UA57089C2 - A polymorphic form of the compound 2-(R)-(1-(R) -(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo) methylmorpholine as tachykinin RECEPTOR antagonist - Google Patents
A polymorphic form of the compound 2-(R)-(1-(R) -(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo) methylmorpholine as tachykinin RECEPTOR antagonist Download PDFInfo
- Publication number
- UA57089C2 UA57089C2 UA99127240A UA99127240A UA57089C2 UA 57089 C2 UA57089 C2 UA 57089C2 UA 99127240 A UA99127240 A UA 99127240A UA 99127240 A UA99127240 A UA 99127240A UA 57089 C2 UA57089 C2 UA 57089C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- trifluoromethyl
- bis
- fluoro
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 111
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 39
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 34
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 30
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 24
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- -1 bis(trifluoromethyl)phenyl Chemical group 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 16
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 16
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N carbanide;cyclopenta-1,3-diene;titanium(4+) Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Ti+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 11
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 10
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 9
- JFXVLCMEMPGOLF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1CC(O)=O JFXVLCMEMPGOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=C1 FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 7
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;dichlorotitanium Chemical compound Cl[Ti]Cl.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical group C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- LYWVNPSVLAFTFX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;morpholin-4-ium Chemical compound C1COCCN1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LYWVNPSVLAFTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 2
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N nalbuphine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 2
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 2
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- SVTKSKRNLMAUKF-HAIKCVHQSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O SVTKSKRNLMAUKF-HAIKCVHQSA-N 0.000 description 1
- ZGSZBVAEVPSPFM-HYTSPMEMSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZGSZBVAEVPSPFM-HYTSPMEMSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-VGOFMYFVSA-N (E)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)/C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N (ne)-n-diazo-2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1 AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=NC=N1 XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDYWHYUOSSCBO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N=C(C)N(C)C1C1=CC=CC=C1 STDYWHYUOSSCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxybenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)C(C)(CO)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVVJINIUPYKZHR-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[5-(methoxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound O=C1OC(COC)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C#N)=C1 MVVJINIUPYKZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVTYDLZMXNRIN-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCN1CC1=CC=CC=C1 DBVTYDLZMXNRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylazetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNC1 AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUHTTJGQKIBMR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=NC=NC(C)=C1N NBUHTTJGQKIBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1C DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(3-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 206010016276 Fear of animals Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N Molindone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000840267 Moma Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- RSHMQGIMHQPMEB-IXOXFDKPSA-N Montirelin Chemical compound N1C(=O)[C@@H](C)SC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)CC1=CN=CN1 RSHMQGIMHQPMEB-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 101100366940 Mus musculus Stom gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- JTAJFHGSVCEPKC-KUHUBIRLSA-N N,N-dimethyl-3-[(9S,10R)-10-methyl-2-(trifluoromethyl)-9,10-dihydroanthracen-9-yl]propan-1-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2[C@H](C)C3=CC=CC=C3[C@H](CCCN(C)C)C2=C1 JTAJFHGSVCEPKC-KUHUBIRLSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 101000669530 Octopus vulgaris Tachykinin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 241001246312 Otis Species 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010073211 Postural tremor Diseases 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 101100206695 Rattus norvegicus Thoc6 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010049002 Scar pain Diseases 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001106417 Vitis vinifera Trans-resveratrol di-O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N [1-(4-chlorophenyl)-2-methylpropan-2-yl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HLAFSNJRKZLMPT-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(aminomethyl)phenyl]sulfanylphenyl]methanol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1CO HLAFSNJRKZLMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQFWWGYYWTPDK-UHFFFAOYSA-N [Mg].CCl Chemical compound [Mg].CCl SYQFWWGYYWTPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000276 acetophenazine Drugs 0.000 description 1
- WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N acetophenazine Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKVZKPNSKJGBK-SPIKMXEPSA-N acetophenazine dimaleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 NUKVZKPNSKJGBK-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 229960004035 acetophenazine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960003225 alaproclate Drugs 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000959 amineptine Drugs 0.000 description 1
- VDPUXONTAVMIKZ-UHFFFAOYSA-N amineptine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2C([NH2+]CCCCCCC(=O)O)C2=CC=CC=C21 VDPUXONTAVMIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042749 amitriptyline / chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 201000002426 animal phobia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 1
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- KRNDIPHOJLIHRI-UHFFFAOYSA-N bazinaprine Chemical compound N#CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 KRNDIPHOJLIHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005683 bazinaprine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- SXYFFMXPDDGOEK-UHFFFAOYSA-N binedaline Chemical compound C12=CC=CC=C2N(N(C)CCN(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1 SXYFFMXPDDGOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229950009454 bipenamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N brofaromine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1CCNCC1 WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004068 brofaromine Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N butorphanol D-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N 0.000 description 1
- 229960001590 butorphanol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- KYCBWEZLKCTALM-UHFFFAOYSA-N caroxazone Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(CC(=O)N)CC2=C1 KYCBWEZLKCTALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006044 caroxazone Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229950000303 cericlamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWROMXNZZIJDQ-UHFFFAOYSA-N chembl174697 Chemical compound C1=2C(C)=NN(C)C=2NCCN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YCWROMXNZZIJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001657 chlorpromazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229950001660 cimoxatone Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPVSQRPGBUFKM-SAPNQHFASA-N clovoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(Cl)C=C1 XXPVSQRPGBUFKM-SAPNQHFASA-N 0.000 description 1
- 229950002663 clovoxamine Drugs 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960003871 codeine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950005551 dazepinil Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003075 dibenzepin Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- 229960002705 dihydrocodeine bitartrate Drugs 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960001104 droxidopa Drugs 0.000 description 1
- QXWYKJLNLSIPIN-SFYZADRCSA-N droxidopa Chemical compound OC(=O)[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005437 etoperidone Drugs 0.000 description 1
- IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N etoperidone Chemical compound O=C1N(CC)C(CC)=NN1CCCN1CCN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011832 ferret model Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- NELSQLPTEWCHQW-UHFFFAOYSA-N fezolamine Chemical compound N=1N(CCCN(C)C)C=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 NELSQLPTEWCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000761 fezolamine Drugs 0.000 description 1
- 229950003678 flesinoxan Drugs 0.000 description 1
- NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N flesinoxan Chemical compound C([C@@H](O1)CO)OC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001258 fluphenazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011587 gastric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000056136 human TACR1 Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960002764 hydrocodone bitartrate Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960002738 hydromorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001476 idazoxan Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036540 impulse transmission Effects 0.000 description 1
- SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N indalpine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCC1CCNCC1 SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002473 indalpine Drugs 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960002844 iprindole Drugs 0.000 description 1
- PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N iprindole Chemical compound C1CCCCCC2=C1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C12 PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- RWTWIZDKEIWLKQ-IWWMGODWSA-N levorphan tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 RWTWIZDKEIWLKQ-IWWMGODWSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960005157 levorphanol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950004138 litoxetine Drugs 0.000 description 1
- MJJDYOLPMGIWND-UHFFFAOYSA-N litoxetine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1COC1CCNCC1 MJJDYOLPMGIWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004164 loreclezole Drugs 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- 229960000589 loxapine succinate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003123 medifoxamine Drugs 0.000 description 1
- QNMGHBMGNRQPNL-UHFFFAOYSA-N medifoxamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(CN(C)C)OC1=CC=CC=C1 QNMGHBMGNRQPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051129 meperidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- CRJHBCPQHRVYBS-UHFFFAOYSA-N mesoridazine besylate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 CRJHBCPQHRVYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003664 mesoridazine besylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005189 methadone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHEPODONEMEOLH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-amino-4-fluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1N MHEPODONEMEOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamate Chemical compound COC(=O)NN WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 1
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004684 molindone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950004759 montirelin Drugs 0.000 description 1
- 108700023195 montirelin Proteins 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 229960003066 morphine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- XZOCIZHAHWDUPU-QWRGUYRKSA-N n-[(2s)-1-[(2s)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC(=O)NC(=O)C=1)CC1=CN=CN1 XZOCIZHAHWDUPU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001513 nalbuphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950010963 nebracetam Drugs 0.000 description 1
- LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N nebracetam Chemical compound O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003767 neural control Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N norfluoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229950005403 orotirelin Drugs 0.000 description 1
- 108700031265 orotirelin Proteins 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960002019 oxaflozane Drugs 0.000 description 1
- FVYUQFQCEOZYHZ-UHFFFAOYSA-N oxaflozane Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FVYUQFQCEOZYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- OQGYMIIFOSJQSF-DTOXXUQYSA-N pentazocine hcl Chemical compound Cl.C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 OQGYMIIFOSJQSF-DTOXXUQYSA-N 0.000 description 1
- 229960003809 pentazocine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- 229960002034 pinazepam Drugs 0.000 description 1
- MFZOSKPPVCIFMT-UHFFFAOYSA-N pinazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(CC#C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 MFZOSKPPVCIFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229940065347 propoxyphene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 230000008653 root damage Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- OILWWIVKIDXCIB-UHFFFAOYSA-N teniloxazine Chemical compound C1NCCOC1COC1=CC=CC=C1CC1=CC=CS1 OILWWIVKIDXCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003014 teniloxazine Drugs 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N thioridazine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004098 thioridazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000882 thiothixene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- JJSHYECKYLDYAR-UHFFFAOYSA-N thozalinone Chemical compound O1C(N(C)C)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 JJSHYECKYLDYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 1
- 229950008817 tiflucarbine Drugs 0.000 description 1
- BNKIWXODDDABSJ-UHFFFAOYSA-N tiflucarbine Chemical compound N1C2=CC(F)=C3SC=C(C)C3=C2C2=C1CCN(CC)C2 BNKIWXODDDABSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229950010076 tofenacin Drugs 0.000 description 1
- PNYKGCPSFKLFKA-UHFFFAOYSA-N tofenacin Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCNC)C1=CC=CC=C1 PNYKGCPSFKLFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229950007145 tozalinone Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000315 trifluoperazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJXBGGBZJGVQF-UHFFFAOYSA-N veralipride Chemical compound COC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)CC=C)=C1OC RYJXBGGBZJGVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001968 veralipride Drugs 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до нових поліморфних форм сполуки 2 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.This invention relates to new polymorphic forms of compound 2 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4 -(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних препаративних форм, що містять дану нову поліморфну форму сполуки в якості активного інгредієнта і до використання даної сполуки і його препаративної форми при лікуванні певних захворювань. 70 Нова поліморфна форма даного винаходу являє собою антагоніст рецептора тахікініну, що використовується при лікуванні або профілактиці розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, болю або мігрені, астми і блювоти.The present invention also relates to pharmaceutical preparations containing this new polymorphic form of the compound as an active ingredient and to the use of this compound and its preparation in the treatment of certain diseases. 70 The new polymorphic form of this invention is a tachykinin receptor antagonist used in the treatment or prevention of disorders of the central nervous system, inflammatory diseases, pain or migraine, asthma and vomiting.
Ця поліморфна форма має переваги над іншими відомими формами 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)фенш)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазо-ло)метилмо 12 рфоліну, що полягають в термодинамічній стабільності і в тому, що дана форма підходить для включення в фармацевтичні препаративні форми.This polymorphic form has advantages over other known forms of 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phens)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4 -(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo-lo)methylmo 12 rfoline, which consist in thermodynamic stability and in the fact that this form is suitable for inclusion in pharmaceutical preparation forms.
Рівень технікиTechnical level
Нейропептидні рецептори для речовини Р (нейрокінін-1; НК-1) широко поширені в нервовій системі ссавців (особливо в мозку і спинномозковому вузлі), циркуляторній системі і периферійних тканинах (особливо в дуоденальних і тонкій кишці) і залучені до регулювання ряду різноманітних біологічних процесів. Це включає сенсорне сприйняття нюху, зір, слух і біль, руховий контроль, рухову функцію шлунка, вазодилатацію, слиновиділення і сечовипускання. Речовина Р (також звана в даному описі "ВР") є ундекапептидом природного походження, що належить до тахікінінового сімейства пептидів, причому останній має таку назву завдяки тому, що він надає дію, спонукаючу до скорочення, на позасудинну тканину гладкої мускулатури. Тахікініни с відрізняються постійною послідовністю з кінцевим карбоксилом РПе-Х-сіу-І еи-Меї-МН2О. Крім ВР відомі тахікініни (3 ссавців включають нейрокінін А і нейрокінін В. В номенклатурі, що є в цей час, рецептори для ВР, нейрокінінуNeuropeptide receptors for substance P (neurokinin-1; NK-1) are widespread in the nervous system of mammals (especially in the brain and spinal cord), circulatory system and peripheral tissues (especially in the duodenum and small intestine) and are involved in the regulation of a number of diverse biological processes . This includes the sensory perception of smell, sight, hearing and pain, motor control, gastric motor function, vasodilation, salivation and urination. Substance P (also referred to herein as "BP") is a naturally occurring undecapeptide belonging to the tachykinin family of peptides, the latter being so named because it exerts a contractile effect on extravascular smooth muscle tissue. Tachykinins differ in a constant sequence with the terminal carboxyl РПе-Х-сиу-И ей-Мей-МН2О. In addition to BP, tachykinins are known (3 mammals include neurokinin A and neurokinin B. In the current nomenclature, receptors for BP, neurokinin
А і нейрокініну В позначені як НК-1, НК-2 і НК-3 відповідно.A and neurokinin B are designated as NK-1, NK-2, and NK-3, respectively.
Речовина Р є фармакологічно активним нейропептидом, який утворюється у ссавців і діє як вазодилатор (судинорозширювальний чинник), депресант, стимулює слиновиділення і створює підвищену капілярну о проникність. Він також здатний продукувати як аналгезію, так і гіпералгезію у тварин, в залежності від дози і с сприйнятливості тварини до болю.Substance P is a pharmacologically active neuropeptide that is produced in mammals and acts as a vasodilator (vasodilating factor), a depressant, stimulates salivation and creates increased capillary permeability. It is also able to produce both analgesia and hyperalgesia in animals, depending on the dose and the sensitivity of the animal to pain.
Розглядали можливість використання антагоніста рецептора тахікініну при болі, головному болі, особливо о мігрені, хворобі Альцгеймера, розсіяного склерозу, ослаблення синдрому відміни морфіну, серцево-судинної ча альтерації, едеми, такої як едем, викликана термічним пошкодженням, хронічних запальних захворювань, таких 39 як ревматоїдні артрити, астмі/бронхіальній гіперреактивності та інших респіраторних захворюваннях, включаючи о алергічні риніти, запальні захворюваннях кишок, включаючи неспецифічний виразковий коліт і хворобу Крони, пошкодженнях і запальних захворюваннях очей, проліферативній вітреоретинопатії, слизовому коліті і розладах функції сечового міхура, включаючи і гіперрефлексію детрузера сечового міхура. «Tachykinin receptor antagonists have been considered for pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, morphine withdrawal syndrome, cardiovascular changes, edema such as thermal injury edema, chronic inflammatory diseases such as 39 rheumatoid arthritis, asthma/bronchial hyperreactivity and other respiratory diseases, including allergic rhinitis, inflammatory bowel diseases, including non-specific ulcerative colitis and Crohn's disease, eye injuries and inflammatory diseases, proliferative vitreoretinopathy, mucositis and bladder dysfunction, including detrusor hyperreflexia bladder "
Більш того було висунене припущення, що антагоністи рецептора тахікініну можуть використовуватися при З 50 лікуванні наступних захворювань: депресія, дистимічні розлади, хронічна обструкція дихальних шляхів, с гіперчутливість, така як синдром отруйного плюща, вазоспастичні захворювання, такі як ангіна і хворобаMoreover, it has been suggested that tachykinin receptor antagonists may be used in the C 50 treatment of the following conditions: depression, dysthymic disorders, chronic airway obstruction, c hypersensitivity such as poison ivy syndrome, vasospastic conditions such as angina and
Із» Рейнольда, фібрози і захворювання колагену, такі як склеродермія і еозинофільний фасциолез, рефлекторна симпатетична дистрофія, така як синдром плеча, розлади аддукції, такі як алкоголізм, соматичні розлади, пов'язані зі стресом, невропатія, невралгія, розлади, пов'язані з імунологічною активацією або пригнобленням, такі як системний червоний вовчак, офтальмологічні захворювання, такі як кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт і-й і подібні, та шкірні захворювання, такі як контактний дерматит, атонічний дерматит, кропивниця та інші -І екзематоїдні дерматити.Reynold's fibrosis and collagen diseases such as scleroderma and eosinophilic fascioliasis, reflex sympathetic dystrophy such as shoulder syndrome, adduction disorders such as alcoholism, somatic stress-related disorders, neuropathy, neuralgia, disorders associated with immunological activation or suppression, such as systemic lupus erythematosus, ophthalmic diseases, such as conjunctivitis, vernal conjunctivitis, etc., and skin diseases, such as contact dermatitis, atonic dermatitis, urticaria, and others -And eczematoid dermatitis .
Були зроблені спроби отримати антагоністи рецепторів речовини Р та інших пептидів тахікініну для більш о ефективного лікування різних захворювань і розладів, перерахованих вище. Зокрема, в РСТ Рибіїсайоп Мо. МО о 20 94/00440, ЕРО Рирбіїсайоп Мо, 0 577 394 і РСТ Рибіїсайоп Мо. УУО 95/16679 описані певні сполуки морфоліну і тіоморфоліну в якості антагоністів речовини Р. Зокрема, сполука с 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфолін описана як цільова сполука прикладу 75 в РСТ Рибіїсайоп Мо. МО 95/16679. Ця сполука далі ідентифікована як поліморфна форма, позначена в даному описі як "Форма ІІ". 29 З морфологічних форм фармацевтичних сполучень можуть представляти інтерес ті, які включені в розробкуAttempts have been made to obtain antagonists of substance P receptors and other tachykinin peptides for more effective treatment of the various diseases and disorders listed above. In particular, in PCT Rybiisayop Mo. MO at 20 94/00440, ERO Rybiysayop Mo, 0 577 394 and PCT Rybiysayop Mo. UUO 95/16679 describes certain compounds of morpholine and thiomorpholine as antagonists of substance P. In particular, compound c 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-( 5)-(4-Fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine is described as the target compound of example 75 in PCT Rybiysayop Mo. MO 95/16679. This the compound is further identified as a polymorphic form, designated in this description as “Form II.” 29 Of the morphological forms of pharmaceutical compounds, those included in the development may be of interest
ГФ) відповідних дозованих форм, оскільки якщо морфологічна форма не залишається незмінною під час клінічних юю досліджень і досліджень на стабільність, точна дозована форма, що використовується або вимірюється, не може бути порівнянна від однієї партії до іншої. Якщо фармацевтична сполука виробляється для використання в якості лікарського засобу, важливо визначити морфологічну форму, що входить в кожну дозовану форму для того, щоб 60 бути впевненим, що в процесі виробництва використовуються одні і ті ж форми і що в кожну дозовану форму включена одна і та ж кількість лікарського засобу. Тому, необхідно пересвідчитися, що присутня або єдина морфологічна форма, або деякі відомі комбінації морфологічних форм. Крім того, певні морфологічні форми можуть демонструвати поліпшену термодинамічну стабільність і можуть бути більш придатними, ніж інші морфологічні форми, для включення в фармацевтичні препаративні форми. У даному описі поліморфна форма бо хімічної сполуки має однакову хімічну суть, але різну кристалічну структуру.GF) of the respective dosage forms, because unless the morphological form remains unchanged during clinical and stability studies, the exact dosage form used or measured cannot be compared from one batch to another. If a pharmaceutical compound is manufactured for use as a medicinal product, it is important to identify the morphological form included in each dosage form in order to be sure that the same forms are used in the manufacturing process and that each dosage form includes the same the same amount of medicine. Therefore, it is necessary to make sure that there is either a single morphological form or some known combinations of morphological forms. In addition, certain morphological forms may exhibit improved thermodynamic stability and may be more suitable than other morphological forms for inclusion in pharmaceutical formulations. In this description, a polymorphic form of a chemical compound has the same chemical essence, but a different crystal structure.
Опис малюнківDescription of drawings
На Фіг1 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.Figure 1 shows the X-ray powder diffraction pattern of Form I 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4- (3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine.
На Фіг.2 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.Figure 2 shows the X-ray powder diffraction pattern of Form I 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl- 4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine.
Докладний опис винаходу 70 Даний винахід відноситься до нової поліморфної форми сполуки 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо р-фолін і способу отримання цієї поліморфної форми.Detailed description of the invention 70 This invention relates to a new polymorphic form of the compound 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine and the method of obtaining this polymorphic form.
Сполука 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор) феніл-4-(3-(5-оксо-1Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолін має наступну структуру:Compound 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo) -1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine has the following structure:
Се.That's it.
АAND
С ця ФІ поьWith this FI sing
НМ. ОМН ї сч і є антагоністом рецептора тахікініну, що використовується при лікуванні запальних захворювань, болі або і) мігрені, астмі і блювоті.NM. OMN is a tachykinin receptor antagonist used in the treatment of inflammatory diseases, pain or i) migraine, asthma and vomiting.
Ця конкретна поліморфна форма (позначена як "Форма І") перевершує по властивостях інші кристалічні форми сполуки, оскільки є більш термодинамічне стабільною, ніж інші морфологічні форми і більш придатною Ге! зо для включення в фармацевтичні препаративні форми.This particular polymorphic form (designated as "Form I") is superior in properties to other crystalline forms of the compound, as it is more thermodynamically stable than other morphological forms and more suitable for Ge! zo for inclusion in pharmaceutical preparations.
Даний винахід також відноситься до способу отримання Форми | со 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-3-Н,4Н-1,2,4-триазоло) о метилморфоліну, який включає: зрівноважування Форми І ї- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо ю рфоліну в розчиннику, вибраному з етанолу, 2-пропанолу, ацетонітрилу та ізопропілацетату.This invention also relates to the method of obtaining Form | so 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo) -3-H,4H-1,2,4-triazolo) o methylmorpholine, which includes: equilibration of Form I and - 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl) ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine in a solvent selected from ethanol, 2-propanol , acetonitrile and isopropyl acetate.
Даний винахід також відноситься до способу отримання Форми 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну, який включає: « нагрівання зразка в с 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо . рфоліну необов'язкової морфологічної композиції до температури від 215 до 230"С; і потім охолоджування а зразка до температури навколишнього середовища.This invention also relates to the method of obtaining Form 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4- (3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine, which includes: "heating the sample in 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis( trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine of an optional morphological composition to temperatures from 215 to 230"C; and then cooling the sample to ambient temperature.
Зокрема, нагрівання 2()-И -(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо с рфоліну може проводитися в диференціальній скануючій калориметричній комірці у відкритому резервуарі в атмосфері азоту іIn particular, heating 2()-Y-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine can be carried out in a differential scanning calorimetric cell in an open tank under a nitrogen atmosphere and
Ш- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло) о метилморфолін може бути нагрітий до температури 215-230 і потім охолоджений до кімнатної температури.Sh- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo) -1H,4H-1,2,4-triazolo) o methylmorpholine can be heated to a temperature of 215-230 and then cooled to room temperature.
Переважно, морфологічна композиція вихідного со 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмоPreferably, the morphological composition of the starting compound is 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3 -(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmo
Ге) рфоліну являє собою Форму ІІ.He)rpholin is Form II.
Крім того, даний винахід відноситься до альтернативного способу, особливо придатного для отриманняIn addition, the present invention relates to an alternative method, particularly suitable for obtaining
Форми во 2) -(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну в промисловому масштабі, який включає: (Ф, суспендування ка 2-(К)-(1-К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмор фоліну необов'язкової морфологічної композиції в розчині метанол/вода, де розчин переважно має 60 співвідношення 2/1(об/об); додавання затравочних кристалів Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну; перемішування отриманої суміші при температурі біля 0 - 50"С протягом часу, достатнього для утворення 65 Форми 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну; і збір отриманої Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.Forms in 2) -(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H- 1,2,4-triazolo)methylmorpholine on an industrial scale, which includes: (F, suspension of 2-(К)-(1-К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3- (5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine of an optional morphological composition in a methanol/water solution, where the solution preferably has 60 ratio 2/1 (v/v); addition of seed crystals of Form I 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-( 4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine; stirring the obtained mixture at a temperature of about 0 - 50"C for a time sufficient for the formation of 65 Form 2 -(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H) 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine; and collection of the obtained Form I 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5) -(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine.
Так само даний винахід відноситься до способу отримання морфологічно гомогенного 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну, що включає будь-який з описаних вище процесів.The present invention also relates to a method of obtaining morphologically homogeneous 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl- 4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine, which includes any of the processes described above.
Сполука даного винаходу, нова поліморфна форма у 2()АИ -(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну являє собою антагоніст рецептора тахікініну, що використовується при лікуванні запальних захворювань, болі або мігрені, астмі і блювоті. Відповідно, даний винахід далі відноситься до фармацевтичних препаративних форм, що містять цю поліморфну форму в якості активного інгредієнта, і до використання цієї поліморфної форми і її препаративних форм при лікуванні певних захворювань.The compound of this invention, a new polymorphic form in 2()AI -(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-( 5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine is a tachykinin receptor antagonist used in the treatment of inflammatory diseases, pain or migraine, asthma and vomiting. Accordingly, the present invention further relates to pharmaceutical preparations, containing this polymorphic form as an active ingredient, and to the use of this polymorphic form and its preparative forms in the treatment of certain diseases.
Форма 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну є безводною і негігроскопічною і демонструє високу ступінь термостабільності в твердій речовині, як такій, і у водно-спиртовому розчині.Form 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo) -1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine is anhydrous and non-hygroscopic and shows a high degree of thermal stability in the solid substance as such and in an aqueous-alcohol solution.
Форма ІІ являє собою безводний кристалічний матеріал, плавкий при температурі 2547С, який отримують безпосередньо перекристалізацією при хімічному синтезі 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну.Form II is an anhydrous crystalline material, melting at a temperature of 2547C, which is obtained directly by recrystallization during the chemical synthesis of 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-( 5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine.
Порошкова дифракція рентгенівських променів (ПДРП)X-ray powder diffraction (XRD)
Дослідження із застосуванням порошкової дифракції рентгенівських променів широко використовуються для сч ов визначення молекулярних структур, кристалічності і поліморфізму. Дифрактограми порошкової дифракції рентгенівських променів (ПДРІ) записують на порошковому дифрактометрі РПАйрз, модель АРЮО 3720, і) обладнаному ЗкВ рентгенівським генератором (випромінювання. СиКоа1) і Маї (Ті) сцинтиляційним детектором.Research using X-ray powder diffraction is widely used to determine molecular structures, crystallinity, and polymorphism. Diffractograms of powder diffraction of X-rays (PDRI) are recorded on a powder diffractometer RPAirz, model ARYUO 3720, i) equipped with a ZKV X-ray generator (radiation. SiCoa1) and a Mai (Ti) scintillation detector.
Вимірювання проводять від 3" до 45" (2 тета), використовуючи зразок, що зберігається при кімнатній температурі, результати подані на фіг.1 і фіг.2. Ге»)Measurements are made from 3" to 45" (2 theta) using a sample stored at room temperature, the results are shown in Fig.1 and Fig.2. Ge")
Форма 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілі-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмор со фоліну характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має характерні відображення о приблизно: 12.0, 15.3, 16.6, 17.0, 17,6, 19.4, 20.0, 21.9 23.6, 23.8 і 24.87 (2 тета).Form 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-(3-(5-oxo-1H) ,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine is characterized by an X-ray powder diffraction pattern, which has characteristic reflections at approximately: 12.0, 15.3, 16.6, 17.0, 17.6, 19.4, 20.0, 21.9 23.6, 23.8 and 24.87 (2 theta).
Форма ЇЇ - 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо ю рфоліну характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має характерні відображення приблизно: 12.6, 16.7, 17.1, 17.2, 18.0, 20.1, 20.6, 21.1, 22.8, 23.9 і 24.87 (2 тета).ITS form - 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5 -oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine is characterized by an X-ray powder diffraction pattern, which has characteristic reflections approximately: 12.6, 16.7, 17.1, 17.2, 18.0, 20.1, 20.6, 21.1, 22.8, 23.9 and 24.87 ( 2 theta).
Дані дифрактограми (ПДРП) підтверджують, що обидва зразки мають певну кристалічну форму. Як Форма І, так і Форма ІІ демонструють значні характеристичні піки кристалічного матеріалу. «Diffractogram data (PDRP) confirm that both samples have a certain crystalline form. Both Form I and Form II exhibit significant characteristic peaks of crystalline material. "
Диференціальна скануюча калориметрична комірка (ДСК) шщ с Диференціальна скануюча калориметрія Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5 з» біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)ме-тилморфоліну і Форми я І! 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)фенілетоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмор фоліну не демонструє значних відмінностей їх термічних властивостей. Обидві фази дають термограми з єдиною сл ендотермою плавлення при одній і тій же температурі.Differential scanning calorimetry cell (DSC) шщ s Differential scanning calorimetry of Form I 2-(К)-(1-(К)-(3,5 z» bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4 -fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine and Form I! 2-(K)-(1-(K)-(3 ,5-bis(trifluoromethyl)phenylethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine does not show significant differences in their thermal properties.Both phases give thermograms with a single melting endotherm at the same temperature.
Зокрема, крива дек ФормиIn particular, the curve dec Forma
Ше 12-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилм о орфоліну демонструє єдину ендотерму плавлення з піковою температурою 255.8"С, температурою початку екстраполяції 254,77 і ентальпією 105 Дж/кг. Крива дек Форми І бо 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмоChe 12-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo) -1H,4H-1,2,4-triazolo)methylm oorpholine exhibits a single melting endotherm with a peak temperature of 255.8"С, an extrapolation start temperature of 254.77 and an enthalpy of 105 J/kg. Curve dec of Forms I and 2-(K) -(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H-1, 2,4-triazolo)methylmo
Ге) рфоліну також демонструє єдину ендотерму плавлення з піковою температурою 255.6"С, температурою початку екстраполяції 254.47 і ентальпією 107 Дж/г.He)rpholine also exhibits a single melting endotherm with a peak temperature of 255.6"C, an extrapolation onset temperature of 254.47, and an enthalpy of 107 J/g.
ЯМРNMR
Спектри протонного і вуглецевого ядерного магнітного резонансу Форми | і Форми ІІ не показали ніяких хімічних змін в сполученні при перетворенні з Форми ІЇ в Форму І. іФ) Розчинність ко Розчинність Форми І! в 2/1(об/об) метанол/вода при температурі ОС становить 0.9 ж 0.1Тмг/мл. Розчинність форми ІІ в 2/1(о6/об) метанол/вода при температурі 0"С становить 1.3 їх 0.2мг/мл. Співвідношення розчинності бо дорівнює 1.4, що показує, що Форма І! є більш стабільним поліморфом. Форма І більш стабільна, ніж Форма ІІ на 0.2ккал/моль.Spectra of proton and carbon nuclear magnetic resonance Form | and Forms II did not show any chemical changes in the combination upon conversion from Form II to Form I. iF) Solubility co Solubility of Form I! in 2/1 (v/v) methanol/water at room temperature is 0.9 and 0.1 Tmg/ml. The solubility of form II in 2/1(o6/vol) methanol/water at a temperature of 0"С is 1.3 and 0.2 mg/ml. The solubility ratio is equal to 1.4, which shows that Form I! is a more stable polymorph. Form I is more stable , than Form II by 0.2 kcal/mol.
