (Змл) и соляной кислоте (2М, 7,5мл) перемешивают при комнатной температуре 1,54. Раствор подщелачивают раствором бикарбоната натрия (895), насьіщщают рассолом (5Омл), зкстрагируют зфиром (З х 50мл), внісушивают і) (Ма»5О5) и вьшаривают с получением соединения, указанного в заголовке в виде твердого оранжевого вещества (307мгГ).
ТСОХ (зтилацетат/циклогексан (1:1)), КІ - 0,5. «- зо Промежуточное соединение 75 1--4-бензилокси-3-фтор-фенил)-5-метил-Тн-тетразол -- 4-бензилокси-3-фтор-фениламин в виде раствора в уксусной кислоте (5Омл) нагревают до 757С в атмосфере М азота. Добавляют тризтилортоацетат (10,Змл). Вьідерживают еще 45мин при указанной температуре и добавляют порциями азид натрия (7,8г). Температуру поддерживают еще Зч, затем реакционную смесь «
Зб Остужают в течение ночи и ввіливают в раствор бикарбоната натрия (895, около 500мл), зкстрагируют «г дихлорметаном (З х 100мл), вьісушивают (Ма»5О)) и вьіпаривают. Остаток очищают на БСС со смесью (дихлорметан/метанол (995:5)) с получением соединения, указанного в заголовке в виде твердого вещества (4,6бг).
ТОХ (дихлорметан/метанол (995:5)), КІ 0,45. «
Промежуточное соединение 76 з с 2-фтор-4-(5-метил-тетразол-1-ил)фенол
Суспензию 1-(4-бензилокси-3-фтор-фенил)-5-метил-1Н-тетра-зола (4,6г) в зтаноле (З0О0мл) гидрогенизируют ;» при комнатной температуре и давлений над предварительно восстановленой палладиево-угольной (1095-ная паста, 1,4г) суспензией до тех пор пока не закончится поглощение. Отфильтровьшвают катализатор и
Вьіпаривают фильтрат с получением соединения, указанного в заголовке в виде кремового твердого вещества ї5» (3,6г).
ТОХ (дихлорметан/метанол (995:5)), КІ 0,45. ве Промежуточное соединение 77 -І (4-бензилокси-фенил)-амид циклопропанкарбоновой кислоть
Циклопропан карбонил хлорид (4,54мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору хлорида - 4-бензилоксианилина (11,8г) и тризтиламина (15,33мл) в дихлорметане (бОмл). Реакционную смесь
Кк перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2ч. Раствор разбавляют 2М соляной кислотой (100мл) и дихлорметаном (200мл). Органический слой промьівают 2М карбонатом натрия (1О0Омл), водой (10Омл), 10906-ньім рассолом (5Омл) и вьісушивают над безводньм сульфатом натрия. Концентрируют в вакууме с получением светло-коричневого твердого вещества, которое промьівают дизтиловьм зфиром (З х
БОмл) с получением соединения, указанного в заголовке, (12г) в виде белого твердого вещества, Т.пл. 16276.
Ф) Промежуточное соединение 78 ка 1--4-бензилокси-фенил)-5-циклопропил-1н-тетразол
Трифторметан сульфоновьій ангидрид (9,42мл) добавляют по каплям в течение 1Омин к раствору во (4-бензилокси-фенил)-амида циклопропанкарбоновой кислоть! (15г) и азида натрия (3,64г) в ацетонитриле (250мл) при О"С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 16ч.
Добавляют 10905-ньій водньій раствор кислого карбоната натрия (8Омл) и отделяют органический слой. Водньй слой зкстрагируют далее зтилацетатом (2 х 100мл). Обьединеннье органические части вьсушивают над безводньм сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением коричневого масла. Очищают 65 Хроматографически с зтил ацетатом'изогексаном (1:1) в качестве злюанта с получением соединения, указанного в заголовке (2,4г) в виде желтого твердого вещества, т. пл. 11870.
Промежуточное соединение 79 4-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-фенол
Раствор 1-(4-бензилокси-фенил)-5-циклопропил-1Н-тетразола (2,3г) в зтаноле (75мл) добавляют к суспензийи 1095-ного палла-диевого-угольного катализатора (400мг) в зтаноле (1Омл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода 1ч. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор концентрируют в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (1,57г) в виде светло-желтого твердого вещества, т. пл. 18470.
Получено аналогично:-
Промежуточное соединение 80 70 4-тетразол-2-ил-фениламин
Из 2-(4-нитро-фенил)-2Н-тетразола (7,3г) с получением соединения, указанного в заголовке в виде бежевого твердого вещества (5,4г).
ТСОХ (циклогексан/зтилацетат (3:1)), КГ 0,65.
Промежуточное соединение 81 4-(5-метилсульфанил-тетразол-1-ил)-фенол
Раствор гидроксида натрия (2,06бг) в воде (120мл), а затем метил йодид (3,5мл) добавляли к раствору 1-«4-гидроксифенил)-1Н-тетразол-б-тиола (10г) в тетрагидрофуране (ЗОмл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5ч. Смесь вьіливали в рассол (120мл), зкстрагировали зтилацетатом (З х бОмл), вьісушивали (Ма»5О)) и вьіпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого Коричневого вещества (10,64г).
ТОХ (дихлорметан/метанол (990:10)), КІ - 0,42.
Промежуточное соединение 82
З-нитро-2-р-толуол-пиридин
Перемешанную смесь 2-хлор-З-нитропиридина (10,6г), р-толилбороновой кислоть! (19,69г) и сч ов Тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (0,16г) в 2М растворе карбоната натрия (100мл) и диметоксизтана (100мл) нагревали с дефлегмацией в атмосфере азота. Через 64ч смесь охлаждали, фильтровали Через і) вьісокоскоростной фильтр, злюируя большим количеством дихлорметана. Фильтрат вьіпаривали в вакууме с получением масла, которое затем перерастворяли в зфире (З0Омл) и промьшвали 5М раствором гидроксида натрия (З0Омл). Водную порцию еще раз зкстрагировали зфиром (З00мл х 2). Обьединеннье органические «- зо Зкстракть! промьівали водой (200мл), 1М соляной кислотой (2 х 100мл) и насьшщенньім рассолом, внісушивали (М950)) и вьіпаривали в вакууме, образовавшееся твердоеє кристаллическое вещество растирали сгексаномс 77 получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического твердого вещества (11,66г). ї-
ТСОХ (гексан/зтилацетат (2:1)), КГ - 0,52.
Промежуточное соединение 83 « 5-(1-зтил-1Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензальдегид «Е
Из 5-бром-1-зтил-1Н-тетразола (620мг) и З-формил-4-метокси-фенил-бороновой кислоть! (0,69г) с получением указанного в заголовке соединения (483Змг) в виде твердого белого вещества.
ТОХ (зфир), КГ - 0,2.
Промежуточное соединение 84 « 5-(1-циклопропилметид-1Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензальдегид з с Из смеси 5-бром-1-циклопропилметил-1Н-тетразола с 5-бром-2-циклопропил-2Н-тетразолом (1,91г) и
З-формил-4-метокси-фенил-бороновой кислотой (1,8бг) с получением указанного в заголовке соединения ;» (657мг) в виде твердого желтого вещества.
ЯМР (СОСІз) 0,45 (2Н, т); 0,70 (2Н, т); 1,93 (ІН, т); 4,05 (ЗН, 5); 4,3 (2Н, а); 7,2 (ІН, а); 8,0 (ІН, т); 8,15 (1Н, 4); 10,55 (1Н, в). «їз» Промежуточное соединение 85 цис-2-р-толуол-пиперидин-З-ил-амин ть Перемешиваемьй раствор З-нитро-р-толуол-пиперидина (5,0г) в зтаноле (200мл) и концентрированной -І соляной кислоте (15мл) гидрогенизировали над предварительно восстановленньім оксидом платинь (1,5г) при 850 23" С и Латм. до тех пор, пока не завершилось поглощение водорода (около 314). Смесь фильтровали через - вьісокоскоростной фильтр водой, затем вьшаривали фильтрат в вакууме. Рекристаллизация из - изопропаноловой водьй давала твердое кремовое вещество. Зто твердое вещество обрабатьшвали 2М раствором гидроксида натрия и зкстрагировали дихлорметаном (5 х 200мл), обьединеннье органические зкстракть! вьісушивали (Ма»5О)) и вьіпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого-коричневого масла, которое при стояний частично кристаллизовьівалось (2,20Гг).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)), КГ - 0,43. іФ) Промежуточное соединение 86 ко (4-бензилокси-фенил)-(1-хлор-2,2,2-трифтор-зтилиден)-амин
Смесь трифенилфосфина на подложке из смольй (Зммоль трифе-нилфосфина/1г смоль; 58,бг) и бо / М-(4-бензилокси-фенил)-2,2,2-трифторацетамида в тетрахлориде углерода (800мл) нагревали с дефлегмацией в атмосфере азота 18ч. Смеси позволяли остьіть, затем фильтровали, промьівали смолу дихлорметаном (1л) и зфиром (Тл). Органические фазьї концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (20,7г).
ТСОХ (циклогексан/зтилацетат (9:1)), КГ - 0,81. 65 Промежуточное соединение 87 1--4-бензилокси-фенил)-5-трифторметил-1н-тетразол
(4-бензилокси-фенил)-(1-хлор-2,2,2-трифтор-зтилиден)-амин (ббммоль) добавляли в колбу с ледяной уксусной кислотой (250мл) при перемешиваниий при 70"С в атмосфере азота. Через 4мин добавляли азид натрия (210мл) и продолжали нагревание еще Зч. После охлаждения смесь фильтровали, фильтрат вьіливали в
Воду (750мл) и затем зкстрагировали дихлорметаном (500мл х 3). Обьединенньюе органические зкстракть вьісушивали (Ма»5О)) и вьшаривали в вакууме. Очищали на ЕСС, используя гексан-зтилацетат (19:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (14,5Г).
