DE69907220T2 - Verwendung von substanz p antagonisten zur behandlung des chronischen ermüdungssyndroms und/oder der fibromyalgie - Google Patents

Verwendung von substanz p antagonisten zur behandlung des chronischen ermüdungssyndroms und/oder der fibromyalgie Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft Substanz-P-Antagonisten, insbesondere 1-Acylpiperidin-Substanz-P-Antagonisten und genauer gesagt neue pharmazeutische Verwendungen für solche Verbindungen.
  • Substanz-P-Antagonisten und ihre pharmazeutische Verwendung zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, entzündlichen Störungen, Störungen des zentralen Nervensystems und Schmerz sind beispielsweise beschrieben in WO 90/05525 A, WO 91/09844 A und WO 91/18899 A. 1-Acylpiperidine und insbesondere N-Benzoyl-2-benzyl-4-azanaphthoylaminopiperidine und ihre Aktivitäten als Substanz-P-Antagonsten sind in EP 0 532 456 B beschrieben und jeweils in EP 0 739 892 A und EP 0 707 006 B veröffentlicht. Die Beschreibungen von EP 0 532 456 B , EP 0 707 006 B und EP 0 739 892 A sind für die Beschreibung der vorliegenden Anmeldung eingeführt.
  • Die WO 96/24353 (Eli Lilly) beschreibt ein Verfahren zur Behandlung und Prävention einer psychiatrischen Störung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination aus einem Tachykininrezeptorantagonisten und entweder einem Serotoninagonisten oder einem selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitor an einem Säuger umfaßt der dessen bedarf. Das chronische Müdigkeitssyndromn ist bei den vielen psychiatrischen Störungen aufgeführt, die als Kandidaten für die Behandlung durch dieses Verfahren identifiziert werden.
  • Ähnlich betrifft die WO 97/38692 (Eli Lilly) eine Reihe an Bisindolen, die eine Aktivität sowohl als Tachykininrezeptorantagonisten wie auch als Serotoninagonisten aufweisen und beschreibt die Verwendung dieser Bisindole zur Behandlung von Migräne, Schmerz oder Nociception, allergischer Rhinitis, allgemeiner Erkältung und einer Vielzahl an psychiatrischen Störungen, einschließlich dem chronischen Müdigkeitssyndrom unter vielen anderen.
  • Überraschenderweise wurde nun festgestellt, das Substanz-P-Antagonisten, insbesondere 1-Acylpiperidine und speziell N-Benzoyl-2-benzyl-4-(azanaphthoylamino)piperidine und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon besonders zur Behandlung des chronischen Müdigkeitssyndroms in Abwesenheit einer Therapie mit Serotoninagonisten/selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren brauchbar sind.
  • Die chronischen Müdigkeitsstörungen sind ein wenig definiertes klinisches Syndrom oder eine Kombination an Syndromen, die durch Beschwerden von übermäßiger Müdigkeit und neurophysiologischen Störungen gekennzeichnet sind, die oft nach einer viralen Infektion beginnen. Es wurden Versuche unternommen, diagnostische Kriterien für das Chronische Müdigkeitssyndrom (CFS) zu definieren, aber bis vor kurzem basiert die Diagnose immer noch auf rein subjektiven Kriterien (Holmes et al., Annals of Internal Medicine 108, 387–389 (1988), Fukuda et al. Annals of Internal Medicine 121: 953–959 (1994)). Im allgemeinen scheint die Müdigkeit nach einer physischen Anstrengung, emotionalem Streß und/oder viralen Erkrankungen auszubrechen. Sorglosigkeit, Schwierigkeiten bei Denken oder Konzentrieren, Schlafstörungen, diffuse Gelenksschmerzen und Empfindlichkeit, Depression und Gewichtsschwankungen sind oft gleichzeitig auftretende klinische Merkmale von chronischen Müdigkeitsstörungen. Das allgemeine Syndrom der chronischen Müdigkeit wurde auch als CFS, Neurasthenie, myalgische Encephalomyelitis, Fibromyalgie, postvirales Syndrom, chronische Müdigkeit und Immundysfunktionssyndrom (CFIDS) bezeichnet (Price et al., Public Health Reports 107: 514–522 (1992)).
