UA57089C2 - Поліморфна форма 2-(r)-(1(r)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(s)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1h,4h-1,2,4-триазоло)метил)морфоліну як антагоніст рецептора тахікініну - Google Patents

Abstract

Даний винахід відноситься до нових поліморфних форм сполук 2-(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфоліну, який є антагоністом рецептора тахікініну, що використовується при лікуванні або профілактиці розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, болю або мігрені, астми і блювоти. Розчинна поліморфна форма має переваги над іншими відомими формами 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс((трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфоліну, що полягають в термодинамічній стабільності і в тому, що дана форма підходить для включення в фармацевтичні препаративні форми.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до нових поліморфних форм сполуки 2 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичних препаративних форм, що містять дану нову поліморфну форму сполуки в якості активного інгредієнта і до використання даної сполуки і його препаративної форми при лікуванні певних захворювань. 70 Нова поліморфна форма даного винаходу являє собою антагоніст рецептора тахікініну, що використовується при лікуванні або профілактиці розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, болю або мігрені, астми і блювоти.

Ця поліморфна форма має переваги над іншими відомими формами 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)фенш)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазо-ло)метилмо 12 рфоліну, що полягають в термодинамічній стабільності і в тому, що дана форма підходить для включення в фармацевтичні препаративні форми.

Рівень техніки

Нейропептидні рецептори для речовини Р (нейрокінін-1; НК-1) широко поширені в нервовій системі ссавців (особливо в мозку і спинномозковому вузлі), циркуляторній системі і периферійних тканинах (особливо в дуоденальних і тонкій кишці) і залучені до регулювання ряду різноманітних біологічних процесів. Це включає сенсорне сприйняття нюху, зір, слух і біль, руховий контроль, рухову функцію шлунка, вазодилатацію, слиновиділення і сечовипускання. Речовина Р (також звана в даному описі "ВР") є ундекапептидом природного походження, що належить до тахікінінового сімейства пептидів, причому останній має таку назву завдяки тому, що він надає дію, спонукаючу до скорочення, на позасудинну тканину гладкої мускулатури. Тахікініни с відрізняються постійною послідовністю з кінцевим карбоксилом РПе-Х-сіу-І еи-Меї-МН2О. Крім ВР відомі тахікініни (3 ссавців включають нейрокінін А і нейрокінін В. В номенклатурі, що є в цей час, рецептори для ВР, нейрокініну

А і нейрокініну В позначені як НК-1, НК-2 і НК-3 відповідно.

Речовина Р є фармакологічно активним нейропептидом, який утворюється у ссавців і діє як вазодилатор (судинорозширювальний чинник), депресант, стимулює слиновиділення і створює підвищену капілярну о проникність. Він також здатний продукувати як аналгезію, так і гіпералгезію у тварин, в залежності від дози і с сприйнятливості тварини до болю.

Розглядали можливість використання антагоніста рецептора тахікініну при болі, головному болі, особливо о мігрені, хворобі Альцгеймера, розсіяного склерозу, ослаблення синдрому відміни морфіну, серцево-судинної ча альтерації, едеми, такої як едем, викликана термічним пошкодженням, хронічних запальних захворювань, таких 39 як ревматоїдні артрити, астмі/бронхіальній гіперреактивності та інших респіраторних захворюваннях, включаючи о алергічні риніти, запальні захворюваннях кишок, включаючи неспецифічний виразковий коліт і хворобу Крони, пошкодженнях і запальних захворюваннях очей, проліферативній вітреоретинопатії, слизовому коліті і розладах функції сечового міхура, включаючи і гіперрефлексію детрузера сечового міхура. «

Більш того було висунене припущення, що антагоністи рецептора тахікініну можуть використовуватися при З 50 лікуванні наступних захворювань: депресія, дистимічні розлади, хронічна обструкція дихальних шляхів, с гіперчутливість, така як синдром отруйного плюща, вазоспастичні захворювання, такі як ангіна і хвороба

Із» Рейнольда, фібрози і захворювання колагену, такі як склеродермія і еозинофільний фасциолез, рефлекторна симпатетична дистрофія, така як синдром плеча, розлади аддукції, такі як алкоголізм, соматичні розлади, пов'язані зі стресом, невропатія, невралгія, розлади, пов'язані з імунологічною активацією або пригнобленням, такі як системний червоний вовчак, офтальмологічні захворювання, такі як кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт і-й і подібні, та шкірні захворювання, такі як контактний дерматит, атонічний дерматит, кропивниця та інші -І екзематоїдні дерматити.

Були зроблені спроби отримати антагоністи рецепторів речовини Р та інших пептидів тахікініну для більш о ефективного лікування різних захворювань і розладів, перерахованих вище. Зокрема, в РСТ Рибіїсайоп Мо. МО о 20 94/00440, ЕРО Рирбіїсайоп Мо, 0 577 394 і РСТ Рибіїсайоп Мо. УУО 95/16679 описані певні сполуки морфоліну і тіоморфоліну в якості антагоністів речовини Р. Зокрема, сполука с 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін описана як цільова сполука прикладу 75 в РСТ Рибіїсайоп Мо. МО 95/16679. Ця сполука далі ідентифікована як поліморфна форма, позначена в даному описі як "Форма ІІ". 29 З морфологічних форм фармацевтичних сполучень можуть представляти інтерес ті, які включені в розробку

ГФ) відповідних дозованих форм, оскільки якщо морфологічна форма не залишається незмінною під час клінічних юю досліджень і досліджень на стабільність, точна дозована форма, що використовується або вимірюється, не може бути порівнянна від однієї партії до іншої. Якщо фармацевтична сполука виробляється для використання в якості лікарського засобу, важливо визначити морфологічну форму, що входить в кожну дозовану форму для того, щоб 60 бути впевненим, що в процесі виробництва використовуються одні і ті ж форми і що в кожну дозовану форму включена одна і та ж кількість лікарського засобу. Тому, необхідно пересвідчитися, що присутня або єдина морфологічна форма, або деякі відомі комбінації морфологічних форм. Крім того, певні морфологічні форми можуть демонструвати поліпшену термодинамічну стабільність і можуть бути більш придатними, ніж інші морфологічні форми, для включення в фармацевтичні препаративні форми. У даному описі поліморфна форма бо хімічної сполуки має однакову хімічну суть, але різну кристалічну структуру.

Опис малюнків

На Фіг1 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.

На Фіг.2 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.

Докладний опис винаходу 70 Даний винахід відноситься до нової поліморфної форми сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо р-фолін і способу отримання цієї поліморфної форми.

Сполука 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор) феніл-4-(3-(5-оксо-1Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолін має наступну структуру:

Се.

А

С ця ФІ поь

НМ. ОМН ї сч і є антагоністом рецептора тахікініну, що використовується при лікуванні запальних захворювань, болі або і) мігрені, астмі і блювоті.

Ця конкретна поліморфна форма (позначена як "Форма І") перевершує по властивостях інші кристалічні форми сполуки, оскільки є більш термодинамічне стабільною, ніж інші морфологічні форми і більш придатною Ге! зо для включення в фармацевтичні препаративні форми.

Даний винахід також відноситься до способу отримання Форми | со 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-3-Н,4Н-1,2,4-триазоло) о метилморфоліну, який включає: зрівноважування Форми І ї- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо ю рфоліну в розчиннику, вибраному з етанолу, 2-пропанолу, ацетонітрилу та ізопропілацетату.

Даний винахід також відноситься до способу отримання Форми 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну, який включає: « нагрівання зразка в с 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо . рфоліну необов'язкової морфологічної композиції до температури від 215 до 230"С; і потім охолоджування а зразка до температури навколишнього середовища.

Зокрема, нагрівання 2()-И -(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо с рфоліну може проводитися в диференціальній скануючій калориметричній комірці у відкритому резервуарі в атмосфері азоту і

Ш- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло) о метилморфолін може бути нагрітий до температури 215-230 і потім охолоджений до кімнатної температури.

Переважно, морфологічна композиція вихідного со 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо

Ге) рфоліну являє собою Форму ІІ.

Крім того, даний винахід відноситься до альтернативного способу, особливо придатного для отримання

Форми во 2) -(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну в промисловому масштабі, який включає: (Ф, суспендування ка 2-(К)-(1-К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмор фоліну необов'язкової морфологічної композиції в розчині метанол/вода, де розчин переважно має 60 співвідношення 2/1(об/об); додавання затравочних кристалів Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну; перемішування отриманої суміші при температурі біля 0 - 50"С протягом часу, достатнього для утворення 65 Форми 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну; і збір отриманої Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.

Так само даний винахід відноситься до способу отримання морфологічно гомогенного 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну, що включає будь-який з описаних вище процесів.

Сполука даного винаходу, нова поліморфна форма у 2()АИ -(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну являє собою антагоніст рецептора тахікініну, що використовується при лікуванні запальних захворювань, болі або мігрені, астмі і блювоті. Відповідно, даний винахід далі відноситься до фармацевтичних препаративних форм, що містять цю поліморфну форму в якості активного інгредієнта, і до використання цієї поліморфної форми і її препаративних форм при лікуванні певних захворювань.

Форма 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну є безводною і негігроскопічною і демонструє високу ступінь термостабільності в твердій речовині, як такій, і у водно-спиртовому розчині.

Форма ІІ являє собою безводний кристалічний матеріал, плавкий при температурі 2547С, який отримують безпосередньо перекристалізацією при хімічному синтезі 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.

Порошкова дифракція рентгенівських променів (ПДРП)

Дослідження із застосуванням порошкової дифракції рентгенівських променів широко використовуються для сч ов визначення молекулярних структур, кристалічності і поліморфізму. Дифрактограми порошкової дифракції рентгенівських променів (ПДРІ) записують на порошковому дифрактометрі РПАйрз, модель АРЮО 3720, і) обладнаному ЗкВ рентгенівським генератором (випромінювання. СиКоа1) і Маї (Ті) сцинтиляційним детектором.

Вимірювання проводять від 3" до 45" (2 тета), використовуючи зразок, що зберігається при кімнатній температурі, результати подані на фіг.1 і фіг.2. Ге»)

Форма 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілі-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмор со фоліну характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має характерні відображення о приблизно: 12.0, 15.3, 16.6, 17.0, 17,6, 19.4, 20.0, 21.9 23.6, 23.8 і 24.87 (2 тета).

Форма ЇЇ - 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо ю рфоліну характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має характерні відображення приблизно: 12.6, 16.7, 17.1, 17.2, 18.0, 20.1, 20.6, 21.1, 22.8, 23.9 і 24.87 (2 тета).

Дані дифрактограми (ПДРП) підтверджують, що обидва зразки мають певну кристалічну форму. Як Форма І, так і Форма ІІ демонструють значні характеристичні піки кристалічного матеріалу. «

Диференціальна скануюча калориметрична комірка (ДСК) шщ с Диференціальна скануюча калориметрія Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5 з» біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)ме-тилморфоліну і Форми я І! 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)фенілетоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмор фоліну не демонструє значних відмінностей їх термічних властивостей. Обидві фази дають термограми з єдиною сл ендотермою плавлення при одній і тій же температурі.

Зокрема, крива дек Форми

Ше 12-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилм о орфоліну демонструє єдину ендотерму плавлення з піковою температурою 255.8"С, температурою початку екстраполяції 254,77 і ентальпією 105 Дж/кг. Крива дек Форми І бо 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо

Ге) рфоліну також демонструє єдину ендотерму плавлення з піковою температурою 255.6"С, температурою початку екстраполяції 254.47 і ентальпією 107 Дж/г.

ЯМР

Спектри протонного і вуглецевого ядерного магнітного резонансу Форми | і Форми ІІ не показали ніяких хімічних змін в сполученні при перетворенні з Форми ІЇ в Форму І. іФ) Розчинність ко Розчинність Форми І! в 2/1(об/об) метанол/вода при температурі ОС становить 0.9 ж 0.1Тмг/мл. Розчинність форми ІІ в 2/1(о6/об) метанол/вода при температурі 0"С становить 1.3 їх 0.2мг/мл. Співвідношення розчинності бо дорівнює 1.4, що показує, що Форма І! є більш стабільним поліморфом. Форма І більш стабільна, ніж Форма ІІ на 0.2ккал/моль.

Тиски пари

Тиск пари Форми І і Форми ІІ при підвищених температурах був однаковим при дослідженні за методикою ефузії Кнудсена. 65 Дослідження антагонізму до тахікініну

Сполука даного винаходу, поліморфна Форма І

2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну використовується для антагонізування тахікінінів, зокрема, речовини Р І нейрокініну А при лікуванні шлунково-кишкових розладів, розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, болю або мігрені, астми Ї блювоти у ссавців при необхідності такого лікування. Така активність може бути продемонстрована в наступному дослідженні.

А. Експресія рецептора в СО5

Для експресії клонованого людського рецептора нейрокініну-1 (НКІР) з боку в СО5, кКДНК для людського НКР клонують у вектор експресії РСОМО, який отримують з РСОМ8 (ІММІТКОСЕМ), вставляючи резистентний до /о ампіциліну ген (нуклеотид 1973-2964 з ВГОЕЗСТЮРТ ЗКУ) в дільницю зас ІІ. Трансфекції 20мкг плазміду ДНК в мільйонів кліток СО5 досягають електропорацією в 80О0мкл трансфекційного буфера (135мМ Масі, 1.2ММ

Саїі2, 1.2мМ Мосі2, 2.4ММ К2НРОЯ4, 0.б6мМ КН2РОЯ4, 10ММ глюкози, 10ММ НЕРЕЗ рН 7.4) при 260 В і 95Омкф, використовуючи ІВІ СЕМЕ2АРРЕК (ІВІ, Мем Намеп, СТ). Клітки інкубують в 1095 фатальній телячій сироватці, 2ММ глутаміну, 100Од/мл пеніцилін-стрептоміцин і 9095 модифікованому за способом Дульбекко середовищі 7/5 Голка (ОМЕМ) (9ІВСО, Сгапа Ізіапа, МУ) в 590 СО2 при температурі 377С протягом трьох днів до дослідження на сполучання.

В. Стійка експресія в СНО

Для отримання стійкої лінії кліток, експресуючої клонований людський НКІР, кКДНК субклонують у вектор рКсСММ (ІММІТКОСЕМ). Трансфекції 20мкг плазміду ДНК в СНО клітки досягають електропорацією в 80Омкл трансфекційного буфера з додаванням 0.625мг/мл ДНК сперми Негївтіпд при 300 В і 95Омкф, використовуючи ІВІ

СЕМЕЛАРРЕК (ІВІ). Трансфектовані клітки інкубують в середовищі СНО (1095 фетальної телячої сироватки, 100Од/мл пеніцилін-стрептоміцин, 2мМ глутаміну, 1/500 гіпоксантинтимідин (АТСС), 9096 середовища ІМОМ НК

ВІОБСІЕМСЕЗ, Іепеха, КБ), 0.7мг/мл 5418 (СІВСО)|Ї в 595 СО2 при температурі 377"С доти, поки колонії залишаються видимими. Кожну колонію відділяють і розмножують. Клони кліток з найбільш високим числом сч об Людського НКР відбирають для подальшого використання, наприклад, для скринінгу лікарських засобів.