Тиски париSteam pressures
Тиск пари Форми І і Форми ІІ при підвищених температурах був однаковим при дослідженні за методикою ефузії Кнудсена. 65 Дослідження антагонізму до тахікінінуThe vapor pressure of Form I and Form II at elevated temperatures was the same when studied by the Knudsen effusion method. 65 Studies of antagonism to tachykinin
Сполука даного винаходу, поліморфна Форма ІThe compound of this invention, polymorphic Form I
2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмо рфоліну використовується для антагонізування тахікінінів, зокрема, речовини Р І нейрокініну А при лікуванні шлунково-кишкових розладів, розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, болю або мігрені, астми Ї блювоти у ссавців при необхідності такого лікування. Така активність може бути продемонстрована в наступному дослідженні.2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo- 1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine is used to antagonize tachykinins, in particular, substance P and neurokinin A in the treatment of gastrointestinal disorders, disorders of the central nervous system, inflammatory diseases, pain or migraine, asthma and vomiting in mammals with the need for such treatment.Such activity may be demonstrated in a subsequent study.
А. Експресія рецептора в СО5A. Expression of the receptor in CO5
Для експресії клонованого людського рецептора нейрокініну-1 (НКІР) з боку в СО5, кКДНК для людського НКР клонують у вектор експресії РСОМО, який отримують з РСОМ8 (ІММІТКОСЕМ), вставляючи резистентний до /о ампіциліну ген (нуклеотид 1973-2964 з ВГОЕЗСТЮРТ ЗКУ) в дільницю зас ІІ. Трансфекції 20мкг плазміду ДНК в мільйонів кліток СО5 досягають електропорацією в 80О0мкл трансфекційного буфера (135мМ Масі, 1.2ММFor the expression of the cloned human neurokinin-1 receptor (NKIR) from the side in CO5, the cDNA for the human NKR is cloned into the expression vector RSOMO, which is obtained from RSOM8 (IMMITKOSEM), inserting the ampicillin-resistant gene (nucleotide 1973-2964 from VGOEZSTYURT ZKU) in the precinct zas II. Transfection of 20 µg of plasmid DNA into millions of CO5 cells is achieved by electroporation in 8000 µl of transfection buffer (135 mM Masi, 1.2 mM
Саїі2, 1.2мМ Мосі2, 2.4ММ К2НРОЯ4, 0.б6мМ КН2РОЯ4, 10ММ глюкози, 10ММ НЕРЕЗ рН 7.4) при 260 В і 95Омкф, використовуючи ІВІ СЕМЕ2АРРЕК (ІВІ, Мем Намеп, СТ). Клітки інкубують в 1095 фатальній телячій сироватці, 2ММ глутаміну, 100Од/мл пеніцилін-стрептоміцин і 9095 модифікованому за способом Дульбекко середовищі 7/5 Голка (ОМЕМ) (9ІВСО, Сгапа Ізіапа, МУ) в 590 СО2 при температурі 377С протягом трьох днів до дослідження на сполучання.Saii2, 1.2mM Mosi2, 2.4MM K2HROYA4, 0.b6mM KH2ROYA4, 10MM glucose, 10MM NEREZ pH 7.4) at 260 V and 95Ωkf, using IVI SEME2ARREK (IVI, Mem Namep, ST). Cells are incubated in 1095 lethal calf serum, 2 mM glutamine, 100 U/ml penicillin-streptomycin and 9095 Dulbecco's modified medium 7/5 Needle (OMEM) (9IVSO, Sgapa Iziapa, MU) in 590 CO2 at a temperature of 377C for three days before the study for connection
В. Стійка експресія в СНОB. Sustained expression in SNO
Для отримання стійкої лінії кліток, експресуючої клонований людський НКІР, кКДНК субклонують у вектор рКсСММ (ІММІТКОСЕМ). Трансфекції 20мкг плазміду ДНК в СНО клітки досягають електропорацією в 80Омкл трансфекційного буфера з додаванням 0.625мг/мл ДНК сперми Негївтіпд при 300 В і 95Омкф, використовуючи ІВІTo obtain a stable cell line expressing the cloned human NKIR, cDNA is subcloned into the pKsSMM vector (IMMITKOSEM). Transfection of 20 μg of plasmid DNA into the CHO cell is achieved by electroporation in 80 μl of transfection buffer with the addition of 0.625 mg/ml of Negivtipd sperm DNA at 300 V and 95 μf using IVI
СЕМЕЛАРРЕК (ІВІ). Трансфектовані клітки інкубують в середовищі СНО (1095 фетальної телячої сироватки, 100Од/мл пеніцилін-стрептоміцин, 2мМ глутаміну, 1/500 гіпоксантинтимідин (АТСС), 9096 середовища ІМОМ НКSEMELARREK (IVI). Transfected cells are incubated in CHO medium (1095 fetal calf serum, 100 U/ml penicillin-streptomycin, 2 mM glutamine, 1/500 hypoxanthinethymidine (ATSS), 9096 IMOM NC medium
ВІОБСІЕМСЕЗ, Іепеха, КБ), 0.7мг/мл 5418 (СІВСО)|Ї в 595 СО2 при температурі 377"С доти, поки колонії залишаються видимими. Кожну колонію відділяють і розмножують. Клони кліток з найбільш високим числом сч об Людського НКР відбирають для подальшого використання, наприклад, для скринінгу лікарських засобів.VIOBSIEMSEZ, Iepekha, KB), 0.7mg/ml 5418 (SIVSO)|І in 595 СО2 at a temperature of 377"С until the colonies remain visible. Each colony is separated and propagated. Cell clones with the highest number of cells about Human NKR are selected for further use, for example, for drug screening.
С. Протокол дослідження з використанням СО5 або СНО (8)C. Research protocol using CO5 or CHO (8)
Дослідження сполучання людського НКІР, експресованого або в СО5, або в СНО клітках засновані на використанні 125І-речовини Р (125І-ВР, від ОО РОМТ, Возіоп, МА) у вигляді радіоактивне міченого ліганду, який порівнюють з не міченою речовиною Р або будь-яким іншим лігандом для сполучання людського НКР. Ге! зо Одношарову культуру кліток СОЗ або СНО дисоціюють неферментним розчином (ЗРЕСІАГІТМ МЕОІА, І амаІебце,Studies of the conjugation of human NKIR expressed either in CO5 or in CHO cells are based on the use of 125I-substance P (125I-BP, from OO ROMT, Voziop, MA) in the form of a radioactively labeled ligand, which is compared with unlabeled substance P or any what other ligand for conjugation of human NKR. Gee! zo Single-layer culture of cells of SOC or CHO is dissociated with a non-enzymatic solution (ZRESIAGITM MEOIA, I amaIebtse,
МУ) ії повторно суспендують у відповідному об'ємі зв'язуючого буфера (50ММ Трис рН 7,5, 5мМ Мпсі2, 150ММ со масі, 0.б04мг/мл бацитрацину, 0.004мг/мл лейпептину, 0.2мг/мл АБС, 0.01мММ фосфорамідону) таким чином, щоб о 200О0мкл суспензії кліток могли б давати початок біля 10 000 чіх (число імпульсів в хвилину) специфічного 125І-ВР сполучання (приблизно від 50 000 до 200 000 кліток). У дослідженні сполучання 200мкл кліток додають в в. пробірку, що містить 20мкл 1.5 - 2.5НМ 125І-ВР і 20мкл неміченої речовини Р або будь-якої іншої сполуки, що ю тестується. Пробірки інкубують при температурі 4"С або при кімнатній температурі протягом 1 години при обережному струшуванні. Сполучені радіоактивні клітки відділяють від не сполучених радіоактивних кліток за допомогою фільтра СР/С (ВКАМОЕЇ, Сейпегериго, МО), який заздалегідь зволожують 0.195 поліетиленіміном.MU) and resuspended in the appropriate volume of binding buffer (50 mM Tris pH 7.5, 5 mM Mpsi2, 150 mM sodium chloride, 0.b04 mg/ml bacitracin, 0.004 mg/ml leupeptin, 0.2 mg/ml ABS, 0.01 mM phosphoramidon) in such a way that about 2000 μl of cell suspension could give rise to about 10,000 pulses (number of pulses per minute) of specific 125I-BP coupling (approximately from 50,000 to 200,000 cells). In the mating study, 200 μl of cells are added to the a test tube containing 20 μl of 1.5 - 2.5 NM 125I-BP and 20 μl of unlabeled substance P or any other compound being tested. The test tubes are incubated at a temperature of 4"C or at room temperature for 1 hour with gentle shaking. Combined radioactive cells are separated from uncombined radioactive cells using a SR/S filter (VKAMOEI, Seipegerigo, MO), which is pre-moistened with 0.195 polyethyleneimine.
Фільтр промивають Змл промивального буфера (50мММ Трис рН 7.5, 5мМ Маисі2, 150мМ Масі) три рази і його « радіоактивність визначають лічильником гама-випромінювання. з с Активація фосфоліпази С НКІР може також бути виміряна в СНО клітках, експресуючих людський НКІР . визначенням акумуляції інозит монофосфату, який є продуктом деградації ІРЗ. Клітки СНО висівають в и?» 12-комірковий планшет в кількості 250 000 кліток на комірку. Після інкубування в середовищі СНО протягом 4 днів, клітки загружають 0.025мкСі/мл ЗН-міоїнозиту за допомогою інкубації протягом ночі. Позаклітинну радіоактивність видаляють промиванням фізіологічним розчином з додаванням фосфатного буфера. У комірки с додають ГіСІ до кінцевої концентрації О0.1ММ з або без сполуки, що тестується, і інкубацію продовжують при температурі 37"С протягом 15 хвилин. Речовину Р додають в комірки до кінцевої концентрації О.3ЗНМ дляThe filter is washed with 3 ml of washing buffer (50 mM Tris pH 7.5, 5 mM Maisi2, 150 mM Masi) three times and its radioactivity is determined with a gamma radiation counter. c c Activation of phospholipase C by NCIR can also be measured in CHO cells expressing human NCIR. determination of the accumulation of inositol monophosphate, which is a degradation product of IR. CHO cells are seeded in y? 12-cell tablet with 250,000 cells per cell. After incubation in the CHO medium for 4 days, the cells are loaded with 0.025 μCi/ml of ZH-myoinositol by overnight incubation. Extracellular radioactivity is removed by washing with saline solution with the addition of phosphate buffer. Cells C are added with GCl to a final concentration of 0.1 mM with or without the test compound, and the incubation is continued at 37°C for 15 minutes. Substance P is added to the cells to a final concentration of 0.3 mM for
Ш- активації людського НКІР. Через ЗОхв. інкубування при температурі 37"С середовище видаляють і додають 0.1 М о НОЇ. Кожну комірку обробляють ультразвуком при температурі 4"С і екстрагують СНСІЗ/метанол (1 : 1). Водну 5р фазу наносять на 1 мл іонообмінну колонку Юожех Ас 1Х8. Колонку промивають 0.1 М мурашиною кислотою і со далі 0.025 М форміат амонію-0.1 М мурашина кислота. Інозит монофосфат елююють 0.2 М форміат амонію-0.1 МSh- activation of the human NCIR. Through ЗОхв. incubation at a temperature of 37"C, the medium is removed and 0.1 M of NOI is added. Each cell is treated with ultrasound at a temperature of 4"C and extracted with SNCI3/methanol (1 : 1). The aqueous 5p phase is applied to 1 ml of an ion-exchange column Yuozheh As 1X8. The column is washed with 0.1 M formic acid and then with 0.025 M ammonium formate-0.1 M formic acid. Inositol monophosphate is eluted with 0.2 M ammonium formate-0.1 M
Ге) мурашина кислота і проводять кількісний аналіз за допомогою лічильника бета-випромінювання.Ge) formic acid and carry out a quantitative analysis using a beta radiation counter.
Активність даної сполуки також може бути продемонстрована за допомогою дослідження, описаного у І еї, еї а!., Вгйівй 3. Рпагтасої,, 105, 261-262 (1992).The activity of this compound can also be demonstrated with the help of the study described in 1992.
Сполука даного винаходу представляє велику цінність при лікуванні широкого спектра клінічних станів, які характеризуються присутністю надмірної активності тахікініну, зокрема, речовини Р.The compound of this invention is of great value in the treatment of a wide range of clinical conditions characterized by the presence of excessive tachykinin activity, in particular, substance P.
Ф) Таким чином, наприклад, надмірна активність тахікініну, і зокрема, речовини Р, має місце при різних ка розладах центральної нервової системи. Такі розлади включають порушення настрою, такі як депресії, або більш конкретно, депресивні розлади, наприклад, епізодичні або значні нервові розлади, що повторюються і 60 дистимічні розлади, або біполярні розлади, наприклад, біполярний розлад | ступеня, біполярний розлад ІІ ступеня і циклотимічні розлади; тривогу, таку як паніка з або без агорафобії, агорафобія з історією паніки, певні фобії, наприклад, певна боязнь тварин, нав'язливі компульсивні розлади, стреси, включаючи посттравматичний стрес і гострий стрес, і загальні стани тривоги; шизофренію та інші психотичні розлади, наприклад, шизофренічні розлади, шизоафективні розлади, стан марення, короткострокові психотичні розлади, 65 розділені психотичні розлади і психотичні розлади з маренням або галюцінаціями; деліріозний синдром, недоумство, амнезія та інші розлади пам'яті і нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера,F) Thus, for example, excessive activity of tachykinin, and in particular, substance P, occurs in various disorders of the central nervous system. Such disorders include mood disorders, such as depression, or more specifically, depressive disorders, such as episodic or recurrent major nervous disorders and 60 dysthymic disorders, or bipolar disorders, such as bipolar disorder | degree, bipolar disorder II degree and cyclothymic disorders; anxiety such as panic with or without agoraphobia, agoraphobia with a history of panic, certain phobias such as certain fear of animals, obsessive compulsive disorder, stress including post-traumatic stress and acute stress, and general anxiety states; schizophrenia and other psychotic disorders, for example, schizophrenic disorders, schizoaffective disorders, delusional state, short-term psychotic disorders, 65 split psychotic disorders and psychotic disorders with delusions or hallucinations; delirium syndrome, dementia, amnesia and other memory disorders and neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease,
маразматичне недоумство або недоумство типу Альцгеймера, судинна деменція та інші стани недоумства, наприклад, що були слідством ВІЛ інфекції, травми голови, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, хворобиmarasmatic dementia or dementia of the Alzheimer type, vascular dementia and other dementias, such as those resulting from HIV infection, head trauma, Parkinson's disease, Huntington's disease,
Піка, хвороби Крецфельда-Якоба, або що були слідством множинних етіологій; хвороба Паркінсона та інші розлади екстрапірамідального руху, такі як розлади руху, викликані прийомом лікарських засобів, наприклад, нейролептичний паркінсонізм, нейролептичний злоякісний синдром, нейролептична гостра дистонія, нейролептична гостра акатизія, нейролептична пізня дискинезія і постуральне тремтіння, викликане прийомом лікарських засобів; розлади, пов'язані з прийомом певних речовин, виникаючі при використанні спирту, амфетамінів (або амфетаміноподібних речовин) кофеїну, конопель, кокаїну, галюциногенів, летючих препаратів і /о аерозольних летючих сполучень, нікотину, опію, похідних фенілгліцидину, седативних засобів, гіпнотичних засобів, і транквілізаторів, де викликані прийомом даних речовин розлади включають залежність і зловживання, інтоксикацію, синдром відміни, інтоксикаційне марення, марення, пов'язане з синдромом відміни, стійким недоумством, психотичні розлади, розлади настрою, тривогу, статеву дисфункцію і розлади сну; епілепсію; синдром Дауна; руйнування мієлінового шара, такі як М5 і А! 5 та інші нейропаталогічні розлади, такі як периферійна нейропатія, наприклад, діабетична і викликана хіміотерапією нейропатія, і невралгія при оперізуючому лишаї, невралгія трійчастого нерва, сегментальна або міжреберна невралгія та інші види невралгії; і церебральні судинні розлади, виникаючі внаслідок гострих або хронічних пошкоджень судин головного мозку, таких як церебральний інфаркт, субарахноїдальна кровотеча або церебральна едема.Pica, Creutzfeldt-Jakob diseases, or which were the result of multiple etiologies; Parkinson's disease and other extrapyramidal movement disorders, such as drug-induced movement disorders, such as neuroleptic parkinsonism, neuroleptic malignant syndrome, neuroleptic acute dystonia, neuroleptic acute akathisia, neuroleptic tardive dyskinesia, and drug-induced postural tremor; disorders associated with the intake of certain substances, arising when using alcohol, amphetamines (or amphetamine-like substances), caffeine, cannabis, cocaine, hallucinogens, volatile drugs and/or aerosol volatile compounds, nicotine, opium, phenylglycidin derivatives, sedatives, hypnotics , and tranquilizers, where disorders caused by taking these substances include dependence and abuse, intoxication, withdrawal syndrome, intoxication delirium, delirium associated with withdrawal syndrome, persistent dementia, psychotic disorders, mood disorders, anxiety, sexual dysfunction and sleep disorders; epilepsy; Down syndrome; destruction of the myelin layer, such as M5 and A! 5 and other neuropathological disorders, such as peripheral neuropathy, such as diabetic and chemotherapy-induced neuropathy, and shingles neuralgia, trigeminal neuralgia, segmental or intercostal neuralgia, and other types of neuralgia; and cerebrovascular disorders resulting from acute or chronic damage to cerebral vessels, such as cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, or cerebral edema.
Дія тахікініну і, зокрема, речовини Р, також має місце при сприйнятті болю і болю. Сполука даного 2о винаходу тому може бути використане для профілактики і лікування захворювань і станів, при яких домінуючим чинником є біль, включаючи пошкодження м'яких тканин і периферичні пошкодження, такі як гострі травми, остеоартрити, ревматоїдні артрити, м'язово-скелетний біль, особливо посттравматичний, хребетний біль, больовий синдром при сумісному запаленні м'яза і фасції, головний біль, епізіотомія, і опіки; глибокий і вісцеральний біль, такий як серцевий біль, м'язовий біль, очний біль, лицьовий біль, наприклад, зубний біль, с біль в животі, біль гінекологічного походження, наприклад, болі при менструації, і родові перейми; біль, пов'язаний з пошкодженням нервів і корнів, такий як біль, пов'язаний з розладами периферійної нервової і) системи, наприклад, ущемлення органу і авульсія плечового сплетення, ампутація, периферійні невропатії, тик, долоро, атипічний лицьовий біль, пошкодження кореня нерва, і аранейдизм; біль, пов'язаний з карциномою, що часто визначається як біль при раковій пухлині; біль в центральній нервовій системі, такий як біль, б зо викликаний пошкодженням спинного мозку або стовбура мозку; біль в нижній частині спини; ішіалгія; анкілозуючий спондило-артрит, подагра; і біль від шрамів. соThe action of tachykinin and, in particular, substance P, also takes place in the perception of pain and pain. The compound of the present invention can therefore be used for the prevention and treatment of diseases and conditions in which the dominant factor is pain, including soft tissue damage and peripheral damage, such as acute injuries, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, musculoskeletal pain, especially post-traumatic, spinal pain, pain syndrome with simultaneous inflammation of muscle and fascia, headache, episiotomy, and burns; deep and visceral pain, such as heart pain, muscle pain, eye pain, facial pain, such as toothache, abdominal pain, gynecological pain, such as menstrual pain, and labor pain; pain associated with damage to nerves and roots, such as pain associated with disorders of the peripheral nervous system i) such as organ impingement and avulsion of the brachial plexus, amputation, peripheral neuropathies, tic, pain, atypical facial pain, root damage nerves, and araneidism; carcinoma-related pain, often defined as cancer pain; pain in the central nervous system, such as pain caused by damage to the spinal cord or brain stem; pain in the lower back; sciatica; ankylosing spondylitis, gout; and scar pain. co
Антагоністи тахікініну і, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні респіраторних о захворювань, особливо тих, які пов'язані з надмірним виділенням слизу, таких як хронічна закупорка дихальних шляхів, бронхопневмонія, хронічний бронхіт, кістозний фіброз і астма, респіраторний дистрес-синдром у ї- з5 дорослих і бронхоспазм; запальних захворювань, таких як запалення кишечнику, псоріаз, фіброз, остеоартрит, ю ревматоїдний артрит, сверблячка і сонячна еритема; алергічних захворювань, таких як екзема і риніт; гіперчутливості, такий як захворювання типу "отруйний плющ"; офтальмологічних захворювань, таких як кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт і подібні; офтальмологічних станів, пов'язаних з проліферацією кліток, таких як проліферативна вітреоретинопатія; шкіряних захворювань, таких як контактний дерматит, атонічний « дерматит, кропивниця та інші екзематоїдні захворювання. з с Антагоністи тахікініну ії, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні неоплазми, включаючи пухлину молочної залози, нейрогангліобластому і дрібноклітинний рак, такий як рак дрібних кліток ;» легкого.Tachykinin antagonists and, in particular, substances P, can also be used in the treatment of respiratory diseases, especially those associated with excessive secretion of mucus, such as chronic airway obstruction, bronchopneumonia, chronic bronchitis, cystic fibrosis and asthma, respiratory distress -syndrome in y-z5 adults and bronchospasm; inflammatory diseases, such as intestinal inflammation, psoriasis, fibrosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, pruritus and solar erythema; allergic diseases, such as eczema and rhinitis; hypersensitivity, such as "poison ivy" type disease; ophthalmic diseases, such as conjunctivitis, spring conjunctivitis and the like; ophthalmic conditions associated with cell proliferation, such as proliferative vitreoretinopathy; skin diseases such as contact dermatitis, atonic dermatitis, urticaria and other eczematoid diseases. z c Tachykinin ii antagonists, in particular, substance P, can also be used in the treatment of neoplasms, including breast tumors, neuroganglioblastoma, and small cell cancers, such as small cell carcinoma; easy
Антагоністи тахікініну і, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні шШлунково-кишкових (ШК) розладів, включаючи запальні захворювання і розлади ЩК тракту, такі як гастрит, с гастродуоденальну виразку, рак шлунка, лімфому шлунка, розлади, пов'язані з нейронним контролем внутрішніх органів, неспецифічний виразковий коліт, хворобу Крони, слизовий коліт і блювоту, включаючи гостру, затримануTachykinin antagonists, and in particular substance P, can also be used in the treatment of gastrointestinal (GI) disorders, including inflammatory diseases and disorders of the GI tract, such as gastritis, peptic ulcer, gastric cancer, gastric lymphoma, disorders associated with with neural control of internal organs, non-specific ulcerative colitis, Crohn's disease, mucous colitis and vomiting, including acute, delayed
Ш- або передчасну блювоту, таку як блювота, викликана хіміотерапією, радіацією, токсинами, вірусною або о бактерійною інфекціями, вагітністю, розладами вестибулярного апарату, наприклад, закачування,- or premature vomiting, such as vomiting caused by chemotherapy, radiation, toxins, viral or o bacterial infections, pregnancy, vestibular disorders such as pumping,
Запаморочення, і хвороба Меньєра, хірургічне втручання, мігрень, коливання внутрішньочерепного тиску, со гастро-езофагіальний рефлюкс, печія, надмірне споживання їжі або питва, підвищена кислотність в шлунку, печіяVertigo, and Meniere's disease, surgery, migraine, intracranial pressure fluctuations, gastro-oesophageal reflux, heartburn, excessive consumption of food or drink, increased acidity in the stomach, heartburn
Ге) або відригування, печія, наприклад, епізодична, нічна або печія після прийняття їжі і диспепсія.Ge) or regurgitation, heartburn, for example, episodic, nocturnal or postprandial heartburn and dyspepsia.
Антагоністи тахікініну і, зокрема, речовини Р, також можуть бути використані при лікуванні безлічі інших станів, включаючи пов'язані зі стресом соматичні розлади; рефлекторну симпатетичну дистрофію, таку як ов биндром плеча; побічні імунологічні реакції, такі як відторгання пересаджених тканин і розлади, пов'язані з імунологічною активацією або пригнобленням, такі як системна червона вовчанка; трансудація плазми, що єTachykinin antagonists, and in particular substance P, may also be used in the treatment of a variety of other conditions, including stress-related somatic disorders; reflex sympathetic dystrophy, such as ov bindroma of the shoulder; adverse immunological reactions, such as rejection of transplanted tissues and disorders associated with immunological activation or suppression, such as systemic lupus erythematosus; transudation of plasma, which is
Ф) результатом хіміотерапії цитокіну, розлади функцій сечового міхура, такі як цистит, гіперрефлексія детрузора ка сечового міхура і недержання сечі; фібрози і захворювання колагену, такі як склеродермія і еозинофільний фасцільоз; порушення руху крові, пов'язані з розширенням і звуженням судин, такі як ангіна, судинний головний бо біль, мігрень і хвороба Рейнольдса; і біль або сприйняття болю, супроводжуюче або пов'язане з будь-яким з перерахованих вище станів, особливо передача болю при мігрені.F) as a result of cytokine chemotherapy, bladder function disorders, such as cystitis, bladder detrusor hyperreflexia and urinary incontinence; fibrosis and collagen diseases, such as scleroderma and eosinophilic fascilosis; disorders of blood movement associated with the expansion and narrowing of blood vessels, such as angina, vascular headache, migraine and Reynolds disease; and pain or perception of pain accompanying or associated with any of the above conditions, especially migraine pain transmission.
Сполука даного винаходу також представляє цінність при лікуванні поєднання вказаних вище станів, зокрема, при лікуванні суміснорго постопераційного болю і постопераційної нудоти і блювоти.The compound of this invention is also of value in the treatment of a combination of the above conditions, in particular, in the treatment of concomitant postoperative pain and postoperative nausea and vomiting.
Сполука даного винаходу особливо корисна при лікуванні блювоти, включаючи гостру, відкладену або 65 передчасну блювоту, таку як блювота, викликана хіміотерапією, радіацією, токсинами, вагітністю, розладами вестибулярного апарату, рухом, хірургічним втручанням, мігренню і коливаннями внутрішньочерепного тиску.A compound of the present invention is particularly useful in the treatment of emesis, including acute, delayed or premature emesis, such as emesis induced by chemotherapy, radiation, toxins, pregnancy, vestibular disorders, movement, surgery, migraine and intracranial pressure fluctuations.
Більш конкретно, сполуку даного винаходу використовують при лікуванні блювоти, викликаної антинеопластичними (цитотоксичними) агентами, включаючи ті, які звичайно використовують при хіміотерапії ракових пухлин.More specifically, the compound of this invention is used in the treatment of emesis caused by antineoplastic (cytotoxic) agents, including those commonly used in cancer chemotherapy.
Приклади таких хіміотерапевтичних агентів включають алкілуючі агенти, наприклад, азотну мазь, сполуку етиленіміну, алкілсульфонати та інші сполуки з алкілуючою дією, такі як нітрозомочевини, цисплатин і дакарбазин; антиметаболіти, наприклад, фолієва кислота, антагоністи пурину або піримідину; мітотичні інгібітори, наприклад, алкалоїди винку і похідні подофілотоксину; і цитотоксичні антибіотики.Examples of such chemotherapeutic agents include alkylating agents such as nitrogen ointment, ethyleneimine compound, alkylsulfonates and other alkylating compounds such as nitrosoureas, cisplatin and dacarbazine; antimetabolites, for example, folic acid, purine or pyrimidine antagonists; mitotic inhibitors, for example, vinca alkaloids and podophyllotoxin derivatives; and cytotoxic antibiotics.
Конкретні приклади хіміотерапевтичних агентів описані, наприклад, у О.9У.5(емаг в "Майзеа апа Мотійпа: 70 Кесепі Кезеагсп апа Сіїпісаї Адмапсев", Едв, У. КиспагсгуК, ебсаі,, СКС Ргевзв Іпс., Воса Каїйоп, Ріогіда, ОБА (1991), сторінки 177-203, особливо сторінка 188. Хіміотерапевтичні агенти, що звичайно використовуються, включають цисплатин, дакарбазин (ОТІС), дактиноміцин, мехлоретамін (азотна мазь), стрептозоцин, циклофосфамід, кармустин (ВСМО), ломустин (ССМИ), доксорубіцин (адріаміцин), даунорубіцин, прокарбазин, мітоміцин, цитарабін, етопозид, метотрексат, 5-фтороурацил, вінбластин, вінкристин, блеоміцин і хлорамбуцил 7/5 |КУ.Огаїіа, еї аі., Сапсег Тгтеаітепі Керогів, 68(1) 163-172 (1984).Specific examples of chemotherapeutic agents are described, for example, in O.9U.5(emag in "Maizea apa Motiypa: 70 Kesepi Kezeagsp apa Siipisai Admapsev", Edv, U. KispagsguK, ebsai,, SKS Rgevzv Ips., Vosa Kaiyop, Riogida, OBA (1991), pages 177-203, especially page 188. Commonly used chemotherapeutic agents include cisplatin, dacarbazine (OTIS), dactinomycin, mechlorethamine (nitrogen ointment), streptozocin, cyclophosphamide, carmustine (VSMO), lomustine (SSMI), doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin, procarbazine, mitomycin, cytarabine, etoposide, methotrexate, 5-fluorouracil, vinblastine, vincristine, bleomycin, and chlorambucil 7/5 |KU.Ogaiiia, ei ai., Sapseg Tgteaitepi Kerogov, 68(1) 163- 172 (1984).
Сполуку даного винаходу також використовують при лікуванні блювоти, викликаної радіацією, включаючи радіаційну терапію, таку як при лікуванні рака, або нудоти, викликаної радіацією; і при лікуванні постопераційної нудоти і блювоти.The compound of this invention is also used in the treatment of emesis caused by radiation, including radiation therapy, such as in the treatment of cancer, or nausea caused by radiation; and in the treatment of postoperative nausea and vomiting.
Для лікування певних станів може бути бажано використати сполуку даного винаходу в поєднанні з іншими фармакологічно активними агентами. Повинно бути зрозумілим, що сполуки даного винаходу можуть бути присутні разом з іншими терапевтичними агентами у вигляді об'єднаної препаративної форми для одночасного, роздільного або послідовного використання для полегшення блювоти. Такі об'єднані препаративні форми можуть бути, наприклад, у вигляді подвійного пакетика.For the treatment of certain conditions, it may be desirable to use a compound of this invention in combination with other pharmacologically active agents. It should be understood that the compounds of this invention may be present together with other therapeutic agents in the form of a combined preparation form for simultaneous, separate or sequential use for the relief of emesis. Such combined preparation forms can be, for example, in the form of a double bag.
