ES2234039T3 - Uso de antagonistas del receptor nk-1 para tratar trastornos de depresion mayor. - Google Patents
Uso de antagonistas del receptor nk-1 para tratar trastornos de depresion mayor.Info
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Abstract
LA INVENCION SUMINISTRA EL USO DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NK-1 ACTIVO SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN FORMA DE MEDICAMENTO ORAL DE ADMINISTRACION UNA VEZ AL DIA PARA EL TRATAMIENTO DE ESTADOS DEPRESIVOS MAYORES, A PROCEDIMIENTOS PARA SU TRATAMIENTO UTILIZANDO EL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NK-1 Y A LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LO CONTIENEN.
Description
Uso de antagonistas del receptor de
NK-1 para tratar trastornos de depresión mayor.
Esta invención se refiere al tratamiento o
prevención de ciertos trastornos depresivos mediante la
administración de una clase específica de antagonistas del receptor
de NK-1.
Se ha definido un episodio de depresión mayor
como un periodo de al menos dos semanas durante el cual, durante la
mayor parte del día o casi todos los días, hay un estado de ánimo
deprimido o pérdida de interés o placer en todas, o casi todas, las
actividades. El individuo también puede experimentar cambios en el
apetito o el peso, el sueño y la actividad psicomotora; disminución
de la energía; sentimientos de baja estima o de culpabilidad;
dificultad para pensar, concentrarse o para tomar decisiones, y
pensamientos recurrentes de muerte o ideas, planes o intentos de
suicidio. Uno o más episodios de depresión mayor pueden dar lugar a
un diagnóstico de trastorno de depresión mayor (Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta edición, American
Psychiatric Association, 1994).
Por lo general, los regímenes terapéuticos
incluyen el uso de antidepresivos tricíclicos (ATC), inhibidores de
la monoamino oxidasa (IMAO), algunos fármacos psicotrópicos,
carbonato de litio y tratamiento electroconvulsivo (TEC) (véase R.
J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9ª edición, capítulo 19,
McGraw-Hill, 1996 para revisión). Más recientemente,
se están desarrollando nuevas clases de fármacos antidepresivos,
incluidos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS), inhibidores específicos de la recaptación de monoamina y
agonistas y antagonistas del receptor 5HT_{1A}.
El tratamiento farmacológico más establecido para
el control de la enfermedad depresiva son los antidepresivos
tricíclicos. Por ejemplo, los pacientes deprimidos con alteraciones
considerables del sueño y ansiedad pueden tratarse con un
antidepresivo tricíclico sedante tal como amitriptilina; para otros
pacientes se pueden usar compuestos menos sedantes tales como
imipramina o desepramina. Además de inhibir la captación de
noradrenalina y 5-hidroxitriptamina, los
antidepresivos tricíclicos también poseen propiedades antagonistas a
una variedad de receptores de neurotransmisores, incluidos
receptores colinérgicos muscarínicos, adrenoceptores \alpha_{1}
y receptores H_{1} de la histamina. Estos efectos antagonistas de
los receptores son responsables de gran parte del perfil de efectos
secundarios de los antidepresivos tricíclicos y, en particular, sus
efectos secundarios anticolinérgicos que son particularmente
problemáticos en pacientes con hipertrofia prostática o glaucoma.
Entre otros efectos secundarios se incluyen sequedad de boca,
taquicardia, dificultad en la acomodación visual, estreñimiento,
retención urinaria, disfunción sexual, deterioro cognitivo,
hipotensión postural y ganancia de peso.
Por lo general, los inhibidores de la monoamino
oxidasa se prescriben para pacientes que no han respondido a
antidepresivos tricíclicos o al tratamiento electroconvulsivo. Al
igual que con los antidepresivos tricíclicos, el uso de IMAO está
asociado con una serie de efectos secundarios, incluidos mareos,
espasmos musculares, confusión, manía, taquicardia, hipotensión
postural, hipertensión, sequedad de boca, visión borrosa,
impotencia, edema periférico, daño hepatocelular y leucopenia.
De las nuevas clases de antidepresivos, los
inhibidores de la recaptación de serotonina se prescriben cada vez
con más frecuencia, en particular en pacientes en los que el uso de
antidepresivos tricíclicos está contraindicado a causa de sus
efectos anticolinérgicos y cardiotóxicos. Normalmente, los ISRS, tal
como fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina no son
sedantes. Además, los ISRS no estimulan el apetito y pueden por
tanto, ser adecuados para pacientes en los que la ganancia de peso
sería poco deseable. Sin embargo, los ISRS no carecen de sus propios
efectos secundarios, incluidos náuseas, diarrea, sequedad de boca,
reducción del apetito, dispepsia, vómitos, cefaleas, nerviosismo,
insomnio, ansiedad, temblores, mareos, fatiga, disminución de la
libido, faringitis, disnea, exantema cutáneo y disfunción
sexual.
Cualquiera que sea el fármaco usado hay un
retraso de, por lo general, dos, tres o incluso cuatro semanas antes
de que se observe un efecto terapéutico. Este periodo de retraso
puede ser particularmente difícil para un paciente con una
enfermedad de depresión mayor.
Se están desarrollando antagonistas del receptor
de la neurocinina 1 (NK-1; sustancia P) para el
tratamiento de una serie de trastornos fisiológicos asociados con un
exceso o un desequilibrio de las taquicininas, y, en particular, de
la sustancia P. Entre los ejemplos de trastornos en los que está
implicada la sustancia P se incluyen trastornos del sistema nervioso
central tales como ansiedad, depresión y psicosis (véase, por
ejemplo, la descripción de las patentes internacionales (PCT)
números WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798),
Por otro lado, en la Memoria descriptiva de la
Patente Europea nº 0 286 928 se describen inhibidores de la enzima
prolil endopeptidasa, enzima que degrada neuropéptidos tales como la
sustancia P, en la que dichos inhibidores de la enzima poseen una
acción antipsicótica, ansiolítica y antidepresiva. Por tanto, cabría
esperar que la degradación de la sustancia P o la reducción de la
acción de la sustancia P de algún otro modo (por ejemplo,
antagonismo en su receptor de NK-1 preferido) fuera
perjudicial para el tratamiento de la depresión.
Más recientemente, la memoria descriptiva de la
Patente Internacional (PCT) nº WO 96/24353 (publicada el 15 de
agosto de 1996) sugiere que se conseguiría un tratamiento más eficaz
y seguro de los trastornos psiquiátricos usando una combinación de
un antagonista de taquicinina y un agonista de la serotonina o un
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Sin
embargo, tal régimen no carecería de los efectos secundarios
causados por el agonista de la serotonina o el ISRS.
Los antagonistas del receptor de
NK-1 se describen en las memorias descriptivas de
las Patentes Europeas números 0 360 390, 0 394 989, 0 429 366, 0 443
132, 0 482 539, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 275, 0 517
589,
0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 577 394, 0 590 152, 0 599 538,
0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 714 891,
0 723 959, 0 733 632 y 0776 893; y en las memorias descriptivas de las Patentes Internacionales números 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/01402, 94/02461, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 96/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en las memorias descriptivas de las Patentes del Reino Unido números 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y 2 302 689.
0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 577 394, 0 590 152, 0 599 538,
0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 714 891,
0 723 959, 0 733 632 y 0776 893; y en las memorias descriptivas de las Patentes Internacionales números 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/01402, 94/02461, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 96/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en las memorias descriptivas de las Patentes del Reino Unido números 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y 2 302 689.
En vista de los inconvenientes de los
tratamientos antidepresivos existentes, hay una necesidad de nuevos
y eficaces tratamientos para los trastornos depresivos.
La presente invención proporciona el uso de un
antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el
SNC, en un medicamento oral de una dosis diaria para el tratamiento
de los trastornos de depresión mayor. Los compuestos de esta clase
exhiben de forma ventajosa un rápido inicio de acción y un perfil de
efectos secundarios reducido en comparación con los agentes
antidepresivos convencionales.
En particular, la presente invención proporciona
un medio para la identificación de antagonistas del receptor de
NK-1 que sería eficaz en un medicamento oral de una
vez al día para el tratamiento de los trastornos de depresión mayor.
Las memorias descriptivas de las patentes mencionadas anteriormente,
que describen los antagonistas del receptor de NK-1,
no proporcionan procedimiento alguno fiable para la identificación
de tales compuestos.
La excepcional farmacología de la clase de
antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la
presente invención permite el tratamiento de trastornos de depresión
mayor sin la necesidad de una terapia concomitante con
antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la monoamino oxidasa o,
en particular, sin la necesidad de uso concomitante de un agonista o
antagonista de la serotonina o de un ISRS.
Además, la excepcional farmacología de la clase
de antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la
presente invención tiene como resultado un rápido inicio de
acción.
En consecuencia, la presente invención
proporciona el uso de un antagonista del receptor de
NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de
acción prolongada (como se define en lo sucesivo en la presente)
para la fabricación de un medicamento adaptado para la
administración oral para el tratamiento o la prevención de un
trastorno de depresión mayor sin tratamiento concomitante con otros
agentes antidepresivos.