  • Es besteht eine beträchtliche Unsicherheit bezüglich der ätiologischen Basis dieser Konstellation an Symptomen. Es existieren wenige konsistente, objektive klinische Feststellungen bei der Störung, außer daß es bei Frauen öfters auftritt, wie bei Männern (Price et al. Public Health Reports 107: 514–522 (1992), Bou-Hlaigah et al., JAMA 274: 961–967 (1995)).
  • Kürzlich wurde eine molekulare genetische Analyse auf CFS (WO 98/37239 – Glaxo) angewendet und es wurde festgestellt, daß allelische Variationen innerhalb des Gens für den Arginin-Vasopressin Rezeptor 2 (AVPR2) mit Variationen in der klinischen Empfindlichkeit für chronische Müdigkeitsstörungen assoziiert sind und dies liefert neue Verfahren zur Diagnose von CFS. Diese Verfahren sind in WO 98/37239 A beschrieben.
  • Substanz-P-Antagonisten zur Verwendung in der Erfindung zur Behandlung von CFS sind 1-Acylpiperidine und insbesondere N-Benzoyl-2-benzyl-4-azanaphthoylaminopiperidine, wie sie beispielsweise in EP 0 532 456 B , EP 0 707 006 B und EP 0 739 892 A beschrieben sind.
  • Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß 1-Acylpiperidinsubstanz-P-Antagonisten, speziell N-Benzoyl-2-benzyl-4-(azanaphthoylamino)piperidine und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon zur Behandlung der Fibromyalgie oder der assoziierten funktionellen Symptome der Fibromyalgie besonders brauchbar sind.
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung von 1-Acylpiperidin-Substanz-P-Antagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von CFS oder Fibromyalgie oder assoziierten funktionellen Symptomen der Fibromyalgie.
  • Fibromyalgie ist eine Erkrankung die durch einen weitverbreiteten Muskelskelettschmerz und einer Empfindlichkeit bei Palpierung an sogenannten empfindlichen Berührungspunkten gekennzeichnet ist. Diese Erkrankung wird gemäß Kriterien diagnostiziert, wie sie von dein American Collage of Rheumatology (ACR) definiert sind [siehe Arthritis and Rheumatism, Band 33. Nr. 2, Seiten 160–172, 1990]. Zusätzlich zu Schmerzsymptomen tritt bei der Mehrzahl an Fibromyalgiepatienten eine Vielzahl an funktionellen Symptomen auf wie Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, irritables Darmsyndrom, Trockenheitssymptome, vermehrtes Schwitzen, Schwindelgefühl, Tremor, Dyspnoe, Arrhythmien, Parästhesien, Kopfschmerz/Migräne, Müdigkeit, psychopathologische Störungen und andere. Daher sollten die medizinischen Ansätze für eine Behandlung der Fibromyalgie nicht ausschließlich auf das Aufleben der Schmerzsymptome abzielen, sondern auf die Verbesserung der funktionellen Symptome.
  • Die vorliegende Erfindung wird auch so verstanden, daß sie die Behandlung der Fibromyalgie als solches, wie auch des Schmerzes und/oder der anderen funktionellen Symptome, die mit der Fibromyalgie assoziiert sind entweder einzeln oder kollektiv umfaßt, beispielsweise durch die Verwendung von 1-Acylpiperidin-Substanz-P-Antagonisten zur Behandlung, beispielsweise Linderung oder Besserung von Schmerz der eines der oben erwähnten Symptome als Komponenten der Fibromyalgie. Zusätzlich zu einer Schmerzlinderung bei Fibromyalgie liefert die vorliegende Erfindung insbesondere die Behandlung der folgenden funktionellen Symptome, die mit Fibromyalgie assoziiert sind, einschließlich Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, irritables Darmsyndrom, Trockenheitssymptome, vermehrtes Schwitzen, Schwindelgefühl, Tremor, Dyspnoe, Arrhythmien, Parästhesien, Kopfschmerz/Migräne, Müdigkeit und psychopathologische Störungen.