ТОХ (циклогексан/зтилацетат (19:1)), КГ - 0,22.
Промежуточное соединение 88 70 4-(б--трифторметил-тетразол-1-ил)-фенол
Раствор 1-(4-бензилокси-фенил)-5-трифторметил-1Н-тетразола (45,3ммоль) в зтаноле (10Омл) и тетрагидрофуране (100мл) гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлениий над 1095-ньім палладиево-угольньмм катализатором (бг). Через 24 смесь фильтровали и фильтрат вьіпаривали с получением указанного в заголовке соединения (10,4г) в виде твердого кремового вещества.
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:8:1)), КІ - 0,3.
Промежуточное соединение 89 2-метокси-5-тетразол-2-илметил-бензальдегид (А) и 2-метокси-5-тетразол-1-илметил-бензальдегид (Б)
Смесь 5-бромметил-2-метокси-бензальдегида с 5-хлорметил-2-метокси-бензальдегидом (0,5г), тетразола 2о (З0бмг) и тризтиламином (б0Змкл) в дихлорметане (1Омл) перемешивали при комнатной температуре 48ч.
Смесь промьівали соляной кислотой (20мл; 2М), затем раствором карбоната натрия (20мл; 2М), внісушивали (М9503) и удаляли растворитель, чтобьі получить сьрой продукт (37Змг). Его очищали колоночной хроматографией, злюируя зфиром, с получением указанного в заголовке соединения (А) (10ЗмгГ),
ТСХ (зфир), КГ - 0,37 и с указанного в заголовке соединения (Б) (17Омг)
ТСХ (зфир), ВЕ - 0,05. і)
Промежуточное соединение 90 2-4-нитро-фенил)-2Н-тетразол
Смесь 1-фтор-4-нитробензола (20г), карбоната калия (23,5г) и 1Н-тетразола (12г) в диметилформамиде «- зо (бОмл) вьідерживают при 100"С в атмосфере азота 244. После охлаждения вьіпаривали растворитель и собирали остаток в воду, зкстрагировали дихлорметаном (4 х 100мл), виісушивали (Ма»25О4) и вьшаривали с 00/77 получением твердого оранжевого вещества. Его очищали на ЕСС (цикло-гексан/зтилацетат (3:1)) с получениєм Кк указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (6,5Гг).
ТСОХ (циклогексан/зтилацетат (3:10)), КГ - 0,43. «
Промежуточное соединение 91 «Е 4-тетразол-2-ил-фенол
Суспензию 4-тетразол-2-ил-фениламина (5,4г) в воде (42мл) и концентрированной серной кислоте (1Омл) медленно добавляли к раствору нитрита натрия (2,3г) в воде (8,5мл) при 5"С. Образующийся зеленьй раствор перемешивали при зтой температуре около ЗОмин , обрабатьвали смесью водь! (5О0мл) и концентрированной « серной кислоть! (б7мл) и поддерживали при 1207С 1ч. Добавляли воду (170мл), остужали реакционную смесь, пт) с насьщали рассолом (100Омл) и зкстрагировали дихлорметаном (З х 100мл), внісушивали (Ма»ЗО)) и вьіпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого оранжевого вещества (1,6Гг). ;» ТОХ (зтилацетат/циклогексан (1:1)), КГ - 0,55.
Промежуточное соединение 92 2-гидрокси-5-тетразол-2-ил-бензальдегид їх Гексаметилентетрамин (5,6г) добавляли к 4-тетра-зол-2-ил-фенолу (1,6г) в трифторуксусной кислоте (40мл) и смесь вьідерживали 24ч при 60"С. После охлаждения раствор вьіливали в серную кислоту (2М, 10Омл), ве зкстрагировали зфиром (З х 100мл), вниісушивали (Ма»ЗО)) и вніпаривали. Остаток очищали ЕСС (дихлорметан) -І с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (93ОмгГ).
ТСХ (дихлорметан), КІ - 0,56. - Промежуточное соединение 93 шк 2-метокси-5-тетразол-2-ил-бензальдегид
Карбонат натрия (1,06г) и метил иодид (0,бмл) добавляли Кк раствору 2-гидрокси-5-тетразол-2-ил-бензальдегида (930мг) в диметилформамиде (бмл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 2ч, затем вьіпаривали с получением твердого оранжевого вещества. Его растворяли в воде (40мл), зкстрагировали дихлор-метаном (З х ЗОмл), вьісушивали (Ма»зО)) и вьіпаривали. Остаток очищали (Ф, ЕСС (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества ка (423мг).
ТОХ (зтилацетат/циклогексан (1:1)), КГ - 0,44. во Промежуточное соединение 94 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)-бензальдегид
Трибутилтиназид (1,7г) добавляли к 3-/1,3|диоксолан-2-ил-4-метокси-бензонитрилу (50Омг), а затем добавляли еще две порции трибутилтиназида (2 х 1,7г). Смесь перемешивали при 1607 2ч. После охлаждения густое масло разделяли в 2М растворе гидроксида натрия (ЗОмл) с зфиром (З х ЗОмл). Водную фазу подкисляли 65 концентрированной соляной кислотой и зкстрагировали смесь в зтилацетат (З х 7Омл). Зтилацетатнье фракции вьісушивали (Ма5О") и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого светло-желтого вещества (53Омг). (6, СОСІ5) 4,04 (ЗН ,8);7,18 (1Н, а); 8,43 (1Н, аа); 8,57 (1Н, а); 10,53 (1Н, 5).
Промежуточное соединение 95 2-метокси-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-бензальдегид (А) и 0 2-метокси-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-бензальдегид (Б) Смесь карбоната калия (400мг) и 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)-бензальдегида (400мг) в диметилформамиде (1Омл) перемешивали 0,5ч, затем добавляли иодметан (0,18мл) и продолжали перемешивать 20ч. Добавляли воду (20мл) и зкстрагировали смесь зтилацетатом (3 х 20мл). Органические зкстрактьь вьісушивали (М95О5) и концентрировали в вакууме с получением твердого желтого вещества (37Омг). Его очищали ЕСС, злюируя Петрол/зфиром (1:11 -» 01) с 7/0 получением указанного в заголовке соєдинения (Б) (320мг)
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:8:1), ЕТ - 0,62 и указанного в заголовке соединения (А)
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:8:1), КІ - 0,37.
Промежуточное соединение 96 1-циклопропилметил-1Н-тетразол и 2-циклопропилметил-2Н-тетра зол
Смесь циклопропилметилбромида (15г), тетразола (12г), тризтиламина (23,вмл) и 4-диметиламинопиридина (25мг) в дих-лорметане (500мл) оставляли на ночь при комнатной температуре. Смесь промьівали водой (250мл) и 2М водньім карбонатом натрия (2 х 250мл), внісушивали (Мо5О 4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси (примерно 1:1) (8,Ог).
Промежуточное соединение 97 5-бром-1-циклопропилметил-1Н-тетразол и 5-бром-2-циклопропилметил-2Н-тетразол
Раствор брома (21,5г) в хХхлороформе (20мл) добавляли по каплям к раствору с 1-циклопропилметил-1Н-тетразола и 2-циклопропилметил-2Н-тетразола (8,0г) в уксусной кислоте (50мл) и хлороформе (100мл) при дефлегмации в атмосфере азота. После нагревания в течение 18ч смесь остужали и о вьшаривали в вакууме с получением красного масла. Его растворяли в зтилацетате (200мл) и промьівали водньім раствором метабисульфита натрия, водой (100мл), насьщенньм рассолом, вьісушивали (Мо950О 4) и вьшаривали в вакууме. Растирали с зфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,91г) в виде «-- зо твердого серого вещества.
ТСОХ (гексан/зтилацетат (9:1)), КГ - 0,87. -
Вьіпаривание после растирания давало вторую порцию указанного в заголовке соединения в виде черного че масла (7,51г).
Промежуточное соединение 98 в
Метиловьй зфир 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)-бензойной кислоть! «
Азид онатрия (0,54г) добавляли к перемешиваемому раствору метилового зфира 2-метокси-5-амино-бензойной кислоть! (1г) и тризтилортоформата (1,38г) в ледяной уксусной кислоте (8мл) и диметилформамиде (2мл). Смесь нагревали до 79 - 80"С. Через 1ч 15мин раствор охлаждали (водно-ледяная баня) и медленно добавляли раствор нитрита натрия (0,57г) в воде (1О0мл). Перемешивали ЗОмин и добавляли « воду (4Омл). Через 24 смесь фильтровали. Оставшееся твердоє вещество промьвали водой и вьісушивали в. с вакууме при 257С с получением указанного в заголовке соединения (0,83г); Т.пл. 185 - 18776. й Промежуточное соединение 99 «» 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)фенилметанол
Борогидрид лития (196мг) добавляли в атмосфере азота к перемешанной и охлажденной (на водно-ледяной бане) суспензим метилового зфира 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)бензойной кислоть! (1г) в тетрагидрофуране «їз» (15мл). Через 2мин в течение Тмин добавляли.раствор метанола (288мг) в тетрагидрофуране (2мл). Убирали охлаждающую баню и перемешивали смесь 8бмин. Раствор охлаждали (на водно-ледяной бане) и добавляли ть ЗМ водную соляную кислоту (0,5-ї1мл) с образованием густого геля. Добавляли воду (мл), а затем еще ЗМ -І водной соляной кислоть (5мл). Затем добавляли раствор нитрита натрия (325мг.) в воде (мл). Через 1ч 15мИН 5ор добавляли воду (1бмл) и зкстрагировали полученньй раствор зтилацетатом. Органическую фазу - последовательно промьмшали разбавленной соляной кислотой и водой, а затем вьісушивали (Мо5О 4). После - вьіпаривания получали желтое твердое вещество, которое перемешивали с зтилацетатом (около Змл). После фильтрации получали серо-белое твердое вещество, которое промьівали смесью зтилацетата и петролейного зфира (т.кип. 60-80") (1:1) и вниісушивали с получением указанного в заголовке соединения (331мгГг).