Existe una población de pacientes en los que el
trastorno de depresión mayor se trata de forma inadecuada con el
tratamiento antidepresivo existente. Además, algunos pacientes
pueden verse afectados de forma adversa por los efectos secundarios
de los fármacos antidepresivos tricíclicos.
En consecuencia, la presente invención
proporciona el uso de un antagonista del receptor de
NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de
acción prolongada para la fabricación de un medicamento adaptado
para la administración oral para el tratamiento o la prevención de
un trastorno de de depresión mayor sin tratamiento concomitante con
otros agentes antidepresivos en un paciente que no responde a los
antidepresivos heterocíclicos (ATC, tetracíclicos y similares),
ISRS, inhibidores selectivos mixtos de serotonina y norepinefrina,
inhibidores de la recaptación de dopamina o IMAO, o para los que los
antidepresivos heterocíclicos (ATC, tetracíclicos y similares), los
ISRS, los inhibidores selectivos mixtos de serotonina y
norepinefrina, los inhibidores de la recaptación de dopamina o los
IMAO están contraindicados.
En particular, existe una población de pacientes
en los que el trastorno de depresión mayor se trata de forma
inadecuada con ISRS o con agonistas o antagonistas de la serotonina.
Además, algunos pacientes pueden verse afectados de forma adversa
por los efectos secundarios de los ISRS o de los agonistas o
antagonistas de los ISRS.
En consecuencia, la presente invención
proporciona el uso de un antagonista del receptor de
NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de
acción prolongada para la fabricación de un medicamento adaptado
para la administración oral para el tratamiento o la prevención de
un trastorno de depresión mayor sin tratamiento concomitante con
otros agentes antidepresivos en un paciente que no responde a los
ISRS, o a los agonistas o antagonistas de la serotonina o para el
que los ISRS, o a los agonistas o antagonistas de la serotonina
están contraindicados.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "no respondedor" en relación con un trastorno de
depresión mayor quiere decir pacientes que no han tenido una
respuesta clínica razonable (por ejemplo, una reducción del 50% en
la escala de la depresión de Hamilton (HAM-D) con
respecto a la puntuación inicial del paciente después del
tratamiento con uno o más ciclos clínicos de antidepresivos
convencionales).
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
término "trastorno de depresión mayor" incluye uno solo o
varios episodios de depresión, con o sin características psicóticas,
características catatónicas, características melancólicas,
características atípicas o de inicio tras el parto y, en el caso de
episodios recurrentes, con o sin recuperación entre los episodios y
con o sin patrón estacional.
Entre otros trastornos del estado de ánimo que
abarca el término "trastorno de depresión mayor" se incluyen
trastorno distímico de inicio temprano o tardío y con o sin
características atípicas; demencia del tipo de Alzheimer con inicio
temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular
con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo
inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos,
inhalantes, opioides, feniciclidina, sedantes, hipnóticos,
ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo
deprimido y trastorno de adaptación con estado de ánimo
deprimido.
Los trastornos de depresión mayor también pueden
ser el resultado de una afección médica general incluidos, aunque no
limitada a ellos, infarto de miocardio, diabetes, abortos
espontáneos o abortos inducidos, etc.
Un "trastorno de depresión mayor" se define
como al menos dos semanas de estado de ánimo deprimido o pérdida de
interés, que se puede acompañar de otros síntomas de depresión. Los
síntomas pueden persistir durante la mayor parte del día (es decir,
durante al menos dos tercios de las horas durante las que los
pacientes están despiertos), caso cada día (es decir, durante al
menos diez de catorce días) durante al menos dos semanas
consecutivas. El paciente a menudo describe un "estado de ánimo
deprimido" como un sentimiento de tristeza, desesperanza, de
estar indefenso o de ser despreciable Asimismo, el paciente puede
parecer triste a los ojos de un observador, por ejemplo por su
expresión facial, su postura, la voz y su estado lloroso. En niños y
adolescentes, el estado de ánimo puede ser irritable. A menudo el
paciente describe una "pérdida de interés" como un sentimiento
de menos interés en las aficiones o ausencia de disfrute de las
actividades que antes consideraba placenteras.
Un trastorno de depresión mayor se puede
acompañar de otros síntomas de depresión, incluida una pérdida
significativa de peso cuando el paciente no está a régimen o
ganancia de peso (por ejemplo, un cambio de más del 5% en el peso
corporal en un mes), o disminución o aumento del apetito, insomnio o
hipersomnio, agitación o retraso psicomotor, fatiga o pérdida de
energía; sentimientos de ser despreciable o de culpa excesiva o
inapropiada, disminución de la capacidad para pensar o concentrarse,
o incapacidad para tomar decisiones, y aparición de pensamientos
recurrentes de muerte, ideas suicidas recurrentes con o sin un plan
específico, o un intento de suicidio.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "tratamiento" se refiere al tratamiento y a la
prevención o terapia profiláctica de los trastornos mencionados
anteriormente.
Los antagonistas preferidos del receptor de
NK-1 para usar en la presente invención se
seleccionan de las clases de compuestos descritos en la memoria
descriptiva de la Patente Europea nº 0 577 394 y en las memorias
descriptivas de las Patentes Europeas números 95/08549, 95/18124,
95/23798 y 96/05181, y en la Solicitud de Patente Internacional nº
PCT/GB97/01630. La preparación de tales compuestos se describe por
completo en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Entre los antagonistas del receptor de
NK-1 particularmente preferidos de uso en la
presente invención se incluyen:
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-
morfolina;
morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3-(S)-fenilmorfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3-(S)-(4-
fluorofenil)morfolina;
fluorofenil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina-4-(3-(4-monofosforil-5-oxo-1H-
1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(2-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxifosforil-1H-1,2,4-triazolo)metil)
morfolina;
morfolina;
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N-dimetilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)-mor-
folina;
folina;
(3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)feni]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano;
(3R,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)feni]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano;
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
En las referencias citadas en la presente memoria
descriptiva se pueden encontrar descripciones completas de la
preparación de antagonistas del receptor de NK-1 que
se pueden emplear en la presente invención.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de
los antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la
presente invención se incluyen las sales de adición de ácido que
puedan, por ejemplo, formarse mediante la mezcla de una solución del
compuesto con una solución de un ácido inocuo farmacéuticamente
aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido carbónico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Las sales de
grupos amina también pueden comprender las sales de amonio
cuaternarias en las que el átomo de nitrógeno amino lleva un grupo
alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Cuando el compuesto lleva
un grupo ácido, por ejemplo un grupo de ácido carboxílico, la
presente invención también contempla sales del mismo,
preferentemente sales del mismo inocuas farmacéuticamente aceptables
tales como sus sales de sodio, potasio y
calcio.
calcio.
Preferentemente, las composiciones que contienen
un antagonista del receptor de NK-1 de uso según la
presente invención se encuentran en formas farmacéuticas unitarias
tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares.
Además, los antagonistas del receptor de NK-1 de uso
según la presente invención pueden presentarse en forma de gránulos
o polvos para formulación extemporánea como soluciones o
suspensiones de volumen definido. Como alternativa, los antagonistas
del receptor de NK-1 de uso según la presente
invención pueden presentarse en soluciones o suspensiones de volumen
definido ya preparadas. Las formas preferidas son comprimidos y
cápsulas.
Para preparar composiciones sólidas tales como
comprimidos, el principal ingrediente activo se mezcla con un
vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de
formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por
ejemplo agua, para formar una composición sólida de preformulación
que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención, o una sal inocua del mismo farmacéuticamente aceptable.
Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación
como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está
disperso de forma uniforme en toda la composición de forma que la
composición pueda subdividirse con facilidad en formas farmacéuticas
unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y
cápsulas. A continuación, esta composición sólida de preformulación
se subdivide en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito
anteriormente con de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente
activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la
nueva composición se pueden recubrir o mezclar de otro modo para
proporcionar una forma farmacéutica que aporte la ventaja de la
acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede
comprender un componente de dosificación interno y uno de
dosificación externo, estando este último en forma de cubierta sobre
la primera. Los dos componentes pueden estar separados por una capa
entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y
permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se
retrase su liberación. Para estas capas entéricas o recubrimientos
se puede usar una variedad de materiales, entre tales materiales se
incluye una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y
acetato de celulosa.
Entre las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la
administración por vía oral se incluyen soluciones acuosas, jarabes
saborizados de forma adecuada, suspensiones acuosas u oleosas y
emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de
semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de
cacahuete o aceite de soja, así como elixires y vehículos
farmacéuticos similares. Entre los agentes dispersantes o de
suspensión adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen gomas
naturales y sintéticas tales como de tragacanto, arábiga, alginato,
dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones de la presente invención
también se pueden administrar a través de la cavidad bucal usando
tecnología convencional, por ejemplo obleas de absorción.
Particularmente preferidas son las composiciones
en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas u obleas para la
administración por vía oral.
