ES2198948T3 - Usos de antagonistas de la substancia p para el tratamiento del sindrome de la fatiga cronica y/o de la fibromialgia. - Google Patents

Usos de antagonistas de la substancia p para el tratamiento del sindrome de la fatiga cronica y/o de la fibromialgia.

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Abstract

El uso de un antagonista de la sustancia P 1-acilpiperidínico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento del CFS o la fibromialgia o síntomas funcionales asociados de la fibromialgia.

Description

Uso de antagonistas de la substancia p para el tratamiento del sindrome de la fatiga cronica y/o de la fibromialgia.
Esta invención se refiere a antagonistas de sustancia P, en particular antagonistas de sustancia P 1-acilpiperidínicos, y más especificamente a nuevos usos farmacéuticos de tales compuestos.
Los antagonistas de sustancia P y su uso farmacéutico para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos inflamatorios, trastornos del sistema nervioso central y dolor, se describen en, por ejemplo, WO 90/05525, WO 91/09844 y WO 91/18899. Las 1-acilpiperidinas y, más particularmente, las N-benzoil-2-bencil-4-azanaftoilaminopiperidinas y sus actividades como antagonistas de la sustancia P se describen en la Patente Europea EP 0532456 B y la Solicitud de Patente Europea publicada EP 0739892 A y la Patente Europea EP 0707006 B, respectivamente. Las descripciones de EP 0532456 B, EP 0707006 B y EP 0739892 A se incorporan mediante referencia en las enseñanzas de la presente invención.
WO 96/24353 (Eli Lilly) describe un método para el tratamiento y la prevención de un trastorno psiquiátrico en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de una combinación de un antagonista de receptor de taquiquinina y un agonista de serotonina o un inhibidor de la recaptación de serotonina selectiva. El síndrome de la fatiga crónica se lista entre los numerosos trastornos psiquiátricos que se identifican como candidatos para el tratamiento mediante este método.
De forma similar, WO 97/38692 (Eli Lilly) se refiere a una serie de bisindoles que tienen actividad tanto como antagonistas del receptor de taquiquinina como agonistas de serotonina, y describe el uso de estos bisindoles para tratar la migraña, el dolor o la nocicepción, la rinitis alérgica, el resfriado común y una variedad de trastornos psiquiátricos incluyendo entre muchos otros el síndrome de la fatiga crónica.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los antagonistas de sustancia P, en particular las 1-acilpiperidinas y especialmente las N-benzoil-2-bencil-4-(azanaftoilamino)piperidinas, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, son particularmente útiles para el tratamiento del síndrome de la fatiga crónica en ausencia de terapia con agonistas de serotonina/inhibidora de la recaptación de serotonina selectiva.
Los trastornos de fatiga crónica son un síndrome clínico escasamente definido o una combinación de síndromes caracterizados por quejas de fatiga excesiva y perturbaciones neurofisiológicas, comenzando a menudo después de una infección viral. Se han hecho intentos de definir criterios de diagnóstico para el síndrome de fatiga crónica (CFS) pero hasta hace poco el diagnóstico se ha seguido basándose en criterios puramente subjetivos (Holmes y otros, Annals of Internal Medicine 108:387-389 (1988); Fukuda y otros, Annals of Internal Medicine 121:953-959 (1994). En general, se siente que la fatiga se exacerba después del ejercicio físico, el estrés emocional y/o una enfermedad viral. El aturdimiento, la dificultad para pensar o concentrarse, las perturbaciones del sueño, el dolor y la sensibilidad difusas de las articulaciones, la depresión y las fluctuaciones en el peso son a menudo características clínicas simultáneas de los trastornos de fatiga crónica. Este síndrome general de fatiga crónica se ha denominado CFS, neurastenia, encefalomielitis miálgica, fibromialgia, síndrome post-viral, y síndrome de fatiga crónica y disfunción inmunitaria (CFIDS) (Price y otros, Public Health Reports 107:514-522 (1992).
Existe una incertidumbre considerable relativa a la base etiológica de esta gran variedad de síntomas. Existen unos pocos hallazgos clínicos objetivos consecuentes en el trastorno excepto que es más predominante en mujeres que en hombres (Price y otros, Public Health Reports 107:514-522 (1992); Bou-Hlaigah y otros, JAMA 274:961-867 (1995)).
Recientemente, el análisis genético molecular se ha aplicado al CFS (WO 98/37239 - Glaxo) y se ha encontrado que las variaciones alélicas dentro del gen del receptor-2 de arginina-vasopresina (AVPR2) están asociadas con variaciones en la susceptibilidad clínica a trastornos de fatiga crónica y así proporciona nuevos métodos para diagnosticar el CFS. Estos métodos se describen en WO 98/37239.
Los antagonistas de la sustancia P para usar en la invención para el tratamiento del CFS son 1-acilpiperidinas y más particularmente N-benzoil-2-bencil-4-(azanaftoilamino)piperidinas, por ejemplo como las descritas en EP 0532456 B, EP 0707006 B y EP 0739892 A.