Ще одним аспектом даного винаходу є сполука даного винаходу в поєднанні з антагоністом 5-НТЗ, таким як сч 2г5 онданстрон, гранісетрон, тропісетрон або затисетрон, або іншими протиблювотними лікарськими засобами, наприклад, антагоністами дексаметазону або допаміну, такими як метоклопрамід. Крім того, сполука даного і) винаходу може вводитися в поєднанні з протизапальними кортико-стериодами, такими як дексаметазон. Більш того сполука даного винаходу може вводитися в поєднанні з хіміотерапевтичними агентами, такими як алкілуючі агенти, антиметаболіти, мітотичні інгібітори або цитотоксичні антибіотики, як описано вище. Загалом, для Ге!Another aspect of the present invention is a compound of the present invention in combination with a 5-NTZ antagonist such as ondansetron, granisetron, tropisetron, or zatisetron, or other antiemetic drugs, such as dexamethasone or dopamine antagonists such as metoclopramide. In addition, the compound of this i) invention can be administered in combination with anti-inflammatory corticosteroids, such as dexamethasone. Moreover, the compound of this invention can be administered in combination with chemotherapeutic agents, such as alkylating agents, antimetabolites, mitotic inhibitors or cytotoxic antibiotics, as described above. In general, for Ge!
Зо Використання в таких комбінаціях підходять будь-які дозовані форми відомих терапевтичних агентів, що є в цей час. соAny dosage forms of known therapeutic agents available at this time are suitable for use in such combinations. co
При тестуванні на моделі африканського тхора при викликаній цисплатином блювоті, описаній у оWhen tested on the African ferret model for cisplatin-induced vomiting, described in Fr
Е.О.Тайегзаї! ек аїЇ., в Еиг. У). рпагтасої, (1993) 250, К5-Кб, було виявлено, що сполука даного винаходу ослаблює нудоту і блювоту, викликану цисплатином. Сполука даного винаходу також особливо корисна при - лікуванні болю або сприйняття болю і/або запалень, і/або розладів, пов'язаних з ними, таких як, наприклад, ю нейропатія, така як діабетична і викликана хіміотерапією нейропатія, постгерпетичні та інші невралгії, астма, остеоартрит, ревматоїдний артрит і головний біль, включаючи мігрень, гострий або хронічний напружений головний біль, пучковий головний біль, тимчасовий нижньощелепний біль і верхньощелепний порожнинний біль.EO Taiegzai! ek aiYi., in Eig. IN). rpagtasoi, (1993) 250, K5-Kb, it was found that the compound of this invention attenuates nausea and vomiting caused by cisplatin. A compound of the present invention is also particularly useful in - the treatment of pain or pain perception and/or inflammation and/or disorders associated therewith, such as, for example, neuropathy such as diabetic and chemotherapy-induced neuropathy, post-herpetic and other neuralgias, asthma, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and headache, including migraine, acute or chronic tension-type headache, cluster headache, transient mandibular pain, and maxillary sinus pain.
Даний винахід також представляє сполуку даного винаходу для використання в терапії. «The present invention also provides a compound of the present invention for use in therapy. "
Згідно з ще одним або альтернативним аспектом, даний винахід представляє сполуку даного винаходу для в с використання при виробництві лікарських засобів для лікування або запобігання фізіологічним розладам, пов'язаним з надлишком тахікінінів, особливо речовини Р. ;» Даний винахід також представляє спосіб лікування або профілактики фізіологічних розладів, пов'язаних з надлишком тахікінінів, особливо речовини Р, де спосіб включає введення пацієнту, при необхідності такогоAccording to another or alternative aspect, the present invention represents a compound of the present invention for use in the manufacture of medicinal products for the treatment or prevention of physiological disorders associated with an excess of tachykinins, especially substance P.;" The present invention also represents a method of treatment or prevention of physiological disorders associated with an excess of tachykinins, especially substance P, where the method includes administering to the patient, if necessary, such
Лікування, знижуючої тахікінін кількості сполуки даного винаходу або композиції, що містить сполуку даного с винаходу.Treatment, reducing the tachykinin amount of a compound of this invention or a composition containing a compound of this invention.
Для лікування певних станів може бути бажано використовувати сполуку даного винаходу в поєднанні з ш- іншим фармакологічно активним агентом. Наприклад, для лікування респіраторних захворювань, таких як астма, о сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з бронходилататором, таким як 5р антагоніст Д2-адренергічного рецептора або антагоніст тахікініну, який діє на НК-2 рецептори. Сполука даногоFor the treatment of certain conditions, it may be desirable to use a compound of this invention in combination with another pharmacologically active agent. For example, for the treatment of respiratory diseases, such as asthma, the compound of this invention can be used in combination with a bronchodilator, such as a 5p antagonist of the D2-adrenergic receptor or a tachykinin antagonist that acts on NK-2 receptors. Combination of this
Ме винаходу і бронходилататор можуть вводитися пацієнту одночасно, послідовно або в поєднанні. Для лікування (Че) станів, які вимагають антагонізму обох нейрокініну-ї і нейрокініну--2, включаючи розлади, пов'язані з бронхоконстрикцією і/або трансудацією плазми в дихальних шляхах, такі як астма, хронічний бронхіт, захворювання дихальних шляхів або цистичний фіброз, сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з антагоністом тахікініну, який діє на рецептори нейрокініну-2, або з антагоністом рецептора тахікініну, який діє на обидва рецептори нейрокінін-1 і нейрокінін-2. і) Подібним чином, сполука даного винаходу може бути використана з антагоністами лейкотриєну, такими як ко антагоніст лейкотриєну 04, причому таку сполуку вибирають із сполук, описаних в Європейських патентах МоМо 0 480 717 і 0 604 114 і в патентах США МоМо 4 859 692 і 5 270 324. Ці поєднання особливо корисні при лікуванні бо респіраторних захворювань, таких як астма, хронічний бронхіт і кашель.The drug of the invention and the bronchodilator can be administered to the patient simultaneously, sequentially or in combination. For the treatment of (Che) conditions requiring antagonism of both neurokinin-1 and neurokinin-2, including disorders associated with airway bronchoconstriction and/or plasma transudation, such as asthma, chronic bronchitis, airway disease, or cystic fibrosis , the compound of this invention can be used in combination with a tachykinin antagonist that acts on neurokinin-2 receptors, or with a tachykinin receptor antagonist that acts on both neurokinin-1 and neurokinin-2 receptors. i) Similarly, a compound of the present invention can be used with leukotriene antagonists, such as the co-antagonist leukotriene 04, such compound being selected from the compounds described in European patents MoMo 0 480 717 and 0 604 114 and in US patents MoMo 4 859 692 and 5 270 324. These combinations are especially useful in the treatment of respiratory diseases such as asthma, chronic bronchitis and cough.
Даний винахід також представляє спосіб лікування респіраторних захворювань, таких як астма, який включає введення пацієнту, при необхідності такого лікування, ефективної кількості сполуки даного винаходу і ефективної кількості бронходилататора. Даний винахід також представляє композицію, що містить сполуку даного винаходу, бронходилататор і фармацевтично прийнятний носій. 65 Повинно бути зрозуміло, що для лікування або профілактики мігрені, сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з іншими проти мігреневими агентами, такими як ерготаміни або агоністи 5-НТІ,The present invention also provides a method of treating respiratory diseases, such as asthma, which includes administering to a patient, in need of such treatment, an effective amount of a compound of the present invention and an effective amount of a bronchodilator. The present invention also provides a composition containing a compound of the present invention, a bronchodilator and a pharmaceutically acceptable carrier. 65 It should be understood that for the treatment or prevention of migraine, a compound of the present invention may be used in combination with other antimigraine agents such as ergotamines or 5-NTI agonists,
особливо суматриптан або ризатриптан. Також для лікування реакційної гіпералгезії, сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з антагоністами М-метил ЮО-аспартата (МОМА), такими як дізоцилпін. Для лікування або профілактики запальних станів в нижньому сечовипускальному каналі, особливо циститів, сполуки даного винаходу можуть бути використані в поєднанні з протизапальним агентом, таким як антагоніст рецептора брадикініну. Даний винахід також включає композицію, що містить сполуку даного винаходу, бронходилататор і фармацевтичне прийнятний носій.especially sumatriptan or rizatriptan. Also for the treatment of reactive hyperalgesia, the compound of this invention can be used in combination with M-methyl SO-aspartate (MOMA) antagonists, such as dizocilpine. For the treatment or prevention of inflammatory conditions in the lower urinary tract, especially cystitis, the compounds of this invention can be used in combination with an anti-inflammatory agent, such as a bradykinin receptor antagonist. The present invention also includes a composition containing a compound of the present invention, a bronchodilator and a pharmaceutically acceptable carrier.
Повинно бути зрозумілим, що для лікування або профілактики болю або сприйнятливості до болю сполука даного винаходу може бути використана в поєднанні з іншими анальгетиками, такими як ацетамінофен 7/0 (парацетамол), аспірин та інші МЗАЇО, зокрема, опіоїдними анальгетиками, особливо морфіном. Певні протизапальні агенти включають диклофенак, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, напроксен, пироксикам і суліндак. Відповідні опіоїдні анальгетики для використання в поєднанні із сполукою даного винаходу включають морфін, кодеїн, дигідрокодеїн, діацетилморфін, гідрокодон, гідроморфон, леворфанол, оксиморфон, афенантин, бупренорфін, буторфанол, фентаніл, суфентаніл, меперидин, метадон, налбуфін, пропоксифен і пентазоцин або 7/5 їх фармацевтичне прийнятні солі. Переважні солі даних опіоїдних анальгетиків включають сульфат морфіну, гідрохлорид морфіну, тартрат морфіну, фосфат кодеїну, сульфат кодеїну, бітартрат дигідрокодеїну, гідрохлорид діацетилморфіну, бітартрат гідрокодону, гідрохлорид гідроморфону, тартрат леворфанолу, гідрохлорид оксиморфону, гідрохлорид афенантилу, гідрохлорид бупренорфіну, тартрат буторфанолу, цитрат фентанілу, гідрохлорид меперидину, гідрохлорид метадону, гідрохлорид налбуфіну, гідрохлоридпропоксифену, напсилат пропоксифену (2-нафталинсульфо-кислоти (1 : 1) моногідрат) і гідрохлорид пентазоцину.It should be understood that for the treatment or prevention of pain or sensitivity to pain, the compound of the present invention can be used in combination with other analgesics, such as acetaminophen 7/0 (paracetamol), aspirin and other NSAIDs, in particular, opioid analgesics, especially morphine. Certain anti-inflammatory agents include diclofenac, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, piroxicam, and sulindac. Suitable opioid analgesics for use in combination with a compound of the present invention include morphine, codeine, dihydrocodeine, diacetylmorphine, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, oxymorphone, afenanthin, buprenorphine, butorphanol, fentanyl, sufentanil, meperidine, methadone, nalbuphine, propoxyphene, and pentazocine or 7/ 5 their pharmaceutically acceptable salts. Preferred salts of these opioid analgesics include morphine sulfate, morphine hydrochloride, morphine tartrate, codeine phosphate, codeine sulfate, dihydrocodeine bitartrate, diacetylmorphine hydrochloride, hydrocodone bitartrate, hydromorphone hydrochloride, levorphanol tartrate, oxymorphone hydrochloride, afenanthyl hydrochloride, buprenorphine hydrochloride, butorphanol tartrate, fentanyl citrate , meperidine hydrochloride, methadone hydrochloride, nalbuphine hydrochloride, propoxyphene hydrochloride, propoxyphene napsylate (2-naphthalene sulfonic acid (1:1) monohydrate) and pentazocine hydrochloride.
Тому, в подальшому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, що містить сполуку даного винаходу і анальгетик, разом з, принаймні, одним фармацевтичне прийнятним носієм або наповнювачем.Therefore, a further aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and an analgesic, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
У ще одному або альтернативному аспекті даного винаходу представлений продукт, що містить сполуку даного винаходу і анальгетик у вигляді препаративної форми для одночасного, роздільного або послідовного счIn another or alternative aspect of the present invention, there is provided a product containing a compound of the present invention and an analgesic in the form of a preparation form for simultaneous, separate or sequential
Використання при лікуванні або профілактиці болю, або сприйнятливості до болю.Use in the treatment or prevention of pain or susceptibility to pain.
Повинно бути зрозумілим, що для лікування або профілактики депресії і/або тривоги сполука даного і) винаходу може бути використана в поєднанні з антидепресантом або агентом, понижуючим тривогу. Відповідні класи антидепресантів для використання в даному винаході включають інгібітори повторного поглинання норепінфрину, інгібітори повторного поглинання селективного серотоніну, інгібітори моноамін оксидази, Ге! зо інгібітори оборотної моноамін оксидази, інгібітори повторного поглинання серотоніну і норадреналіну, антагоністи рилізинг-ч-инника кортикотропіну (СКЕ), антагоністи а-дадренорецептора і атипічні антидепресанти. соIt should be understood that for the treatment or prevention of depression and/or anxiety, the compound of this i) invention may be used in combination with an antidepressant or an anxiolytic agent. Suitable classes of antidepressants for use in the present invention include norepinephrine reuptake inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, Ge! zo inhibitors of reversible monoamine oxidase, serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, corticotropin-releasing factor (CRE) antagonists, α-adrenoceptor antagonists and atypical antidepressants. co
Іншим класом антидепресантів, що використовуються в даному винаході, є норадренергічні і певні серотонергічні (су антидепресанти, такі як миртазапін. Відповідні приклади інгібіторів повторного поглинання норепинфрину включають амітрипдилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін, триміпрамін, амоксапін, дезипрамін, мапротилін, в. нортриптилін, ребоксетин і протриптилін і їх фармацевтичне прийнятні солі. Відповідні приклади інгібіторів ю повторного поглинання селективного серотоніну включають флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін і їх фармацевтичне прийнятні солі. Відповідні приклади інгібіторів моноамін оксидази включають ізокарбоксазид, фенелзин, транілципромаїн і селегилін і їх фармацевтичне прийнятні солі. Відповідні приклади інгібіторів оборотної моноамін оксидази включають моклобемід і його фармацевтично прийнятні солі. Відповідні приклади « інгібіторів повторного поглинання серотоніну і норадреналіну включають венлафаксин і його фармацевтично з с прийнятні солі. Відповідні приклади антагоністів рилізинг-чинника кортикотропіну (СКЕ) включають композиції, описані в описах міжнародних патентів МоМо УМУО 94/13643, УМО 94/13644, МО 94/13661, УМО 94/13676 і МО з 94/13677. Відповідні приклади атипічних антидепресантів включають бупропіон, літій, нефазоедон, сибутрамін, тразодон і вилоксазин і їх фармацевтично прийнятні солі. Інші антидепресанти для використання в даному винаході включають адинозолам, алапроклат, амінептин, суміш амітриптилін/хлордіазепоксид, атипамезол, с азаміансерин, базинапрін, фефуралін, біфемелан, бінодалін, біпенамол, брофаромін, біпропіон, кароксазон, церикламін, ціанопрамін, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамін, дазепиніл, деанол, демексиптилін, - дибензепін, дотиєпін, дроксидопа, енефексин, сетазолам, етоперідон, фемоксетин, фенгабін, фезоламін, о флюотрацен, ідазоксан, індалпін, інделоксазин, іпріндол, левопротилін, літоксетин, лофепрамін, медифоксамін, 5р Мметапрамін, метраліндол, міансерин, мілнаципран, мінаприн, миртазапін, монтирелін, небрацетам, нефопам, бо ніаламід, номіфензин, норфлюоксетин, оротирелін, оксафлозан, піназепам, піриндол, пізотилін, ритазерін,Another class of antidepressants useful in the present invention are noradrenergic and certain serotonergic (su) antidepressants such as mirtazapine. Suitable examples of norepinephrine reuptake inhibitors include amitriptyline, clomipramine, doxepin, imipramine, trimipramine, amoxapine, desipramine, maprotiline, v. nortriptyline, reboxetine and protriptyline and their pharmaceutically acceptable salts. Suitable examples of selective serotonin reuptake inhibitors include fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine and sertraline and their pharmaceutically acceptable salts. Suitable examples of monoamine oxidase inhibitors include isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine and selegiline and their pharmaceutically acceptable salts. Suitable examples of reversible monoamine oxidase inhibitors include moclobemide and its pharmaceutically acceptable salts. Suitable examples of serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors include venlafaxine and its pharmaceutically acceptable salts. compositions of corticotropin-releasing factor (CRF) antagonists include compositions described in the descriptions of international patents MoMo UMUO 94/13643, UMO 94/13644, MO 94/13661, MOO 94/13676 and MO z 94/13677. Suitable examples of atypical antidepressants include bupropion, lithium, nefazoedone, sibutramine, trazodone and viloxazine and their pharmaceutically acceptable salts. Other antidepressants for use in the present invention include adenozolam, alaproclate, amineptine, amitriptyline/chlordiazepoxide, atipamezole, c azamianserin, bazinaprine, fefuralin, bifemelan, binodaline, bipenamol, brofaromine, bipropion, caroxazone, cericlamine, cyanopramine, cimoxatone, citalopram, clemeprole, clovoxamine, dazepinil, deanol, demexyptyline, - dibenzepine, dothiepine, droxidopa, enefexin, cetazolam, etoperidone, femoxetine, phengabine, fezolamine, o fluotracene, idazoxan, indalpine, indeloxazin, iprindole, levoprotyline, litoxetine, lofepramine, medifoxamine, 5r Mmetapramine, metrolindole , mianserin, milnacipran, minaprine, mirtazapine, montirelin, nebracetam, nefopam, bo nialamide, nomifenzine, norfluoxetine, orotirelin, oxaflozan, pinazepam, pirindol, pisotilin, ritazerin,
Ге) роліпрам, серклоремін, сетиптилін, сибутрамін, сулбутрамін, сульприд, тенілоксазин, тозалінон, тимоліберин, тіанептин, тифлюкарбін, тофенацин, тофізопам, толоксатон, томоксетин, вераліприд, віквалін, зимелідин і зометапін та їх фармацевтично прийнятні солі, Ї маренка Святого Ісанна, або Нурегісигсі репогаїйшт або його ов екстракт. Переважні антидепресанти включають інгібітори повторного поглинання селективного серотоніну, зокрема, флюоксетин, флювоксамін, пароксетин і сертралін і їх фармацевтичне прийнятні солі.Ge) rolipram, cercloremin, cetiptilin, sibutramine, sulbutramine, sulpride, teniloxazine, tozalinone, timoliberine, tianeptine, tiflucarbine, tofenacin, tofizopam, toloxatone, tomoxetine, veralipride, vicvalin, zimelidine and zometapine and their pharmaceutically acceptable salts, St. John's wort, or Nuregisigsi repogaiisht or its ov extract. Preferred antidepressants include selective serotonin reuptake inhibitors, in particular, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine and sertraline and their pharmaceutically acceptable salts.
Ф) Відповідні класи агентів, що знижують тривогу, що використовуються в даному винаході, включають ка бензодіазепіни і агоністи або антагоністи 5-НТТА, особливо часткові агоністи 5-НТТА, і антагоністи рилізинг-чинника кортикотропіну (СКЕ). У доповнення до бензодіазенінів, іншими відповідними класами агентів, бо що знижують тривогу, є не бензодіазепінові седативно-гіпнотичні лікарські засоби, такі як золпідем; стабілізуючі настрій лікарські засоби, такі як клобазам, габапентин, ламотригін, лореклезол, окскарбамазепін, стирипентол і вігабатрин; і барбітурати. Відповідні бензодіазепіни, що використовуються в даному винаході, включають алпразолам, хлордизепоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, галазепам, лорезепам, оксазепам і празепам, і їх фармацевтичне прийнятні солі. Відповідні приклади агоністів або антагоністів 5-НТ1А, що 65 Використовуються в даному винаході, включають, зокрема, часткові агоністи 5-НТ1А баспірон, флезиноксан, гепірон, іпсапірон і пиндолол, і їх фармацевтично прийнятні солі. Відповідні приклади антагоністів рилізинг-ч-инника кортикотропіну (СКЕ) включають сполуки, описані в описах міжнародних патентів МоМо У/О 94/13643, МО 94/13644, УМО 94/13661, УМО 94/13676 і МО 94/13677. Іншим класом агентів, що знижують тривогу, що використовуються в даному винаході, є сполуки, які мають мускаринову холінергічну активність. Відповідні сполуки даного класу включають антагоністи мускаринового холінергічного рецептора ті, такі як сполуки, описані в європейських патентах МоМо 0 709 093, 0 709 094 і 0 773 021 і міжнародному патенті Мо УУО 96/12711.F) Suitable classes of anxiolytic agents used in the present invention include benzodiazepines and 5-HTTA agonists or antagonists, especially 5-HTTA partial agonists, and corticotropin-releasing factor (CRF) antagonists. In addition to benzodiazepines, other relevant classes of agents for reducing anxiety include non-benzodiazepine sedative-hypnotic drugs such as zolpidem; mood stabilizers such as clobazam, gabapentin, lamotrigine, loreclezole, oxcarbamazepine, stiripentol, and vigabatrin; and barbiturates. Suitable benzodiazepines used in the present invention include alprazolam, chlordisepoxide, clonazepam, chlorazepate, diazepam, galazepam, lorezepam, oxazepam and prazepam, and their pharmaceutically acceptable salts. Suitable examples of 5-HT1A agonists or antagonists useful in the present invention include, in particular, the partial 5-HT1A agonists baspirone, flesinoxan, gepirone, ipsapirone, and pindolol, and their pharmaceutically acceptable salts. Suitable examples of corticotropin-releasing receptor (CRE) antagonists include the compounds described in international patent specifications MoMo U/O 94/13643, MO 94/13644, UMO 94/13661, UMO 94/13676 and MO 94/13677. Another class of anxiolytic agents useful in the present invention are compounds that have muscarinic cholinergic activity. Suitable compounds of this class include muscarinic cholinergic receptor antagonists, such as compounds described in European patents MoMo 0 709 093, 0 709 094 and 0 773 021 and international patent Mo UUO 96/12711.
Іншим класом агентів, які знижують тривогу, що використовуються в даному винаході, є сполуки, діючі на іонні канали. Відповідні сполуки цього класу включають карбамазепін, ламотригін і вальпроат та їх фармацевтично прийнятні солі. 70 Тому, ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку даного винаходу і антидепресант або агент, що знижує тривогу разом з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем.Another class of agents that reduce anxiety used in the present invention are compounds that act on ion channels. Suitable compounds of this class include carbamazepine, lamotrigine and valproate and their pharmaceutically acceptable salts. 70 Therefore, another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and an antidepressant or anxiolytic agent together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
Відповідні антипсихотичні агенти, що використовуються в поєднанні із сполукою даного винаходу, включають фенотіазин, тіоксантен, гетероциклічний дибензазепін, бутирофенон, дифенілбутилпіперидин і антипсихотичні /5 агенти класу індолону. Відповідні приклади фенотіазинів включають хлорпромазин, мезоридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин і трифлуоперазин. Відповідні приклади тіоксантенів включають хлорпротиксен і тіотиксен. Відповідні приклади дибензазепінів включають клозапін і оланзапін. Прикладом бутирофенону є галоперідол. Прикладом дифенілбутилпиперідину є пімозид. Прикладом індолону є моліндолон.Suitable antipsychotic agents for use in combination with a compound of the present invention include phenothiazine, thioxanthene, heterocyclic dibenzazepine, butyrophenone, diphenylbutylpiperidine, and antipsychotic agents of the indolone class. Suitable examples of phenothiazines include chlorpromazine, mesoridazine, thioridazine, acetophenazine, fluphenazine, perphenazine and trifluoperazine. Suitable examples of thioxanthenes include chloroprothixene and thiothixene. Suitable examples of dibenzazepines include clozapine and olanzapine. An example of butyrophenone is haloperidol. An example of diphenylbutylpiperidine is pimozide. An example of an indolone is molindolone.
Інші антипсихотичні агенти включають локсапін, сульпірид і рисперідон. Повинно бути зрозуміло, що го антипсихотичні агенти при використанні в поєднанні із сполукою даного винаходу можуть бути у вигляді фармацевтичне прийнятної солі гідрохлорид хлорпромазину, безилат мезоридазину, гідрохлорид тіоридазину, малеат ацетофеназину, гідрохлорид флюфеназину, енатат флюфеназину, деканоат флюфеназину, гідрохлорид трифлюоперазину, гідрохлорид тіотиксену, деканоат галоперідолу, сукцинат локсапіну і гідрохлорид моліндону.Other antipsychotic agents include loxapine, sulpiride, and risperidone. It should be understood that these antipsychotic agents when used in combination with a compound of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt of chlorpromazine hydrochloride, mesoridazine besylate, thioridazine hydrochloride, acetophenazine maleate, fluphenazine hydrochloride, fluphenazine ethanoate, fluphenazine decanoate, trifluoperazine hydrochloride, thiothixene hydrochloride, haloperidol decanoate, loxapine succinate and molindone hydrochloride.
Перфеназин, хлорпротиксен, клозапін, оланзапін, галоперідол, пімозид і рисперідон звичайно використовують в сч г Несольовій формі.Perphenazine, chlorprothixene, clozapine, olanzapine, haloperidol, pimozide and risperidone are usually used in non-salt form.
Інші класи антипсихотичних агентів, що використовуються в поєднанні із сполукою даного винаходу, і) включають антагоністи рецептора допаміну, особливо антагоністи рецептора допаміну 02, ОЗ і 04, і агоністи мускаринового рецептора ті. Прикладом антагоніста рецептора допаміну ОЗ є сполука РМО-99194А. Прикладом антагоніста рецептора допаміну 04 є РМО-101387. Прикладом агоніста мускаринового рецептора ті є ду зо ксаномелин.Other classes of antipsychotic agents useful in combination with a compound of the present invention i) include dopamine receptor antagonists, particularly dopamine receptor antagonists O2, OZ and O4, and muscarinic receptor agonists. An example of an antagonist of the dopamine receptor OZ is the compound RMO-99194A. An example of a dopamine 04 receptor antagonist is RMO-101387. An example of a muscarinic receptor agonist is dozoxanomeline.
Іншим класом антипсихотичних агентів, що використовуються в поєднанні із сполукою даного винаходу, є со антагоністи рецептора 5-НТ2А, приклади яких включають МОЇ 100907 і фананзерин. Також в поєднанні із о сполукою даного винаходу використовують антагоністи серотоніну допаміну (ЗОБА), які, як вважають, об'єднують в собі антагоністичну дію у відношенні 5-НТ2А і рецептора допаміну, приклади яких включають оланзапін і ї- з5 Зиперазидон. юAnother class of antipsychotic agents used in combination with a compound of this invention are the 5-HT2A receptor co-antagonists, examples of which include MY 100907 and phananzarine. Also used in combination with the compounds of this invention are serotonin-dopamine antagonists (SODs), which are believed to combine antagonistic action at the 5-HT2A and dopamine receptors, examples of which include olanzapine and z-z5 ziperasidone. yu
Тому, ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку даного винаходу і антипсихотичний агент разом з, принаймні, одним фармацевтичне прийнятним носієм або наповнювачем.Therefore, another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and an antipsychotic agent together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
Сполука даного винаходу та інші фармакологічно активні агенти можуть вводитися пацієнту одночасно, « послідовно або в поєднанні. Повинно бути зрозуміло, що при використанні комбінації даного винаходу, сполука пт) с даного винаходу та інший фармакологічно активний агент можуть знаходиться в одному і тому ж фармацевтичне . прийнятному носії і тому вводитися одночасно. Вони можуть знаходиться в окремих фармацевтичних носіях, и?» таких як звичайні пероральні дозовані форми, які використовують одночасно. Термін "комбінація" застосовується до тих випадків, коли сполука знаходиться в окремих дозованих формах і вводиться послідовно.The compound of this invention and other pharmacologically active agents can be administered to the patient simultaneously, sequentially or in combination. It should be understood that when using the combination of this invention, the compound pt) c of this invention and another pharmacologically active agent can be in the same pharmaceutical. an acceptable carrier and therefore be administered at the same time. They can be in separate pharmaceutical carriers, right?” such as conventional oral dosage forms used simultaneously. The term "combination" is used when the compound is in separate dosage forms and is administered sequentially.
Фармакологічний профіль сполуки даного винаходу дає можливість його використання при терапії в с невеликих дозах, таким чином мінімізуючи ризик виникнення небажаних побічних ефектів.The pharmacological profile of the compound of this invention makes it possible to use it in therapy in small doses, thus minimizing the risk of unwanted side effects.
Сполука даного винаходу може вводитися пацієнту (тварині і людині) при необхідності такого лікування вThe compound of this invention can be administered to a patient (animal and human) if such treatment is necessary
Ш- дозованих формах, які забезпечують оптимальний фармакологічний ефект. Повинно бути зрозуміло, що дози, які о використовуються в кожному конкретному випадку, розрізняються для різних пацієнтів, що визначається не боро тільки вибором конкретної сполуки або композиції, але і способом введення, природою стану, що лікується, бо віком і станом пацієнта, супутнім лікуванням або певними дієтами, яким слідує пацієнт, та іншими чинниками,Sh- dosage forms that provide optimal pharmacological effect. It should be understood that the doses used in each specific case differ for different patients, which is determined not only by the choice of a specific compound or composition, but also by the method of administration, the nature of the condition being treated, the age and condition of the patient, concomitant treatment or certain diets followed by the patient and other factors,
Ге) які відомі фахівцям в даній області, причому вибір відповідних дозованих форм залишається на розсуд лікуючого терапевта.Ge) which are known to specialists in this area, and the choice of appropriate dosage forms is left to the discretion of the treating therapist.
При лікуванні станів, пов'язаних з надлишком тахікінінів, відповідні дози звичайно складають від біля 0.001 до біля 5Омг на кілограм ваги тіла пацієнта в день, причому дана кількість може вводитися в одиничній дозі або безліччю доз. Переважно, доза складає від біля 0.01 до біля 25мг/кг в день; більш переважно від біляIn the treatment of conditions associated with an excess of tachykinins, appropriate doses are usually from about 0.001 to about 5Omg per kilogram of the patient's body weight per day, and this amount can be administered in a single dose or in multiple doses. Preferably, the dose is from about 0.01 to about 25 mg/kg per day; more preferably from near
Ф) 0.05 до біля 1Омг/кг в день. Наприклад, при лікуванні станів, що включають передачу нервового імпульсу ка почуття болю, відповідна доза складає від біля 0.001 до 25мг/кг в день, переважно від біля 0.005 до 1Омг/кг в день і особливо від біля 0.01 до біля бмг/кг в день. Сполука може вводитися від 1 до 4 разів в день, бо переважно один або два рази в день. При лікуванні блювоти відповідна доза складає від біля 0.001 до біля 10мг/кг в день, переважно від біля 0.005 до Б5мг/кг в день і особливо від біля 0.01 до мг/кг в день. Сполука може вводитися від 1 до 4 разів в день, переважно, один або два рази в день. При лікуванні або профілактиці розладів центральної нервової системи відповідна доза складає від біля 0.001 до біля 1Омг/кг в день, переважно від біля 0.005 до 5мг/кг в день і особливо від біля 0.01 до мг/кг в день. Сполука може вводитися 65 від 1 до 4 разів в день, переважно, один або два рази в день.F) 0.05 to about 1Omg/kg per day. For example, in the treatment of conditions involving nerve impulse transmission and the sensation of pain, a suitable dose is from about 0.001 to about 25 mg/kg per day, preferably from about 0.005 to about 1 µg/kg per day, and especially from about 0.01 to about bmg/kg per day . The compound can be administered from 1 to 4 times a day, but preferably once or twice a day. In the treatment of vomiting, a suitable dose is from about 0.001 to about 10 mg/kg per day, preferably from about 0.005 to B5 mg/kg per day and especially from about 0.01 to mg/kg per day. The compound can be administered from 1 to 4 times a day, preferably once or twice a day. In the treatment or prevention of disorders of the central nervous system, a suitable dose is from about 0.001 to about 1 Ω/kg per day, preferably from about 0.005 to 5 mg/kg per day and especially from about 0.01 to mg/kg per day. The compound can be administered 65 from 1 to 4 times a day, preferably once or twice a day.