Un nivel de dosis mínima para el antagonista del
receptor de NK-1 es de aproximadamente 1 mg al día,
preferentemente de aproximadamente 5 mg al día y, especialmente de
aproximadamente 10 mg al día. Un nivel de dosificación máxima para
el antagonista del receptor de NK-1 es de
aproximadamente 1500 mg al día, preferentemente de aproximadamente
1000 mg al día y, especialmente, de aproximadamente 500 mg al día.
Los compuestos se administran una vez al día.
Debe apreciarse que la cantidad de antagonista
del receptor de NK-1 requerida para usar en el
tratamiento o prevención de los trastornos de depresión mayor
variará, no sólo con los compuestos o composiciones concretas
seleccionadas, sino también con la vía de administración, la
naturaleza del trastorno que se está tratando y la edad y el estado
del paciente, y, en último término, se prescribirá según el criterio
del médico o farmacéutico del paciente.
Dos compuestos de uso en la presente invención
que se describen en la Solicitud de Patente Internacional nº
PVT/GB97/10630 se pueden preparar según los siguientes
procedimientos:
Preparación
1
A una solución enfriada (-70ºC) de cloruro de
oxalilo (13,95 ml, 20,30 g, 160 mmol) en diclorometano (350 ml) gota
a gota se añadió dimetil sulfóxido (20,80 ml, 22,90 g, 29,3 mmol).
La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos, después gota a gota
se añadió
(2S,3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-fenilpiperidina
(preparado mediante el procedimiento descrito en la Memoria
Descriptiva de la Patente Europea número 0 528
495-A; 36,91 g, 133 mmol) en diclorometano (150 ml).
La mezcla se agitó a -70ºC durante 20 minutos, después se dejó
calentar hasta -30ºC. La mezcla se enfrió hasta -50ºC lentamente se
añadió trietilamina (55,95 ml, 40,45 g, 400 mmol). La mezcla se dejó
calentar hasta 0ºC y se diluyó con diclorometano (250 ml) helado. La
mezcla se lavó con una solución helada de ácido cítrico acuoso (5%,
2x300 ml) y agua (300 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma
de un aceite de color amarillo (42,3 g), que se usó inmediatamente
sin más purificación. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,5-7,3 (5H, m), 5,8 (1H, sa), 4,2 (1H, sa), 3,4
(1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m) y 1,54 (9H, s).
Preparación
2
A una solución de
(2S)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona
(Preparación 1) en THF (3 ml) se añadió lentamente una solución de
3-cloromagnesio)-2-(Fenoximetil)-1-propeno
en THF (0,91M, 3 ml) (Louw y col., Tetrahedron, 48,
6087-6104, 1992, preparado a partir de 2,74 mmol de
3-cloro-2-(fenoximetil)-1-propeno).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se
añadió cloruro amónico acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (100:0 en
aumento hasta 80:20) para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (2H, d, J= 6,9 Hz),
7,35-7,2 (6H, m), 6,9-6,885,8 (3H,
m), 5,4 (1H, s), 5,15 (2H, d, J= 13,7 Hz), 4,61 (2H, s), 4,11 (2H,
m), 3,17 (1H, m), 2,66 y 2,59 (2H, AB d, J= 14,0 Hz), 1,95 (2H, m),
1,79 (2H, m) y 1,36 (9H, s). m/z (ES^{+}) 424 (M + 1).
Preparación
3
A una solución enfriada (-80ºC) de
(2S,3R)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-3-(2-metilen-3-fenoxipropil)-2-fenilpiperidina
(Preparación 2, 1,53 g, 3,62 mmol) en THF (20 ml) se añadió
n-butil litio (2,5M en hexanos, 1,45 ml, 3,62 mmol)
seguido por una solución de cloruro de cinc (0,5M en THF, 7,24 ml,
3,62 mmol). La solución se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0) (0,23 g, 0,2 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno en
burbujas y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se
enfrió y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2M. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}) y se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
(eluyendo con hexano con proporciones crecientes de acetato de etilo
entre 0% a 5%). La evaporación de las fracciones dio
(6S,5R)-3-metilen-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano.
RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (2H, d, J= 8,4 Hz),
7,32-7,21 (3H, m), 5,23 (1H, s), 5,06 (1H, m), 4,97
(1H, m), 4,39 (2H, AB, d, J= 13,3 Hz), 3,99 (1H, dd, J= 13,3, 4,48
Hz), 2,83 (1H, ABd, J= 15,5 Hz), 2,7 (1H, td, J= 12,5, 3,93 Hz), 2,5
(1H, ABd, J= 15,4 Hz), 2,15 (2H, td, J= 12, 4 Hz), 1,69 (2H, m) y
1,46 (9H, s), m/z (ES^{+}) 329 (M +
2H-^{t}BuOCO).
\newpage
Preparación
4
A través de una solución enfriada (-80ºC) de
(5R,6S)-3-metilen-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
(Preparación 3; 0,665 g) en diclorometano (5 ml) y metanol (5 ml) se
introdujeron burbujas de una mezcla de ozono y oxígeno durante 45
minutos. Después de purgar la solución con nitrógeno se añadió
sulfuro de dimetilo (0,5 ml) y después se agitó en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se
eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de
sílice (eluyendo con hexano con proporciones crecientes de acetato
de etilo entre 0% a 10%). La evaporación de las fracciones dio el
compuesto del título. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,58 (2H, d, J= 6,2 Hz), 7,37-7,26 (3H, m), 5,23
(1H, s), 4,15 y 4,09 (2H, AB, d, J= 17,4 Hz), 3,97 (1H, m), 2,80
(1H, td, J= 12,9, 4,0 Hz), 2,74 y 2,48 (2H, ABd, J= 18,1 Hz), 2,29
(2H, m), 1,88-1,63 (2H, m) y 1,44 (9H, s). m/z
(ES^{+}) 332 (M + 1).
Preparación
5
A una solución enfriada (-80ºC) de
hexametildisilazida sódico 1M (0,38 ml, 0,38 mmol) en THF se añadió
una solución de
(5R,6S)-3-ceto-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
(Preparación 4, 0,105 mg, 0,319 mmol) en THF (3 ml). La solución se
agitó durante 1 hora a -80ºC, después se añadió una solución de
2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)Amino]-5-cloropiridina,
(0,163 g, 0,415 mmol) en THF (3 ml). La solución se agitó a -80ºC
durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 30
minutos antes de su inactivación mediante la adición de solución de
cloruro amónico saturado y de acetato de etilo. La fase orgánica
seca (MgSO_{4}) se purificó mediante cromatografía en una columna
con gel de sílice (eluyendo con hexano con proporciones crecientes
de acetato de etilo entre 0% a 5%). La evaporación de las fracciones
dio el compuesto del título. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,4 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,3-7,22 (3H, m),
6,01 (1H, t, J= 2,13 Hz), 5,13 (1H, s), 4,56 y 4,26 (2H, ABdd, J=
12,4, 1,97 Hz), 4,10 (1H, dt, J= 12,6, 4,22 Hz), 3,00 (1H, m),
2,28-2,04 (2H, m), 1,88-1,76 (2H, m)
y 1,37 (9H, s). m/z (ES^{+}) 464
(M + 1).
(M + 1).
Preparación
6
A una solución desgasificada de
(5R,6S)-3-trifluorometilsulfoniloxi-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]dec-3-eno
(Preparación 5, 0,482 g, 1,04 mmol), cloruro de litio (0,264 g, 6,25
mmol), carbonato de litio (0,076 g) y diestanano de hexametilo (0,96
g, 2,9 mmol) en THF (10 ml) se añadió trifenilfosfina paladio (0)
(0,06 g). La solución se desgasificó y después se calentó a 60ºC
durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron agua (20 ml)
y acetato de etilo (20 ml) y la fase orgánica se purificó mediante
cromatografía en una columna con gel de sílice (eluyendo con hexano
con proporciones crecientes de acetato de etilo entre 0% a 5%). La
evaporación de las fracciones dio el compuesto del título en forma
de un sólido cristalino. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,25 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,1-7,0 (3H, m), 5,83 (1H,
t, J= 2,5 Hz), 4,78 (1H, s), 4,48 y 4,02 (2H, dd, J= 12,9, 2,3 Hz),
3,96 (1H, dd, J= 6, 16, 13,4 Hz), 2,95 (1H, td, J= 13,3, 4,5 Hz),
1,84 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,19 (9H, s) y 0,0
(6H, s).
(6H, s).