  • 1-Acylpiperidin-Substanz-P-Antagonisten werden hierin später als bevorzugte Verbindungen der Endung bezeichnet.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung umfassen insbesondere die 1-Acylpiperidin-Substanz-P-Antagonisten, die in EP 0 532 456 B beschrieben sind. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung werden bequem als Monotherapie zur Behandlung von CFS verwendet.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der EP 0 739 892 A , beispielsweise die Verbindungen:
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bisfluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-yl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamid,
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bisfluormethylbenzoyl)-2-benzylpiperidin-4-yl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamid und
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bisfluortnethylbenzoyl)-2-(4-clilorbenzyl)-piperidin-4-yl]-6-fluor-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamid und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon,
    und speziell die Verbindungen der EP 0 707 006 B , das heißt die der Formel I
    Figure 00030001

    worin X und Y jeweils unabhängig voneinander für N und/oder CH stehen und der Ring A unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert ist durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro und Trifluormethyl,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, beispielsweise die Verbindungen
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-benzylpiperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid,
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-benzylpiperidin-4-yl]-chinazolin-4-carboxamid,
    (2R,4S)-N-[ 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-clilorbenzyl)-piperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid,
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidinyl]-chinazolin-4-carboxamid,
    (2R,4S)-N-[ 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-clilorbenzyl)-piperidinyl]-isochinolin-l-carboxamid,
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-nitrobenzyl)-piperidinyl]-chinazolin-4-carboxamid,
    oder in jedem Fall ein Salz hiervon.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze, beispielsweise zur oralen Verabreichung, sind in EP 0 707 006 B beschrieben.
  • Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin der Ring A substituiert ist.
  • Die Erfindung betrifft speziell die Verwendung der Verbindungen der Formel IA
    Figure 00030002

    worin X für CH oder N steht und Y für N steht und Z für Wasserstoff, Halogen oder Nitro steht und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Die Erfindung betrifft genauer gesagt die Verbindungen der Formel IA, worin X für N oder CH steht und Y für N steht und Z für Halogen steht, wie Chlor, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Vor allem betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-clilorbenzyl)-piperidin-4-yl-chinolin-4-carboxamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon. Falls nichts anderes definiert wird, haben die allgemeinen Ausdrücke, die vorher und später verwendet werden, die in EP 0 707 006 B angegebenen Bedeutungen.
  • Die Brauchbarkeit der bevorzugten Verbindungen der Erfindung zur Behandlung des chronischen Müdigkeitssyndroms (CFS) wird in der folgenden klinischen Studie gezeigt.
  • Klinische CFS Studie
  • Patentientenpopulations
  • Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom gemäß der Definition des CDC (Centre for Disease Control) (G. P. Holmes et al., A working case definition. Ann. intern. Med. 108 (1988), 387–389) werden im Versuch miteinbezogen. Es können andere anerkannte Definitionen verwendet werden, um Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom zu identifizieren, wie dies geeignet ist. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten sind berechtigt, falls sie über 18 Jahre und unter 65 Jahre alt sind. Die Hauptausschlußkriterien umfassen schwangere und stillende Frauen und es werden zusätzlich andere Patienten, die an anderen Erkrankungen leiden, welche eine signifikante Müdigkeit hervorrufen, wie auch Patienten, die an aktiven Infektionen leiden, ausgeschlossen. Andere Ausschlußkriterien umfassen schwere rheumatologische Erkrankungen, schwere Neuropathien, klinisch manifeste Endokrinopathien, psychiatrische Erkrankungen (einschließlich Depression), Fibromyalgie und schwere Störungen des Herzens, der Niere und der Leber.