Повинно бути зрозуміло, що кількість сполуки даного винаходу, необхідна для використання при будь-якому вигляді лікування, залежить не тільки від певної сполуки або композиції, але і від способу введення, природи стану, що лікується, і віку і стану пацієнта, і, в кінцевому результаті, залишається на розсуд лікуючого терапевта.It should be understood that the amount of a compound of the present invention required for use in any treatment depends not only on the particular compound or composition, but also on the route of administration, the nature of the condition being treated, and the age and condition of the patient, and, in the final result is at the discretion of the treating therapist.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть використовуватися у вигляді фармацевтичної препаративної форми, наприклад, в твердій, напівтвердій або рідкій формі, яка містить одне або більше сполучень даного винаходу в якості активного інгредієнта в суміші з органічним або неорганічним носієм, або наповнювачем, відповідним для зовнішнього, ентерального або парентерального застосування. Активний інгредієнт може бути сполучений, наприклад, із звичайним нетоксичним, фармацевтичне прийнятним носієм для отримання таблеток, пілюль, капсул, супозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій і будь-яких інших форм, 70 відповідних для використання. Носії, які можуть бути використані, включають воду, глюкозу, лактозу, аравійську камедь, желатин, маніт, крохмальний клейстер, трисилікат магнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, кератин, колоїдний двоокис кремнію, картопляний крохмаль, мочевину та інші носії, відповідні для використання при виробництві препаративних форм в твердій, напівтвердій або рідкій формі, а також можуть бути використані допоміжні, стабілізуючі, загущуючі і фарбувальні агенти. Активну сполуку включають в фармацевтичну композицію в кількості, достатній для отримання бажаної дії на хід або стан хвороби.The pharmaceutical compositions of this invention can be used in the form of a pharmaceutical preparation form, for example, in a solid, semi-solid or liquid form, which contains one or more compounds of this invention as an active ingredient in a mixture with an organic or inorganic carrier, or a filler suitable for external, enteral or parenteral use. The active ingredient can be combined, for example, with a conventional non-toxic, pharmaceutically acceptable carrier to obtain tablets, pills, capsules, suppositories, solutions, emulsions, suspensions and any other forms suitable for use. Carriers that may be used include water, glucose, lactose, gum arabic, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate, talc, corn starch, keratin, colloidal silicon dioxide, potato starch, urea, and other carriers suitable for use in in the production of preparative forms in solid, semi-solid or liquid form, and auxiliary, stabilizing, thickening and coloring agents can also be used. The active compound is included in the pharmaceutical composition in an amount sufficient to obtain the desired effect on the course or condition of the disease.
Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними інгредієнтами, що використовуються при виробництві таблеток, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальційфосфат або смоли, та іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, водою, для отримання твердих попередників композицій, що містять гомогенну суміш сполуки даного винаходу або її нетоксично! фармацевтичної прийнятної солі. При визначенні цих попередників композицій як гомогенних мається на увазі, що активний інгредієнт рівномірно доспергований у всій композиції таким чином, що композиція легко може бути розділена на однаково ефективні одиничні дозовані форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Цей твердий попередник композиції потім розділяють на одиничні дозовані форми описаного раніш типу, що містять від 0.1 до біля 50Омг активного сч інгредієнта даного винаходу. Таблетки або пілюлі, що включають нову композицію, можуть мати оболонку або можуть бути оброблені таким чином, щоб отримати дозовані форми, що мають пролонговану дію. Наприклад, і) таблетки і пілюлі можуть містити внутрішній дозуючий і зовнішній дозуючий компоненти, причому останній у вигляді оболонки навколо першого. Два компоненти можуть бути розділені шаром, який перешкоджає розчиненню у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту непошкодженим проходити у дванадцятипалу кишку (ду зо або виділятися з уповільненням. Для такого шару може бути використане багато матеріалів або покриттів, які включають безліч полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий со спирт та ацетат целюлози. оTo prepare solid compositions such as tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier, for example, the usual ingredients used in the manufacture of tablets, such as starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, stearic acid, magnesium stearate, dicalcium phosphate or resins. and other pharmaceutical diluents, for example, water, to obtain solid precursors of compositions containing a homogeneous mixture of the compound of this invention or its non-toxic! pharmaceutical acceptable salt. When defining these precursor compositions as homogeneous, it is meant that the active ingredient is uniformly dispersed throughout the composition in such a way that the composition can easily be divided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. This solid precursor of the composition is then divided into unit dosage forms of the type described earlier, containing from 0.1 to about 50mg of the active ingredient of this invention. Tablets or pills comprising the new composition may be coated or may be processed to provide sustained-release dosage forms. For example, i) tablets and pills can contain internal dosing and external dosing components, with the latter in the form of a shell around the former. The two components can be separated by a layer that prevents dissolution in the stomach and allows the internal component to pass intact into the duodenum (duzo or delayed excretion. Many materials or coatings can be used for such a layer, which include a variety of polymeric acids and mixtures of polymeric acids with materials such as shellac, cetyl alcohol, and cellulose acetate
Рідкі форми для перорального введення або ін'єкцій, у які можуть бути введені нові композиції даного винаходу, включають водний розчин, сиропи з відповідними смаковими добавками, водні або масляні суспензії в. з5 та емульсії з придатними маслами, такими як бавовняне масло, конопельне масло, кокосове масло або ю арахісове масло, або з солюбілізаторами або емульгаторами, що підходять для внутрішньовенного введення, а також з еліксирами та подібними фармацевтичними носіями. Відповідні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні і природні смоли, такі як трагант, аравійська камедь, альгінат, декстран, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. «Liquid forms for oral administration or injections, in which the new compositions of this invention can be introduced, include an aqueous solution, syrups with appropriate flavorings, aqueous or oily suspensions in. c5 and emulsions with suitable oils such as cottonseed oil, hemp oil, coconut oil or peanut oil, or with solubilizers or emulsifiers suitable for intravenous administration, and with elixirs and similar pharmaceutical carriers. Suitable dispersing or suspending agents for aqueous suspensions include synthetic and natural resins such as tragacanth, gum arabic, alginate, dextran, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone or gelatin. "
Композиції для інгаляцій або інсуфляцій включають розчини і суспензії у рармацевтичне придатних, воднихі пт») с органічних розчинниках або їх сумішах і порошках. Рідкі і тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтичне прийнятні наповнювачі, такі як вказані вище. Переважно, композиції вводять пероральним або ;» назальним респіраторним способом для місцевої або загальної дії. Композиції в переважно стерильних фармацевтично прийнятних розчинниках можуть розпилюватися за допомогою інертних газів. Розпилені розчиниCompositions for inhalations or insufflations include solutions and suspensions in pharmaceutical suitable, aqueous pt") with organic solvents or their mixtures and powders. Liquid and solid compositions may contain appropriate pharmaceutically acceptable fillers, such as those indicated above. Preferably, the compositions are administered orally or; nasal respiratory method for local or general action. Compositions in mostly sterile pharmaceutically acceptable solvents can be sprayed using inert gases. Sprayed solutions
Можуть вдихатися безпосередньо з розпилювача або розпилювач може бути прикріплений до маски для с обличчя, тенту або апарату для дихання з позитивним тиском періодичної дії. Розчин, суспензія або порошкові композиції можуть вводитися, переважно перорально або назально, за допомогою приладів, що передають - композицію відповідним способом. о Для лікування клінічних станів і захворювань, відмічених вище, сполука даного винаходу може вводитися перорально, місцеве, парентерально, інгаляцією або ректальне в одиничних дозованих формах, що містять со звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і наповнювачі. Термін парентеральне введення вMay be inhaled directly from the nebulizer or the nebulizer may be attached to a face mask, canopy, or intermittent positive pressure breathing apparatus. Solution, suspension or powder compositions can be administered, preferably orally or nasally, using devices that transmit the composition in an appropriate way. o For the treatment of the clinical conditions and diseases noted above, the compound of this invention may be administered orally, topically, parenterally, by inhalation or rectally in unit dosage forms containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients. The term parenteral administration in
Ге) цьому випадку включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревинне введення або вливання.Ge) in this case includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intraperitoneal administration or infusion.
Способи отримання поліморфних форм даного винаходу ілюстровані в наступних прикладах. Представлені дв Нижче приклади дані з метою ілюстрації даного винаходу і не обмежують його область.Methods of obtaining polymorphic forms of this invention are illustrated in the following examples. The two examples presented below are given for the purpose of illustrating this invention and do not limit its scope.
Приклад 1Example 1
Ф) (5)-(4-Фторфеніл)гліцин ка Отримання хіральним синтезом:F) (5)-(4-Fluorophenyl)glycine Preparation by chiral synthesis:
Стадія А. 3-(«4-Фторфеніл)ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолі-динон во Висушену в печі 1-літрову З-горлу колбу, обладнану мембраною, азотним затвором, термометром і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 5.09г (33.Оммоль) 4-фторфенілоцтової кислоти в 100мл безводного ефіру. Розчин охолоджують до температури -107С і обробляють 5.бОмл (40.0 моль) триетиламіну з подальшою обробкою 4.3Омл (35.О0ммоль) триметилацетилхлориду. Відразу ж утвориться білий осад. Отриману суміш перемішують при температурі -107С протягом 40 хвилин, потім охолоджують до температури -7876. 65 Висушену в печі 250мл круглодонну колбу, обладнану мембраною і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 5.31г (30.Оммоль)4-(5)-бензил-2-оксазолідинону в 40мл сухого ТГФ. Розчин перемішують на бані сухий лід/ацетон протягом 10 хвилин, потім повільно додають 18.8мл 1.6 М розчину н-бутиллітію в гексані. Через 10 хвилин до суміші в З-горлій колбі Через канюлю додають оброблений літієм розчин оксазолідинону. Охолоджуючу баню видаляють від отриманої суміші і температуру підвищують до 0"С. Реакцію тасять 100мл насиченого водного розчину хлориду амонію, переносять в 1-літрову колбу і ефір і ТГФ видаляють у вакуумі. Концентровану суміш розподіляють між ЗООмл метиленхлориду і 5ббмл води і шари розділяють.Stage A. 3-(«4-Fluorophenyl)acetyl-4-(5)-benzyl-2-oxazolidinone in an oven-dried 1-liter 3-neck flask equipped with a membrane, a nitrogen seal, a thermometer, and a magnetic stirrer with nitrogen and load with a solution of 5.09 g (33.Omol) of 4-fluorophenylacetic acid in 100 ml of anhydrous ether. The solution is cooled to a temperature of -107C and treated with 5.0ml (40.0 mol) of triethylamine followed by 4.30ml (35.00mmol) of trimethylacetyl chloride. A white precipitate will immediately form. The resulting mixture is stirred at a temperature of -107C for 40 minutes, then cooled to a temperature of -7876. 65 An oven-dried 250 ml round-bottom flask equipped with a membrane and a magnetic stirrer is purged with nitrogen and charged with a solution of 5.31 g (30.Omol) 4-(5)-benzyl-2-oxazolidinone in 40 ml of dry THF. The solution is stirred in a dry ice/acetone bath for 10 minutes, then 18.8 ml of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane is slowly added. After 10 minutes, lithium-treated oxazolidinone solution is added to the mixture in the 3-necked flask through a cannula. The cooling bath is removed from the obtained mixture and the temperature is raised to 0"C. The reaction is stirred with 100 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, transferred to a 1-liter flask, and ether and THF are removed in vacuo. The concentrated mixture is distributed between ZOOml of methylene chloride and 5bbml of water and the layers are separated.
Органічний шар промивають 200мл 2М водного розчину соляної кислоти, ЗООмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 400г силікагелю з використанням З : 206/о06 гексани/ефір в якості елюенту дає 8.95г масла, яке повільно затвердіває 7/0 при вистоюванні. Перекристалізація з 10 : 1 гексани/ефір дає 7.89 (83906) цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини, т. пл. 64-66"С. Мас спектр (ББА): т/2 314 (МАН, 10095), 177 (М-АЕСН2СО НН, 8596). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): А 2.76 (дд, 71Н, 9У-13.2, 9.2), 3.26 (дд, 3-13.2, 3.2), 4.16-4.34 (м, 4Н), 4.65-4.70 (м, 1Н), 7.02-7.33 (м, 9Н). Аналіз: розраховано для С18НІбЕМОЗ3: С, 69.00; Н, 5.15; М, 4.47; Р, 6.06; знайдено С, 68.86; Н, 5.14; М, 4.48; Р, 6.08.The organic layer is washed with 200ml of a 2M aqueous solution of hydrochloric acid, ZOOml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Flash chromatography on 400g of silica gel using C : 206/o06 hexanes/ether as eluent gives 8.95g of an oil which slowly hardens to 7/0 on standing. Recrystallization from 10 : 1 hexanes/ether gave 7.8 g (83906) of the target compound as a white solid, m.p. 64-66"С. Mass spectrum (BBA): t/2 314 (MAN, 10095), 177 (М-АЕСН2СО НН, 8596). 1Н-NMR (400 MHz, СОС13): А 2.76 (dd, 71Н, 9У -13.2, 9.2), 3.26 (dd, 3-13.2, 3.2), 4.16-4.34 (m, 4H), 4.65-4.70 (m, 1H), 7.02-7.33 (m, 9H). Analysis: calculated for C18NIbEMOZ3: C, 69.00; H, 5.15; M, 4.47; P, 6.06; found C, 68.86; H, 5.14; M, 4.48; P, 6.08.
Стадія В. 3-(5)-Азидо-(4-фторфеніл))ацетил-4-(5)бензил-2-оксазолідинон Висушену в печі 1-літрову З-горлу колбу, обладнану мембраною, азотним затвором, термометром і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 58.Омл 1М розчину калій біс(триметилсиліл)аміду в толуолі і 85 мл ТГФ і охолоджують до температури -78"С. Висушену в печі 250мл круглодонну колбу, обладнану мембраною і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 7.20г (23.Оммоль)Step B. 3-(5)-Azido-(4-fluorophenyl))acetyl-4-(5)benzyl-2-oxazolidinone Oven-dried 1-liter 3-neck flask equipped with a membrane, a nitrogen seal, a thermometer, and a magnetic stirrer , purged with nitrogen and charged with a solution of 58.Oml of a 1M solution of potassium bis(trimethylsilyl)amide in toluene and 85 ml of THF and cooled to a temperature of -78"C. An oven-dried 250 ml round-bottom flask equipped with a membrane and a magnetic stirrer was purged with nitrogen and charged with the solution 7.20g (23.Ommol)
З-(4-фторфеніл)ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолідинону в 40мл ТГФ. Розчин ацилоксазолідинону перемішують на бані сухий лід"'ацетон протягом 10 хвилин, потім переносять, Через канюлю, до розчину калій біс(триметилсиліл)аміду таким чином, що внутрішня температура суміші залишається нижче -707С. Колбу з-під ацилоксазолідинону обполіскують 15мл ТГФ і промивку додають, через канюлю, до реакційної суміші і отриману суміш переміщують при температурі -78"С протягом 30 хвилин. Висушену в печі 250мл круглодону колбу, с обладнану мембраною і магнітною мішалкою, продувають азотом і загружають розчином 10.89г (35.Оммоль) 2,4,6-триїізопропілфенілсульфонілазиду в 4Омл ТГФ. Розчин азиду перемішують на бані сухий лід/ацетон о протягом 10 хвилин, потім переносять через канюлю до реакційної суміші таким чином, що внутрішня температура суміші залишається нижче -70"С. Через 2 хвилини реакцію гасять б.Омл крижаної оцтової кислоти, охолоджуючу баню видаляють і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Гашену Ге») зо реакційну суміш розділяють між ЗООмл етилацетату і ЗООмл 5095 насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічний шар розділяють, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. соof 3-(4-fluorophenyl)acetyl-4-(5)-benzyl-2-oxazolidinone in 40 ml of THF. The acyloxazolidinone solution is stirred in a dry ice-acetone bath for 10 minutes, then transferred, through a cannula, to a solution of potassium bis(trimethylsilyl)amide in such a way that the internal temperature of the mixture remains below -707C. The flask from under the acyloxazolidinone is rinsed with 15 ml of THF and rinsed is added through a cannula to the reaction mixture and the resulting mixture is moved at a temperature of -78"C for 30 minutes. An oven-dried 250 ml round-bottomed flask equipped with a membrane and a magnetic stirrer is purged with nitrogen and charged with a solution of 10.89 g (35 mmol) of 2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl azide in 4 mmol of THF. The azide solution is stirred in a dry ice/acetone bath for 10 minutes, then it is transferred through a cannula to the reaction mixture in such a way that the internal temperature of the mixture remains below -70°C. After 2 minutes, the reaction is quenched with b.oml of glacial acetic acid, the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The quenched Ge») and the reaction mixture are partitioned between ZOO ml of ethyl acetate and ZOO ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
Флеш-хроматографія на 500г силікагелю з використанням 2 : 1об/об, потім 1 : 1об/об гексани/метиленхлорид в о якості елюенту дає 5.45г (6795) цільової сполуки у вигляді масла. ІК спектр (чистий, см-1): 2104, 1781, 1702 1нН-ЯМР (400 МГц, СОС13): дл 2.86 (дд, 1Н, 9-13.2, 9.6), 3.40 (дд, 71Н, 9У-13.2, 3.2), 4.09-4.19 (м, 2Н), - 4.62-4.68 (м, 1Н), 6.14 (с, 1Н), 7.07-7.47 (м, 9Н). Аналіз: розраховано для С18НІ5ЕМ403: С, 61.01; Н, 4.27; ююFlash chromatography on 500 g of silica gel using 2 : 1 v/v, then 1 : 1 v/v hexanes/methylene chloride as eluent gave 5.45 g (6795) of the target compound as an oil. IR spectrum (pure, cm-1): 2104, 1781, 1702 1nH-NMR (400 MHz, SOC13): dl 2.86 (dd, 1H, 9-13.2, 9.6), 3.40 (dd, 71H, 9U-13.2, 3.2 ), 4.09-4.19 (m, 2H), - 4.62-4.68 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.07-7.47 (m, 9H). Analysis: calculated for С18НИ5ЕМ403: С, 61.01; H, 4.27; i am
М, 15.81; Е, 5.36; знайдено С, 60.99; Н, 4.19; М, 15.80; Р, 5.34.M, 15.81; E, 5.36; found C, 60.99; H, 4.19; M, 15.80; R, 5.34.
Стадія С. (5)-Азидо-(4-фторфеніл)оцтова кислотаStage C. (5)-Azido-(4-fluorophenyl)acetic acid
Розчин 5.40г (15.2ммоль) 3-(5)-азидо-(4-фторфеніл))ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолідинону в 200Омл З : « 106/об ТГФ/воду перемішують на крижаній бані протягом 10 хвилин. Однією порцією додають 1.28г (30.4ммоль) Ммоногідрату гідроксиду літію і отриману суміш перемішують холодною протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш - с розподіляли між 100мл метиленхлориду і ї00мл 2595 насиченого водного розчину бікарбонату натрію і шари ц розділяють. Водний шар промивають 2х100мл метиленхлориду і підкисляють до рН 2 2М водним розчином "» соляної кислоти. Отриману суміш екстрагують 2х100мл етилацетатом; екстракти об'єднують, промивають 5О0мл насиченого водного розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі з отриманням 2.30г (7790) цільової сполуки у вигляді масла, яке використовують на наступній стадії без с подальшого очищення. ІК спектр (чистий, см-1): 2111, 1724. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): дл 5.06 (с, 1Н), -1 7.08-7.45 (м, 4Н), 8.75 (ше, 1Н).A solution of 5.40 g (15.2 mmol) of 3-(5)-azido-(4-fluorophenyl))acetyl-4-(5)-benzyl-2-oxazolidinone in 200 Oml of Z: « 106/vol THF/water is stirred in an ice bath for 10 minutes. 1.28 g (30.4 mmol) of lithium hydroxide monohydrate is added in one portion and the resulting mixture is stirred cold for 30 minutes. The reaction mixture - c was distributed between 100 ml of methylene chloride and 100 ml of 2595 saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and the layers were separated. The aqueous layer is washed with 2 x 100 ml of methylene chloride and acidified to pH 2 with a 2 M aqueous solution of hydrochloric acid. The resulting mixture is extracted with 2 x 100 ml of ethyl acetate; the extracts are combined, washed with 500 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to obtain 2.30 g ( 7790) of the target compound as an oil, which is used in the next step without further purification. IR spectrum (neat, cm-1): 2111, 1724. 1H-NMR (400 MHz, COS13): dl 5.06 (s, 1H), -1 7.08-7.45 (m, 4H), 8.75 (she, 1H).
Стадія 0. (5)-(4-Фторфеніл)гліцин (ав) Суміш 2.30г (11.8ммоль) (5)-азидо-(4-фторфеніл)оцтової кислоти, 250мг 1095 каталізатора паладій на вугіллі со 50 1 160О0мл З : 1об/о06 вода/оцтова кислота перемішують в атмосфері водню протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрують через Целіт і колбу і фільтр ретельно промивають приблизно їл З : 1об/об вода/оцтова кислота. іЧе) Фільтрат концентрують у вакуумі до біля 5Омл об'єму. Додають З0Омл толуолу і суміш концентрують у вакуумі з отриманням твердої речовини. Тверду речовину суспендують в 1 : 10б/о06 метанол/ефір, фільтрують і сушать з отриманням 1.99г (10095) цільової сполуки. Т1Н-ЯМР (400 МГц, 020-МаО0): А 3.97 (с, 1Н), 6.7 (пр т, 2Н, )дЕ8.8), 7.01(пр т, 2Н, 90-5.6). о Отримання повторним розчиненнямStage 0. (5)-(4-Fluorophenyl)glycine (a) Mixture of 2.30g (11.8mmol) (5)-azido-(4-fluorophenyl)acetic acid, 250mg 1095 palladium on carbon catalyst so 50 1 160O0ml Z : 1ob /o06 water/acetic acid is stirred in a hydrogen atmosphere for 18 hours. The reaction mixture is filtered through Celite and the flask and the filter are thoroughly washed with approximately 100 ml C: 1 v/v water/acetic acid. iChe) The filtrate is concentrated in a vacuum to a volume of about 5 Oml. Add 300ml of toluene and concentrate the mixture in vacuo to obtain a solid. The solid substance is suspended in 1:10w/o06 methanol/ether, filtered and dried to obtain 1.99g (10095) of the target compound. T1H-NMR (400 MHz, 020-MaO0): А 3.97 (s, 1H), 6.7 (pr t, 2H, )dE8.8), 7.01 (pr t, 2H, 90-5.6). o Obtaining by repeated dissolution
Стадія А". 4-Фторфенілацетилхлорид їмо) Розчин 150г (0.974моль) 4-фторфенілоцтової кислоти і їмл М, М-диметилформаміду в 500мл толуолу при температурі 40"С обробляють 20мл тіонілхлориду і нагрівають до температури 407"С. По краплях додають бо додаткову кількість тіонілхлориду 61.2мл протягом більш 1.5 годин. Після додавання розчин нагрівають при температурі 50"С протягом 1 години, розчинник видаляють у вакуумі і залишкове масло дистилюють при зниженому тиску (1.5мм рт. ст.) з отриманням 150.4г (89.590) цільової сполуки . Т.кип. - 68-70.Stage A". 4-Fluorophenylacetyl chloride is a solution) A solution of 150 g (0.974 mol) of 4-fluorophenylacetic acid and 1 ml of M, M-dimethylformamide in 500 ml of toluene at a temperature of 40 °C is treated with 20 ml of thionyl chloride and heated to a temperature of 407 °C. An additional the amount of thionyl chloride 61.2 ml for more than 1.5 hours. After the addition, the solution is heated at a temperature of 50"C for 1 hour, the solvent is removed under vacuum and the residual oil is distilled under reduced pressure (1.5 mm Hg) to obtain 150.4 g (89.590) of the target compound . T.kip - 68-70.
Стадія В'. Метиловий ефір 2-бром-2-(4-фтор)фенілоцтової кислотиStage B'. 2-bromo-2-(4-fluoro)phenylacetic acid methyl ester
Суміш 150.4г (0.872моль) 4-фторфенілацетилхлориду і 174.5г (1.09моль) брому опромінюють при 65 температурі 40-5Б0"С кварцовою лампою протягом 5 годин. Реакційну суміш по краплях додають до 400мл метанолу і розчин перемішують протягом 16 годин. Розчинник видаляють у вакуумі і залишкове масло дистилюють при зниженому тиску (1,5мм рт. ст) з отриманням 198.5г (92905) цільової сполуки, т. кип. - 106-110.A mixture of 150.4 g (0.872 mol) of 4-fluorophenylacetyl chloride and 174.5 g (1.09 mol) of bromine is irradiated at a temperature of 65 °C with a quartz lamp for 5 hours. The reaction mixture is added dropwise to 400 ml of methanol and the solution is stirred for 16 hours. The solvent is removed. in vacuum and the residual oil is distilled under reduced pressure (1.5 mm Hg) to obtain 198.5 g (92905) of the target compound, boiling point - 106-110.
Стадія С. Метил (5)-(4-фторфеніл)гліцинStage C. Methyl (5)-(4-fluorophenyl)glycine
Розчин 24.7г (0.1моль) метилового ефіру 2-бром-2-(4-фтор)фенілоцтової кислоти і 2.28г (0.01моль) бензилтриетиламоній хлориду в 25мл метанолу обробляють 6.8г (0.105моль) азиду натрію і отриману суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують; фільтрат розбавляютьA solution of 24.7 g (0.1 mol) of 2-bromo-2-(4-fluoro)phenylacetic acid methyl ether and 2.28 g (0.01 mol) of benzyltriethylammonium chloride in 25 ml of methanol is treated with 6.8 g (0.105 mol) of sodium azide and the resulting mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is filtered; the filtrate is diluted
БОмл метанолу і гідрують в присутності 0.5г 1095 Ра/С при тиску 3,515кг/см? (50 рві) протягом 1 години. Розчин фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі.BOml of methanol and hydrogenated in the presence of 0.5 g of 1095 Ra/C at a pressure of 3.515 kg/cm? (50 rvi) for 1 hour. The solution is filtered and the solvent is removed in vacuo.
Залишок розподіляють між 1095 водним розчином карбонату натрію і етилацетатом. Органічну фазу 70 промивають водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі з отриманням 9.8г цільової сполуки у вигляді масла.The residue is distributed between 1095 aqueous solution of sodium carbonate and ethyl acetate. The organic phase 70 is washed with water, a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to obtain 9.8 g of the target compound in the form of an oil.