С. Протокол дослідження з використанням СО5 або СНО (8)

Дослідження сполучання людського НКІР, експресованого або в СО5, або в СНО клітках засновані на використанні 125І-речовини Р (125І-ВР, від ОО РОМТ, Возіоп, МА) у вигляді радіоактивне міченого ліганду, який порівнюють з не міченою речовиною Р або будь-яким іншим лігандом для сполучання людського НКР. Ге! зо Одношарову культуру кліток СОЗ або СНО дисоціюють неферментним розчином (ЗРЕСІАГІТМ МЕОІА, І амаІебце,

МУ) ії повторно суспендують у відповідному об'ємі зв'язуючого буфера (50ММ Трис рН 7,5, 5мМ Мпсі2, 150ММ со масі, 0.б04мг/мл бацитрацину, 0.004мг/мл лейпептину, 0.2мг/мл АБС, 0.01мММ фосфорамідону) таким чином, щоб о 200О0мкл суспензії кліток могли б давати початок біля 10 000 чіх (число імпульсів в хвилину) специфічного 125І-ВР сполучання (приблизно від 50 000 до 200 000 кліток). У дослідженні сполучання 200мкл кліток додають в в. пробірку, що містить 20мкл 1.5 - 2.5НМ 125І-ВР і 20мкл неміченої речовини Р або будь-якої іншої сполуки, що ю тестується. Пробірки інкубують при температурі 4"С або при кімнатній температурі протягом 1 години при обережному струшуванні. Сполучені радіоактивні клітки відділяють від не сполучених радіоактивних кліток за допомогою фільтра СР/С (ВКАМОЕЇ, Сейпегериго, МО), який заздалегідь зволожують 0.195 поліетиленіміном.

Фільтр промивають Змл промивального буфера (50мММ Трис рН 7.5, 5мМ Маисі2, 150мМ Масі) три рази і його « радіоактивність визначають лічильником гама-випромінювання. з с Активація фосфоліпази С НКІР може також бути виміряна в СНО клітках, експресуючих людський НКІР . визначенням акумуляції інозит монофосфату, який є продуктом деградації ІРЗ. Клітки СНО висівають в и?» 12-комірковий планшет в кількості 250 000 кліток на комірку. Після інкубування в середовищі СНО протягом 4 днів, клітки загружають 0.025мкСі/мл ЗН-міоїнозиту за допомогою інкубації протягом ночі. Позаклітинну радіоактивність видаляють промиванням фізіологічним розчином з додаванням фосфатного буфера. У комірки с додають ГіСІ до кінцевої концентрації О0.1ММ з або без сполуки, що тестується, і інкубацію продовжують при температурі 37"С протягом 15 хвилин. Речовину Р додають в комірки до кінцевої концентрації О.3ЗНМ для

Ш- активації людського НКІР. Через ЗОхв. інкубування при температурі 37"С середовище видаляють і додають 0.1 М о НОЇ. Кожну комірку обробляють ультразвуком при температурі 4"С і екстрагують СНСІЗ/метанол (1 : 1). Водну 5р фазу наносять на 1 мл іонообмінну колонку Юожех Ас 1Х8. Колонку промивають 0.1 М мурашиною кислотою і со далі 0.025 М форміат амонію-0.1 М мурашина кислота. Інозит монофосфат елююють 0.2 М форміат амонію-0.1 М

Ге) мурашина кислота і проводять кількісний аналіз за допомогою лічильника бета-випромінювання.

Активність даної сполуки також може бути продемонстрована за допомогою дослідження, описаного у І еї, еї а!., Вгйівй 3. Рпагтасої,, 105, 261-262 (1992).

Сполука даного винаходу представляє велику цінність при лікуванні широкого спектра клінічних станів, які характеризуються присутністю надмірної активності тахікініну, зокрема, речовини Р.

Ф) Таким чином, наприклад, надмірна активність тахікініну, і зокрема, речовини Р, має місце при різних ка розладах центральної нервової системи. Такі розлади включають порушення настрою, такі як депресії, або більш конкретно, депресивні розлади, наприклад, епізодичні або значні нервові розлади, що повторюються і 60 дистимічні розлади, або біполярні розлади, наприклад, біполярний розлад | ступеня, біполярний розлад ІІ ступеня і циклотимічні розлади; тривогу, таку як паніка з або без агорафобії, агорафобія з історією паніки, певні фобії, наприклад, певна боязнь тварин, нав'язливі компульсивні розлади, стреси, включаючи посттравматичний стрес і гострий стрес, і загальні стани тривоги; шизофренію та інші психотичні розлади, наприклад, шизофренічні розлади, шизоафективні розлади, стан марення, короткострокові психотичні розлади, 65 розділені психотичні розлади і психотичні розлади з маренням або галюцінаціями; деліріозний синдром, недоумство, амнезія та інші розлади пам'яті і нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера,

маразматичне недоумство або недоумство типу Альцгеймера, судинна деменція та інші стани недоумства, наприклад, що були слідством ВІЛ інфекції, травми голови, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, хвороби

Піка, хвороби Крецфельда-Якоба, або що були слідством множинних етіологій; хвороба Паркінсона та інші розлади екстрапірамідального руху, такі як розлади руху, викликані прийомом лікарських засобів, наприклад, нейролептичний паркінсонізм, нейролептичний злоякісний синдром, нейролептична гостра дистонія, нейролептична гостра акатизія, нейролептична пізня дискинезія і постуральне тремтіння, викликане прийомом лікарських засобів; розлади, пов'язані з прийомом певних речовин, виникаючі при використанні спирту, амфетамінів (або амфетаміноподібних речовин) кофеїну, конопель, кокаїну, галюциногенів, летючих препаратів і /о аерозольних летючих сполучень, нікотину, опію, похідних фенілгліцидину, седативних засобів, гіпнотичних засобів, і транквілізаторів, де викликані прийомом даних речовин розлади включають залежність і зловживання, інтоксикацію, синдром відміни, інтоксикаційне марення, марення, пов'язане з синдромом відміни, стійким недоумством, психотичні розлади, розлади настрою, тривогу, статеву дисфункцію і розлади сну; епілепсію; синдром Дауна; руйнування мієлінового шара, такі як М5 і А! 5 та інші нейропаталогічні розлади, такі як периферійна нейропатія, наприклад, діабетична і викликана хіміотерапією нейропатія, і невралгія при оперізуючому лишаї, невралгія трійчастого нерва, сегментальна або міжреберна невралгія та інші види невралгії; і церебральні судинні розлади, виникаючі внаслідок гострих або хронічних пошкоджень судин головного мозку, таких як церебральний інфаркт, субарахноїдальна кровотеча або церебральна едема.

Дія тахікініну і, зокрема, речовини Р, також має місце при сприйнятті болю і болю. Сполука даного 2о винаходу тому може бути використане для профілактики і лікування захворювань і станів, при яких домінуючим чинником є біль, включаючи пошкодження м'яких тканин і периферичні пошкодження, такі як гострі травми, остеоартрити, ревматоїдні артрити, м'язово-скелетний біль, особливо посттравматичний, хребетний біль, больовий синдром при сумісному запаленні м'яза і фасції, головний біль, епізіотомія, і опіки; глибокий і вісцеральний біль, такий як серцевий біль, м'язовий біль, очний біль, лицьовий біль, наприклад, зубний біль, с біль в животі, біль гінекологічного походження, наприклад, болі при менструації, і родові перейми; біль, пов'язаний з пошкодженням нервів і корнів, такий як біль, пов'язаний з розладами периферійної нервової і) системи, наприклад, ущемлення органу і авульсія плечового сплетення, ампутація, периферійні невропатії, тик, долоро, атипічний лицьовий біль, пошкодження кореня нерва, і аранейдизм; біль, пов'язаний з карциномою, що часто визначається як біль при раковій пухлині; біль в центральній нервовій системі, такий як біль, б зо викликаний пошкодженням спинного мозку або стовбура мозку; біль в нижній частині спини; ішіалгія; анкілозуючий спондило-артрит, подагра; і біль від шрамів. со

Антагоністи тахікініну і, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні респіраторних о захворювань, особливо тих, які пов'язані з надмірним виділенням слизу, таких як хронічна закупорка дихальних шляхів, бронхопневмонія, хронічний бронхіт, кістозний фіброз і астма, респіраторний дистрес-синдром у ї- з5 дорослих і бронхоспазм; запальних захворювань, таких як запалення кишечнику, псоріаз, фіброз, остеоартрит, ю ревматоїдний артрит, сверблячка і сонячна еритема; алергічних захворювань, таких як екзема і риніт; гіперчутливості, такий як захворювання типу "отруйний плющ"; офтальмологічних захворювань, таких як кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт і подібні; офтальмологічних станів, пов'язаних з проліферацією кліток, таких як проліферативна вітреоретинопатія; шкіряних захворювань, таких як контактний дерматит, атонічний « дерматит, кропивниця та інші екзематоїдні захворювання. з с Антагоністи тахікініну ії, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні неоплазми, включаючи пухлину молочної залози, нейрогангліобластому і дрібноклітинний рак, такий як рак дрібних кліток ;» легкого.

Антагоністи тахікініну і, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні шШлунково-кишкових (ШК) розладів, включаючи запальні захворювання і розлади ЩК тракту, такі як гастрит, с гастродуоденальну виразку, рак шлунка, лімфому шлунка, розлади, пов'язані з нейронним контролем внутрішніх органів, неспецифічний виразковий коліт, хворобу Крони, слизовий коліт і блювоту, включаючи гостру, затриману

Ш- або передчасну блювоту, таку як блювота, викликана хіміотерапією, радіацією, токсинами, вірусною або о бактерійною інфекціями, вагітністю, розладами вестибулярного апарату, наприклад, закачування,

Запаморочення, і хвороба Меньєра, хірургічне втручання, мігрень, коливання внутрішньочерепного тиску, со гастро-езофагіальний рефлюкс, печія, надмірне споживання їжі або питва, підвищена кислотність в шлунку, печія

Ге) або відригування, печія, наприклад, епізодична, нічна або печія після прийняття їжі і диспепсія.

Антагоністи тахікініну і, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні безлічі інших станів, включаючи пов'язані зі стресом соматичні розлади; рефлекторну симпатетичну дистрофію, таку як ов биндром плеча; побічні імунологічні реакції, такі як відторгання пересаджених тканин і розлади, пов'язані з імунологічною активацією або пригнобленням, такі як системна червона вовчанка; трансудація плазми, що є

Ф) результатом хіміотерапії цитокіну, розлади функцій сечового міхура, такі як цистит, гіперрефлексія детрузора ка сечового міхура і недержання сечі; фібрози і захворювання колагену, такі як склеродермія і еозинофільний фасцільоз; порушення руху крові, пов'язані з розширенням і звуженням судин, такі як ангіна, судинний головний бо біль, мігрень і хвороба Рейнольдса; і біль або сприйняття болю, супроводжуюче або пов'язане з будь-яким з перерахованих вище станів, особливо передача болю при мігрені.

Сполука даного винаходу також представляє цінність при лікуванні поєднання вказаних вище станів, зокрема, при лікуванні суміснорго постопераційного болю і постопераційної нудоти і блювоти.

Сполука даного винаходу особливо корисна при лікуванні блювоти, включаючи гостру, відкладену або 65 передчасну блювоту, таку як блювота, викликана хіміотерапією, радіацією, токсинами, вагітністю, розладами вестибулярного апарату, рухом, хірургічним втручанням, мігренню і коливаннями внутрішньочерепного тиску.

Більш конкретно, сполуку даного винаходу використовують при лікуванні блювоти, викликаної антинеопластичними (цитотоксичними) агентами, включаючи ті, які звичайно використовують при хіміотерапії ракових пухлин.

Приклади таких хіміотерапевтичних агентів включають алкілуючі агенти, наприклад, азотну мазь, сполуку етиленіміну, алкілсульфонати та інші сполуки з алкілуючою дією, такі як нітрозомочевини, цисплатин і дакарбазин; антиметаболіти, наприклад, фолієва кислота, антагоністи пурину або піримідину; мітотичні інгібітори, наприклад, алкалоїди винку і похідні подофілотоксину; і цитотоксичні антибіотики.

Конкретні приклади хіміотерапевтичних агентів описані, наприклад, у О.9У.5(емаг в "Майзеа апа Мотійпа: 70 Кесепі Кезеагсп апа Сіїпісаї Адмапсев", Едв, У. КиспагсгуК, ебсаі,, СКС Ргевзв Іпс., Воса Каїйоп, Ріогіда, ОБА (1991), сторінки 177-203, особливо сторінка 188. Хіміотерапевтичні агенти, що звичайно використовуються, включають цисплатин, дакарбазин (ОТІС), дактиноміцин, мехлоретамін (азотна мазь), стрептозоцин, циклофосфамід, кармустин (ВСМО), ломустин (ССМИ), доксорубіцин (адріаміцин), даунорубіцин, прокарбазин, мітоміцин, цитарабін, етопозид, метотрексат, 5-фтороурацил, вінбластин, вінкристин, блеоміцин і хлорамбуцил 7/5 |КУ.Огаїіа, еї аі., Сапсег Тгтеаітепі Керогів, 68(1) 163-172 (1984).

Сполуку даного винаходу також використовують при лікуванні блювоти, викликаної радіацією, включаючи радіаційну терапію, таку як при лікуванні рака, або нудоти, викликаної радіацією; і при лікуванні постопераційної нудоти і блювоти.

Для лікування певних станів може бути бажано використати сполуку даного винаходу в поєднанні з іншими фармакологічно активними агентами. Повинно бути зрозумілим, що сполуки даного винаходу можуть бути присутні разом з іншими терапевтичними агентами у вигляді об'єднаної препаративної форми для одночасного, роздільного або послідовного використання для полегшення блювоти. Такі об'єднані препаративні форми можуть бути, наприклад, у вигляді подвійного пакетика.

Ще одним аспектом даного винаходу є сполука даного винаходу в поєднанні з антагоністом 5-НТЗ, таким як сч 2г5 онданстрон, гранісетрон, тропісетрон або затисетрон, або іншими протиблювотними лікарськими засобами, наприклад, антагоністами дексаметазону або допаміну, такими як метоклопрамід. Крім того, сполука даного і) винаходу може вводитися в поєднанні з протизапальними кортико-стериодами, такими як дексаметазон. Більш того сполука даного винаходу може вводитися в поєднанні з хіміотерапевтичними агентами, такими як алкілуючі агенти, антиметаболіти, мітотичні інгібітори або цитотоксичні антибіотики, як описано вище. Загалом, для Ге!

Зо Використання в таких комбінаціях підходять будь-які дозовані форми відомих терапевтичних агентів, що є в цей час. со

При тестуванні на моделі африканського тхора при викликаній цисплатином блювоті, описаній у о

Е.О.Тайегзаї! ек аїЇ., в Еиг. У). рпагтасої, (1993) 250, К5-Кб, було виявлено, що сполука даного винаходу ослаблює нудоту і блювоту, викликану цисплатином. Сполука даного винаходу також особливо корисна при - лікуванні болю або сприйняття болю і/або запалень, і/або розладів, пов'язаних з ними, таких як, наприклад, ю нейропатія, така як діабетична і викликана хіміотерапією нейропатія, постгерпетичні та інші невралгії, астма, остеоартрит, ревматоїдний артрит і головний біль, включаючи мігрень, гострий або хронічний напружений головний біль, пучковий головний біль, тимчасовий нижньощелепний біль і верхньощелепний порожнинний біль.

Даний винахід також представляє сполуку даного винаходу для використання в терапії. «

Згідно з ще одним або альтернативним аспектом, даний винахід представляє сполуку даного винаходу для в с використання при виробництві лікарських засобів для лікування або запобігання фізіологічним розладам, пов'язаним з надлишком тахікінінів, особливо речовини Р. ;» Даний винахід також представляє спосіб лікування або профілактики фізіологічних розладів, пов'язаних з надлишком тахікінінів, особливо речовини Р, де спосіб включає введення пацієнту, при необхідності такого

Лікування, знижуючої тахікінін кількості сполуки даного винаходу або композиції, що містить сполуку даного с винаходу.