  • Die Studie ist in Form einer prospektiven, randomisierten, doppelt blinden, Plazebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie mittels unterschiedlicher Dosen einer bevorzugten Verbindung der Erfindung angelegt (beispielsweise (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid). Die Patienten werden zufällig einer der fünf Studiengruppen zugeordnet, nämlich Plazebo, 1 mg, 5 mg, 10 mg und 20 mg der Testverbindung. (Vorzugsweise umfaßt jede Studiengruppe für die Zuverlässigkeit der Wirkungsevaluierung 30 Patienten, was eine gesamte Menge an 150 Patienten für die gesamte Studie ergibt). Die Behandlungsdauer beträgt 4 Wochen. Vorher, an den Tagen 7, 14 und 21 und am Ende der Behandlungsphase wird eine physische Untersuchung wie auch die Ermittlung der Müdigkeit und anderer Symptome ausgeführt. Vor dem Eintritt in die Studie und am Ende der Behandlung werden Bluttests ausgeführt. Um die tägliche Intensität der Müdigkeit, nachteilige Ereignisse und begleitende Medikationen zu dokumentieren verwenden die Patienten ein standardisiertes Tagebuch und zeichnen die erwähnten Parameter täglich auf. Zusätzlich werden anderen Symptome, wie sie oben erwähnt sind, die mit CFS assoziiert sind, wie funktionelle Symptome oder Wahrnehmungsstörung und Myalgien zum Beginn der Behandlung und an den Tagen 7, 14, 21 und am Ende der Behandlung dokumentiert. Nachteilige Ereignisse werden während der aktiven Behandlungsperiode bewertet.
  • Bezüglich der Müdigkeit wird eine visuelle analoge Skala verwendet. Die analoge Skala wird durch eine 100 mm Linie dargestellt, wobei ein Ende (= 0) "keine Müdigkeit" und das andere Ende (= 100) "schlimmste Müdigkeit" anzeigt. Die Patienten werden aufgefordert, eine Markierung auf der 100 mm Skala einzutragen, die ihrer derzeitigen Müdigkeitsintensität entspricht.
  • Andere Parameter, die evaluiert werden, umfassen Wahrnehmungsstörung (die durch eine visuelle analoge Skala gemessen wird [VAS]) und die Untersuchung der Myalgien. Im letzeren Fall wird ebenfalls eine VAS zur Evaluierung verwendet, wie sie beispielsweise oben für die Bewertung der Müdigkeit beschrieben ist, zusätzlich zur Verwendung einer Schmerzbewertung. Die Schmerzbewertung erlaubt die Untersuchung von unterschiedlichen Körperregionen und reicht von 0 bis 120, wobei die Schmerzintensität in insgesamt 24 Körperregionen gemessen wird. Die folgende Bewertungsskala wird angewendet: 0 = kein Schmerz, 1 = milder Schmerz, 2 = moderater Schmerz, 3 = moderat schwerer Schmnerz, 4 = schwerer Schmerz, 5 = schwerster Schmerz. Die Bewertung jeder Körperregion wird durch die Patienten selbst ausgeführt, wobei die Gesamtbewertung aus der Summe der regionalen Bewertung berechnet wird.
  • Die folgenden funktionellen Symptome werden im Detail evaluiert: Kalte Hände/Füße, Trockenheitssymptome, vermehrtes Schwitzen, Schwindelgefühl, Tremor, Schwierigkeiten beim Einschlafen, Schwierigkeiten beim Durchschlafen, Magenprobleme, Symptome des irritablen Darmsyndroms, Probleme mit dem Schlucken, Dyspnoe, Arrhythmien, Parästhesien, schmerzhafte Miktion, Kopfschmerz/Migräne und Morgensteifheit. Für jedes der obigen Symptome wird der Patient gebeten, das Vorkommen der Symptome gemäß einer Skala, die von 0 bis 3 reicht, zu bewerten (0 = nicht vorhanden, 1 = leicht vorhanden, 2 = moderat vorhanden, 3 = stark vorhanden).
  • Zusätzlich zu den dokumentierten Effekten während der aktiven Behandlungsphase wird eine Nachverfolgung der Patienten für 6 Monate ausgeführt, um die Dauer der klinischen Reaktion zu evaluieren (definiert durch eine Verringerung von 20% oder mehr bei einem der folgenden Symptome: Müdigkeit, Myalgien, Wahrnehmungsstörung, Vergleich des Grundzustands gegen das Ende der Behandlung).
