HU217428B - 3-(5-Tetrazolil-benzil)-amino-piperidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány (I) általánős képletű piperidinszármazékőkra és azők gyó-gyászatilag elfőgadható sóira és szőlvátjaira vőnatkőzik – a képletbenR1 jelentése 1–3 szénatőmős alkőxicsőpőrt; R2 jelentése (C) általánősképletű csőpőrt; R3 jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm; R4 jelentésehidrőgén- vagy halőgénatőm, metilcsőpőrt, metőxicsőpőrt vagy triflűőr-metil-csőpőrt; R5 jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm; R6 jelentésehidrőgénatőm, 1– 3 szénatőmős alkilcsőpőrt, (CH2)m-ciklőprőpil-csőpőrt, –S(O)n-metil-- csőpőrt, fenilcsőpőrt, –NR7R8 általánősképletű csőpőrt, CH2C(O)CF3 képletű csőpőrt vagy triflűőr-metil-csőpőrt; R7 jelentése hidrőgénatőm vagy 1– 2 szénatőmős alkilcsőpőrt;R8 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–2 szénatőmős acil- csőpőrt; xjelentése 0 vagy 1; n jelentése 0 vagy 2; és m jelentése 0 vagy 1. Atalálmány szerinti, (I) általánős képletű vegyületek a tachikininekspecifikűs antagőnistái. ŕ

Description

A találmány piperidinszármazékokra, azok előállítási eljárására és azokat tartalmazó gyógyászati kompozíciókra vonatkozik.

Közelebbről, a találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek hatásos és specifikus antagonistái a tachikinineknek, ideértve a P-anyagot és egyéb neurokinineket is.

A P-anyagra nézve antagonista hatékonyságú, 3amino-piperidin-származékokat ismertet például a WO-A-9109844 számú és a WO-A-9301170 számú nemzetközi közrebocsátási irat.

A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületekre - ahol a képletben R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

R² jelentése (C) általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkilcsoport, (CH2)m-ciklopropil-csoport, -S(O)n-metilcsoport, fenilcsoport, -NR⁷R⁸ általános képletű csoport, CH2C(O)CF₃ képletű csoport vagy trifluormetil-csoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1 -2 szénatomos alkilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1 -2 szénatomos acilcsoport;

x jelentése 0 vagy 1;

n jelentése 0 vagy 2; és m jelentése 0 vagy 1 és azok gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóiként megemlítjük a gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sókat, így például a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, alkilszulfonátokat vagy arilszulfonátokat (például a metánszulfonátokat vagy ptoluolszulfonátokat), a foszfátokat, az acetátokat, a citrátokat, a szukcinátokat, a tartarátokat, a fumarátokat és a maleátokat. Különösen előnyösek a dihidrokloridsók.

Egyéb sók, így az oxalátok - bár önmagukban gyógyászatilag nem elfogadhatók - hasznosak lehetnek az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása során közbenső termékekként.

A továbbiak során, amikor találmány szerinti vegyületekről beszélünk, egyaránt hivatkozunk az (I) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira.

Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek legalább két királis centrummal rendelkeznek [amelyeket az (I) általános képletben *-gal jelölünk], és így ezek a vegyületek két pár optikai izomer alakjában (vagyis enantiomerekként) és azok keverékeiként léteznek, ideértve a racém elegyeket is.

Például az (I) általános képletű vegyületek cisz-izomerek lehetnek, amelyeket az (a) és a (b) képleteken mutatunk be, vagy pedig transz-izomerek, amelyeket a (c) és a (d) képleteken mutatunk be, vagy pedig ezek elegyei is lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek (a)-(d) képleteken bemutatott összes izomerje és azok elegyei, ideértve a racém elegyeket is, a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen ciszizomerek alakjában vannak [amelyeket az (a) és a (b) képletek jelölnek]. Különösen előnyösek a (b) képletű 2S-, 3S-izomerek. A W szubsztituens jelentését a (e) képlet, míg a Z szubsztituens jelentését az (f) képlet mutatja.

Az (I) általános képletben az 1-3 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, így például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy prop-2-oxicsoport. Az 1-3 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, így például metil-, etil-, propilvagy prop-2-il-csoport.

Az (I) általános képletben a halogénatom fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom lehet.

Az (I) általános képletben az R¹ szubsztituens előnyösen metoxi-, etoxi- vagy prop-2-oxi-csoport lehet.

Amikor az (I) általános képletben R³ jelentése halogénatom, ez előnyösen klóratom, még előnyösebben fluoratom lehet.

Az R⁵ szubsztituens megfelelő jelentései hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom lehetnek. R⁴ és R⁵ előnyös jelentései közül az alábbiakat nevezzük meg: mindkettő hidrogén vagy mindkettő fluoratom, vagy pedig az egyiknek a jelentése metilcsoport, míg a másik jelentése halogénatom, például fluoratom vagy brómatom.

Amikor az (I) általános képletben R⁶ jelentése -NR⁷R⁸ csoport, ez előnyösen NH₂, NH-metil, NHC(O)metil vagy N(C!_₂-alkil)₂-csoport, például N(metil)₂-csoport vagy N(etil)₂-csoport.

Amikor az (I) általános képletben R⁶ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, ez célszerűen metil-, etilvagy propilcsoport.

Amikor az (I) általános képletben R⁶ jelentése -S(O)_n-metil-csoport, ez előnyösen -S-metil-csoport vagy -SO₂-metil-csoport.

Amikor R² jelentése (C) általános képletű csoport, x előnyös jelentése 0.

R¹ előnyös jelentése metoxicsoport.

R³ előnyös jelentése hidrogénatom.

R⁴ és R⁵ előnyös jelentése hidrogénatom.

R⁶ előnyös jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, vagy trifluormetil-csoport.

x előnyös jelentése 0.

Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös osztályában R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, R² jelentése (C) általános képletű csoport - ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, x jelentése 0, míg R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületeknek az az osztálya is előnyös, amelyben R^l jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, R² jelentése (C) általános képletű csoport ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil2

HU 217 428 Β csoport, ciklopropilcsoport, -S(O)_n-metil-csoport (ahol n jelentése 0) vagy trifluor-metil-csoport -, x jelentése 0, míg R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportjában R¹ jelentése metoxicsoport, R² jelentése (C) általános képletű csoport, x jelentése 0, R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom, míg R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy trifluor-metil-csoport.

A találmány szerinti előnyös vegyületek közül az alábbiakat nevezzük meg: 2-metoxi-[5-(5-propil-tetrazol-l-il)-benzil]-(cisz-2fenil-piperidin-3-il)-amin;

[5-(5-etil-tetrazol-1 -il)-2-metoxi-benzil]-(cisz-2-fenilpiperidin-3-il)-amin;

(2-metoxi-5-tetrazol-1 -il-benzil)-(cisz-2-fenilpiperidin-3-il)-amin;

[2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-1 -il)-benzil]-(cisz-2fenil-piperidin-3-il)-amin;

2-metoxi-5-(5-trifluor-metil-tetrazol-1 -il)-benzil]-cisz2-fenil-piperidin-3-il)-amin;

[5-(5-ciklopropil-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzil]-(cisz2-fenil-piperidin-3 -il)-amin;

2-metoxi-[5-(5-metil-szulfanil-tetrazol-l-il)-benzil](cisz-2-fenil-piperidin-3-il)-amin és azok 2S, 3S-enantiomerjei, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.

A találmány szerinti vegyületek közül még az alábbi előnyös vegyületeket nevezzük meg: cisz-(2-metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-(2-p-tolilpiperidin-3-il)- amin;

cisz-[2-metoxi-5-(5-trifluor-metil-tetrazol-1 -il)-benzí 1[2-p-tolil-piperidin-3-il]-amin, cisz-[2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-2-ptolil-piperidin-3-il)-amin, cisz-[2-(3-bróm-fenil)-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5tetrazol- l-il-benzil)-amin;

cisz- [2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-1 -i l)-benzi 1] - [2-(4metoxi-fenil)-piperidin-3-il]-amin; cisz-[2-(3-bróm-4-metil-fenil)-piperidin-3-il]-[2metoxi-5-(5-metil-tetrazol-1 -il)-benzil]-amin; cisz-[2-(3-klór-fenil)-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5tetrazol-1 -il-benzil)-amin;

cisz-[2-(3-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-[2-metoxi-5-(5trifluor-metil-tetrazol-1 -il)-benzil]-amin; cisz-[2-(3-fluor-4-metil-fenil)-piperidin-3-il]-[2metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-amin; cisz-[2-(3-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-[2-metoxi-5-(5metil-tetrazol-1 -il)-benzil]-amin; cisz-2-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-[2-metoxi-5-metiltetrazol-1 -il)-benzil]-amin;

cisz-[2-(3,4-difluor-fenil)-piperidin-3-il]-[2-metoxi-5(5-metil-tetrazol-1 -il)-benzil]-amin; cisz-[2-(3,4-difluor-fenil)-piperidin-3-il]-[2-metoxi-5tetrazol-1 -il-benzil]-amin, cisz-[2-(3,4-difluor-fenil)-piperidin-3-il]-[2-metoxi-5(5-trifluor-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-amin;

cisz-[2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-[2-(4trifluor-metil-fenil)-piperidin-3-il]-amin;

cisz-[2-metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil]-[2-(4-trifluor-metil-fenil)-piperidin-3-il]-amin;

különösen azok 2S, 3S-enantiomeijei, továbbá:

[2-metoxi-5-(5-fenil-tetrazol-l-il)-benzil]-(2S-fenilpiperidin-3S-il)-amin;

[2-metoxi-5-(5-metil-imino-4,5-dihidro-tetrazol-l-il)benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amin; N-(l-{4-metoxi-3-[(2S-fenil-piperidin-3S-il-amino)metil]-fenil}-lH-tetrazol-5-il)-acetamid, [5-(5-dimetil-amino-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzilj(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amin; [5-(5-dietil-amino-tetrazol-1 -il)-2-metoxi-benzil]-(2Sfenil-piperidin-3 S-il)-amin;

1,1,1 -trifluor-3-( 1 - {4-metoxi-3-[(2S-fenil-piperidin-3Sil-amino)-metil]-fenil}-lH-tetrazol-5-il)-propán-2-on; [5-(5-metánszulfonil-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzil](2 S-fenil-piperidin-3 S-il)-amin; [3-klór-2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-(2Sfenil-piperidin-3 S-il)-amin; [2S-(4-fluor-fenil)-piperidin-3S-il]-[2-metoxi-5-(5trifluor-metil-tetrazol-1 -il )-benzi 1] -amin; (2S,3S)-[2-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-metoxi-5tetrazol-1 -il-benzil)-amin;

[5-(5-amino-tetrazol-1 -il)-2-metoxi-benzil]-(2S-fenilpiperidin-3S-il)-amin;

(2-etoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)-amin;

(2-izopropoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)-amin;

és azok gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek még az alábbiak:

(2-metoxi-5-tetrazol-1 -il-benzil)-(2S-fenil-piperidin3S-il)-amin és [2-metoxi-5-(5-trifluor-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-(2Sfenil-piperidin-3 S-il)-amin, valamint azok gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a dihidrokloridsói és a szolvátjai.

Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a vegyületeket különböző módokon és különböző elnevezési konvenciók szerint lehet megnevezni. így például a „(2-metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amin-dihidroklorid” vegyületet nevezhetjük ,,[(2-metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil) ([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amin-[2S]-fenil-piperidin[3S]-il-amin-dihidroklorid]”-nak vagy „(2metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-(2S-fenil-piperidin-3Sil)-amin-dihidroklorid”-nak is. A „(2-metoxi-5-tetrazol-1 -il-benzil)-(cisz-2-fenil-piperidin-3-il)-amin”-t elnevezhetjük „cisz-(2-metoxi-5-tetrazol-1 -il-benzil)-(2fenil-piperidin-3-il)-amin”-nak is. A vegyületeken belül a ,,...-3-piperidin-amin” részt nevezhetjük „...-piperidin-3-il-amiri’-nak is. Valamennyi elnevezés egyformán helyes. Itt megjegyezzük, hogy az R és S megjelölés szögletes zárójelekben (például [2S] alakban) vagy szögletes zárójelek nélkül is megjelenhet.

A találmány szerinti vegyületek mind in vitro, mind in vivő antagonistái a tachikinineknek, ideértve a Panyagot és egyéb neurokinineket is, és így a vegyületek felhasználhatók tachikininek által előidézett állapotok kezelésére, ideértve a P-anyag és egyéb neurokininek által előidézett állapotokat is.

HU 217 428 Β

A találmány szerinti vegyületek NK,-receptorkötő affinitást mutatnak, amit in vitro az a képességük mutat, hogy elmozdítják a [3H]-P (SP) anyagot az U-373MG humán asztrocitómasejtek sejtmembránjainak NK_t-receptorairól. Az U-373MG-membránokat (25-35 pg protein kémcsövenként) 20 °C hőmérsékleten állítottuk elő, és [3H]-SP-vel (0,6-0,8 nM) inkubáltuk 40 percen keresztül. Nem specifikus kötődést határoztunk meg, mert ez maradt 1 μΜ (+)CP-99,994 jelenlétében.

NK|-receptorkötő affinitást határoztunk meg in vitro azáltal is, hogy a vegyületek képesek voltak [3H]-P(SP) anyagot elmozdítani rekombináns humán NK,-receptorokról kínaihörcsög-petefészek (CHO) sejtmembránokon kifejezve. A CHO-sejtmembránokat (3-5 pg protein kémcsövenként) olyan módon állítottuk elő, hogy [3H]-SP-vel (0,6-0,8 nM) inkubáltuk 20 °Chőmérsékleten 40 percen keresztül. Nem specifikus kötődésként azt határoztuk meg, ami 1 μΜ (+)CP 99,994 jelenlétében maradt.

A találmány szerinti vegyületekről bebizonyosodott, hogy hányás elleni hatásuk van, amit például az bizonyít, hogy gátolni tudják a sugárzás által előidézett hányást vadászmenyétben. Ennél a modellnél az öklendezés és a hányás közel 20 perccel azt követően kezdődik meg, hogy az egész testet besugározták (2 grey=200 rád). A kísérleti vegyületet közvetlenül a besugárzás után adagoljuk (például i. p., p. o., i. v., s. c.), és a hányingerre gyakorolt hatását megfelelő kontrollokon való összehasonlítás alapján határozzuk meg. A hányás elleni hatékonyságot egyéb hánytatószerek, így például ciszplatin és ipekakuana felhasználásával is ki lehet mutatni. Egy másik módszer szerint a kísérleti vegyületeket besugárzás előtt vagy a hánytatószerrel való kezelés előtt adhatjuk be például 1,5,3 vagy 6 órával a besugárzás előtt.

A találmány szerinti vegyületekről az is bebizonyosodott, hogy a sugárzás által előidézett hányingert a fenti kísérletben 0,03-3 mg/kg s. c. dózis adagolása esetén gátolják.

A találmány szerinti vegyületek hatékony és specifikus NK|-antagonisták. Emellett orálisan jó biohozzáférhetőséget mutatnak, és előnyös hatásidőtartamuk van.

A találmány szerinti vegyületek hasznos fájdalomcsillapítók, mert kedvezően felhasználhatók az alábbi fájdalmak kezelésére: műtét utáni fájdalmak; sérüléses műtéti fájdalom, így karidegfonat fájdalma; krónikus fájdalmak, így ízületi gyulladásos fájdalmak, például az oszteoartritisz, reumás artritisz vagy pszoriázisos artritisz esetében, idegfájdalmak, így herpesz utáni idegfájdalom, trigeminális neuralgia, szegmentális vagy bordák közötti neuralgia, rostos idegfájdalom, égő érzéssel járó idegfájdalom, periferikus idegbántalom, diabéteszes idegbántalom, kemoterápiás kezelés által kiváltott idegbántalom, AIDS által kiváltott idegbántalom, a nyakszirthez tartozó idegfájdalom, a térdhajlatban fellépő idegbántalom, a nyelv és a garat idegfájdalma, szimpatikus reflexdisztrófia, végtag-fantomfájdalmak; a fejfájás különböző formái, így a migrén, akut krónikus feszültség okozta fejfájás, halántékfájdalom, a felső állcsonthoz tartozó szinuszfájdalom, összetett fejfájás; fogfájás; rákos fájdalom; zsigeri eredetű fájdalom; a gyomor- és bélrendszer fájdalma; idegbecsípődési fájdalom; porcsérülésből eredő fájdalom; menstruációs fájdalom; agyhártyagyulladás; gerincvelőburok-gyulladás; csontvázizomzati fájdalom; alsó háttáji fájdalom, például gerincszűkület esetén; porckorongsüllyedés; ülőidegzsába; angina; ízületmerevedést okozó csigolyasérülés; köszvény; égések; sebhelyfájdalom; viszketés; és szélhűdés utáni fájdalom, így szélhűdés utáni talamikus fájdalom.

A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló anyagokként is használhatók, különösen asztma, influenza, krónikus bronchitis és reumatoid ízületi gyulladás kezelésében. A gyomor- és bélrendszer gyulladásos betegségeinek a kezelésében, így a Crohn-féle betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, gyulladásos bélbetegség és nem szteroid jellegű gyógyszerek által előidézett károsodás kezelésére; a bőr gyulladásos betegségei, így herpesz és ekcéma kezelésére; a húgyhólyag gyulladásos betegségei, így a hólyaghurut és az önkéntelen vizelés kezelésére; továbbá szemgyulladás és foggyulladás kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek allergiás rendellenességek kezelésére is felhasználhatók, különösen a bőr allergiás rendellenességeinek, így csalánkiütés kezelésére, valamint a légutak allergiás rendellenességeinek, így az orrüreggyulladás kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek kedvezően felhasználhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek a kezelésére is, különösen elmebajok, így skizofrénia, rögeszme vagy elbutulás esetén; kognitív rendellenességek, például Alzheimer-betegség esetén; szorongás esetén; AIDS-szel összefüggő elbutulás ellen; diabetikus idegbántalom ellen; szklerózis multiplex ellen, depresszió ellen, Parkinson-betegség ellen; gyógyszerfüggőség vagy túlgyógyszerezés ellen. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók izomemyesztő és görcsoldó anyagokként is.