Стадія ОЩ. Метиловий ефір (5)-(4-фторфеніл)гліцинуOSH stage. Methyl ester of (5)-(4-fluorophenyl)glycine
Розчин 58.4г метилового ефіру (ж)-4-фторфенілгліцину в 10Омл 7 : 1об/об етанол/вода змішують з розчином 28.6г (0.0799моль) О0,0'-(ї)-дибензоїлвинної кислоти ((ї)-ДБВК) (28.бг, 0.0799моль) в 11Омл 7 : 1об/об 75 етанол/вода і отриманий розчин вистоюють при кімнатній температурі. Після завершення кристалізації додають етилацетат (220мл) і отриману суміш охолоджують до температури -207С і фільтрують з отриманням 32.4г метилового ефіру (5)-(4-фторфеніл)гліцину, (4)-ДБВК солі (еі - 93.295). Маточні рідини концентрують у вакуумі і вільну основу вивільняють, розподіляючи між етилацетатом і водним розчином карбонату натрію. Розчин вільної основи, отриманої таким чином, в 11Омл 7 : 1об/об етанол/вода змішують з розчином 28.6г (0.0799моль) 20. 9,0'-(-)-дибензоїлвинної кислоти (-) (-ДБВК) (28.6бг, 0.0799моль) в 110мл 7 : Т1об/об етанол/вода і отриманий розчин вистоюють при кімнатній температурі. Після завершення кристалізації додають етилацетат (22Омл) і отриману суміш охолоджують до температури -207"С і фільтрують з отриманням 47.0г метилового ефіру (К)-(4-фторфеніл) гліцину, (-)-ДБВК солі (еі-75.895). Повторне використання маточних рідин і додавання (ї)-ДБВК дає другу частину 7.4г (5)-(4- фторфеніл)гліцинату, (ї)-ДБВК сіль (еі-96.496). Обидві частини (5)-аміноефіру с (39.8г) об'єднують в 200мл 7 : 10б/об етанол/вода, нагрівають протягом 30 хвилин і охолоджують до кімнатної температури. Додавання етилацетату, охолоджування і фільтрація дає З31.7г (5)-(4-фторфеніл)гліцинату, і9) (4)-ДБВК солі (еі»9895). Енантіомерні надлишки визначають хіральною ВЕРХ (Стом/п-раск СЕ(ю) 5906 МЕОН у водн. НСІО4 рн 2, 1.5мл/хв 40"С 200нм). Суміш 17.5г (5)-(4-фторфеніл)гліцинату, (ї4)-ДБВК солі і З2мл 5.5 МA solution of 58.4 g of (g)-4-fluorophenylglycine methyl ether in 10 ml of 7:1 v/v ethanol/water is mixed with a solution of 28.6 g (0.0799 mol) of O0,0'-(i)-dibenzoyltartaric acid ((i)-DBVK) ( 28.bg, 0.0799mol) in 11Oml 7 : 1v/v 75 ethanol/water and the resulting solution is allowed to stand at room temperature. After the completion of crystallization, ethyl acetate (220 ml) is added and the resulting mixture is cooled to a temperature of -207C and filtered to obtain 32.4 g of (5)-(4-fluorophenyl)glycine methyl ether, (4)-DBVK salt (ei - 93.295). The mother liquors are concentrated in vacuo and the free base is released by partitioning between ethyl acetate and aqueous sodium carbonate. A solution of the free base obtained in this way in 11 Oml 7 : 1 v/v ethanol/water is mixed with a solution of 28.6 g (0.0799 mol) of 20. 9,0'-(-)-dibenzoyltartaric acid (-) (-DBVK) (28.6 bg , 0.0799mol) in 110 ml of 7: T1v/v ethanol/water and the resulting solution is allowed to stand at room temperature. After crystallization is completed, ethyl acetate (22 Oml) is added and the resulting mixture is cooled to a temperature of -207"C and filtered to obtain 47.0 g of (K)-(4-fluorophenyl)glycine methyl ether, (-)-DBVK salt (ei-75.895). Repeat the use of mother liquors and the addition of (i)-DBVK gives the second part 7.4 g of (5)-(4-fluorophenyl)glycinate, (i)-DBVK salt (ei-96.496). Both parts of (5)-amino ester with (39.8 g) combine in 200 ml of 7 : 10 v/v ethanol/water, heat for 30 minutes and cool to room temperature Addition of ethyl acetate, cooling and filtration gives 31.7 g of (5)-(4-fluorophenyl)glycinate, i9) (4) - DBVK salt (ei»9895). Enantiomeric excesses are determined by chiral HPLC (Stom/p-rask CE(yu) 5906 MEON in aq. NSIO4 pH 2, 1.5ml/min 40"C 200nm). A mixture of 17.5 g of (5)-(4-fluorophenyl)glycinate, (14)-DBVK salt and 32 ml of 5.5 M
НСЇ (32мл) нагрівають в колбі із зворотним холодильником протягом 1.5 годин. Реакційну суміш концентруютьу « зо вакуумі і залишок розчиняють в 40мл води. Водний розчин промивають ЗХх30 мл етилацетату і шари розділяють. рН водного шару доводять до 7 гідроксидом амонію і осілу тверду речовину фільтрують з отриманням 7.4г со цільової сполуки (еі-98.890). оNSI (32 ml) is heated in a reflux flask for 1.5 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum and the residue is dissolved in 40 ml of water. The aqueous solution is washed with 3x30 ml of ethyl acetate and the layers are separated. The pH of the aqueous layer was adjusted to 7 with ammonium hydroxide and the settled solid was filtered to obtain 7.4 g of the target compound (EI-98.890). at
Приклад 2 3-(5)-(4-фторфеніл)-4-бензил-2-морфолінон -Example 2 3-(5)-(4-fluorophenyl)-4-benzyl-2-morpholinone -
Стадія А. М-Бензил (5)-(4-фторфеніл)гліцину юStage A. M-Benzyl (5)-(4-fluorophenyl)glycine yu
Розчин 1.87г (11.05ммоль) (5)-(4-фторфеніл)гліцину і 1.12мл (11.1ммоль) бензальдегіду в 11.1мл 1М водного розчину гідроксиду натрію і 1їмл метанолу при температурі ОС обробляють 165мг (4.4ммоль) боргідриду натрію. Охолоджуючу баню видаляють і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 « хвилин. До реакційної суміші додають другу порцію бензальдегіду (1.12мл (11.1ммоль)) і боргідриду натрію (165мг (4.4ммоль)) і перемішування продовжують протягом 1.5 годин. Реакційну суміш розподіляють між 100мл - с ефіру і 5Омл води і шари розділяють. Водний шар відділяють і фільтрують з видаленням невеликої кількості ц нерозчинного матеріалу. Фільтрат підкисляють до рН 5 2 М водним розчином соляної кислоти і осілу тверду "» речовину фільтрують, промивають водою, потім ефіром і сушать з отриманням 1.95г цільової сполуки . ТІН-ЯМР (400 МГц, 020 -Маоб): А 3.33 (АВ кв, 2Н, 9-8.4), 3.85 (с, 1Н), 6.79-7.16 (м, 4Н).A solution of 1.87 g (11.05 mmol) of (5)-(4-fluorophenyl)glycine and 1.12 ml (11.1 mmol) of benzaldehyde in 11.1 ml of a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide and 1 ml of methanol at room temperature is treated with 165 mg (4.4 mmol) of sodium borohydride. The cooling bath is removed and the resulting mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. A second portion of benzaldehyde (1.12 ml (11.1 mmol)) and sodium borohydride (165 mg (4.4 mmol)) was added to the reaction mixture, and stirring was continued for 1.5 hours. The reaction mixture is distributed between 100ml of ether and 5Oml of water and the layers are separated. The aqueous layer is separated and filtered to remove a small amount of insoluble material. The filtrate is acidified to pH 5 with a 2 M aqueous solution of hydrochloric acid and the settled solid substance is filtered, washed with water, then with ether and dried to obtain 1.95 g of the target compound. TIN-NMR (400 MHz, 020 -Maob): А 3.33 (AB sq , 2H, 9-8.4), 3.85 (s, 1H), 6.79-7.16 (m, 4H).
Стадія В. 3-(5)-(4-фторфеніл)-4-бензил-2-морфолінон с Суміш 1.95г (7.Бммоль) М-бензил(5)-(4-фторфеніл)гліцину, 3.9Омл (22.5ммоль) М,М-діззопропілетиламіну, б.БОмл (75.О0ммоль) 1,2-диброметану і 40мл М,М-диметилформаміду перемішують при температурі 1007 ї протягом 20 годин (розчинення всіх твердих речовин відбувається при нагріванні). Реакційну суміш потім (ав) охолоджують і концентрують у вакуумі. Залишок розподіляють між 25Омл ефіру і 10Омл 0.5 М розчину кислого сульфату калію і шари розділяють. Органічний шар промивають 100мл насиченого водного розчину бікарбонатуStage B. 3-(5)-(4-fluorophenyl)-4-benzyl-2-morpholinone with a mixture of 1.95 g (7.5 mmol) of M-benzyl(5)-(4-fluorophenyl)glycine, 3.9 Oml (22.5 mmol ) M,M-diisopropylethylamine, b.BOml (75.O0mmol) of 1,2-dibromoethane and 40ml of M,M-dimethylformamide are stirred at a temperature of 1007 °C for 20 hours (dissolution of all solids occurs during heating). The reaction mixture is then (av) cooled and concentrated in vacuo. The residue is distributed between 25 Oml of ether and 10 Oml of 0.5 M acid potassium sulfate solution and the layers are separated. The organic layer is washed with 100 ml of saturated aqueous bicarbonate solution
Со натрію, ЗХ1І50мл води, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 125г (Че) силікагелю з використанням З : 1об/о0б гексани/ефір в якості елюенту, дає 1.58г (7495) цільової сполуки у вигляді масла. ТН-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): дл 2.65 (дт, 1Н, 9-3.2, 12.8), 3.00 (дт, 1Н, 9У-12.8, 2.8), 3.16 (д, 1Н, 2-13.6), 3.76 (д, 1Н, 9У-13.6), 4.24 (с, 1Н), 4.37 (дт, 1Н, 9-13.2, 3.2), 4.54 (дт, 1Н, 9-2.8, 13.2), 7.07-7.56 (м, 9Н).Sodium bicarbonate, Х1Х50 ml of water, dried over magnesium sulfate and concentrated in a vacuum. Flash chromatography on 125g (Che) silica gel using C:1v/v hexanes/ether as eluent gave 1.58g (7495) of the target compound as an oil. TN-NMR (400 MHz, SOSIZ): dl 2.65 (dt, 1H, 9-3.2, 12.8), 3.00 (dt, 1H, 9U-12.8, 2.8), 3.16 (d, 1H, 2-13.6), 3.76 ( d, 1H, 9U-13.6), 4.24 (s, 1H), 4.37 (dt, 1H, 9-13.2, 3.2), 4.54 (dt, 1H, 9-2.8, 13.2), 7.07-7.56 (m, 9H) .
Приклад З о 2-(К)-(3,5-Біс(трифторметил)бензоїлоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-бензилморфолінExample C o 2-(K)-(3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyloxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-benzylmorpholine
Розчин 2.67г (10,Оммоль) 3-(К)-(4-фтор)феніл-4-бензил-2-морфолінону в 40мл сухого ТГФ охолоджують до іме) температури -78"С. Холодний розчин обробляють 12.5мл 1.0 М І -Зеїесігідео, розчином в ТГФ, зберігаючи внутрішню температуру реакції нижче -707"С. Отриманий розчин перемішують холодним протягом 45 хвилин і бо реакційну суміш загружають 3.б0мл (20.Оммоль) 3,5-біс(трифторметил)бензоїлхлоридом. Отриману жовту суміш перемішують холодною протягом ЗО хвилин і реакцію гасять 5Омл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Гашену суміш розподіляють між ЗО0Омл ефіру і 5Омл води і шари розділяють. Органічний шар сушать над сульфатом магнію. Водний шар екстрагують З0Омл ефіру; екстракт сушать і об'єднують з вихідною органічною фазою. Об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 150г силікагелю з 65 використанням 37 : Зоб/об гексани/ефір в якості елюенту, дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини (8390 вихід). Мас спектр (ББА): т/7 528 (МАН, 25906), 270 (10095). ЛН-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ, ррт): А 2.50 (дт, 1Н,A solution of 2.67 g (10.0 mmol) of 3-(K)-(4-fluoro)phenyl-4-benzyl-2-morpholino in 40 ml of dry THF is cooled to a temperature of -78°C. The cold solution is treated with 12.5 ml of 1.0 M I -Zeiesigideo, solution in THF, keeping the internal temperature of the reaction below -707"С. The obtained solution is stirred cold for 45 minutes, and the reaction mixture is loaded with 3.0 ml (20.Omol) of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride. The resulting yellow mixture is stirred cold for 30 minutes and the reaction is quenched with 5 Oml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The quenched mixture is distributed between 300 ml of ether and 5 ml of water and the layers are separated. The organic layer is dried over magnesium sulfate. The aqueous layer is extracted with 30 Oml of ether; the extract is dried and combined with the original organic phase. The combined organic phases are concentrated in a vacuum. Flash chromatography on 150 g of silica gel with 65 using 37:v/v hexanes/ether as eluent afforded the target compound as a solid (8390 yield). Mass spectrum (BBA): t/7 528 (MAN, 25906), 270 (10095). LN-NMR (400 MHz, SOSIZ, ppt): А 2.50 (dt, 1Н,
93.2, 12.0), 2.96 (пр. д, 1Н, 9У-12.0), 2.98 (д,1Н, 1-13.6), 3.74-3.78 (м, 71Н), 3.81(д, 1Н, 9-2.8), 3.94 (д, 1Н, 9-13.6), 4.19 (дт, 9У-2.0, 12.0), 6.20 (д, 71Н, 2-2.8), 6.99 (т, 2Н, 9-84), 7.27-7.38 (м, 5Н), 7.52-7.56 (м, 2Н), 8.09 (с, 1Н), 8.46 (с, 2Н).93.2, 12.0), 2.96 (pr. d, 1H, 9U-12.0), 2.98 (d, 1H, 1-13.6), 3.74-3.78 (m, 71H), 3.81 (d, 1H, 9-2.8), 3.94 (d, 1H, 9-13.6), 4.19 (dt, 9U-2.0, 12.0), 6.20 (d, 71H, 2-2.8), 6.99 (t, 2H, 9-84), 7.27-7.38 (m, 5H ), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.46 (s, 2H).
Приклад 4Example 4
ДиметилтитаноценDimethyltitanocene
Розчин 2.49г (10.О0ммоль) дихлориду титаноцену в 50 мл ефіру в темряві при температурі ОС обробляють 17.Бмл 1.4 М розчину метиллітію в ефірі, зберігаючи внутрішню температуру реакції нижче 57"С. Отриману жовто/жовтогарячу суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і реакцію гасять повільним 7/0 додаванням 25г льоду. Гашену реакційну суміш розбавляють 5Омл ефіру і 25мл води і шари розділяють.A solution of 2.49 g (10.00 mmol) of titanocene dichloride in 50 ml of ether in the dark at room temperature is treated with 17.Bml of a 1.4 M solution of methyllithium in ether, keeping the internal temperature of the reaction below 57"C. The resulting yellow/yellow-hot mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and the reaction is quenched by slowly adding 25g of ice to 7/0.The quenched reaction mixture is diluted with 50ml of ether and 25ml of water and the layers are separated.
Органічний шар сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі з отриманням 2.3Ог (98905) цільової сполуки у вигляді світлочутливої твердої речовини. Диметилтитаноцен повинен зберігатися у вигляді розчину в толуолі при температурі 0"С протягом, принаймні, 2 тижнів без видимого хімічного розкладання. ІН-ЯМР (СОСІЗ, 200 МГЦ, м.д.): А-0.15 (с, 6Н), 6.06 (с, 10Н).The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 2.3 g (98905) of the target compound as a light-sensitive solid. Dimethyltitanocene should be stored in the form of a solution in toluene at a temperature of 0"C for at least 2 weeks without visible chemical decomposition. IN-NMR (SOSIS, 200 MHz, ppm): А-0.15 (s, 6Н), 6.06 ( with, 10H).
Приклад 5 2-(К)-(1-(3,5-Біс(трифторметил)фвніл)етенілоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-бензилмор-фолінExample 5 2-(K)-(1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethenyloxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-benzylmorpholine
Розчин 4.9ммоль 2-(К)-(3,5-біс(трифторметил)бензоїл-оксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-бензилморфоліну і 2.50г (12,Оммоль)диметилтитаноцену в ЗбБмл 1 : Т1об/о0б ТГФ/толуол перемішують на масляній бані при температурі 807С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 150 г силікагелю з використанням З : 1об/об гексани/метиленхлорид в якості елюенту, дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини (6090 вихід). Мас спектр (ББА): т/2 526 (МАН, 7595), 270 (10090). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ, м.д.): 5 2.42 (дт, 9-36, 12.0), 2.90 (пр. д, 1Н, 9У-12.0), 2.91 (д, ЯН, 9У-13.6), 3.62-3.66 (м, 1Н), 3.72 (д, -2.6), 3.94 (д, 1Н, 9-13.6), 4.09 (дт, 9-24, 12.0, 1Н), 4,75 (д, 71Н, 9-32), 4.82 (д, 71Н, 9-32), 5.32 (д, 4-2.6, 1Н), 7.09 (т, 9У-8.8, 2Н), 7.24-7.33 (м, 5Н), 7.58-7.62 (м, 2Н), 7.80 (с, 1Н), 7.90 (с, 2Н). сA solution of 4.9 mmol of 2-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl-oxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-benzylmorpholine and 2.50 g (12.Omol)dimethyltitanocene in ZbBml 1: T1ob/o0b THF/toluene is stirred in an oil bath at a temperature of 807C for 16 hours. The reaction mixture is cooled and concentrated in vacuo. Flash chromatography on 150 g of silica gel using C : 1 v/v hexanes/methylene chloride as eluent gave the target compound as a solid (6090 yield). Mass spectrum (BBA): t/2 526 (MAN, 7595), 270 (10090). "H-NMR (400 MHz, SOSIZ, m.d.): 5 2.42 (dt, 9-36, 12.0), 2.90 (pr. d, 1H, 9U-12.0), 2.91 (d, JAN, 9U-13.6 ), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.72 (d, -2.6), 3.94 (d, 1H, 9-13.6), 4.09 (dt, 9-24, 12.0, 1H), 4.75 (d, 71H , 9-32), 4.82 (d, 71H, 9-32), 5.32 (d, 4-2.6, 1H), 7.09 (t, 9U-8.8, 2H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.58- 7.62 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (s, 2H).
Приклад 6 2-(К)-(1-(5)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфолін і о 2-(5)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфолінExample 6 2-(K)-(1-(5)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenylmorpholine and about 2-(5)-( 1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenylmorpholine
Суміш 1.83г (3.Бммоль) 2-(К)-(1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етенілоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-бензилморфоліну і 80Омг 5 ФA mixture of 1.83 g (3.Bmmol) of 2-(K)-(1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethenyloxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-benzylmorpholine and 80 mg of 5 F
Зо каталізатора родій на оксиді алюмінію в 40мл абсолютного етанолу перемішують в атмосфері водню протягом 24 годин. Каталізатор фільтрують через Целіт; реакційну колбу і фільтр промивають 200мл етилацетату. соThe rhodium catalyst on aluminum oxide in 40 ml of absolute ethanol is stirred in a hydrogen atmosphere for 24 hours. The catalyst is filtered through Celite; the reaction flask and the filter are washed with 200 ml of ethyl acetate. co
Фільтрат концентрують у вакуумі і залишок відстоюють при високому тиску (мм рт. ст., кімнатна температура) «3 досуха.The filtrate is concentrated in a vacuum and the residue is settled at high pressure (mm Hg, room temperature) "3 to dryness.
Залишок розчиняють в 40мл ізопропанолу; додають 800мг 1095 каталізатора паладій на вугіллі і отриману в суміш перемішують в атмосфері водню протягом 24 годин. Каталізатор фільтрують через Целіт; реакційну колбу КУ ії фільтр промивають 200мл етилацетату. Фільтрат концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 50г силікагелю з використанням 2 : 106б/об гексани/ефір, потім З : 206/о6 ефір/гексани в якості елюенту, дає 283г 2-(К)-(1-(5)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну і 763 МГ 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну, обидва у вигляді масла « (загальний вихід 6895). Для 2-(К)-(1-(5)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну: Мас Ще с спектр (ББА): т/7 438 (МАН, 6595), 180 (10095). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ, м.д.): А 1.47 (д, ЗН, 9У-6.8), 1.87 ц (шс, 1Н), 3.03 (дд, 9-2.8, 12.8), 3.17 (дт, 9У-4.0, 12.4, 1Н), 3.43-3.47 (м, 1Н), 3.80 (дт, 9-32, 11.6), 410 "» (д, їн, У-2.2), 4.70 (кв, 9-68, 1Н), 4,87 (д, 71Н, -2.2), 6.99-7.03 (м, 2Н), 7.23-7.27 (м, 2Н), 7.63 (с, 2Н), 7.66 (с, 1Н). Для 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну: Мас спектр (ББА): т/7 438 (МАН, 7596), 180 (10095). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ, м.д.): А 1.16 (д, 9У-6.8), 1.80 (ше, 1 1Н), 3.13 (дд, 9-93.2, 12.4), 3.23 (дт, 9-36, 12.4), З.бЗ(дд, -2.4, 11.2), 4.01 (д, 7Н, 9-24), 4.13 (дт, -1 93.2, 12.0), 4.42 (д, 9-24, 1Н), 4,19 (кв, 1Н, 9У-6.8), 7.04-7.09 (м, 2Н), 7.27-7.40 (м, 4Н), 7.73 (с, 1Н).The residue is dissolved in 40 ml of isopropanol; add 800 mg of 1095 palladium on charcoal catalyst and stir the resulting mixture in a hydrogen atmosphere for 24 hours. The catalyst is filtered through Celite; the reaction flask and the filter are washed with 200 ml of ethyl acetate. The filtrate is concentrated in a vacuum. Flash chromatography on 50g of silica gel using 2 : 106b/v hexanes/ether, then C : 206/o6 ether/hexanes as eluent gives 283g of 2-(K)-(1-(5)-(3,5- bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenylmorpholine and 763 mg of 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy) -3-(5)-(4-fluoro)phenylmorpholine, both as oil " (total yield 6895). For 2-(K)-(1-(5)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenylmorpholine: Mass Also spectrum (BBA): t /7 438 (MAN, 6595), 180 (10095). "H-NMR (400 MHz, SOSIZ, ppm): А 1.47 (d, ZN, 9U-6.8), 1.87 c (shs, 1H), 3.03 (dd, 9-2.8, 12.8), 3.17 (dt . , 1H), 4.87 (d, 71H, -2.2), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.66 (s, 1H). For 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenylmorpholine: Mass spectrum (BBA): t/7 438 (MAN, 7596), 180 (10095). "H-NMR (400 MHz, SOSIZ, ppm): A 1.16 (d, 9U-6.8), 1.80 (she, 1 1H), 3.13 (dd, 9-93.2, 12.4), 3.23 (dt, 9 -36, 12.4), Z.bZ(dd, -2.4, 11.2), 4.01 (d, 7H, 9-24), 4.13 (dt, -1 93.2, 12.0), 4.42 (d, 9-24, 1H) , 4.19 (q, 1H, 9U-6.8), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.73 (s, 1H).
Приклад 7 (ав) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)уметилморф со 50 олінExample 7 (ав) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-oxo-1,2,4-triazolo)umethylmorph so 50 olin
Стадія А. М-Метилкарбоксі-2-хлорацетамідразон іЧе) Розчин 5.0г (66.2ммоль) хлорацетилнітрилу в Збмл сухого метанолу охолоджують до температури 0"С і обробляють 0.105г (1.9ммоль) метоксиду натрію. Крижану баню видаляють і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З0 хвилин. До реакційної суміші потім додають 0.11Омл (1.9ммоль) оцтової кислоти і потім 5.8г (64.9ммоль) метилгідразинкарбоксилату. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі суспензію концентрують у вакуумі і вміщують у високовакуумну лінію на ніч з отриманням 10,5г о (9890) жовтого порошку, частину якого використовують на стадії С нижче. ко Стадія в 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(2-(М-метилкарбоксиацетамідразо-но)мор 60 фолінStage A. M-Methylcarboxy-2-chloroacetamidrazone and Che) A solution of 5.0 g (66.2 mmol) of chloroacetylnitrile in Zbml of dry methanol is cooled to a temperature of 0"C and treated with 0.105 g (1.9 mmol) of sodium methoxide. The ice bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. 0.11 Oml (1.9 mmol) of acetic acid and then 5.8 g (64.9 mmol) of methyl hydrazine carboxylate are then added to the reaction mixture. After stirring for 30 minutes at room temperature, the suspension is concentrated in vacuo and placed in a high vacuum line overnight to obtain 10, 5g o (9890) of yellow powder, part of which is used in stage C below. ko Stage in 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5 )-(4-fluoro)phenyl-4-(2-(M-methylcarboxyacetamidazo-no)mor 60 folin
Розчин 945мг (2.Зммоль)2-(К)-(1-(К)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)фенілморфоліну, 447мг (2.7ммоль) М-метилкарбоксі-2-хлорацетамідразону і 0.78мл (4.5ммоль) М,М-діізопропілетиламіну в 17мл ацетонітрилу перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин.A solution of 945 mg (2.3 mmol)2-(K)-(1-(K)-(3,5bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenylmorpholine, 447 mg (2.7 mmol) M-methylcarboxy-2-chloroacetamidrazone and 0.78 ml (4.5 mmol) of M,M-diisopropylethylamine in 17 ml of acetonitrile are stirred at room temperature for 20 hours.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок розподіляють між 5Омл метиленхлориду і 25мл води. 65 Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 50г силікагелю з використанням 50 : 1 : 0.1 метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію в якості елюенту, дає 1.12гThe reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is distributed between 50 ml of methylene chloride and 25 ml of water. 65 The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Flash chromatography on 50 g of silica gel using 50 : 1 : 0.1 methylene chloride/methanol/ammonium hydroxide as eluent gives 1.12 g
(9090) цільової сполуки у вигляді піни.(9090) of the target compound as a foam.
Стадія (Ф 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил морфолінStage (F 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5 -oxo-1,2,4-triazolo)methyl morpholine
Розчин 1.01г (1.8ммоль) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс((трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(2-(М-метил-карбоксиацетамідразоно)мор фоліну в 15мл ксилолу нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на 5Ог силікагелю з використанням 50 : 1 : 101 метиленхлорид/метанол/гідроксид амонію в якості елюенту, дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини 70 «799 вихід). Мас спектр (ББА): т/2 535 (МАН, 10096), 277 (6096). ТІН-ЯМР (400 МГц, СОСІЗНСОЗОО, м.д.): А. 1.48 (д, 9У-6.8, ЗН), 2.52 (пр. т, 9У-10,4, 1Н), 2.85-2.88 (м, 2Н), 3.47 (д, 9-2. 8, 1Н), 3.63 (д, 9У-14.4, 1Н),Solution 1.01 g (1.8 mmol) 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis((trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4- (2-(M-Methyl-carboxyacetamidazono)morpholine in 15 ml of xylene is heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled and concentrated in vacuo. Flash chromatography on 5Og silica gel using 50 : 1 : 101 methylene chloride/methanol/ammonium hydroxide as an eluent, gives the target compound as a solid 70 "799 yield). Mass spectrum (BBA): t/2 535 (MAN, 10096), 277 (6096). TIN-NMR (400 MHz, SOSIZNSOZOO, m.d. .): A. 1.48 (d, 9U-6.8, ZN), 2.52 (pr. t, 9U-10.4, 1H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.47 (d, 9-2. 8, 1H), 3.63 (d, 9U-14.4, 1H),
З.7О(дд, 9У-2.0, 11.6, 1Н), 4.24 (пр. т, 1Н, 9У-10.8), 4.35 (д, 9У-2.8, 1Н), 4.91 (КБ, 9У-6.8, 1Н), 7.07 (пр. т, 2Н, 9-84), 7.15 (с, 2Н), 7.37-7.40 (м, 2Н), 7.65 (с, 1Н). Аналіз: розраховано для С23Н21Е7М403: С, 51.69; Н, 3.96; М, 10.48; Р, 24.88; знайдено С, 51.74; Н, 4.04; М, 10.50; Р, 24.59. Зразок, отриманий за даною 75 методикою, далі ідентифікували як поліморфну Форму ІІ. Вона характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою з характерним відображенням приблизно: 12.6, 16.7, 17.1, 17,2, 18.0, 20.1, 20.6,21.1,22.8, 23.9 і 24.87 (2 тета).Z.7O(dd, 9U-2.0, 11.6, 1H), 4.24 (pr. t, 1H, 9U-10.8), 4.35 (d, 9U-2.8, 1H), 4.91 (KB, 9U-6.8, 1H), 7.07 (pr. t, 2H, 9-84), 7.15 (s, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.65 (s, 1H). Analysis: calculated for С23Н21Е7М403: С, 51.69; H, 3.96; M, 10.48; R, 24.88; found C, 51.74; H, 4.04; M, 10.50; R, 24.59. The sample obtained by this method was further identified as polymorphic Form II. It is characterized by an X-ray powder diffraction pattern with characteristic reflections at approximately: 12.6, 16.7, 17.1, 17.2, 18.0, 20.1, 20.6, 21.1, 22.8, 23.9 and 24.87 (2 theta).
Приклад 8Example 8
ДиметилтитаноценDimethyltitanocene
До добре перемішеної суспензії дихлориду титаноцену (Ср2тісСіІ2) (249г, 1.0О0моль) в толуолі (2.75л), охолодженої до температури -57С (внутрішня температура) додають метилхлдорид магнію (СНЗМаСсІ) (75Омл, 3.0 М в ТГФ, 2.25мМоль) протягом більш 1 години, зберігаючи температуру нижче 8"С. Отриману оранжеву суспензію вистоюють при температурі 0 - 5"С протягом 1 години або до розчинення нерозчинного пурпурногоTo a well-mixed suspension of titanocene dichloride (Cr2TisSiI2) (249g, 1.0O0mol) in toluene (2.75L), cooled to a temperature of -57C (internal temperature), magnesium methyl chloride (SNZMaSsI) (75Oml, 3.0 M in THF, 2.25 mmol) is added over a period of more than 1 hour, keeping the temperature below 8"C. The obtained orange suspension is kept at a temperature of 0 - 5"C for 1 hour or until the dissolution of insoluble purple
Ср2тТісСіІ2. ЯМР використовують для підтвердження завершення реакції (див. нижче), потім реакційну суміш с гасять в розчині 69о водного хлориду амонію (700 мл), зберігаючи при температурі 0-57. Шари розділяють і органічну фазу промивають холодною водою (З3х575мл) і насиченим сольовим розчином (575мл), потім сушать оSr2tTisSiI2. NMR is used to confirm the completion of the reaction (see below), then the reaction mixture is quenched in a solution of 69% aqueous ammonium chloride (700 ml), stored at a temperature of 0-57. The layers are separated and the organic phase is washed with cold water (3 x 575 ml) and saturated saline solution (575 ml), then dried at
Ма2504 (200г). Відфільтрований органічний шар упарюють до 1.5кг (зберігаючи внутрішню температуру 257С або менш). Визначення 95 мас. за допомогою ЯМР показало, що розчин містить 187г продукту (9090, 12.590 мас. розчин в толуол /ТГФ). Звичайно матеріал має чистоту більш ніж 9595, маючи тільки сліди вихідного матеріалуі Фу зо проміжну монометилу. Розчин далі концентрують до 1.0кг з отриманням 18905 мас. розчину в толуолі, більш придатного для дослідження. Однак, присутність незначної кількості ТГФ підвищує стабільність сполуки. соMa2504 (200g). The filtered organic layer is evaporated to 1.5 kg (maintaining an internal temperature of 257C or less). Definition of 95 wt. NMR showed that the solution contains 187 g of product (9090, 12.590 wt. solution in toluene/THF). Typically, the material has a purity greater than 9595, having only traces of the parent material and the monomethyl Fuzo intermediate. The solution is further concentrated to 1.0 kg to obtain 18905 wt. solution in toluene, more suitable for research. However, the presence of a small amount of THF increases the stability of the compound. co
Матеріал зберігають в атмосфері азоту в запечатаній посудині при температурі ОС. 1Н-ЯМР Ср2ті((СНЗ).: Ал о 6.05 (с, 1ОН), -0.05 (с, 6Н). Ср2тТіск(ксСнНаЗ): д 6.22 (с, 10Н), 0.80 (с, ЗН). Ср2тТісСІ2: А 6.56 (с, 10Н). 13Н-ЯМРThe material is stored in a nitrogen atmosphere in a sealed vessel at room temperature. 1H-NMR Sr2ti((CHZ).: Al o 6.05 (s, 1OH), -0.05 (s, 6H). Sr2tTisk(xSnNaZ): d 6.22 (s, 10H), 0.80 (s, 3H). Sr2tTisSi2: A 6.56 (c, 10H). 13H-NMR
Ср2ті(СНЗ)2: А 113.20(Срг), 45.77 (СНЗІ2). Ср2Тіср(енЗ): л 115.86 (Ср2г), 50. 37 (СНЗ). Ср2ТтісСі2г: А 120.18. -Sr2ti(SNZ)2: A 113.20(Srg), 45.77 (SNZI2). Sr2Tisr(enZ): l 115.86 (Sr2g), 50.37 (SNZ). Sr2TtisSi2g: A 120.18. -
Приклад 9 Іо) 4-ФТОР-о-Кфенілметил)аміно) бензолоцтова кислота 4-Фторбензальдегід (7.Окг, 56.4моль) додають до розчину метабісульфіту натрію (5.7бкг, З30О.Змоль) у воді (50л) і промивають метанолом (5л). Додають ціанід натрію (2.83Зкг, 57.7моль) і промивають водою (Зл). Загрузку « перемішують при температурі 25"С протягом 15 хвилин, потім охолоджують до температури 8"С. Додають розчин бензиламіну (6.04кг, 56.4моль) в метанолі (11л). Загрузку нагрівають до температури 347С і перемішують т с протягом 2 годин. Додають воду (2Зл) і загрузку екстрагують ізопропілацетатом (ЗОл). Органічний шар ч промивають водою (2х10л) з подальшим промиванням насиченим водним розчином хлориду натрію (10л), потім ни випаровують при зниженому тиску з отриманням сполуки нітрилу. Загрузку розчиняють в диметилсульфоксиді (50л). Додають карбонат калію (3.27кг, 23.7моль) і промивають диметилсульфоксидом (бл). Додають розчин перекису водню у воді (30905, 9.43л, 83.2моль) і загрузку перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. 1 Суміш розбавляють водою (120л) і охолоджують до температури 13"С. Суміш фільтрують і фільтр промивають - водою (50л). Отримана сполука аміду сушать на фільтрі, потім перемішують в промисловому метилованому спирті (Звл). До суміші додають розчин гранул гідроксиду натрію (3,27кг, 81.75моль) у воді (11л) і промивають («в промисловим метилованим спиртом (бл). Після нагрівання в колбі зворотним холодильником (80"С) протягом 3.5 о 50 годин суміш дистилюють для зниження об'єму, видаляючи промисловий метилований спирт. Суміш розбавляють водою (100л) і екстрагують ізопропілацетатом (Збл). Шари розділяють і водний шар підкисляють до рН 5 - 6Example 9 (10) 4-Fluoro-o-Cphenylmethyl)amino) benzoacetic acid 4-Fluorobenzaldehyde (7.0 kg, 56.4 mol) is added to a solution of sodium metabisulfite (5.7 bkg, 300.3 mol) in water (50 L) and washed with methanol (5 L ). Add sodium cyanide (2.83Zkg, 57.7mol) and wash with water (Zl). The load is stirred at a temperature of 25"C for 15 minutes, then cooled to a temperature of 8"C. A solution of benzylamine (6.04 kg, 56.4 mol) in methanol (11 l) is added. The load is heated to a temperature of 347C and stirred for 2 hours. Water (2 L) is added and the slurry is extracted with isopropyl acetate (3 L). The organic layer is washed with water (2 x 10 L) followed by washing with a saturated aqueous solution of sodium chloride (10 L), then it is evaporated under reduced pressure to obtain the nitrile compound. The load is dissolved in dimethyl sulfoxide (50 l). Add potassium carbonate (3.27 kg, 23.7 mol) and wash with dimethyl sulfoxide (bl). A solution of hydrogen peroxide in water (30905, 9.43l, 83.2mol) is added and the slurry is stirred at room temperature overnight. 1 The mixture is diluted with water (120 l) and cooled to a temperature of 13"C. The mixture is filtered and the filter is washed with water (50 l). The resulting amide compound is dried on a filter, then mixed in industrial methylated spirit (Zvl). A solution of sodium hydroxide granules is added to the mixture (3.27 kg, 81.75 mol) in water (11 l) and washed with industrial methyl alcohol (bl). After heating in a flask with a reflux condenser (80 "С) for 3.5 o'clock 50 hours, the mixture is distilled to reduce the volume, removing industrial methyl alcohol. The mixture is diluted with water (100 l) and extracted with isopropyl acetate (Zbl). The layers are separated and the aqueous layer is acidified to pH 5-6
Ме) концентрованою соляною кислотою. Осілу тверду речовину фільтрують і промивають водою (2х1Ол), потімMe) with concentrated hydrochloric acid. The settled solid substance is filtered and washed with water (2x1Ol), then
Збирають і сушать у вакуумі з отриманням 12.Зкг (8495 вихід з 4-фторбензальдегіду) 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтоваї кислоти.Collect and dry in a vacuum to obtain 12.3 kg (8495 yield from 4-fluorobenzaldehyde) of 4-fluoro-o-Cphenylmethyl)amino|benzeneacetic acid.