  • Bishier gab es keine Standardbehandlung oder wirksame Behandlung für das chronische Müdigkeitssyndrom. Daher wird vorgeschlagen, daß eine erfindungsgemäße Verbindung als wirksam bei der Behandlung des CFS betrachtet wird, falls eine oder mehrere Dosen der Verbindung zu einer Reaktionsrate führen, die mindestens 10% über der des Plazebos liegt, worin die Reaktionsrate die oben definierte klinische Reaktionsrate ist.
  • Die Brauchbarkeit der bevorzugten Verbindungen der Erfindung zur Behandlung der Fibromyalgie oder assoziierten funktionellen Symptomen wird in der folgenden klinischen Studie gezeigt.
  • Klinische Fibromyalgiestudie
  • Die Studie wird in Form einer prospektiven, randomisierten, doppelt blinden, Plazebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie mittels unterscliedlicher Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung angelegt. Männliche und weibliche Patienten (über 18 Jahre), die die ACR Kriterien (American College of Rheumatology) für die primäre Fibromyalgie erfüllen, werden in die Studie augenommen. Die Hauptausschlußkriterien umfassen schwangere und stillende Frauen, Patienten, die an anderen entzündlichen rheumatologischen Erkrankungen (wie rheumatoide Arthritis oder Collagenosen), schweren Neuropathien, klinisch manifesten Endokrinopathien, Knochenerkrankungen, schweren Störungen des Herzens, der Niere oder der Leber und akuten oder chronischen Infektionen leiden.
  • Die Patienten werden zufällig einer der fünf Studiengruppen zugeordnet, nämlich Plazebo, 1 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg der Testverbindung. Die Behandlungsdauer beträgt 2 Wochen. Vorher, am Tag 7 und am Ende der Behandlungsphase wird eine physische Untersuchung, eine Schmerzermittlung und Bluttests ausgeführt. Um die tägliche Schmerzintensität, nachteilige Ereignisse und begleitende Medikationen zu dokumentieren verwenden die Patienten ein standardisiertes Tagebuch und zeichnen die erwähnten Parameter täglich auf. Zusätzlich werden Veränderungen in funktionellen Symptomen zu Beginn der Behandlung, am Tag 7 und am Ende der Behandlung dokumentiert. Nachteilige Ereignisse werden während der aktiven Behandlungsperiode bewertet.
  • Um den Schmerz zu evaluieren wird die Schmerzskala, eine visuelle, analoga Skala und eine klinische Untersuchung der empfindlichen Berührungspunkte verwendet. Die Schmerzbewertung reicht von 0 bis 120, wobei die Schmerzintensität in 24 Körperregionen auf die folgende Bewertungsskala angewendet wird: 0 = kein Schmerz, 1 = milder Schmerz, 2 = moderater Schmerz, 3 = moderat-schwerer Schmerz, 4 = schwerer Schmerz, 5 = schwerster jemals aufgetretener Schmerz. Die Bewertung jeder Körperregion wird durch die Patienten selbst ausgeführt, wobei die gesamte Bewertung als Summe der regionalen Bewertungen berechnet wird.
  • Die visuelle, analoge Skala liegt in Form einer 100 mm Linie vor, die horizontal orientiert ist, wobei ein Ende = 0 ist, was "keinen Schmerz" anzeigt und das andere Ende = 100 ist, was "schlimmsten Schmerz" anzeigt. Die Patienten werden gebeten, eine Markierung entsprechend ihrer Wahrnehmung der gegenwärtigen Schmerzintensität vorzunehmen.
  • Zusätzlich zu den dokumentierten Effekten während der aktiven Behandlungsphase wird eine Nachverfolgung der Patienten für 6 Monate ausgeführt, um die Dauer der klinischen Reaktion zu evaluieren (definiert durch eine Reduktion um 35% oder mehr der individuellen Schmerzbewertung/des Grundzustands gegenüber dem Ende der Belandlung).
  • Amitryptilin, ein Antidepressionsarzneimittel, wird als wirksame Behandlung bei Fibromyalgie betrachtet und führt zu Ansprechraten bei etwa 20 bis 30% der Patienten.