ЯМР 5 (45-0М80О), 3,88 (з, ЗН); 4,58 (д, 2Н, У - около 8Гц), 5,34 (ї, 1Н, У - около 8Гц), 7,20 (а, 1Н, у - около 10Гц), 7,75 (да, 1Н, у - около 10 Гц, у - около 4Гц), 7,86 (а 1Н у - около 4АГц), 10,01 (в, 1Н).
ІФ) Промежуточное соединение 100 ко 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)бензальдегид
Активньй диоксид марганца (77мг) добавляли Кк перемешанному раствору 6о 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)фенилметанола (40мг) в тетрагидрофуране (Імл). Через ЗОмин смесь ставили на масляную баню при 707С. Еще через ЗОмин добавляли активньїй диоксид марганца (67мг). Еще через 1ч смесь остужали и фильтровали. Фильтрат вьпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (З3ЗмгГг).
ЯМР 5 (49-ОМ50), 4.4 (в, ЗН); 7,53 (а, 1Н, у - около 10ГЦ), 8,12 - 8,23 (т, 2Н), 10,12 (в, 1Н), 10,40 (в, 1Н). 65 Пример 1 дигидрохлорид (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина
К раствору цис-2-фенилпиперидин-З-ил-амина (1,22ммоль) и 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегида (1,22ммоль) в дихлор-метане (25мл) добавляли триацетокси борогидрид натрия (1,7Оммоль) и 2 капли ледяной уксусной кислотьі. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 18ч. Растворитель Вьшпаривали в вакууме и остаток нейтрализовали 2М раствором карбоната натрия (20мл) и зкстрагировали зтилацетатом (З х 5Омл). Органический слой обрабатьвали 2М раствором соляной кислоть (20мл), кислотную порцию подщелачивали 2М раствором карбоната натрия и зкстрагировали дихлорметаном (3 х 1ООмл).
Органические зкстракть! вьісушивали (М95054), фильтровали и концентрировали с получением остатка, которьй очищали на ЕСС (дихлорметан/метанол/аммиак 200:8:1) с получением белой пеньі, которую растворяли в /о Зтаноле (15Ммл) й обрабатьшвали 1М раствором соляной кислоть! в зфире (2,5мл). Растворитель вьіпаривали в вакууме и образовавшееся белое твердое вещество растирали с изопропано-лом и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (4995).
Т.пл. 242 -2486
ТОХ (дихлорметан/зтнол/аммиак (200:8:1)) КІ - 0,5.
Получено аналогично:.-
Пример 2
Дигидрохлорид(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-((25,351-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина
Из 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)-бензальцнегида (0,55г) и (|25|-фенил-пиперидин-ІЗ5|ил-амина (0,47г) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (вьіход 81905).
Т.пл. 243 - 24476
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:8:1)) КГ - 0,5.
Пример З
Дигидрохлорид (|2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил|-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина
Из 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (1,14ммоль) с получением указанного в заголовке сч об Соединения в виде белого твердого вещества (вьіход 60905).
Т.пл. 247 - 2482С о
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,55.
Пример 4
Дигидрохлорид (|5-(5-зтил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил)-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина «- зо Из 5-(5-зтил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдегида (1,07ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (вьіход 6895). --
Т.пл. 245 - 24670 ї-
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:8:1)) КГ - 0,6.
Пример 5 «
Дигидрохлорид 2-метокси-(5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензил)-(гшсе-2-Фенил-пиперидин-3-ил)-амина «Е
Из 2-метокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (260мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (343мгГг).
Т.пл. 247 - 24976
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,47. «
Пример 6 з с Дигидрохлорид (|2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензилі-(25,351-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина . К раствору (25|-фенил-пиперидин-|З35|-иламина (4,бммоль) и и?» 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (4,6ммоль) в дихлорметане (5Омл) добавляли триацетокси борогидрид натрия (б,9ммоль) и 5 капель ледяной уксусной кислотьі. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 184. Растворитель вьіпаривали в вакууме и остаток нейтрализовали 2М їх раствором карбоната натрия (ЗОмл) и зкстрагировали зтилацетатом (5Омл). Органический слой обрабатьівали 2М соляной кислотой (5бмл) и кислотную порцию подщелачивали 2М раствором карбоната натрия и ве зкстрагировали дихлорметаном (З х 100мл). Органические зкстрактьї вьісушивали (К»СОз3), фильтровали и -І концентрировали с получением остатка, которїій очищали на ЕСС (дихлорметан/мета-нол/"'аммиак 150:8:1) с 5р получением светло-желтого масла, которое растворяли в зтаноле (50мл) и обрабатьшвали 1М раствором - соляной кислоть! в зфире (1Омл). Растворитель вьіпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке як соединения в виде белого твердого вещества (9296).
Т.пл. 244 - 2467С
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (150:8:1)) МК - 0,30.
Пример 7
Дигидрохлорид
Ф) (2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензил/)-((25,351-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина ка Смесь (25|-фенил-пиперидин-|З35|-иламина (1,14ммоль), 2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензальцнегида (1,2ммоль) триацетокси борогидрида натрия бо (2,З'ммоль) и уксусной кислоть (З капли) в дихлорметане (25мл) перемешивали при 23"С в атмосфере азота 64ч4. Добавляли 2М раствор карбоната натрия (5Омл) и зкстрагировали смесь дихлорметаном (3 х 25мл).
Обьединеннье органические зкстрактьь промьшвали насьщенньм рассолом (50мл), виісушивали (МаЗО)) и вьіпаривали. Очищали на ЕСС (дихлорметан/зтанол/'аммиак 400:10:1 -» 100:10:1) с получением бесцветного вязкого масла. Его растворяли в метаноле (1О0мл) и обрабатьшали 2М раствором соляной кислоть! в зфире 65 (около 1Омл). Вьіпаривали в вакууме и растирали с изопропил ацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (210мгГг).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:10:1)) МК - 0,39.
Оптическое вращение (с 0,00Зг/мл водьї) 450,35".
Получено аналогично: -
Пример 8
Дигидрохлорид 1(|5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензилі|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из 25-фенил-пиперидин-35-иламина (17бмг) и 5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдегида (244мг) с получением указанного в заголовке соединения (З0Омг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Т.пл. 27276 70 ТОХ (дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (120:15:3:2)), КГ - 0,22.
Пример 9
Дигидрохлорид (|2-метокси-5-(5-метилсульфанил-тетразол-1-ил)-бензилІ|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из (25|-фенил-пиперидин-|З35|-ил-амина (282мГг) и 2-метокси-5-(5-метилсульфанил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (400мг) с получением указанного в заголовке /5 боединения в виде беловатого твердого вещества (484мгГ). Т.пл. 24576.
ТОХ (дихлорметан/метанол/аммиак (945:50:5)) М - 0,3.
Пример 10
Дигидрохлорид (|2-метокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензил|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из 2-метокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (0,35г) и 25-фенил-пиперидин-35-ил-амина (0,218Гг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,525Гг). Т.пл. 248 - 25026.
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:8:1)) КІ - 0,25.
Пример 11
Тригидрохлорид (2-метокси-5-(5-метилимино-4,5-дигидро-тетразол-1-ил)-бензилІ|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина с
Из 2-метокси-5-(5-метилимино-4,5-дигидро-тетразол-1-ил)-бензальдегида (117мг) и 23-фенил-пиперидин-35-ил-амина (9Змг) с получением указанного в заголовке соеєдинения в виде белого о твердого вещества (200мг). Т.пл. 260 - 2637С (с разложением).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,05.
Пример 12 «--
Дигидрохлорид
М-(1-(4-метокси-3-(25-фенил-пиперидин-35-ил-амино)-метил|-фенил)-1Н-тетразол-5-ил)-ацетамида -
Из (1-(3-формил-4-метокси-фенил)-1Н-тетразол-5-ил)-ацетамида (141мг) и 25-фенил-пиперидин-35-ил-амина ра (100мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (150мГг). Т.пл. 228 - 2302С. З
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 01. «І
Пример 13
Тригидрохлорид 1|5-(5-диметиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил)|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из 5-(5-диметиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдегида (200мг) и 25-фенил-пиперидин-35-ил-амина (150мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (307мг). Т.пл. 266 - « 40. 28975 (с разложением). шщ с ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,21. й Пример 14 «» Тригидрохлорид (|5-(5-дизтиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензиліІ-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из 5-(5-дизтиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдеги-да (0,215г) и 23-фенил-пиперидин-38-ил-амина (0,137г) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (0,34г). Т.пл. 229 - 23170 (с «їз» разложением).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,24. ть Пример 15 -І Дигидрохлорид пз 1,1,1-трифтор-3-(1-(4-метокси-3-(25-фенил-пиперидин-35-ил-амино)-метил|-фенил)-1Н-тетразол-5-ил)-пропан-2 -она - М Из 25-фенил-пиперидин-35-ил-амина (28мг) и 2-метокси-5-І(5-(3,3,3-трифтор-2-оксо-пропил)-тетразол-2-ил|-бензальнегида (5Омг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15Омг). Т.пл. 28476.
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,32.
Пример 16 іФ) Дигидрохлорид 1(|5-(5-метансульфонил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензилІ-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина ко Из (25|-фенил-пиперидин-|З35|-ил-амина (125мг) и 5-(5-метансульфонил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензальдегида (200мг) с получением указанного в заголовке бо соединения в виде белого твердого вещества (17Змг). Т.пл. 23570.