Для лікування певних станів може бути бажано використовувати сполуку даного винаходу в поєднанні з ш- іншим фармакологічно активним агентом. Наприклад, для лікування респіраторних захворювань, таких як астма, о сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з бронходилататором, таким як 5р антагоніст Д2-адренергічного рецептора або антагоніст тахікініну, який діє на НК-2 рецептори. Сполука даного

Ме винаходу і бронходилататор можуть вводитися пацієнту одночасно, послідовно або в поєднанні. Для лікування (Че) станів, які вимагають антагонізму обох нейрокініну-ї і нейрокініну--2, включаючи розлади, пов'язані з бронхоконстрикцією і/або трансудацією плазми в дихальних шляхах, такі як астма, хронічний бронхіт, захворювання дихальних шляхів або цистичний фіброз, сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з антагоністом тахікініну, який діє на рецептори нейрокініну-2, або з антагоністом рецептора тахікініну, який діє на обидва рецептори нейрокінін-1 і нейрокінін-2. і) Подібним чином, сполука даного винаходу може бути використана з антагоністами лейкотриєну, такими як ко антагоніст лейкотриєну 04, причому таку сполуку вибирають із сполук, описаних в Європейських патентах МоМо 0 480 717 і 0 604 114 і в патентах США МоМо 4 859 692 і 5 270 324. Ці поєднання особливо корисні при лікуванні бо респіраторних захворювань, таких як астма, хронічний бронхіт і кашель.

Даний винахід також представляє спосіб лікування респіраторних захворювань, таких як астма, який включає введення пацієнту, при необхідності такого лікування, ефективної кількості сполуки даного винаходу і ефективної кількості бронходилататора. Даний винахід також представляє композицію, що містить сполуку даного винаходу, бронходилататор і фармацевтично прийнятний носій. 65 Повинно бути зрозуміло, що для лікування або профілактики мігрені, сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з іншими проти мігреневими агентами, такими як ерготаміни або агоністи 5-НТІ,

особливо суматриптан або ризатриптан. Також для лікування реакційної гіпералгезії, сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з антагоністами М-метил ЮО-аспартата (МОМА), такими як дізоцилпін. Для лікування або профілактики запальних станів в нижньому сечовипускальному каналі, особливо циститів, сполуки даного винаходу можуть бути використані в поєднанні з протизапальним агентом, таким як антагоніст рецептора брадикініну. Даний винахід також включає композицію, що містить сполуку даного винаходу, бронходилататор і фармацевтичне прийнятний носій.

Повинно бути зрозумілим, що для лікування або профілактики болю або сприйнятливості до болю сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з іншими анальгетиками, такими як ацетамінофен 7/0 (парацетамол), аспірин та інші МЗАЇО, зокрема, опіоїдними анальгетиками, особливо морфіном. Певні протизапальні агенти включають диклофенак, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, напроксен, пироксикам і суліндак. Відповідні опіоїдні анальгетики для використання в поєднанні із сполукою даного винаходу включають морфін, кодеїн, дигідрокодеїн, діацетилморфін, гідрокодон, гідроморфон, леворфанол, оксиморфон, афенантин, бупренорфін, буторфанол, фентаніл, суфентаніл, меперидин, метадон, налбуфін, пропоксифен і пентазоцин або 7/5 їх фармацевтичне прийнятні солі. Переважні солі даних опіоїдних анальгетиків включають сульфат морфіну, гідрохлорид морфіну, тартрат морфіну, фосфат кодеїну, сульфат кодеїну, бітартрат дигідрокодеїну, гідрохлорид діацетилморфіну, бітартрат гідрокодону, гідрохлорид гідроморфону, тартрат леворфанолу, гідрохлорид оксиморфону, гідрохлорид афенантилу, гідрохлорид бупренорфіну, тартрат буторфанолу, цитрат фентанілу, гідрохлорид меперидину, гідрохлорид метадону, гідрохлорид налбуфіну, гідрохлоридпропоксифену, напсилат пропоксифену (2-нафталинсульфо-кислоти (1 : 1) моногідрат) і гідрохлорид пентазоцину.

Тому, в подальшому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, що містить сполуку даного винаходу і анальгетик, разом з, принаймні, одним фармацевтичне прийнятним носієм або наповнювачем.

У ще одному або альтернативному аспекті даного винаходу представлений продукт, що містить сполуку даного винаходу і анальгетик у вигляді препаративної форми для одночасного, роздільного або послідовного сч

Використання при лікуванні або профілактиці болю, або сприйнятливості до болю.

Повинно бути зрозумілим, що для лікування або профілактики депресії і/або тривоги сполука даного і) винаходу може бути використана в поєднанні з антидепресантом або агентом, понижуючим тривогу. Відповідні класи антидепресантів для використання в даному винаході включають інгібітори повторного поглинання норепінфрину, інгібітори повторного поглинання селективного серотоніну, інгібітори моноамін оксидази, Ге! зо інгібітори оборотної моноамін оксидази, інгібітори повторного поглинання серотоніну і норадреналіну, антагоністи рилізинг-ч-инника кортикотропіну (СКЕ), антагоністи а-дадренорецептора і атипічні антидепресанти. со

Іншим класом антидепресантів, що використовуються в даному винаході, є норадренергічні і певні серотонергічні (су антидепресанти, такі як миртазапін. Відповідні приклади інгібіторів повторного поглинання норепинфрину включають амітрипдилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін, триміпрамін, амоксапін, дезипрамін, мапротилін, в. нортриптилін, ребоксетин і протриптилін і їх фармацевтичне прийнятні солі. Відповідні приклади інгібіторів ю повторного поглинання селективного серотоніну включають флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін і їх фармацевтичне прийнятні солі. Відповідні приклади інгібіторів моноамін оксидази включають ізокарбоксазид, фенелзин, транілципромаїн і селегилін і їх фармацевтичне прийнятні солі. Відповідні приклади інгібіторів оборотної моноамін оксидази включають моклобемід і його фармацевтично прийнятні солі. Відповідні приклади « інгібіторів повторного поглинання серотоніну і норадреналіну включають венлафаксин і його фармацевтично з с прийнятні солі. Відповідні приклади антагоністів рилізинг-чинника кортикотропіну (СКЕ) включають композиції, описані в описах міжнародних патентів МоМо УМУО 94/13643, УМО 94/13644, МО 94/13661, УМО 94/13676 і МО з 94/13677. Відповідні приклади атипічних антидепресантів включають бупропіон, літій, нефазоедон, сибутрамін, тразодон і вилоксазин і їх фармацевтично прийнятні солі. Інші антидепресанти для використання в даному винаході включають адинозолам, алапроклат, амінептин, суміш амітриптилін/хлордіазепоксид, атипамезол, с азаміансерин, базинапрін, фефуралін, біфемелан, бінодалін, біпенамол, брофаромін, біпропіон, кароксазон, церикламін, ціанопрамін, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамін, дазепиніл, деанол, демексиптилін, - дибензепін, дотиєпін, дроксидопа, енефексин, сетазолам, етоперідон, фемоксетин, фенгабін, фезоламін, о флюотрацен, ідазоксан, індалпін, інделоксазин, іпріндол, левопротилін, літоксетин, лофепрамін, медифоксамін, 5р Мметапрамін, метраліндол, міансерин, мілнаципран, мінаприн, миртазапін, монтирелін, небрацетам, нефопам, бо ніаламід, номіфензин, норфлюоксетин, оротирелін, оксафлозан, піназепам, піриндол, пізотилін, ритазерін,

Ге) роліпрам, серклоремін, сетиптилін, сибутрамін, сулбутрамін, сульприд, тенілоксазин, тозалінон, тимоліберин, тіанептин, тифлюкарбін, тофенацин, тофізопам, толоксатон, томоксетин, вераліприд, віквалін, зимелідин і зометапін та їх фармацевтично прийнятні солі, Ї маренка Святого Ісанна, або Нурегісигсі репогаїйшт або його ов екстракт. Переважні антидепресанти включають інгібітори повторного поглинання селективного серотоніну, зокрема, флюоксетин, флювоксамін, пароксетин і сертралін і їх фармацевтичне прийнятні солі.

Ф) Відповідні класи агентів, що знижують тривогу, що використовуються в даному винаході, включають ка бензодіазепіни і агоністи або антагоністи 5-НТТА, особливо часткові агоністи 5-НТТА, і антагоністи рилізинг-чинника кортикотропіну (СКЕ). У доповнення до бензодіазенінів, іншими відповідними класами агентів, бо що знижують тривогу, є не бензодіазепінові седативно-гіпнотичні лікарські засоби, такі як золпідем; стабілізуючі настрій лікарські засоби, такі як клобазам, габапентин, ламотригін, лореклезол, окскарбамазепін, стирипентол і вігабатрин; і барбітурати. Відповідні бензодіазепіни, що використовуються в даному винаході, включають алпразолам, хлордизепоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, галазепам, лорезепам, оксазепам і празепам, і їх фармацевтичне прийнятні солі. Відповідні приклади агоністів або антагоністів 5-НТ1А, що 65 Використовуються в даному винаході, включають, зокрема, часткові агоністи 5-НТ1А баспірон, флезиноксан, гепірон, іпсапірон і пиндолол, і їх фармацевтично прийнятні солі. Відповідні приклади антагоністів рилізинг-ч-инника кортикотропіну (СКЕ) включають сполуки, описані в описах міжнародних патентів МоМо У/О 94/13643, МО 94/13644, УМО 94/13661, УМО 94/13676 і МО 94/13677. Іншим класом агентів, що знижують тривогу, що використовуються в даному винаході, є сполуки, які мають мускаринову холінергічну активність. Відповідні сполуки даного класу включають антагоністи мускаринового холінергічного рецептора ті, такі як сполуки, описані в європейських патентах МоМо 0 709 093, 0 709 094 і 0 773 021 і міжнародному патенті Мо УУО 96/12711.

Іншим класом агентів, які знижують тривогу, що використовуються в даному винаході, є сполуки, діючі на іонні канали. Відповідні сполуки цього класу включають карбамазепін, ламотригін і вальпроат та їх фармацевтично прийнятні солі. 70 Тому, ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку даного винаходу і антидепресант або агент, що знижує тривогу разом з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем.

Відповідні антипсихотичні агенти, що використовуються в поєднанні із сполукою даного винаходу, включають фенотіазин, тіоксантен, гетероциклічний дибензазепін, бутирофенон, дифенілбутилпіперидин і антипсихотичні /5 агенти класу індолону. Відповідні приклади фенотіазинів включають хлорпромазин, мезоридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин і трифлуоперазин. Відповідні приклади тіоксантенів включають хлорпротиксен і тіотиксен. Відповідні приклади дибензазепінів включають клозапін і оланзапін. Прикладом бутирофенону є галоперідол. Прикладом дифенілбутилпиперідину є пімозид. Прикладом індолону є моліндолон.

Інші антипсихотичні агенти включають локсапін, сульпірид і рисперідон. Повинно бути зрозуміло, що го антипсихотичні агенти при використанні в поєднанні із сполукою даного винаходу можуть бути у вигляді фармацевтичне прийнятної солі гідрохлорид хлорпромазину, безилат мезоридазину, гідрохлорид тіоридазину, малеат ацетофеназину, гідрохлорид флюфеназину, енатат флюфеназину, деканоат флюфеназину, гідрохлорид трифлюоперазину, гідрохлорид тіотиксену, деканоат галоперідолу, сукцинат локсапіну і гідрохлорид моліндону.

Перфеназин, хлорпротиксен, клозапін, оланзапін, галоперідол, пімозид і рисперідон звичайно використовують в сч г Несольовій формі.

Інші класи антипсихотичних агентів, що використовуються в поєднанні із сполукою даного винаходу, і) включають антагоністи рецептора допаміну, особливо антагоністи рецептора допаміну 02, ОЗ і 04, і агоністи мускаринового рецептора ті. Прикладом антагоніста рецептора допаміну ОЗ є сполука РМО-99194А. Прикладом антагоніста рецептора допаміну 04 є РМО-101387. Прикладом агоніста мускаринового рецептора ті є ду зо ксаномелин.

Іншим класом антипсихотичних агентів, що використовуються в поєднанні із сполукою даного винаходу, є со антагоністи рецептора 5-НТ2А, приклади яких включають МОЇ 100907 і фананзерин. Також в поєднанні із о сполукою даного винаходу використовують антагоністи серотоніну допаміну (ЗОБА), які, як вважають, об'єднують в собі антагоністичну дію у відношенні 5-НТ2А і рецептора допаміну, приклади яких включають оланзапін і ї- з5 Зиперазидон. ю

Тому, ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку даного винаходу і антипсихотичний агент разом з, принаймні, одним фармацевтичне прийнятним носієм або наповнювачем.

Сполука даного винаходу та інші фармакологічно активні агенти можуть вводитися пацієнту одночасно, « послідовно або в поєднанні. Повинно бути зрозуміло, що при використанні комбінації даного винаходу, сполука пт) с даного винаходу та інший фармакологічно активний агент можуть знаходиться в одному і тому ж фармацевтичне . прийнятному носії і тому вводитися одночасно. Вони можуть знаходиться в окремих фармацевтичних носіях, и?» таких як звичайні пероральні дозовані форми, які використовують одночасно. Термін "комбінація" застосовується до тих випадків, коли сполука знаходиться в окремих дозованих формах і вводиться послідовно.

Фармакологічний профіль сполуки даного винаходу дає можливість його використання при терапії в с невеликих дозах, таким чином мінімізуючи ризик виникнення небажаних побічних ефектів.

Сполука даного винаходу може вводитися пацієнту (тварині і людині) при необхідності такого лікування в

Ш- дозованих формах, які забезпечують оптимальний фармакологічний ефект. Повинно бути зрозуміло, що дози, які о використовуються в кожному конкретному випадку, розрізняються для різних пацієнтів, що визначається не боро тільки вибором конкретної сполуки або композиції, але і способом введення, природою стану, що лікується, бо віком і станом пацієнта, супутнім лікуванням або певними дієтами, яким слідує пацієнт, та іншими чинниками,

Ге) які відомі фахівцям в даній області, причому вибір відповідних дозованих форм залишається на розсуд лікуючого терапевта.

При лікуванні станів, пов'язаних з надлишком тахікінінів, відповідні дози звичайно складають від біля 0.001 до біля 5Омг на кілограм ваги тіла пацієнта в день, причому дана кількість може вводитися в одиничній дозі або безліччю доз. Переважно, доза складає від біля 0.01 до біля 25мг/кг в день; більш переважно від біля

Ф) 0.05 до біля 1Омг/кг в день. Наприклад, при лікуванні станів, що включають передачу нервового імпульсу ка почуття болю, відповідна доза складає від біля 0.001 до 25мг/кг в день, переважно від біля 0.005 до 1Омг/кг в день і особливо від біля 0.01 до біля бмг/кг в день. Сполука може вводитися від 1 до 4 разів в день, бо переважно один або два рази в день. При лікуванні блювоти відповідна доза складає від біля 0.001 до біля 10мг/кг в день, переважно від біля 0.005 до Б5мг/кг в день і особливо від біля 0.01 до мг/кг в день. Сполука може вводитися від 1 до 4 разів в день, переважно, один або два рази в день. При лікуванні або профілактиці розладів центральної нервової системи відповідна доза складає від біля 0.001 до біля 1Омг/кг в день, переважно від біля 0.005 до 5мг/кг в день і особливо від біля 0.01 до мг/кг в день. Сполука може вводитися 65 від 1 до 4 разів в день, переважно, один або два рази в день.

Повинно бути зрозуміло, що кількість сполуки даного винаходу, необхідна для використання при будь-якому вигляді лікування, залежить не тільки від певної сполуки або композиції, але і від способу введення, природи стану, що лікується, і віку і стану пацієнта, і, в кінцевому результаті, залишається на розсуд лікуючого терапевта.

Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть використовуватися у вигляді фармацевтичної препаративної форми, наприклад, в твердій, напівтвердій або рідкій формі, яка містить одне або більше сполучень даного винаходу в якості активного інгредієнта в суміші з органічним або неорганічним носієм, або наповнювачем, відповідним для зовнішнього, ентерального або парентерального застосування. Активний інгредієнт може бути сполучений, наприклад, із звичайним нетоксичним, фармацевтичне прийнятним носієм для отримання таблеток, пілюль, капсул, супозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій і будь-яких інших форм, 70 відповідних для використання. Носії, які можуть бути використані, включають воду, глюкозу, лактозу, аравійську камедь, желатин, маніт, крохмальний клейстер, трисилікат магнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, кератин, колоїдний двоокис кремнію, картопляний крохмаль, мочевину та інші носії, відповідні для використання при виробництві препаративних форм в твердій, напівтвердій або рідкій формі, а також можуть бути використані допоміжні, стабілізуючі, загущуючі і фарбувальні агенти. Активну сполуку включають в фармацевтичну композицію в кількості, достатній для отримання бажаної дії на хід або стан хвороби.

Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними інгредієнтами, що використовуються при виробництві таблеток, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальційфосфат або смоли, та іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, водою, для отримання твердих попередників композицій, що містять гомогенну суміш сполуки даного винаходу або її нетоксично! фармацевтичної прийнятної солі. При визначенні цих попередників композицій як гомогенних мається на увазі, що активний інгредієнт рівномірно доспергований у всій композиції таким чином, що композиція легко може бути розділена на однаково ефективні одиничні дозовані форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Цей твердий попередник композиції потім розділяють на одиничні дозовані форми описаного раніш типу, що містять від 0.1 до біля 50Омг активного сч інгредієнта даного винаходу. Таблетки або пілюлі, що включають нову композицію, можуть мати оболонку або можуть бути оброблені таким чином, щоб отримати дозовані форми, що мають пролонговану дію. Наприклад, і) таблетки і пілюлі можуть містити внутрішній дозуючий і зовнішній дозуючий компоненти, причому останній у вигляді оболонки навколо першого. Два компоненти можуть бути розділені шаром, який перешкоджає розчиненню у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту непошкодженим проходити у дванадцятипалу кишку (ду зо або виділятися з уповільненням. Для такого шару може бути використане багато матеріалів або покриттів, які включають безліч полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий со спирт та ацетат целюлози. о

Рідкі форми для перорального введення або ін'єкцій, у які можуть бути введені нові композиції даного винаходу, включають водний розчин, сиропи з відповідними смаковими добавками, водні або масляні суспензії в. з5 та емульсії з придатними маслами, такими як бавовняне масло, конопельне масло, кокосове масло або ю арахісове масло, або з солюбілізаторами або емульгаторами, що підходять для внутрішньовенного введення, а також з еліксирами та подібними фармацевтичними носіями. Відповідні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні і природні смоли, такі як трагант, аравійська камедь, альгінат, декстран, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. «

Композиції для інгаляцій або інсуфляцій включають розчини і суспензії у рармацевтичне придатних, воднихі пт») с органічних розчинниках або їх сумішах і порошках. Рідкі і тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтичне прийнятні наповнювачі, такі як вказані вище. Переважно, композиції вводять пероральним або ;» назальним респіраторним способом для місцевої або загальної дії. Композиції в переважно стерильних фармацевтично прийнятних розчинниках можуть розпилюватися за допомогою інертних газів. Розпилені розчини

Можуть вдихатися безпосередньо з розпилювача або розпилювач може бути прикріплений до маски для с обличчя, тенту або апарату для дихання з позитивним тиском періодичної дії. Розчин, суспензія або порошкові композиції можуть вводитися, переважно перорально або назально, за допомогою приладів, що передають - композицію відповідним способом. о Для лікування клінічних станів і захворювань, відмічених вище, сполука даного винаходу може вводитися перорально, місцеве, парентерально, інгаляцією або ректальне в одиничних дозованих формах, що містять со звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і наповнювачі. Термін парентеральне введення в

Ге) цьому випадку включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревинне введення або вливання.

Способи отримання поліморфних форм даного винаходу ілюстровані в наступних прикладах. Представлені дв Нижче приклади дані з метою ілюстрації даного винаходу і не обмежують його область.

Приклад 1

Ф) (5)-(4-Фторфеніл)гліцин ка Отримання хіральним синтезом:

Стадія А. 3-(«4-Фторфеніл)ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолі-динон во Висушену в печі 1-літрову З-горлу колбу, обладнану мембраною, азотним затвором, термометром і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 5.09г (33.Оммоль) 4-фторфенілоцтової кислоти в 100мл безводного ефіру. Розчин охолоджують до температури -107С і обробляють 5.бОмл (40.0 моль) триетиламіну з подальшою обробкою 4.3Омл (35.О0ммоль) триметилацетилхлориду. Відразу ж утвориться білий осад. Отриману суміш перемішують при температурі -107С протягом 40 хвилин, потім охолоджують до температури -7876. 65 Висушену в печі 250мл круглодонну колбу, обладнану мембраною і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 5.31г (30.Оммоль)4-(5)-бензил-2-оксазолідинону в 40мл сухого ТГФ. Розчин перемішують на бані сухий лід/ацетон протягом 10 хвилин, потім повільно додають 18.8мл 1.6 М розчину н-бутиллітію в гексані. Через 10 хвилин до суміші в З-горлій колбі Через канюлю додають оброблений літієм розчин оксазолідинону. Охолоджуючу баню видаляють від отриманої суміші і температуру підвищують до 0"С. Реакцію тасять 100мл насиченого водного розчину хлориду амонію, переносять в 1-літрову колбу і ефір і ТГФ видаляють у вакуумі. Концентровану суміш розподіляють між ЗООмл метиленхлориду і 5ббмл води і шари розділяють.

Органічний шар промивають 200мл 2М водного розчину соляної кислоти, ЗООмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 400г силікагелю з використанням З : 206/о06 гексани/ефір в якості елюенту дає 8.95г масла, яке повільно затвердіває 7/0 при вистоюванні. Перекристалізація з 10 : 1 гексани/ефір дає 7.89 (83906) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини, т. пл. 64-66"С. Мас спектр (ББА): т/2 314 (МАН, 10095), 177 (М-АЕСН2СО НН, 8596). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): А 2.76 (дд, 71Н, 9У-13.2, 9.2), 3.26 (дд, 3-13.2, 3.2), 4.16-4.34 (м, 4Н), 4.65-4.70 (м, 1Н), 7.02-7.33 (м, 9Н). Аналіз: розраховано для С18НІбЕМОЗ3: С, 69.00; Н, 5.15; М, 4.47; Р, 6.06; знайдено С, 68.86; Н, 5.14; М, 4.48; Р, 6.08.

Стадія В. 3-(5)-Азидо-(4-фторфеніл))ацетил-4-(5)бензил-2-оксазолідинон Висушену в печі 1-літрову З-горлу колбу, обладнану мембраною, азотним затвором, термометром і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 58.Омл 1М розчину калій біс(триметилсиліл)аміду в толуолі і 85 мл ТГФ і охолоджують до температури -78"С. Висушену в печі 250мл круглодонну колбу, обладнану мембраною і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 7.20г (23.Оммоль)

З-(4-фторфеніл)ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолідинону в 40мл ТГФ. Розчин ацилоксазолідинону перемішують на бані сухий лід"'ацетон протягом 10 хвилин, потім переносять, Через канюлю, до розчину калій біс(триметилсиліл)аміду таким чином, що внутрішня температура суміші залишається нижче -707С. Колбу з-під ацилоксазолідинону обполіскують 15мл ТГФ і промивку додають, через канюлю, до реакційної суміші і отриману суміш переміщують при температурі -78"С протягом 30 хвилин. Висушену в печі 250мл круглодону колбу, с обладнану мембраною і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 10.89г (35.Оммоль) 2,4,6-триїізопропілфенілсульфонілазиду в 4Омл ТГФ. Розчин азиду перемішують на бані сухий лід/ацетон о протягом 10 хвилин, потім переносять через канюлю до реакційної суміші таким чином, що внутрішня температура суміші залишається нижче -70"С. Через 2 хвилини реакцію гасять б.Омл крижаної оцтової кислоти, охолоджуючу баню видаляють і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Гашену Ге») зо реакційну суміш розділяють між ЗООмл етилацетату і ЗООмл 5095 насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічний шар розділяють, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. со

Флеш-хроматографія на 500г силікагелю з використанням 2 : 1об/об, потім 1 : 1об/об гексани/метиленхлорид в о якості елюенту дає 5.45г (6795) цільової сполуки у вигляді масла. ІК спектр (чистий, см-1): 2104, 1781, 1702 1нН-ЯМР (400 МГц, СОС13): дл 2.86 (дд, 1Н, 9-13.2, 9.6), 3.40 (дд, 71Н, 9У-13.2, 3.2), 4.09-4.19 (м, 2Н), - 4.62-4.68 (м, 1Н), 6.14 (с, 1Н), 7.07-7.47 (м, 9Н). Аналіз: розраховано для С18НІ5ЕМ403: С, 61.01; Н, 4.27; юю

М, 15.81; Е, 5.36; знайдено С, 60.99; Н, 4.19; М, 15.80; Р, 5.34.

Стадія С. (5)-Азидо-(4-фторфеніл)оцтова кислота

Розчин 5.40г (15.2ммоль) 3-(5)-азидо-(4-фторфеніл))ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолідинону в 200Омл З : « 106/об ТГФ/воду перемішують на крижаній бані протягом 10 хвилин. Однією порцією додають 1.28г (30.4ммоль) Ммоногідрату гідроксиду літію і отриману суміш перемішують холодною протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш - с розподіляли між 100мл метиленхлориду і ї00мл 2595 насиченого водного розчину бікарбонату натрію і шари ц розділяють. Водний шар промивають 2х100мл метиленхлориду і підкисляють до рН 2 2М водним розчином "» соляної кислоти. Отриману суміш екстрагують 2х100мл етилацетатом; екстракти об'єднують, промивають 5О0мл насиченого водного розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі з отриманням 2.30г (7790) цільової сполуки у вигляді масла, яке використовують на наступній стадії без с подальшого очищення. ІК спектр (чистий, см-1): 2111, 1724. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): дл 5.06 (с, 1Н), -1 7.08-7.45 (м, 4Н), 8.75 (ше, 1Н).

Стадія 0. (5)-(4-Фторфеніл)гліцин (ав) Суміш 2.30г (11.8ммоль) (5)-азидо-(4-фторфеніл)оцтової кислоти, 250мг 1095 каталізатора паладій на вугіллі со 50 1 160О0мл З : 1об/о06 вода/оцтова кислота перемішують в атмосфері водню протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрують через Целіт і колбу і фільтр ретельно промивають приблизно їл З : 1об/об вода/оцтова кислота. іЧе) Фільтрат концентрують у вакуумі до біля 5Омл об'єму. Додають З0Омл толуолу і суміш концентрують у вакуумі з отриманням твердої речовини. Тверду речовину суспендують в 1 : 10б/о06 метанол/ефір, фільтрують і сушать з отриманням 1.99г (10095) цільової сполуки. Т1Н-ЯМР (400 МГц, 020-МаО0): А 3.97 (с, 1Н), 6.7 (пр т, 2Н, )дЕ8.8), 7.01(пр т, 2Н, 90-5.6). о Отримання повторним розчиненням

Стадія А". 4-Фторфенілацетилхлорид їмо) Розчин 150г (0.974моль) 4-фторфенілоцтової кислоти і їмл М, М-диметилформаміду в 500мл толуолу при температурі 40"С обробляють 20мл тіонілхлориду і нагрівають до температури 407"С. По краплях додають бо додаткову кількість тіонілхлориду 61.2мл протягом більш 1.5 годин. Після додавання розчин нагрівають при температурі 50"С протягом 1 години, розчинник видаляють у вакуумі і залишкове масло дистилюють при зниженому тиску (1.5мм рт. ст.) з отриманням 150.4г (89.590) цільової сполуки . Т.кип. - 68-70.

Стадія В'. Метиловий ефір 2-бром-2-(4-фтор)фенілоцтової кислоти

Суміш 150.4г (0.872моль) 4-фторфенілацетилхлориду і 174.5г (1.09моль) брому опромінюють при 65 температурі 40-5Б0"С кварцовою лампою протягом 5 годин. Реакційну суміш по краплях додають до 400мл метанолу і розчин перемішують протягом 16 годин. Розчинник видаляють у вакуумі і залишкове масло дистилюють при зниженому тиску (1,5мм рт. ст) з отриманням 198.5г (92905) цільової сполуки, т. кип. - 106-110.

Стадія С. Метил (5)-(4-фторфеніл)гліцин

Розчин 24.7г (0.1моль) метилового ефіру 2-бром-2-(4-фтор)фенілоцтової кислоти і 2.28г (0.01моль) бензилтриетиламоній хлориду в 25мл метанолу обробляють 6.8г (0.105моль) азиду натрію і отриману суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують; фільтрат розбавляють

БОмл метанолу і гідрують в присутності 0.5г 1095 Ра/С при тиску 3,515кг/см? (50 рві) протягом 1 години. Розчин фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі.

Залишок розподіляють між 1095 водним розчином карбонату натрію і етилацетатом. Органічну фазу 70 промивають водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі з отриманням 9.8г цільової сполуки у вигляді масла.

Стадія ОЩ. Метиловий ефір (5)-(4-фторфеніл)гліцину

Розчин 58.4г метилового ефіру (ж)-4-фторфенілгліцину в 10Омл 7 : 1об/об етанол/вода змішують з розчином 28.6г (0.0799моль) О0,0'-(ї)-дибензоїлвинної кислоти ((ї)-ДБВК) (28.бг, 0.0799моль) в 11Омл 7 : 1об/об 75 етанол/вода і отриманий розчин вистоюють при кімнатній температурі. Після завершення кристалізації додають етилацетат (220мл) і отриману суміш охолоджують до температури -207С і фільтрують з отриманням 32.4г метилового ефіру (5)-(4-фторфеніл)гліцину, (4)-ДБВК солі (еі - 93.295). Маточні рідини концентрують у вакуумі і вільну основу вивільняють, розподіляючи між етилацетатом і водним розчином карбонату натрію. Розчин вільної основи, отриманої таким чином, в 11Омл 7 : 1об/об етанол/вода змішують з розчином 28.6г (0.0799моль) 20. 9,0'-(-)-дибензоїлвинної кислоти (-) (-ДБВК) (28.6бг, 0.0799моль) в 110мл 7 : Т1об/об етанол/вода і отриманий розчин вистоюють при кімнатній температурі. Після завершення кристалізації додають етилацетат (22Омл) і отриману суміш охолоджують до температури -207"С і фільтрують з отриманням 47.0г метилового ефіру (К)-(4-фторфеніл) гліцину, (-)-ДБВК солі (еі-75.895). Повторне використання маточних рідин і додавання (ї)-ДБВК дає другу частину 7.4г (5)-(4- фторфеніл)гліцинату, (ї)-ДБВК сіль (еі-96.496). Обидві частини (5)-аміноефіру с (39.8г) об'єднують в 200мл 7 : 10б/об етанол/вода, нагрівають протягом 30 хвилин і охолоджують до кімнатної температури. Додавання етилацетату, охолоджування і фільтрація дає З31.7г (5)-(4-фторфеніл)гліцинату, і9) (4)-ДБВК солі (еі»9895). Енантіомерні надлишки визначають хіральною ВЕРХ (Стом/п-раск СЕ(ю) 5906 МЕОН у водн. НСІО4 рн 2, 1.5мл/хв 40"С 200нм). Суміш 17.5г (5)-(4-фторфеніл)гліцинату, (ї4)-ДБВК солі і З2мл 5.5 М

НСЇ (32мл) нагрівають в колбі із зворотним холодильником протягом 1.5 годин. Реакційну суміш концентруютьу « зо вакуумі і залишок розчиняють в 40мл води. Водний розчин промивають ЗХх30 мл етилацетату і шари розділяють. рН водного шару доводять до 7 гідроксидом амонію і осілу тверду речовину фільтрують з отриманням 7.4г со цільової сполуки (еі-98.890). о

Приклад 2 3-(5)-(4-фторфеніл)-4-бензил-2-морфолінон -

Стадія А. М-Бензил (5)-(4-фторфеніл)гліцину ю

Розчин 1.87г (11.05ммоль) (5)-(4-фторфеніл)гліцину і 1.12мл (11.1ммоль) бензальдегіду в 11.1мл 1М водного розчину гідроксиду натрію і 1їмл метанолу при температурі ОС обробляють 165мг (4.4ммоль) боргідриду натрію. Охолоджуючу баню видаляють і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 « хвилин. До реакційної суміші додають другу порцію бензальдегіду (1.12мл (11.1ммоль)) і боргідриду натрію (165мг (4.4ммоль)) і перемішування продовжують протягом 1.5 годин. Реакційну суміш розподіляють між 100мл - с ефіру і 5Омл води і шари розділяють. Водний шар відділяють і фільтрують з видаленням невеликої кількості ц нерозчинного матеріалу. Фільтрат підкисляють до рН 5 2 М водним розчином соляної кислоти і осілу тверду "» речовину фільтрують, промивають водою, потім ефіром і сушать з отриманням 1.95г цільової сполуки . ТІН-ЯМР (400 МГц, 020 -Маоб): А 3.33 (АВ кв, 2Н, 9-8.4), 3.85 (с, 1Н), 6.79-7.16 (м, 4Н).