  • Zur erfindungsgemäßen Verwendung werden die bevorzugten Verbindungen der Erfindung einem Patienten am geeignetsten mit einer Dosis von etwa 1 bis etwa 40 mg/kg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung können geeigneterweise in Einheitsdosierungsform verabreicht werden, beispielsweise in verteilten Dosen ein- bis fünfmal täglich in Abhängigkeit des bestimmten Zwecks der Therapie, der Therapiephase und dergleichen.
  • Geeignete Dosierungsformen zur Verwendung gemäß der Erfindung sind unter anderem Formen zur enteralen, beispielsweise oralen oder parenteralen Verabreichung. Daher können Tabletten oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise Lactose, Dextrose, Sacharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Gleitmittel, beispielsweise Diatomäenerde, Talkum, Stearinsäure und Salze hiervon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycol verwendet werden. Die Tabletten können auch Bindemittel enthalten, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkearten, wie Mais-, Weizen-, Resi- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrroolidon, und falls erwünscht Zerfallshilfsstoffe, beispielsweise Stärkearten, Agar, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie Natriumalginat und/oder sprudelnde Gemische oder Absorbtionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßstoffe. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Produkten zu verwenden, die parenteral in Form von Infusionslösungen verabreicht werden können. Lösungen dieses Typs sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei es möglich ist, die letzteren, beispielsweise im Fall von lyophilisierten Produkten, die den Wirkstoff alleine oder zusammen mit einem Träger enthalten, wie Mannit, vor der Verwendung zuzubereiten. Die pharmazeutischen Produkte können sterilisiert werden und/oder können Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Die vorliegenden pharmazeutischen Produkte, die erforderlichenfalls andere pharmakologisch wirksame Substanzen enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Beschichtungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren und enthalten etwa 0,1% bis 100%, insbesondere etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Wirkstoffs.
  • Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen, die die bevorzugten Verbindungen der Erfindung enthalten, sind spontan dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzungen, wie sie beispielsweise in der Patentanmeldung PCT/EP 99/03623 beschrieben sind. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen sind in den Beispielen 4 bis 11 beschrieben.
  • Die Substanz-P-Antagonisten sind in der Technik bekannt und können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt oder erhalten werden, wie dies beispielsweise in EP 0 532 456 B , EP 0 707 006 B und EP 0 739 892 A für die bevorzugten Verbindungen der Erfindung beschrieben ist.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Tabletten, die jeweils beispielsweise 50 mg (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das Dihydrochlorid hiervon entlalten, können folgendermaßen hergestellt werden: Zusammensetzun (10 000 Tabletten)
    Wirkstoff 500,0 g
    Lactose 500,0 g
    Kartoffelstärke 352,0 g
    Gelatine 8,0 g
    Talkum 60,0 g
    Magnesiumstearat 10,0 g
    Siliciumdioxid (hoch dispers) 20,0 g
    Ethanol q. s.
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g der Kartoffelstärke gemischt und das Gemisch wird mit der ethanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dein Trocknen wird der Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat, das Talkum und das Siliciumdioxid gemisch und das Gemisch wird unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 145,0 mg wiegen und 50,0 mg Wirkstoff enthalten, die falls gewünscht, mit Sollbruchstellen für eine feinere Einstellung der Dosis versehen werden können.
  • Beispiel 2: Filmbeschichtete Tabletten, die jeweils 100 mg (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid oder ein pharmazeutisches annehmbares Salz, wie das Dihydrochlorid hiervon enthalten, können folgendermaßen hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 filmbeschichtete Tabletten)
    Wirkstoff 100,0 g
    Lactose 100,0 g
    Maisstärke 70,0 g
    Talkum 60,0 g
    Calciumstearat 1,5 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 2,36 g
    Schellack 0,64 g
    Wasser q. s.
    Methylenchlorid q. s.
  • Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt und das Gemisch wird mit einer Paste befeuchtet, die aus 15 g der Maisstärke und Wasser (mit Erwärmung) hergestellt wurde, und granuliert. Die Granula werden getrocknet und der Rest der Maisstärke, des Talkums und des Calciumstearats wird zugegeben und mit den Granula gemischt. Das Gemisch wird unter Bildung von Tabletten gepreßt (Gewicht: 280 mg) und diese werden mit einer Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose und dein Schellack in Methylenchlorid filmbeschichtet. Endgewicht der filmbeschichteten Tablette: 283 mg.
  • Beispiel 3: Hartgelatinekapseln, die jeweils 100 mg Wirkstoff, beispielsweise (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid oder ein pharmazeutische annehmbares Salz, wie das Dihydrochlorid hiervon enthalten, können folgendermaßen hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Kapseln):
    Wirkstoff 100,0 g
    Lactose 250,0 g
    Mikrokristalline Cellulose 30,0 g
    Natriumlaurylsulfat 2,0 g
    Magnesiumstearat 8,0 g
  • Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm zum lyophilisierten Wirkstoff gegeben. Die zwei Komponenten werden innig vermischt. Dann wird zuerst die Lactose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm zugegeben und dann wird die mikrokristalline Cellulose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm zugegeben. Das Gemisch wird dann erneut für 10 Minuten innig vermischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm zugegeben. Nach einem Mischen für weitere 3 Minuten werden 390 mg Portionen der entstehenden Formulierung in Hartgelatinekapseln der Größe 0 gegeben. Weichgelatinekapseln können mittels ähnlicher Inhaltsstoffe und Verfahren hergestellt werden.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen werden nur zur Erläuterung in den folgenden Beispielen 4 bis 11 beschrieben. Falls nichts anderes angegeben ist, sind die Komponenten in Gewichtsprozent basierend auf jeder Zusammensetzung angegeben. Die mittleren Größen (Durchmesser) werden bei 20°C mit einem Malvern Zetasizer gemessen. Alle Bestandteile der Beispiele sind in mg/Kapsel angegeben.
    Figure 00090001
  • Es wird keine Phasentrennung oder Ausfällung für eine der obigen Zusammensetzungen 1 bis 8 beobachtet, die für 4 Stunden klar sind.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind zur Verwendung beim Menschen sicher. So wird (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid bei Menschen mit einer Dosis von bis zu etwa 100 mg/kg oder mehr gut toleriert, beispielsweise bis zu etwa 200 mg/kg.
  • Bei einer Verabreichnung der bevorzugten Verbindungen, insbesondere der Verbindung (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid bei den oben angegebenen Dosen, beispielsweise bei Dosen von 10 bis 20 mg/Tag wird eine positive Reaktion mit Ansprechraten für die Fibromyalgiebehandlung beobachtet, die mindestens mit denen von Amitryptilin vergleichbar sind und für die CFS Behandlung, die zumindest zu einer Verringerung um 20% in der Bewertung für ein oder mehre Symptome der CFS, wie sie oben beschrieben sind, äquivalent sind.

Claims (3)

  1. Verwendung eines 1-Acylpiperidin-Substanz-P-Antagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von CFS oder Fibromyalgie oder assoziierten funktionellen Symptomen der Fibromyalgie.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das 1-Acylpiperidin eine Verbindung der folgenden Formel ist
    Figure 00110001
    worin X und Y jeweils unabhängig voneinander für N und/oder CH stehen und der Ring A unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert ist durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro und Trifluormethyl, oder eines Salzes hiervon.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die 1-Acylpiperidinverbindung eine N-Benzoyl-2-benzyl-4-azanaphthoylaminopiperidinverbindung ist, ausgewällt aus der Gruppe, die besteht aus (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bisfluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-yl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamid, (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bisfluormethylbenzoyl)-2-benzylpiperidin-4-yl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamid, (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bisfluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-yl]-6-fluor-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamid, (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-benzylpiperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid, (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-benzylpiperidin-4-yl]-chinazolin-4-carboxamid, (2R,45)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenryl)-piperidin-4-yl]-chinolin-4-carboxamid, (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-2-(4-chlorbenryl)-piperidinyl]-chinazolin-4-carboxamid, (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormetlhylbenzoyl)-2-(4-chlorbenryl)-piperidinyl]-isochinolin-l-carboxamid, (2R,4S)-N-[1-(3,5-Bistrifluormetlhylbenzoyl)-2-(4-nitrobenryl)-piperidinyl]-chinazolin-4-carboxamid, oder jeweils ein Salz hiervon.
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