ТОХ (дихлорметан/метанол/аммиак (967:30:3)) КГ - 0,12.
Пример 17
Дигидрохлорид (ІЗ-фтор-2-метокси-5-(5-метил-тетра-зол-1-ил)-бензилІ|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из (25|-фенил-пиперидин-|З35|-ил-амина (31Змг) и бе З-фтор-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (755мМг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (275мг). Т.пл. 22276.
ТОХ (дихлорметан/метанол/аммиак (967:30:3)) КГ - 0,23.
Пример 18
Дигидрохлорид цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(2-р--олил-пиперидин-3-ил)-амина
Из цис-2-р-толил-пиперидин-3-ил-амина (0,167г) и 2-метокси-5-(5-тетразол-1-ил)-бензальдегида (0,180г) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,7мг). Т.пл. 152-15820.
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:8:1)) КІ - 0,20.
Пример 19
Дигидрохлорид цис-(2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил-бензилі-(2-р-толил-пиперидин-3-ил)-амина 70 Из цис-2-р-толил-пиперидин-3-ил-амина (З0Омг) и 2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (429мМг) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (145мг). Т.пл. 24076.
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,35.
Пример 20
Дигидрохлорид цис-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил-бензил/|-(2-р-толил-пиперидин-3-ил)-амина
Из цис-2-р-толил-пиперидин-З3-ил-амина (500мг) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (57Змг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (191мг). Т.пл. 252 - 25376.
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (95:4:1)) КГ - 0,22.
Пример 21
Дигидрохлорид цис-І(2-(3-бром-фенил)-пиперидин-3-йл1-(2-ме-токси-5-тетразол-1-ил-бензил)-амина
Из цис-2-(3-бром-фенил)-пиперидин-3-ил-амина (500мг) и 2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензальдегида (40Змг) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (145мг). Т.пл. 24570 (с разложением). сч
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) МК - 0,40.
Пример 22 і)
Дигидрохлорид цис-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензиліІ-2-(4-метокси-фенил|-пиперидин-3-илі-амина
Из цис-(4-метокси-фенил)-пиперидин-3-ил-амина (443мг) (дигидрохлорид о/р зр /цис-2-(4-метокси-фенил)-пиперидин-3-ил-амина (677мг) разделяли в смеси дихлорметана (50мл) и 0,88 аммиака (1Омл). Разделяли фазьі и водную фазу зкстрагировали дихлорме--аном (2 х ЗОмл). Обьединеннье -- органические фазьї промьівали водой (20мл) и рассолом (20мл), вьісушивали (Ма»ЗО)) и вьіпаривали в вакууме М с получением свободного основания (443г)) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (46О9мг) с получением указанного в заголовке соединения ов виде белого порошка (115мг). Т.пл. 21456 « (темнеет), 2190"(разлагается). «Е
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (150:8:1)) КІ - 0,23.
Пример 23
Дигидрохлорид цис-(2-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-3-ил|-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил)-амина «
Из цис-2-(3-бром-4-метил-фенил)-пиперидин-3-ил-амина (1,03г) и Ж с 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (812мг) с получением указанного в заголовке соединения в . виде белого порошка (725мг). Т.пл. 22207С (разложениеє). и?» ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (150:8:1)) КІ - 0,27.
Пример 24
Дигидрохлорид цис-І(2-(3-хлор-фенил)-пиперидин-3-иліІ-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-амина їх Из 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегида (З30О0мг) и цис-2-(З-хлор-фенил)-пиперидин-3-ил-амина (42Змг) (дигидрохлорид цис-2-(3-хлор-фенил)-пиперидин-3-ил-амина (ЗбОмг) разделяли в смеси дихлорметана (ЗОмл) и ве 0,88 аммиака (1Омл). Разделяли фазьї и водную фазу промьівали дихлорметаном (2 х 20мл). Обьединеннье -І органические фазьї промьівали водой (ЗОмл) и рассолом (ЗОмл), вьісушивали (Ма»ЗО)) и вьіпаривали в вакууме 5р б получением свободного основания (26О0мг)) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (469мг) с - получением указанного в заголовке соединения ов виде белого порошка (27О9мг). Т.пл. 221876 як (темнеет), 2245"(разлагается).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (150:8:1)) КІ - 0,24.
Пример 25
Дигидрохлорид (25-(4-фтор-фенил)-пиперидин-35-ил|-2-метокси-5-(5-триФторметил-тетразол-1-ил-бензил)-амина
Ф) Из 23-(4-фтор-фенил)-пиперидин-33-ил-амина (З0Омг) и ка 2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (418мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (450Омг). Т.пл. 27476. во ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)), КГ - 0,57.
Пример 26
Дигидрохлорид цис-(2-(3-фтор-фенил)-пиперидин-3-илі-(2-метокси-5-(5-триФторметил-тетразол-1-ил)-бензил|-амина
Из цис-2-(3-фтор-фенил)-пиперидин-3-ил-амина (361мг) и 65 2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензальцнегида (50бмг) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (14Омг). Т.пл. 2397С (разложение ).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,51.
Пример 27
Дигидрохлорид цис-(2-(3-фтор-4-метилфенил)-пипери-дин-3-иліІ-(2-метокси-5-(5-метил-тетразод-1-ил)-бензил|-амина
Из цис-2-(3-фтор-4-метилфенил)-3-пиперидинамина (0,407г) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (0,452г) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (0,603Г). 50020) 2,0 - 2,40 (т, ЗН), 2,28 (8, ЗН), 243 - 2,58 (т, 1Н), 2,60 (в, ЗН), 3,27 - 3,40 (т, 1Н), 3,60 - 70 3,74 (т, 1Н), 3,75 (8, ЗН), 4,00 - 4,08 (т, 1Н), 4,15 (а, їн, - 13,5Гц), 4,48 (9, 1Н, 9У - 195,5Гуц), 4,95 (а, 1Н,У - 3,5Гу), 6,93 - 7,09 (т, 2Н), 7,13 (а, 1Н, У - 8,5Гц), 7,36 - 7,47 (т, 2Н), 7,68 (да, 1Н, У - 8,5 и 2ГЦ).
Микроанализ для Со2НО7ЕМЕ8О.2НСО.11н850
Рассчитано С:54 44; Н:б,07; М:17,31; СІ:14,61; НьО:0,496
Найдено С:53,98; Н:5,98; М:17,05; СІ:14,6; НьО:0,490.
Пример 28
Дигидрохлорид цис-І(2-(3-фторфенил)-пиперидин-3-илі-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил|-амина
Из цис-2-(3-фторфенил)-З-пиперидинамина (0,390г) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (0,46г) с получением свободного основания (0,бг), часть которого (0,376бг) обрабатьшают хлороводородом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,409Г). 50020) 2,05 - 2,4 (т, ЗН), 2,45 - 2,58 (т, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 3,28 - 3,41 (т, 1Н), 3,66 - 3,74 (т, 1Н), 3,78 (8, ЗН), 4,01 - 4,09 (т, 1Н), 4,15 (а, їн.) - 13Гу), 4,45 (а, тн, 0 - 13Гу), 5,01 (а, тн, 2 - 35Гу), 7,07 - 7,26 (т, ЗН), 7,30 (0 1Н, 2-8 и 2Гц), 7,46 (а, 1Н, у - 2,5Гц), 7,52 - 7,60 (т, 1Н), 7,67 (да, 1Н, у -9.и 2,5ГЦ).
Микроанализ для С24НоБЕМ8О.2НСІ.О.1н50
Рассчитано С:53,52; Н:5,82; М:17,83; СІ:15,05; НьО:О,490 сем
Найдено С:53,53; Н:5,72; М:17,85; СІ:14,9; Н»О:0,490. (5)
Пример 29
Дигидрохлорид (25,35)-(2-(4-фторфенил)-пиперидин-3-илі-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил|-амина
Из 25-(4-фторфенил)-пиперидин-35-ил-амина-2кК,ЗК-бис-(4-ме-тил-бензилокси)-сукцината (2,14г), которьй растворяли в водном аммиаке (25мл концентрированного аммиака в 25мл НьО) и зкстрагировали хлороформом («7 (3 х 40мл) с получением свободного ооснования ов виде прозрачной жидкости (0,642г) и - 2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензальдегида (710мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошкообразного твердого вещества (603,бмгГ). - 50020) 2,05 - 2,37 (т, ЗН), 2,45 - 2,59 (т, 1Н), 3,26 - 3,49 (т, 1Н), 3,6 - 3,75 (т, 1Н), 3,77 (в, ЗН), « 3,98 - 4,07 (т, 1Н), 4,17 и 4,41 (29, 2Н, у - 12,5ГЦ для обоих), 4,98 (й, 1Н, 2. - 2Гц), 7,22 (а, ЗН, у - 8Гу), 7,39 (аа, 2Н, У - 7,5 и 5Гц), 7,66 (а, 1Н, У - 2,5Гц), 7,85 (ад, 1Н, 2-8 и 2Гц). «
Микроанализ для С2оНозЕМ8О.2НСІ.О.3НьО
Рассчитано С:52,14; Н:5,60; М:18,24; Н»О:1,290
Найдено С:51,95; Н:5,46; М:18,09; НьО:1,290. «
Пример 30
Дигидрохлорид цис-І(2-(4-фторфенил)-пиперидин-3-илі1-(2-ме-токси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил|-амина о) с Из цис-2-(4-фторфенил)-3-пиперидинамина (9бмг) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида "» (113мг) с получением указанного в заголовке соединения (За4мгГ). " 90020) 2,03 - 2,35 (т, ЗН), 2,42 - 2,55 (т, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 3,25 - 3,39 (т, 1Н), 3,60 - 3,73 (т, 1Н), 3,78 (в, ЗН), 3,94 - 4,03 (т, 1Н), 4,13 и 4,39 (24, 2Н, у - 13ГЦ для обоих), 4,98 (а, 1нН, у - 4Гу), 7,18 (а, 1Н,0-9ГЦ), 7,27 (Б 2Н, У - 8,5ГЦ), 7,36 - 7,46 (т, ЗН), 7,65 (ад, 1Н, У - 8,5 и 2,5Гц). т- Микроанализ для С24НоБЕМ8О.2НС.О.7Н50 «» Рассчитано С:52,33; Н:5,94; М:17,44; НьО:2,690
Найдено С:52,14; Н:5,94; М:17,28; НьО:2,690. і Пример 31 - 70 Дигидрохлорид щ цис-(2-(3,4-дифторФенил)-пипери-дин-3-иліІ-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил|-амина "7 Из цис-2-(3,4-дифторфенил)-3-пиперидинамина (1,49г) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензальдегида (218мг) с получением продукта восстановительного аминирования (187мг), часть которого (120ОмгГг) дв обрабатьвают концентрированной соляной кислотой (З капли) с получением указанного в заголовке соединения (б4мг).