A találmány szerinti vegyületek hasznosak hányinger kezelésére, vagyis émelygés, öklendezés és hányás ellen. A hányinger kifejezés alatt akut hányingert, késleltetett vagy késői hányingert és hányingert megelőző állapotot is értünk. A találmány szerinti vegyületek bármilyen ok által előidézett hányinger kezelésére alkalmasak. így például a hányingert előidézhetik gyógyszerek, például rákellenes kemoterápiás anyagok, így alkilezőszerek, például ciklofoszfamid, karmusztin, lomusztin és klorambucil; citotoxikus antibiotikumok, például daktinomicin, doxorubicin, mitomicin-C és bleumicin; antimetabolitok, például citarabin, metotrexát és 5-fluoruracil; vinka-alkaloidok, például etopozid, vinblasztin és vinkrisztin; és egyéb anyagok, így például ciszplatin, dakarbazin, prokarbazin és hidroxi-karbamid; valamint ezeknek az anyagoknak a kombinációi; hányingert idézhet elő továbbá a besugárzási betegség; sugárzásterápia, például a mell vagy a has besugárzása, így például rák kezelésekor; mérgek; toxinok, így anyagcserezavarok vagy fertőzés által, például gyomorhurut által kiváltott toxinok vagy baktériumos vagy vírusos gyomor- és bélrendszeri fertőzés által felszabadított toxinok; terhesség; fültomácbeli (vesztibuláris) rendellenességek, így mozgásbetegség, szédülés és Meniére-betegség; műtét utáni betegség; székrekedés; csökkent gyomor- és bélrendsze4

HU 217 428 Β ri mozgékonyság; zsigeri fájdalom, például szivizomelhalás vagy hashártyagyulladás; migrén; koponyán belüli megnövekedett nyomás; koponyán belüli csökkent nyomás (például magasságbetegség); opioid fájdalomcsillapítók, így morfin okozta hányinger; és gyomor- és nyelőcső-visszaáramlási betegség, savemésztési zavar, túlzott élelmiszer- vagy italfogyasztás; savgyomor; savanyú gyomor; étel-visszaöklendezés; gyomorégés, így időnkénti gyomorégés, éjszakai gyomorégés és étel által előidézett gyomorégés, valamint emésztési zavar.

A találmány szerinti vegyületek a gyomor- és bélrendszer rendellenességeinek a kezelésére is felhasználhatók; ilyen rendellenességek az érzékenybél-szindróma; bőrrendellenességek, így a pikkelysömör, a viszketés és a leégés; érgörcsbetegségek, így az angina, a vaszkuláris fejfájás és a Reynaud-betegség; az agyi vérelégtelenség, így a pókhálóhártya alatti vérzést követő agyi érgörcs; kötőszöveti és kollagénmegbetegedések, így scleroderma (a bőr keményedésével járó, az egész szervezetet érintő kollagénbetegség) és eozinofil fascioliasis; az immunrendszer túlzott vagy visszafogott működésével összefüggő rendellenességek, így a szisztémás lupus erythematosus és reumás megbetegedések, így kötőszövet-gyulladás; és köhögés.

A találmány ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit és szolvátjait szolgáltatja a gyógyászatban, különösen az embergyógyászatban való felhasználás céljára.

A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak vagy szolvátjainak a felhasználására is vonatkozik olyan gyógyszerek előállítására, amelyek tachikininek - ide értve a P-anyagot és egyéb neurokinineket által előidézett állapotok kezelésére használhatók fel.

A találmány módszert is szolgáltat emlősök - ideértve az embert is - kezelésére különösen tachikininek ideértve a P-anyagot és egyéb neurokinineket is - által előidézett állapotok kezelésére. Ez a módszer abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját hatásos mennyiségben adjuk a betegnek.

Itt külön hangsúlyozzuk, hogy a „kezelés” kifejezés egyúttal a megelőzésre, valamint a kialakult tünetek könnyítésére is vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban is adagolhatjuk, azonban a hatóanyagot előnyösen gyógyászatilag kiszerelt alakban használjuk fel.

Ennek megfelelően a találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek az (I) általános képletű vegyületből vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából legalább egyet tartalmaznak, és bármilyen adagolási formának megfelelő alakban vannak kiszerelve. Az ilyen kompozíciók előnyösen gyógyszerként való felhasználásra alkalmas alakban, különösen embergyógyászati felhasználásra alkalmas alakban vannak elkészítve, és a szokásos módon vannak gyógyszerkészítménnyé alakítva, egy vagy több gyógyászatilag felhasználható hordozó- vagy segédanyag felhasználásával.

Az (I) általános képletű vegyületeket orális, bukkális, parenterális, topikális (ideértve a szemészeti és a nazális) vagy rektális adagolásnak megfelelő alakban vagy nyújtott hatású alakban való felhasználás céljára formulázhatjuk, vagy pedig (szájon vagy orron át való) belélegeztetéssel vagy inhalálással való adagolás céljára alkalmas alakban szerelhetjük ki. Orális adagoláshoz a gyógyászati kompozíció például tabletta vagy kapszula lehet, amelyet gyógyászatilag felhasználható segédanyagokkal a szokásos módszerekkel állíthatunk elő; ilyen segédanyagok lehetnek kötőanyagok [például előzselatinált kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz]; töltőanyagok (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát); csúsztatóanyagok (például magnéziumsztearát, talkum vagy szilícium-dioxid); szétesést elősegítő anyagok (például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát); vagy nedvesítőanyagok (például nátrium-lauril-szulfát). A tablettákat be lehet vonni a szakmában jól ismert módszerekkel. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy pedig ezek forgalomba hozhatók száraz termékként, amelyet felhasználás előtt vízzel vagy egyéb megfelelő hordozóval kell folyékony állapotba vinni. Az ilyen folyékony készítmények a szokásos módon gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal készíthetők. Ilyen anyagok lehetnek: szuszpendálószerek (például szorbitszirup, cellulózszármazékok vagy hidrogénezett, ehető zsírok); emulgeálószerek (például lecitin vagy akácia); nemvizes hordozóanyagok (például mogyoróolaj, olajszerű észterek, etil-alkohol vagy frakcionált növényi olajok); és tartósítószerek (például metil- vagy propilp-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav). A készítmények tartalmazhatnak puffersókat, ízesítőanyagokat, színezőszereket és édesítőszereket is a szükségnek megfelelően.

Az orális adagolás céljára szolgáló készítményeket előnyös olyan formában kiszerelni, hogy azok a hatóanyagot ellenőrzött ütemben adják le.

Szájon át történő adagolás céljára a készítmény tabletta vagy szögletes pasztilla alakjában szerelhető ki a szokásos módon.

A találmány szerinti vegyületek parenterális adagolás céljára is kiszerelhetők bóluszinjekció vagy folytonos infúzió útján való adagolással. Az injekciós készítmények egységdózis formájában is előállíthatok, például ampullákként vagy többdózisú tartályokként, hozzáadott tartósítószerrel. A készítmények előállíthatok szuszpenziók, oldatok vagy emulziók alakjában olajos vagy vizes hordozókkal, és tartalmazhatnak a formulázást megkönnyítő anyagokat, így szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálóanyagokat. A hatóanyag lehet azonban por alakú is, ahol a port felhasználás előtt megfelelő hordozóval, például steril, baktériummentes vízzel kell folyékony állapotba vinni.

A találmány szerinti vegyületek helyi alkalmazás céljára is kiszerelhetők kenőcsök, krémek, gélek, borogatóoldatok, pesszáriumok, aeroszolok vagy cseppek (például szem-, fül- vagy orrcseppek) alakjában. A kenőcsök és krémek például vizes vagy olajos alapon formulázhatók megfelelő sűrítő- és/vagy gélesítőanyagok

HU 217 428 Β hozzáadásával. A szemben való alkalmazás céljára szolgáló kenőcsök steril módszerrel gyárthatók, sterilizált alkotórészek felhasználásával.

A borogatóoldatokat vizes vagy olajos alapon készíthetjük, és általában egy vagy több emulgeálószert, stabilizálószert, diszpergálószert, szuszpendálószert, sűrítőszert vagy színezőszert is tartalmaznak. Cseppeket vizes vagy nemvizes alapon állíthatunk elő, és azok egy vagy több diszpergálószert, stabilizálószert, oldódást elősegítő szert vagy szuszpendálószert is tartalmaznak, de emellett tartalmazhatnak tartósítószert is.

A találmány szerinti vegyületek rektális kompozícióként is elkészíthetők, így szuppozitóriumokként vagy beöntésekként, a szokásos végbélkúp-alapanyagokat, így kakaóvajat és egyéb glcierideket használva fel alkotórészekként.

A találmány szerinti vegyületek kiszerelhetők tartós hatóanyag-leadású készítményekként is. Az ilyen hosszú hatású készítmények alkalmazhatók implatátumokként (például bőr alatt vagy intramuszkulárisan) vagy intramuszkuláris injekcióként. így például a találmány szerinti vegyületek kiszerelhetők megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokkal (például emulzióként egy olajban) vagy ioncserélő gyantákként, vagy pedig gyengén oldódó származékokként, például gyengén oldódó sóként.

Orron át való adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket oldatokként szerelhetjük ki megfelelő mérő- vagy egységdózist adagoló készülék segítségével való adagoláshoz, vagy pedig olyan porkeverékként, amelyet megfelelő hordozóval együtt adagolunk, megfelelő adagolókészülék felhasználásával.

A készítmények a hatóanyagot 0,1 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben, például 0,1-99 tömeg% mennyiségben tartalmazhatják, az adagolási módszertől függően. A találmány szerinti vegyületek javasolt adagja 0,05 mg-tól mintegy 400 mg-ig teijedő mennyiség testsúlykilogrammonként és naponként, például 0,05-5 mg/kg/nap. Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a napi adagot célszerű változtatni a beteg korától és állapotától függően, és a pontos adagot végül a kezelőorvos vagy sebész állapítja meg. Az adag az adagolás módjától és a kiválasztott vegyülettől is függ.

Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal együtt lehet adagolni a szokásos módon végzett bármilyen úton történő felhasználáshoz. A megfelelő dózisokat egy szakember könnyen meg tudja állapítani. Például az (1) általános képletű vegyületeket egy olyan, szinergizmust nem mutató, szisztémás gyulladásgátló kortikoszteroiddal, így például metil-prednizolonnal vagy dexametazonnal, vagy egy 5HT₃-antagonistával, így ondanszetronnal, graniszetronnal vagy metoklopramiddal kombinálva lehet alkalmazni. Tachikininantagonisták - ideértve a P-anyagot és egyéb neurokinineket is -, például az (I) általános képletű vegyületeket szimpatomimetikumokkal, így efedrinnel, pszeudoefedrinnel és oxametazolinnal kombinálva is lehet alkalmazni. Az NKi-receptorok specifikus antagonista vegyületeit, így az (I) általános képletű vegyületeket olyan vegyületekkel kombinálva lehet adagolni, amelyek specifikus NK₂-receptorantagonisták.

Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok sóit és szolvátjait az alábbiakban ismertetett általános módszerekkel lehet előállítani. Az alábbi leírásban az R^l, R², R³, R⁴ és R⁵ szimbólumok, valamint x jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározások szerintivel, hacsak más jelentést nem adunk meg.

Egy első általános (A) módszer szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy közbenső iminszármazékot állítunk elő, amit kívánt esetben elkülöníthetünk. Ezután az imint redukáljuk, megfelelő redukálószert, így fém-hidridet, például egy borán-hidridet, alán-hidridet vagy egy fém-hidrid-komplexet, így lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-bór-hidridet, vagy egy szerves fémkomplexet, így borán-metil-szulfidot, 9-bora-biciklononánt (9-BBN), trietil-szilánt, nátrium-triacetoxi-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet és hasonlókat használva redukálószerként. Egy másik módszer szerint katalitikus hidrogénezést használhatunk, például megfelelő oldószerben, így etanolban platina-katalizátort.

A kondenzációs reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, így egy alkoholban (például metanolban), egy aromás szénhidrogénben (például benzolban, toluolban vagy xilolban) vagy egy klórozott szénhidrogénben (például diklór-metánban vagy diklór-etánban) folytatjuk le szobahőmérséklettől a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőfokon. A reakciót előnyösen egy megfelelő savas kondenzálószer, így p-toluolszulfonsav vagy ecetsav és/vagy egy dehidratálószer, így ^egy molekulaszita jelenlétében folytatjuk le, vagy pedig a reakciót Dean-Stark-körülmények között is lejátszathatjuk.

A redukciós lépést előnyösen egy megfelelő oldószerben, így acetonitrilben, dimetil-formamidban, benzolban, klórozott szénhidrogénekben, így diklór-metánban vagy diklór-etánban, éterekben, így dietil-éterben, tetrahidrofüránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban és alkoholokban, így etanolban folytatjuk le 0 °Ctól a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőfokon.

Az a) eljárást egy lépésben is lefolytathatjuk a közbenső termékként keletkező imin elkülönítése nélkül, ha a kondenzációs reakciót nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. Ebben az esetben nincs szükség további redukcióra.

Amikor az a) eljárást olyan (III) általános képletű kiindulási vegyülettel hajtjuk végre, amelyben R² jelentése (C) általános képletű csoport, R⁶ célszerű jelentése

1-4 szénatomos alkilcsoport.

(II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet megfelelő redukálókörülmények között redukálunk, így katalitikus hidrogénezéssel, például platinakatalizátort, például platina(IV)-oxidot használva megfelelő oldószerben, így etanolban, előnyösen tömény sósav jelenlétében.

(IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy 2-klór-3-nitro-piridint egy (V) általános kép6

HU 217 428 Β letű vegyülettel reagáltatunk palládium (O) katalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (O) jelenlétében. A reakciót előnyös egy oldószer, így egy éter, például dimetoxi-etán jelenlétében, emelt hőmérsékleten és célszerűen egy bázis, így nátrium-karbonát jelenlétében lefolytatni.

Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő bróm-vegyületet Grignardfeltételek mellett reagáltatjuk, majd a kapott közbenső terméket triizopropil-boráttal reagáltatjuk.

Egy másik módszer szerint a (II) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (VI) általános képletű vegyületeket megfelelő redukálókörülmények között, például fém-hidrid-komplex, így nátrium-bór-hidrid felhasználásával, cirkónium(IV)-klorid jelenlétében redukálunk megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban.

(VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy (VII) általános képletű vegyületeket hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk piridin jelenlétében.

(VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy (VIII) általános képletű vegyületeket ózonnal reagáltatunk kálium-terc-butoxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így diklór-metán és metanol elegyében.

(VIII) általános, képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy (IX) általános képletű vegyületeket metil-4-nitro-butiráttal és ammónium-acetáttal reagáltatunk megfelelő oldószerben, így egy alkoholban, például etanolban emelt hőmérsékleten.

(III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy (X) általános képletű vegyületeket egy C,_₄ alkilezőszerrel, így egy C₁₄ alkil-jodiddal reagáltatunk egy bázis, így kálium-karbonát jelenlétében.

(X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy (XI) általános képletű vegyületeket hexametilén-tetraminnal reagáltatunk trifluor-ecetsav jelenlétében, emelt hőmérsékleten.

Olyan, (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (A) általános képletű csoport és x jelentése 0, úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő p-hidroxianilint vagy annak egy védett származékát (XII) általános képletű vegyületekkel (ahol R⁹ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport), például trietil-orto-acetáttal reagáltatunk ecetsavban, majd az így kapott reakcióterméket emelt hőmérsékleten nátrium-aziddal reagáltatjuk, és szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk.

Olyan, (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (A) általános képletű csoport és x jelentése 0, úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet vagy annak egy védett származékát nátrium-aziddal reagáltatjuk ecetsavban, emelt hőmérsékleten, és kívánt esetben az így kapott termékről a védőcsoportot eltávolítjuk.

(XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet vagy annak egy védett származékát gyantán megkötött trifenil-foszfinnal reagáltatjuk szén-tetrakloridban, emelt hőmérsékleten.

(XIV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő p-hidroxi-anilint vagy annak egy védett származékát a megfelelő savkloriddal vagy savanhidriddel, például R⁶-COC1 vagy R⁶-CO.O.COR⁶ általános képletű vegyülettel, például trifluor-ecetsavanhidriddel vagy ciklopropán-karbonil-kloriddal reagáltatjuk.

Olyan, (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (A) általános képletű csoport és x jelentése 0, vagy azok védett származékait úgy is elő lehet állítani, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet vagy annak védett származékát egy savanhidriddel, így trifluor-ecetsavanhidriddel vagy trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és nátrium-aziddal reagáltatjuk acetonitrilben.

Olyan, (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (A) általános képletű csoport, x jelentése 0 és R⁶ jelentése -NH₂ csoport, olyan módon is elő lehet állítani, hogy (XV) általános képletű vegyületeket vagy azok védett származékát ammónium-kloriddal és nátrium-aziddal reagáltatjuk emelt hőmérsékleten, célszerűen oldószerben, így dimetil-formamidban, majd kívánt esetben az így kapott vegyület védőcsoportját eltávolítjuk.

(XV) általános képletű vegyületeket olyan módon állíthatunk elő, hogy olyan, (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (A) általános képletű csoport, x jelentése 0 és R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy azok egy védett származékát n-butil-lítiummal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban.

Olyan, (III) általános képletű vegyületeket vagy azok védett származékait, amelyekben R⁶ jelentése egy fentebb meghatározott csoport, olyan módon alakíthatunk át egy (III) általános képletű másik vegyületté vagy annak védett származékává, amelyben R⁶ jelentése egy eltérő csoport, hogy a kiindulási vegyületet a szokásos eljárásokkal kezeljük, így alkilezzük, acilezzük vagy oxidáljuk.

(III) általános képletű vegyületeket olyan módon is előállíthatunk, hogy (XVI) általános képletű vegyületeket megfelelő oxidálószerrel, így mangán-dioxiddal oxidálunk megfelelő oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban, emelt hőmérsékleten.

(XVI) általános képletű vegyületeket olyan módon állíthatunk elő, hogy (XVII) általános képletű vegyületeket megfelelő redukálószerrel, így egy fémhidridkomplexszel, például lítium-bór-hidriddel redukálunk megfelelő oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban, vagy egy alkoholban, például etanolban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében.