Preparación
7
A una solución enfriada (-10ºC) de bromuro de
etilmagnesio (1M en tetrahidrofurano, 160 ml, 160 mmol) lentamente
se añadió alcohol O-trimetilsililpropargiílico
(24,51 ml, 20,47 g, 160 ml). LA mezcla se agitó a 0ºC durante 20
minutos, después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
se enfrió hasta -10ºC y después se añadió gota a gota en 30 minutos
una solución de
(2S)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona
(Preparación 1; 42,3 g) en tetrahidrofurano (200 ml). (Temperatura
interna por debajo de -5ºC). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 14 horas, se vertió en agua (300 ml) y cloruro
amónico acuoso saturado (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(2x300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo (500 ml) y gota a gota se añadió una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio (1M en THF, 160 ml, 160 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió agua (300 ml) y
se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2x300 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del
título bruto en forma de un aceite de color naranja (45 g). El
material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo
(90:10 aumentando hasta 25:75) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite de color ámbar (32,3 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,53-7,55 (2H, m),
7,19-7,35 (3H, m), 5,56 (1H, s), 4,27 (2H, s),
3,99-4,03 (1H, m), 3,25 (1H, sa),
2,77-2,81 (1H, m), 2,77 (1H, sa),
2,12-2,20 (1H, m), 1,91-1,99 (2H,
m), 1,77-1,83 (1H, m) y 1,39 (9H, s)
Preparación
8
A una solución enfriada (0ºC) de
4-trifluorometoxifenol (35,6 g, 0,2 mol) en
cloroformo (280 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (32
g, 0,2 mol) en cloroformo (50 ml). La solución se agitó a 0ºC
durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
añadieron agua (400 ml) y diclorometano (200 ml) y la fase orgánica
se lavó después con agua (400 ml), salmuera (200 ml) y se secó
(MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó
mediante destilación a presión reducida para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (1H, d, J=
2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J= 9,1, 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J= 9,1 Hz) y
5,53 (1H, s).
Preparación
9
El compuesto
2-bromo-4-(trifluorometoxi)fenol
(Preparación 8; 5 g, 20 mmol) se disolvió en
N,N-dimetilformamida (60 ml) y se añadió carbonato
potásico (5,4 g, 40 mmol), seguido por bromuro de bencilo (3,5 ml,
30 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. La reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo en
acetato de etilo (3x60 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se
lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. La purificación en
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 2% y al 5% en hexano dio el
compuesto del título en forma de un aceite claro (6,7 g, 96%). RMN
^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,47 (2H, s), 7,23 (1H, d, J=
9 Hz), 7,43 (1H, dd, J= 8,2, 2,9 Hz) y 7,75 (6H, m).
Preparación
10
A una solución de
(2S,3R)-1-terc-butoxicarbonil-3-(3-hidroxipropin-1-il)-2-fenilpiperidin-3-ol
(Preparación 7; 32 g, 96,6 mmol) en acetato de etilo (300 ml) se
añadió paladio en carbonato cálcico, intoxicado con plomo
(catalizador Lindlar, 2g) y la mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atmósfera) durante 4 horas. Se filtró la mezcla y el
disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del
título en forma de un aceite (32 g, 100%). RMN ^{1}H (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,42 (2H, d, J= 7,6 Hz),
7,35-7,25 (3H, m), 5,83 (1H, d, J= 12,3 Hz), 5,68
(1H, dt, J= 12,3, 6,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,12 (2H, m),
3,32 (1H, m), 3,13 (1H, s), 2,28 (1H, t, J= 5,9 Hz), 2,02 (1H, m),
1,92-1,78 (3H, m) y 1,32 (9H, s). m/z (ES^{+}) 334
(M + 1).
Preparación
11
A una solución de
Z-(2S,3R)-1-terc-butoxicarbonil-3-(3-hidroxiprop-1-en-1-il)-2-fenilpiperidin-3-ol
(Preparación 10; 32 g, 96 mmol) y trifenilfosfina (30,2 g, 115 mmol)
en THF (700 ml) se añadió gota a gota dietilazocarboxilato (18,2 ml,
115 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos y después a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El
disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó en
cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con
hexano/acetato de etilo (95:5 aumentando hasta 80:20) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (23,4 g, 77%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,45 (2H, d, J= 7,4 Hz), 7,27 (2H,
t, J= 7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J= 7,4 Hz), 6,03 (1H, dt, J= 6,1, 2,0
Hz), 5,68 (1H, dt, J= 5,1, 2,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,61 (1H, dt, J=
13,1, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dt, J= 13,1, 2,0 Hz), 4,08 (1H, m), 3,05
(1H, m), 2,05 (1H, m), 1,75 (3H, m) y 1,37 (9H, s). m/z (ES^{+})
316 (M + 1).
Preparación
12
A una mezcla de 4-(trifluorometoxi)fenol
(90,26 g, 0,51 mol) y carbonato potásico (140,97 g, 1,2 mol) en
dimetilformamida (160 ml) se añadió bromuro de bencilo (66,17 ml,
95,35 g, 0,56 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. La mezcla se vertió en agua (1,5 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3x500 ml). Las fracciones orgánicas combinadas
se lavaron con carbonato sódico acuoso (saturado, 500 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida
para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro
(133,5 g, 99%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (5H,
m), 7,14 (2H, d, J= 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J= 9,0 Hz) y 5,50 (2H,
s).
Preparación
13
A una mezcla de
2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)benceno
(Preparación 12; 73,06 g, 0,27 mol) y trifluoroacetato de plata
(71,57 g, 0,32 mol) en diclorometano se añadió gota a gota yodo
(71,96 g, 0,28 mol) en cloroformo y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de celite,
se lavó con tiosulfato sódico acuoso (5%, 2x2l), se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó en cromatografía ultrarrápida en columna en gel
de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (108,03 g), que
contiene un 11% de
2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno
sin reaccionar. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (1H,
d, J= 2,8 Hz), 7,40 (5H, m), 7,16 (1H, dd, J= 8,9, 2,8 Hz), 6,82
(1H, d, J= 8,9 Hz) y 5,14 (2H, s).
Preparación
14
Se desgasificaron
(5R,6S)-3-trifluorometilestanilil-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]dec-3-eno
(Preparación 6; 6,43 mmol), cloruro de litio (0,163 g),
2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)bromobenceno
(Preparación 9; 7,7 mmol) en tolueno (25 ml) antes de la adición de
trifenilfosfina de paladio (0) (0,37 g). La solución se desgasificó
del todo antes de calentar hasta 110ºC durante 14 horas. La solución
se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica seca de
purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice
(eluyendo con hexano con proporciones crecientes de acetato de etilo
entre 0% a 4%) para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (360
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33 (9H, s, 1,65 (1H, m), 1,76 (2H, m),
2,08 (1H, m), 3,11 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J= 12,2 Hz,
J= 2 Hz), 4,92 (1H, dd, J= 12,1 Hz, J= 1,8 Hz), 5,08 (1H, s), 5,1
(2H, c, J= 11,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,94 (2H, d, J= 8,9 Hz), 7,08
(1H, d, J= 9 Hz), 7,18 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,25 (3H, m), 7,33 (5H,
m).
Preparación
15
El compuesto
(5R,6S)-3-(2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro
[4,5]dec-3-eno (Preparación 14) (3,88 g) se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y metanol (15 ml). Se añadió hidróxido de paladio en carbono (1,00 g) y la suspensión sea agitó en atmósfera de hidrógeno (340 kPa) durante 72 horas. Se filtró la mezcla y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media, eluyendo con hexano/acetato de etilo (75:25) para dar (3R,5R,\varepsilonS)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (191 mg). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,05 (1H, sa), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J= 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m),4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m) y 1,50 (9H, s) y (3S,5R,6S)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (2,3 g), RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,62 (1H, t, J= 7,2 Hz), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J= 13,2 Hz), 4,23 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,75 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,94 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,31 (2H, m) y 7,55 (2H, d, J= 7,8 Hz).
[4,5]dec-3-eno (Preparación 14) (3,88 g) se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y metanol (15 ml). Se añadió hidróxido de paladio en carbono (1,00 g) y la suspensión sea agitó en atmósfera de hidrógeno (340 kPa) durante 72 horas. Se filtró la mezcla y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media, eluyendo con hexano/acetato de etilo (75:25) para dar (3R,5R,\varepsilonS)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (191 mg). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,05 (1H, sa), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J= 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m),4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m) y 1,50 (9H, s) y (3S,5R,6S)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (2,3 g), RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,62 (1H, t, J= 7,2 Hz), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J= 13,2 Hz), 4,23 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,75 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,94 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,31 (2H, m) y 7,55 (2H, d, J= 7,8 Hz).
Preparación
16
Una mezcla de
2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno
(Preparación 13, 21,8 g, 55,2 mmol),
(5R,6S)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]dec-3-eno
(Preparación 11, 7,0 g, 22,1 mmol), cloruro de
tetra-n-butilamonio (6,18 g, 22,2
mmol), cloruro de litio (9,35 g, 0,22 mol) y formiato potásico (5,64
g, 67,0 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se desgasificó con una
válvula Firestone (5x). Se añadió acetato de paladio (491 mg, 2,2
mmol) y la mezcla se desgasificó con una válvula de
caucho(FIRESTONE) (5x). La mezcla se agitó a 60ºC durante 15
horas, después se añadió más
2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno
(Preparación 13, 4,32 g, 11,0 mmol), formiato potásico (2,78 g, 33,5
mmol) y acetato de paladio (260 mg, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a
60ºC durante 22 horas, se enfrió y se filtró. El disolvente se
evaporó a presión reducida, se añadió agua (600 ml) y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2x300 ml). Las fracciones orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4})
y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de
sílice, eluyendo con hexano/diclorometano (75:25 aumentando hasta
0:100), después diclorometano/acetato de etilo (95:5), para dar el
compuesto del título (9,42 g, 73%. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,56 (2H, d, J= 7,7 Hz), 7,40-7,20 (8H, m),
7,14 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J= 8,9, 2,0 Hz), 6,88 (1H, d,
J= 8,9 Hz), 5,30 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,27 (1H, m), 3,97 (1H, m),
3,87 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,96 (1H,
m), 1,67 (3H, m) y 1,42 (9H, s).
Preparación
17
A una solución de
(3S,5R,6S)-3-(2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
(Preparación 16, 6,10 g, 10,5 mmol) en metanol-agua
(99:1, 200 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (340
kPa) durante 72 horas. La mezcla se filtró, se lavó con etanol y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice,
eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (99:1 aumentando hasta
90:10) para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,70 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J= 7,3
Hz), 7,26 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,05 (1H, sa), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H,
d, J= 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,01 (1H, m), 3,95 (1H,
m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m),
1,87-1,58 (4H, m) y 1,50 (9H, s).
Preparación
18
El compuesto
(3S,5R,6S)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro
[4,5]decano (Preparación 15) (290 mg, 0,59 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml) y se añadió carbonato de plata (179 mg, 0,65 mmol) en una vez. A continuación se añadió (1-yodocicloprop-1-il)fenilsulfuro (Cohen T. y Matz J. R., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6902) (180 mg, 0,65 mmol) durante un minuto a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 55ºC durante 4 horas, después se añadieron más porciones de carbonato de plata (179 mg, 0,65 mmol) y (1-yodocicloprop-1-il)fenilsulfuro (180 mg, 0,65 mmol). La mezcla se agitó a 55ºC durante otras 3 horas, se enfrió, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (90:10 aumentando hasta 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 32%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,44 (4H, m), 7,36-7,23 (7H, m), 7,13-7,02 (2H, m), 5,16 (1H, sa), 4,09 (1H, t, J= 6 Hz), 4,03-3,92 (1H, m), 3,67-3,49 (2H, m), 2,94-2,79 (1H, m), 2,26 (1H, dd, J= 7,9, 12,9 Hz), 2,15-2,01 (2H, m), 1,76-1,59 (3H, m), 1,53-1,45 (4H, m) y 1,36 (9H, s). m/z (ES^{+}) 642
(M + 1).
[4,5]decano (Preparación 15) (290 mg, 0,59 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml) y se añadió carbonato de plata (179 mg, 0,65 mmol) en una vez. A continuación se añadió (1-yodocicloprop-1-il)fenilsulfuro (Cohen T. y Matz J. R., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6902) (180 mg, 0,65 mmol) durante un minuto a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 55ºC durante 4 horas, después se añadieron más porciones de carbonato de plata (179 mg, 0,65 mmol) y (1-yodocicloprop-1-il)fenilsulfuro (180 mg, 0,65 mmol). La mezcla se agitó a 55ºC durante otras 3 horas, se enfrió, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (90:10 aumentando hasta 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 32%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,44 (4H, m), 7,36-7,23 (7H, m), 7,13-7,02 (2H, m), 5,16 (1H, sa), 4,09 (1H, t, J= 6 Hz), 4,03-3,92 (1H, m), 3,67-3,49 (2H, m), 2,94-2,79 (1H, m), 2,26 (1H, dd, J= 7,9, 12,9 Hz), 2,15-2,01 (2H, m), 1,76-1,59 (3H, m), 1,53-1,45 (4H, m) y 1,36 (9H, s). m/z (ES^{+}) 642
(M + 1).
Preparación
19
Preparado a partir de
(3S,5R,6S)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
(Preparación 17) según el procedimiento de la Preparación 18. RMN
^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (2H, app. D, J= 7,6 Hz),
7,45 (2H, app. D, J= 7,8 Hz), 7,36-7,19 (7H, m),
7,16-7,06 (2H, m), 5,28 (1H, sa), 4,13 (1H, app. T,
J= 7,8 Hz), 3,96 (1H, da, J= 13 Hz), 3,80-3,60 (2H,
m), 2,79 (1H, ta, J= 13 Hz), 2,50 (1H, dd, J= 13, 7,9 Hz), 2,17 (1H,
dt, J= 13, 4,6 Hz), 1,80 (1H, dd, J= 12,9, 9,8 Hz),
1,75-1,38 (7H, m) y 1,44 (9H, s). m/z (ES^{+}) 642
(M + 1).
Preparación
20
Naftaleno (120 mg, 0,936 mmol) se disolvió en THF
(1,5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió metal de litio recién
cortado (7,0 mg, 0,94 mmol). Después, la mezcla se sometió a
ultrasonidos a temperatura ambiente durante 20 minutos para producir
una solución de color verde oscuro de naftalenido de litio. Esta
solución se enfrió hasta
-78ºC, después se añadió (3S,5R,6S)-3-[(2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (Preparación 18) (120 mg, 0,187 mmol) en THF (0,5 ml) en un minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadieron agua (5 ml) y éter (10 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con éter (10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (90:10 aumentando hasta 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (58,6 mg, 59%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,52 (2H, m), 7,36-7,17 (4H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 5,18 (1H, sa), 4,20 (1H, t, J= 6,7 Hz), 4,05-3,95 (1H, m), 3,76-3,55 (3H, m), 2,92-2,79 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J= 12,9, 7,8 Hz), 2,18-2,06 (2H, m), 1,80-1,67 (3H, m), 1,38 (9H, s) y 0,86-0,73 (4H, m). m/z (ES^{+}) 534
(M + 1).
-78ºC, después se añadió (3S,5R,6S)-3-[(2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (Preparación 18) (120 mg, 0,187 mmol) en THF (0,5 ml) en un minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadieron agua (5 ml) y éter (10 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con éter (10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (90:10 aumentando hasta 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (58,6 mg, 59%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,52 (2H, m), 7,36-7,17 (4H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 5,18 (1H, sa), 4,20 (1H, t, J= 6,7 Hz), 4,05-3,95 (1H, m), 3,76-3,55 (3H, m), 2,92-2,79 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J= 12,9, 7,8 Hz), 2,18-2,06 (2H, m), 1,80-1,67 (3H, m), 1,38 (9H, s) y 0,86-0,73 (4H, m). m/z (ES^{+}) 534
(M + 1).
Preparación
21
Naftaleno (120 mg, 0,936 mmol) se disolvió en THF
(1,5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió metal de litio recién
cortado (7,0 mg, 0,94 mmol). Después, la mezcla se sometió a
ultrasonidos a temperatura ambiente durante 20 minutos para producir
una solución de color verde oscuro de naftalenido de litio. Una
solución de
(3S,5R,6S)-3-[(2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
(Preparación 19, 135 mg, 0,21 mmol) en THF (2 ml) en atmósfera de
nitrógeno se enfrió hasta -78ºC y gota a gota se añadió la solución
de naftalenido de litio en THF hasta que persistió el color verde
intenso. A continuación, la reacción se agitó durante un minuto, se
añadió agua (5 ml) y la mezcla se calentó hasta la temperatura
ambiente. Se añadió éter y se separaron las capas. La fase acuosa se
extrajo con otra porción de éter (10 ml) y se secaron las fracciones
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con
hexano/acetato de etilo (50:50) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (87 mg, 78%). RMN ^{1}H (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,59 (2H, app. D, J= 7,6 Hz), 7,32 (2H, app. T,
J 7,6 Hz), 7,27-7,18 (2H, m),
7,11-7,03 (2H, m), 5,32 (1H, sa),
4,29-4,21 (1H, m), 3,97 (1H, da, J= 13 Hz),
3,83-3,68 (3H, m), 2,76 (1H, td, J= 13, 4,1 Hz),
2,55 (1H, dd, J= 13, 7,2 Hz), 2,22 (1H, dt, J= 12, 5,2 Hz), 1,85
(1H, dd, J= 13, 9,9 Hz), 1,80-1,63 (3H, m), 1,46
(9H, s) y 0,82-0,76 (4H, m). m/z (ES^{+})
534
(M + 1).
(M + 1).
\newpage
Compuesto
A
A una solución agitada, enfriada (0ºC) de
(3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
(Preparación 20; 492 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (25 ml) (25 ml)
gota a gota se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en
agua (50 ml), el pH se ajustó a 10,0 con hidróxido sódico (4M) y se
extrajo la mezcla con diclorometano (3x50 ml). Se secaron las
fracciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoniaco (ac) (96:4:0,4 aumentando hasta
94:6:0,6). El residuo se disolvió en etanol (20 ml), se enfrió en
hielo y gota a gota se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1M, 1,8
ml, 1,8 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos, después
se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se
cristalizó de éter (20 ml)/etanol (0,5 ml) y el sólido se recogió y
se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de
sólido incoloro (354 mg, 89%). P.f. 214-216ºC. RMN
^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,59 (2H, m), 7,52 (3H, m),
7,26 (1H, d, J= 8,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J= 8,9, 2,2 Hz), 6,20 (1H, d,
J= 2,2 Hz), 4,85 (2H, sa), 4,43 (1H, s), 4,19 (1H, t, J= 8,0 Hz),
3,87 (1H, quin, J= 8,0 Hz), 3,76 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,25 (2H,
m), 2,29-1,78 (6H, m), 0,80 (2H, m) y 0,66 (2H, m).
m/z (ES^{+}) 434 (M + 1). Encontrado C, 61,41; H, 5,51; N, 3,08.
C_{24}H_{26}F_{3}NO_{3}. HCl requiere: C, 61,34; H, 5,79; N,
2,98%.
Compuesto
B
Preparado a partir del compuesto de la
Preparación 21 según el procedimiento usado para el Compuesto A. RMN
^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,42
(2H, m), 7,36-7,26 (3H, m), 7,03 (1H, d, J= 8,9 Hz),
6,95 (1H, da, J= 8,9 Hz), 6,81 (1H, sa), 3,92 (1H, t, J= 7,4 Hz),
3,62-3,53 (2H, m), 3,50 (1H, s), 3,20 (1H, dd, J=
12, 4,2 Hz), 2,77 (1H, dt, J= 12, 2,8 Hz), 2,30-1,93
(4H, m), 1,87 (1H, sa), 1,71-1,49 (3H, m),
0,76-0,65 (2H, m) y 0,65-0,54 (2H,
m). m/z (ES^{+}) 434 (M + 1).
Otro compuesto y sus diastereómeros de uso en la
presente invención se pueden preparar según el siguiente
procedimiento:
Descripción
1
A una solución de
2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído
(0,5 g, 2,43 mmol) y
(1-yodocicloprop-1-il)fenilsulfuro
(Cohen T. y Matz J. R., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102,
6902) (1,2 g, 4,34 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió carbonato de
plata (1,2 g, 4,34 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante la
noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se
filtró, lavando bien con acetato de etilo. La mezcla se lavó con
hidróxido sódico acuoso, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con
hexano/Et_{2}O (95:5), para dar el compuesto del título en forma
de un aceite de color amarillo (191 mg, 27%). RMN ^{1}H (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,51-1,56 (2H, m),
1,44-1,48 (2H, m), 7,25-7,35 (7H,
m), 7,69 (1H, d, J 2,0 Hz) y 10,26 (1H, s).
Descripción
2
A una solución de naftaleno (1,77 g, 13,9 mmol)
en THF (20 ml) se añadió metal de litio recién cortado (97 mg, 13,9
mmol) y la mezcla se sometió a ultrasonidos a temperatura ambiente
durante 30 minutos, para producir una solución de color verde oscuro
de naftalenida de litio. Una solución de
2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído
(Descripción 1, 96 mg, 0,27 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a
gota hasta que persistió el color verde intenso. Después la reacción
se agitó durante 5 minutos, se añadió agua (6 ml) y la mezcla se
calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, se secaron las fracciones orgánicas combinadas
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna
en gel de sílice, eluyendo con hexano/Et_{2}O (80:20), para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4 mg, 6%). RMN
^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (4H, m),
3,82-3,9 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,62 (1H, d, J 2,5
Hz) y 10,36 (1H, s).
Descripción
3
A una solución de 4-(trifluorometoxi)fenol
(2 g, 11,24 mmol) en etanol (20 ml) se añadió nonahidrato de nitrato
de hierro (III) (1,97 g, 4,87 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo
durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura
ambiente, se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico acuoso (1M)
y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fracciones
orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna corta en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (70:30),
para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo (2,25 g, 89%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
10,53 (1H, s), 8,01 (1H, d, J= 3,0 Hz), 7,49 (1H, dd, J 9,1, 3,0 Hz)
y 7,23 (1H, d, J 9,1 Hz).
Descripción
4
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 3 según el procedimiento de la Descripción 1. RMN
^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,58
(1H, d, J 9,2 Hz), 7,50-7,24 (6H, m),
1,57-1,53 (2H, m) y 1,44-1,40 (2H,
m).
Descripción
5
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 4 según el procedimiento de la Descripción 2. RMN
^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (1H, dd, J 2,8, 6,7 Hz),
6,56 (2H, m), 3,83 (2H, sa), 3,74 (1H, m) y 0,79 (4H, m). m/z
(ES^{+}) 234 (M + 1).
Descripción
6
A una suspensión de
2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)nitrobenceno
(Descripción 4, 11,27 g, 30,1 mmol) en agua (300 ml) y ácido acético
(75 ml) se añadió polvo de hierro (13,5 g, 241 mmol) y la mezcla se
agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró a
través de celite, lavando con éter. El filtrado se extrajo con éter,
las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico
acuoso (1M), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna corta en gel de sílice, eluyendo con
hexano/Et_{2}O (90:10 aumentando hasta 80:20), para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (8 g,
78%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (2H, m),
7,34-7,23 (3H, m), 7,15 (1H, d, J= 8,74 Hz),
6,60-6,56 (2H, m), 3,78 (2H, sa),
1,49-1,46 (2H, m) y 1,39-1,35 (2H,
m).
Descripción
7
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 6 según el procedimiento de la Descripción 2. RMN
^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (1H, dd, J 2,8, 6,7 Hz),
6,56 (2H, m), 3,83 (2H, sa), 3,74 (1H, m) y 0,79 (4H, m). m/z
(ES^{+}) 234 (M + 1).
Descripción
8
A una solución agitada, enfriada (0ºC) de
2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)bencenamina
(Descripción 7, 4,8 g, 20,6 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (5M,
300 ml) se añadió gota a gota una solución enfriada con hielo de
nitrito sódico (3,55 g, 51 mmol) en agua (10 ml), al tiempo que se
mantenía la temperatura interna a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 30 minutos, después gota a gota se añadió yoduro potásico
(8,55 g, 51,5 mmol) en agua (10 ml) al tiempo que se mantenía la
temperatura interna a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos, después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se
agitó hasta que cesó la emisión de nitrógeno. La mezcla se extrajo
con éter, se lavó la fracción orgánica con tiosulfato sódico acuoso
(10%), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/Et_{2}O (98:2
aumentando hasta 95:5), para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (6,23 g, 88%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,62 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J 9,1, 2,4 Hz), 7,15
(1H, d, J 9,1 Hz), 3,80 (1H, m) y 0,83 (4H, m).
Descripción
9
Una solución de
2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno
(Descripción 8, 0,344 g, 1 mmol) en tolueno (2,5 ml) se desgasificó
con burbujas de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg), la
mezcla se desgasificó con burbujas de nitrógeno durante otros 5
minutos, después en la mezcla se introdujeron burbujas de monóxido
de carbono durante 10 minutos. La mezcla se calentó hasta 50ºC y se
añadió una solución de hidruro de tributilestaño (0,3 ml, 1,1 mmol)
en tolueno (5 ml) a una velocidad de 2 ml/h mediante una bomba de
jeringa, manteniendo las burbujas de monóxido de carbono. LA mezcla
se enfrió, se diluyó con éter (20 ml) y se añadió una solución de
fluoruro potásico acuoso (50%). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche, se filtró y se separaron las capas. Se
secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con
hexano/Et_{2}O (80:20), para dar el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,86 (4H, m), 3,82-3,9 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,62
(1H, d, J 2,5 Hz) y 10,36 (1H, s).
Descripción
10
A una solución enfriada (-70ºC) de cloruro de
oxalilo (18,7 ml, 27,5 g, 0,22 mol) en diclorometano (1000 ml) se
añadió gota a gota dimetil sulfóxido (32,0 ml, 35,3 g, 0,45 mol) en
diclorometano (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 15
minutos, después gota a gota se añadió
(2S,3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-fenilpiperidina
(preparada mediante el procedimiento que se describe en la Memoria
Descriptiva de la Patente Europea número
0 528 495-A; 50 g, 0,18 mol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, después lentamente se añadió trietilamina (125,8 ml, 91,3 g, 0,9 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron agua (250 ml) e hidrógeno carbonato sódico acuoso (saturado, 250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (90:10), para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,5-7,3 (5H, m), 5,8 (1H, sa), 4,2 (1H, sa), 3,4 (1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m) y 1,54
(9H, s).
0 528 495-A; 50 g, 0,18 mol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, después lentamente se añadió trietilamina (125,8 ml, 91,3 g, 0,9 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron agua (250 ml) e hidrógeno carbonato sódico acuoso (saturado, 250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (90:10), para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,5-7,3 (5H, m), 5,8 (1H, sa), 4,2 (1H, sa), 3,4 (1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m) y 1,54
(9H, s).
Descripción
11
A una solución de
(\pm)-(2RS)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona
(Descripción 10, 45 g, 0,16 mol) en etanol (300 ml) se añadió una
solución de clorhidrato de hidroxilamina (17 g, 0,24 mol) y acetato
sódico (55,67 g, 0,41 mol) en agua (150 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a
presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se disolvió en etanol (400 ml) y se añadió níquel Raney (50
g). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno (272 kPa) durante
la noche, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
columna en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (100:0
aumentando hasta 85:15), para dar el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,43 (2H, d, J 7,0 Hz), 7,30 (3H, m), 5,19 (1H, d, J 6,2 Hz), 4,00
(1H, m), 3,17 (2H, m), 1,90-1,64 (4H, m), 1,36 (9H,
s) y 1,26 (2H, sa).
Compuesto
C
El compuesto
2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído
(Descripción 9, 55 mg, 0,21 mmol) se añadió a
(\pm)-(2R3R,2S3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilpiperidin-3-amina
(Descripción 11, 58 mg, 0,21 mmol), ácido cítrico (89 mg, 0,42 mmol)
y tamices moleculares de 3 A en metanol seco (5 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió borhidrato
sódico (30 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con ácido
clorhídrico acuoso (0,1M, 2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se disolvió en diclorometano (3 ml), se enfrió hasta 0ºC y
lentamente se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se
evaporó a presión reducida y se añadió acetato de etilo. La mezcla
se lavó con hidrógeno carbonato sódico acuoso (saturado, 2 x 25 ml)
y salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH3 (ac.) (96:4:0,4). El residuo se disolvió
en etanol (2 ml), se enfrió en hielo y se añadió cloruro de
hidrógeno etéreo (1M, 0,24 ml, 0,24 mmol). El disolvente se evaporó
a presión reducida y el residuo se cristalizó de nuevo en etanol
para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (20
mg, 20%). P. f. 169-171ºC. RMN ^{1}H (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 0,64 (1H, m), 0,80 (3H, m), 1,99 (1H, m), 2,24
(1H, m), 2,46 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,75 (2H, m),
3,96 (1H, sa), 4,08 (1H, m), 4,95 (1H, s), 7,23 (1H, s) d, 7,31 (1H,
d, J 9,0 Hz), 7,37 (1H,d, J 9,0 Hz), 7,54 (3H, m) y 7,67 (2H, m).
m/z (ES^{+}) 407 (M + 1).
Entre los antagonistas del receptor de
NK-1 particularmente preferidos para usar en le
presente invención se encuentran los compuestos que son antagonistas
potentes del receptor de NK-1, es decir los
compuestos con una afinidad (CI_{50}) por el receptor de
NK-1 inferior a 10 nM, de forma favorable inferior a
2 nM y preferentemente inferior a
1 nM.
1 nM.
La clase de antagonistas del receptor de
NK-1 oralmente activos, de acción prolongada y de
penetración en el SNC, de uso en la presente invención se identifica
usando una combinación de los siguientes ensayos.
\newpage
Ensayo
1
Los ensayos de unión al receptor de
NK-1 se llevan a cabo en células de ovario de
hámster chino (CHO) que expresan el receptor de NK-1
humano, usando una modificación de las condiciones de ensayo
descritas por Cascieri y col., J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1992, 42, 458. Típicamente, el receptor se expresa a un nivel de 3 x
10^{5} receptores por célula. Las células se cultivan en un
cultivo monocapa, se liberan de la placa con una solución de
disociación sin enzimas (Speciality Media Inc.) y se lavan antes de
usar en el ensayo. Sustancia
P-^{125}I-Tyr^{8} (0,1 nM, 2000
Ci/mmol; New England Nuclear) se incuba en presencia o ausencia de
los compuestos de prueba (disueltos en 5 \mul de dimetilsulfóxido,
DMSO) con 5 x 10^{4} células CHO. La unión al ligando se lleva a
cabo en 0,25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, que
contiene MnCl_{2} 5 mM, NaCl 150 mM, 0,02% de seroalbúmina bovina
(Sigma), 50 \mug/ml de quimostatina (Peninsula), fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 0,1 nM, 2 \mug/ml de pepstatina, 2 \mug/ml
de leupeptina y 2,8 \mug/ml de sacarina de furoílo. La incubación
progresa a temperatura ambiente hasta que se alcanza el equilibrio
(> 40 minutos) y el complejo receptor-ligando se
recoge mediante filtración en filtros GF/C previamente empapados en
polietilenimina al 0,1% usando un recolector Tomtek de 96 pocillos.
La unión inespecífica se determina usando el exceso de sustancia P
(1 \muM) y representa <10% de la unión total.
Ensayo
2
Los antagonistas del receptor de
NK-1 que atraviesan el SNC para usar en la presente
invención se pueden identificar por su capacidad para inhibir en
jerbos el repiqueteo de las patas inducido por agentes ansiogénicos
(tales como la pentagastrina) o por la infusión central de agonistas
del receptor de NK-1 tales como GR73632, o causado
por la estimulación por aversión tal como una descarga en las patas
o la introducción del animal en una jaula solo, según el
procedimiento de Rupniak y Williams, Eur. J. Pharmacol.,
1994, 265, 179.
Se anestesian jerbos mongoles machos o hembras
(35-70 gramos) mediante inhalación de una mezcla de
isoflurano/oxígeno, para permitir la exposición de la vena yugular
con el fin de permitir la administración de los compuestos de prueba
o de vehículo en un volumen de inyección de 5 ml/kg i.v. Como
alternativa, los compuestos de prueba pueden administrarse por vía
oral o por las vías subcutánea o intraperitoneal. A continuación se
realiza una incisión cutánea en la línea media del cuero cabelludo
para exponer el cráneo. Un agente ansiogénico (por ejemplo,
pentagastrina) o un agonista selectivo del receptor de
NK-1 (por ejemplo, GR73632 (d
Ala[L-Pro^{9},Me-Leu^{10}]-sustancia
P-(7-11)) se infunde directamente en los ventrículos
cerebrales (por ejemplo, 3 pmol en 5 \mul i.c.v., dependiendo de
la sustancia de prueba) mediante inserción vertical de una aguja con
manguito de 27 gauge (0,416 mm) hasta una profundidad de 4,5 mm por
debajo de la bregma. Se cierra la incisión en el cuero cabelludo y
se deja que el animal se recupere de la anestesia en una caja de
observación transparente de plexiglás (25 cm x 20 cm x 20 cm).
Después se registra la duración y/o la intensidad del repiqueteo de
las patas traseras de forma continua durante aproximadamente 5
minutos. Como alternativa, la capacidad de los compuestos de prueba
para inhibir el repiqueteo de las patas inducido por estimulación de
aversión tales como una descarda en las patas o la introducción en
una jaula solo, puede estudiarse usando un procedimiento de
cuantificación similar.
Ensayo
3
A hurones macho enjaulados de forma individual
(1,0-2,5 kg) se administra mediante sonda una dosis
oral del compuesto de prueba. Diez minutos después se les alimenta
con aproximadamente 100 g de comida para gatos enlatada. Sesenta
minutos después de la dosis oral, se administra cisplatino (10
mg/kg) por vía i.v. a través de un catéter insertado en la vena
yugular sometiendo al animal a un breve periodo de anestesia con
halotano. Después se retira el catéter, se liga la vena yugular y se
cierra la incisión cutánea. Los hurones se recuperan con rapidez de
la anestesia y se pueden mover a los 10-20 minutos.
Los animales se someten a observación continua durante la
recuperación de la anestesia y durante 4 horas tras la inyección de
cisplatino, tiempo tras el cual se sacrifica a los animales de forma
humanitaria. Observadores formados registran el número de náuseas y
vómitos que se producen durante las 4 horas posteriores a la
administración de cisplatino.
Ensayo
4
Cachorros de cobaya machos y hembras se enjaulan
en grupos familiares con sus madres y hermanos durante todo el
estudio. Los experimentos comienzan tras el destete cuando los
cachorros tienen 2 semanas de edad. Antes de incluirlos en el
experimento, los cachorros se someten a detección selectiva para
garantizar que se provoca una respuesta de vocalización enérgica
reproduciblemente tras la separación de la madre. Los cachorros se
introducen individualmente en una jaula de observación (55 cm x 39
cm x 19 cm) en una habitación asilada físicamente de la jaula hogar
durante 15 minutos y se registra la duración de la vocalización
durante este periodo basal. Para los estudios de pruebas con el
fármaco sólo se usan los animales que vocalizan durante más de 5
minutos (aproximadamente el 50% de los cachorros disponibles pueden
fracasar en cumplir este criterio). Los días de la prueba, cada
cachorro recibe una dosis oral de una inyección s.c. o i.p. del
compuesto de prueba o el vehículo y después se devuelve
inmediatamente a la jaula hogar con su madre y los hermanos durante
de 30 a 60 minutos (o durante hasta 4 horas después de una dosis
oral, dependiente de la farmacocinética oral del compuesto de
prueba) antes del asilamiento social durante 15 minutos como se ha
descrito anteriormente. La duración de la vocalización durante los
días del tratamiento se expresa como un porcentaje del valor basal
previo al tratamiento para cada animal. Los mismos sujetos se
vuelven a someter a la prueba una vez a la semana durante hasta 6
semanas. Entre 6 y 8 animales reciben cada compuesto de prueba a
cada dosis probada.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "que penetra en el SNC" se refiere a antagonistas
del receptor de NK-1 que son capaces de inhibir el
repiqueteo de las patas de los jerbos inducido por agonistas del
receptor de NK-1, como se define en lo sucesivo.