ГФ) 9(020) 2,03 - 2,36 (т, ЗН), 2,42 - 2,56 (т, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 3,26 - 3,40 (т, 1Н), 3,62 - 3,74 (т, 1Н), юю 3,81 (в, ЗН), 3,97 - 4,06 (т, 1Н), 4,15 и 4,42 (29, 2Н, 7 - 13,5Гц для обоих), 4,98 (а, 1Н, у. - 3,5Гц), 7,18 - 7,52 (т, 5Н), 7,68 (494, 18-90 и 2,5ГЦ).
Микроанализ для С24 Но РоМегО.2НСЇ 60 Рассчитано С:51,75; Н:Б,38; М:17,2595
Найдено С:51,74; Н:5,17; М:17,3195.
Пример 32
Дигидрохлорид цис-І(2-(3,4-дифторфенил)-пиперидин-3-илі-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил|-амина
Из цис-2-(3,4-дифторфенил)-3-пиперидинамина (35бмг) и 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензальдегида (ЗбОмг) с бо с получением указанного в заголовке соединения (529МмгГ).
9(020) 2,05 - 2,38 (т, ЗН), 2,42 - 2,59 (т, 1Н), 3,25 - 3,39 (т, 1Н), 3,62 - 3,95 (т, 1Н), 3,81 (в, ЗН), 3,95 - 4,05 (т, 1Н), 4,16 и 4,41 (24, 2Н, у - 13Гц для обоих), 4,958 (а, 1Н, 9. - ЗГц), 7,13 - 7,30 (т, ЗН), 7,А1 (а, тн - вГц), 7,69 (ан, у - 2Гу), 7,86 (ад, 1Н, у - 8 и 2Гц), 9,59 (5, 1Н).
Микроанализ для С2оНо»боМгО.2НСІ.0.4Н50
Рассчитано С:49,99; Н:5,20; М:17,49; Н»О:1,590
Найдено С:49,89; Н:5,03; М:17,38; Нь»О:1,590.
Пример 33
Дигидрохлорид 70. цис-(2-(3,4-дифтор-фенил)-пиперидин-3-ил/І-(2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензил|-амина
Из цис-2-(3,4-дифтор-фенил)-пиперидин-35-ил-амина (9Змг) и 2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензальцнегида (120мг) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (46бмг). Т.пл. 26670.
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)), КГ - 0,42.
Пример 34
Дигидрохлорид цис-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензилі-(2-(4-трифтор-фенил)-пиперидин-3-ил1-амина
К перемешиваемому раствору цис-5-(2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензиламино1|-6-«4-трифторметил-фенил)-пиперидин-2-она (193,8мг) в сухом тетрагидрофуране (1Омл) добавляли боран (1М в ТГФ, 2,53мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 70ч, нейтрализовали насьіщенньім водньім карбонатом натрия, зкстрагировали зтилацетатом и внісушивали (М9504). После удаления растворителя получали остаток, которьій обрабатьівали трифторуксусной кислотой (1мл) в метаноле (25мл) и нагревали на паровой бане ЗОмин. После вьіпаривания получали соль трифторуксусной кислотьі, которую разделяли в смеси водного карбоната натрия (2М, 5Омл) и Га гр; зтилацетата (5Омл).
Органический раствор вьіделяли, промьівали еще раз водньм карбонатом натрия (2М, 2 х 5БОмл), і) вьісушивали (М9505) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (199мг), которьй очищали на ЕСС, злюируя 596-ньім метанол-дихлорметаном с получением продукта восстановления (115,8мгГ).
Зтот продукт восстановления (107,Змг) растворяли в смеси диоксана (0,7мл) и зтилацетата (0,Змл) и добавляли -- Концентрированную соляную кислоту (0,2бмл). Образовьшвался бельй осадок, которьй вьіделяли фильтрованием, промьівали зфиром вьісушивали (98,5мг). Зтот гидрохлорид растворяли в метаноле (5мл) и -- воде (0,бмл) и добавляли ацетон (20мл). Постепенно образовьівалось твердое вещество, которое фильтровали, вьісушивали при 40 - 457"С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде кремово-белого твердого вещества (43,УмгГг). З 9020) 2,08 - 2,42 (т, ЗН), 2,46 - 2,56 (т, 1Н), 2,68 (в, ЗН), 3,28 - 343 (т, 1Н), 3,72 (в, ЗН), 370 - «т 3,82 (т, 1Н), 4,05 - 4,16 (т, 2Н), 4,44 (а, їн, у - 13,5Гц), 5,07 (а, 1н, у - ЗзГу), 7,09 (а, їн, у - 9Гу), 7,Ал1а тн, - 2гу), 7,49 (а, 2Н, у - 8Гу), 7,64 (да, їн, 0-9 и 2Гц) 7,81 (а, 2Н, У - 8).
Масс спектрометрия. «
Для С22НоБЕзМеКО.т/2 447 (МН.
Получено аналогично: - ші с Пример 35 м Дигидрохлорид цис-|2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензилі-(2-(4-трифторметилфенил)-пиперидин-3-ил|-амина я Из цис-5-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)-бензиламино-6-(4-трифторметилфенил)-пиперидин-2-она (273, 1мг) и борана (1М в ТГФ, 3,7мл) с получением указанного в заголовке соединения (98,8мгГг). 50020) 2,05 - 2,60 (т, 4Н), 3,27 - 3,44 (т, 1Н), 3,67 - 3,83 (т, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 4,08 - 4,21 (т, 2Н), пи 4,44 (а, 1н, 0 - 13Гу), 5,054, їн, 2. - Згу), 7,09 (а, їн у - 8,5ГЦ), 7,45 (а, 2Н, 7 - 8Гуц), 7,66 (а, 1Н, у їз - 2Гуц), 7,78 (а, 2Н, у - 8Гу), 7,83 (ад, 1Н, У - 8,5 и 2Гц), 9,59 (в, 1Н).
Масс спектрометрия. це. Для С24НозЕзМвО т/2 433 (МН. -шо 70 Пример 36
Тригидрохлорид (5-(5-амино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил)-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина ть К свободному основанию дигидрохлорида (4-метокси-3--25-фенил-пиперидин-35-ил-аминометил)-фенил|-цианамида (0,08г) в ди-метилформамиде (мл) добавляли азид натрия (0,13г) и хлорид аммония (0,16г), а затем смесь нагревали до 1007С 18ч в атмосфере 22 азота. Смеси позволяли остьтть и добавляли рассол (10мл). Раствор зкстрагировали дихлорметаном (З х 10мл),
ГФ) обьединяли органические слои, вьісушивали (Ма»Зої) и вьіпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, злюируя смесью дихлорметан:зтанол:аммиак (200:8:1). Изолированньій продукт растворяли в о дихлорметане (5мл) и обрабатьвали хлороводородом (мл 1М раствора в зфире) с получением белого осадка.
Растворители вьіпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,048Гг). Т.пл. 228 - 23076. 60 ТСХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) В - 01.
Пример 37
Дигидрохлорид (2-зтокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-((25,351-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина
К раствору (25)|-фенилпиперидин-ІЗ5|-иламина (1,У9ммоль) в дихлорметане (20мл) добавляли уксусную кислоту (2,7моль). Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,7ммоль), смесь перемешивали 2ч и бо удаляли растворитель. Остаток разделяли между зтилацетатом (5Омл) и 2М раствором карбоната натрия.
Водную фазу вновь зкстрагировали зтилацетатом (2 х 5О0мл) и обьединеннье органические фазь! внісушивали (Ма»5О)) и восстанавливали до смоль), которую растворяли в горячем зтаноле (1О0мл) и обрабатьвали концентрированной соляной кислотой. Собирали кристалль! и вьісушивали с получением указанного в заголовке Соединения (0,68г) в виде белого кристаллического вещества. 90020) 1,32 (ЗН, 6 9 - 9ГЦ), 2,15 (т, 2Н), 2,35 (т, 1Н), 2,56 (ІН, т), 3,33 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 420 (а, тн, у. - 16Гу), 4,47 (а, їн, у - 16Гу), 4,98 (а, їн, у. - 4Гу), 7,12 (а, їн, 2 - 9Гц) 7,25 (т, 2Н), 7,45 (ЗН, т), 7,63 (й, 1Н, У - ЗГу), 7,82 (да, 1Н, у - 3,9Гц), 9,58 (в, 1Н).
Микроанализ для С24НовМ6О.2НеЇ
Рассчитано С:55,88;Н:6,25; М:18,26; СІ:15,790
Найдено С:55,51; Н:б,14; М:18,41; СІ:15,795.