Olyan, (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (A) általános képletű csoport és x jelentése 0, a megfelelő 2-alkoxi-5-amino-benzoesavmetil-észterből állíthatunk elő (XII) általános képletű vegyületekkel, például trietil-orto-formiáttal és nátrium-aziddal jégecetben és dimetil-formamidban végzett reagáltatással, emelt hőmérsékleten.

A megfelelő 2-alkoxi-5-amino-benzoesav-metilészterek vagy ismertek, vagy pedig ismert vegyületek előállítására szolgáló ismert eljárásokkal, például a Bergman és munkatársai által leírt módszerrel [Can. J. Chem., 57, 162-170 (1973)] állíthatók elő.

HU 217 428 Β

Olyan, (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport és x jelentése 1, olyan módon állíthatunk elő, hogy (XVIII) általános képletű vegyületeket (ahol hal jelentése halogénatom, például bróm- vagy klóratom) tetrazollal reagáltatunk egy bázis, így trietilamin vagy kálium-karbonát jelenlétében, megfelelő oldószerben, így diklór-metánban vagy dimetil-formamidban.

Olyan, (XVIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben x jelentése 1, olyan módon állíthatunk elő, hogy (XIX) általános képletű vegyületeket vagy azok egy védett származékát egy szén-tetrahalogeniddel, például szén-tetrabromiddal reagáltatunk trifenil-foszfin és egy megfelelő oldószer, például dietil-éter jelenlétében, majd kívánt esetben a kapott vegyületet védőcsoport-mentesítjük.

(XIX) általános képletű vegyületeket a megfelelő aldehidek redukálásával állíthatunk elő, miután előzőleg az R csoporthoz orto-helyzetben levő aldehidcsoportot védőcsoporttal láttuk el.

Olyan, (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (B) általános képletű csoport és x jelentése 0, olyan módon állíthatunk elő, hogy a megfelelő l-fluor-4-nitro-benzolt 1 H-tetrazollal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, emelt hőmérsékleten, majd a nitrocsoportot katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, és ezt követően a kapott aminofunkciót alkoholfunkcióvá alakítjuk salétromossav felhasználásával.

Olyan, (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (C) általános képletű csoport, olyan módon állíthatunk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet egy (XXI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy palládium (O) katalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (O) jelenlétében megfelelő oldószerben, így egy éterben (például dimetoxi-etánban) emelt hőmérsékleten.

(XX) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek előállítására megadott fentebbi módszerekhez hasonló módon lehet előállítani.

Olyan, (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (C) általános képletű csoport, x jelentése 0 és R⁶ jelentése hidrogénatom, olyan módon is előállíthatunk, hogy (XXII) általános képletű vegyületeket vagy azok egy védett származékát tributil-ónaziddal reagáltatjuk emelt hőmérsékleten, majd kívánt esetben a kapott termékről a védőcsoportot eltávolítjuk.

(XXII) általános képletű vegyületeket a megfelelő p-hidroxi-benzonitrilből és hexametilén-tetraminból lehet előállítani olyan módszerrel, mint amilyennel a (X) általános képletű vegyületekből a (XI) általános képletű vegyületeket lehet előállítani.

Egy további általános b) eljárás szerint az olyan, (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (A) általános képletű csoport, x jelentése 0 és R⁶ jelentése -NH₂ csoport, olyan módon lehet előállítani, hogy (XXIII) általános képletű vegyületeket ammónium-kloriddal és nátrium-aziddal reagáltatunk olyan feltételek között, mint amilyeneket fentebb a (III) általános képletű vegyületeknek a (XV) általános képletű vegyületekből való előállítása kapcsán írtunk le.

(XXIII) általános képletű vegyületeket olyan módon állíthatunk elő, hogy (XV) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk olyan körülmények között, mint amilyeneket fentebb az a) eljárással kapcsolatban írtunk le.

Egy további, c) általános eljárás szerint (I) általános képletű vegyületeket olyan módon is elő lehet állítani, hogy (XXIV) általános képletű vegyületeket megfelelő redukálószerrel, így egy fémhidriddel, például boránhidriddel redukálunk megfelelő oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban, környezeti hőmérsékleten.

(XXIV) általános képletű vegyületeket olyan módon lehet előállítani, hogy (III) általános képletű vegyületeket (XXV) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk olyan körülmények között, mint amilyeneket fentebb az a) eljárás kapcsán írtunk le.

A (XXV) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy pedig ismert vegyületek előállítási eljárásához hasonló módszerekkel állíthatók elő, például azzal a módszerrel, amelyet az EP-A-0436334 számú európai közrebocsátási irat ismertet, amelyet jelen bejelentésünkbe hivatkozásként iktatunk be.

A hidroxilcsoport megfelelő védőcsoportja lehet benzilcsoport, amelyet a szokásos eljárásokkal vihetünk be és távolíthatunk el. A védőcsoport-mentesítést például katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük.

Az aldehidcsoportokat acetálokként védhetjük, amelyeket a szokásos módszerekkel vihetünk be és távolíthatunk el. A védőcsoport lehasítását például savas hidrolízissel végezhetjük.

A (XXIII) és a (XXIV) általános képletű vegyületek, amelyek az (I) általános képletű vegyület előállításának hasznos közbenső termékei, gyógyászati hatékonysággal is rendelkeznek mint a tachikininek antagonistái, és ezért gyógyászati felhasználásuk szintén a találmány oltalmi körébe tartozik.

Ahol az (I) általános képletű vegyületnek sóként, például gyógyászatilag elfogadható sóként való elkülönítésére van szükség, ezt olyan módon végezhetjük el, hogy az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis alakjában egy megfelelő sav megfelelő mennyiségével reagáltatjuk egy meg felelő oldószerben, így egy alkoholban (például metanolban vagy etanolban), egy észterben (például etil-acetátban) vagy egy éterben (például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban).

Gyógyászatilag elfogadható sókat egyéb sókból is előállíthatunk, ideértve az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható egyéb sóit, a szokásos módszereket használva.

Az (I) általános képletű vegyületek könnyen elkülöníthetők oldószer-molekulákkal társítva megfelelő oldószerből végzett kristályosítással vagy abból végzett lepárlással, ilyen módon a megfelelő szolvátokat képezve.

Amikor az (I) általános képletű vegyületek sajátos enantiomerjére van szükség, ezt például olyan módon állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyület

HU 217 428 Β megfelelő enantiomerelegyéből rezolváljuk az enantiomert, a szokásos módszerek felhasználásával.

így egy példában egy megfelelő, optikailag aktív savat használhatunk fel egy (I) általános képletű vegyület enantiomerelegyével való sóképzésre. Az izomer sók így kapott elegyét például frakcionált kristályosítással különíthetjük el a diasztereoizomer sókká, amelyekből az (I) általános képletű vegyület kívánt enantiomeijét a kívánt szabad bázissá való átalakítással különíthetjük el.

Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyület enantiomerjeit a kívánt mértékben optikailag aktív közbenső vegyületekből szintetizálhatjuk, az itt leírt általános eljárások bármelyikét használva.

Egy különösen alkalmas módszer a (II) általános képletű, optikailag aktív közbenső vegyületek előállítására abban áll, hogy (2R,3R)-bisz-(4-metil-benzoiloxi)-borostyánkősavat frakcionált kristályosításnak vetünk alá. így a (II) általános képletű közbenső vegyület cisz-(S,S)-alakját kaphatjuk meg annak enantiomerelegyéből (például a racém elegyből) (2R,3R)-bisz-(4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősav frakcionált kristályosításával megfelelő oldószerben, így egy vizes alkoholban, például vizes etanolban, a kapott só elkülönítésével és annak szokásos módszerekkel, például vizes ammónia használatával a megfelelő, optikailag aktív szabad bázissá való átalakításával. Az ilyen eljárás új, és ezért a találmány oltalmi körébe tartozik.

A (II) általános képletű közbenső vegyületek között képzett sók - ideértve a 2-fenil-piperidin-3-il-amint, valamint a (2R,3R)-bisz-(4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősavat - új vegyületek, és ezért szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Egy (I) általános képletű vegyület specifikus enantiomerjeit a megfelelő enantiomerelegynek egy királis oszlopon, például királis, preparatív, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával végzett kromatografálásával is elő lehet állítani.

Egy (I) általános képletű vegyület specifikus diasztereoizomeijeit szokásos módszerekkel lehet előállítani, például megfelelő aszimmetrikus kiindulási vegyületből végzett szintézis útján, az itt leírt bármelyik eljárást használva, vagy pedig egy (I) általános képletű vegyület izomerelegyének megfelelő diasztereoizomerszármazékokká, például sókká való átalakításával, amelyeket azután szokásos módszerekkel, például kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással el lehet választani.

Egyes esetekben a diasztereoizomerek további származékok előállítása nélkül elválaszthatók egymástól.

Szokásos rezolválási módszerek vannak leírva például E. L. Eliel „Szénvegyületek sztereokémiája” (Stereochemistry of Carbon Compounds) c. könyvében (McGraw Hill, 1962) és S. H. Wilen „Rezolválószerek táblázatai” (Tables of Resolving Agents) c. könyvében.

A fentebb leírt különböző általános módszerek felhasználhatók a kívánt csoportok bevitelére a kívánt vegyület lépésenként! szintézisének bármelyik szakaszában, és szakemberek számára nyilvánvaló, hogy ezek az általános módszerek különböző utakon kombinálhatok az ilyen többlépéses eljárásokban. A többlépéses eljárások reakcióinak sorrendjét természetesen úgy választjuk meg, hogy az alkalmazott reakciókörülmények ne befolyásolják a molekulában azokat a csoportokat, amelyeket a végtermékben megkívánunk.

A találmányt tovább szemléltetjük az alábbi kiviteli példákban, amelyek a közbenső vegyületek és a végtermékek előállítására vonatkoznak. Ezek a példák azonban semmilyen szempontból nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg. A flash-oszlopkromatográfiát (FCC) szilikagélen (Merck 9385) hajtottuk végre. A példákban említett „éter” szó dietil-éterre vonatkozik.

1. közbenső vegyület

4-Tetrazol-l-il-fenol

0,1 mól p-amino-fenol 140 ml jégecettel készített oldatához nitrogénatmoszférában, 70-75 °C hőmérsékleten 0,1 mól trietil-orto-formiátot adtunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 4 órán át kevertük, majd 0,32 mól nátrium-azidot adtunk hozzá részletekben. A reakcióelegyet 18 órán át állni hagytuk, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük, 400 ml jeges vízre öntöttük, 3x400 ml dietil-éterrel és 400 ml etil-acetáttal extraháltuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. így sötétbarna maradékot kaptunk, amelyet etanol és dietil-éter 1:1 térfogatarányú, 200 ml elegyével kezeltünk, majd leszűrtünk. így 30% hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet. Vékonyréteg-kromatografálással (éter) Rf=0,65.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

2. közbenső vegyület

4-(5-Metil-tetrazol-l-il)-fenol

0,05 mól p-amino-fenolból, 0,05 mól trietil-ortoacetátból és 0,16 mól nátrium-azidból állítottuk elő a cím szerinti vegyületet sötétbarna, szilárd anyagként, 8%-os hozammal.

Vékonyréteg-kromatografálással (éter) Rf=0,8.

3. közbenső vegyület

4-(5-Etil-tetrazol-l-il)-fenol

0,05 mól p-amino-fenolból, 0,05 mól trietil-ortopropionátból és 0,16 mól nátrium-azidból állítottuk elő a cím szerinti vegyületet sötétbarna, szilárd anyagként, 9%-os hozammal.

Vékonyréteg-kromatografálással (éter) Rf=0,7.

4. közbenső vegyület

4-(5-Propil-tetrazol-l-il)-fenol g p-amino-fenolból, 8,1 g trimetil-orto-butirátból és 10 g nátrium-azidból állítottuk elő a cím szerinti vegyületet sötétbarna folyadékként (0,55 g).

Vékonyréteg-kromatografálással (éter és diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegye) Rf=0,27.

5. közbenső vegyület

2-Hidroxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehid

HU 217 428 Β

0,01 mól 4-tetrazol-l-il-fenol 20 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát és 0,04 mól hexametilén-tetramint 70 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítettünk, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük és 50 ml 2N kénsavoldatot adtunk hozzá. Az elegyet 3 χ 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Az így kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, oldószerként diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet 30%-os hozammal kaptuk.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,6.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

6. közbenső vegyület

2-Hidroxi-5-(5-metil-tetrazol-1 -il)-benzaldehid

3,97 mmol 4-(5-metil-tetrazol-l-il)-fenolból 70%-os hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,9.

7. közbenső vegyület

5-(5-Etil-tetrazol-I-il)-2-hidroxi-benzaldehid

4,73 mmol 4-(5-etil-tetrazol-l-il)-fenolból a cím szerinti vegyületet 50%-os hozammal kaptuk meg fehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,9.

8. közbenső vegyület

2-Hidroxi-5-(5-propil-tetrazol-l-il)-benzaldehid

0,55 g 4-(5-propil-tetrazol-l-il)-fenolból 0,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga folyadékként.

Vékonyréteg-kromatografálással (éter és diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegye) Rf=0,41.

9. közbenső vegyület

5-(5-Ciklopropil-tetrazol-l-il)-2-hidroxi-benzaldehid

1,5 g 4-(5-ciklopropil-tetrazol-l-il)-fenolból 810 mg közbenső vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként, 96 °C olvadásponttal.

10. közbenső vegyület

2-Hidroxi-5-(5-metil-szulfanil-tetrazol-l-il)-benzaldehid

10,64 g 4-(5-metil-szulfanil-tetrazol-l-il)-fenolból 5,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán)

Rf=0,35.

11. közbenső vegyület

2-Hidroxi-5-(5-fenil-tetrazol-1 -il)-benzaldehid

2,32 g 4-(5-fenil-tetrazol-l-il)-fenolból 1,75 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán) Rf=0,6.

12. közbenső vegyület

3-Fluor-2-hidroxi-5-(5-metil-tetrazol-1 -il)-benzaldehid

2,8 g 2-fluor-4-(5-metil-tetrazol-l-il)-fenolból 2,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (ciklohexán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,7.

13. közbenső vegyület

2-Hidroxi-5-(5-trifluor-metil-tetrazol-1 -il)-benzaldehid mmol 4-(5-trifluor-metil-tetrazol-l-il)-fenolból

8,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (hexán és dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,36.

14. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehid

2,63 mmol 2-hidroxi-5-tetrazol-l-il-benzalhid 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3,95 mmol kálium-karbonátot és 3,95 mmol jód-metánt adtunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában 2 órán át kevertük. Az elegyet 100 ml vízre öntöttük, és az így képződött fehér, szilárd anyagot leszűrtük. így 67%-os hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet.

Vékonyréteg-kromatografálással (éter) Rf=0,45.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

15. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehid

2,79 mmol 2-hidroxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 42%-os hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet fehér tűk alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,5.

16. közbenső vegyület

5-(5-Etil-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzaldehid

2,84 mmol 5-(5-etil-tetrazol-l-il)-2-hidroxi-benaldehidből 67%-os hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (éter) Rf=0,4.

17. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-(5-propil-tetrazol-l-il)-benzaldehid

300 mg 2-hidroxi-5-(5-propil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 265 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (éter) Rf=0,27.

18. közbenső vegyület

5-(5-Ciklopropil-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzaldehid

800 mg 5-(5-ciklopropil-tetrazol-l-il)-2-hidroxibenzaldehidből 800 mg vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként, 142 °C olvadásponttal.

HU 217 428 Β

19. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-(5-metil-szulfanil-tetrazol-l-il)-benzaldehid

5,0 g 2-hidroxi-5-(5-metil-szulfanil-tetrazol-l-il)benzaldehidből 2,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,8.

20. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-(5-fenil-tetrazol-l-il)-benzaldehid

0,636 g 2-hidroxi-5-(5-fenil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 0,575 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán) Rf=0,55.

21. közbenső vegyület

2- Metoxi-5-(5 -metil-imino-4,5-dihidro-tetrazol-1 il)-benzaldehid

0,5 g l-(3-[l,3]-dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-lHtetrazol-5-il-aminból 0,15 g cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (5% metanolt tartalmazó diklór-metán) Rf=0,6.

22. közbenső vegyület

3- Fluor-2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehid

2,2 g 3-fluor-2-hidroxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)benzaldehidből 1,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk krémszínű, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,4.

23. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-(5-trifluor-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehid

1,56 mmol 2-hidroxi-5-(5-trifluor-metil-tetrazol-lil) benzaldehidből 0,48 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (éter és hexán 2:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,38.

24. közbenső vegyület

2-Etoxi- 5-tetrazol- 1-il-benzaldehid

Etil-jodidból és 2,6 mmol 2-hidroxi-5-tetrazol-l-ilbenzaldehidből 0,52 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

v max (KBr) =1677 cm¹.

25. közbenső vegyület

2-Izopropoxi-5-tetrazol- 1-il-benzaldehid

Izopropil-jodidból és 2,6 mmol 2-hidroxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehidből 0,40 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként, v max (KBr)= 1681 cm-·.

26. közbenső vegyület [2S]-Fenil-piperidin-[3S]-il-amin[2R,3R]-bisz-(4metil-benzoil-oxi)-szukcinát (1:1)

143 g (2R,3R)-bisz-(4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősavat adtunk részletekben 5 perc alatt 66 g racém 2-fenil-piperidin-3-il-amin 5,21 ml etanollal és 783 ml vízzel készített, 60 °C hőmérsékletű, kevert oldatához. Ezután az oldatot 0,5 órán át kevertük 60-70 °C hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőmérsékletre hagytuk lehűlni. A szilárd anyagot leszűrtük és vákuumban 70 °C hőmérsékleten szárítottuk. így 80 g anyagot kaptunk. 10 g mintát 510 ml etanolból és 90 ml vízből átkristályosítottunk. így 7,6 g, közel színtelen kristályt kaptunk 169-171 °C olvadásponttal.

Elemzési eredmény C₁₁H₁₆N₂.C2₀H₁₈O_g.2H₂O-ra számítva :

számított: C 62,2; H 6,4; N 4,7%. talált: C 62,6; H6,2; N4,5%.

[a]²⁰D=+34,3.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

27. közbenső vegyület

2S-(4-Fluor-fenil)-piperidin-3S-il-amin-2R,3Rbisz-(4-metil-benzoil-oxi)-szukcinát

1,0 g racém 2-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il-aminból és 2,0 g (2R,3R)-bisz-(4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősavból 803,5 mg cím szerinti vegyületet állítottunk elő fehér, szilárd anyagként.

δ (CD₃OD): 1,5-2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,27 (d, 1H, J=2 Hz), 5, 86 (s, 2H), 7,0 (t, 2H, J=8,7 Hz), 7,3 (d, 4H, J= 8,5 Hz), 7,45 (dd, 2H, J= 8, 7 és 5 Hz).

Királis, nagynyomású folyadékkromatográfia Chiralcer-OD-H oszlopon, eluálószerként 2% izopropilalkoholt tartalmazó hexánt használva, csupán egyetlen enantiomert mutattunk ki (t_R=35,83 perc).

Vékonyréteg-kromatografálással (ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,36.

28. közbenső vegyület [2S]-Fenil-piperidin-[3S]-il-amin [2S]-Fenil-piperidin-[3S]-il-amin és [2S,3S]-bisz(4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősavsó 1:1 arányú elegyéből 6,9 g-ot felvettünk 100 ml tömény (0,880) vizes ammónium-hidroxid-oldatban, majd az oldatot néhány percen át ráztuk. A lúgos oldatot 3x150 ml kloroformmal extraháltuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 1,85 g [2S]fenil-piperidin-[3S]-il-amint kaptunk színtelen olajként.

[a]²% (HCl-só) =+65,48° (C=0,006 g/ml)

Ή-NMR (HCl-só, D₂O) δ: 2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,16 (q, 1H, J=4 Hz), 4,99 (d, 1H, J=4 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,59 (m, 3H).

A szabad bázis 50 g-nyi mintáját trifluor-acetilszármazékká alakítottuk királis, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés számára. A mintát 4 ml acetonitrilben feloldottuk és 0,4 ml l-(trifluor-acetil)imidazollal kezeltük. Az oldatot 65 °C hőmérsékleten egy órán át kevertük, vákuumban betöményítettük, majd a maradékot 5 ml diklór-metánban feloldottuk. A szerves réteget 2 ml híg kénsavoldattal mostuk, majd

HU 217 428 Β a szerves réteget betöményítettük és feloldottuk hexán és izopropil-alkohol 98:2 térfogatarányú elegyében. Az így kapott oldatot injektáltuk a királis, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás oszlopra (Chiracel-OD-H oszlop, 0,9-02-20709 számú tétel, eluálószer hexán és izopropil-alkohol 98:2 térfogatarányú elegye, átfolyási sebesség 1 ml/perc, detektálás UV 230 nm-en, hőmérséklet 40 °C), retenciós idő: 12,93 perc.

29. közbenső vegyület

N-(4-Benzil-oxi-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamid

0,19 mól 4-benzil-oxi-anilin-hidroklorid 750 ml diklór-metánnal készített elegyét 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában cseppenként kezeltük 27,6 ml trifluor-ecetsavanhidriddel, majd 60 ml trietil-aminnal. 24 óra eltelte után az elegyet 1,5 1 terc-butil-metil-éterhez öntöttük, majd 1 1 2N sósavoldattal mostuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 52,3 g cím szerinti terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (ciklohexán és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,36.

30. közbenső vegyület transz-6-(3-Bróm-fenil)-5-mtro-piperidin-2-on

82,20 g 3-bróm-benzaldehid, 65,3 g metil-4-nitrobutirát és 68,5 g ammónium-acetát 400 ml etanollal készített elegyét 18 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a kapott elegyet 400 ml etanollal kezeltük. így 97,46 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként. NMR (CDC1₃)δ: 2,30 (1H, m), 2,55 (3H, m), 4,70 (1H, m), 5,25 (1H, m), 6,7 (1H, s), 7,2-7,6 (4H, m).

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

31. közbenső vegyület transz-6-(4-Metoxi-fenil)-5-nitro-piperidin-2-on g p-ánizsaldehidből és 5,4 g metil-4-nitro-butirátból 7,37 g cím szerinti vegyületet állítottunk elő fehér porként.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,35.

32. közbenső vegyület transz-6-(3-Bróm-4-metil-fenil)-5-nitro-piperidin2-on g 3-bróm-4-metil-benzaldehidből és 22,17 g metil-4-nitro-butirátból 24,5 g cím szerinti vegyületet állítottunk elő barna porként.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,4.

33. közbenső vegyület

6-(3-Klór-fenil)-5-nitro-piperidin-2-on g 3-klór-benzaldehidből és 5,23 g metil-4-nitrobutirátból 6,84 g cím szerinti vegyületet állítottunk elő fehér porként.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,55.

34. közbenső vegyület

6-(3-Bróm-feml)-piperidin-2,5-dion

38,7 g kálium-terc-butoxidot adtunk 96,3 g transz6-(3-bróm-fenil)-5-nitro-piperidin-2-on 500 ml diklórmetánnal és 500 ml metanollal készített oldatához. Az elegyet -70 °C hőmérsékletre hűtöttük le, és élénk áramban ózont buborékoltattunk át a kevert oldaton 7 órán keresztül. Az elegyet nitrogénnel átöblítettük, majd 500 ml 6,5-ös pH-jú foszfátpuffert adtunk hozzá. 120 g nátrium-tioszulfát és 500 ml víz hozzáadása után az elegyet éjjelen át keverés közben hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután az elegyet peroxidokra vizsgáltuk, majd 3x600 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 500 ml vízzel mostuk, majd 500 ml konyhasóoldattal telítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Dietil-éterrel és hexánnal való kezelés után 70,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag formájában.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,43.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

35. közbenső vegyület

6-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-2,5-dion

7,37 g transz-6-(4-metoxi-fenil)-5-nitro-piperidin2-onból 5,53 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga por alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,3.

36. közbenső vegyület

6-(3-Bróm-4-metil-fenil)-piperidin-2,5-dion

24,5 g transz-6-(3-bróm-4-metil-fenil)-5-nitropiperidin-2-onból 19,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk barna olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,45.

37. közbenső vegyület

6-(3-Klór-fenil)-piperidin-2,5-dion

6,8 g 6-(3-klór-fenil)-5-nitro-piperidin-2-onból

5,27 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,47.

38. közbenső vegyület

6-(3-Bröm-fenil)-piperidin-2,5-dion-5-oxim

38,2 g 6-(3-bróm-fenil)-piperidin-2,5-dion és 19,8 g hidroxil-amin-hidroklorid 300 ml piridinnel készített elegyét szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertük. 4 óra eltelte után az elegyet vákuumban bepároltuk. A nyerskeveréket megosztottuk 200 ml kloroform és 200 ml víz között, majd körülbelül 300 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk. Az elegyet 2x300 ml kloroformmal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasóoldattal mostuk és vákuumban bepároltuk. Éterrel végzett kezelés után 34,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyag alakjában. Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,44, 0,28, E/Z elegy.

Hasonló módon állítottuk elő a következő közbenső termékeket:

HU 217 428 Β

39. közbenső vegyület

6-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-2,5-dion-5-oxim

5,27 g 6-(4-metoxi-fenil)-piperidin-2,5-dionból és 3,34 g hidroxil-aminból 4,38 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványbama por alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,34, 0,21.

40. közbenső vegyület

6-(3-Bróm-4-metil-fenil)-piperidin-2,5-dion-5oxim

19,7 g 6-(3-bróm-4-metil-fenil)-piperídin-2,5dionból és 9,77 g hidroxil-amin-hidrokloridból 6,37 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,56.

41. közbenső vegyület

6-(3-Klór-fenil)-piperidin-2,5-dion-5-oxim

5,27 g 6-(3-klór-fenil)-piperidin-2,5-dionból és

3,27 g hidroxil-amin-hidrokloridból 4,57 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát) Rf=0,55, 0,33 (E/Z elegy).

42. közbenső vegyület cisz-2-(3-Bróm-fenil)-piperidin-3-il-amin

100 ml tetrahidrofuránt adagoltunk be egy olyan gömblombikba, amely 6,17 g cirkónium(IV)-kloridot tartalmazott 0 °C-ra lehűtve nitrogénatmoszférában. 4,0 g nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá, majd az elegyet 15 percen át kevertük, miközben az szobahőmérsékletre felmelegedett. 6-(3-Bróm-fenil)-piperidin-2,5dion-5-oxim 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját cseppenként adtuk a reakcióelegyhez, amelyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át kevertünk. 10 ml tömény sósav 60 ml metanollal készített oldatát óvatosan hozzáadtuk az elegyhez, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután az elegyet vákuumban betöményítettük, és a maradékot megosztottuk 40 ml 0,88-as ammónium-hidroxidot tartalmazó 200 ml víz és 100 ml kloroform között. A vizes fázist 3 χ 100 ml kloroformmal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. Az így kapott olajat feloldottuk 50 ml etanolban, majd sósavat tartalmazó dietiléter hozzáadásával megsavanyítottuk. Az oldatot bepároltuk, és a maradékot izopropanol és hexán elegyéből átkristályosítottuk. Az így kapott fehér, szilárd anyagot 200 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük, majd 3x200 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. így 1,10 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárgásbarna olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 91:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,51.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső termékeket:

43. közbenső vegyület cisz-2-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-3-il-amindihidroklorid

4,18 g 6-(4-metoxi-fenil)-piperidin-2,5-dion-5oximból 2,07 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér por alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 150:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,l.

44. közbenső vegyület cisz-2-(3-Bróm-4-metil-fenil)-piperidin-3-il-amin

6,2 g 6-(3-bróm-4-metil-fenil)-piperidin-2,5-dionból 2 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 150:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,3.

45. közbenső vegyület cisz-2-(3-Klór-fenil)-piperidin-3-il-amindihidroklorid

4,55 g 6-(3-klór-fenil)-piperidin-2,5-dion-5-oximból 361 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,49.

46. közbenső vegyület

2-(3-Fluor-4-metil-fenil)-3-nitro-piridin

4,24 2-klór-3-nitro-piridin 47 ml gázmentesített dimetoxi-etánnal készített oldatát nitrogénatmoszférában 1,547 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (O)-val kezeltük, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 0,75 órán át kevertük. Az oldatot 6,179 g 3-fluor-4-metil-fenil-bórsavval kezeltük 24 ml gázmentesített etanolban, majd 47 ml 2M vizes nátrium-karbonát-oldattal. Az így kapott világossárga szuszpenziót 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítottuk. A kapott elegyet leszűrtük, és a szűrletet 2x100 ml vízzel, majd 150 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget elkülönítettük, és a vizes oldatot etil-acetáttal tovább extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. így 12,106 g vörösfekete olajat kaptunk. Flash-oszlopkromatográfiával 5,55 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva.

Mikroelemzési eredmény CjjHgFNjC^-re:

számított: C 62,07; H3,91; N12,07; F 8,18%.

talált: C 61,58; H 3,92; NI 1,80; F 8,2%.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

47. közbenső vegyület

2-(3-Fluor-fenil)-3-nitro-piridin

6,371 g 2-klór-3-nitro-piridinből és 8,30 g 3-fluorfenil-bórsavból 3,39 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, kristályos anyagként.

HU 217 428 Β δ (d⁶-DMSO): 7,40-7,56 (m, 3H), 7,59-7,69 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H, J=8 és 5 Hz), 8,60 (dd, 1H, J=7,5 és 1,0 Hz), 9,04 (dd, 1H, J=4,5 és 1,5 Hz).

48. közbenső vegyület

2-(4-Fluor-fenil)-3-nitro-piridin

4,60 g 2-klór-3-nitro-piridinből és 5,99 g 4-fluorfenil-bórsavból 5,07 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

δ (d⁶-DMSO): 7,35 (t, 2H, J=8,5 Hz), 7,62 (dd, 2H, J=8,5 és 5,5 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=8,0 és 5,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,94 (d, 1H, J=5,0 Hz).

49. közbenső vegyület

2-(3,4-Difluor-fenil)-3-nitro-piridin

2,24 g 2-klór-3-nitro-piridinből és 2,90 g 3,4-difluor-fenil-bórsavból 2,84 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

δ (d⁶-DMSO): 7,46-7,55 (m, 1H), 7,62-7,89 (m, 3H), 8,64 (dd, 1H, J = 7,5 és 1 Hz), 9,06 (d, 1H, J=4,5 Hz).

50. közbenső vegyület cisz-2-(3-Fluor-4-metil-fenil)-3-piperidin-amin

5,514 g 2-(3-fluor-4-metil-fenil)-3-nitro-piridin 200 ml etanollal készített oldatát óvatosan hozzáadtunk 1,592 g platina-oxidhoz 10 ml etanolban, nitrogénatmoszférában. Az elegyet ezután 16 ml tömény sósavval kezeltük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük atmoszferikus nyomású hidrogénben. A reakciót 150 ml vízzel hígítottuk, majd leszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. így halványsárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet 200 ml kloroformban és 200 ml vízben szuszpendáltunk erős keverés közben. Ezután tömény ammónium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, amíg a vizes fázis pH-ja el nem érte körülbelül a 9-es értéket. A szerves fázist elkülönítettük, majd a vizes fázist 2 χ 150 ml kloroformmal extraháltuk. Az egyesített szerves részeket konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. így 4,316 g világos sárgásbarna olajat kaptunk. Flash-oszlopkromatográfiával 2,584 g cím szerinti vegyületet kaptunk viaszos, szilárd anyagként, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény ammónium-hidroxid 95:4:1 térfogatarányú elegyét használva, δ (d⁶-DMSO): 1,3-1,8 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J=2 Hz), 3,01 (dm, 1H, J=12 Hz), 2,7-3,8 (széles s, 2H), 3,68 (s, 1H) 6,97-7,08 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J=8 Hz).

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső termékeket:

57. közbenső vegyület cisz-2-(3-Fluor-fenil)-3-piperidin-amin

3,292 g 2-(3-fluor-fenil)-3-mtro-piridinből 0,584 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

C_ltH₁₅FN₂-re végzett tömegspektrometriai vizsgálat: 389 (2M+H+), 195 (MH+).

52. közbenső vegyület cisz-2-(4-Fluor-fenil)-3-piperidin-amin

4,88 g 2-(4-fluor-fenil)-3-nitro-piridinből 3,08 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen olajként. C||H|₅FN₂-re végzett tömegspektrometriai vizsgálat: m/z 195 (MH+).

53. közbenső vegyület cisz-2-(3,4-Dijluor-fenil)-3-piperidin-amin

2,83 g 2-(3,4-difluor-fenil)-3-nitro-piridinből 1,69 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga olajként. C_uH₁₄F₂N₂-re végzett tömegspektrometriai vizsgálat: m/z 213 (MH+).

54. közbenső vegyület

3,4-Difluor-fenil-börsav

1,32 g magnéziumforgácsot nitrogénatmoszféra alatt 10 percen át kevertünk, majd hozzáadtunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt, ezt követően pedig 7,0 g 1bróm-3,4-difluor-benzolt 5 perc alatt. Az elegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni. 13,65 g triizopropil-borát 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában lehűtőttük -78 °C-ra (szárazjég acetonban), és az így elkészített Grignard-oldatot 10 perc alatt hozzáadtuk a reakcióelegyhez, amelyet 2 órán át továbbkevertünk, majd 45 perc alatt hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután 80 ml 4M sósavoldatot adtunk a reakcióelegyhez, amelyet éjjelen át szobahőmérsékleten kevertettünk. Az oldatot 3 χ 100 ml etilacetáttal extraháltuk, majd az egyesített szerves oldatokat 4 χ 100 ml 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes lúgos oldatokat 4M sósavoldattal pH=3-ra megsavanyítottuk, 3 χ 150 ml etil-acetáttal extraháltuk, és az egyesített szerves frakciókat 200 ml megsavanyított konyhasóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után 2,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként.

δ (d⁶-DMSO+D₂O): 7,42 (dt, 1H, J= 10,5 és 7,5 Hz), 7,60-7,78 (m, 2H).

55. közbenső vegyület transz-5-Nitro-6-(4-trifluor-metil-fenil)-piperidin2-on

21,21 g ammónium-acetátot, 19,61 ml 4-trifluormetil-benzaldehidet és 17,5 ml metil-4-nitro-butirátot 150 ml etanolban elegyítettünk, majd 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után narancssárga, szilárd anyag képződött, amelyet leszűrtünk, 2x100 ml etanollal mostunk és vákuumban szárítottunk. így 30,56 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

Ci₂H₁₁F₃N₂O₃-ra végzett tömegspektrometriai vizsgálat: m/z 5,77 (2M+H+), 306 (M+NH₄), 289 (MH+).

56. közbenső vegyület

6-(4-Trifluor-metil-fenil)-piperidin-2,5-dion

8,665 g kálium-terc-butoxidot adtunk részletekben

20,18 g transz-5-nitro-6-(trifluor-metil)-fenil-piperidin2-on 100 ml diklór-metánnal és 100 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmér14

HU 217 428 Β sékleten, nitrogénatmoszféra alatt. Narancssárga oldat képződött, amelyet -70 °C hőmérsékletre lehűtöttünk. Az oldaton 4 órán át ózont buborékoltattunk át, majd további 20 percen keresztül nitrogént buborékoltattunk át az oldaton. 200 ml 6-os pH-jú foszfátpuffert és 25,1 g nátrium-tioszulfát-pentahidrátot adtunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk felmelegedni. 4x200 ml etil-acetáttal végzett extrahálás után 15,82 g sárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet flash-oszlopkromatográfiával tisztítottunk, eluálószerként etil-acetátot és utána metanol és diklór-metán 1:15 térfogatarányú elegyét használva. így 8,62 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

δ (d⁶-DMSO): 2,56-2,67 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 2H), 5,14 (széles d, 1H, J=2 Hz), 7,55 és 7,77 (2d, 4H, J=8 Hz mindkettőre), 8,29-8,36 (széles s, 1H).

57. közbenső vegyület

6-(4-Trifluor-metil-fenil)-piperidin-2,5-dion-5oxim ml piridint és 8,18 g hidroxil-amin-hidrokloridot adtunk nitrogénatmoszféra alatt 5,04 g 6-(4-trifluormetil-fenil)-piperidin-2,5-dion kevert oldatához. Ezután az elegyet 21 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük, 100 ml 2M vizes sósavoldathoz öntöttük, és 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot 3 χ 100 ml vizes sósavoldattal mostuk, majd az egyesített vizes oldatot 2x50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. így 5,84 g nyersterméket kaptunk, amelyet 3 χ 50 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetettünk alá. Flash-oszlopkromatográfiával 3,26 g cím szerinti vegyületet kaptunk, eluálószerként diklórmetán és metanol 12:1 térfogatarányú elegyét használva. A termék a geometriai izomerek 2:1 tömegarányú elkülöníthetetlen elegye volt.

δ (d⁶-DMSO) a nagyobb mennyiségű izomerre: 2,0-2,4 (m, 4H), 5,15 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,49 és 7,75 (2d, 4H, J=8 Hz mindkettőre), 8,39 (d, 1H, J=3,5 Hz), 11,08 (s, 1H).

'H-NMR-jelek a kisebb mennyiségű izomerre: 5,77 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,59 és 7,72 (2d, 4H, J=8 Hz mindkettőre), 8,10 (d, 1H, J=2,5 Hz), 11,14 (s, 1H).

58. közbenső vegyület cisz-5-Amino-6-(4-trifluor-metil-fenil)-piperidin2-on

2,6 g 6-(4-trifluor-metil-fenil)-piperidin-2,5-on-5oximot feloldottunk 15 ml metanol és 60 ml etanol elegyében, majd Raney-nikkelhez adtuk (50%-os vizes szuszpenzió, 5,05 g, mosva 2x25 1 vízzel és 25 ml etanollal) nitrogénatmoszférában. Az elegyet 40 órán át hidrogéneztük szobahőmérsékleten 345 χ 10³ Pa hidrogénnyomáson, majd leszűrtük. A szűrletet vákuumban betöményítettük. így 2,43 g nyersterméket kaptunk. Flash-oszlopkromatográfiával (10% metanolt tartalmazó diklór-metánt, majd 0,5% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó azonos oldószerrendszert használva eluálószerként) 1,262 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

Gi₂H[₃F₃N₂O-ra végzett tömegspektrometriai vizsgálat: m/z 259 (MH+).

59. közbenső vegyület [4-Metoxi-3-(2S-fenil-piperidin-3S-il-amino-metil)-fenil]-cián-amid-dihidroklorid

0,238 g (3-formil-4-metoxi-fenil)-cián-amid 10 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,225 g 2Sfenil-piperidin-3S-il-amint, 0,5 g nátrium-triacetoxibór-hidridet és 0,14 ml ecetsavat adtunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük nitrogénatmoszféra alatt. Az így kapott oldatot 20 ml 8 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeltük, majd 3 χ 30 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket ezután nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és vákuumban betöményítettük. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán, etanol és ammónia 100:10:5 térfogatarányú elegyét használva. Az olajszerű terméket 10 ml diklór-metánban feloldottuk, majd 3 ml dietil-éterrel kezeltük, amely 1M töménységű volt sósavra nézve. így szilárd csapadékot kaptunk. Az oldószereket eltávolítottuk, és a visszamaradt anyagot vákuumban megszárítottuk. így 0,175 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként; olvadáspont: 255-258 °C (bomlással).

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

60. közbenső vegyület cisz-5-(2-Metoxi-5-tetrazol-l-il)-benzil-amino-6(4-trifluor-metil-fenil)-piperidin-2-on

404 mg cisz-5-amino-6-(4-trifluor-metil-fenil)piperidin-2-onból és 411 mg 2-metoxi-5-tetrazol-l-ilbenzaldehidből 273 mg cím szerinti vegyületet állítottunk elő.

δ (d⁶-DMSO): 1,59-1,86 (m, 3H), 2,16-2,31 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,53-3,82 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4, 78 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8 Hz), 7,64-7,76 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).

61. közbenső vegyület cisz-5-[2-Metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzilamino]-6-(4-trifluor-metil-fenil)-piperidin-2-on 207 mg cisz-5-amino-6-(4-trifluor-metil-fenil)-piperidin-2-onból és 155 mg 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 217 mg cím szerinti vegyületet állítottunk elő.

C₂₂H₂₃F₃N₆O₂-re végzett tömegspektrometriai vizsgálat: m/z 461 (MH+).

62. közbenső vegyület

4-(5-Fenil-tetrazol-l-il)-fenol

10,28 g 4-benzoil-amino-fenil-acetát 200 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 2,62 g nátrium-azidot adtunk. Ezután cseppenként 6,8 ml trifluor-ecetsavanhidridet adtunk az elegyhez nitrogénatmoszféra alatt. Szobahőmérsékleten 18 órán át végzett keverés után 200 ml 35%-os vizes ammónium-hidroxid-ol15

HU 217 428 Β datot adtunk az elegyhez, majd 16 órán át tovább kevertük. Ezután 3 χ 150 ml diklór-metánnal extraháltunk, majd a szerves rétegeket egyesítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és vákuumban betöményítettük. A maradékokat oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. így

2,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán) Rf=0,28.

63. közbenső vegyület

N-[l-(3-Formil-4-metoxi-fenil)-lH-tetrazol-5-il]acetamid

0,5 g l-(3-[l,3]-dioxolán-2-il-4-metoxi-fenol)-lHtetrazol-5-il-amin 5 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához egymást követően 0,53 ml trietil-amint, 0,18 ml ecetsavanhidridet és 10 mg dimetil-amino-piridint adtunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 2 órán át kevertük, majd 1 ml piridint adtunk hozzá, és 18 órán át tovább kevertük. Az oldószereket ezután ledesztilláltuk, és a száraz maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldottuk. Ezután 10 ml 2N vizes sósavoldatot adtunk az elegyhez, majd 30 percen át kevertük, és 50 ml diklórmetánnal és 20 ml konyhasóoldattal hígítottuk. A fázisokat elkülönítettük, és a vizes réteget 2 χ 50 ml diklórmetánnal extraháltuk. A szerves rétegeket egyesítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és diklór-metán elegyét használva. A főterméket összegyűjtöttük, és dietil-éterrel végzett kezeléssel kristályosítottuk. így 155 mg cím szerinti terméket kaptunk sárga, szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (5% metanolt tartalmazó diklór-metán) Rf=0,3.

64. közbenső vegyület

-(3-[1,3]-Dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-l Htetrazol g 2-metoxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehid 400 ml toluollal készített szuszpenziójához 8 ml etilénglikolt és 50 mg p-toluolszulfonsavat adtunk. Az elegyet Dean-Stark-féle körülmények között visszafolyató hűtő alatt forraltuk nitrogénatmoszférában 12 órán át, ami után a vízképződés megszűnt. Az elegyet hagytuk lehűlni. A folyadékot leöntöttük és 100 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháltuk. A kicsapódott szilárd anyagot 200 ml diklór-metánban feloldottuk, majd a vizes réteget extraháltuk. Ezután a vizes réteget 100 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves rétegeket egyesítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. így 9,12 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (5% metanolt tartalmazó metil-terc-butil-éter) Rf=0,5.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

65. közbenső vegyület l-(3-[l,3]-Dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-5-metillH-tetrazol

400 mg 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből és 0,32 ml etilénglikolból 500 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halvány narancssárga színű szilárd anyagként, 103 °C olvadásponttal.

66. közbenső vegyület l-(3-[l ,3]-Dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-5-metilszulfanil-lH-tetrazol

2,1 g 2-metoxi-5-(5-metil-szulfanil-tetrazol-l-il)benzaldehidből és 9,3 ml etilénglikolból 2,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk piszkosfehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,8.

67. közbenső vegyület (2-[ l,3]-Dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-cián-amid

9,09 g l-(3-[l,3]-dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-lHtetrazol 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten 30 ml olyan hexánoldatot adtunk, amely 100 ml-enként

1,6 mól n-butil-lítiumot tartalmazott. Nitrogéngáz-fejlődés következett be. Nitrogénatmoszférában végzett 5 percnyi keverés után az elegyet 10 perc alatt hagytuk 0 °C-ra felmelegedni, majd 200 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá. 10 perc keverés után 150 ml etil-acetátot adtunk az elegyhez, majd a rétegeket elkülönítettük. Ezután a vizes réteget 2 χ 200 ml diklór-metánnal extraháltuk, és a szerves rétegeket egyesítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. így 8,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatografálással (5% metanolt tartalmazó metil-terc-butil-éter) Rf=0,7.

68. közbenső vegyület (1-(3-(1,3)-Dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-l Htetrazol-5-il-amin

7,82 g (2-[l,3]-dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-ciánamid 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatához

22,8 g ammónium-kloridot és 18,5 g nátrium-azidot adtunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában 80 °C-ra felmelegítettük. 2 és fél óra eltelte után az elegyet lehűtöttük, és 250 ml konyhasóoldatot, valamint 100 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet 3x250 ml és 1 χ 100 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves rétegeket egyesítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. Az így kapott szilárd maradékot 100 ml éterrel mostuk és vákuumban megszárítottuk. így 7,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk világossárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (5% metanolt tartalmazó metil-terc-butil-éter) Rf=0,13.

69. közbenső vegyület

5-(5-Dimetil-amino-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzaldehid

500 mg l-(3-[l,3]-dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-lHtetrazol-5-il-amin 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogénat16

HU 217 428 Β moszférában nátrium-hexametil-diszilazid 2 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk, amely a diszilazidot 1,0 M töménységben tartalmazta. Az elegyet 5 percen át kevertük, majd 0,15 ml metil-jodidot adtunk hozzá. Ezután az elegyet 10 percen át kevertük, majd további 2 ml, ugyancsak 1,0 M töménységű tetrahidro furános hexametil-diszilazid-oldatot adtunk hozzá. Az elegyet 5 percen át kevertük, majd ismét 0,15 ml metil-jodidot adtunk hozzá. Az elegyet 18 órán át kevertük, majd 10 ml 2 M töménységű vizes sósavoldatot adtunk hozzá, és az elegyet 30 percen át kevertük. 20 ml konyhasóoldat és 50 ml diklór-metán hozzáadása után a rétegeket elkülönítettük. A vizes réteget 2 χ 50 ml diklór-metánnal extraháltuk és a szerves rétegeket egyesítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. így 230 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (5% metanolt tartalmazó diklór-metán) Rf=0,45.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

70. közbenső vegyület

5-(5-Dietil-amino-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzaldehid

0,5 g l-(3-[l,3]-dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-lHtetrazol-5-il-aminból és 0,32 ml, két részletben hozzáadott etil-jodidból 0,224 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (5% metanolt tartalmazó diklór-metán) Rf=0,5.

71. közbenső vegyület (3-Formil-4-metoxi-fenil)-cián-amid

0,46 g l-(3-[l,3]-dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-lHtetrazol 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában n-butil-lítiumot

1,6 M töménységben tartalmazó 1,7 ml hexánoldatot adtunk. 5 percig tartó keverés után 5 ml híg vizes sósavoldatot és 2 ml acetont adtunk hozzá. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd 30 ml diklór-metánt és 20 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá. A rétegeket elkülönítettük, és a vizes réteget 3 χ 30 ml diklórmetánnal extraháltuk. A szerves rétegeket egyesítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. így narancssárga, szilárd anyag maradt vissza, amelyet kis mennyiségű dietil-éterrel és ciklohexánnal mostunk és vákuumban megszárítottunk. így 0,31 g cím szerinti vegyületet kaptunk narancssárga, szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (5% metanolt tartalmazó metil-terc-butil-éter) Rf=0,6.

72. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-[5-(3,3,3-trifluor-2-oxo-propil)tetrazol-l-il]-benzaldehid n-Butil-lítiumot 1,6 M töménységben tartalmazó 0,25 ml hexánoldatot adtunk 100 mg l-(3-[l,3]dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-5-metil-lH-tetrazol 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten. 10 perc eltelte után 0,064 ml trifluor-ecetsavanhidridet adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten kevertük 72 órán át. 20 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után a terméket 3 χ 20 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves részeket vákuumban betöményítettük. így sárga olajat kaptunk. Ennek az olajnak 3 ml acetonnal és 3 ml 2N sósavoldattal készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az acetont vákuumban eltávolítottuk, és a terméket 3x20 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így sárga, gumiszerű anyagot kaptunk, amelyet kromatográfiai úton tisztítottunk, eluálószerként metanol, metil-terc-butil-éter 2,5:97,5 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon 50 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyagként, 128 °C olvadásponttal.

73. közbenső vegyület l-(3-[l ,3]-Dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-5-metánszulfonil-1 H-tetrazol

1,2 g m-klór-perbenzoesavat adtunk 800 mg l-(3[l,3]-dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-5-metil-szulfanil1 H-tetrazol 15 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt. 3 óra eltelte után további 1,2 g MCPBA-t adtunk az elegyhez, és 24 órán át kevertettük. Ezután az elegyet 200 ml vizes nátrium-szulfit-oldathoz öntöttük és 30 percen át tovább kevertük, majd 3 χ 60 ml kloroformmal extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. így 800 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,5.

74. közbenső vegyület

5-(5-Metémszulfonil-tetrazol-1 -il)-2-metoxi-benzaldehid

800 mg l-(3-[l,3]-dioxolán-2-il-4-metoxi-fenil)-5metán-szulfonil-lH-tetrazolt 13 ml tetrahidrofuránban és 7,5 ml 2N sósavoldatban kevertünk szobahőmérsékleten 1,5 órán át, majd az oldatot 8%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, 50 ml konyhasóoldattal telítettük, 3x50 ml dietil-éterrel extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. így 307 mg cím szerinti vegyületet kaptunk narancssárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,5.

75. közbenső vegyület l-(4-Benzil-oxi-3-jluor-fenil)-5-metil-l H-tetrazol ml 4-benzil-oxi-3-fluor-fenil-amin 50 ml ecetsavval készített oldatát 75 °C hőmérsékleten melegítettük nitrogénatmoszférában, majd 10,3 ml trietil-orto-acetátot adtunk hozzá. Ezen a hőmérsékleten további 45 percig hagytuk állni, majd 7,8 g nátrium-azidot adtunk hozzá részletekben. A melegítést további 3 órán át folytattuk, majd a reakcióelegyet éjjelen át lehűlni hagytuk és

HU 217 428 Β körülbelül 500 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntöttük, 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot flash-oszlopkromatográfíával tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 995:5 térfogatarányú elegyét használva. így 4,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán és metanol 995:5 térfogatarányú elegye) Rf=0,45.

76. közbenső vegyület

2-Fluor-4-(5-metil-tetrazol-l-il)-fenol

4,6 g l-(4-benzil-oxi-3-fluor-fenil)-5-metil-lHtetrazol 300 ml etanollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten hidrogéneztük csontszenes palládium (10% pép, 1,4 g) előredukált szuszpenziója fölött, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnt. A katalizátort leszűrtük és a szűrletet bepároltuk. így 3,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk krémszínű, szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán és metanol 995:5 térfogatarányú elegye) Rf=0,45.

77. közbenső vegyület

Ciklopropán-karbonsav-(4-benzil-oxi-fenil)-amid

4,54 ml ciklopropán-karbonil-kloridot adtunk cseppenként 5 perc alatt 11,8 g 4-benzil-oxi-anilinhidroklorid és 15,33 ml trietil-amin 60 ml diklór-metánnal készített oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük nitrogénatmoszféra alatt. Az oldatot 100 ml 2N sósavoldattal és 200 ml diklór-metánnal hígítottuk. A szerves réteget 100 ml 2N vizes nátrium-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 50 ml 10%-os konyhasóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Vákuumban végzett betöményítés után halványbama, szilárd anyagot kaptunk, amelyet 3x50 ml dietil-éterrel mostunk. így 12 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként, 162 °C olvadásponttal.

78. közbenső vegyület

-(4-(Benzil-oxi-fenil)-5-ciklopropil-1 H-tetrazol

9,42 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adtunk cseppenként, 10 perc alatt 15 g ciklopropán-karbonsav(4-benzil-oxi-fenil)-amid és 3,64 g nátrium-azid 250 ml acetonitrillel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük nitrogénatmoszférában. 80 ml 10%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, majd a szerves réteget elkülönítettük. A vizes réteget tovább extraháltuk 2x100 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és vákuumban betöményítettük. így barna olajat kaptunk, amelyet kromatográfiai úton tisztítottunk, eluálószerként etil-acetát és izohexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként, 118 °C olvadásponttal.

79. közbenső vegyület

4-(5-Ciklopropil-tetrazol-1 -il)-fenol

2,3 g l-(4-benzil-oxi-fenil)-5-ciklopropil-lH-tetrazol 75 ml etanollal készített oldatát hozzáadtuk 400 mg

10%-os csontszenes palládiumkatalizátor 10 ml etanollal készített szuszpenziójához, és az elegyet hidrogénatmoszférában egy órán át kevertük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, és az oldatot vákuumban betöményítettük. így 1,57 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyagként, 184 °C olvadásponttal.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső terméket:

80. közbenső vegyület

4-Tetrazol-2-il-fenil-amin

7,3 g 2-(4-nitro-fenil)-2H-tetrazolból 5,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk nyersgyapjú színű szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,65.

81. közbenső vegyület

4- (5 -Metil-szulfan il-tetrazol-l-il)-fenol

2,06 g nátrium-hidroxid 120 ml vízzel készült oldatát, majd 3,5 ml metil-jodidot adtunk 10 g l-(4-hidroxifenil)-lH-tetrazol-5-tiol 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertük, majd 120 ml konyhasóoldatra öntöttük, 3x60 ml etil-acetáttal extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. így 10,64 g cím szerinti vegyületet kaptunk barna, szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán és metanol 990:10 térfogatarányú elegye) Rf=0,42.

82. közbenső vegyület

3-Nitro-2-p-tolil-piridin

10,6 g 2-klór-3-nitro-piridin, 19,69 g p-tolil-bórsav és 0,16 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (O) 100 ml 2N nátrium-karbonát-oldattal készített elegyét és 100 ml dimetoxi-etánt keverés közben visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában forraltuk. 64 óra eltelte után az elegyet lehűtöttük, majd hyflorétegen keresztül leszűrtük, és további dimetoxi-etánnal eluáltuk. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és így olajszerű anyagot kaptunk, amelyet 300 ml dietil-éterrel ismét oldatba vittünk, majd 300 ml 5N nátrium-hidroxid-oldattal mostunk. A vizes részt 2 x 300 ml dietil-éterrel tovább extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml vízzel, 2x100 ml IN sósavoldattal és telített konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az így kapott kristályos, szilárd anyagot hexánnal kezeltük, és így 11,66 g cím szerinti vegyületet kaptunk kristályos, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,52.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi közbenső vegyületeket:

83. közbenső vegyület

5- (l-Etil-IH-tetrazol-5-il)-2-metoxi-benzaldehid

620 mg 5-bróm-l-etil-lH-tetrazolból és 0,69 g 3formil-4-metoxi-fenil-bórsavból 483 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (éter) Rf=0,2.

HU 217 428 Β

84. közbenső vegyület

5-(1 -Ciklopropil-metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-metoxibenzaldehid

5-bróm-l-ciklopropil-metil-ΙΗ-tetrazol és 5-bróm2-ciklopropil-2H-tetrazol 1,91 g elegyéből és 1,86 g 3formil-4-metoxi-fenil-bórsavból 657 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

NMR (CDClj) δ: 0,45 (2H, m), 0,70 (2H, m), 1,3 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,3 (2H, d), 7,2 (1H, d), 8,0 (1H, m), 8,15 (lH,d), 10,55 (1H, s).

85. közbenső vegyület cisz-2-p-Tolil-piperidin-3-il-amin

5,0 g 3-nitro-2-p-tolil-piridin 200 ml etanollal és 15 ml tömény sósavval készített oldatát keverés közben hidrogéneztük 1,5 g előredukált platina-oxid fölött 23 °C hőmérsékleten és 98 χ 10³ Pa nyomáson, amíg a hidrogénfelvétel be nem fejeződött. Ehhez közelítőleg 31 órára volt szükség. Az elegyet hyflorétegen keresztül leszűrtük, a hyflopogácsát vízzel mostuk, majd a szűrletet vákuumban bepároltuk. Vizes izopropanolból végzett átkristályosítással csontszínű, szilárd anyagot kaptunk, amelyet 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeltünk és 5x200 ml diklór-metánnal extraháltunk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, és vákuumban betöményítettük. így a cím szerinti terméket narancsbama olajként kaptuk, amely állás közben részben kikristályosodott (2,20 g). Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,43.

86. közbenső vegyület (4-Benzil-oxi-fenil)-(l-klór-2,2,2-trifliior-etilidén)amin

58,6 g trifenil-foszfin (gyantára felvive; 3 mmol trifenil-foszfin gyanta) és N-(4-benzil-oxi-fenil)-2,2,2trifluor-acetamid 800 ml szén-tetrakloriddal készített elegyét nitrogénatmoszférában 18 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet hagytuk lehűlni, majd leszűrtük, a gyantát 1 1 diklór-metánnal és 1 1 dietil-éterrel mostuk. A szerves oldatokat vákuumban betöményítettük. így 20,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (ciklohexán és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,81.

87. közbenső vegyület

-(4-Benzil-oxi-fenil)-5-trijluor-metil-1 H-tetrazol mmol (4-benzil-oxi-fenil)-(l-klór-2,2,2-trifluoretilidén)-amint adtunk 250 ml jégecethez egy gömblombikban 70 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. 4 perc eltelte után 210 ml nátrium-azidot adtunk hozzá, és a melegítést 3 órán át folytattuk. Lehűlés után az elegyet leszűrtük, a szűrletet 750 ml vízbe öntöttük, majd 3 χ 500 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Flash-kromatográfiával végeztünk tisztítást, eluálószerként hexán és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 14,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (ciklohexán és etilacetát 19:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,22.

88. közbenső vegyület

4- (5-Trifluor-metil-tetrazol-l-il)-fenol

45,3 mmol l-(4-benzil-oxi-fenil)-5-trifluor-metil1 H-tetrazol 100 ml etanollal és 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük 6 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor fölött. 2 óra eltelte után az elegyet leszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. így 10,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk csontszínű, szilárd anyag formájában.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,3.

89. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-tetrazol-2-il-metil-benzaldehid (A) és

2-metoxi-5-tetrazol-1 -il-metil-benzaldehid (B)

5- bróm-metil-2-metoxi-benzaldehid és 5-klór-metil2-metoxi-benzaldehid 0,5 g elegyét, 306 mg tetrazolt és 608 μΐ trietil-amint 10 ml diklór-metánban kevertünk szobahőmérsékleten 48 órán át. Ezután az elegyet 20 ml 2N sósavoldattal, majd 20 ml 2N vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert eltávolítottuk. így 373 mg nyerstermék maradt vissza, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítottunk, eluálószerként dietil-étert használva. így 103 mg cím szerinti (A) vegyületet kaptunk (réteges vékonyréteg-kromatografálással Rf=0,37) és 170 mg cím szerinti (B) vegyületet kaptunk (éteres vékonyrétegkromatografálással Rf=0,05).

90. közbenső vegyület

2-(4-Nitro-fenil)-2H-tetrazol g l-fluor-4-nitro-benzol, 23,5 g kálium-karbonát és 12 g 1 H-tetrazol 60 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 100 °C hőmérsékleten melegítettük nitrogénatmoszférában 24 órán keresztül. Lehűlés után az oldószert lepároltuk és a maradékot vízben felvettük, 4 x 100 ml diklór-metánnal extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. így narancsszínű, szilárd anyagot kaptunk, amelyet flash-oszlopkromatográfiával tisztítottunk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 6,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyag formájában.

Vékonyréteg-kromatografálással (ciklohexán és etilacetát 3:10 térfogatarányú elegye) Rf=0,43.

91. közbenső vegyület

4-Tetrazol-2-il-fenol

5,4 g 4-tetrazol-2-il-fenil-amin 42 ml vízzel és 10 ml tömény kénsavval készített szuszpenzióját lassan hozzáadtuk 2,3 g nátrium-nitrit 8,5 ml vízzel készített oldatához 5 °C hőmérsékleten. Az így kapott zöld oldatot ezen a hőmérsékleten mintegy 30 percen át kevertük, majd 50 ml víz és 67 ml tömény kénsav elegyével kezeltük, és ezt követően 1 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítettük. 170 ml víz hozzáadása

HU 217 428 Β után a reakcióelegyet lehűtöttük, 100 ml konyhasóoldattal telítettük és 3 χ 100 ml diklór-metánnal extraháltuk. Nátrium-szulfát fölött szárítás és bepárlás után

1,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk narancssárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,55.

92. közbenső vegyület

2-Hidroxi-5-tetrazol-2-il-benzaldehid

5.6 g hexametilén-tetramint adtunk 1,6 g 4-tetrazol2-il-fenolhoz 40 ml trifluor-ecetsavban, majd az elegyet 24 órán át melegítettük 60 °C hőmérsékleten. Lehűlés után az oldatot 100 ml 2N kénsavoldatba öntöttük, 3 χ 100 ml dietil-éterrel extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként diklórmetánt használva. Így 930 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán) Rf=0,56.

93. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-tetrazol-2-il-benzaldehid

1,06 g kálium-karbonátot és 0,5 ml metil-jodidot adtunk 930 mg 2-hidroxi-5-tetrazol-2-il-benzaldehid 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 órán át kevertük, majd bepároltuk. így narancssárga színű, szilárd anyagot kaptunk, amelyet 40 ml vízben feloldottunk, 3 χ 30 ml diklór-metánnal extraháltunk, nátrium-szulfát fölött szárítottunk és bepároltunk. A maradékot flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként diklór-metánt használva. így 423 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,44.

94. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-(1 H-tetrazol-5-il)-benzaldehid

1.7 g tributil-ón-azidot adtunk 500 mg 3-[l,3]dioxolán-2-il-4-metoxi-benzonitrilhez, majd a tributilón-azid további 2 χ 1,7 g adagját adtuk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át 160 °C hőmérsékleten kevertük. Lehűlés után a sűrű olajat megosztottuk 30 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 3x30 ml dietil-éter között. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítottuk, és az elegyet 3x70 ml etil-acetátba extraháltuk. Az etil-acetátos frakciókat magnézium-szulfát fölött, szárítottuk és betöményítettük. így 530 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyagként.

(δ, CDC1₃): 4,04 (3H, s), 7,18 (1H, d), 8,43 (1H, dd),

8,57 (lH,d), 10,53 (1H, s).

95. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il)-benzaldehid (A) és 2-metoxi-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzaldehid (B)

400 mg kálium-karbonát és 400 mg 2-metoxi-5-(lHtetrazol-5-il)-benzaldehid 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyét fél órán át kevertük, majd 0,18 ml jódmetánt adtunk hozzá, s a keverést 20 órán át folytattuk. 20 ml víz hozzáadása után az elegyet 3 χ 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és vákuumban betöményítettük. így 370 mg sárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet flash-kromatografálással tisztítottunk, eluálószerként benzin és dietil-éter elegyét használva (1:1—>0:1). így 320 mg cím szerinti (B) vegyületet kaptunk [vékonyréteg-kromatografálással (eluálószerként diklór-metán, etanol és ammónia 200:8.1 térfogatarányú elegyét használva) Rf=0,62], A cím szerinti (A) vegyület esetében [vékonykromatografálással (eluálószerként diklórmetán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegyét használva] Rf=0,37.

96. közbenső vegyület

1- Ciklopropil-metil-lH-tetrazol és 2-ciklopropilmetil-2H-tetrazol g ciklopropil-metil-bromid, 12 g tetrazol, 23,8 ml trietil-amin és 25 mg 4-dimetil-amino-piridin 500 ml diklór-metánnal készített elegyét éjjelen át állni hagytuk szobahőmérsékleten, majd 250 ml vízzel és 2 χ 250 ml 2N vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 8,0 g mennyiségben és körülbelül 1:1 arányban kaptuk a cím szerinti vegyületeket.

97. közbenső vegyület

5-Bróm-l-ciklopropil-metil-IH-tetrazol és 5-bróm2- ciklopropil-2H-tetrazol

21,5 g bróm 20 ml kloroformmal készített oldatát cseppenként hozzáadtuk 8,0 g 1-ciklopropil-metil-lHtetrazol és 2-ciklopropil-metil-2H-tetrazol 50 ml ecetsavval és 100 ml kloroformmal készített oldatához nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben. 18 óra forralás után az elegyet lehűtöttük és vákuumban bepároltuk. így vörös színű olajat kaptunk, amelyet 200 ml etil-acetátban feloldottunk, majd vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal, 100 ml vízzel és végül telített konyhasóoldattal mostunk, magnézium-szulfát fölött szárítottunk és vákuumban bepároltunk. Dietil-éterrel végzett kezelés után 1,91 g cím szerinti vegyületet kaptunk szürke, szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatografálással (hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,87.

Az éteres oldat bepárlásával a cím szerinti vegyület egy második részletét kaptuk 7,52 g fekete olajként.

98. közbenső vegyület

2-Metoxi-5- (tetrazol-1 -il)-benzoesav-metil-észter

0,54 g nátrium-azidot adtunk 1 g 2-metoxi-5amino-benzoesav-metil-észter és 1,38 ml trietil-ortoformiát 8 ml jégecettel és 2 ml dimetil-formamiddal készített kevert oldatához. Az elegyet 79-80 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 1 % óra eltelte után az oldatot jeges vízfürdőn lehűtöttük, és lassan 0,57 g nátriumnitrit 10 ml vízzel készített oldatát adtuk hozzá. 30 percig tartó keverés után 40 ml vizet adtunk hozzá. Két óra eltelte után az elegyet leszűrtük. A visszamaradó fehér,

HU 217 428 Β szilárd anyagot vízzel mostuk és vákuumban szárítottuk 25 °C hőmérsékleten. így 0,83 g cím szerinti vegyületet kaptunk 185-187 °C olvadásponttal.

99. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-(tetrazol-1 -il)-fenil-metanol

196 mg lítium-bór-hidridet adtunk nitrogénatmoszférában 1 g 2-metoxi-5-(tetrazol-l-il)-benzoesav-metilészter 15 ml tetrahidrofuránnal készített, jeges vízfürdőn hűtött és kevert szuszpenziójához. 2 perc eltelte után 1 perc alatt 288 mg metanol 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és az elegyet 86 percen át kevertük. Az oldatot jeges vízfürdővel lehűtöttük, majd 0,5-1 ml 3M vizes sósavoldatot adtunk hozzá, aminek hatására sűrű gél keletkezett. 5 ml vizet, majd 5 ml 3M vizes sósavoldatot adtunk hozzá. Ezt követően 325 mg nátrium-nitrit 1 ml vízzel készített oldatát adtuk az elegyhez. 1Ά óra eltelte után 15 ml vizet adtunk hozzá, és az így kapott oldatot etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist ezután híg sósavoldattal, majd vízzel mostuk, s magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Bepárlás után sárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet körülbelül 3 ml etil-acetáttal elegyítettünk. Szűrés után szürkésfehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével mostunk, majd megszárítottunk. így 331 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

δ (D6-DMSO): 3,88 (s, 3H), 4,58 (d, 2H, J=körülbelül 8 Hz), 5,34 (t, 1H, J=körülbelül 8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = körülbelül 10 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = körülbelül 10 Hz, J=körülbelül 4 Hz), 7,86 (d, 1H, J=körülbelül 4 Hz), 10,01 (s, 1H).

100. közbenső vegyület

2-Metoxi-5-(tetrazol-l-il)-benzaldehid mg aktív mangán-dioxidot adtunk 40 mg 2metoxi-5-(tetrazol-l-il)-fenil-metanol 1 ml tetrahidrofuránnal készített, kevert oldatához. 30 perc eltelte után az elegyet 70 °C hőmérsékletű olajfürdón melegítettük. További 30 perc eltelte után 67 mg aktív mangán-dioxidot adtunk hozzá. További egy óra után az elegyet hagytuk lehűlni, majd leszűrtük. A szűrletet bepároltuk. 33 mg sárga, szilárd anyagot kaptunk.

δ (d⁶-DMSO): 4,4 (s, 3H), 7,53 (d, 1H, J=körülbelül 10 Hz), 8,12-8,23 (m, 2H), 10,12 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).

1. példa (2-Metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-(cisz-2-fenilpiperidin-3-il)-amin-dihidroklorid

1,22 mmol cisz-2-fenil-piperidin-3-il-amin és

1,22 mmol 2-metoxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehid 25 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,70 mmol nátrium-triacetoxi-bór-hidridet és 2 csepp jégecetet adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertük 18 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lehajtottuk, és a maradékhoz 20 ml 2N vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk, majd 3x50 ml etil acetáttal extraháltuk. A szerves réteget 20 ml 2N sósavoldattal kezeltük, majd a savas részt 2N vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítottuk, és 3 x 100 ml diklórmetánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Az így kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott fehér habot 15 ml etanolban feloldottuk és 2,5 ml 1M sósavoldattal kezeltük. Az oldószert vákuumban lehajtottuk, és a visszamaradó fehér, szilárd anyagot izopropanollal kezeltük, majd leszűrtük. így 49%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kaptuk 242-243 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,5.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

2. példa (2-Metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)-amin-dihidroklorid

0,55 g 2-metoxi-5-(tetrazol-l-il)-benzaldehidből és

0,47 g [2S]-fenil-piperidin-[3S]-il-aminból 81%-os hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában, 243-244 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,5.

3. példa [2-Metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-(cisz-2fenil-piperidin-3-il)-amin-dihidroklorid

1,14 mmol 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 60%-os hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként, 247-248 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,55.

4. példa [5-(5-Etil-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzil]-(cisz-2fenil-piperidin-3-il)-amin-dihidroklorid

I, 07 mmol 5-(5-etil-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzaldehidből 68%-os hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként, 245-246 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,6.

J. példa

2-Metoxi-[5-(5 -propil-tetrazol-1 -il)-benzil]-(cisz2-feml-piperidin-3-il)-amin-dihidroklorid

260 mg 2-metoxi-5-(5-propil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 343 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag formájában, 247-249 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,47.

6. példa [2-Metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amindihidroklorid

4,6 mmol [2S]-fenil-piperidin-[3S]-il-amin és

4,6 mmol 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzalde21

HU 217 428 Β híd 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 6,9 mmol nátrium-triacetoxi-bór-hidridet és 5 csepp jégecetet adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 18 órán át kevertük, majd az oldószert vákuumban lehajtottuk, és a maradékhoz 30 ml 2N vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk. 50 ml etil-acetáttal végzett extrahálás után a szerves réteget 50 ml 2N sósavoldattal kezeltük, és a savas részt 2N nátrium-karbonátoldattal meglúgosítottuk, majd 3 χ 100 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat kálium-karbonáttal szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Az így kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán, etanol és ammónia 150:8:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott halványsárga olajat 50 ml etanolban feloldottuk, és 10 ml éterben 1M sósavoldattal kezeltük. Az oldószert vákuumban lehajtottuk. így 92%-os hozammal kaptuk a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként, 244-246 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 150:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,30.

7. példa [2-Metoxi-5-(5-/trtfluor-metil/-tetrazol-l-il)benzil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amindihidroklorid

1,14 mmol [2S]-fenil-piperidin-[3S]-il-amin, 1,2 mmol 2-metoxi-5-(5-/trifluor-metil/-tetrazol-l-il)benzaldehid, 2,37 mmol nátrium-triacetoxi-bór-hidrid és 3 csepp ecetsav 25 ml diklór-metánnal készített elegyét 23 °C hőmérsékleten 64 órán át kevertük nitrogénatmoszférában. 50 ml 2N vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá, majd az elegyet 3 χ25 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml telített konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. Flash-oszlopkromatográfiával végeztünk tisztítást, eluálószerként diklór-metán, etanol és ammónia 400:10:1—>100:10:1 térfogatarányú elegyét használva. így színtelen, viszkózus olajat kaptunk, amelyet 10 ml metanolban feloldottunk, és közelítőleg 10 ml 2N éteres hidrogén-kloriddal kezeltünk. Vákuumban végzett bepárlás után az elegyet izopropil-acetáttal kezeltük. így 210 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként.

Vékony réteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 200:10:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,39. Optikai forgatóképesség (c 0,003 g/ml víz)= +50,35°.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

8. példa [5-(5-Ciklopropil-tetrazol-1-il)-2-metoxi-benzil] (2S-fenil-piperidin-3S-il)-amin-dihidroklorid

176 mg 2S-fenil-piperidin-3S-il-aminból és 244 mg 5-(5-ciklopropil-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzaldehidből 300 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyagként, 272 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, metanol, ecetsav és víz 120:15:3:2 térfogatarányú elegye) Rf=0,22.

9. példa [2-Metoxi-5-(5-metil-szulfaml-tetrazol-l-il)benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amindihidroklorid

282 mg [2S]-fenil-piperidin-[3S]-il-aminból és 400 mg 2-metoxi-5-(5-metil-szulfanil-tetrazol-l-il)benzaldehidből 484 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 245 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, metanol és ammónia 945:50:5 térfogatarányú elegye) Rf=0,3.

10. példa [2-Metoxi-5-(5-fenil-tetrazol-1 -il)-benzil]-(2Sfenil-piperidin-3S-il)-amin-dihidroklorid

0,35 g 2-metoxi-5-(5-fenil-tetrazol-l-il)-benzaldehid és 0,218 g 2S-fenil-piperidin-3S-il-aminból 0,525 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként, 248-250 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,25.

11. példa [2-Metoxi-5-(5-metil-imino-4,5-dihidro-tetrazol-lil)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amintrihidroklorid

117 mg 2-metoxi-5-(5-metil-imino-4,5-dihidrotetrazol-l-il)-benzaldehidből és 93 mg 2S-fenil-piperidin3S-il-aminból 200 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 260-263 °C olvadásponttal (bomlással).

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,05.

12. példa

N-(l-{4-Metoxi-3-[(2S-fenil-piperidin-3S-ilamino)-metil]-fenil}-lH-tetrazol-5-il)-acetamiddihidroklorid

141 mg [l-(3-formil-4-metoxi-fenil)-lH-tetrazol-5il]-acetamidból és 100 mg 2S-fenil-piperidin-3S-ilaminból 150 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 228-230 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,l.

13. példa

5-[(5-Dimetil-amino-tetrazol-l-il)-2-metoxibenzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amintrihidroklorid

200 mg 5-(5-dimetil-amino-tetrazol-l-il)-2-metoxibenzaldehidből és 150 mg 2S-fenil-piperidin-3S-ilaminból 307 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 266-269 °C olvadásponttal (bomlással).

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,21.

14. példa

5-[(5-/Dietil-amino/-tetrazol-l-il)-2-metoxibenzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amintrihidroklorid

HU 217 428 Β

0,215 g 5-(5-dietil-amino-tetrazol-l-il)-2-metoxibenzaldehidből és 0,137 g 2S-fenil-piperidin-3S-ilaminból 0,34 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér por alakjában, 229-231 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,24.

15. példa ,l,l-Trifluor-3-(l-{4-metoxi-3-[(2S-fenilpiperidin-3S-il-amino)-metil] -fenil}-lH-tetrazol-5il)-propán-2-on-dihidroklorid mg 2S-fenil-piperidin-3S-il-aminból és 50 mg 2metoxi-5-[5-(3,3,3-trifluor-2-oxo-propil)-tetrazol-l-il]benzaldehidből 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 284 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,32.

16. példa [5-(5-Metánszulfonil-tetrazol-l-il)-2-metoxibenzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amindihidroklorid

125 mg [2S]-fenil-piperidin-[3S]-il-aminból és 200 mg 5-(5-metánszulfonil-tetrazol-l-il)-2-metoxibenzaldehidből 173 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 235 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, metanol és ammónia 967:30:3 térfogatarányú elegye) Rf=0,12.

17. példa [3-Fluor-2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-1 -il)benzil]-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amindihidroklorid

313 mg [2S]-fenil-piperidin-[3S]-il-aminból és 755 mg 3-fluor-2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 275 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 222 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, metanol és ammónia 967:30:3 térfogatarányú elegye) Rf=0,23.

18. példa cisz-(2-Metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-(2-p-tolilpiperidin-3-il)-amin-dihidroklorid

0,167 g cisz-2-p-tolil-piperidin-3-il-aminból és

0,180 g 2-metoxi-5-(5-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 237 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 152-153 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,20.

19. példa cisz-[2-Metoxi-5- (5 -/trifluor-metil/-tetrazol- 1-il)benzil]-[2-p-tolil-piperidin-3-il]-amindihidroklorid

300 mg cisz-2-p-tolil-piperidin-3-il-aminból és 429 mg 2-metoxi-5-(5-/trifluor-metil/-tetrazol-l-il)benzaldehidből 145 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyag alakjában, 240 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,35.

20. példa cisz-[2-Metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-(2p-tolil-piperidin-3-il)-amin-dihidroklorid

500 mg cisz-2-p-tolil-piperidin-3-il-aminból és

573 mg 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 191 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 252-253 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 95:4:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,22.

21. példa cisz-[2-(3-Bróm-fenil)-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5tetrazol- l-il-benzil)-am in-dih idroklorid

500 mg cisz-2-(3-bróm-fenil)-piperidin-3-il-aminból és 403 mg 2-metoxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehidből 145 mg cím szerinti vegyületet kaptunk csontszínű, szilárd anyag alakjában, 245 °C olvadásponttal (bomlással).

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,40.

22. példa cisz-[2-Metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-[2(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-il]-amindihidroklorid

443 mg cisz-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-il-aminból [677 mg [cisz-2-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-il)amin-dihidrokloridot megosztottunk 50 ml diklór-metán és 10 ml 0,88-as ammónium-hidroxid között. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist 2 χ 30 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket 20 ml vízzel és 20 ml konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így 443 mg szabad bázis maradt vissza.] és 469 mg

2- metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 115 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér por alakjában, >145 °C olvadásponttal (megsötétedett), >190 °C-on bomlással.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 150:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,23.

23. példa cisz-[2-(3-Bróm-4-metil-fenil)-piperidin-3-il]-[2metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-amindihidroklorid

812 mg 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből és 1,03 g cisz-2-(3-bróm-4-metil-fenil)-piperidin3- il-aminból 752 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér por alakjában, >220 °C olvadásponttal (bomlás). Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 150:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,27.

24. példa cisz-[2-(3-Klór-fenil)-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5tetrazol-l-il-benzil)-amin-dihidroklorid

300 mg 2-metoxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehidből és 423 mg cisz-2-(3-klór-fenil)-piperidin-3-il-aminból

HU 217 428 Β [360 mg cisz-2-(3-klór-fenil)-piperidin-3-il-amindihidrokloridot megosztottunk 30 ml diklór-metán és 10 ml 0,88-as ammónium-hidroxid között. A fázisokat elkülönítettük, és a vizes fázist 2x20 ml diklórmetánnal mostuk. Az egyesített szerves rétegeket 30 ml vízzel és 30 ml konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. így 260 mg szabad bázis maradt vissza.] 279 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér por alakjában, >218 °C olvadásponttal (megsötétedett), >245 °C-on bomlással.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 150:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,24.

25. példa

2S-[(4-Fluor-fenil)-piperidin-3S-il]-[2-metoxi-5(5-/trifluor-metil/-tetrazol-l-il)-benzil]-amindihidroklorid

300 mg 2S-(4-fluor-fenil)-piperidin-3S-il-aminból és 418 mg 2-metoxi-5-(5-/trifluor-metil/-tetrazol-l-il)benzaldehidből 450 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyag alakjában, 274 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,57.

26. példa cisz-[2-(3-Fluor-fenil)-piperidin-3-il]-[2-metoxi-5(5-/trifluor-metil/-tetrazol-l-il)-benzil]-amindihidroklorid

361 mg cisz-2-(3-fluor-fenil)-piperidin-3-il-aminból és 506 mg 2-metoxi-5-(5-/trifluor-metil/-tetrazol-lil)-benzaldehidből 140 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyag alakjában, 239 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,51.

27. példa cisz-[2-(3-Fluor-4-metil-fenil)-piperidm-3-il]-[2metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil-amindihidroklorid

0,407 g cisz-2-(3-fluor-4-metil-fenil)-3-piperidinaminból és 0,452 g 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)benzaldehidből 0,603 g cím szerinti vegyületet kaptunk csontszínű, szilárd anyag alakjában.

δ (DjO): 2,00-2,40 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,43-2,58 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 1H), 3,60-3,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J=13,5 HZ), 4,48 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,93-7,09 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, J=8,5 és 2 Hz). Mikroanalízis eredménye C₂₂H₂₇FN₆O.2HC1.0,l 1 H,O-ra:

számított: C 54,44; H 6,07; N 17,31;

Cl 14,61; H,O0,4%.

talált: C 53,98; H5,98; N 17,05;

Cl 14,6; H₂O 0,4%.

28. példa cisz-[2-(3-Fluor-feml)-piperidin-3-il]-[2-metoxi5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-amin-dihidroklorid

0,390 g cisz-2-(3-fluor-fenil)-3-piperidin-aminból és 0,46 g 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 0,6 g szabad bázist kaptunk, amelyből 0,376 g mennyiséget hidrogén-kloriddal kezeltünk. így 0,409 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában.

δ (D₂O): 2,05-2,4 (m, 3H), 2,45-2,58 (m, 1H),

2,58 (s, 3H), 3,28-3,41 (m, 1H), 3,66-3,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J= 13 Hz), 4,45 (d, 1H, J=13 Hz), 5,01 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,07-7,26 (m, 3H), 7,30 (dt, 1H, J=8 és 2 Hz), 7,46 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,67 (dd, 1H, J=9 és

2,5 Hz).

Mikroanalízis eredménye C₂₁H₂₅FN₆O.2HC1.0,l H₂O-ra:

számított: C 53,52; H 5,82; N 17,83;

Cl 15,05; H₂O0,4%.

talált: C 53,53; H 5,72; N 17,85;

Cl 14,9; H₂O 0,4%.

29. példa (2S,3S)-[2-(4-Fluor-fenil)-piperidin-3-il]-(2metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-amin-dihidroklorid

2,14 g 2S-(4-fluor-fenil)-piperidin-3S-il-amin2R,3R-bisz-(4-metil-benzil-oxi)-szukcinátból [amelyet feloldottunk vizes ammónium-hidroxid-oldatban (25 ml tömény ammónium-hidroxid 25 ml vízben) és 3 χ 40 ml kloroformmal extraháltunk, így 0,642 g szabad bázist kaptunk tiszta folyadékként] és 710 mg 2-metoxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehidből 603,6 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, porszerű, szilárd anyag alakjában, δ (D₂O): 2,05-2,37 (m, 3H) 2,45-2,59 (m, 1H), 3,26-3,49 (m, 1H), 3,6-3,75 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,17 és 4,41 (2d, 2H, J= 12,5 Hz mindkettőre), 4,98 (d, 1H, J=2 Hz), 7,22 (q, 3H, J=8 Hz), 7,39 (dd, 2H, J = 7,5 és 5 Hz), 7,66 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=8 és 2 Hz).

Mikroelemzés eredménye C₂₀H₂₃FN₆O.2HC1.0,3 H₂O-ra:

számított: C 52,14; H 5,60; N 18,24; H₂O 1,2%. talált: C 51,95; H 5,46; N 18,09; H₂O 1,2%.

30. példa cisz-[2-(4-Fluor-fenil)-piperidin-3-il]-[2-metoxi5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-amin-dihidroklorid mg cisz-2-(4-fluor-fenil)-3-piperidin-aminból és 113 mg 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 34 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, δ (D₂O): 2,03-2,35 (m, 3H), 2,42-2,55 (m, 1H),

2,58 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,25-3,39 (m, 1H), 3,60-3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,94-4,03 (m, 1H), 4,13 és 4,39 (2d, 2H, J= 13 Hz mindkettőre), 4,98 (d, 1H, J=4 HZ), 7,18 (d, 1H), J=9 HZ), 7,27 (t, 2H, J=8,5 Hz), 7,36-7,46 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H, J=8,5 és

2,5 Hz).

HU 217 428 Β

Mikroelemzési eredmény C₂₁H₂₅FN₆O.2HC1.0,7 H₂O-ra:

számított: C 52,33; H 5,94; N 17,44; H₂O2,6%. talált: C 52,14; H 5,94; N 17,28; H₂O 2,6%.

31. példa cisz-[2-(3,4-Difluor-fenil)-piperidin-3-il]-[2metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-amindihidroklorid

1,49 g cisz-2-(3,4-difluor-fenil)-3-piperidinaminból és 218 mg 2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)benzaldehidből 187 mg redukciós aminálási terméket kaptunk, amelynek 120 mg-nyi részét 3 csepp tömény sósavval kezeltük. így 64 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

δ (D₂O): 2,03-2,36 (m, 3H), 2,42-2,56 (m, 1H),

2,58 (s, 3H), 3,26-3,40 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,15 és 4,42 (2d, 2H, J=13,5 Hz mindkettőre), 4,98 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,18-7,52 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H, J=9,0 és 2,5 Hz). Mikroelemzés eredménye C₂|H₂₄F₂N₆O.2HCl-ra: számított: C 51,75; H 5,38; ‘ N 17,25%.

talált: C 51,74; H5,17; N 17,31%.

32. példa cisz-[2-(3,4-Difluor-feml)-piperidin-3-il]-[2metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil]-amin-dihidroklorid 356 mg cisz-2-(3,4-difluor-fenil)-3-piperidinaminból és 360 mg 2-metoxi-5-tetrazol-l-íl-benzaldehidből 529 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, δ (D₂O): 2,05-2,38 (m, 3H), 2,42-2,59 (m, 1H), 3,25-3,39 (m, 1H), 3,62-3,95 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,16 és 4,41 (2d, 2H, J=13 Hz mindkettőre), 4,95 (d, 1H, J=3 Hz), 7,13-7,30 (m, 3H), 7,41 (q, 1H, J=8 Hz), 7,69 (d, 1H, J=2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=8 és 2 Hz), 9,59 (s, 1H). Mikroelemzési eredmény C₂₀H₂₂F₂N₆O.2HC1.0,4 H₂O-ra:

számított: C 49,99; H 5,20; N 17,49; H₂O 1,5%. talált: C 49,89; H 5,03; N 17,38; H₂O 1,5%.

33. példa cisz-[2-(3,4-Difluor-fen il)-piperidin-3-il]-[2metoxi-5-(5-/trifluor-metil/-tetrazol-l-il)-benzil]amin-dihidroklorid mg cisz-2-(3,4-difluor-fenil)-piperidin-3-ilaminból és 120 mg 2-metoxi-5-(5-/trifluor-metil/-tetrazol-l-il)-benzaldehidből 46 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 266 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,42.

34. példa cisz-[2-Metoxi-5-(5-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-[2(4-/trifluor-metil/-fenil)-piperidin-3-il]-amindihidroklorid

2,53 ml boránoldatot (1M tetrahidrofuránban) adtunk 193,8 mg cisz-5-[2-metoxi-5-(5-metil-tetrazol-lil)-benzil-amino]-6-(4-/trifluor-metil/-fenil)-piperidin2-on 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített, kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 70 órán át kevertük, majd telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá, etil-acetáttal extraháltuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 1 ml trifluor-ecetsav 25 ml metanollal készített oldatával kevertük, majd 30 percen át gőzfürdőn melegítettük. Bepárlással a trifluor-ecetsavas sót kaptuk, amelyet megosztottunk 50 ml vizes nátrium-karbonát-oldat (2M) és 50 ml etil-acetát között. A szerves oldatot elkülönítettük, 2x50 ml vizes nátrium-karbonát-oldattal (2M) mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 199 mg nyersterméket kaptunk, amelyet flash-oszlopkromatografálással tisztítottunk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. így 115,8 mg redukciós terméket kaptunk, amelyből 107,3 mg-nyi mennyiséget feloldottunk 0,7 ml dioxán és 0,3 ml etil-acetát elegyében, majd 0,26 ml tömény sósavat adtunk hozzá. Fehér csapadék képződött, amelyet szűréssel elkülönítettünk, éterrel mostunk és megszárítottunk. így 98,5 mg sósavas sót kaptunk, amelyet feloldottunk 5 ml metanol és 6 ml víz elegyében, majd 20 ml acetont adtunk hozzá. Fokozatosan szilárd csapadék képződött, amelyet leszűrtünk és vákuumban 40-45 °C hőmérsékleten szárítottunk. így 43,9 mg cím szerinti terméket kaptunk fehéres csontszínű, szilárd anyag alakjában.

δ (D₂O): 2,08-2,42 (m, 3H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,28-3,43 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2H), 4,44 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,07 (d, 1H, J=3 Hz), 7,09 (d, 1H, J=9 Hz), 7,41 (d, 1H, J=2 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8 Hz), 7,64 (dd, 1H, J=9 és 2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8 Hz). Tömegspektrum C₂₂H₂₅F₃N₆O-ra: m/z 447 (MH⁺).

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

35. példa cisz-(2-Metoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-[2-(4/trifluor-metil/-fenil)-piperidin-3-il]-amindihidroklorid

273,1 mg cisz-5-(2-metoxi-5-tetrazol-l-il)-benzilamino-6-(4-/trifluor-metil/-fenil)-piperidin-2-onból és

3,7 ml boránoldatból (1M, tetrahidrofuránban) 98,8 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

δ (D_?O): 2,05-2,60 (m, 4H), 3,27-3,44 (m, 1H), 3,67-3,83 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,08-4,21 (m, 2H), 4,44 (d, 1H, J= 13 Hz), 5,05 (d, 1H, J=3 Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8 Hz), 7,66 (d, 1H, J=2 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8 Hz), 7,83 (dd, 1H, J=8,5 és 2 Hz), 9,59 (s, 1H).

Tömegspektrum C_2lH₂₃F₃N₆O-ra: m/z 433 (MH+).

36. példa [5-(5-Amino-tetrazol-l-il)-2-metoxi-benzil]-(2Sfenil-piperidin-3S-d)-amin-trihidroklorid

0,08 g [4-metoxi-3-(2S-fenil-piperidin-3S-il-aminometil)-fenil)-cián-amid-dihidroklorid szabad bázishoz 1 ml dimetil-formamidban 0,13 g nátrium-azidot és 0,16 g ammónium-kloridot adtunk, majd az elegyet

HU 217 428 Β

100 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítettük nitrogénatmoszférában. Az elegyet hagytuk lehűlni, majd 10 ml konyhasóoldatot adtunk hozzá. Az oldatot 3x10 ml diklór-metánnal extraháltuk, majd a szerves rétegeket egyesítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékokat oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegyét használva. Az elkülönített terméket feloldottuk 5 ml diklór-metánban, majd sósavval (1 ml, 1M, éterben) kezeltük, így fehér csapadékot kaptunk. Az oldószereket lepároltuk. így 0,048 g cím szerinti vegyületet kaptunk 228-230 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,l.

37. példa (2-Etoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-([2S,3S]-2-fenilpiperidin-3-il)-amin-dihidroklorid

1,9 mmol [2S]-fenil-piperidin-[3S]-il-amin és 20 ml

2-etoxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehid 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 2,7 mmol ecetsavat adtunk. Ezután 2,7 mmol nátrium-triacetoxi-bór-hidridet adtunk az elegyhez, amelyet két órán át kevertünk, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékot megosztottuk 50 ml etil-acetát és 2N vizes nátrium-karbonát-oldat között. A vizes réteget ismét extraháltuk 2x50 ml etilacetáttal, majd az egyesített szerves rétegeket nátriumszulfát fölött szárítottuk. így egy gumiszerű anyagot kaptunk, amelyet 10 ml forró etanolban oldottunk és tömény sósavval kezeltünk. A képződött kristályokat leszűrtük és megszárítottuk. így 0,68 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, kristályos anyagként, δ (D₂O): 1,32 (3H, t, J=9 Hz), 2,15 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,00 (2H, m), 4,20 (1H, d, J= 16 Hz), 4,47 (1H, d, J=16 Hz), 4,98 (1H, d, J=4 Hz), 7,12 (1H, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=3 Hz), 7,82 (1H, dd, J=3,9 Hz), 9,58 (1H, s).

Elemzési eredmény C₂|H₂₆N₆O.2HCl-ra:

számított: C 55,88%; H 6,25%; N 18,26%; Cl 15,7%. talált: C 55,51%; H 6,14%; N 18,41%; Cl 15,5%.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

38. példa (2-Izopropoxi-5-tetrazol-l-il-benzil)-[(2S,3S)-2fenil-piperidin-3-il)-amin-dihidroklorid 1,29 mmol [2S]-fenil-piperidin-[3S]-il-aminból és

1,29 mmol 2-ízopropoxi-5-tetrazol-l-il-benzaldehidből 0,44 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, kristályos, szilárd anyagként.

δ (D₂O): 1,30 (6H, m), 2,14 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,55 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,18 (1H, d, J=16 Hz), 4,40 (1H, d, J=16 Hz), 4,63 (1H, m), 4,93 (1H, d, J=3 Hz), 7,19 (3H, m), 7,39 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=3 Hz), 7,82 (1H, dd, J=3,9 Hz), 9,58 (1H, s).

Elemzési eredmény C₂₂H_2gN₆O.2HC1.0,8H₂O-ra: számított: C 55,07%;~H 6,64%; N 17,51%; Cl 14,8%. talált: C 55,13%; H 6,64%; N 17,47%; Cl 14,8%.

39. példa (2-Metoxi-5-tetrazol-2-il-benzil)-(2S-fenilpiperidin-3S-il)-amin-dihidroklorid

173 mg [2S]-fenil-piperidin-[3S]-il-aminból és

200 mg 2-metoxi-5-tetrazol-2-il-benzaldehidből 285 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 222 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, metanol és ammónia 945:50:5 térfogatarányú elegye) Rf=0,3.

40. példa (2-Metoxi-5-tetrazol-l-il-metil-benzil)-(2S-fenilpiperidin-3S-il)-amin-dihidroklorid

134 mg 2S-fenil-piperidin-3S-il-aminböl és 165 mg

2-metoxi-5-tetrazol-l-il-metil-benzaldehidből 235 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,29. [oc]_d=+53,13° (c=0,002 g/ml,H₂O).

41. példa (2-Metoxi-5-tetrazol-2-il-metil-benzil)-(2S-fenilpiperidin-3S-il)-amin-dihidroklorid mg 2S-fenil-piperidin-3S-il-aminból és 100 mg

2-metoxi-5-tetrazol-2-il-metil-benzaldehidből 122 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,36. vmax (KBr): 3412, 2927, 1561, 1510, 1455, 1259, 1029 cm-i.

42. példa [2-Metoxi-5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-benzil] (cisz-2-fenil-piperidin-3-il)-amin-dihidroklorid 81 mg 2-fenil-piperidin-3-il-aminból és 100 mg 2metoxi-5-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-benzaldehidből 50 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,06. (δ, CDC1₃): 1,45 (1H, dq), 1,59 (1H, tt), 1,69 (2H, széles s), 1,87 (1H, tt), 2,14 (1H, széles d), 2,73-2,87 (2H, td és q), 3,26 (1H, ddd), 3,53, 3,73 (2H, AB), 3,62 (3H, s), 3,89 (1H, d), 4,0 (3H, s), 6,84 (1H, d),

7,12-7,31 (6H, m), 7,56 (1H, dd).

43. példa [2-Metoxi-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzil](cisz-2-feml-piperidin-3-il)-amin-dihidroklorid 240 mg 2-fenil-piperidin-3-il-aminból és 300 mg 2metoxi-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzaldehidből 370 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 200:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,10. (δ, CDC1₃): 1,41 (1H, dq), 1,61 (1H, tt), 1,91 (1H, tt), 1,69 (2H, széles s), 2,16 (1H, széles d), 2,8 (1H, td), 2,84 (1H, q), 3,28 (1H, ddd), 3,44, 3,75 (2H, AB), 3,47 (3H, s), 3,88 (1H, d), 4,39 (3H, s), 6,75 (1H, d), 7,16-7,33 (5H, m), 7,81 (1H, d), 7,94 (1H, dd).

HU 217 428 Β

44. példa [5-(1 -Etil- lH-tetrazol-5-il)-2-metoxi-benzil]-(2Sfenil-piperidin-3S-il)-amin-dihidroklorid

430 mg 5-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-2-metoxi-benzaldehidből és 326 mg 2S-fenil-piperidin-3S-il-aminból 434 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 273-274 °C olvadásponttal.

Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 100:8:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,43.

45. példa [5-(l-/Ciklopropil-metil/-lH-tetrazol-5-il)-2metoxi-benzil]-(2S-feniTpiperidin-3S-il)-amindihidroklorid

300 mg 5-(l-/ciklopropil-metil/-lH-tetrazol-5-il)-2metoxi-benzaldehidből és 204 mg 2S-fenlil-piperidin3S-il-aminból 320 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként, 250-252 °C olvadásponttal. Vékonyréteg-kromatografálással (diklór-metán, etanol és ammónia 94:5:1 térfogatarányú elegye) Rf=0,34.

GYÓGYSZERÉSZETI PÉLDÁK
A) példa
Steril készítmény	mg/ml
2. példa szerinti vegyület
(dihidroklorid)	0,3 mg
Nátrium-klorid (USP)	6,0 mg
Nátrium-acetát (USP)	2,6 mg
Ecetsav	1,1 mg
Víz injekciókészítéshez (USP)	1 ml-hez

szükséges mennyiség

A komponenseket az injekciós víz egy részében feloldjuk, és az oldatot végső térfogatára töltjük fel olyan módon, hogy a 2. példa szerinti vegyületből az oldat szabad bázisként 0,25 mg-ot tartalmazzon ml-enként.

Az oldatot kiszerelhetjük injekciós célra, például olyan módon, hogy ampullákba, fiolákba vagy fecskendőkbe töltjük és lezárjuk. Az ampullákat, fiolákat vagy fecskendőket aszeptikus módon is megtölthetjük, és/vagy végül sterilizálhatjuk például 121 °C hőmérsékleten végzett autoklávozással.

Hasonló módon előállíthatunk a 2. példa szerinti vegyület dihidrokloridjából 6 mg-ot tartalmazó steril készítményeket, amelyek így a 2. példa szerinti vegyület szabad bázisából 5 mg/ml mennyiséget tartalmaznak.

Tabletták orális adagolás céljára

Tablettákat a szokásos módszerekkel állíthatunk elő, például közvetlen sajtolással vagy nedvesgranulálással.

A tablettákat filmbevonattal láthatjuk el megfelelő filmképző anyagokkal, így YS-1-7027 típusú Opadry White-tal, szabványos módszereket használva. A tablettákat cukorral is bevonhatjuk.

B) példa

Közvetlen sajtolású tabletta mg/tabletta

2. példa szerinti vegyület (dihidroklorid) 0,6 mg

Magnézium-sztearát 0,75 mg

Avicel PH 102 150,00 mg összmennyiséghez

A 2. példa szerinti vegyület dihidrokloridját átszitáljuk 30-as lyukbőségű szitán, majd összekeveijük az Avicel PH 102-vel és a magnézium-sztearáttal. A kapott keveréket tablettákká sajtoljuk, 23/32 mm átmérőjű lyukakkal ellátott megfelelő tablettázógépet használva, aminek révén a 2. példa szerinti vegyület szabad bázisából 0,5 mg mennyiséget tartalmazó tablettákat kapunk.

Hasonló módon állíthatunk elő más hatóanyag-tartalmú, így például tablettánként 2,4, 6,0 vagy 12,0 mg 2. példa szerinti dihidrokloridvegyületet tartalmazó tablettákat, amelyek így a 2. példa szerinti vegyület szabad bázisából 2, 5, illetve 10 mg-ot tartalmaznak tablettánként.

C) példa

Nedvesgranulálás

A B) példában ismertetett összetételt használhatjuk. A 2. példa szerinti vegyület dihidrokloridját a granulálóoldat (tisztított víz vagy 10% PVP K29/32 vízben) megfelelő térfogatában feloldjuk. Szárítás után a granulumokat átszitáljuk például 20-as lyukbőségű szitán, majd magnézium-sztearáttal keverjük. Ezután a granulumokat tablettákká sajtoljuk a B) példában leírt módon.

Hasonló módon állíthatunk elő másmilyen hatóanyag-tartalmú tablettákat, például olyanokat, mint amilyeneket a B) példában leírtunk.

D) példa

Szuppozi tori um

2. példa szerinti vegyület (dihidroklorid) 10,0 mg

Witepsol W32, kemény zsír 2000,0 mg-hoz szükséges mennyiség

A mikronizált hatóanyagot egy nagy sebességű keverőben összekeveijük közelítőleg 36 °C hőmérsékleten a megömlesztett Witepsol W32 egy részével közelítőleg 15 percen át. A homogenizált zagyot hozzátesszük a megömlesztett Witepsol W32 megmaradó részéhez, és közelítőleg 36 °C hőmérsékleten elegyítjük őket mindaddig, amíg kielégítő diszperziót nem kapunk. Az öntőformákat megtöltjük 2000 mg keverékkel, és így olyan szuppozitóriumokat kapunk, amelyek a 2. példa szerinti vegyület dihidrokloridjából 10 mg-ot tartalmaznak.

E) példa

Kapszula

2. példa szerinti vegyület (dihidroklorid) 12,0 mg

Polietilénglikol 92,89 mg

Propilénglikol 200 mg-hoz szükséges mennyiség

A polietilénglikolt és a propilénglikolt összekeverjük, szükség esetén melegítést is használva. A keverést addig folytatjuk, amíg homogén elegyet nem kapunk. Hozzáadjuk a 2. példa szerinti vegyület dihidrokloridját mikronizált alakban, majd addig keveijük, amíg homogén elegyet nem kapunk. Megfelelő zselatinmasszába töltjük, hogy olyan lágyzselatin kapszulákat kapjuk,

HU 217 428 Β amelyek a keverékből 200 mg-ot tartalmaznak, és így kapszulánként a 2. példa szerinti vegyület szabad bázisából 10 mg-ot tartalmazó kapszulákat kapunk. Hasonló módon állíthatunk elő olyan kapszulákat, amelyek a 2. példa szerinti vegyületből kapszulánként nagyobb mennyiséget, például 0,5, 2,0, illetve 5,0 mg-ot tartalmaznak.

F) példa

Orális szirup mg/ml

2. példa szerinti vegyület (dihidroklorid) 6,0 mg

Szacharóz 200 mg

Metil-paraben 1,2 mg

Propil-paraben 0,15 mg

Izesitőanyag 1,5 mg

Citromsav 0,1 mg

Tisztított víz 1 ml-hez szükséges mennyiség

A parabeneket feloldjuk a víz egy kis részében, amelyet közelítőleg 90 °C-ra melegítettünk fel. A parabenoldatot keverés közben hozzáadjuk a visszamaradó víz nagy részéhez. Hozzáadjuk, és feloldjuk a többi komponenst. Végső térfogatára hozzuk az elegyet, és addig keveijük, amíg homogén nem lesz. A kapott elegyet megfelelő edénybe töltjük, például egységdózisedénybe vagy többszörös dózist tartalmazó edénybe, és így olyan végterméket kapunk, amely a 2. példa szerinti vegyület szabad bázisából ml-enként 5 mg-ot tartalmaz.

G) példa

Transzdermális rendszer

2. példa szerinti vegyület (dihidroklorid) 5 tömeg%

Szilikonfolyadék 90 tömeg%

Kolloid szilícium-dioxid 5 tömeg%

A szilikonfolyadékot és a hatóanyagot összekeverjük, majd a viszkozitás növelése céljából hozzáadjuk a kolloid szilícium-dioxidot. Ezután az anyagot dózisonként beadagoljuk egy rétegelt falú polimer tartóba, amelyet azután hőhatással lezárunk. A rétegelt polimer tartó a következő rétegekből áll: poliészterbélés, szilikonból és akrilpolimerekből álló, bőrhöz tapadó ragasztóanyag, olefinből (például polietilénből vagy polivinil-acetátból) vagy poliuretánból álló szabályozó hártya, és egy többrétegű poliészterhártyából álló vízhatlan hátlap.

H) példa

Liofilizált termék

2. példa szerinti vegyület (dihidroklorid) 6,0 mg

Mannit 50,0 mg

Acetátpuffer 8,2 mg

Injekciós víz 1 ml össztérfogathoz

A komponenseket feloldjuk az injekciós víz egy részében. Ezután a készítményt végső térfogatára visszük és addig keverjük, amíg homogénné nem válik, majd sterilizálószűrőn átszűijük és üvegfiolákba töltjük. A fiolákat liofilizáljuk és lezárjuk. Felhasználás előtt megfelelő oldószerrel oldatba visszük.

I) példa

Keményzselatin kapszula

2. példa szerinti vegyület (dihidroklorid) 12,00 mg

Laktóz 80,00 mg

Magnézium-sztearát 0,75 mg

AvicelPH 102 150,00 mg-hoz szükséges mennyiségben

A 2. példa szerinti vegyület dihidrokloridját átszűrjük egy 30-as lyukbőségű szitán, majd összekeveijük a laktózzal, az Avicel PH 102-vel és a magnéziumsztearáttal. A kapott elegyet keményzselatin kapszulákba töltjük, megfelelő kapszulázógépet használva. így olyan kapszulákat kapunk, amelyek a 2. példa szerinti vegyület szabad bázisából kapszulánként 10 mg-ot tartalmaznak. Hasonló módon állíthatunk elő olyan kapszulákat, amelyek a 2. példa szerinti szabad bázisból 0,5, 2 és 5 mg mennyiséget tartalmaznak.

Biológiai adatok

Miként fentebb említettük, a találmány szerinti vegyületek vadászmenyétben gátolják a sugárzás által előidézett hányingert a fentebb leírt próbában. Közelebbről, a 2. példa szerinti vegyület, vagyis a (2-metoxi-5tetrazol-l-il-benzíl)-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)amin-dihidroklorid vadászmenyétben gátolta a sugárzás által előidézett hányinger kifejlődését, ha a vegyületet 0,1 mg/kg dózisban s. c. adagoltuk másfél órával a besugárzás előtt. A 7. példa szerinti vegyület, vagyis a [2metoxi-5-(5-trifluor-metil-tetrazol-l-il)-benzil]-([2S,3S]2-fenil-piperidin-3-il)-amin-dihidroklorid 0,03 mg/kg s. c. dózisban gátolta vadászmenyétben a sugárzás által előidézett hányinger kifejlődését, ha a vegyületet a besugárzás előtt másfél órával adagoltuk.

A fentebbi in vivő kísérletekben nem tapasztaltunk észrevehető káros vagy toxikus hatásokat a találmány szerinti vegyületek adagolása következtében.

Claims (13)

1. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben

R' jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

R² jelentése (C) általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, (CH2)m-ciklopropil-csoport, -S(O)n-metilcsoport, fenilcsoport, -NR⁷R⁸ általános képletű csoport, CH2C(O)CF₃ képletű csoport vagy trifluormetil-csoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

HU 217 428 Β

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos acilcsoport;

x jelentése 0 vagy 1;

n jelentése 0 vagy 2; és m jelentése 0 vagy 1 és azok gyógyászatilag elfogadható sói.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport; R² jelentése (A) általános képletű csoport; R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport vagy trifluor-metil-csoport; x jelentése 0; és R³, R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése metoxicsoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R² jelentése (A) általános képletű csoport, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.

5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése hidrogénatom, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben x jelentése 0, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.

9. Az 1. igénypont szerinti (2-metoxi-5-tetrazol-lil-benzil)-(2S-fenil-piperidin-3S-il)-amin vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

10. Az 1. igénypont szerinti [2-metoxi-5-(5-/trifluormetil/-tetrazol-1 -il)-benzil]-(2S-fenil-piperidin-3 S-il)amin vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti vegyület dihidrokloridsó alakjában.

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazó gyógyászati kompozíció.

13. Eljárás az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet redukáljuk - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti; vagy

b) olyan, (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben R² jelentése (A) általános képletű csoport (ahol x jelentése 0, R⁶ jelentése aminocsoport, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti), egy (XXIII) általános képletű vegyületet ammónium-kloriddal és nátrium-aziddal reagáltatunk - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti -, vagy

c) egy (XXIV) általános képletű vegyületet redukálunk - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.