Esencialmente, el repiqueteo de las patas
traseras de los jerbos inducido por la infusión del agonista del
receptor de NK-1, GR73632
(d-Ala[L-Pro^{9},Me-Leu^{10}]-sustancia
P (7-11)), con anestesia, directamente en los
ventrículos centrales se inhibe cuando se administra un antagonista
del receptor de NK-1 que penetra en el SNC por vía
intravenosa inmediatamente antes de la provocación con GR73632, en
la que el repiqueteo de las patas traseras durante un periodo de
cinco minutos tras la recuperación de la anestesia se inhibe con una
DI_{50}\leq 3 mg/kg, y preferentemente con una DI_{50}\leq 1
mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista
del receptor de NK-1 se administra por vía oral, 1
hora antes de la provocación con GR73632, en el que el repiqueteo de
las patas durante un periodo de cinco minutos tras la recuperación
de la anestesia se inhibe con una DI_{50}\leq 30 mg/kg, y
preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg.
Los antagonistas del receptor de
NK-1 que penetran en el SNC de uso en la presente
invención también son eficaces en la atenuación de las
vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya
como se define a continuación.
Esencialmente, se induce una respuesta de
vocalización en cachorros de cobaya mediante el aislamiento de sus
madres y hermanos, respuesta que se atenúa cuando se administra por
vía subcutánea un antagonista del receptor de NK-1
que atraviesa el SNC, 30 minutos antes del aislamiento, en el que
las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento se
atenúan con una DI_{50}\leq 20 mg/kg, preferentemente con una
DI_{50}\leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50}\leq 5
mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista
del receptor de NK-1 se administra por vía oral, 4
horas antes del aislamiento, en el que las vocalizaciones durante
los primeros 15 minutos de aislamiento se atenúan con una
DI_{50}\leq 20 mg/kg, preferentemente con una DI_{50}\leq 10
mg/kg y especialmente con una DI_{50}\leq 5 mg/kg.
Una cascada de selección adecuada para los
antagonistas del NK-1 de uso según la presente
invención es la siguiente:
- (i)
- Determinar la afinidad por el receptor humano de NK-1 en estudios de unión con radioligando (Ensayo 1); seleccionar compuestos con CI_{50} \leq 10 nM, preferentemente una CI_{50} \leq 2 nM, especialmente una CI_{50} \leq 1 nM.
- (ii)
- Determinar la capacidad de los compuestos para penetrar en el SNC por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por la inyección central de un agonista del receptor de NK-1 (Ensayo 2); seleccionar los compuestos que inhiban el repiqueteo de las patas con una DI_{50} i.v. \leq 3 mg/kg, preferentemente con una DI_{50} i.v. \leq 1 mg/kg, cuando se administra inmediatamente antes de la prueba con el agonista central de NK1, o una DI_{50} v.o. \leq 30 mg/kg y preferentemente con una DI_{50} v.o. \leq 10 mg/k 1 hora antes de la provocación.
- (iii)
- Determinar la duración central de la acción de compuestos en el ensayo del repiqueteo de las patas en jerbos tras la administración intravenosa 24 horas antes de la prueba con el agonista central del NK1; seleccionar los compuestos que muestran una pérdida de potencia \leq 25 veces en comparación con la DI_{50}determinada en la etapa (ii) anterior con la condición de una DI_{50} i.v. \leq 10 mg/kg y preferentemente con una DI_{50} i.v. \leq 5 mg/kg tras un pretratamiento de 24 horas.
- (iv)
- Determinar la biodisponibilidad oral de compuestos mediante análisis farmacocinético, la actividad en el ensayo del repiqueteo de las patas en jerbos tras la administración oral y/o mediante la capacidad para inhibir la emesis inducida por cisplatino en hurones (Ensayo 3); seleccionar los compuestos con una DI_{90} v.o. \leq 3 mg/kg y preferentemente con una DI_{90} v.o. \leq 1 mg/kg.
Los compuestos particularmente preferidos de uso
en la presente invención se identifican usando las etapas (i) a (iv)
seguidas por la etapa (v):
- (v)
- Determinar la actividad de los compuestos en ensayos sensibles a fármacos antipsicóticos convencionales (inhibición de las vocalizaciones por angustia en cachorros de cobaya (Ensayo 4)). Seleccionar compuestos con una DI_{50}\leq 20 mg/kg y preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg
Compuestos de uso en la presente invención
todavía más preferidos pueden seleccionarse de entre los compuestos
que satisfacen los criterios de unión al receptor de
NK-1 de la etapa (i) que, además, tiene un
desplazamiento \leq 5 veces en la afinidad cuando se incuban en
presencia de seroalbúmina humana (SEH) para mostrar la unión
proteica inespecífica.
Un ejemplo de un antagonista del receptor de
NK-1 de uso en la presente invención es el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina,
cuya preparación se describe en la memoria descriptiva de la Patente
Internacional nº WO 95/16679. En los ensayos mencionados
anteriormente, este compuesto posee la siguiente actividad:
Unión al receptor de NK-1 humano | CI_{50}= 0,1 nM |
Repiqueteo de patas en jerbos (5 min) | DI_{50}= 0,36 mg/kg i.v. |
Repiqueteo de patas en jerbos (24 hr) | DI_{50}= 0,33 mg/kg i.v |
Emesis de hurones: | DI_{50}< 3 mg/kg v.o. |
Vocalización de cobayas (pretratamiento 4 horas): | DI_{50}= 0,73 mg/kg v.o. |
El siguiente ejemplo ilustra composiciones
farmacéuticas según la invención.
Cantidad mg | |||
Antagonista del NK-1 | 50,0 | 100,0 | 300,0 |
Celulosa microcristalina | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
Almidón de maíz modificado para alimentación | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
Lactosa | 189,5 | 139,5 | 139,5 |
Estearato de magnesio | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
El ingrediente activo, la celulosa, la lactosa y
una porción del almidón de maíz se mezclan y granulan con 10% de
pasta de almidón de maíz. La granulación resultante se tamiza, se
seca y se mezcla con el almidón de maíz restante y el estearato de
magnesio. A continuación, la granulación resultante se comprime en
comprimidos que contienen 50 mg, 100 mg y 300 mg del antagonista del
receptor de NK-1 por comprimido.
Claims (6)
1. Uso de un antagonista del receptor de
NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de
acción prolongada para la fabricación de un medicamento adaptado
para administración oral para el tratamiento o la prevención de un
trastorno de depresión mayor seleccionado de entre un sólo o varios
episodios de depresión mayor, características psicóticas,
características catatónicas, características melancólicas,
características atípicas o de inicio tras el parto y, en el caso de
episodios recurrentes, con o sin recuperación entre los episodios y
con o sin patrón estacional, en el que dicho antagonista del
receptor de NK-1 tiene una acción prolongada como se
ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las
patas en jerbos con \leq 25 de pérdida de potencia cuando el
antagonista del receptor de NK-1 se administra 24
horas antes de la provocación con agonista del receptor de
NK-1 en comparación con la potencia cuando se
administra justo antes de la provocación con el agonista del
receptor de NK-1, con la condición de que la
DI_{50}sea \leq 10 mg/kg i.v. tras pretratamiento de 24
horas.
2. Un uso según la reivindicación 1 en el que el
trastorno de depresión mayor abarca un trastorno del estado de
ánimo seleccionado entre trastorno distímico de inicio temprano o
tardío y con o sin características atípicas; demencia del tipo de
Alzheimer con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo
deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido;
trastornos del estado de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas,
cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, feniciclidina,
sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno
esquizoafectivo del tipo deprimido y trastorno de adaptación con
estado de ánimo deprimido.
3. Un uso según la reivindicación 1 la
reivindicación 2, en el que el trastorno de depresión mayor es el
resultado de una afección médica general.
4. Un uso según la reivindicación 3, en el que la
afección médica general se selecciona entre infarto de miocardio,
diabetes, aborto espontáneo o aborto inducido.
5. Un uso según la reivindicación 1, en el que el
tratamiento se realiza en un paciente que no responde a los
antidepresivos heterocíclicos, los ISRS, los inhibidores selectivos
mixtos de serotonina y norepinefrina, los inhibidores de la
recaptación de dopamina o los IMAO, o en los que los antidepresivos
heterocíclicos, los ISRS, los inhibidores selectivos mixtos de
serotonina y norepinefrina, los inhibidores de la recaptación de
dopamina o los IMAO están contraindicados.
6. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el antagonista del receptor de
NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de
acción prolongada es:
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-
morfolina;
morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3-(S)-fenilmorfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3-(S)-(4-
fluorofenil)morfolina;
fluorofenil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina-4-(3-(4-monofosforil-5-oxo-1H-
1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(2-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxifosforil-1H-1,2,4-triazolo)metil)
morfolina;
morfolina;
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N-dimetilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)-mor-
folina;
folina;
(3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano;
(3R,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)feni]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano;
(\pm)-(2R,3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina;
o una sal de los mismos
farmacéuticamente
aceptable.
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