Приклад 10Example 10
ГФ) Метиловий ефір 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти гідрохлорид юю 4-Фтор-а- фенілметил)аміно| бензолоцтову кислоту (12,2кг, 47.1моль) суспендують в метанолі (З37л), потім через суміш пропускають газоподібний хлористий водень. Отриману суспензію перемішують при температурі 35 - 45"С протягом З годин потім концентрують до 30 - З5л випаровуванням. Додають метил третбутиловий ефір 60 (20л) і суміш затравлюють метиловим ефіром 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти гідрохлоридом. Під час розвитку засіяного шара додають метил трет-бутиловий ефір (20 л). Суспензію вистоюють протягом 1 години, потім фільтрують. Фільтр промивають метил трет-бутиловий ефір: метанол (95: 5, 8.Ол), потім сушать у вакуумі при температурі 307С з отриманням 12.2кг (8495 вихід) метилового ефіру 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти гідрохлориду. 65 Приклад 11HF) Methyl ether of 4-fluoro-o-Kphenylmethyl)amino|benzoacetic acid hydrochloride, 4-Fluoro-a-phenylmethyl)amino| benzoacetic acid (12.2 kg, 47.1 mol) is suspended in methanol (37 L), then gaseous hydrogen chloride is passed through the mixture. The resulting suspension is stirred at a temperature of 35 - 45"C for 3 hours, then concentrated to 30 - 35 L by evaporation. Methyl tert-butyl ether 60 (20 L) is added and the mixture is treated with methyl ether of 4-fluoro-o-Cphenylmethyl)amino|benzeneacetic acid hydrochloride. During methyl tert-butyl ether (20 L) is added to the development of the seeded layer. The suspension is allowed to stand for 1 hour, then it is filtered. The filter is washed with methyl tert-butyl ether: methanol (95: 5.8.Ol), then it is dried in a vacuum at a temperature of 307C with obtaining 12.2 kg (8495 yield) of methyl ether of 4-fluoro-o-Cphenylmethyl)amino|benzeneacetic acid hydrochloride. 65 Example 11
Метиловий ефір «-аміно-4-фторбензолоцтової кислотиMethyl ester of "-amino-4-fluorobenzeneacetic acid
Метиловий ефір 4-фтор-о-(фенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти гідрохлорид (12.2кг, 39.4моль) додають до суспензії 1090 паладію на вугіллі (1.2кг) в ізопропанолі (50л). Додають форміат амонію (5.Окг, 79.4моль) і суміш нагрівають до температури 5070. Розвиток реакції контролюють ВЕРХ. Суміш фільтрують через Нуйо4-fluoro-o-(phenylmethyl)amino|benzeneacetic acid methyl ether hydrochloride (12.2 kg, 39.4 mol) is added to a suspension of 1090 palladium on charcoal (1.2 kg) in isopropanol (50 L). Ammonium formate (5.Okg, 79.4mol) is added and the mixture is heated to a temperature of 5070. The development of the reaction is monitored by HPLC. The mixture is filtered through Nuyo
Зирегсеі і фільтр промивають ізопропанолом (25л). Фільтрат упарюють до невеликого об'єму і промивають ізопропілацетатом (50л). Залишок розчиняють в ізопропілацетаті (З0л) і промивають 595 водним розчином фосфату калію (40л), з подальшим промиванням насиченим водним хлоридом натрію (10л). Розчин упарюють у вакуумі з отриманням 5.79кг (8790 вихід) рацемічного метилового ефіру о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти. 70 Умови ВЕРХ -колонка: 7ограх КХ-С8, 25см х 4.бмм; температура колонки 40"С; рухома фаза: ацетонітрил:0.19о водна фосфорна кислота (70 : Збоб/об); швидкість потоку Тмл/хв; виявлення: УФ при 220нм; приблизний час утримання: метиловий ефір с-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти: 2.2 хвилини; метиловий ефір 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти 2.6 хвилини. Якщо Через 1 годину залишається непрореагувавший метиловий ефір 4-фтор-о-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти (2290), може бути 75 використана друга порція 1095 паладію на вугіллі (3З00г), суспендованого в ізопропанолі (2.0л) з подальшим додаванням форміату амонію (1.Окг). Нагрівання потім продовжують до повного завершення реакції.Ziregsei and the filter are washed with isopropanol (25 l). The filtrate is evaporated to a small volume and washed with isopropyl acetate (50 L). The residue is dissolved in isopropyl acetate (30 L) and washed with 595% aqueous potassium phosphate solution (40 L), followed by washing with saturated aqueous sodium chloride (10 L). The solution is evaporated in a vacuum to obtain 5.79 kg (8790 yield) of racemic methyl ester of o-amino-4-fluorobenzeneacetic acid. 70 HPLC conditions - column: 7 ogra KH-S8, 25 cm x 4.bmm; column temperature 40"С; mobile phase: acetonitrile: 0.19% aqueous phosphoric acid (70: Zbob/rev); flow rate Tml/min; detection: UV at 220nm; approximate retention time: methyl ester of c-amino-4-fluorobenzeneacetic acid : 2.2 minutes; 4-fluoro-o-Cphenylmethyl)amino|benzeneacetic acid methyl ester 2.6 minutes If unreacted 4-fluoro-o-Cphenylmethyl)amino|benzeneacetic acid methyl ester (2290) remains after 1 hour, a second 75 may be used portion of 1095 palladium on charcoal (3300g) suspended in isopropanol (2.0L) followed by the addition of ammonium formate (1.Okg) Heating is then continued until the reaction is complete.
Приклад 12 (5)- 0-Аміно-4-фторбензолоцтова кислотаExample 12 (5)-0-Amino-4-fluorobenzeneacetic acid
Розчин рацемічного метилового ефіру о-аміно-4-фтор-бензолоцтової кислоти (3.32кг, 18.2моль) в 9690 етанолі (Бл) фільтрують, потім до фільтрату додають воду (500мл). Потім додають розчин ди-О-бензоїл-О-винної кислоти (ДБВК, 1.32кг, З.7моль) у водаетанол (1 : 7, 2.8бл). Кристалізуючуюся суміш охолоджують до температури 57С і вистоюють протягом 1.5 годин. Продукт збирають фільтрацією, промивають вода:етанол (1: 7, 1.1л), сушать на повітрі, потім сушать у вакуумі при температурі 50"С з отриманням 1.91кг метилового ефіру о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти, ДБВК солі (95.890 еї). сA solution of the racemic methyl ester of o-amino-4-fluoro-benzeneacetic acid (3.32 kg, 18.2 mol) in 9690 ethanol (Bl) is filtered, then water (500 ml) is added to the filtrate. Then add a solution of di-O-benzoyl-O-tartaric acid (DBVK, 1.32 kg, 3.7 mol) in water-ethanol (1 : 7, 2.8 ml). The crystallizing mixture is cooled to a temperature of 57C and allowed to stand for 1.5 hours. The product is collected by filtration, washed with water:ethanol (1: 7, 1.1 l), dried in air, then dried in a vacuum at a temperature of 50"C to obtain 1.91 kg of methyl ether of o-amino-4-fluorobenzeneacetic acid, DBVK salt (95.890 eu ). with
Розчинник (6.бл) видаляють з рідин випаровуванням при зниженому тиску. Додають бензальдегід (12Омл) і о розчин перемішують і нагрівають до температури 507С протягом 4 годин. Розчин фільтрують і тверді речовини промивають вода : етанол (1 : 7, 2х150мл) (хіральна ВЕРХ показала, що фільтрат містить рацемічний метиловий ефір о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти). До фільтрату додають розчин ди-О-бензоїл-ЮО-винної кислоти (439Г, б» 20 1.23моль) у вода : етанол (1 : 7, 9бОмл), потім суміш охолоджують до температури 57С і вистоюють протягом 1.5 години. Продукт збирають фільтрацією, промивають вода : етанол (1 : 7, 2хХ1.1л), сушать на повітрі, потім с сушать у вакуумі при температурі 507"С з отриманням 1.05кг метилового ефіру о-аміно-4-фторбензолоцтової о кислоти, ДБВК солі (95.495 еї). Об'єднані порції метилового ефіру ос-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти ДБВК солі становлять 2.96кг (9595 еї). Повторно розчинений метиловий ефір о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти - ДБВК сіль розподіляють між метил трет-бутиловим ефіром (5л) і 5.5 М соляною кислотою (6.2л). Водну фазу ю промивають метил трет-бутиловим ефіром (5л), потім фільтрують.Solvent (6.bl) is removed from liquids by evaporation under reduced pressure. Benzaldehyde (12 Oml) is added and the solution is stirred and heated to a temperature of 507C for 4 hours. The solution is filtered and the solids are washed with water: ethanol (1:7, 2x150 ml) (chiral HPLC showed that the filtrate contains the racemic methyl ester of o-amino-4-fluorobenzeneacetic acid). A solution of di-O-benzoyl-UO-tartaric acid (439G, b" 20 1.23mol) in water : ethanol (1 : 7, 9bOml) is added to the filtrate, then the mixture is cooled to a temperature of 57C and left for 1.5 hours. The product is collected by filtration, washed with water: ethanol (1: 7, 2xX1.1 l), dried in air, then dried in a vacuum at a temperature of 507°C to obtain 1.05 kg of methyl ether of o-amino-4-fluorobenzeneacetic acid, DBVK salt (95.495 eu). The combined portions of o-amino-4-fluorobenzeneacetic acid methyl ester DBVK salt are 2.96 kg (9595 eu). Re-dissolved o-amino-4-fluorobenzeneacetic acid methyl ether - DBVK salt is distributed between methyl tert-butyl ether (5 L) and 5.5 M hydrochloric acid (6.2 L). The aqueous phase is washed with methyl tert-butyl ether (5 L), then filtered.
Метиловий ефір о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти ДБВК сіль (2899г, 29595 еї) розділяють між 5.5 М соляною кислотою (6б.2л) і другим з згаданого вище екстрактом метил трет-бутилового ефіру. Водну фазу « повторно екстрагують метил трет-бутиловим ефіром (бл) і фільтрують. Водні фільтрати об'єднують і Концентрують повільною дистиляцією розчинника. Суміш охолоджують і вистоюють при температурі 5 - с протягом 2 годин. Продукт збирають фільтрацією і сушать на повітрі протягом 30 хвилин з отриманням 4.055кКг ц гідрохлориду (5)-о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти (98.790о еї). ()Перекристалізація з 5.5 М соляної кислоти ,» (Бл) дає гідрохлорид (5)- с-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти у вигляді вологого коржика (3.28кг, 99.895 еї).Methyl ether of o-amino-4-fluorobenzeneacetic acid DBVK salt (2899g, 29595 ei) is separated between 5.5 M hydrochloric acid (6b.2l) and the second of the methyl tert-butyl ether extracts mentioned above. The aqueous phase is re-extracted with methyl tert-butyl ether (bl) and filtered. Aqueous filtrates are combined and concentrated by slow distillation of the solvent. The mixture is cooled and kept at a temperature of 5 - s for 2 hours. The product is collected by filtration and air-dried for 30 minutes to obtain 4.055 kg/h of (5)-o-amino-4-fluorobenzeneacetic acid hydrochloride (98.790 o.e.i.). ()Recrystallization from 5.5 M hydrochloric acid (Bl) gives hydrochloride of (5)-c-amino-4-fluorobenzeneacetic acid in the form of a wet cake (3.28 kg, 99.895 eu).
Цей вологий коржик нагрівають в суміші води (12л) і концентрованої соляної кислоти (375мл). Додають концентрований водний аміак (1.2л) і воду (4л), потім суміш охолоджують до температури 207С і вистоюють 1 протягом ночі. Продукт збирають фільтрацією, промивають водою (бх4л), сушать на повітрі, потім сушать у - вакуумі при температурі 50"С протягом 24 годин з отриманням 1.905кг вільної основи (5)-а-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти (299.795 еї, 4895 вихід з рацемічної суміші метилового о ефіру о-аміно-4-фторбензолоцтової кислоти). Умови хіральної ВЕРХ-колонка: Стомпраск СЕ(т), 15см х 4.5мм;This wet cake is heated in a mixture of water (12 liters) and concentrated hydrochloric acid (375 ml). Concentrated aqueous ammonia (1.2 L) and water (4 L) are added, then the mixture is cooled to a temperature of 207C and allowed to stand overnight. The product is collected by filtration, washed with water (bx4l), dried in air, then dried in a vacuum at a temperature of 50"С for 24 hours with the receipt of 1.905 kg of the free base of (5)-α-amino-4-fluorobenzeneacetic acid (299.795 ei, 4895 output from a racemic mixture of methyl o ester of o-amino-4-fluorobenzeneacetic acid.) Chiral HPLC column conditions: Stomprask CE(t), 15 cm x 4.5 mm;
Го! 20 температура колонки 40"С; рухома фаза; рН 2.0 водна перхлорна кислота : метанол (95 : Боб/об); швидкість потоку Імл/хв; виявлення: УФ при 220нм; приблизний час утримання: (К)- -Аміно-4-фторбензолоцтова кислота: с 2.9 хвилини; (5)- о-Аміно-4-фторбензолоцтова кислота 5.6 хвилини; метиловий ефір (К)-а-Аміно-4-фторбензолоцтової кислоти 7.7 хвилини; метиловий ефір (5)-0-Аміно-4-фторбензолоцтової кислоти 14.0 хвилин. 99 Приклад 13Go! 20 column temperature 40"С; mobile phase; pH 2.0 aqueous perchloric acid: methanol (95: Bob/rev); flow rate Iml/min; detection: UV at 220nm; approximate retention time: (K)- -Amino-4- fluorobenzeneacetic acid: c 2.9 minutes; (5)-o-Amino-4-fluorobenzeneacetic acid 5.6 minutes; (K)-α-Amino-4-fluorobenzeneacetic acid methyl ester 7.7 minutes; (5)-0-Amino-4-methyl ester -fluorobenzeneacetic acid 14.0 minutes 99 Example 13
ГФ) Натрієва сіль (5)-4-фтор-о-(фенілметил)аміно|бензол-оцтової кислоти з Розчин (5)-5-Аміно-4-фторбензодоцтової кислоти (1.00кг, 5,9їмоль) у водному гідроксиді натрію (1 М, 5.91л) фільтрують і додають до 1095 паладію на вугіллі (25г). Додають розчин бензальдегіду (941г, 8.87моль) і бо суміш перемішують в атмосфері водню (3,515кг/см2 (50 рвзії)) протягом 4 годин. Суміш фільтрують і фільтрат випаровують до залишку у вакуумі, потім промивають етанолом (2хЗ3л). Залишок перемішують в киплячому етанолі (1.5л), потім охолоджують до температури 157"С. Суспензію фільтрують і фільтр промивають холодним етанолом (2х500мл), потім сушать у вакуумі при температурі 5572 з отриманням 1.83Зкг (9295 вихід) натрієвої солі (5)-4-фтор-2-Кфенілметил)аміно|бензолоцтової кислоти. 65 Приклад 14 (5)-3-(4-Фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінонгідрохлоридHF) Sodium salt of (5)-4-fluoro-o-(phenylmethyl)amino|benzene-acetic acid from Solution of (5)-5-Amino-4-fluorobenzoacetic acid (1.00 kg, 5.9 mol) in aqueous sodium hydroxide ( 1 M, 5.91 l) is filtered and added to 1095 palladium on charcoal (25 g). A solution of benzaldehyde (941 g, 8.87 mol) is added and the mixture is stirred in a hydrogen atmosphere (3.515 kg/cm2 (50 rpm)) for 4 hours. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to a residue under vacuum, then washed with ethanol (2x33l). The residue is stirred in boiling ethanol (1.5 l), then cooled to a temperature of 157 "C. The suspension is filtered and the filter is washed with cold ethanol (2 x 500 ml), then dried in a vacuum at a temperature of 5572 to obtain 1.83 Zkg (9295 yield) of the sodium salt (5)- 4-fluoro-2-Cphenylmethyl)amino|benzeneacetic acid. 65 Example 14 (5)-3-(4-Fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinone hydrochloride
Натрієву сіль (5)-4-фтор-о-(фенілметил)аміно|бензол-оцтової кислоти (850г, 3.02моль) додають до 1,2-диброметану (4.85кг, 25.вмоль) і діізопропілетиламіну (419г, 3.25моль) в диметилформаміді (14.7г). Суміш нагрівають до температури 907С протягом 5 годин, потім концентрують дистиляцією у вакуумі з видаленням диметилформаміду. Залишок розподіляють між етилацетатом (3.2л) і водою (3.2л). Водний шар екстрагують другою порцією етилацетату (2.Ол). Розчин сушать над сульфатом натрію, потім фільтрують через шар двоокиси кремнію (1.бкгх. Шар двоокису кремнію промивають етилацетатом (8.0л) і фільтрат випаровують у вакуумі.The sodium salt of (5)-4-fluoro-o-(phenylmethyl)amino|benzene-acetic acid (850g, 3.02mol) is added to 1,2-dibromoethane (4.85kg, 25.vmol) and diisopropylethylamine (419g, 3.25mol) in dimethylformamide (14.7g). The mixture is heated to a temperature of 907C for 5 hours, then concentrated by distillation in a vacuum with the removal of dimethylformamide. The residue was partitioned between ethyl acetate (3.2 L) and water (3.2 L). The aqueous layer was extracted with a second portion of ethyl acetate (2.Ol). The solution is dried over sodium sulfate, then filtered through a layer of silicon dioxide (1.bkgh. The layer of silicon dioxide is washed with ethyl acetate (8.0 L) and the filtrate is evaporated under vacuum.
Отриманий залишок розчиняють в суміші ізопропанолу (1.35л) і етилацетату (400мл), потім фільтрують. Додають розчин газоподібного хлороводню в етилацетаті (2.4 М, 1.34л) і суспензію вистоюють на крижаній бані протягом 70 1 години. Суспензію фільтрують і фільтр промивають 1 : 1 ізопропанол: етилацетат (б00мл), з подальшим промиванням метил трет-бутиловим ефіром (б00мл). Тверду речовину сушать у вакуумі з отриманням 749г (7795 вихід, 9890 еї) (5)-3-(4-фторфеніл)-4-"фенілметил)-2-морфолінон гідрохлориду. Умови хіральної ВЕРХ - колонка:The obtained residue is dissolved in a mixture of isopropanol (1.35 l) and ethyl acetate (400 ml), then filtered. A solution of gaseous hydrogen chloride in ethyl acetate (2.4 M, 1.34 L) is added and the suspension is kept in an ice bath for 70 1 hours. The suspension is filtered and the filter is washed with 1:1 isopropanol: ethyl acetate (b00ml), followed by washing with methyl tert-butyl ether (b00ml). The solid substance is dried in a vacuum to obtain 749 g (7795 yield, 9890 e.i.) of (5)-3-(4-fluorophenyl)-4-"phenylmethyl)-2-morpholinone hydrochloride. Conditions of chiral HPLC - column:
Спіга! (0)-Динітробензоїлфенілглщин (ковалентний) нормальна фаза, 25см х 4,б6мм; температура колонки 357; рухома фаза: гексан : етанол (99 : 1об/об); швидкість потоку Тмл/хв; виявлення: УФ при 220нм; приблизний час 7/5 утримання: (к)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінон: 16 хвилин; (5)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінон 17 хвилин.Rush! (0)-Dinitrobenzoylphenylglycine (covalent) normal phase, 25 cm x 4.6 mm; column temperature 357; mobile phase: hexane : ethanol (99 : 1 v/v); flow rate Tml/min; detection: UV at 220 nm; approximate retention time 7/5: (k)-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinone: 16 minutes; (5)-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinone 17 minutes.
Приклад 15Example 15
Рацемізація/розділення (розщеплення) 3-(4-фторфеніл)-4-фенілметил-2-морфолінонуRacemization/separation (cleavage) of 3-(4-fluorophenyl)-4-phenylmethyl-2-morpholino
До розчину 3-(4-фторфеніл)-4-фенілметил-2-морфолінону (тобто К-бензил-4-фторфеніл-1,4-оксазин-2-он)To a solution of 3-(4-fluorophenyl)-4-phenylmethyl-2-morpholino (i.e. K-benzyl-4-fluorophenyl-1,4-oxazin-2-one)
АОг) в ізопропіл ацетаті (110мл) при кімнатній температурі додають розчин (-)-3-бромкамфор-8-сульфокислоти (-)-ЗБКО) (12г) в ацетонітрилі (24мл). Кристалізація починається через 2 - З хвилини. Суспензію перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Додають трифтороцтову кислоту (7мл) і суміш перемішують при температурі 65"С протягом З днів. Суміш охолоджують до 0 - 5"С, вистоюють протягом 1 год і тверду речовину збирають, промивають ізопропіл ацетатом і сушать у вакуумі при температурі 40"С з отриманням сAOg) in isopropyl acetate (110 ml) at room temperature add a solution of (-)-3-bromocamphor-8-sulfonic acid (-)-ZBKO) (12 g) in acetonitrile (24 ml). Crystallization begins after 2 - 5 minutes. The suspension is stirred for 1 hour at room temperature. Trifluoroacetic acid (7 ml) is added and the mixture is stirred at a temperature of 65"C for 3 days. The mixture is cooled to 0 - 5"C, allowed to stand for 1 hour and the solid is collected, washed with isopropyl acetate and dried in a vacuum at a temperature of 40"C to obtain with
М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-ону (-)-3ЗБКС солі: вихід 17.24г, еі 98.695 (5) ізомер. Хіральну композицію рідин, що залишилися, визначають як 7990 (К), 2195 (5). Рідини перемішують при температурі 6570 о протягом З днів, потім охолоджують до температури 0 - 5"С. Тверду речовину збирають, промивають ізопропіл ацетатом і сушать у вакуумі з отриманням наступної порції М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-ону (--ЗБКС солі: вихід 0.84г, еі 98.695 (5) ізомер. Хіральну композицію рідин, що залишилися, визначають як 6490 Ге»! зо (Кк), Зб9ую (5). Рідини упарюють у вакуумі і залишок розчиняють в ізопропіл ацетаті (20мл), що містить трифтороцтову кислоту (Імл) і перемішують при температурі 657"С протягом 20 год. Суміш охолоджують до со температури 0 - 57С протягом 1 год і тверду речовину збирають, промивають ізопропіл ацетатом і сушать у о вакуумі з отриманням наступної порції М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-ону (-)-ЗБКС солі: вихід 2.2г, еі 99.2956 (5) ізомер. Загальна вага (-)-З3БКС солі 20.28г, 9790 вихід. Зразок (0.5г) (-)- ЗБКС солі вM-benzyl-3-(5)-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazin-2-one (-)-3ZBKS salt: yield 17.24g, ei 98.695 (5) isomer. The chiral composition of the remaining liquids is determined as 7990 (K), 2195 (5). The liquids are stirred at a temperature of 6570 o for 3 days, then cooled to a temperature of 0 - 5"C. The solid substance is collected, washed with isopropyl acetate and dried in a vacuum to obtain the next portion of M-benzyl-3-(5)-(4-fluorophenyl) -1,4-oxazin-2-one (--ZBKS salt: yield 0.84g, ei 98.695 (5) isomer. The chiral composition of the remaining liquids is determined as 6490 He»!zo (Kk), Zb9uyu (5). The liquids are evaporated under vacuum and the residue is dissolved in isopropyl acetate (20 ml) containing trifluoroacetic acid (1 ml) and stirred at a temperature of 657°C for 20 hours. The mixture is cooled to a temperature of 0-57°C for 1 hour and the solid is collected, washed with isopropyl acetate and dried in a vacuum to obtain the next portion of M-benzyl-3-(5)-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazin-2-one (-)-ZBKS salt: yield 2.2g, ei 99.2956 (5 ) isomer. Total weight of (-)-Z3BKS salt 20.28g, yield 9790. Sample (0.5g) of (-)-ZBKS salt in
Зз5 залишають, а кількість, що залишилася, перетворюють зворотно в вільну основу. Сіль розподіляють між ю ізопропілацетатом (5Омл) і водою (100мл), що містить 0.88 розчин аміаку (Змл). Шари розділяють і водну фазу екстрагують ізопропілацетатом (25мл). Об'єднані органічні фази промивають водою (25мл). Органічну фазу концентрують до залишку і промивають ізопропілацетатом Кк! отриманням 3-(5)-(4-фторфеніл)-4-фенілметил-2-морфолінону (тобто М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1, 4-оксазин-2-он) у « 70 Вигляді вільної основи: вихід 8.7г, 9395 відновлення, еї 98.495 (5) ізомер. шщ с Іншу порцію М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-океазин-2-ону (-)-ЗБКС солі отримують за описаною вище й методикою за винятком того, що використовують наступні кількості і умови реакції: «» М-бензил-3-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-он (рацемат) (4.96г), (--3БКС в ацетонітрилі (1.85 М, 9.4мл), трифтороцтова кислота (2.1мл) та ізопропілацетат (55мл). Суміш перемішують при температурі 907С протягом 6 днів, потім охолоджують до температури 0 - 5'С і овистоюють протягом години. Тверду сл М-бензил-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-оксазин-2-он (-)-ЗБКС сіль збирають і промивають ізопропілацетатом (2Омл). - Вихід 9.40г (90965); еі 99.69 (5) ізомер. Хіральну композицію рідин, що залишилися, визначали як 8890 (К), 1290 (5). о Приклад 16 (2Бк-цис) /3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфоліниловий ефір 3,5-біс(трифтор-метил)бензолоцтової бо кислотиЗз5 is left, and the remaining amount is converted back into the free base. The salt is distributed between isopropyl acetate (50 ml) and water (100 ml) containing 0.88 ammonia solution (3 ml). The layers are separated and the aqueous phase is extracted with isopropyl acetate (25 ml). The combined organic phases are washed with water (25 ml). The organic phase is concentrated to a residue and washed with isopropyl acetate Kk! obtaining 3-(5)-(4-fluorophenyl)-4-phenylmethyl-2-morpholino (i.e. M-benzyl-3-(5)-(4-fluorophenyl)-1, 4-oxazin-2-one) in " 70 Forms of the free base: yield 8.7g, 9395 reduction, ei 98.495 (5) isomer. shsh c Another portion of M-benzyl-3-(5)-(4-fluorophenyl)-1,4-okeazin-2-one (-)-ZBKS salt is obtained according to the method described above, except that the following amounts are used and reaction conditions: "" M-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazin-2-one (racemate) (4.96 g), (--3BCS in acetonitrile (1.85 M, 9.4 ml), trifluoroacetic acid (2.1ml) and isopropyl acetate (55ml). The mixture was stirred at 907C for 6 days, then cooled to 0-5°C and dried for an hour. A solid sl M-benzyl-3-(5)-(4-fluorophenyl) -1,4-oxazin-2-one (-)-ZBKS salt was collected and washed with isopropyl acetate (2Oml). - Yield 9.40g (90965); ei 99.69 (5) isomer. The chiral composition of the remaining liquids was determined as 8890 ( K), 1290 (5). o Example 16 (2Bk-cis) /3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinyl ether of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoacetic acid
Ге) Перемішену суспензію (5)-3-(4-фторфеніл)-4-(феніл-метил)-2-морфолінон гідрохлориду (2.3Окг, 7.15моль) в етилацетаті (22л) обробляють 1095 водним бікарбонатом натрію (22л). Отриманий органічний розчин послідовно промивають 1095 водним бікарбонатом натрію (11л) і водою (2х11л), потім сушать протягом ночі з 4А молекулярними ситами (Тл). Розчин упарюють, потім промивають тетрагідрофураном (2х3л) для видалення слідів етилацетату. Отриману вільну основу (5)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінону розчиняють в іФ) тетрагідрофурані (19л) і охолоджують до -757С. До суміші додають І -Селектрид (літій три-втор-бутилборгідрид, ко 6.74л, 1.06 М, 7.15моль), зберігаючи температуру нижче -70"С. Суміш вистоюють протягом 15 хвилин, потім додають 3,5-біс(трифторметил)бензоїлхлорид (2.57кг, 9.29моль), зберігаючи температуру нижче -70"С. Реакцію бо Контролюють за допомогою ВЕРХ. Реакцію гасять оцтовою кислотою (205мл) в тетрагідрофурані (800мл) і суміш нагрівають до кімнатної температури протягом ночі. Розчин концентрують у вакуумі і отримане масло розбавляють гексаном (Збл). Суміш промивають послідовно водою (17л), 1095 водним бікарбонатом натрію (3х8.бл) і водою (2х8.5л), потім сушать протягом ночі, використовуючи 4А молекулярні сита (1л). Кількісний аналіз суміші за допомогою ВЕРХ показав, що вона містить 2.44кг (6595 вихід) (2К-цис) бе З-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2- морфолінилового ефіру З,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти. Суміш об'єднують з іншою сумішшю | (2К-цис) 3-(4-фторфеніл)-4--фенілметил)-2-морфолінилового ефіруGe) A stirred suspension of (5)-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenyl-methyl)-2-morpholinone hydrochloride (2.3Okg, 7.15mol) in ethyl acetate (22L) is treated with 1095 aqueous sodium bicarbonate (22L). The obtained organic solution is successively washed with 1095 aqueous sodium bicarbonate (11l) and water (2x11l), then dried overnight with 4A molecular sieves (Tl). The solution is evaporated, then washed with tetrahydrofuran (2x3l) to remove traces of ethyl acetate. The obtained free base (5)-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholino is dissolved in iF) tetrahydrofuran (19l) and cooled to -757C. I-Selectride (lithium tri-tert-butylborohydride, co 6.74 L, 1.06 M, 7.15 mol) is added to the mixture, keeping the temperature below -70"C. The mixture is allowed to stand for 15 minutes, then 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride is added (2.57 kg, 9.29 mol), keeping the temperature below -70 "С. The reaction is controlled by HPLC. The reaction was quenched with acetic acid (205 mL) in tetrahydrofuran (800 mL) and the mixture was warmed to room temperature overnight. The solution is concentrated in vacuo and the resulting oil is diluted with hexane (Zbl). The mixture is washed sequentially with water (17L), 1095 aqueous sodium bicarbonate (3x8.bl) and water (2x8.5L), then dried overnight using 4A molecular sieves (1L). Quantitative analysis of the mixture by HPLC showed that it contained 2.44 kg (6595 yield) of (2K-cis)be 3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinyl ether 3,5-bis(trifluoromethyl)benzeneacetate acid The mixture is combined with another mixture (2K-cis) 3-(4-fluorophenyl)-4-phenylmethyl)-2-morpholinyl ether
3,5-бісс(трифторметил) бензолоцтової кислоти (0.59кг за кількісним аналізом в 7л гексанів), яку отримують перед отриманням описаної вище суміші. Розчини об'єднаних сумішей фільтрують через фільтр з отворами 20мкм, потім розбавляють гексанами (Ол). Розчин неочищеного (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-«-фенілметил)-2-морфолінилового ефіру 3,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти (3.0Зкг за кількісним аналізом, 5.74моль) обробляють соляною кислотою в діетиловому ефірі (9.бл, 1.ОМ) з отриманням білого осаду гідрохлориду (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінилового ефіру 3,5-бісс(трифторметил)бензолоцтової кислоти (гідрохлорид отримують для видалення залишку три-фтор-бутилборану (з І -Селектриду)). Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають гексаном (2х8л), 7/0 потім, сушать в атмосфері азоту. Гідрохлорид продукту розкладають суспендуванням в суміші толуолу (Збл) і 1096 водного бікарбонату натрію (1З3л). Отриманий органічний розчин промивають 1095 водним бікарбонатом натрію (1Зл) і водою (2х18л). Кількісний аналіз розчину толуолу показав, що він містить 3.00кг (2К-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінилового ефіру З3,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти (8095 по площі, скоректованій для толуолу). Суміш зберігають над 4А молекулярними ситами (1л). Умови ВЕРХ - колонка: 7/5 Жограх КХ-С8, 25см х 4.бмм; рухома фаза: ацетонітрил;0.190 водна фосфорна кислота (75 : 25об/об); швидкість потоку 71.бмл/хв; виявлення: УФ при 220О0нм; приблизний час утримання: відновлений (3)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінон: 1.6 хвилини; (5)-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінон: 3.3 хвилини; (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-«-фенілметил)-2-морфоліниловий ефір 3,5-біс(трифторметил) бензолоцтової кислоти: 9.2 го Хвилини.3,5-bis(trifluoromethyl) benzoacetic acid (0.59 kg according to quantitative analysis in 7 liters of hexanes), which is obtained before obtaining the mixture described above. The solutions of the combined mixtures are filtered through a filter with holes of 20 μm, then diluted with hexanes (Ol). A solution of crude (2k-cis) 3-(4-fluorophenyl)-4-"-phenylmethyl)-2-morpholinyl ester of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzeneacetic acid (3.0 kg according to quantitative analysis, 5.74 mol) is treated with hydrochloric acid in diethyl ether (9.bl, 1.OM) with obtaining a white precipitate of hydrochloride (2k-cis) 3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinyl ether of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzeneacetic acid ( hydrochloride is obtained to remove the residue of tri-fluoro-butylborane (from I-Selectride)). The solid substance is collected by filtration, washed with hexane (2x8L), 7/0, then dried in a nitrogen atmosphere. The hydrochloride of the product is decomposed by suspension in a mixture of toluene (Zbl) and 1096 of aqueous sodium bicarbonate (133l). The obtained organic solution is washed with 1095 aqueous sodium bicarbonate (1 L) and water (2 x 18 L). Quantitative analysis of the toluene solution showed that it contained 3.00 kg of (2K-cis) 3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinyl ester of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzeneacetic acid (8095 by area corrected for toluene). The mixture is stored over 4A molecular sieves (1 l). HPLC conditions - column: 7/5 Zhograh KH-S8, 25cm x 4.bmm; mobile phase: acetonitrile; 0.190 aqueous phosphoric acid (75 : 25 v/v); flow rate 71.bml/min; detection: UV at 220O0nm; approximate retention time: reduced (3)-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinone: 1.6 minutes; (5)-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinone: 3.3 minutes; 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoacetic acid (2k-cis)3-(4-fluorophenyl)-4-"-phenylmethyl)-2-morpholinyl ester: 9.2 g Minutes.