Пример 38
Дигидрохлорид (|2-изопропокси-5-тетразол-1-ил-бензилі-(25,351-фенил-пиперидин-3-ил)-амина
Из 2-изопропил-5-тетразол-1-ил-бензальдегида (1,29ммоль) с получением указанного в заголовке 75 соединения (0,44г) в виде белого кристаллического твердого вещества. 5(020) 1,30 (6Н, т), 2,14 (т, 2Н), 2,55 (т, 1Н), 3,33 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 4,18 (а, тн, - 16Гц), 4,40 (а, їн, у - 16Гу), 4,63 (ІН, т), 4,93 (а, 1Н, 2. - ЗГц), 7,19 (т, ЗН), 7,39 (т, ЗН), 7,60 (а, 1Н, у - ЗГу), 7,82 (аа, 1Н, у - 3,9Гц), 9,58 (в, 1Н).
Микроанализ для Со»НовМ6О.2НСІ.О.8Н2о
Рассчитано С:55,07; Н:б6б,64; М:17,51; СІ:14,8905
Найдено С:55,13; Н:б6б,64; М:17,47; СІ:14,895.
Пример 39
Дигидрохлорид (|2-метокси-5-тетразол-2-ил-бензилІ-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из |25)-фенил-пиперидин-(З35|ил-амина (173мг) и 2-метокси-5-тетразол-2-ил-бензальцнегида (200мг) с ДС получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (285мГг). Т.пл. 22276. (5)
ТОХ (дихлорметан/метанол/аммиак (945:50:5)) М - 0,3.
Пример 40
Дигидрохлорид (2-метокси-5-тетразол-1-илметил-бензил)|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из 25-фенил-пиперидин-35-ил-амина (134мг) и 2-метокси-5-тетразол-1-илметил-бензальцнегида (16б5мг) с ж получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (235МмгГ). -
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,29. (Чо - 53,13" (с - 0,002г/мл, Н2О). -
Пример 41 «
Дигидрохлорид (2-метокси-5-тетразол-2-илметил-бен-зилІ|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из 258-фенил-гогагеридин-35-ил-амина. (8їмг) и 2-метокси-5-тетразол-2-илметил-бензальдегида (100мг) с Ж получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (122мгГ).
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) КІ - 0,36. утах(КВг) 3412, 2927, 1561, 1510, 1455, 1259, 1029 см". «
Пример 42
Дигидрохлорид (|2-метокси-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-бензиліІ-(цис-2-фенил-пиперидин-З-ил)-амина З с Из 2-фенил-пиперидин-3-ил-амина (81мг) и 2-метокси-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-бензальдегида (100мг) с "» получением указанного в заголовке соединения (50мгГг). " ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:8:1)) КІ - 0,06. (56, СОСІї) 1,45 (1Н, ад), 1,59 (ІН, ФЮ, 1,69 (2Н, Бг8в), 1,87 (ІН, Ф, 2,14 (1Н га), 2,73 - 2,87 (2На 49 миа),4,0(ЗН, в), 6,84 (1Н, с), 7,12 - 7,31 (ВН, т), 7,56(1Н, ав). шк Пример 43 ї» Дигидрохлорид (|2-метокси-5-(2-метил-2Н-тетрарол-5-ил)-бензилі|-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина
Из 2-фенил-пиперидин-3-ил-амина (240мг) и 2-метокси-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-бензальдегида (З0Омг) і с получением указанного в заголовке соединения (37ОмгГ). -о 70 ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (200:8:1)) МК - 0,10. (56, СОСІї) 1,41 (ІН, да), 1,61 (ІН, Ф, 1,69 (2Н, брів), 1,91 (ІН, Ю, 2,16 (1ІН, Бга), 2,8 (1Н, (4) 2,84 тя (ІН, 4), 3,28 (1Н, ада), 3,44, 3,75 (2Н, АВ), 3,47 (ЗН, в), 3,88 (1Н, а), 4,39 (ЗН, 8), 6,75 (1Н, а), 7,16 - 7,33 (5Н, т), 7,81 (1Н, а), 7,94 (1Н, аа).
Пример 44 25 Дигидрохлорид 15-(1-зтил-1Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензилІ-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
ГФ) Из 25-фенил-пиперидин-35-ил-амина (326бмг) и 5-(1-зтил-1Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензальдегида (430мг) кю с получением указанного в заголовке соединения (434мг) в виде твердого белого вещества.
ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (100:8:1)) МК - 0,43.
Пример 45 60. Дигидрохдорид
І5-(1-циклопропилметил-1Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензил|-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амина
Из 25-фенил-пиперидин-35-ил-амина (204мг) и 5-(1-циклопропилметил-1Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензальнегида (ЗООмг) с получением указанного в заголовке соединения (32Омг) в виде твердого желтого вещества. бо ТОХ (дихлорметан/зтанол/аммиак (94:5:1)) КІ - 0,34.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЄ ПРИМЕРЬ
Пример А
Стерильньй препарат мг/мл
Соединение из Примера 2 (дигидрохлорид) 0,3мг
Хлорид натрия ЗР 6б,Омг
Ацетат натрия ОБР. 2,6бмг 70 Уксусная кислота 1,1мг
Вода для Иньекций ЗР до мл
Компоненть! растворяют в части водьі для иньекций и доводят раствор до конечного обьема, обеспечивая содержание соединения из примера 2 в виде свободного основания в количестве 0,25мг/мл.
Раствор может бьіть упакован для иньекций в ампульі, виальї или шприцьі. Ампульї, виальї или шприць могут бьіть заполнень!ї асептически, и/или простерилизованьї, например путем автоклавирования при 12170.
Аналогичньм образом могут бьть приготовленьь другие стерильнье препарать, содержащие бмг соединения из примера 2 (ди-гидрохлорид) и обеспечивающие бмг/мл соединения из примера 2 в форме свободного основания.
Таблетки для перорального применения
Таблетки могут бьіть приготовлень! обьічньіми способами, например прямьм прессованием или влажной грануляцией.
Таблетки могут бьіть покрьїтьї оболочкой из подходящего для оболочек материала, такого как Орадгу УУпіе типа У5-1-7027, с использованием традиционньїх технологий. В альтернативном случає таблетки могут бьїть рев Покрьїть сахаром. сч
Пример Б (о)
Таблетки, полученнье прямьїм прессованием мг/таблетку
Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) О,бмг -
Стеарат магния 0,75Бг ч-
АмісеІ РНІ10О2 до 150,00 мг їч-
Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) пропускают через 30 ячеечное сито и смешивают с АмісеІ РНІ1О2 «І и стеаратом магния. Образующуюся смесь прессуют в таблетки с использованигм подходящей машинь! для Штамповки таблеток с 9/32" диаметром штампа, таким образом обеспечивая 0,5мг/таблетку соегдинения из М примера 2 в виде свободного основания.
Таблетки разной сильі, содержащие 2,4, 6,0 или 12,Омг/таблетку соединения из примера 2 в форме дигидрохлорида, могут бьіть приготовленьї аналогичньім способом, обеспечивая содержание соединения из « примера 2 в форме свободного основания 2, 5 и 1Омг/габлетку. 50 Пример В З с Влажная грануляция
Із» Может бьїіть использована пропись из примера Б. Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) растворяют в подходящем обьеме гранулирующего раствора (очищенная вода или 10956 РМР К29/32 в воде). После просушивания грануль! просеивают, например через 20 ячеечное сито, и смешивают со стеаратом магния.
Грануль! прессуют в таблетки, как описано в примере Б. е Таблетки другой силь, такие как описань в примере Б, могут бьіть полученьї аналогично. «» Пример Г - Суппозиторий - 20 Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) 10,Омг
Умперзої МУ32, твердьій жир до 2000,Омг -ь
В вьісокоскоростном миксере перемешивают измельченное лекарство в части расплавленного Уміерзо!ї МУ32 при около 367"С примерно 15мин. Вносят гомогенизированную суспензию в оставшуюся часть расплавленного
ММйерзо!ї М/У32 и перемешивают при около 367"С до достижения приемлемого состояния дисперсии. Наполняют о формь! 2000мг препарата, обеспечивая содержания соединения из примера 2 (в виде дигидрохлорида) в количестве 1Омг/суппозиторий. їмо) Пример Д во Капсуль! мг/капсулу
Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) 12,О0мг
Полизтилен гликоль 92,89мМг
Пропиленгликоль до200Омг 65 Смешивают вместе полизтилен гликоль и пропилен гликоль, используя, необходимьій нагрев. Мешают до гомогенного состояния. Добавляют измельченное соединение из примера 2 (дигидрохлорид) к смеси.
Перемешивают до гомогенности. Заполняют подходящую желатиновую массу с получением мягких желатиновьх капсул, содержащих 200мг препарата, обеспечивая содержание соединения из примера 2 в форме основания в количестве 1Омг/капсулу. Капсульь большей силь, например 0,5, 2,0 и 5,Омг/капсулу боединения из примера 2 в форме свободного основания, могут бьіть приготовленьї аналогично.
Пример Е
Сироп для перорального применения мг/мл
Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) 6,0мг 70 Сахароза 200мг
Метилпарабен 1,2мг
Пропилпарабен 0,15мг
Ароматизатор 1,5мг
Лимонная кислота 0,1мг
Очищенная вода до 1імл
Растворяют парабеньй в порции водьі), подогретой до около 90"С. Добавляют раствор парабенов к оставшейся порции водьі при перемешиваниий. Добавляют и растворяют остальнье компонентьі. Доводят препарат до конечного обьема и мешают до гомогенности. Заполняют препаратом контейнерь!ї, такие как гр Одноразовая чашка или бутьілочка для большого числа доз, обеспечивая содержание соединения из примера 2 в форме свободного основания в к
Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) 595 (соединения формуль! (І))
Кремнийорганическая жидкость 9090
Коллоидньій диоксид кремния Бо с о оличестве 5мг/мл.