Стадія В. 3-(5)-(4-фторфеніл)-4-бензил-2-морфолінон с Суміш 1.95г (7.Бммоль) М-бензил(5)-(4-фторфеніл)гліцину, 3.9Омл (22.5ммоль) М,М-діззопропілетиламіну, б.БОмл (75.О0ммоль) 1,2-диброметану і 40мл М,М-диметилформаміду перемішують при температурі 1007 ї протягом 20 годин (розчинення всіх твердих речовин відбувається при нагріванні). Реакційну суміш потім (ав) охолоджують і концентрують у вакуумі. Залишок розподіляють між 25Омл ефіру і 10Омл 0.5 М розчину кислого сульфату калію і шари розділяють. Органічний шар промивають 100мл насиченого водного розчину бікарбонату

Со натрію, ЗХ1І50мл води, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 125г (Че) силікагелю з використанням З : 1об/о0б гексани/ефір в якості елюенту, дає 1.58г (7495) цільової сполуки у вигляді масла. ТН-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): дл 2.65 (дт, 1Н, 9-3.2, 12.8), 3.00 (дт, 1Н, 9У-12.8, 2.8), 3.16 (д, 1Н, 2-13.6), 3.76 (д, 1Н, 9У-13.6), 4.24 (с, 1Н), 4.37 (дт, 1Н, 9-13.2, 3.2), 4.54 (дт, 1Н, 9-2.8, 13.2), 7.07-7.56 (м, 9Н).

Приклад З о 2-(К)-(3,5-Біс(трифторметил)бензоїлоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-бензилморфолін

Розчин 2.67г (10,Оммоль) 3-(К)-(4-фтор)феніл-4-бензил-2-морфолінону в 40мл сухого ТГФ охолоджують до іме) температури -78"С. Холодний розчин обробляють 12.5мл 1.0 М І -Зеїесігідео, розчином в ТГФ, зберігаючи внутрішню температуру реакції нижче -707"С. Отриманий розчин перемішують холодним протягом 45 хвилин і бо реакційну суміш загружають 3.б0мл (20.Оммоль) 3,5-біс(трифторметил)бензоїлхлоридом. Отриману жовту суміш перемішують холодною протягом ЗО хвилин і реакцію гасять 5Омл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Гашену суміш розподіляють між ЗО0Омл ефіру і 5Омл води і шари розділяють. Органічний шар сушать над сульфатом магнію. Водний шар екстрагують З0Омл ефіру; екстракт сушать і об'єднують з вихідною органічною фазою. Об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 150г силікагелю з 65 використанням 37 : Зоб/об гексани/ефір в якості елюенту, дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини (8390 вихід). Мас спектр (ББА): т/7 528 (МАН, 25906), 270 (10095). ЛН-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ, ррт): А 2.50 (дт, 1Н,

93.2, 12.0), 2.96 (пр. д, 1Н, 9У-12.0), 2.98 (д,1Н, 1-13.6), 3.74-3.78 (м, 71Н), 3.81(д, 1Н, 9-2.8), 3.94 (д, 1Н, 9-13.6), 4.19 (дт, 9У-2.0, 12.0), 6.20 (д, 71Н, 2-2.8), 6.99 (т, 2Н, 9-84), 7.27-7.38 (м, 5Н), 7.52-7.56 (м, 2Н), 8.09 (с, 1Н), 8.46 (с, 2Н).

Приклад 4

Диметилтитаноцен

Розчин 2.49г (10.О0ммоль) дихлориду титаноцену в 50 мл ефіру в темряві при температурі ОС обробляють 17.Бмл 1.4 М розчину метиллітію в ефірі, зберігаючи внутрішню температуру реакції нижче 57"С. Отриману жовто/жовтогарячу суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і реакцію гасять повільним 7/0 додаванням 25г льоду. Гашену реакційну суміш розбавляють 5Омл ефіру і 25мл води і шари розділяють.

Органічний шар сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі з отриманням 2.3Ог (98905) цільової сполуки у вигляді світлочутливої твердої речовини. Диметилтитаноцен повинен зберігатися у вигляді розчину в толуолі при температурі 0"С протягом, принаймні, 2 тижнів без видимого хімічного розкладання. ІН-ЯМР (СОСІЗ, 200 МГЦ, м.д.): А-0.15 (с, 6Н), 6.06 (с, 10Н).

Приклад 5 2-(К)-(1-(3,5-Біс(трифторметил)фвніл)етенілоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-бензилмор-фолін

Розчин 4.9ммоль 2-(К)-(3,5-біс(трифторметил)бензоїл-оксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-бензилморфоліну і 2.50г (12,Оммоль)диметилтитаноцену в ЗбБмл 1 : Т1об/о0б ТГФ/толуол перемішують на масляній бані при температурі 807С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 150 г силікагелю з використанням З : 1об/об гексани/метиленхлорид в якості елюенту, дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини (6090 вихід). Мас спектр (ББА): т/2 526 (МАН, 7595), 270 (10090). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ, м.д.): 5 2.42 (дт, 9-36, 12.0), 2.90 (пр. д, 1Н, 9У-12.0), 2.91 (д, ЯН, 9У-13.6), 3.62-3.66 (м, 1Н), 3.72 (д, -2.6), 3.94 (д, 1Н, 9-13.6), 4.09 (дт, 9-24, 12.0, 1Н), 4,75 (д, 71Н, 9-32), 4.82 (д, 71Н, 9-32), 5.32 (д, 4-2.6, 1Н), 7.09 (т, 9У-8.8, 2Н), 7.24-7.33 (м, 5Н), 7.58-7.62 (м, 2Н), 7.80 (с, 1Н), 7.90 (с, 2Н). с

Приклад 6 2-(К)-(1-(5)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфолін і о 2-(5)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфолін

Суміш 1.83г (3.Бммоль) 2-(К)-(1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етенілоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-бензилморфоліну і 80Омг 5 Ф

Зо каталізатора родій на оксиді алюмінію в 40мл абсолютного етанолу перемішують в атмосфері водню протягом 24 годин. Каталізатор фільтрують через Целіт; реакційну колбу і фільтр промивають 200мл етилацетату. со

Фільтрат концентрують у вакуумі і залишок відстоюють при високому тиску (мм рт. ст., кімнатна температура) «3 досуха.

Залишок розчиняють в 40мл ізопропанолу; додають 800мг 1095 каталізатора паладій на вугіллі і отриману в суміш перемішують в атмосфері водню протягом 24 годин. Каталізатор фільтрують через Целіт; реакційну колбу КУ ії фільтр промивають 200мл етилацетату. Фільтрат концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 50г силікагелю з використанням 2 : 106б/об гексани/ефір, потім З : 206/о6 ефір/гексани в якості елюенту, дає 283г 2-(К)-(1-(5)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну і 763 МГ 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну, обидва у вигляді масла « (загальний вихід 6895). Для 2-(К)-(1-(5)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну: Мас Ще с спектр (ББА): т/7 438 (МАН, 6595), 180 (10095). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ, м.д.): А 1.47 (д, ЗН, 9У-6.8), 1.87 ц (шс, 1Н), 3.03 (дд, 9-2.8, 12.8), 3.17 (дт, 9У-4.0, 12.4, 1Н), 3.43-3.47 (м, 1Н), 3.80 (дт, 9-32, 11.6), 410 "» (д, їн, У-2.2), 4.70 (кв, 9-68, 1Н), 4,87 (д, 71Н, -2.2), 6.99-7.03 (м, 2Н), 7.23-7.27 (м, 2Н), 7.63 (с, 2Н), 7.66 (с, 1Н). Для 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну: Мас спектр (ББА): т/7 438 (МАН, 7596), 180 (10095). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ, м.д.): А 1.16 (д, 9У-6.8), 1.80 (ше, 1 1Н), 3.13 (дд, 9-93.2, 12.4), 3.23 (дт, 9-36, 12.4), З.бЗ(дд, -2.4, 11.2), 4.01 (д, 7Н, 9-24), 4.13 (дт, -1 93.2, 12.0), 4.42 (д, 9-24, 1Н), 4,19 (кв, 1Н, 9У-6.8), 7.04-7.09 (м, 2Н), 7.27-7.40 (м, 4Н), 7.73 (с, 1Н).

Приклад 7 (ав) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)уметилморф со 50 олін

Стадія А. М-Метилкарбоксі-2-хлорацетамідразон іЧе) Розчин 5.0г (66.2ммоль) хлорацетилнітрилу в Збмл сухого метанолу охолоджують до температури 0"С і обробляють 0.105г (1.9ммоль) метоксиду натрію. Крижану баню видаляють і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З0 хвилин. До реакційної суміші потім додають 0.11Омл (1.9ммоль) оцтової кислоти і потім 5.8г (64.9ммоль) метилгідразинкарбоксилату. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі суспензію концентрують у вакуумі і вміщують у високовакуумну лінію на ніч з отриманням 10,5г о (9890) жовтого порошку, частину якого використовують на стадії С нижче. ко Стадія в 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(2-(М-метилкарбоксиацетамідразо-но)мор 60 фолін

Розчин 945мг (2.Зммоль)2-(К)-(1-(К)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну, 447мг (2.7ммоль) М-метилкарбоксі-2-хлорацетамідразону і 0.78мл (4.5ммоль) М,М-діізопропілетиламіну в 17мл ацетонітрилу перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин.

Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок розподіляють між 5Омл метиленхлориду і 25мл води. 65 Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 50г силікагелю з використанням 50 : 1 : 0.1 метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію в якості елюенту, дає 1.12г

(9090) цільової сполуки у вигляді піни.

Стадія (Ф 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил морфолін

Розчин 1.01г (1.8ммоль) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс((трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(2-(М-метил-карбоксиацетамідразоно)мор фоліну в 15мл ксилолу нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 5Ог силікагелю з використанням 50 : 1 : 101 метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію в якості елюенту, дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини 70 «799 вихід). Мас спектр (ББА): т/2 535 (МАН, 10096), 277 (6096). ТІН-ЯМР (400 МГц, СОСІЗНСОЗОО, м.д.): А. 1.48 (д, 9У-6.8, ЗН), 2.52 (пр. т, 9У-10,4, 1Н), 2.85-2.88 (м, 2Н), 3.47 (д, 9-2. 8, 1Н), 3.63 (д, 9У-14.4, 1Н),

З.7О(дд, 9У-2.0, 11.6, 1Н), 4.24 (пр. т, 1Н, 9У-10.8), 4.35 (д, 9У-2.8, 1Н), 4.91 (КБ, 9У-6.8, 1Н), 7.07 (пр. т, 2Н, 9-84), 7.15 (с, 2Н), 7.37-7.40 (м, 2Н), 7.65 (с, 1Н). Аналіз: розраховано для С23Н21Е7М403: С, 51.69; Н, 3.96; М, 10.48; Р, 24.88; знайдено С, 51.74; Н, 4.04; М, 10.50; Р, 24.59. Зразок, отриманий за даною 75 методикою, далі ідентифікували як поліморфну Форму ІІ. Вона характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою з характерним відображенням приблизно: 12.6, 16.7, 17.1, 17,2, 18.0, 20.1, 20.6,21.1,22.8, 23.9 і 24.87 (2 тета).

Приклад 8

Диметилтитаноцен

До добре перемішеної суспензії дихлориду титаноцену (Ср2тісСіІ2) (249г, 1.0О0моль) в толуолі (2.75л), охолодженої до температури -57С (внутрішня температура) додають метилхлдорид магнію (СНЗМаСсІ) (75Омл, 3.0 М в ТГФ, 2.25мМоль) протягом більш 1 години, зберігаючи температуру нижче 8"С. Отриману оранжеву суспензію вистоюють при температурі 0 - 5"С протягом 1 години або до розчинення нерозчинного пурпурного

Ср2тТісСіІ2. ЯМР використовують для підтвердження завершення реакції (див. нижче), потім реакційну суміш с гасять в розчині 69о водного хлориду амонію (700 мл), зберігаючи при температурі 0-57. Шари розділяють і органічну фазу промивають холодною водою (З3х575мл) і насиченим сольовим розчином (575мл), потім сушать о

Ма2504 (200г). Відфільтрований органічний шар упарюють до 1.5кг (зберігаючи внутрішню температуру 257С або менш). Визначення 95 мас. за допомогою ЯМР показало, що розчин містить 187г продукту (9090, 12.590 мас. розчин в толуол /ТГФ). Звичайно матеріал має чистоту більш ніж 9595, маючи тільки сліди вихідного матеріалуі Фу зо проміжну монометилу. Розчин далі концентрують до 1.0кг з отриманням 18905 мас. розчину в толуолі, більш придатного для дослідження. Однак, присутність незначної кількості ТГФ підвищує стабільність сполуки. со

Матеріал зберігають в атмосфері азоту в запечатаній посудині при температурі ОС. 1Н-ЯМР Ср2ті((СНЗ).: Ал о 6.05 (с, 1ОН), -0.05 (с, 6Н). Ср2тТіск(ксСнНаЗ): д 6.22 (с, 10Н), 0.80 (с, ЗН). Ср2тТісСІ2: А 6.56 (с, 10Н). 13Н-ЯМР

Ср2ті(СНЗ)2: А 113.20(Срг), 45.77 (СНЗІ2). Ср2Тіср(енЗ): л 115.86 (Ср2г), 50. 37 (СНЗ). Ср2ТтісСі2г: А 120.18. -

Приклад 9 Іо) 4-ФТОР-о-Кфенілметил)аміно) бензолоцтова кислота 4-Фторбензальдегід (7.Окг, 56.4моль) додають до розчину метабісульфіту натрію (5.7бкг, З30О.Змоль) у воді (50л) і промивають метанолом (5л). Додають ціанід натрію (2.83Зкг, 57.7моль) і промивають водою (Зл). Загрузку « перемішують при температурі 25"С протягом 15 хвилин, потім охолоджують до температури 8"С. Додають розчин бензиламіну (6.04кг, 56.4моль) в метанолі (11л). Загрузку нагрівають до температури 347С і перемішують т с протягом 2 годин. Додають воду (2Зл) і загрузку екстрагують ізопропілацетатом (ЗОл). Органічний шар ч промивають водою (2х10л) з подальшим промиванням насиченим водним розчином хлориду натрію (10л), потім ни випаровують при зниженому тиску з отриманням сполуки нітрилу. Загрузку розчиняють в диметилсульфоксиді (50л). Додають карбонат калію (3.27кг, 23.7моль) і промивають диметилсульфоксидом (бл). Додають розчин перекису водню у воді (30905, 9.43л, 83.2моль) і загрузку перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. 1 Суміш розбавляють водою (120л) і охолоджують до температури 13"С. Суміш фільтрують і фільтр промивають - водою (50л). Отримана сполука аміду сушать на фільтрі, потім перемішують в промисловому метилованому спирті (Звл). До суміші додають розчин гранул гідроксиду натрію (3,27кг, 81.75моль) у воді (11л) і промивають («в промисловим метилованим спиртом (бл). Після нагрівання в колбі зворотним холодильником (80"С) протягом 3.5 о 50 годин суміш дистилюють для зниження об'єму, видаляючи промисловий метилований спирт. Суміш розбавляють водою (100л) і екстрагують ізопропілацетатом (Збл). Шари розділяють і водний шар підкисляють до рН 5 - 6

Ме) концентрованою соляною кислотою. Осілу тверду речовину фільтрують і промивають водою (2х1Ол), потім

Збирають і сушать у вакуумі з отриманням 12.Зкг (8495 вихід з 4-фторбензальдегіду) 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтоваї кислоти.

Приклад 10

ГФ) Метиловий ефір 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти гідрохлорид юю 4-Фтор-а- фенілметил)аміно| бензолоцтову кислоту (12,2кг, 47.1моль) суспендують в метанолі (З37л), потім через суміш пропускають газоподібний хлористий водень. Отриману суспензію перемішують при температурі 35 - 45"С протягом З годин потім концентрують до 30 - З5л випаровуванням. Додають метил третбутиловий ефір 60 (20л) і суміш затравлюють метиловим ефіром 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти гідрохлоридом. Під час розвитку засіяного шара додають метил трет-бутиловий ефір (20 л). Суспензію вистоюють протягом 1 години, потім фільтрують. Фільтр промивають метил трет-бутиловий ефір: метанол (95: 5, 8.Ол), потім сушать у вакуумі при температурі 307С з отриманням 12.2кг (8495 вихід) метилового ефіру 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти гідрохлориду. 65 Приклад 11

Метиловий ефір «-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти

Метиловий ефір 4-фтор-о-(фенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти гідрохлорид (12.2кг, 39.4моль) додають до суспензії 1090 паладію на вугіллі (1.2кг) в ізопропанолі (50л). Додають форміат амонію (5.Окг, 79.4моль) і суміш нагрівають до температури 5070. Розвиток реакції контролюють ВЕРХ. Суміш фільтрують через Нуйо

Зирегсеі і фільтр промивають ізопропанолом (25л). Фільтрат упарюють до невеликого об'єму і промивають ізопропілацетатом (50л). Залишок розчиняють в ізопропілацетаті (З0л) і промивають 595 водним розчином фосфату калію (40л), з подальшим промиванням насиченим водним хлоридом натрію (10л). Розчин упарюють у вакуумі з отриманням 5.79кг (8790 вихід) рацемічного метилового ефіру о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти. 70 Умови ВЕРХ -колонка: 7ограх КХ-С8, 25см х 4.бмм; температура колонки 40"С; рухома фаза: ацетонітрил:0.19о водна фосфорна кислота (70 : Збоб/об); швидкість потоку Тмл/хв; виявлення: УФ при 220нм; приблизний час утримання: метиловий ефір с-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти: 2.2 хвилини; метиловий ефір 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти 2.6 хвилини. Якщо Через 1 годину залишається непрореагувавший метиловий ефір 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти (2290), може бути 75 використана друга порція 1095 паладію на вугіллі (3З00г), суспендованого в ізопропанолі (2.0л) з подальшим додаванням форміату амонію (1.Окг). Нагрівання потім продовжують до повного завершення реакції.

Приклад 12 (5)- 0-Аміно-4-фторбензолоцтова кислота

Розчин рацемічного метилового ефіру о-аміно-4-фтор-бензолоцтової кислоти (3.32кг, 18.2моль) в 9690 етанолі (Бл) фільтрують, потім до фільтрату додають воду (500мл). Потім додають розчин ди-О-бензоїл-О-винної кислоти (ДБВК, 1.32кг, З.7моль) у водаетанол (1 : 7, 2.8бл). Кристалізуючуюся суміш охолоджують до температури 57С і вистоюють протягом 1.5 годин. Продукт збирають фільтрацією, промивають вода:етанол (1: 7, 1.1л), сушать на повітрі, потім сушать у вакуумі при температурі 50"С з отриманням 1.91кг метилового ефіру о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти, ДБВК солі (95.890 еї). с

Розчинник (6.бл) видаляють з рідин випаровуванням при зниженому тиску. Додають бензальдегід (12Омл) і о розчин перемішують і нагрівають до температури 507С протягом 4 годин. Розчин фільтрують і тверді речовини промивають вода : етанол (1 : 7, 2х150мл) (хіральна ВЕРХ показала, що фільтрат містить рацемічний метиловий ефір о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти). До фільтрату додають розчин ди-О-бензоїл-ЮО-винної кислоти (439Г, б» 20 1.23моль) у вода : етанол (1 : 7, 9бОмл), потім суміш охолоджують до температури 57С і вистоюють протягом 1.5 години. Продукт збирають фільтрацією, промивають вода : етанол (1 : 7, 2хХ1.1л), сушать на повітрі, потім с сушать у вакуумі при температурі 507"С з отриманням 1.05кг метилового ефіру о-аміно-4-фторбензолоцтової о кислоти, ДБВК солі (95.495 еї). Об'єднані порції метилового ефіру ос-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти ДБВК солі становлять 2.96кг (9595 еї). Повторно розчинений метиловий ефір о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти - ДБВК сіль розподіляють між метил трет-бутиловим ефіром (5л) і 5.5 М соляною кислотою (6.2л). Водну фазу ю промивають метил трет-бутиловим ефіром (5л), потім фільтрують.

Метиловий ефір о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти ДБВК сіль (2899г, 29595 еї) розділяють між 5.5 М соляною кислотою (6б.2л) і другим з згаданого вище екстрактом метил трет-бутилового ефіру. Водну фазу « повторно екстрагують метил трет-бутиловим ефіром (бл) і фільтрують. Водні фільтрати об'єднують і Концентрують повільною дистиляцією розчинника. Суміш охолоджують і вистоюють при температурі 5 - с протягом 2 годин. Продукт збирають фільтрацією і сушать на повітрі протягом 30 хвилин з отриманням 4.055кКг ц гідрохлориду (5)-о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти (98.790о еї). ()Перекристалізація з 5.5 М соляної кислоти ,» (Бл) дає гідрохлорид (5)- с-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти у вигляді вологого коржика (3.28кг, 99.895 еї).

Цей вологий коржик нагрівають в суміші води (12л) і концентрованої соляної кислоти (375мл). Додають концентрований водний аміак (1.2л) і воду (4л), потім суміш охолоджують до температури 207С і вистоюють 1 протягом ночі. Продукт збирають фільтрацією, промивають водою (бх4л), сушать на повітрі, потім сушать у - вакуумі при температурі 50"С протягом 24 годин з отриманням 1.905кг вільної основи (5)-а-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти (299.795 еї, 4895 вихід з рацемічної суміші метилового о ефіру о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти). Умови хіральної ВЕРХ-колонка: Стомпраск СЕ(т), 15см х 4.5мм;

Го! 20 температура колонки 40"С; рухома фаза; рН 2.0 водна перхлорна кислота : метанол (95 : Боб/об); швидкість потоку Імл/хв; виявлення: УФ при 220нм; приблизний час утримання: (К)- -Аміно-4-фторбензолоцтова кислота: с 2.9 хвилини; (5)- о-Аміно-4-фторбензолоцтова кислота 5.6 хвилини; метиловий ефір (К)-а-Аміно-4-фторбензолоцтової кислоти 7.7 хвилини; метиловий ефір (5)-0-Аміно-4-фторбензолоцтової кислоти 14.0 хвилин. 99 Приклад 13

ГФ) Натрієва сіль (5)-4-фтор-о-(фенілметил)аміно|бензол-оцтової кислоти з Розчин (5)-5-Аміно-4-фторбензодоцтової кислоти (1.00кг, 5,9їмоль) у водному гідроксиді натрію (1 М, 5.91л) фільтрують і додають до 1095 паладію на вугіллі (25г). Додають розчин бензальдегіду (941г, 8.87моль) і бо суміш перемішують в атмосфері водню (3,515кг/см2 (50 рвзії)) протягом 4 годин. Суміш фільтрують і фільтрат випаровують до залишку у вакуумі, потім промивають етанолом (2хЗ3л). Залишок перемішують в киплячому етанолі (1.5л), потім охолоджують до температури 157"С. Суспензію фільтрують і фільтр промивають холодним етанолом (2х500мл), потім сушать у вакуумі при температурі 5572 з отриманням 1.83Зкг (9295 вихід) натрієвої солі (5)-4-фтор-2-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти. 65 Приклад 14 (5)-3-(4-Фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінонгідрохлорид

Натрієву сіль (5)-4-фтор-о-(фенілметил)аміно|бензол-оцтової кислоти (850г, 3.02моль) додають до 1,2-диброметану (4.85кг, 25.вмоль) і діізопропілетиламіну (419г, 3.25моль) в диметилформаміді (14.7г). Суміш нагрівають до температури 907С протягом 5 годин, потім концентрують дистиляцією у вакуумі з видаленням диметилформаміду. Залишок розподіляють між етилацетатом (3.2л) і водою (3.2л). Водний шар екстрагують другою порцією етилацетату (2.Ол). Розчин сушать над сульфатом натрію, потім фільтрують через шар двоокиси кремнію (1.бкгх. Шар двоокису кремнію промивають етилацетатом (8.0л) і фільтрат випаровують у вакуумі.

Отриманий залишок розчиняють в суміші ізопропанолу (1.35л) і етилацетату (400мл), потім фільтрують. Додають розчин газоподібного хлороводню в етилацетаті (2.4 М, 1.34л) і суспензію вистоюють на крижаній бані протягом 70 1 години. Суспензію фільтрують і фільтр промивають 1 : 1 ізопропанол: етилацетат (б00мл), з подальшим промиванням метил трет-бутиловим ефіром (б00мл). Тверду речовину сушать у вакуумі з отриманням 749г (7795 вихід, 9890 еї) (5)-3-(4-фторфеніл)-4-"фенілметил)-2-морфолінон гідрохлориду. Умови хіральної ВЕРХ - колонка:

Спіга! (0)-Динітробензоїлфенілглщин (ковалентний) нормальна фаза, 25см х 4,б6мм; температура колонки 357; рухома фаза: гексан : етанол (99 : 1об/об); швидкість потоку Тмл/хв; виявлення: УФ при 220нм; приблизний час 7/5 утримання: (к)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінон: 16 хвилин; (5)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінон 17 хвилин.

Приклад 15

Рацемізація/розділення (розщеплення) 3-(4-фторфеніл)-4-фенілметил-2-морфолінону

До розчину 3-(4-фторфеніл)-4-фенілметил-2-морфолінону (тобто К-бензил-4-фторфеніл-1,4-оксазин-2-он)

АОг) в ізопропіл ацетаті (110мл) при кімнатній температурі додають розчин (-)-3-бромкамфор-8-сульфокислоти (-)-ЗБКО) (12г) в ацетонітрилі (24мл). Кристалізація починається через 2 - З хвилини. Суспензію перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Додають трифтороцтову кислоту (7мл) і суміш перемішують при температурі 65"С протягом З днів. Суміш охолоджують до 0 - 5"С, вистоюють протягом 1 год і тверду речовину збирають, промивають ізопропіл ацетатом і сушать у вакуумі при температурі 40"С з отриманням с

М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-ону (-)-3ЗБКС солі: вихід 17.24г, еі 98.695 (5) ізомер. Хіральну композицію рідин, що залишилися, визначають як 7990 (К), 2195 (5). Рідини перемішують при температурі 6570 о протягом З днів, потім охолоджують до температури 0 - 5"С. Тверду речовину збирають, промивають ізопропіл ацетатом і сушать у вакуумі з отриманням наступної порції М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-ону (--ЗБКС солі: вихід 0.84г, еі 98.695 (5) ізомер. Хіральну композицію рідин, що залишилися, визначають як 6490 Ге»! зо (Кк), Зб9ую (5). Рідини упарюють у вакуумі і залишок розчиняють в ізопропіл ацетаті (20мл), що містить трифтороцтову кислоту (Імл) і перемішують при температурі 657"С протягом 20 год. Суміш охолоджують до со температури 0 - 57С протягом 1 год і тверду речовину збирають, промивають ізопропіл ацетатом і сушать у о вакуумі з отриманням наступної порції М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-ону (-)-ЗБКС солі: вихід 2.2г, еі 99.2956 (5) ізомер. Загальна вага (-)-З3БКС солі 20.28г, 9790 вихід. Зразок (0.5г) (-)- ЗБКС солі в

Зз5 залишають, а кількість, що залишилася, перетворюють зворотно в вільну основу. Сіль розподіляють між ю ізопропілацетатом (5Омл) і водою (100мл), що містить 0.88 розчин аміаку (Змл). Шари розділяють і водну фазу екстрагують ізопропілацетатом (25мл). Об'єднані органічні фази промивають водою (25мл). Органічну фазу концентрують до залишку і промивають ізопропілацетатом Кк! отриманням 3-(5)-(4-фторфеніл)-4-фенілметил-2-морфолінону (тобто М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1, 4-оксазин-2-он) у « 70 Вигляді вільної основи: вихід 8.7г, 9395 відновлення, еї 98.495 (5) ізомер. шщ с Іншу порцію М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-океазин-2-ону (-)-ЗБКС солі отримують за описаною вище й методикою за винятком того, що використовують наступні кількості і умови реакції: «» М-бензил-3-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-он (рацемат) (4.96г), (--3БКС в ацетонітрилі (1.85 М, 9.4мл), трифтороцтова кислота (2.1мл) та ізопропілацетат (55мл). Суміш перемішують при температурі 907С протягом 6 днів, потім охолоджують до температури 0 - 5'С і овистоюють протягом години. Тверду сл М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-он (-)-ЗБКС сіль збирають і промивають ізопропілацетатом (2Омл). - Вихід 9.40г (90965); еі 99.69 (5) ізомер. Хіральну композицію рідин, що залишилися, визначали як 8890 (К), 1290 (5). о Приклад 16 (2Бк-цис) /3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфоліниловий ефір 3,5-біс(трифтор-метил)бензолоцтової бо кислоти

Ге) Перемішену суспензію (5)-3-(4-фторфеніл)-4-(феніл-метил)-2-морфолінон гідрохлориду (2.3Окг, 7.15моль) в етилацетаті (22л) обробляють 1095 водним бікарбонатом натрію (22л). Отриманий органічний розчин послідовно промивають 1095 водним бікарбонатом натрію (11л) і водою (2х11л), потім сушать протягом ночі з 4А молекулярними ситами (Тл). Розчин упарюють, потім промивають тетрагідрофураном (2х3л) для видалення слідів етилацетату. Отриману вільну основу (5)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінону розчиняють в іФ) тетрагідрофурані (19л) і охолоджують до -757С. До суміші додають І -Селектрид (літій три-втор-бутилборгідрид, ко 6.74л, 1.06 М, 7.15моль), зберігаючи температуру нижче -70"С. Суміш вистоюють протягом 15 хвилин, потім додають 3,5-біс(трифторметил)бензоїлхлорид (2.57кг, 9.29моль), зберігаючи температуру нижче -70"С. Реакцію бо Контролюють за допомогою ВЕРХ. Реакцію гасять оцтовою кислотою (205мл) в тетрагідрофурані (800мл) і суміш нагрівають до кімнатної температури протягом ночі. Розчин концентрують у вакуумі і отримане масло розбавляють гексаном (Збл). Суміш промивають послідовно водою (17л), 1095 водним бікарбонатом натрію (3х8.бл) і водою (2х8.5л), потім сушать протягом ночі, використовуючи 4А молекулярні сита (1л). Кількісний аналіз суміші за допомогою ВЕРХ показав, що вона містить 2.44кг (6595 вихід) (2К-цис) бе З-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2- морфолінилового ефіру З,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти. Суміш об'єднують з іншою сумішшю | (2К-цис) 3-(4-фторфеніл)-4--фенілметил)-2-морфолінилового ефіру

3,5-бісс(трифторметил) бензолоцтової кислоти (0.59кг за кількісним аналізом в 7л гексанів), яку отримують перед отриманням описаної вище суміші. Розчини об'єднаних сумішей фільтрують через фільтр з отворами 20мкм, потім розбавляють гексанами (Ол). Розчин неочищеного (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-«-фенілметил)-2-морфолінилового ефіру 3,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти (3.0Зкг за кількісним аналізом, 5.74моль) обробляють соляною кислотою в діетиловому ефірі (9.бл, 1.ОМ) з отриманням білого осаду гідрохлориду (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінилового ефіру 3,5-бісс(трифторметил)бензолоцтової кислоти (гідрохлорид отримують для видалення залишку три-фтор-бутилборану (з І -Селектриду)). Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають гексаном (2х8л), 7/0 потім, сушать в атмосфері азоту. Гідрохлорид продукту розкладають суспендуванням в суміші толуолу (Збл) і 1096 водного бікарбонату натрію (1З3л). Отриманий органічний розчин промивають 1095 водним бікарбонатом натрію (1Зл) і водою (2х18л). Кількісний аналіз розчину толуолу показав, що він містить 3.00кг (2К-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінилового ефіру З3,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти (8095 по площі, скоректованій для толуолу). Суміш зберігають над 4А молекулярними ситами (1л). Умови ВЕРХ - колонка: 7/5 Жограх КХ-С8, 25см х 4.бмм; рухома фаза: ацетонітрил;0.190 водна фосфорна кислота (75 : 25об/об); швидкість потоку 71.бмл/хв; виявлення: УФ при 220О0нм; приблизний час утримання: відновлений (3)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінон: 1.6 хвилини; (5)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінон: 3.3 хвилини; (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-«-фенілметил)-2-морфоліниловий ефір 3,5-біс(трифторметил) бензолоцтової кислоти: 9.2 го Хвилини.

Приклад 17 (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс«Трифторметил)фенілі|етенілі|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4--фенілметил)морфолін

Розчин (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінилового ефіру 3,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти в толуолі (1.б0кг, 3.02моль) упарюють, потім продувають азотом, сч ов додають тетрагідрофуран (1.бл) з подальшим доданням розчину диметилтитаноцену в толуолі (8.359795 мас., 1.7Зкг реагенту, 8.3моль) (отриманого як описано нижче). Суміш барботують азотом протягом 25 хвилин, потім і) нагрівають до температури 80"С. Суміш вистоюють в темряві протягом 5 годин при температурі 807С, потім охолоджують до температури навколишнього середовища і вистоюють протягом ночі. Розчинник суміші замінюють гептаном вакуумною дистиляцією, зберігаючи температуру нижче 207"С (додають 126бл гептану з Ге! зо бупутньою дистиляцією 120л) (розчинник реакційної суміші замінюють на гептан і суміш обробляють перекисом з бікарбонатним буфером для осадження залишків титану). До охолодженої суміші (7"С) додають воду (22лЛ), со бікарбонат натрію (2.Окг), потім 3095 перекис водню (3.5л). Суміш перемішують при кімнатній температурі о протягом ночі. Фази розділяють, причому велика частина залишку титану залишається у водній фазі. Водну фазу зворотно екстрагують гептаном (Ол) і об'єднані органічні фази фільтрують, промивають водою (2х4л), потім ї- зв концентрують. Неочищений продукт перекристалізовують розчиненням в гарячому метанолі (17л), охолоджуючи ю до температури навколишнього середовища, потім додають воду (1.8л). Матеріал відділяють фільтрацією при температурі ОС. Фільтр промивають 1095 водним метанолом (2л, 0"С), потім тверду речовину сушать при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту (1.45кг 9490 чистого (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс(трифторметил)фенілі|етенілі|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)морфоліну). «

Реагент диметилтитаноцен може бути отриманий таким чином. Метиллітій (590г, 76.9моль) в розчині ств) с диетилового ефіру (4.3895 об/об, 13.5кг) додають до охолодженої (-8"С) добре перемішеної суспензії дихлориду . титаноцену (3.3Бкг, 13.Бмоль) в метил трет-бутиловому ефірі (13.4л), зберігаючи температуру нижче 576. и?» Отриману суспензію вистоюють при температурі 0 - 57"С протягом 1 години. Реакцію гасять додаванням води (вл), зберігаючи температуру між 0 і 8"С. Органічну фазу промивають холодною водою (4хЗл). Потім в органічному шарі замінюють розчинник на толуол дистиляцією з супутнім додаванням толуолу (24л), зберігаючи «сл температуру 25"С або нижче. Кількісний аналіз 906 мас. за допомогою 1Н-ЯМР показав, що розчин містить 1.75кг диметилтитаноцену (6395 вихід, 8.35956 мас розчин в толуолі). Матеріал зберігають в атмосфері азоту при

Ш- температурі 07"С. Розвиток реакції контролюють 1Н-ЯМР (250 МГц, СОСІЗ, 1Осек затримка між імпульсами). о Ср2тіме?: А (ррт) 6.05 (с, 1ОН), -0.05 (с, 6Н); Ср2ТІСІМе: А 6.22 (с, 1ОН), 0.80 (с, ЗН); Ср2ТтісіІ2: А 6.56 (с, 10ОН).

Реагент диметилтитаноцен альтернативно може бути отриманий таким чином. До добре перемішеної бо суспензії дихлориду титаноцену (Ср2Тісі2) (6.Ог, 24.1ммоль) в толуолі (/2мл), охолодженої до температури

Ге) -Б"С, додають по краплях метилхлорид магнію (СНЗМОСІ) (19.8г, 19.2мл, ЗОМ в ТГФ, 57.бммоль, 2.4екв.) протягом більш 10 хвилин, зберігаючи температуру нижче 5"С. Як тільки осяде хлорид магнію, отримують в'язку суспензію. Отриману суспензію вистоюють при температурі 0-Б"С протягом 5Охв, під час чого розчиняється нерозчинний червоний Ср2ТісСі2. Аналіз ЯМР гашеного зразка проводять для підтвердження завершення реакції.

Зразок 0.2мл гасять в 1 мл води і їТмл СОСІЗ. Шар хлороформу використовують безпосередньо для ЯМР іФ) аналізу. Диметилтитаноцен має резонанс при 6.0 м.д. (Ср) групи і -0.2 м.д. (СНЗ група). Сполука монометилу ко має резонанси 0.2 - 0.3 м.д. в нижній частині, і титаноцен дихлорид має резонанс при 6.5 м.д. Реакцію потім гасять додаванням розчину 1095 водного хлориду амонію (20мл) протягом більше 20хв, зберігаючи температуру бо нижче 10"С. Шари розділяють і органічну фазу промивають холодною водою (Зх20мл) і насиченим сольовим розчином (2Омл), потім сушать над Ма2504 (20г). Фільтрований органічний шар концентрують у вакуумі до приблизно половини об'єму. Загальна вага розчину становить 43г і ЯМР аналіз показує 11.295 мас. диметилтитаноцену (4.8г, 96б9о вихід). Рівень ТГФ становить 295, однак, присутність незначної кількості ТГФ збільшує стабільність реагенту. Матеріал зберігають в атмосфері азоту при температурі 0"С. 65 Альтернативно, реагент диметилтитаноцен може бути отриманий таким чином. До добре перемішеної охолодженої суспензії дихлориду титаноцену (249г, 1.0О0моль) в толуолі (2.75л), охолодженої до температури

-5"С (внутрішня температура), додають Мемас!і (75Омл, 3.ОМ в ТГФ, 2.25моль) протягом більше 1год, зберігаючи температуру нижче за 8"С. Отриману жовтогарячу суспензію вистоюють при температурі 0 - 57"С протягом 1 години або до розчинення нерозчинного пурпурного Ср2ТісСІ2. Аналіз ЯМР проводять для підтвердження завершення реакції (див. нижче), потім реакційну суміш гасять в розчині 695 водного хлориду амонію (7О0Омл), зберігаючи температуру 0 - 5"С. Органічну фазу промивають холодною водою (З3х575мл) і насиченим сольовим розчином (575мл), потім сушать над Ма25054 (220г). Фільтрований органічний шар упарюють до 1.5кг (зберігаючи внутрішню температуру 257С або нижче). Кількісний аналіз 96 мас. За допомогою 1Н-ЯМР показав, що розчин містить 187г продукту (90905, 12.590 мас розчин в толуол/ТГФ). Звичайно матеріал має чистоту більше за 95965, 7/0 маючи сліди вихідного матеріалу і проміжну монометилу. Розчин може бути далі сконцентрований до 1.Окг з отриманням 1895 мас. розчину в толуолі, який полегшує проведення кількісного аналізу. Однак, присутність незначної кількості ТГФ збільшує стабільність реагенту. Матеріал зберігають в атмосфері азоту в запечатаній посудині при температурі ОС. 1Н ЯМР Ср2ТімМе2: д Ш5 (с, 6Н); Ср2тісСіІМе: А 6.22 (с, 10ОН), 0.80 (с, ЗН);

Ср2тісСі2: А 6.56 (с, 10Н). 13 ЯМР Сргтімег2: А 113.20 (Срг), 45.77 (Ме2); Ср2тТіСІМе: А 115.86 (Ср2), 50.37 75 (Ме); Ср2тісіІ2: А 120.18.

Умови ВЕРХ - колонка: 7ограх КХ-С8, 25см х 4.бмм; рухома фаза: ацетонітрил: 0.1956 водна фосфорна кислота (65 : З5об/об); швидкість потоку 1.5мл/хв; виявлення: УФ при 220Онм; приблизний час утримання: (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс«Трифторметил)фенілі|етеніл|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)морфолін: 17.2 хвилини; (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфоліниловий ефір З,5-біс(три-фторметил)бен-золоцтової кислоти 18.9 хвилини.

Приклад 18 (2к-цис)-2-((1-І3,5біс((Трифторметил)фенілі|етеніл|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4-(феніл-метил)морфолін

Розчин (2к-цис)3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінілового ефіру 3,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти (наприклад, розчин утримуючий СУ 4-бензил-2-(К)-(3,5-біс((трифторметил)безоїлоксі)-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-окса-зин, 2.99кг, 5.6б7моль) в о толуолі упарюють в 100л колбі. Колбу продувають азотом, потім додають тетрагідрофуран (25л) з подальшим додаванням розчину диметилтитаноцену в толуол/ТГФ (12.595 мас, вміст реагенту 4.2кг, 20.2моль). Органічний розчин барботують азотом протягом 25 хвилин, потім нагрівають до температури 80"С. Реакційну суміш вистоюють в темряві протягом 4 год при температурі 807С, потім охолоджують до температури навколишнього (о) середовища. Додають метанол (11.бл) і воду (1.9л) і суміш нагрівають до температури 40"С протягом ночі, при цьому випадає осад титану у вигляді зеленої твердої речовини. Після охолоджування до температури со навколишнього середовища тверду речовину видаляють фільтрацією, фільтр промивають толуолом і отримані («в маточні рідини упарюють. Неочищений продукт перекристалізовують розчиненням в гарячому метанолі (ЗОл), охолоджуванням до температури навколишнього середовища і подальшим додаванням води (3.4л) протягом - більше Згод. Матеріал виділяють фільтрацією при температурі 0О"С, фільтр промивають 1095 водн. метанолом юю при температурі 0"С (2л) і тверду речовину сушать при кімнатній температурі в атмосфері азоту, виділяють 2.55кг. (2К-цис)-2-((1-(З,5-біс«Трифторметил)феніліетеніл|оксі|-3-(4- фторфеніл)-4-(фенілметил)морфоліну(8590).

Приклад 19 (г к-І2а(КУ,За1|-2-(1-ІЗ,5-біс(«Трифторметил)фенілі|ето-ксі|-3-(4-фторфеніл)морфолін « 4-метилбензолсульфонат (сіль)

Розчин (2К-цис)-2-((1-(3,5-біс(трифторметил)фенілі|етеніл|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4--фенілметил)морфоліну - с (1082г, 94905 чистота, 1.94моль) в 1 : 1 етилацетат"етанол (1Зл) змішують з 1095 паладієм на вугіллі (165Гг). а Отриману суспензію обробляють воднем (2,812кг/см2 (40 рві), 20 - 2572) протягом 12год. Реакцію контролюють "» виділенням водню і ВЕРХ. Посудину продувають і каталізатор видаляють фільтрацією. Після промивання каталізатора 1 : 1 етилацетат"етанол (бл) з подальшим промиванням етилацетатом (2л) об'єднані органічні фази, що містять неочищений 1 (а к-Іга(кУ, За1|-2-(1-(3,5-бісх"Трифторметил)феніл|етоксі|-3-(4-фрторфеніл)морфолін, концентрують у вакуумі. -1 Отримують другу порцію, виходячи з 1078г (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс(трифторметил)фенілі|етенілі|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)морфоліну (1.9Змоль). (ав) Отриманий неочищений (2К-І2а(К),За1|-2-(1-ІЗ,5-біс(Трифторметил)фенілі| етоксі|-3-(4-фторфеніл) морфолін со 50 концентрують у вакуумі і об'єднують з першою порцією. Об'єднані порції неочищеного (г к-І2а(кУЗа1|-2-(1-ІЗ,5-біс"Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл) морфоліну промивають метил іЧе) трет-бутиловим ефіром (2х3л) для видалення залишків етилацетату і етанолу, потім розчиняють в метил трет-бутиловому ефірі (Зл). Кількісний аналіз розчину показав 1348г (3.0Омоль, 8095 вихід) (г к-І2а(кУЗа1|-2-(1-ІЗ,5-біс(«Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл)морфоліну (у вигляді вільної основи). Альтернативно, бОг вінілового ефіру, б5О0мл метил трет-бутилового ефіру (МТБЕ) і 18г 595 Ра на оксиді алюмінію перемішують з воднем під тиском 2,812кг/см (4Орзі) при температурі 407С протягом 12год. Кількісний о аналіз показав 8795 вихід з співвідношенням діастереомерів 91 : 1. Після вистоювання реакційної суміші іме) каталізатор видаляють фільтрацією через ЗоїЇка-Ріос, потім фільтрат концентрують до 14Омл.

Першу порцію обробляють теплим (407) розчином п-толуолсульфокислоти моногідратом (575г, 3.0Змоль) в 60 метил трет-бутиловом ефірі (3.2л). Сіль п-толуолсульфокислоти (г к-І2а(кУ),За1|-2-(1-ІЗ,5-біс(Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фтор-феніл)уморфоліну починає кристалізуватися під час додавання. Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і додають гексан (24л).

Суміш вистоюють протягом 2 годин, потім продукт збирають фільтрацією. Тверду речовину промивають 4: 1 гексани : метил трет-бутиловий ефір (2х2.5л), потім сушать в атмосфері азоту (1761г (1655г скоректованих для 65 чистоти) (2К-І2а(К),За1|-2-(1-(3,5-біс«Трифторметил)феніліетоксі|-3-"4-фторфеніл)морфолін 4-метилбензолсульфонат (сіль), 94905 мас. 70905 вихід). Альтернативно, до другого розчину додають розчин 16.0г п-ТЗОН моногідрату в б4мл МТБЕ при температурі 357С протягом більше 20хв. Тозилат кристалізують у вигляді густої суспензії. Потім додають 520мл гексанів протягом більше 1 години і суспензію перемішують протягом 2 год при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрують, промивають 2хбОмл 1 : 4 МТБЕ :

Гексани і сушать в розрідженому повітрі з отриманням 51.9г тозилату (7595), що містить 0.996 небажаного діастереомера. Умови ВЕРХ -колонка: 7ограх КХ-С18, 25см х 4.бмм; рухома фаза: ацетонітрил : водний 0.005М гептансульфонат натрію, 0.002М гідрофосфат калію, 0.0005М динатрій гідрофосфат (75 : 2506/о6); швидкість потоку 1.Бмл/хв; виявлення: УФ при 22Онм; приблизний час утримання: (г к-І2а(кУ)За1|-2-(1-ІЗ,5-біс(Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл) морфолін: 4.5 хвилини; М-бензил 70 (г к-Іга(кУЗа1|-2-(1-ІЗ,5-біс"Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл)морфолін: 25.0 хвилин; (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс«Трифторметил)фенілі|етеніл| оксі|-3-(4-фторфеніл)-4--фенілметил)морфолін: 30.0 хвилин.

Умови ВЕРХ -колонка: 7ограх КХ-С18, 25см х 4.бмм; рухома фаза: ацетонітрил : водний 0.005М гептансульфонат натрію, 0.002М гідрофосфат калію, 0.0005М динатрій гідрофосфат (60 : 40об/об); швидкість потоку 1.Бмл/хв; виявлення: УФ при 22Онм; приблизний час утримання: (г к-І2а(КУ,За1|-2-(1-ІЗ,5-біс((Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл)морфолін: 9.0 хвилин; Діастереомер (г к-І2а(кУЗа1|-2-(1-ІЗ,5-біс(«Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл)морфоліну: 11.0 хвилин (епімерний в присутності метилової групи).

Приклад 20 (г к-І2а(КУЗа1|-5-Ц2-(1-(3,5-біс(трифторметил)феніл|етоксі|-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|метил/-1,2-дигі дро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он

Порошкоподібний карбонат калію (682г, 4.9Змоль) додають до розчину (2К-І2а(К),За1|-2-(1-(3, 5біс(Трифторметил)фенілі етоксі|-3--4-фторфеніл)морфолін 4-метилбензолсульфонат (солі) (1254г, 2.Обмоль),

М-метилкарбоксі-2-хлорацетамідразону (375г, 2.2бмоль) і диметилформаміду (1Ол). Температуру реакції підтримують в інтервалі від 15 до 25"7С і суміш вистоюють протягом 2,5год. Суміш розбавляють 1 : 1 гексан : сч об Метил трет-бутиловий ефір (1Ол) і 10.995 водним хлоридом амонію (11л). Фази розділяють і водну фазу зворотно екстрагують 1 : 1 гексан: метил трет-бутиловий ефір (2хвл) і потім 1 : 2 гексан : метил трет-бутиловий ефір і) (вл). Об'єднані органічні фази промивають водою (2х15л), потім концентрують у вакуумі. Отриманий матеріал розчиняють в ксилолі (20л) і нагрівають в колбі із зворотним холодильником (1377С). Розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин, потім охолоджують до температури навколишнього середовища, б зо під час чого кристалізується (г к-І2а(кУЗа1|-5-Ц2-(-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніліетоксі|-3-(4-фторфеніл)-4-морфолінил|метил/)-1,2-дигідро- со

ЗН-1,2, 4-триазол-З-он. Суміш вистоюють протягом ночі, потім фільтрують. Фільтр промивають ксилолом (2л), о потім гексанами (2х2л), потім сушать у вакуумі при температурі ЗО"С протягом трьох днів (696г, 6390 вихід (г к-І2а(кУЗа1|-5-Ц2-(-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніліетоксі|-3-(4-фторфеніл)-4-морфолінил|метил/)-1,2-дигідро- ї-

ЗНн-1,2, 4-триазол-3-ону, тобто ю 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфолін).

Альтернативно, цільовий продукт отримують за наступною методикою з аміну Т5ОН солі (1.90кг, 3.12моль),

М-метилкарбоксил-2-хлорацетамідразону (516.3г, 3.12моль), К2СОЗ (1.08кг, 2,5екв) і ДМСО (15.бл). До суспензії « болі аміну і порошкоподібного К2СОЗ в ДМСО (7.8л) при температурі 20"С додають розчин пи) с М-метилкарбоксил-2-хлорацетамідразону в ДМСО (7.8л). Першу половину розчину додають швидко (при . незначному охолоджуванні на бані з крижаної води), потім частину, що залишилася, додають протягом більше 1 и?» год. Після додавання реакцію контролюють ЖХ і реакційну суміш гасять холодною водою (15л) і розчином метил трет-бутилового ефіру (МТБЕ) (З30Ол). Органічний шар відділяють і промивають водою, насиченим Мансоз, насиченим розчином солі і Н2О (20 л/кожна промивка) відповідно. Водні шари зворотно екстрагують МТБЕ (15л). с Об'єднані розчини МТБЕ концентрують до масла. Отриманий неочищений продукт розчиняють в ксилолі (25л) і діізопропілетиламіні (6б.25л) і нагрівають в колбі із зворотним холодильником (біля 135"С) і реакцію

Ш- контролюють ХЖ. Для завершення реакції потрібно 4 - 6 годин, реакційний розчин охолоджують до кімнатної о температури протягом ночі і фільтрують з отриманням цільового продукту (очікувана кількість 1.3Зкг, біля 8090, звичайна чистота 98.5 Або). Отриманий неочищений продукт розчиняють в гарячому метанолі (13.Зл), додають со деревне вугілля 133г, потім фільтрують і вугілля промивають гарячим метанолом (3.Зл). Розчин метанолу

Ге) охолоджують до кімнатної температури, потім по краплях додають воду (7л). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2год. суспензію фільтрують для виділення обчищеного продукту (тобто 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм ов орфолін) у вигляді білого кристалічної сполуки (очікувана кількість 1.20кг, 9095 відновлення, звичайна чистота 99.5 Адо). Умови ВЕРХ - колонка: 7ограх КХ-С8, 25см х 4.бмм; рухома фаза: (А) ацетонітрил, (В) 0.195 водна (Ф) фосфорна кислота; лінійний градієнт від 40 : 60 АВ до 70 : 30 АВ протягом 10 хвилин; швидкість потоку ка 1.Бмл/хв; виявлення: УФ при 220нм; приблизний час утримання: алкілованої проміжної сполуки: 5.7 хвилини; (г к-Іга(к),За1|-5-Ц2-(1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніліетоксі|-3-(4-фторфеніл)-4-морфолінил|метилі-1,2-дигідро-3 во Н-1,2,4-триазол-3З-он: 8,2 хвилини. Зразок, отриманий за даною методикою, далі ідентифікували як поліморфну

Форму ІІ. Вона характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою з характерними відображеннями приблизно: 12.6, 16.7, 17.1, 17.2, 18.0, 20.1,20.6,21.1, 22.8, 23.9 і 24.8" (2 тета).

Приклад 21

Отримання Форми І 65 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну

Форму 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну отримують завихренням Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну в ізопропілацетаті при температурі 25" з подальшим виділенням отриманої твердої речовини фільтрацією.

Подібним образом, Форму 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм 7/0 орфоліну отримують завихренням Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну в етанолі, 2-пропанолі, воді, метанол/вода або ацетонітрилі при температурі 25"С з подальшим виділенням отриманої твердої речовини фільтрацією.

Приклад 22

Отримання затравочних кристалів Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну

Зразок Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну вміщують в невелику алюмінієву чашку і незапечатану чашку вміщують в комірку для диференціальної скануючої калориметрії (0552). Зразок нагрівають від температури навколишнього середовища до 230"С, потім охолоджують зворотно до температури навколишнього середовища. Отриману тверду речовину використовують в якості затравочних кристалів для отримання Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм сч ов орфоліну в промисловому масштабі.

Приклад 23 (8)

Отримання Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4- триазоло)метилморфоліну Ге! зо 22 літрову колбу загружають Формою І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)-феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н,-1,2,4-триазоло)метил со морфоліну (566г) і 5.7л метанолу. Суміш нагрівають в колбі із зворотним холодильником (65"С) до розчинення о всіх твердих речовин. Розчин охолоджують до температури 50"7С і додають затравку приблизно 200мг Форми 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм ї- орфоліну і охолоджують до температури 45"С під час чого утворюється затравочний шар. Суміш охолоджують ю до температури 267"С з додаванням 2.8л води протягом більш 1 години. Суміш вистоюють при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім нагрівають до температури 70"7С протягом 2 годин для повного завершення перетворення Форми І матеріалу в Форму І. Суміш охолоджують протягом ночі, потім її охолоджують до температури 0"С, вистоюють при температурі 0О"С протягом 70 хвилин, потім фільтрують при температурі -376. «

Зібраний матеріал сушать у фільтровальному резервуарі, наповненому азотом і віджимають досуха 3 пл») с отриманням 549г (9796).

Приклад 24 ;» Отримання Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну с Реакційну посудину пілотної установки загружають 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5- оксо-1Н4Н.-1,2,4-триазоло)

Ш- метилморфоліну (Форма ІІ) (14.5кг) і 158л метанолу. Суміш нагрівають до температури 50"С, під час чого о розчиняються всі тверді сполуки. Додають активоване вугілля (Юагдо (3-60) (1.5кг) через верхнє днище 5р резервуара у вигляді суспензії в бкг метанолу і суміш промивають додатковими 2л метанолу. Суміш нагрівають со із зворотним холодильником (6272) і вистоюють протягом 1год. Суміш охолоджують до температури 60"С і

Ге) фільтрують через 14" фільтр 55 зрагКіег. Після рециркулювання протягом 10 хвилин в оглядове скло не видно ніяких проскакувань, так що потік поступає зворотно в реактор. Суміш потім прокачують через спарклер, потім через ряд 1Омк і 0.бмк прохідних фільтрів і, остаточно, через приймальний резервуар. Потік продувають вперед, в потім в вихідну реакційну посудину струменем додають 50л метанолу. Струмінь рециркулюють протягом 10 хвилин для очищення рециркулюючого потоку і для нагрівання його до температури вище температури

Ф) навколишнього середовища. Потім її переносять через фільтри в приймальний резервуар. Суміш потім ка концентрують з приблизно 210 літрів до 170 літрів за допомогою атмосферної дистиляції. Зразок демонструє бажану концентрацію, 88г/л (14,9кг, без втрат). Суміш охолоджують до температури 507С і додають затравку бо ЗООг чистої Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну. Утвориться надто легкий затравочний шар, і кристали ледве-ледве визначаються навіть при температурі 45"С. Густу суспензію вистоюють при температурі 457С протягом години, її зовнішній вигляд злегка змінюється. Густу суспензію охолоджують до температури 257С протягом ночі з отриманням суспензії 60.5г/л 65 розчиненої сполуки. У зразку вологого коржика містяться тільки кристали Форми І. Потім додають 83.бкг води (3395 об. до метанолу) протягом більш З годин під поверхнею. Зразки показують 0.195 мас. 030 в надсадочйій рідині і всі кристали є Формою І. Суміш охолоджують до температури 07С протягом більше 2год. Суміш потім наносять на промисловий фільтр у вигляді окремих крапель. Приблизно 15кг шар промивки 2 : 1 МеОН/вода використовують для промивання посудини, в якій ще містяться залишки продукту (вірогідно 500 - 1000г). 15кг осаду, що залишилися, загружають на фільтр через розприскуюче сопло. Збирають 217.8кг маточної рідини і промивку (0,190 мас. 030). Вологий осад (14.8кг) потім сушать протягом ночі при температурі 50"С у вакуумі 27.5" 3 0.2 5СЕМ розгорткою. Через 12 годин ТГ аналіз показав 0.09о мас. втрату. Загальна вага стислої суміші становить 12.82кг цільової сполуки.

Приклад 25 70 Звичайні фармацевтичні композиції, що містять сполуку даного винаходу

А: Капсули з сухим наповнювачем, утримуючі 5 мг активного інгредієнта на

Інгредієнт Кількість на капсулу

Активний інгредієнт 5

Лактоза 194

Стеарат магнію 1

Капсула (розмір Мо 1) 200

Активний інгредієнт може бути подрібнений до порошку МобО і лактози і стеарат магнію можуть бути пропущені через промокальну тканину МобО в порошок. Об'єднані інгредієнти потім можуть бути змішані протягом 10 Хвилин і насипані в сухі желатинові капсули Мо 1.

В: Таблетки

Звичайні таблетки можуть містити активний інгредієнт (5мг), прежелатинізований крохмаль ОБР (82мГ), мікрокристалічну целюлозу (82мг) і стеарат магнію (мг).

Хоч даний винахід був описаний і проїілюстрований певними конкретними прикладами, фахівцю в даній сч 29 області буде зрозумілим, що різні адаптації, зміни, модифікації, заміщення, розділення і додавання можуть Го) бути внесені в методики і протоколи, не виходячи за рамки даного винаходу. Наприклад, в залежності від сприйнятливості теплокровних, що лікуються, можуть застосовуватися ефективні дозовані форми, відмінні від дозованих форм, вказаних в даному описі, для будь-яких композицій сполучень, описаних вище. Подібним б зо образом, отримані певні фармакологічні реакції можуть мінятися в залежності від вибраної певної активної сполуки, а також від присутності фармацевтичних носіїв і типу препаративної форми і способу її введення, і (ее) такі очікувані відмінності або варіанти результатів узгоджуються з об'єктом і практикою даного винаходу. о

Передбачається, що об'єм даного винаходу, визначається формулою винаходу, представленою нижче, і дана формула може інтерпретуватися настільки широко, наскільки це прийнятне. -

ІС в)

Claims (5)

Формула винаходу

1. Поліморфна форма сполуки « 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)м З7З орфоліну.

с 2. Поліморфна форма за пунктом 1, яка по суті відрізняється рентгенівською порошковою дифрактограмою з "з характерними відображеннями приблизно 12.0, 15.3, 16.6, 17.0, 17.6, 19.4. 20.0, 21.9, 23.6, 23.8 і 24.87 (2 тета).

З. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і ефективну кількість поліморфної форми за пунктом 1.

4. Поліморфна форма за п. 1, яка по суті не містить сполуку о 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)м -І орфоліну з рентгенівською порошковою дифрактограмою з характерними відображеннями приблизно 12.6, 16.7,

17.1, 17.2, 18.0, 20.1, 20.6, 21.1, 22.8, 23.9 і 24.87 (2 тета).

о

5. Фармацевтична композиція за п. З, що містить поліморфну форму сполуки за п. 2 і по суті не містить (ее) 50 поліморфну форму сполуки за п. 4. 3е) Ф) іме) 60 б5