Приклад 17 (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс«Трифторметил)фенілі|етенілі|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4--фенілметил)морфолінExample 17 (2k-cis)-2-((1-(3,5-bis"Trifluoromethyl)phenyl|ethenyl|oxy|-3-(4-fluorophenyl)-4--phenylmethyl)morpholine
Розчин (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінилового ефіру 3,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти в толуолі (1.б0кг, 3.02моль) упарюють, потім продувають азотом, сч ов додають тетрагідрофуран (1.бл) з подальшим доданням розчину диметилтитаноцену в толуолі (8.359795 мас., 1.7Зкг реагенту, 8.3моль) (отриманого як описано нижче). Суміш барботують азотом протягом 25 хвилин, потім і) нагрівають до температури 80"С. Суміш вистоюють в темряві протягом 5 годин при температурі 807С, потім охолоджують до температури навколишнього середовища і вистоюють протягом ночі. Розчинник суміші замінюють гептаном вакуумною дистиляцією, зберігаючи температуру нижче 207"С (додають 126бл гептану з Ге! зо бупутньою дистиляцією 120л) (розчинник реакційної суміші замінюють на гептан і суміш обробляють перекисом з бікарбонатним буфером для осадження залишків титану). До охолодженої суміші (7"С) додають воду (22лЛ), со бікарбонат натрію (2.Окг), потім 3095 перекис водню (3.5л). Суміш перемішують при кімнатній температурі о протягом ночі. Фази розділяють, причому велика частина залишку титану залишається у водній фазі. Водну фазу зворотно екстрагують гептаном (Ол) і об'єднані органічні фази фільтрують, промивають водою (2х4л), потім ї- зв концентрують. Неочищений продукт перекристалізовують розчиненням в гарячому метанолі (17л), охолоджуючи ю до температури навколишнього середовища, потім додають воду (1.8л). Матеріал відділяють фільтрацією при температурі ОС. Фільтр промивають 1095 водним метанолом (2л, 0"С), потім тверду речовину сушать при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту (1.45кг 9490 чистого (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс(трифторметил)фенілі|етенілі|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)морфоліну). «A solution of (2k-cis) 3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinyl ether of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzeneacetic acid in toluene (1.0 kg, 3.02 mol) is evaporated, then purged with nitrogen, tetrahydrofuran (1.bl) is added to the mixture, followed by the addition of a solution of dimethyltitanocene in toluene (8.359795 wt., 1.73 kg of reagent, 8.3 mol) (obtained as described below). The mixture is bubbled with nitrogen for 25 minutes, then i) heated to a temperature of 80"C. The mixture is kept in the dark for 5 hours at a temperature of 807C, then cooled to ambient temperature and kept overnight. The solvent of the mixture is replaced by heptane by vacuum distillation, keeping the temperature below 207 "C (add 126bl of heptane with He! with subsequent distillation of 120l) (the solvent of the reaction mixture is replaced with heptane and the mixture is treated with peroxide with a bicarbonate buffer to precipitate titanium residues). Water (22 L), sodium bicarbonate (2.Okg), then 3095 hydrogen peroxide (3.5 L) are added to the cooled mixture (7"C). The mixture is stirred at room temperature overnight. The phases are separated, and most of the remaining titanium remains in the aqueous phase. The aqueous phase is back-extracted with heptane (Ol) and the combined organic phases are filtered, washed with water (2 x 4 L), then concentrated. The crude product is recrystallized by dissolving it in hot methanol (17 L), cooling it to ambient temperature, then water (1.8 L) is added. The material is separated by filtration at room temperature. The filter is washed with 1095 aqueous methanol (2 L, 0"C), then the solid is dried at ambient temperature in a nitrogen atmosphere (1.45 kg of pure 9490 (2k-cis)- 2-((1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl|ethenyl|oxy|-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)morpholine). "
Реагент диметилтитаноцен може бути отриманий таким чином. Метиллітій (590г, 76.9моль) в розчині ств) с диетилового ефіру (4.3895 об/об, 13.5кг) додають до охолодженої (-8"С) добре перемішеної суспензії дихлориду . титаноцену (3.3Бкг, 13.Бмоль) в метил трет-бутиловому ефірі (13.4л), зберігаючи температуру нижче 576. и?» Отриману суспензію вистоюють при температурі 0 - 57"С протягом 1 години. Реакцію гасять додаванням води (вл), зберігаючи температуру між 0 і 8"С. Органічну фазу промивають холодною водою (4хЗл). Потім в органічному шарі замінюють розчинник на толуол дистиляцією з супутнім додаванням толуолу (24л), зберігаючи «сл температуру 25"С або нижче. Кількісний аналіз 906 мас. за допомогою 1Н-ЯМР показав, що розчин містить 1.75кг диметилтитаноцену (6395 вихід, 8.35956 мас розчин в толуолі). Матеріал зберігають в атмосфері азоту приThe reagent dimethyltitanocene can be obtained in this way. Methyllithium (590 g, 76.9 mol) in a solution of diethyl ether (4.3895 vol/vol, 13.5 kg) is added to a cooled (-8"C) well-stirred suspension of titanocene dichloride (3.3 Bkg, 13.Bmol) in methyl tert- butyl ether (13.4 L), keeping the temperature below 576. y? The resulting suspension is kept at a temperature of 0 - 57"C for 1 hour. The reaction is quenched by adding water (bl), keeping the temperature between 0 and 8"C. The organic phase is washed with cold water (4x3L). Then, in the organic layer, the solvent is replaced with toluene by distillation with the simultaneous addition of toluene (24L), keeping the temperature at 25"C or below Quantitative analysis of 906 wt. using 1H-NMR showed that the solution contains 1.75 kg of dimethyltitanocene (6395 yield, 8.35956 mass solution in toluene). The material is stored in a nitrogen atmosphere at
Ш- температурі 07"С. Розвиток реакції контролюють 1Н-ЯМР (250 МГц, СОСІЗ, 1Осек затримка між імпульсами). о Ср2тіме?: А (ррт) 6.05 (с, 1ОН), -0.05 (с, 6Н); Ср2ТІСІМе: А 6.22 (с, 1ОН), 0.80 (с, ЗН); Ср2ТтісіІ2: А 6.56 (с, 10ОН).Sh- at a temperature of 07"C. The development of the reaction is monitored by 1H-NMR (250 MHz, SOSIZ, 1sec delay between pulses). o Ср2Тиме?: А (ррт) 6.05 (с, 1OH), -0.05 (с, 6Н); Ср2ТИСИМе: А 6.22 (s, 1OH), 0.80 (s, ЗН); Ср2ТтисиИ2: А 6.56 (s, 10OH).
Реагент диметилтитаноцен альтернативно може бути отриманий таким чином. До добре перемішеної бо суспензії дихлориду титаноцену (Ср2Тісі2) (6.Ог, 24.1ммоль) в толуолі (/2мл), охолодженої до температуриThe reagent dimethyltitanocene can alternatively be prepared in this way. To a well-mixed suspension of titanocene dichloride (Cr2TiC2) (6.0 g, 24.1 mmol) in toluene (/2 ml), cooled to temperature
Ге) -Б"С, додають по краплях метилхлорид магнію (СНЗМОСІ) (19.8г, 19.2мл, ЗОМ в ТГФ, 57.бммоль, 2.4екв.) протягом більш 10 хвилин, зберігаючи температуру нижче 5"С. Як тільки осяде хлорид магнію, отримують в'язку суспензію. Отриману суспензію вистоюють при температурі 0-Б"С протягом 5Охв, під час чого розчиняється нерозчинний червоний Ср2ТісСі2. Аналіз ЯМР гашеного зразка проводять для підтвердження завершення реакції.He) -BS, add methylmagnesium chloride (SNZMOSI) (19.8g, 19.2ml, ZOM in THF, 57.bmol, 2.4eq) dropwise for more than 10 minutes, keeping the temperature below 5°C. As soon as the magnesium chloride settles, a viscous suspension is obtained. The resulting suspension is kept at a temperature of 0-B"C for 5 minutes, during which the insoluble red Cr2TisSi2 dissolves. NMR analysis of the quenched sample is carried out to confirm the completion of the reaction.
Зразок 0.2мл гасять в 1 мл води і їТмл СОСІЗ. Шар хлороформу використовують безпосередньо для ЯМР іФ) аналізу. Диметилтитаноцен має резонанс при 6.0 м.д. (Ср) групи і -0.2 м.д. (СНЗ група). Сполука монометилу ко має резонанси 0.2 - 0.3 м.д. в нижній частині, і титаноцен дихлорид має резонанс при 6.5 м.д. Реакцію потім гасять додаванням розчину 1095 водного хлориду амонію (20мл) протягом більше 20хв, зберігаючи температуру бо нижче 10"С. Шари розділяють і органічну фазу промивають холодною водою (Зх20мл) і насиченим сольовим розчином (2Омл), потім сушать над Ма2504 (20г). Фільтрований органічний шар концентрують у вакуумі до приблизно половини об'єму. Загальна вага розчину становить 43г і ЯМР аналіз показує 11.295 мас. диметилтитаноцену (4.8г, 96б9о вихід). Рівень ТГФ становить 295, однак, присутність незначної кількості ТГФ збільшує стабільність реагенту. Матеріал зберігають в атмосфері азоту при температурі 0"С. 65 Альтернативно, реагент диметилтитаноцен може бути отриманий таким чином. До добре перемішеної охолодженої суспензії дихлориду титаноцену (249г, 1.0О0моль) в толуолі (2.75л), охолодженої до температуриA sample of 0.2 ml is quenched in 1 ml of water and 1 ml of SOSIZ. The chloroform layer is used directly for NMR and F) analysis. Dimethyltitanocene has a resonance at 6.0 ppm. (Cr) group and -0.2 ppm. (SNZ group). The monomethyl co compound has resonances of 0.2 - 0.3 ppm. in the lower part, and titanocene dichloride has a resonance at 6.5 ppm. The reaction is then quenched by adding a solution of 1095 aqueous ammonium chloride (20ml) for more than 20 minutes, keeping the temperature below 10°C. The layers are separated and the organic phase is washed with cold water (3x20ml) and saturated saline (2Oml), then dried over Ma2504 (20g) . The filtered organic layer is concentrated in vacuo to about half the volume. The total weight of the solution is 43g and NMR analysis shows 11.295 wt dimethyltitanocene (4.8g, 96b9o yield). The THF level is 295, however, the presence of a small amount of THF increases the stability of the reagent. The material is stored in a nitrogen atmosphere at a temperature of 0"C. 65 Alternatively, the reagent dimethyltitanocene can be prepared as follows. To a well-stirred cooled suspension of titanocene dichloride (249g, 1.0O0mol) in toluene (2.75L), cooled to temperature
-5"С (внутрішня температура), додають Мемас!і (75Омл, 3.ОМ в ТГФ, 2.25моль) протягом більше 1год, зберігаючи температуру нижче за 8"С. Отриману жовтогарячу суспензію вистоюють при температурі 0 - 57"С протягом 1 години або до розчинення нерозчинного пурпурного Ср2ТісСІ2. Аналіз ЯМР проводять для підтвердження завершення реакції (див. нижче), потім реакційну суміш гасять в розчині 695 водного хлориду амонію (7О0Омл), зберігаючи температуру 0 - 5"С. Органічну фазу промивають холодною водою (З3х575мл) і насиченим сольовим розчином (575мл), потім сушать над Ма25054 (220г). Фільтрований органічний шар упарюють до 1.5кг (зберігаючи внутрішню температуру 257С або нижче). Кількісний аналіз 96 мас. За допомогою 1Н-ЯМР показав, що розчин містить 187г продукту (90905, 12.590 мас розчин в толуол/ТГФ). Звичайно матеріал має чистоту більше за 95965, 7/0 маючи сліди вихідного матеріалу і проміжну монометилу. Розчин може бути далі сконцентрований до 1.Окг з отриманням 1895 мас. розчину в толуолі, який полегшує проведення кількісного аналізу. Однак, присутність незначної кількості ТГФ збільшує стабільність реагенту. Матеріал зберігають в атмосфері азоту в запечатаній посудині при температурі ОС. 1Н ЯМР Ср2ТімМе2: д Ш5 (с, 6Н); Ср2тісСіІМе: А 6.22 (с, 10ОН), 0.80 (с, ЗН);-5"C (internal temperature), add Memas!i (75Oml, 3.OM in THF, 2.25mol) for more than 1 hour, keeping the temperature below 8"C. The obtained yellow-hot suspension is kept at a temperature of 0 - 57"C for 1 hour or until the dissolution of insoluble purple Cr2TisCl2. NMR analysis is carried out to confirm the completion of the reaction (see below), then the reaction mixture is quenched in a solution of 695 aqueous ammonium chloride (7O0Oml), maintaining the temperature 0 - 5"C. The organic phase is washed with cold water (3x575 ml) and saturated saline solution (575 ml), then dried over Ma25054 (220 g). The filtered organic layer is evaporated to 1.5 kg (maintaining an internal temperature of 257C or lower). Quantitative analysis of 96 wt. Using 1H-NMR showed that the solution contains 187g of product (90905, 12.590 mass solution in toluene/THF). Usually the material has a purity greater than 95965, 7/0 having traces of the original material and intermediate monomethyl. The solution can be further concentrated to 1.Okg to obtain 1895 wt. solution in toluene, which facilitates quantitative analysis. However, the presence of a small amount of THF increases the stability of the reagent. The material is stored in a nitrogen atmosphere in a sealed vessel at room temperature. 1H NMR Cr2TiMe2: d Sh5 (c, 6H); Sr2tisSiIMe: A 6.22 (s, 10OH), 0.80 (s, ZN);
Ср2тісСі2: А 6.56 (с, 10Н). 13 ЯМР Сргтімег2: А 113.20 (Срг), 45.77 (Ме2); Ср2тТіСІМе: А 115.86 (Ср2), 50.37 75 (Ме); Ср2тісіІ2: А 120.18.Sr2tisSi2: A 6.56 (s, 10H). 13 NMR Srgtimeg2: А 113.20 (Srg), 45.77 (Me2); Sr2tTiSIMe: А 115.86 (Sr2), 50.37 75 (Me); Sr2tisiI2: A 120.18.
Умови ВЕРХ - колонка: 7ограх КХ-С8, 25см х 4.бмм; рухома фаза: ацетонітрил: 0.1956 водна фосфорна кислота (65 : З5об/об); швидкість потоку 1.5мл/хв; виявлення: УФ при 220Онм; приблизний час утримання: (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс«Трифторметил)фенілі|етеніл|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)морфолін: 17.2 хвилини; (2к-цис) 3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфоліниловий ефір З,5-біс(три-фторметил)бен-золоцтової кислоти 18.9 хвилини.HPLC conditions - column: 7 ogra KH-S8, 25 cm x 4.bmm; mobile phase: acetonitrile: 0.1956 aqueous phosphoric acid (65:35v/v); flow rate 1.5ml/min; detection: UV at 220 Ohm; approximate retention time: (2k-cis)-2-((1-(3,5-bis-trifluoromethyl)phenyl|ethenyl|oxy|-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)morpholine: 17.2 minutes; (2k-cis) 3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinyl ester of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid 18.9 minutes.
Приклад 18 (2к-цис)-2-((1-І3,5біс((Трифторметил)фенілі|етеніл|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4-(феніл-метил)морфолінExample 18 (2k-cis)-2-((1-I3,5bis((Trifluoromethyl)phenyl|ethenyl|oxy|-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenyl-methyl)morpholine
Розчин (2к-цис)3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)-2-морфолінілового ефіру 3,5-біс(трифторметил)бензолоцтової кислоти (наприклад, розчин утримуючий СУ 4-бензил-2-(К)-(3,5-біс((трифторметил)безоїлоксі)-3-(5)-(4-фторфеніл)-1,4-окса-зин, 2.99кг, 5.6б7моль) в о толуолі упарюють в 100л колбі. Колбу продувають азотом, потім додають тетрагідрофуран (25л) з подальшим додаванням розчину диметилтитаноцену в толуол/ТГФ (12.595 мас, вміст реагенту 4.2кг, 20.2моль). Органічний розчин барботують азотом протягом 25 хвилин, потім нагрівають до температури 80"С. Реакційну суміш вистоюють в темряві протягом 4 год при температурі 807С, потім охолоджують до температури навколишнього (о) середовища. Додають метанол (11.бл) і воду (1.9л) і суміш нагрівають до температури 40"С протягом ночі, при цьому випадає осад титану у вигляді зеленої твердої речовини. Після охолоджування до температури со навколишнього середовища тверду речовину видаляють фільтрацією, фільтр промивають толуолом і отримані («в маточні рідини упарюють. Неочищений продукт перекристалізовують розчиненням в гарячому метанолі (ЗОл), охолоджуванням до температури навколишнього середовища і подальшим додаванням води (3.4л) протягом - більше Згод. Матеріал виділяють фільтрацією при температурі 0О"С, фільтр промивають 1095 водн. метанолом юю при температурі 0"С (2л) і тверду речовину сушать при кімнатній температурі в атмосфері азоту, виділяють 2.55кг. (2К-цис)-2-((1-(З,5-біс«Трифторметил)феніліетеніл|оксі|-3-(4- фторфеніл)-4-(фенілметил)морфоліну(8590).A solution of (2k-cis)3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinyl ether of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzeneacetic acid (for example, a solution containing SU 4-benzyl-2-(K)- (3,5-bis((trifluoromethyl)bezoyloxy)-3-(5)-(4-fluorophenyl)-1,4-oxa-zine, 2.99 kg, 5.6 b7 mol) in otoluene is evaporated in a 100 L flask. The flask is purged with nitrogen , then tetrahydrofuran (25 L) is added, followed by the addition of a solution of dimethyltitanocene in toluene/THF (12.595 mass, reagent content 4.2 kg, 20.2 mol). The organic solution is bubbled with nitrogen for 25 minutes, then heated to a temperature of 80"C. The reaction mixture is kept in the dark for 4 hours at a temperature of 807C, then cooled to ambient temperature. Methanol (11.bl) and water (1.9L) are added and the mixture is heated to a temperature of 40"C overnight, while titanium precipitates in the form of a green solid After cooling to ambient temperature, the solid substance is removed by filtration, the filter is washed with toluene, and the resulting mother liquor evaporate The crude product is recrystallized by dissolving it in hot methanol (300 ml), cooling it to ambient temperature, and then adding water (3.4 liters) for more than 1 hour. The material is isolated by filtration at a temperature of 0"C, the filter is washed with 1095% aqueous methanol at a temperature of 0"C (2 liters) and the solid substance is dried at room temperature in a nitrogen atmosphere, 2.55 kg are isolated. (2K-cis)-2-((1-(3,5-bis"Trifluoromethyl)phenylethenyl|oxy|-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)morpholine (8590).
Приклад 19 (г к-І2а(КУ,За1|-2-(1-ІЗ,5-біс(«Трифторметил)фенілі|ето-ксі|-3-(4-фторфеніл)морфолін « 4-метилбензолсульфонат (сіль)Example 19 (g k-I2a(KU,Za1|-2-(1-IZ,5-bis("Trifluoromethyl)phenyl|etho-xy|-3-(4-fluorophenyl)morpholine" 4-methylbenzenesulfonate (salt)
Розчин (2К-цис)-2-((1-(3,5-біс(трифторметил)фенілі|етеніл|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4--фенілметил)морфоліну - с (1082г, 94905 чистота, 1.94моль) в 1 : 1 етилацетат"етанол (1Зл) змішують з 1095 паладієм на вугіллі (165Гг). а Отриману суспензію обробляють воднем (2,812кг/см2 (40 рві), 20 - 2572) протягом 12год. Реакцію контролюють "» виділенням водню і ВЕРХ. Посудину продувають і каталізатор видаляють фільтрацією. Після промивання каталізатора 1 : 1 етилацетат"етанол (бл) з подальшим промиванням етилацетатом (2л) об'єднані органічні фази, що містять неочищений 1 (а к-Іга(кУ, За1|-2-(1-(3,5-бісх"Трифторметил)феніл|етоксі|-3-(4-фрторфеніл)морфолін, концентрують у вакуумі. -1 Отримують другу порцію, виходячи з 1078г (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс(трифторметил)фенілі|етенілі|оксі|-3-(4-фторфеніл)-4-(фенілметил)морфоліну (1.9Змоль). (ав) Отриманий неочищений (2К-І2а(К),За1|-2-(1-ІЗ,5-біс(Трифторметил)фенілі| етоксі|-3-(4-фторфеніл) морфолін со 50 концентрують у вакуумі і об'єднують з першою порцією. Об'єднані порції неочищеного (г к-І2а(кУЗа1|-2-(1-ІЗ,5-біс"Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл) морфоліну промивають метил іЧе) трет-бутиловим ефіром (2х3л) для видалення залишків етилацетату і етанолу, потім розчиняють в метил трет-бутиловому ефірі (Зл). Кількісний аналіз розчину показав 1348г (3.0Омоль, 8095 вихід) (г к-І2а(кУЗа1|-2-(1-ІЗ,5-біс(«Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл)морфоліну (у вигляді вільної основи). Альтернативно, бОг вінілового ефіру, б5О0мл метил трет-бутилового ефіру (МТБЕ) і 18г 595 Ра на оксиді алюмінію перемішують з воднем під тиском 2,812кг/см (4Орзі) при температурі 407С протягом 12год. Кількісний о аналіз показав 8795 вихід з співвідношенням діастереомерів 91 : 1. Після вистоювання реакційної суміші іме) каталізатор видаляють фільтрацією через ЗоїЇка-Ріос, потім фільтрат концентрують до 14Омл.Solution of (2K-cis)-2-((1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl|ethenyl|oxy|-3-(4-fluorophenyl)-4--phenylmethyl)morpholine) - c (1082g, 94905 purity , 1.94mol) in 1:1 ethyl acetate"ethanol (1 L) is mixed with 1095 palladium on carbon (165 Hg). and The resulting suspension is treated with hydrogen (2.812 kg/cm2 (40 rvi), 20 - 2572) for 12 hours. The reaction is monitored "» by evolution of hydrogen and HPLC. The vessel is purged and the catalyst is removed by filtration. After washing the catalyst 1 : 1 ethyl acetate"ethanol (bl) followed by washing with ethyl acetate (2 l), combined organic phases containing crude 1 (a k-Iha(kU, Za1 |-2-(1-(3,5-bis"Trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluorophenyl)morpholine, concentrate in vacuum. -1 Get the second portion, starting from 1078g of (2k-cis)-2 -((1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl|ethenyl|oxy|-3-(4-fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)morpholine (1.9 mol). (ав) Obtained crude (2K-I2a( K),Za1|-2-(1-3,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluorophenyl)morpholine 50 is concentrated in vacuum and combined with the first portion. combined portions of crude (g k-I2a(kUza1|-2-(1-IZ,5-bis"Trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluorophenyl) morpholine are washed with methyl and Che) tert-butyl ether (2x3l) for removal of residues of ethyl acetate and ethanol, then dissolved in methyl tert-butyl ether (3). Quantitative analysis of the solution showed 1348 g (3.0 Omol, 8095 yield) (g of k-I2a(kUZa1|-2-(1-IZ,5-bis("Trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluorophenyl)morpholine (in as a free base).Alternatively, bOg of vinyl ether, b5O0ml of methyl tert-butyl ether (MTBE) and 18g of 595 Ra on aluminum oxide are mixed with hydrogen under a pressure of 2.812 kg/cm (4 Orzi) at a temperature of 407C for 12 hours. Quantitative o analysis showed 8795 yield with a ratio of diastereomers of 91 : 1. After standing the reaction mixture, the catalyst is removed by filtration through ZoiYika-Rios, then the filtrate is concentrated to 14 Oml.
Першу порцію обробляють теплим (407) розчином п-толуолсульфокислоти моногідратом (575г, 3.0Змоль) в 60 метил трет-бутиловом ефірі (3.2л). Сіль п-толуолсульфокислоти (г к-І2а(кУ),За1|-2-(1-ІЗ,5-біс(Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фтор-феніл)уморфоліну починає кристалізуватися під час додавання. Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і додають гексан (24л).The first portion is treated with a warm (407) solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (575 g, 3.0 mol) in 60 methyl tert-butyl ether (3.2 l). The salt of p-toluenesulfonic acid (g k-I2a(kU),Za1|-2-(1-IZ,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluoro-phenyl)umorpholine) begins to crystallize during addition. The mixture is cooled to ambient temperature and hexane (24 L) is added.