Пример Ж
Трансдермальная система
Кремнийорганическую жидкость и лекарство смешивают вместе и добавляют коллоидньій диоксид кремния -- для увеличения вязкости. Материал распределяют дозами на слоистьій полимер, содержащий:полизфирньй «-- вьісвобождающий слой, прилегающий к коже липкий слой из силикона или акрилового полимера, контрольную мембрану из полиолефина (например полизтилена или поливинилацетата) или полиуретана и непроницаемую в поверхностную мембрану из многослойного полизфирного материала. Зтот слоистьій полимер затем запайвают «ф теплом.
Пример З в
Лиофилизированньй продукт
Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) 6,0мг «
Маннит 50,0мг
Ацетатньй буфер 8,2мг о, с Вода для иньекции до їмл . я Компонентьі растворяют в порции водь для иньекции. Препарат доводят до конечного обьема и перемешивают до гомогенности. Фильтруют препарат через стерильньій фильтр и заполняют из стерильнье стекляннье виаль. Лиофилизируют и запайвают виаль. Перед использованием доводят до готовности т. добавлением растворителя. ї» Пример И
Твердье желатиновье капсуль! -І - 50 Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) 12,00мг
Лактоза 80,0Омг - Стеарат магния 0,7Бмг
АмісеІ рН 102 до 150,00мг
Соединение из примера 2 (дигидрохлорид) пропускали сквозь 30 ячеечное сито и перемешивали с лактозой,
АмісеІ рН 102 и стеаратом магния. Образовавшуюся смесь распределяли в твердье желатиновье капсуль,, іФ) используя соответствующую машину для капсул, обеспечивая содержание соединения из примера 2 в форме ко основания в количестве 1Омг/капсулу.
Капсуль! другой силь! могут бьіть приготовленьі аналогично и обеспечивать содержание соединения из бор примера 2 в количестве 0,5, 2 и 5мг/капсулу.
Биологические тесть!
Как сказано вьіше, в вьішеописанном тесте бьіло показано, что соединения по изобретению ингибируют рвоту, индуцированную радиацией у хорьков. Конкретнее, соединение из примера 2, гидрохлорид (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(125,351-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина, ингибирует рвоту, 65 Миндуцированную радиацией у хорьков, при введений соєдинения за 1,54 до облучения в дозе 0,1мг/мл пОодКкожнО. Соединение из примера 7, гидрохлорид
(2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензил)-((25,351-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амина, ингибирует рвоту, индуцированную радиацией у хорьков, при введений соединения за 1,54 до облучения в дозе 0,0Змг/мл подкожно.
В тестах іп мімо при введений соединения по изобретению не наблюдали неблагоприятньїх или токсических зффектов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Заявка РСТ УУО-А-9109844 2. Заявка РСТ МУО-А-9301170 70 3. Вегдтап еї а. іп Сап. У). Спет. (1973), 51, 162 - 170. 4. Заявка на Европейский патент ЕР-А-0436334. 5. Зегеспетізігу ої Сагроп Сотроипав, Е. І. Еїеї! (МсОгаму НІЇЇ, 1962) 6. Табіез ої Кезоїміпд Адепів, 5.Н. УМпеп.
Claims (19)
1. Производнье 3-(5-тетразолилбензил)іаминопиперидина формульі (І)
(СН.), с 25 (8) а 3 МН в - 30 і в «- М - « Н | « 35 « А ч Кк й ; (І) ші с "з где В! обозначает С.4-Су алкокси группу; " В2 представляет собой группу А 6 Кк 2» Ми М іє / - М-м , - 50 ВЗ обозначаєт атом водорода или галогена; - В" и 2? независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена или группу С4-Суа алкил,
С.1-С; алкокси или трифторметил; 29 обозначаєт атом водорода, группу С.-С,. алкил, (СНо)т циклопропил, -5(0)4(СНо)т алкил, фенил, МА'В8, СНоС(О)СЕ»з или трифторметил; ГФ) В и 28 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу С.4-Су алкил или ацил; х представляєт собой 0 или 1; де п представляет собой 0, 1 или 2; т представляєт собой 0 или 1; 60 или фармацевтически приемлемьсе соль или сольват указанного соединения.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ге представляет собой С.-Су алкокси группу, В2 обозначает б5 й А т-м Ом ММ з где 29 представляет собой атом водорода, группу С41-Са алкил, циклопропил или трифторметил, х равно нулю и ВЗ, В" и В? каждьй является атомом водорода.
3. Соєдинение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что ВК! представляєт собой метокси группу.
4. Соединение по пп. 1-3, отличающееся тем, что 22 обозначаєт Й ра Х / сч птн М-АМ о
5. Соединение по пп. 1-4, отличающееся тем, что ві представляет собой атом водорода.
6. Соединение по пп. 1-5, отгличающееся тем, что ви в? каждьй представляет собой атом водорода. ч
7. Соединение по пп. 1-6, отличающееся тем, что 8 представляет собой атом водорода, группу С 1-С/ «- алкил или трифторметил.
8. Соединение по пп. 1-7, отличающееся тем, что х равно нулю. -
9. Соединение по п. 1, представляющее « собой(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(25-фенил-пиперидин-35-ил)-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. «І
10. Соединение, представляющее собой (2-метокси-5-(5-трифторметил-тетразол-1-ил)-бензил)|-(258-фенил-пиперидин-35-ил)-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. «
11. Соединение по п. 9 или 10, отличающееся тем, что находится в форме дигидрохлорида.
12. Соединение по пп. 1-11, отличающееся тем, что оно предназначено для использования в терапии. - с
13. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредствованньїх тахикининами, включая "з вещество Р, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемьй наполнитель, взятье в " зффективньїх количествах, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества используют соединение формульньїі (І) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
14. Способ получения соединения формуль (І) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, - отличающийся тем, что соединение формульі (ІЇ) їз я! 2 - і - 70 -М К (11) х у, ко в в бо подвергают взаимодействию с соединением формульі (ІІ) б5
Кк ре , (п) В 1 і24 а затем восстанавливают.
15. Способ получения соединения формуль (І) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где ВК? представляєт собой группу (А), как определено вьіше, х равно нулю и КУ представляєт собой -МН 2, отличающийся тем, что соединение формуль (ХХІ) Мне с (8) М з - Ім ' Ч - Кк «-- ча А (ХХІ) « « 5 4 В Кк « т0 подвергают взаймодействию с хлоридом аммония или азидом натрия. 8 с 16.
Способ получения соединения формуль (І) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, "» отличающийся тем, что восстанавливают соединение формуль (ХХІМ) п д? те (СН.), щ» -І - 50 .
М -х ві 1 Кк в) Й Ф) т (ХХМ) 60 5 в в Офіційний бюлетень "Промислоава власність".
Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 65 Мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002.
Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939319606A GB9319606D0 (en) | 1993-09-22 | 1993-09-22 | Chemical compounds |
GB9326583A GB9326583D0 (en) | 1993-12-31 | 1993-12-31 | Chemical compounds |
PCT/EP1994/003129 WO1995008549A1 (en) | 1993-09-22 | 1994-09-20 | 3-(5-tetrazolyl-benzyl)amino-piperidine derivatives and antagonists of tachykinins |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA44711C2 true UA44711C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=26303560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA96031099A UA44711C2 (uk) | 1993-09-22 | 1994-09-20 | Похідні 3-(5-тетразолілбензил)амінопіперидину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5703240A (uk) |
EP (1) | EP0720609B1 (uk) |
JP (2) | JP2865872B2 (uk) |
CN (1) | CN1061041C (uk) |
AP (1) | AP495A (uk) |
AT (1) | ATE173255T1 (uk) |
AU (1) | AU681190B2 (uk) |
BG (1) | BG62169B1 (uk) |
CA (1) | CA2172529A1 (uk) |
CO (1) | CO4290298A1 (uk) |
CZ (1) | CZ285479B6 (uk) |
DE (1) | DE69414590T2 (uk) |
DK (1) | DK0720609T3 (uk) |
ES (1) | ES2123829T3 (uk) |
FI (1) | FI961270A (uk) |
GR (1) | GR3029354T3 (uk) |
HK (1) | HK1004219A1 (uk) |
HR (1) | HRP940575B1 (uk) |
HU (1) | HU217428B (uk) |
IL (1) | IL111002A (uk) |
IS (1) | IS4208A (uk) |
NO (1) | NO307830B1 (uk) |
NZ (1) | NZ273614A (uk) |
OA (1) | OA10576A (uk) |
PE (1) | PE18295A1 (uk) |
PL (1) | PL179585B1 (uk) |
SI (1) | SI0720609T1 (uk) |
SK (1) | SK280901B6 (uk) |
UA (1) | UA44711C2 (uk) |
WO (1) | WO1995008549A1 (uk) |
Families Citing this family (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9317987D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IS4208A (is) * | 1993-09-22 | 1995-03-23 | Glaxo Group Limited | 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður |
AU4437896A (en) * | 1995-01-12 | 1996-07-31 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity |
GB9505692D0 (en) * | 1995-03-21 | 1995-05-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9513117D0 (en) * | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
GB9525296D0 (en) * | 1995-12-11 | 1996-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
NZ333062A (en) * | 1996-06-26 | 2000-06-23 | Warner Lambert Co | Use of [R,S]-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbamic acid benzofuran-2yl methyl ester in the treatment of emesis |
MX9706196A (es) * | 1996-08-14 | 1998-02-28 | Pfizer | Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p. |
MX9706944A (es) * | 1996-09-12 | 1998-08-30 | Pfizer | Quinuclidinas sustituidas con tetrazolilo como antagonistas de la sustancia p. |
US6117855A (en) | 1996-10-07 | 2000-09-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent |
DE69731657T2 (de) * | 1996-12-02 | 2005-12-01 | Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon | Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von substanz-verwendung störungen |
JP2001504851A (ja) * | 1996-12-02 | 2001-04-10 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 性的機能不全の治療のためのnk−1受容体拮抗薬の使用 |
US6114315A (en) * | 1996-12-02 | 2000-09-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety |
US5977104A (en) * | 1996-12-02 | 1999-11-02 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders |
DE69730515T2 (de) * | 1996-12-02 | 2005-09-01 | Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon | Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlungen von stress störungen |
US6613765B1 (en) | 1996-12-02 | 2003-09-02 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders |
CA2273785A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Raymond Baker | Use of nk-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders |
AU732633B2 (en) * | 1996-12-02 | 2001-04-26 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders |
WO1998024443A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders |
JP2001504847A (ja) * | 1996-12-02 | 2001-04-10 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 重抑鬱障害の治療のためのnk−1受容体拮抗薬の使用 |
US6100256A (en) * | 1996-12-02 | 2000-08-08 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders |
ATE288756T1 (de) * | 1996-12-02 | 2005-02-15 | Merck Sharp & Dohme | Verwendung von nk-1 rezeptorantagonisten zur behandlung von schweren depressionen, die von angstzuständen begleitet werden |
WO1998024447A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders |
WO1998024446A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating movement disorders |
US5861417A (en) * | 1996-12-19 | 1999-01-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives |
AU744261B2 (en) * | 1997-04-24 | 2002-02-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders |
AU736542B2 (en) * | 1997-06-27 | 2001-08-02 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
WO1999007375A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders |
AU738047B2 (en) * | 1997-08-04 | 2001-09-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania |
GB9716457D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9716463D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9723544D0 (en) * | 1997-11-07 | 1998-01-07 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6156749A (en) * | 1997-12-01 | 2000-12-05 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating movement disorders |
US6271230B1 (en) | 1997-12-01 | 2001-08-07 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders |
US6087348A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-11 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders |
GB9816897D0 (en) * | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
JP2002537245A (ja) * | 1999-02-18 | 2002-11-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 5−ht3レセプターアンタゴニストの使用 |
JP2001039954A (ja) * | 1999-05-24 | 2001-02-13 | Tomono Agrica Co Ltd | ヘテロ環誘導体 |
WO2002028853A1 (fr) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant |
WO2002064022A2 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Duke University | Therapy for cerebral vasospasm |
US20040142929A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-07-22 | Ramon Merce-Vidal | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence |
US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
JP2006508948A (ja) * | 2002-10-30 | 2006-03-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ケモカイン受容体活性のヘテロアリールピペリジンモジュレーター |
GB0308968D0 (en) * | 2003-04-17 | 2003-05-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US7579480B2 (en) | 2003-08-01 | 2009-08-25 | Toyo Kasei Kogyo Company Limited | Alkoxy-(tetrazol-1-yl)benzaldehyde compound and process for producing the same |
CN1580283A (zh) * | 2003-08-13 | 2005-02-16 | 清华大学 | 一种检测核酸分子的方法 |
CA2547283C (en) * | 2003-11-26 | 2010-11-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
GB0409098D0 (en) * | 2004-04-23 | 2004-05-26 | Glaxo Group Ltd | Medicament |
RU2388751C2 (ru) | 2004-07-15 | 2010-05-10 | Амр Текнолоджи, Инк. | Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина |
JP2006137691A (ja) * | 2004-11-11 | 2006-06-01 | Toyo Kasei Kogyo Co Ltd | 2−アルコキシ−5−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物の製造方法 |
ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
UA95454C2 (uk) | 2005-07-15 | 2011-08-10 | Амр Текнолоджи, Інк. | Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну |
KR20080048502A (ko) | 2005-09-29 | 2008-06-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
EP2805945B1 (en) | 2007-01-10 | 2019-04-03 | MSD Italia S.r.l. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
WO2008090117A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
WO2008120653A1 (ja) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | インドールジオン誘導体 |
JP4827986B2 (ja) | 2007-06-08 | 2011-11-30 | マンカインド コーポレ−ション | IRE−1αインヒビター |
JP5501227B2 (ja) | 2007-06-27 | 2014-05-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての4−カルボキシベンジルアミノ誘導体 |
KR20100126467A (ko) | 2008-03-03 | 2010-12-01 | 타이거 파마테크 | 티로신 키나아제 억제제 |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
WO2010008894A1 (en) * | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Valeant Pharmaceuticals International | Benzyloxy anilide derivatives useful as potassium channel modulators |
US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
CA2760837C (en) | 2009-05-12 | 2018-04-03 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
EP2429293B1 (en) | 2009-05-12 | 2014-10-29 | Bristol-Myers Squibb Company | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF |
JP5099731B1 (ja) | 2009-10-14 | 2012-12-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | p53活性を増大する置換ピペリジン及びその使用 |
WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
EP3330377A1 (en) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
EP3587574B1 (en) | 2010-08-17 | 2022-03-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
WO2012027236A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
EP3327125B1 (en) | 2010-10-29 | 2020-08-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
EP2729147B1 (en) | 2011-07-04 | 2017-09-06 | IRBM - Science Park S.p.A. | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
BR112015006990A2 (pt) | 2012-09-28 | 2017-07-04 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso de pelo menos um composto |
PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
IL271464B2 (en) | 2017-06-30 | 2024-08-01 | Chase Therapeutics Corp | NK-1 antagonist compositions and methods for use in the treatment of depression |
EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
JP2021514976A (ja) | 2018-02-26 | 2021-06-17 | オスペダーレ・サン・ラッファエーレ・エッセエッレエッレ | 眼痛の治療における使用のためのnk−1拮抗薬 |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
EP4117673A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Treatment of stem cell deficiency |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
US5332817A (en) * | 1990-01-04 | 1994-07-26 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles |
US5232929A (en) * | 1990-11-28 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use |
UA39168C2 (uk) * | 1991-06-20 | 2001-06-15 | Пфайзер, Інк. | Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі |
PT675886E (pt) * | 1992-12-10 | 2000-12-29 | Pfizer | Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p |
IS4208A (is) * | 1993-09-22 | 1995-03-23 | Glaxo Group Limited | 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður |
-
1994
- 1994-09-19 IS IS4208A patent/IS4208A/is unknown
- 1994-09-19 IL IL11100294A patent/IL111002A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-20 HR HR940575A patent/HRP940575B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-20 CO CO94042544A patent/CO4290298A1/es unknown
- 1994-09-20 JP JP7509554A patent/JP2865872B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 PE PE1994251007A patent/PE18295A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-09-20 CA CA002172529A patent/CA2172529A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-20 AU AU76974/94A patent/AU681190B2/en not_active Ceased
- 1994-09-20 CZ CZ96830A patent/CZ285479B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-20 EP EP94927627A patent/EP0720609B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 CN CN94194145A patent/CN1061041C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-20 SI SI9430208T patent/SI0720609T1/xx unknown
- 1994-09-20 DK DK94927627T patent/DK0720609T3/da active
- 1994-09-20 DE DE69414590T patent/DE69414590T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 SK SK383-96A patent/SK280901B6/sk unknown
- 1994-09-20 NZ NZ273614A patent/NZ273614A/en unknown
- 1994-09-20 WO PCT/EP1994/003129 patent/WO1995008549A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-20 HU HU9600722A patent/HU217428B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-20 PL PL94313619A patent/PL179585B1/pl unknown
- 1994-09-20 ES ES94927627T patent/ES2123829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 UA UA96031099A patent/UA44711C2/uk unknown
- 1994-09-20 AT AT94927627T patent/ATE173255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-20 US US08/612,843 patent/US5703240A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-21 AP APAP/P/1994/000671A patent/AP495A/en active
-
1996
- 1996-03-19 FI FI961270A patent/FI961270A/fi unknown
- 1996-03-21 NO NO961156A patent/NO307830B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 OA OA60801A patent/OA10576A/en unknown
- 1996-04-09 BG BG100487A patent/BG62169B1/bg unknown
-
1997
- 1997-07-23 US US08/899,190 patent/US5843966A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-24 HK HK98103471A patent/HK1004219A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 JP JP10224991A patent/JPH11106341A/ja active Pending
-
1999
- 1999-02-10 GR GR990400441T patent/GR3029354T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA44711C2 (uk) | Похідні 3-(5-тетразолілбензил)амінопіперидину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі | |
DE69431604T2 (de) | Benzofuranderivate als tachykininantagonisten | |
AU713095B2 (en) | 3-benzylaminopyrrolidines and -piperidines as tachykinin receptor antagonists | |
EP0799231B1 (en) | Spiroketal derivatives, compositions containing them and their use as therapeutic agents | |
EP0802912B1 (en) | Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity | |
US5962485A (en) | N-(2-benzyloxy-1-phenethyl)-N-(2'-methoxyethyl)amino-methane compounds are useful as tachykinin antagonists | |
JPH11502810A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしての3−ベンジルアミノ−2−フェニルピペリジン | |
JPH09507500A (ja) | gem二置換アザシクロ系のタキキニン拮抗薬 | |
TW492960B (en) | Azetidine derivatitives, relevant processes of manufacture and the uses thereof as tachykinin inhibitors | |
WO2000056728A1 (en) | Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents | |
CA2991572A1 (en) | 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as cot modulators | |
EP0560604A1 (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives as 5-HT3 antagonists | |
RU2136675C1 (ru) | Производные 3-(5-тетразолилбензил)аминопиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
CA2237638A1 (en) | Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists |