ES2198948T3 - Usos de antagonistas de la substancia p para el tratamiento del sindrome de la fatiga cronica y/o de la fibromialgia. - Google Patents
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Abstract
El uso de un antagonista de la sustancia P 1-acilpiperidínico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento del CFS o la fibromialgia o síntomas funcionales asociados de la fibromialgia.
Description
Uso de antagonistas de la substancia p para el
tratamiento del sindrome de la fatiga cronica y/o de la
fibromialgia.
Esta invención se refiere a antagonistas de
sustancia P, en particular antagonistas de sustancia P
1-acilpiperidínicos, y más especificamente a nuevos
usos farmacéuticos de tales compuestos.
Los antagonistas de sustancia P y su uso
farmacéutico para el tratamiento de trastornos gastrointestinales,
trastornos inflamatorios, trastornos del sistema nervioso central y
dolor, se describen en, por ejemplo, WO 90/05525, WO 91/09844 y WO
91/18899. Las 1-acilpiperidinas y, más
particularmente, las
N-benzoil-2-bencil-4-azanaftoilaminopiperidinas
y sus actividades como antagonistas de la sustancia P se describen
en la Patente Europea EP 0532456 B y la Solicitud de Patente
Europea publicada EP 0739892 A y la Patente Europea EP 0707006 B,
respectivamente. Las descripciones de EP 0532456 B, EP 0707006 B y
EP 0739892 A se incorporan mediante referencia en las enseñanzas de
la presente invención.
WO 96/24353 (Eli Lilly) describe un método para
el tratamiento y la prevención de un trastorno psiquiátrico en un
mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite
una cantidad eficaz de una combinación de un antagonista de
receptor de taquiquinina y un agonista de serotonina o un inhibidor
de la recaptación de serotonina selectiva. El síndrome de la fatiga
crónica se lista entre los numerosos trastornos psiquiátricos que se
identifican como candidatos para el tratamiento mediante este
método.
De forma similar, WO 97/38692 (Eli Lilly) se
refiere a una serie de bisindoles que tienen actividad tanto como
antagonistas del receptor de taquiquinina como agonistas de
serotonina, y describe el uso de estos bisindoles para tratar la
migraña, el dolor o la nocicepción, la rinitis alérgica, el
resfriado común y una variedad de trastornos psiquiátricos
incluyendo entre muchos otros el síndrome de la fatiga crónica.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los
antagonistas de sustancia P, en particular las
1-acilpiperidinas y especialmente las
N-benzoil-2-bencil-4-(azanaftoilamino)piperidinas,
y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, son
particularmente útiles para el tratamiento del síndrome de la fatiga
crónica en ausencia de terapia con agonistas de
serotonina/inhibidora de la recaptación de serotonina
selectiva.
Los trastornos de fatiga crónica son un síndrome
clínico escasamente definido o una combinación de síndromes
caracterizados por quejas de fatiga excesiva y perturbaciones
neurofisiológicas, comenzando a menudo después de una infección
viral. Se han hecho intentos de definir criterios de diagnóstico
para el síndrome de fatiga crónica (CFS) pero hasta hace poco el
diagnóstico se ha seguido basándose en criterios puramente
subjetivos (Holmes y otros, Annals of Internal Medicine
108:387-389 (1988); Fukuda y otros, Annals of
Internal Medicine 121:953-959 (1994). En general, se
siente que la fatiga se exacerba después del ejercicio físico, el
estrés emocional y/o una enfermedad viral. El aturdimiento, la
dificultad para pensar o concentrarse, las perturbaciones del
sueño, el dolor y la sensibilidad difusas de las articulaciones, la
depresión y las fluctuaciones en el peso son a menudo
características clínicas simultáneas de los trastornos de fatiga
crónica. Este síndrome general de fatiga crónica se ha denominado
CFS, neurastenia, encefalomielitis miálgica, fibromialgia,
síndrome post-viral, y síndrome de fatiga crónica y
disfunción inmunitaria (CFIDS) (Price y otros, Public Health
Reports 107:514-522 (1992).
Existe una incertidumbre considerable relativa a
la base etiológica de esta gran variedad de síntomas. Existen unos
pocos hallazgos clínicos objetivos consecuentes en el trastorno
excepto que es más predominante en mujeres que en hombres (Price y
otros, Public Health Reports 107:514-522 (1992);
Bou-Hlaigah y otros, JAMA
274:961-867 (1995)).
Recientemente, el análisis genético molecular se
ha aplicado al CFS (WO 98/37239 - Glaxo) y se ha encontrado que las
variaciones alélicas dentro del gen del receptor-2
de arginina-vasopresina (AVPR2) están asociadas con
variaciones en la susceptibilidad clínica a trastornos de fatiga
crónica y así proporciona nuevos métodos para diagnosticar el CFS.
Estos métodos se describen en WO 98/37239.
Los antagonistas de la sustancia P para usar en
la invención para el tratamiento del CFS son
1-acilpiperidinas y más particularmente
N-benzoil-2-bencil-4-(azanaftoilamino)piperidinas,
por ejemplo como las descritas en EP 0532456 B, EP 0707006 B y EP
0739892 A.
Sorprendentemente, también se ha encontrado ahora
que los antagonistas de la sustancia P
1-acilpiperidínicos, especialmente las
N-benzoil-2-bencil-4-(azanaftoilamino)piperidinas,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son
particularmente útiles para el tratamiento de la fibromialgia o
síntomas funcionales asociados de la fibromialgia.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona el uso de un antagonista de la sustancia P de
1-acilpiperidínico o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del CFS, o la fribromialgia o síntomas funcionales
asociados de la fibromialgia.
La fibromialgia es una enfermedad caracterizada
por dolor y sensibilidad musculoesqueléticos extendidos durante la
palpación en los llamados puntos sensibles. La enfermedad se
diagnostica de acuerdo con criterios como los definidos por the
American College of Rheumatology (ACR) [véase Arthritis and
Reumatism, Vol.33, Nº2, páginas 160-172, 1990].
Además de los síntomas de dolor, en la mayoría de los pacientes
con fibromialgia se presenta una variedad de síntomas funcionales
tales como jaqueca, insomnio, síndrome del intestino irritable,
síntomas del síndrome de Sjogren, sudoración incrementada, vértigo,
temblores, disnea, arritmias, parestesias, jaqueca/migraña, fatiga,
trastornos psicopatológicos y otros. Por lo tanto, los sistemas
médicos para el tratamiento de la fibromialgia no deben dirigirse
exclusivamente al alivio de los síntomas del dolor sino también
dirigirse a mejoras en los síntomas funcionales.
Debe entenderse que la presente invención abarca
el tratamiento de la fibromialgia como tal, así como del dolor y/o
síntomas funcionales asociados con la fibromialgia individualmente
o colectivamente, por ejemplo el uso de antagonistas de la
sustancia P 1-acilpiperidínicos para el tratamiento,
por ejemplo el alivio o la mejora, del dolor o cualquiera de los
síntomas mencionados previamente como componentes de la
fibromialgia. Además del alivio del dolor en la fibromialgia, la
presente invención en particular proporciona el tratamiento de los
siguientes síntomas funcionales que están asociados con la
fibromialgia: incluyendo jaqueca, insomnio, síndrome del intestino
irritable, síntomas del síndrome de Sjogren, sudoración
incrementada, vértigo, temblores, disnea, arritmias, parestesias,
jaqueca/migraña, fatiga y trastornos psicopatológicos.
Los antagonistas de la sustancia P
1-acilpiperidínicos se denominan aquí en lo
sucesivo Compuestos Preferidos de la Invención.
Los Compuestos Preferidos de la Invención
incluyen en particular los antagonistas de la sustancia P
1-acilpiperidínicos que se describen y reivindican
en EP 0532456 B. Los Compuestos Preferidos de la Invención se usan
convenientemente como monoterapia para el tratamiento del CFS.
Compuestos Preferidos de la Invención
particularmente preferidos son los compuestos de EP 0739892 A, por
ejemplo los compuestos:
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il]
-4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxa-
\breakmida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-bencil-piperidin-4-il]
-4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxamida;
y
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il]
-6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas;
y especialmente los compuestos de EP 0707006 B,
es decir de fórmula I
en la que X e Y son independientemente entre sí N
y/o CH y el anillo A no está sustituido o está mono- o
poli-sustituido por sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
nitro y trifluorometilo; y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, por ejemplo los
compuestos:
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencil-piperidin-4-il]
-quinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencil-piperidin-4-il]
-quinazolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il]
-quinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil]
-quinazolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil]
-isoquinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil]
-quinazolin-4-carboxamida;
o en cada caso una sal de las mismas.
Sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo
para la administración oral, se describen en EP 0707006 B.
Se da preferencia a compuestos de fórmula I en la
que el anillo A está sustituido.
La invención se refiere especialmente al uso de
compuestos de fórmula IA
en la que X es CH o N e Y es N, y Z es hidrógeno,
halógeno o nitro, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La invención se refiere más especialmente al uso
de compuestos de fórmula IA en la que X es N o CH e Y es N, y Z es
halógeno, tal como cloro, y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Lo más especialmente, la invención se refiere al
uso del compuesto
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)
-piperidin-4-il-quinolin-4-carboxamida
y a las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
A no ser que se defina otra cosa, los términos
generales usados previamente y más adelante aquí tienen los
significados dados en EP 0707006 B.
La utilidad de los Compuestos Preferidos de la
Invención, para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica
(CFS), se demuestran en el siguiente estudio clínico.
Se incluyen en el experimento pacientes con
síndrome de fatiga crónica de acuerdo con la definición del CDC
(Centre for Disease Control) (G.P.Holmes y otros, A working case
definition. Ann. intern. Med.; 108 (1988),
\break387-389). Otras definiciones reconocidas pueden usarse para identificar pacientes con síndrome de fatiga crónica según sea apropiado. Pueden elegirse pacientes tanto varones como hembras, con tal de que tengan más de 18 años de edad y menos de 65 años de edad. Los principales criterios de exclusión comprenden mujeres embarazadas y lactantes; se excluyen además pacientes que sufren otras enfermedades que provocan fatiga significativa así como pacientes que sufren infecciones activas. Otros criterios de exclusión comprenden enfermedades reumáticas graves, neuropatías graves, endocrinopatÍas manifiestas clínicamente, enfermedades psiquiátricas (incluyendo la depresión), fibromialgia y deterioro cardíaco, renal y hepático grave.
El estudio está en la forma de un estudio de
grupos paralelos, controlado por placebo, doblemente ciego,
aleatorizado, prospectivo, que usa diferentes dosis de un Compuesto
Preferido de la Invención (por ejemplo,
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)
-piperidin-4-il-quinolin-4-carboxamida).
Los pacientes se asignan aleatoriamente a una de cinco ramas de
estudio; placebo, 1 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg de compuesto de prueba.
(Preferiblemente, para la evaluación fiable de la eficacia, cada
rama de estudio incluye 30 pacientes, dando un tamaño total de
muestra de 150 pacientes para el estudio completo). La duración del
tratamiento es de 4 semanas. Antes, los días 7, 14 y 21 y al final
de la fase de tratamiento, se realiza un examen físico así como la
determinación de la fatiga y otros síntomas. Antes del inicio del
estudio y al final del tratamiento se llevan a cabo pruebas
sanguíneas. Para documentar la intensidad diaria de la fatiga, los
efectos adversos y las medicaciones concomitantes, los pacientes
usan un diario estandarizado y registran diariamente los parámetros
mencionados. Además. otros síntomas como los mencionados
previamente, que están asociados con el CFS, tales como síntomas
funcionales o deterioro cognitivo y mialgias, están documentados al
principio del tratamiento y los días 7, 14 y 21 y al final del
tratamiento. Los casos adversos se determinan durante el período de
tratamiento activo.
\newpage
En cuanto a los cambios en la fatiga, se usa una
escala analógica visual. Esta escala analógica está representada
por una línea de 100 mm, indicando un extremo (= 0) "sin
fatiga" e indicando el otro extremo (= 100) la "mayor
fatiga". Se requiere que los pacientes hagan una marca en la
escala de 100 mm que corresponda a su intensidad de fatiga
actual.
Otros parámetros que se evalúan incluyen el
deterioro cognitivo (que ha de medirse mediante una escala
analógica visual [VAS]) y la determinación de mialgias. En el
último caso, también se uso una VAS para la evaluación; por
ejemplo, según se describe previamente para la determinación de la
fatiga, además del uso de una puntuación del dolor. La puntuación
del dolor permite una determinación de diferentes regiones
corporales e intervalos de 0 a 120, que miden la intensidad del
dolor en un total de 24 regiones corporales. Se aplica la siguiente
escala de valoración:
\break0 = sin dolor, 1 = dolor suave, 2 = dolor moderado, 3 = dolor moderadamente intenso, 4 = dolor intenso, 5 = el dolor más intenso. La determinación de cada región corporal es realizada por los propios pacientes; la puntuación total se calcula como la suma de las puntuaciones regionales.
Los siguientes síntomas funcionales se evalúan
con detalle: manos/pies fríos, síntomas de síndrome de Sjogren,
sudoración incrementada, vértigo, temblores, dificultades para
dormirse, dificultades durante el sueño, problemas gástricos,
síntomas del síndrome del intestino irritable, problemas para
tragar, disnea, arritmias, parestesias, micción dolorosa,
jaqueca/migraña y rigidez matinal. Para cada uno de los síntomas
mencionados, se solicita a los pacientes que valoren la presencia
de los síntomas de acuerdo con una puntuación que varía de 0 a 3 (0
= no presente,
\break1 = ligeramente presente, 2 = moderadamente presente, 3 = fuertemente presente).
Además de los efectos documentados durante la
fase de tratamiento activa, se realiza un seguimiento de los
pacientes durante 6 meses para evaluar la duración de la respuesta
clínica (según se define por un 20% o más de reducción en
cualquiera de los siguientes síntomas: fatiga, mialgias, deterioro
cognitivo, comparación de la línea de base frente al final del
tratamiento).
Hasta ahora no ha habido un tratamiento estándar
o eficaz para el síndrome de fatiga crónica. Así, se propone que
un Compuesto de la Invención se considere eficaz en el tratamiento
del CFS si una o más dosis del Compuesto conduce a un grado de
respuesta al menos 10 veces superior en comparación con el placebo,
en donde el grado de respuesta es el grado de respuesta clínica
según se define previamente.
La utilidad de los Compuestos Preferidos de la
Invención para el tratamiento de la fibromialgia o síntomas
funcionales asociados se demuestra en el siguiente estudio
clínico.
El estudio está en la forma de un estudio de
grupos paralelos, controlado por placebo, doblemente ciego,
aleatorizado, prospectivo, que usa diferentes dosis de Compuesto de
la Invención. Se incluyen en este experimento pacientes varones y
hembras (por encima de 18 años) que cumplen los criterios del ACR
(American College of Rheumatology) para la fibromialgia primaria.
Los principales criterios de exclusión incluyen mujeres embarazadas
y lactantes, pacientes que sufren otras enfermedades reumáticas
inflamatorias (tales como artritis reumatoide o colagenosis),
neuropatías graves, endocrinopatías clínicamente manifiestas,
enfermedades óseas, deterioro cardíaco, renal o hepático grave e
infecciones agudas o crónicas.
Los pacientes son asignados aleatoriamente a una
de cinco ramas de estudio, placebo, 1 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg de
compuesto de prueba. La duración del tratamiento es de dos semanas.
Antes, el día 7 y al final de la fase de tratamiento se realizan un
examen físico, una determinación del dolor y una prueba sanguínea.
Para documentar diariamente la intensidad del dolor, los efectos
adversos y las medicaciones concomitantes, los pacientes usan un
diario estandarizado y registran diariamente los parámetros
mencionados. Además, los cambios en los síntomas funcionales están
documentados al principio del tratamiento, el día 7 y al final del
tratamiento. Los efectos adversos se determinan durante el período
de tratamiento activo.
Para evaluar el dolor, la puntuación del dolor,
se usa una escala analógica visual y un examen clínico de los
puntos sensibles. La puntuación del dolor varía de 0 a 120, midiendo
la intensidad del dolor en 24 regiones corporales aplicadas a la
siguiente escala de valoración: 0 = sin dolor, 1 = dolor suave, 2 =
dolor moderado, 3 = dolor moderadamente intenso, 4 = dolor intenso,
5 = el dolor más intenso. La determinación de cada región corporal
es realizada por los propios pacientes. La puntuación total se
calcula como la suma de las puntuaciones regionales.
La escala analógica visual está en la forma de
una línea de 100 mm orientada horizontalmente, indicando un extremo
= 0 "sin dolor" e indicando el otro extremo = 100 "el mayor
dolor". Se solicita a los pacientes que pongan una marca
correspondiente a su percepción de su intensidad de dolor
actual.
Además de los efectos documentados durante la
fase de tratamiento activa, se realiza un seguimiento de los
pacientes durante 6 meses para evaluar la duración de la respuesta
clínica (según se define por una reducción de 35% o más en la
puntuación individual del dolor/línea de base frente a final del
tratamiento).
La amitriptilina, un fármaco antidepresivo, se
considera un tratamiento eficaz en la fibromialgia y conduce a
grados de respuesta de aproximadamente 20 a 30% de los
pacientes.
Para usar de acuerdo con la invención, los
compuestos preferidos de la invención se administran lo más
adecuadamente a pacientes humanos en una dosis de aproximadamente 1
aproximadamente 40 mg/kg al día. Los Compuestos Preferidos de la
Invención pueden administrarse adecuadamente en una forma de
dosificación unitaria; por ejemplo en dosis divididas de 1 a 5
veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la
fase de la terapia y similares.
Una forma de dosificación adecuada para usar de
acuerdo con la invención incluye formas para administración
enteral, por ejemplo oral, o parenteral. Así, pueden usarse
tabletas o cápsulas de gelatina que tienen la sustancia activa
junto con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa,
manitol, sorbitol, celulosa y/o lubricantes, por ejemplo tierra
diatomácea, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como
estearato magnésico o cálcico, y/o polietilenglicol. Las tabletas
pueden asimismo tener aglutinantes, por ejemplo silicato de
magnesio y aluminio, almidones tales como almidón de maíz, trigo,
arroz o arrurruz, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona y, si se
requiere, desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido
algínico o una sal del mismo, por ejemplo alginato sódico, y/o
mezclas efervescentes, o absorbentes, colorantes, saboreantes y
edulcorantes. Además, es posible que los Compuestos de la Invención
se usen en la forma de productos que pueden administrarse
parenteralmente o de soluciones para infusión. Las soluciones de
este tipo son preferiblemente soluciones o suspensiones acuosas
isotónicas, siendo posible preparar las últimas, por ejemplo en el
caso de productos liofilizados que comprenden la sustancia activa
sola o junto con un excipiente, por ejemplo manitol, antes de usar.
Los productos farmacéuticos pueden esterilizarse y/o comprender
sustancias auxiliares, por ejemplo conservantes, estabilizantes,
agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para
controlar la presión osmótica y/o tampones. Los presentes productos
farmacéuticos que, si se requiere, pueden comprender una sustancia
farmacológicamente activa, se producen de una manera conocida de
por sí, por ejemplo mediante procedimientos de mezcladura,
granulación, revestimiento, disolución o liofilización
convencionales, y comprenden de aproximadamente 0,1% a 100%, en
particular de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%,
liofilizados hasta aproximadamente 100%, de la sustancia
activa.
Composiciones farmacéuticas preferidas que
comprenden los Compuestos Preferidos de la Invención son
composiciones farmacéuticas espontáneamente dispersables, por
ejemplo según se describe en la solicitud de Patente Internacional
en tramitación junto con la presente PCT/EP 99/03263. Composiciones
preferidas específicas se describen en los Ejemplos 4 a 11.
Los antagonistas de la sustancia P son conocidos
en la técnica y pueden prepararse u obtenerse mediante métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo, según se describe en EP
0532456 B, EP 0707006 B y EP 0739892 A para Compuestos Preferidos
de la Invención.
Tabletas, que comprenden cada una, por ejemplo,
50 mg de
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)
-piperidin-4-il-quinolin-4-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el
dihidrocloruro, de la misma, pueden prepararse como sigue:
| Composición (10000 tabletas) | |
| ingrediente activo: | 500,0 g |
| lactosa: | 500,0 g |
| almidón de patata | 352,0 g |
| gelatina | 8,0 g |
| talco | 60,0 g |
| estearato magnésico | 10,0 g |
| dióxido de silicio (altamente dispersado) | 20,0 g |
| etanol | c.s. |
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y
292 g de almidón de patata y la mezcla se humedece con una solución
etanólica de la gelatina y se granula a través de un tamiz. Después
de secar, el resto del almidón de patata, el estearato magnésico,
el talco y el dióxido de silicio se mezclan y la mezcla se comprime
para formar tabletas, que pesan cada una 145,0 mg y que comprenden
50,0 mg de ingrediente activo; las tabletas, si se desea, pueden
estar provistas de muescas de rotura para una adaptación más fina
de la dosis.
\newpage
Tabletas revestidas con película, que comprenden
cada una 100 mg de
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)
-piperidin-4-il-quinolin-4-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el
dihidrocloruro, de la misma, pueden prepararse como sigue:
| Composición (para 1000 tabletas revestidas con película) | |
| ingrediente activo: | 100,0 g |
| lactosa: | 100,0 g |
| almidón de patata | 70,0 g |
| talco | 60,0 g |
| estearato cálcico | 1,5 g |
| hidroxipropilmetilcelulosa | 2,36 g |
| goma laca | 0,64 g |
| agua | c.s. |
| cloruro de metileno | c.s. |
El ingrediente activo, la lactosa y 40 g del
almidón de maíz se mezclan y se humedecen con una pasta preparada
a partir de 15 g de almidón de maíz y agua (con calentamiento) y se
granulan. Los gránulos se secan, el resto del almidón de maíz, el
talco y el estearato cálcico se añaden y se mezclan con los
gránulos. La mezcla se comprime para formar tabletas (peso: 280 mg)
que a continuación se revisten con película con una solución de la
hidroxipropilmetilcelulosa y la goma laca en cloruro de metileno;
peso final de la tableta revestida con película: 283 mg.
Cápsulas de gelatina dura, que comprenden 100 mg
de ingrediente activo, por ejemplo
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)
-piperidin-4-ilquinolin-4-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el
dihidrocloruro, de la misma, pueden prepararse como sigue:
| Composición (para 1000 cápsulas) | |
| ingrediente activo: | 100,0 g |
| lactosa: | 250,0 g |
| celulosa microcristalina | 30,0 g |
| laurilsulfato sódico | 2,0 g |
| estearato magnésico | 8,0 g |
El laurilsulfato sódico se añade al ingrediente
activo liofilizado a través de un tamiz de tamaño de malla 0,2 mm.
Los dos componentes se mezclan íntimamente. A continuación, en
primer lugar, la lactosa se añade a través de un tamiz de tamaño de
malla 0,6 mm y a continuación la celulosa microcristalina se añade
a través de un tamiz de tamaño de malla 0,9 mm. La mezcla se mezcla
a continuación íntimamente de nuevo durante 10 minutos.
Finalmente, el estearato magnésico se añade a través de un tamiz de
tamaño de malla 0,8 mm. Después de mezclar durante 3 minutos más,
cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 se llenan cada una con 390
mg de la formulación resultante. Pueden prepararse cápsulas de
gelatina blanda usando ingredientes y procedimientos
similares.
Las composiciones preferidas se describen a modo
de ilustración solamente en los siguientes Ejemplos 4 a 11. A no
ser que se indique otra cosa, los componentes se muestran en % en
peso basado en cada composición. Los tamaños de partícula
(diámetros) medios se miden a 20ºC usando un Malvern Zetasizer.
Todos los ingredientes de los ejemplos se dan en
mg/cápsula.
\newpage
| Ej 4a^{1} | Ej 4b^{1} | Ej 5^{2} | Ej 6^{2} | Ej 7^{2} | Ej 8^{2} | Ej 9^{2} | Ej 10^{2} | Ej 11^{2} | |
| Agente Activo | |||||||||
| Compuesto A | 5,0 | 1,0 | 1,0 | 5,0 | 1,0 | 10,0 | 7,5 | 17,0 | 14,0 |
| 1) Tensioactivo | |||||||||
| Cremophor RH40 | 232,0 | 232,0 | 269,0 | 225,0 | 180,0 | 200,0 | 200,0 | ||
| Tween 80 | 269,0 | 269,0 | |||||||
| 2) Componente hidrófilo | |||||||||
| Carbonato de propileno | 25,0 | 50,0 | |||||||
| Ácido caprílico | 50,0 | ||||||||
| Citrato de trietilo | 45,0 | 50,0 | |||||||
| Propilenglicol | 46,5 | 46,5 | 90,0 | 45,0 | |||||
| Polietilenglicol 400 | 90,0 | 90,0 | |||||||
| Isosórbido de dimetilo | 50,0 | ||||||||
| Labrafil 2125 | 90,0 | 90,0 | |||||||
| Glicéridos de ácido caprílico/ | 170,0 | 218,5 | |||||||
| cáprico (Capmul MCM) | |||||||||
| Monocaprilato de propilenglicol | 133,0 | 136,0 | |||||||
| Miglyol 812 | |||||||||
| Aceite de maíz refinado^{3} | 185,0 | 185,0 | 90,0 | ||||||
| 4) Co-componente hidrófilo | |||||||||
| Etanol absoluto | 52,0 | 52,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 |
| Aditivo | |||||||||
| DL-alfa-tocoferol | 0,5 | 0,5 | |||||||
| Total | 504,0 | 500,0 | 500,0 | 504,0 | 500,0 | 500,0 | 500,0 | 500,0 | 500,0 |
| tamaño de partícula medio (nm) | 80-90 | 80-90 | 20-30 | 135-145 | 25-35 | - | - | - | - |
^{1} El compuesto A se disuelve en (1) con
agitación a temperatura ambiente y (2) y (3) se añaden a la
solución obtenida de nuevo con agitación. Se cargan porciones de 0,5
ml de la mezcla obtenida a cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 y
se sellan, por ejemplo, usando la técnica
Quali-Seal, o en cápsulas de gelatina blanda. En
otra modalidad de los Ejemplos 1a y 1b, el Compuesto A se dispersa
en una mezcla de los componentes 1), 2) y 3) y se combina con el
componente 4).
^{2} El medio portador se prepara mezclando los
componentes entre sí. El Compuesto A se disuelve a continuación en
el medio portador mediante agitación.
^{3} Aceite refinado = "aceite de maíz
transesterificado con glicerol, refinado", sustancialmente
libre de glicerol, según se describe en GB 2 257 359 y WO
94/09211.
No se observa separación de fases o precipitación
para ninguna de las composiciones 1 a 8 previas que son
transparentes durante 4 horas.
\newpage
Los Compuestos Preferidos de la Invención son
seguros para usar en seres humanos. Así, la
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)
-piperidin-4-ilquinolin-4-carboxamida
es bien tolerada en el ser humano a una dosis de hasta
aproximadamente 100 mg/kg o más, por ejemplo hasta aproximadamente
200 mg/kg.
Durante la administración de Compuestos
Preferidos de la Invención, en particular el compuesto
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)
-piperidin-4-ilquinolin-4-carboxamida,
a las dosis que se indican previamente, por ejemplo a dosis de 10 a
20 mg/día, se registra un resultado positivo con grados de
respuesta para el tratamiento de la fibromialgia al menos
equivalentes a o comparables con los alcanzados con amitriptilina y
para el tratamiento del CFS al menos equivalente a una reducción de
20% en la puntuación para uno o más síntomas de CSF que se
describen previamente.
Claims (3)
1. El uso de un antagonista de la sustancia P
1-acilpiperidínico o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del CFS o la fibromialgia o síntomas funcionales
asociados de la fibromialgia.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la 1-acilpiperidina es un compuesto de la
fórmula
en la que X e Y son cada uno independientemente
del otro N y/o CH y el anillo A no está sustituido o está mono- o
poli-sustituido por sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
nitro y trifluorometilo; o una sal del
mismo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto 1-cilpiperidínico es un
compuesto
N-benzoil-2-bencil-4-anaftoilaminopiperidínico
seleccionado del grupo que consiste en
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il]
-4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxa-
\breakmida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-bencilpiperidin-4-il]
-4-oxo-4H-benzopirano-2-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il]
-6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencilpiperidin-4-il]
-quinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencilpiperidin-4-il]
-quinazolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il]
-quinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil]
-quinazolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil]
-isoquinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil]
-quinazolin-4-carboxamida;
o en cada caso una sal de la misma.
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