Суміш вистоюють протягом 2 годин, потім продукт збирають фільтрацією. Тверду речовину промивають 4: 1 гексани : метил трет-бутиловий ефір (2х2.5л), потім сушать в атмосфері азоту (1761г (1655г скоректованих для 65 чистоти) (2К-І2а(К),За1|-2-(1-(3,5-біс«Трифторметил)феніліетоксі|-3-"4-фторфеніл)морфолін 4-метилбензолсульфонат (сіль), 94905 мас. 70905 вихід). Альтернативно, до другого розчину додають розчин 16.0г п-ТЗОН моногідрату в б4мл МТБЕ при температурі 357С протягом більше 20хв. Тозилат кристалізують у вигляді густої суспензії. Потім додають 520мл гексанів протягом більше 1 години і суспензію перемішують протягом 2 год при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрують, промивають 2хбОмл 1 : 4 МТБЕ :The mixture is allowed to stand for 2 hours, then the product is collected by filtration. The solid substance is washed with 4: 1 hexanes: methyl tert-butyl ether (2x2.5 l), then dried in a nitrogen atmosphere (1761 g (1655 g corrected for 65 purity) (2K-I2a(K),Za1|-2-(1-( 3,5-bis"Trifluoromethyl)phenylethoxy|-3-"4-fluorophenyl)morpholine 4-methylbenzenesulfonate (salt), 94905 wt. 70905 yield). Alternatively, to the second solution add a solution of 16.0 g of p-TZON monohydrate in b4 ml of MTBE at at a temperature of 357C for more than 20 minutes. Tosylate crystallizes in the form of a thick suspension. Then 520 ml of hexanes are added for more than 1 hour, and the suspension is stirred for 2 hours at ambient temperature. The suspension is filtered, washed with 2 x bOml 1 : 4 MTBE:
Гексани і сушать в розрідженому повітрі з отриманням 51.9г тозилату (7595), що містить 0.996 небажаного діастереомера. Умови ВЕРХ -колонка: 7ограх КХ-С18, 25см х 4.бмм; рухома фаза: ацетонітрил : водний 0.005М гептансульфонат натрію, 0.002М гідрофосфат калію, 0.0005М динатрій гідрофосфат (75 : 2506/о6); швидкість потоку 1.Бмл/хв; виявлення: УФ при 22Онм; приблизний час утримання: (г к-І2а(кУ)За1|-2-(1-ІЗ,5-біс(Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл) морфолін: 4.5 хвилини; М-бензил 70 (г к-Іга(кУЗа1|-2-(1-ІЗ,5-біс"Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл)морфолін: 25.0 хвилин; (2к-цис)-2-((1-(3,5-біс«Трифторметил)фенілі|етеніл| оксі|-3-(4-фторфеніл)-4--фенілметил)морфолін: 30.0 хвилин.Hexanes and dried in rarefied air to obtain 51.9 g of tosylate (7595) containing 0.996 of the undesired diastereomer. HPLC conditions - column: 7 ogra KH-S18, 25 cm x 4.bmm; mobile phase: acetonitrile: aqueous 0.005M sodium heptanesulfonate, 0.002M potassium hydrogen phosphate, 0.0005M disodium hydrogen phosphate (75:2506/o6); flow rate 1.Bml/min; detection: UV at 22 Ohm; approximate retention time: (g k-I2a(kU)Za1|-2-(1-IZ,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluorophenyl)morpholine: 4.5 minutes; M-benzyl 70 ( g k-Iga(kUZa1|-2-(1-IZ,5-bis"Trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluorophenyl)morpholine: 25.0 minutes; (2k-cis)-2-((1- (3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl|ethenyl|oxy|-3-(4-fluorophenyl)-4--phenylmethyl)morpholine: 30.0 minutes.
Умови ВЕРХ -колонка: 7ограх КХ-С18, 25см х 4.бмм; рухома фаза: ацетонітрил : водний 0.005М гептансульфонат натрію, 0.002М гідрофосфат калію, 0.0005М динатрій гідрофосфат (60 : 40об/об); швидкість потоку 1.Бмл/хв; виявлення: УФ при 22Онм; приблизний час утримання: (г к-І2а(КУ,За1|-2-(1-ІЗ,5-біс((Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл)морфолін: 9.0 хвилин; Діастереомер (г к-І2а(кУЗа1|-2-(1-ІЗ,5-біс(«Трифторметил)фенілі|етоксі|-3-(4-фторфеніл)морфоліну: 11.0 хвилин (епімерний в присутності метилової групи).HPLC conditions - column: 7 degrees KH-S18, 25cm x 4.bmm; mobile phase: acetonitrile: aqueous 0.005 M sodium heptanesulfonate, 0.002 M potassium hydrogen phosphate, 0.0005 M disodium hydrogen phosphate (60: 40 v/v); flow rate 1.Bml/min; detection: UV at 22 Ohm; approximate retention time: (g k-I2a(KU,Za1|-2-(1-IZ,5-bis((Trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluorophenyl))morpholine: 9.0 minutes; Diastereomer (g k -I2a(kUZa1|-2-(1-IZ,5-bis("Trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluorophenyl)morpholine): 11.0 minutes (epimeric in the presence of a methyl group).
Приклад 20 (г к-І2а(КУЗа1|-5-Ц2-(1-(3,5-біс(трифторметил)феніл|етоксі|-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|метил/-1,2-дигі дро-ЗН-1,2,4-триазол-3-онExample 20 (g k-I2a(KUZa1|-5-C2-(1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl|ethoxy|-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl|methyl/-1,2 -didro-ZN-1,2,4-triazol-3-one
Порошкоподібний карбонат калію (682г, 4.9Змоль) додають до розчину (2К-І2а(К),За1|-2-(1-(3, 5біс(Трифторметил)фенілі етоксі|-3--4-фторфеніл)морфолін 4-метилбензолсульфонат (солі) (1254г, 2.Обмоль),Powdered potassium carbonate (682g, 4.9 mol) is added to a solution of (2K-I2a(K),Za1|-2-(1-(3, 5bis(Trifluoromethyl)phenylethoxy|-3--4-fluorophenyl)morpholine 4-methylbenzenesulfonate (salt) (1254g, 2.Omol),
М-метилкарбоксі-2-хлорацетамідразону (375г, 2.2бмоль) і диметилформаміду (1Ол). Температуру реакції підтримують в інтервалі від 15 до 25"7С і суміш вистоюють протягом 2,5год. Суміш розбавляють 1 : 1 гексан : сч об Метил трет-бутиловий ефір (1Ол) і 10.995 водним хлоридом амонію (11л). Фази розділяють і водну фазу зворотно екстрагують 1 : 1 гексан: метил трет-бутиловий ефір (2хвл) і потім 1 : 2 гексан : метил трет-бутиловий ефір і) (вл). Об'єднані органічні фази промивають водою (2х15л), потім концентрують у вакуумі. Отриманий матеріал розчиняють в ксилолі (20л) і нагрівають в колбі із зворотним холодильником (1377С). Розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин, потім охолоджують до температури навколишнього середовища, б зо під час чого кристалізується (г к-І2а(кУЗа1|-5-Ц2-(-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніліетоксі|-3-(4-фторфеніл)-4-морфолінил|метил/)-1,2-дигідро- соM-methylcarboxy-2-chloroacetamidrazone (375g, 2.2bmol) and dimethylformamide (1Ol). The reaction temperature is maintained in the range from 15 to 25"7C and the mixture is allowed to stand for 2.5 hours. The mixture is diluted 1 : 1 hexane : 100 ml with methyl tert-butyl ether (1Ol) and 10.995 aqueous ammonium chloride (11L). The phases are separated and the aqueous phase back-extract 1:1 hexane:methyl tert-butyl ether (2xvl) and then 1:2 hexane:methyl tert-butyl ether i) (vl). The combined organic phases are washed with water (2x15l), then concentrated in vacuo. The obtained the material is dissolved in xylene (20 L) and heated in a reflux flask (1377 C). The solution is refluxed for 3 hours, then cooled to ambient temperature, during which it crystallizes (g k-I2a(kUZa1| -5-C2-(-3,5-bis(trifluoromethyl)phenylethoxy|-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl|methyl/)-1,2-dihydro-
ЗН-1,2, 4-триазол-З-он. Суміш вистоюють протягом ночі, потім фільтрують. Фільтр промивають ксилолом (2л), о потім гексанами (2х2л), потім сушать у вакуумі при температурі ЗО"С протягом трьох днів (696г, 6390 вихід (г к-І2а(кУЗа1|-5-Ц2-(-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніліетоксі|-3-(4-фторфеніл)-4-морфолінил|метил/)-1,2-дигідро- ї-ZH-1,2, 4-triazol-Z-one. The mixture is left overnight, then filtered. The filter is washed with xylene (2 l), and then with hexanes (2 x 2 l), then dried in a vacuum at a temperature of 30°C for three days (696 g, 6390 yield (g k-I2a(kUZa1|-5-C2-(-IZ,5- bis(trifluoromethyl)phenylethoxy|-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl|methyl/)-1,2-dihydro-
ЗНн-1,2, 4-триазол-3-ону, тобто ю 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфолін).ZHn-1,2, 4-triazol-3-one, i.e. 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-( 4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine).
Альтернативно, цільовий продукт отримують за наступною методикою з аміну Т5ОН солі (1.90кг, 3.12моль),Alternatively, the target product is obtained by the following method from the amine T5OH salt (1.90 kg, 3.12 mol),
М-метилкарбоксил-2-хлорацетамідразону (516.3г, 3.12моль), К2СОЗ (1.08кг, 2,5екв) і ДМСО (15.бл). До суспензії « болі аміну і порошкоподібного К2СОЗ в ДМСО (7.8л) при температурі 20"С додають розчин пи) с М-метилкарбоксил-2-хлорацетамідразону в ДМСО (7.8л). Першу половину розчину додають швидко (при . незначному охолоджуванні на бані з крижаної води), потім частину, що залишилася, додають протягом більше 1 и?» год. Після додавання реакцію контролюють ЖХ і реакційну суміш гасять холодною водою (15л) і розчином метил трет-бутилового ефіру (МТБЕ) (З30Ол). Органічний шар відділяють і промивають водою, насиченим Мансоз, насиченим розчином солі і Н2О (20 л/кожна промивка) відповідно. Водні шари зворотно екстрагують МТБЕ (15л). с Об'єднані розчини МТБЕ концентрують до масла. Отриманий неочищений продукт розчиняють в ксилолі (25л) і діізопропілетиламіні (6б.25л) і нагрівають в колбі із зворотним холодильником (біля 135"С) і реакціюM-methylcarboxyl-2-chloroacetamidrazone (516.3 g, 3.12 mol), K2SOZ (1.08 kg, 2.5 eq) and DMSO (15.bl). A solution of M-methylcarboxyl-2-chloroacetamidrazone in DMSO (7.8 l) is added to a suspension of amine and powdered K2SOZ in DMSO (7.8 L) at a temperature of 20"C. The first half of the solution is added quickly (with slight cooling in a bath from ice water), then the remaining part is added for more than 1 h? h. After the addition, the reaction is monitored by LC and the reaction mixture is quenched with cold water (15 L) and a solution of methyl tert-butyl ether (MTBE) (30Ol). The organic layer is separated and washed with water, saturated Mansoz, saturated salt solution and H2O (20 L/each wash) respectively. The aqueous layers are back-extracted with MTBE (15 L). c The combined MTBE solutions are concentrated to oil. The resulting crude product is dissolved in xylene (25 L) and diisopropylethylamine (6b.25 L) and heated in a reflux flask (about 135" C) and reaction
Ш- контролюють ХЖ. Для завершення реакції потрібно 4 - 6 годин, реакційний розчин охолоджують до кімнатної о температури протягом ночі і фільтрують з отриманням цільового продукту (очікувана кількість 1.3Зкг, біля 8090, звичайна чистота 98.5 Або). Отриманий неочищений продукт розчиняють в гарячому метанолі (13.Зл), додають со деревне вугілля 133г, потім фільтрують і вугілля промивають гарячим метанолом (3.Зл). Розчин метанолуSh- are controlled by ХЖ. It takes 4-6 hours to complete the reaction, the reaction solution is cooled to room temperature overnight and filtered to obtain the target product (expected amount 1.3Zkg, about 8090, usual purity 98.5 Or). The obtained crude product is dissolved in hot methanol (13.ZL), 133g of charcoal is added, then filtered and the coal is washed with hot methanol (3.ZL). Methanol solution
Ге) охолоджують до кімнатної температури, потім по краплях додають воду (7л). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2год. суспензію фільтрують для виділення обчищеного продукту (тобто 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм ов орфолін) у вигляді білого кристалічної сполуки (очікувана кількість 1.20кг, 9095 відновлення, звичайна чистота 99.5 Адо). Умови ВЕРХ - колонка: 7ограх КХ-С8, 25см х 4.бмм; рухома фаза: (А) ацетонітрил, (В) 0.195 водна (Ф) фосфорна кислота; лінійний градієнт від 40 : 60 АВ до 70 : 30 АВ протягом 10 хвилин; швидкість потоку ка 1.Бмл/хв; виявлення: УФ при 220нм; приблизний час утримання: алкілованої проміжної сполуки: 5.7 хвилини; (г к-Іга(к),За1|-5-Ц2-(1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніліетоксі|-3-(4-фторфеніл)-4-морфолінил|метилі-1,2-дигідро-3 во Н-1,2,4-триазол-3З-он: 8,2 хвилини. Зразок, отриманий за даною методикою, далі ідентифікували як поліморфнуGe) is cooled to room temperature, then water (7 l) is added drop by drop. After stirring at room temperature for 2 hours. the suspension is filtered to isolate the purified product (i.e. 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4- (3-(5-oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylm ovorpholine) in the form of a white crystalline compound (expected amount 1.20 kg, 9095 reduction, normal purity 99.5 Ado). HPLC conditions - column: 7ogra KH-C8, 25 cm x 4.bmm; mobile phase: (A) acetonitrile, (B) 0.195 aqueous (F) phosphoric acid; linear gradient from 40 : 60 AB to 70 : 30 AB for 10 minutes; flow rate ka 1. Bml/min; detection: UV at 220nm; approximate retention time: alkylated intermediate: 5.7 minutes; -3-(4-Fluorophenyl)-4-morpholinyl|methyl-1,2-dihydro-3 in H-1,2,4-triazol-3Z-one: 8.2 minutes. The sample obtained by this method, further identified as polymorphic
Форму ІІ. Вона характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою з характерними відображеннями приблизно: 12.6, 16.7, 17.1, 17.2, 18.0, 20.1,20.6,21.1, 22.8, 23.9 і 24.8" (2 тета).Form II. It is characterized by an X-ray powder diffraction pattern with characteristic reflections approximately: 12.6, 16.7, 17.1, 17.2, 18.0, 20.1, 20.6, 21.1, 22.8, 23.9 and 24.8" (2 theta).
Приклад 21Example 21
Отримання Форми І 65 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфолінуPreparation of Form I 65 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-( 5-oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylmorpholine
Форму 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну отримують завихренням Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну в ізопропілацетаті при температурі 25" з подальшим виділенням отриманої твердої речовини фільтрацією.Form 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo) -1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylmorpholine is obtained by swirling Form I 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5 )-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylmorpholine in isopropyl acetate at a temperature of 25" followed by isolation of the obtained solid substance by filtration.
Подібним образом, Форму 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм 7/0 орфоліну отримують завихренням Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну в етанолі, 2-пропанолі, воді, метанол/вода або ацетонітрилі при температурі 25"С з подальшим виділенням отриманої твердої речовини фільтрацією.Similarly, Form 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-( 5-oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylm 7/0 orpholine is obtained by swirling Form I 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy )-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylmorpholine in ethanol, 2-propanol, water, methanol/ water or acetonitrile at a temperature of 25"C with subsequent separation of the obtained solid substance by filtration.
Приклад 22Example 22
Отримання затравочних кристалів Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфолінуPreparation of seed crystals of Form I 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylm orpholin
Зразок Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну вміщують в невелику алюмінієву чашку і незапечатану чашку вміщують в комірку для диференціальної скануючої калориметрії (0552). Зразок нагрівають від температури навколишнього середовища до 230"С, потім охолоджують зворотно до температури навколишнього середовища. Отриману тверду речовину використовують в якості затравочних кристалів для отримання Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм сч ов орфоліну в промисловому масштабі.Sample Form I 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5 -oxo-1H 4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine is placed in a small aluminum cup and the unsealed cup is placed in a cell for differential scanning calorimetry (0552). The sample is heated from ambient temperature to 230°C, then cooled back to ambient temperature. (4-Fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methyl orpholin on an industrial scale.
Приклад 23 (8)Example 23 (8)
Отримання Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4- триазоло)метилморфоліну Ге! зо 22 літрову колбу загружають Формою І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)-феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н,-1,2,4-триазоло)метил со морфоліну (566г) і 5.7л метанолу. Суміш нагрівають в колбі із зворотним холодильником (65"С) до розчинення о всіх твердих речовин. Розчин охолоджують до температури 50"7С і додають затравку приблизно 200мг Форми 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм ї- орфоліну і охолоджують до температури 45"С під час чого утворюється затравочний шар. Суміш охолоджують ю до температури 267"С з додаванням 2.8л води протягом більш 1 години. Суміш вистоюють при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім нагрівають до температури 70"7С протягом 2 годин для повного завершення перетворення Форми І матеріалу в Форму І. Суміш охолоджують протягом ночі, потім її охолоджують до температури 0"С, вистоюють при температурі 0О"С протягом 70 хвилин, потім фільтрують при температурі -376. «Preparation of Form I 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5 -oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylmorpholine Hezo 22 liter flask is charged with Form I 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl) ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H,-1,2,4-triazolo)methyl co-morpholine (566 g) and 5.7 l of methanol. The mixture is heated in a flask with a reflux condenser (65"C) until all solids dissolve. The solution is cooled to a temperature of 50"7C and about 200 mg of the seed of Form 2-(K)-(1-(K)-(3,5- bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylmy-orpholine and cooled to a temperature of 45"C, during which a seed layer is formed. The mixture is cooled to a temperature of 267"C with the addition of 2.8 liters of water for more than 1 hour. The mixture is kept at room temperature for 2 hours, then heated to a temperature of 70"7C for 2 hours to complete completion of the transformation of Form I of the material into Form I. The mixture is cooled by draft overnight, then it is cooled to a temperature of 0"C, kept at a temperature of 0"C for 70 minutes, then filtered at a temperature of -376. "
Зібраний матеріал сушать у фільтровальному резервуарі, наповненому азотом і віджимають досуха 3 пл») с отриманням 549г (9796).The collected material is dried in a filter tank filled with nitrogen and squeezed dry for 3 pl") to obtain 549 g (9796).
Приклад 24 ;» Отримання Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну с Реакційну посудину пілотної установки загружають 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5- оксо-1Н4Н.-1,2,4-триазоло)Example 24 ;" Preparation of Form I 2-(K)-(1-(K)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5 -oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylmorpholine with 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)- 3-(5)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H4H.-1,2,4-triazolo)
Ш- метилморфоліну (Форма ІІ) (14.5кг) і 158л метанолу. Суміш нагрівають до температури 50"С, під час чого о розчиняються всі тверді сполуки. Додають активоване вугілля (Юагдо (3-60) (1.5кг) через верхнє днище 5р резервуара у вигляді суспензії в бкг метанолу і суміш промивають додатковими 2л метанолу. Суміш нагрівають со із зворотним холодильником (6272) і вистоюють протягом 1год. Суміш охолоджують до температури 60"С іSh- methylmorpholine (Form II) (14.5 kg) and 158 l of methanol. The mixture is heated to a temperature of 50"C, during which all solid compounds dissolve. Activated carbon (Yuagdo (3-60) (1.5 kg) is added through the upper bottom of the 5-r tank in the form of a suspension in 1 kg of methanol, and the mixture is washed with an additional 2 liters of methanol. The mixture heat with a reflux condenser (6272) and stand for 1 hour. The mixture is cooled to a temperature of 60"C and
Ге) фільтрують через 14" фільтр 55 зрагКіег. Після рециркулювання протягом 10 хвилин в оглядове скло не видно ніяких проскакувань, так що потік поступає зворотно в реактор. Суміш потім прокачують через спарклер, потім через ряд 1Омк і 0.бмк прохідних фільтрів і, остаточно, через приймальний резервуар. Потік продувають вперед, в потім в вихідну реакційну посудину струменем додають 50л метанолу. Струмінь рециркулюють протягом 10 хвилин для очищення рециркулюючого потоку і для нагрівання його до температури вище температуриGe) is filtered through a 14" filter 55 zragKieg. After recirculation for 10 minutes, no leaks are visible in the sight glass, so the flow flows back into the reactor. The mixture is then pumped through a sparkler, then through a series of 1Ω and 0.bμ pass filters and, finally , through the receiving tank. The stream is blown forward, then 50 L methanol is jetted into the output reaction vessel. The stream is recirculated for 10 minutes to clean the recirculating stream and to heat it to a temperature above
Ф) навколишнього середовища. Потім її переносять через фільтри в приймальний резервуар. Суміш потім ка концентрують з приблизно 210 літрів до 170 літрів за допомогою атмосферної дистиляції. Зразок демонструє бажану концентрацію, 88г/л (14,9кг, без втрат). Суміш охолоджують до температури 507С і додають затравку бо ЗООг чистої Форми І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етоксі)-3-(5)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н.-1,2,4-триазоло)метилм орфоліну. Утвориться надто легкий затравочний шар, і кристали ледве-ледве визначаються навіть при температурі 45"С. Густу суспензію вистоюють при температурі 457С протягом години, її зовнішній вигляд злегка змінюється. Густу суспензію охолоджують до температури 257С протягом ночі з отриманням суспензії 60.5г/л 65 розчиненої сполуки. У зразку вологого коржика містяться тільки кристали Форми І. Потім додають 83.бкг води (3395 об. до метанолу) протягом більш З годин під поверхнею. Зразки показують 0.195 мас. 030 в надсадочйій рідині і всі кристали є Формою І. Суміш охолоджують до температури 07С протягом більше 2год. Суміш потім наносять на промисловий фільтр у вигляді окремих крапель. Приблизно 15кг шар промивки 2 : 1 МеОН/вода використовують для промивання посудини, в якій ще містяться залишки продукту (вірогідно 500 - 1000г). 15кг осаду, що залишилися, загружають на фільтр через розприскуюче сопло. Збирають 217.8кг маточної рідини і промивку (0,190 мас. 030). Вологий осад (14.8кг) потім сушать протягом ночі при температурі 50"С у вакуумі 27.5" 3 0.2 5СЕМ розгорткою. Через 12 годин ТГ аналіз показав 0.09о мас. втрату. Загальна вага стислої суміші становить 12.82кг цільової сполуки.F) environment. Then it is transferred through filters to the receiving tank. The mixture is then concentrated from about 210 liters to 170 liters by atmospheric distillation. The sample shows the desired concentration, 88g/l (14.9kg, without loss). The mixture is cooled to a temperature of 507C and a seed of pure Form I 2-(К)-(1-(К)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(5)-(4-fluoro) is added )phenyl-4-(3-(5-oxo-1H 4H.-1,2,4-triazolo)methylmorpholine. A too light seed layer is formed, and the crystals are barely detectable even at a temperature of 45"C. A thick suspension is resisted at a temperature of 457C for an hour, its appearance changes slightly. The thick suspension is cooled to a temperature of 257C overnight to obtain a suspension of 60.5g/L of dissolved compound 65. The wet cake sample contains only Form I crystals. Then 83.bkg of water (3395 vol. . to methanol) for more than 3 hours below the surface. Samples show 0.195 wt. 030 in the supernatant and all crystals are Form I. The mixture is cooled to 07C over 2 hours. The mixture is then applied to an industrial filter as individual drops. Approximately 15 kg layer washes 2 : 1 MeOH/water are used to wash the vessel, which still contains the remains of prod ktu (probably 500 - 1000g). The remaining 15 kg of sediment is loaded onto the filter through a spray nozzle. Collect 217.8 kg of uterine fluid and wash (0.190 wt. 030). The wet sediment (14.8 kg) is then dried overnight at a temperature of 50"C in a vacuum with a 27.5" 3 0.2 5SEM sweep. After 12 hours, the TG analysis showed 0.09% by mass. the loss The total weight of the compressed mixture is 12.82 kg of the target compound.
Приклад 25 70 Звичайні фармацевтичні композиції, що містять сполуку даного винаходуExample 25 70 Conventional pharmaceutical compositions containing the compound of this invention
А: Капсули з сухим наповнювачем, утримуючі 5 мг активного інгредієнта наA: Capsules with a dry filler, containing 5 mg of the active ingredient per
Інгредієнт Кількість на капсулуIngredient Quantity per capsule
Активний інгредієнт 5Active ingredient 5
Лактоза 194Lactose 194
Стеарат магнію 1Magnesium stearate 1
Капсула (розмір Мо 1) 200Capsule (size Mo 1) 200
Активний інгредієнт може бути подрібнений до порошку МобО і лактози і стеарат магнію можуть бути пропущені через промокальну тканину МобО в порошок. Об'єднані інгредієнти потім можуть бути змішані протягом 10 Хвилин і насипані в сухі желатинові капсули Мо 1.The active ingredient can be ground to a MobO powder and the lactose and magnesium stearate can be passed through a MobO blotting cloth into the powder. The combined ingredients can then be mixed for 10 minutes and filled into Mo 1 dry gelatin capsules.
В: ТаблеткиA: Tablets
Звичайні таблетки можуть містити активний інгредієнт (5мг), прежелатинізований крохмаль ОБР (82мГ), мікрокристалічну целюлозу (82мг) і стеарат магнію (мг).Conventional tablets may contain the active ingredient (5mg), pregelatinized starch OBR (82mg), microcrystalline cellulose (82mg) and magnesium stearate (mg).
Хоч даний винахід був описаний і проїілюстрований певними конкретними прикладами, фахівцю в даній сч 29 області буде зрозумілим, що різні адаптації, зміни, модифікації, заміщення, розділення і додавання можуть Го) бути внесені в методики і протоколи, не виходячи за рамки даного винаходу. Наприклад, в залежності від сприйнятливості теплокровних, що лікуються, можуть застосовуватися ефективні дозовані форми, відмінні від дозованих форм, вказаних в даному описі, для будь-яких композицій сполучень, описаних вище. Подібним б зо образом, отримані певні фармакологічні реакції можуть мінятися в залежності від вибраної певної активної сполуки, а також від присутності фармацевтичних носіїв і типу препаративної форми і способу її введення, і (ее) такі очікувані відмінності або варіанти результатів узгоджуються з об'єктом і практикою даного винаходу. оAlthough the present invention has been described and illustrated by certain specific examples, it will be apparent to one skilled in the art that various adaptations, changes, modifications, substitutions, separations and additions may be made to the methods and protocols without departing from the scope of the present invention. For example, depending on the receptivity of the warm-blooded being treated, effective dosage forms other than the dosage forms specified herein may be used for any of the compound combinations described above. Similarly, certain pharmacological responses obtained may vary depending on the particular active compound selected, as well as the presence of pharmaceutical carriers and the type of formulation and route of administration, and (ee) such expected differences or variants of results are consistent with the object and practice of this invention. at
Передбачається, що об'єм даного винаходу, визначається формулою винаходу, представленою нижче, і дана формула може інтерпретуватися настільки широко, наскільки це прийнятне. -It is intended that the scope of this invention is defined by the claims presented below, and this claim may be interpreted as broadly as appropriate. -
ІС в)IC c)
Claims (5)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5160097P | 1997-07-02 | 1997-07-02 | |
GBGB9800216.5A GB9800216D0 (en) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist |
PCT/US1998/013766 WO1999001444A1 (en) | 1997-07-02 | 1998-07-01 | Polymorphic form of the tachykinin receptor antagonist 2-(r)-(1-(r) -(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl)ethoxy)-3-(s)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1h,4h-1,2,4,-triazolo) methylmorpholine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA57089C2 true UA57089C2 (en) | 2003-06-16 |
Family
ID=10824888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99127240A UA57089C2 (en) | 1997-07-02 | 1998-01-07 | A polymorphic form of the compound 2-(R)-(1-(R) -(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo) methylmorpholine as tachykinin RECEPTOR antagonist |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR013160A1 (en) |
CO (1) | CO4940431A1 (en) |
GB (1) | GB9800216D0 (en) |
MY (1) | MY126509A (en) |
RS (1) | RS49980B (en) |
UA (1) | UA57089C2 (en) |
-
1998
- 1998-01-07 GB GBGB9800216.5A patent/GB9800216D0/en not_active Ceased
- 1998-01-07 UA UA99127240A patent/UA57089C2/en unknown
- 1998-07-01 AR ARP980103199 patent/AR013160A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-01 RS YUP-721/99A patent/RS49980B/en unknown
- 1998-07-01 MY MYPI98003007A patent/MY126509A/en unknown
- 1998-07-03 CO CO98037640A patent/CO4940431A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO4940431A1 (en) | 2000-07-24 |
RS49980B (en) | 2008-09-29 |
GB9800216D0 (en) | 1998-03-04 |
MY126509A (en) | 2006-10-31 |
AR013160A1 (en) | 2000-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6229010B1 (en) | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist | |
US5968934A (en) | Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents | |
AU735230B2 (en) | Polymorphic form of the tachykinin receptor antagonist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1H,4H-1,2,4,-triazolo) methylmorpholine | |
US6096766A (en) | 3-benzylaminopiperidines as tachykinin receptor antagonists | |
US5962485A (en) | N-(2-benzyloxy-1-phenethyl)-N-(2'-methoxyethyl)amino-methane compounds are useful as tachykinin antagonists | |
JP3245424B2 (en) | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists | |
EP0799231B1 (en) | Spiroketal derivatives, compositions containing them and their use as therapeutic agents | |
US20040138238A1 (en) | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists | |
HU217428B (en) | 3-(5-tetrazolyl-benzyl)amino-piperidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH09507484A (en) | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents | |
US6432952B1 (en) | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist | |
UA57089C2 (en) | A polymorphic form of the compound 2-(R)-(1-(R) -(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo) methylmorpholine as tachykinin RECEPTOR antagonist | |
RU2136675C1 (en) | Derivatives of 3-(5-tetrazolylbenzyl)-aminopiperidine, methods of their synthesis and pharmaceutical composition on said | |
MXPA99012067A (en) | Polymorphic form of the tachykinin receptor antagonist 2-(r)-(1-(r) -(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl)ethoxy)-3-(s)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1h,4h-1,2,4,-triazolo) methylmorpholine |