Sorprendentemente, también se ha encontrado ahora que los antagonistas de la sustancia P 1-acilpiperidínicos, especialmente las N-benzoil-2-bencil-4-(azanaftoilamino)piperidinas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente útiles para el tratamiento de la fibromialgia o síntomas funcionales asociados de la fibromialgia.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona el uso de un antagonista de la sustancia P de 1-acilpiperidínico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del CFS, o la fribromialgia o síntomas funcionales asociados de la fibromialgia.
La fibromialgia es una enfermedad caracterizada por dolor y sensibilidad musculoesqueléticos extendidos durante la palpación en los llamados puntos sensibles. La enfermedad se diagnostica de acuerdo con criterios como los definidos por the American College of Rheumatology (ACR) [véase Arthritis and Reumatism, Vol.33, Nº2, páginas 160-172, 1990]. Además de los síntomas de dolor, en la mayoría de los pacientes con fibromialgia se presenta una variedad de síntomas funcionales tales como jaqueca, insomnio, síndrome del intestino irritable, síntomas del síndrome de Sjogren, sudoración incrementada, vértigo, temblores, disnea, arritmias, parestesias, jaqueca/migraña, fatiga, trastornos psicopatológicos y otros. Por lo tanto, los sistemas médicos para el tratamiento de la fibromialgia no deben dirigirse exclusivamente al alivio de los síntomas del dolor sino también dirigirse a mejoras en los síntomas funcionales.
Debe entenderse que la presente invención abarca el tratamiento de la fibromialgia como tal, así como del dolor y/o síntomas funcionales asociados con la fibromialgia individualmente o colectivamente, por ejemplo el uso de antagonistas de la sustancia P 1-acilpiperidínicos para el tratamiento, por ejemplo el alivio o la mejora, del dolor o cualquiera de los síntomas mencionados previamente como componentes de la fibromialgia. Además del alivio del dolor en la fibromialgia, la presente invención en particular proporciona el tratamiento de los siguientes síntomas funcionales que están asociados con la fibromialgia: incluyendo jaqueca, insomnio, síndrome del intestino irritable, síntomas del síndrome de Sjogren, sudoración incrementada, vértigo, temblores, disnea, arritmias, parestesias, jaqueca/migraña, fatiga y trastornos psicopatológicos.
Los antagonistas de la sustancia P 1-acilpiperidínicos se denominan aquí en lo sucesivo Compuestos Preferidos de la Invención.
Los Compuestos Preferidos de la Invención incluyen en particular los antagonistas de la sustancia P 1-acilpiperidínicos que se describen y reivindican en EP 0532456 B. Los Compuestos Preferidos de la Invención se usan convenientemente como monoterapia para el tratamiento del CFS.
Compuestos Preferidos de la Invención particularmente preferidos son los compuestos de EP 0739892 A, por ejemplo los compuestos:
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il] -4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxa-
\break
mida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-bencil-piperidin-4-il] -4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxamida; y
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il] -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxamida; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas;
y especialmente los compuestos de EP 0707006 B, es decir de fórmula I
1
en la que X e Y son independientemente entre sí N y/o CH y el anillo A no está sustituido o está mono- o poli-sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro y trifluorometilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo los compuestos:
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencil-piperidin-4-il] -quinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencil-piperidin-4-il] -quinazolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il] -quinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil] -quinazolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil] -isoquinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil] -quinazolin-4-carboxamida;
o en cada caso una sal de las mismas.
Sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo para la administración oral, se describen en EP 0707006 B.
Se da preferencia a compuestos de fórmula I en la que el anillo A está sustituido.
La invención se refiere especialmente al uso de compuestos de fórmula IA
2
en la que X es CH o N e Y es N, y Z es hidrógeno, halógeno o nitro, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere más especialmente al uso de compuestos de fórmula IA en la que X es N o CH e Y es N, y Z es halógeno, tal como cloro, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Lo más especialmente, la invención se refiere al uso del compuesto (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil) -piperidin-4-il-quinolin-4-carboxamida y a las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
A no ser que se defina otra cosa, los términos generales usados previamente y más adelante aquí tienen los significados dados en EP 0707006 B.
La utilidad de los Compuestos Preferidos de la Invención, para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica (CFS), se demuestran en el siguiente estudio clínico.
Estudio Clínico del CFS Población de Pacientes
Se incluyen en el experimento pacientes con síndrome de fatiga crónica de acuerdo con la definición del CDC (Centre for Disease Control) (G.P.Holmes y otros, A working case definition. Ann. intern. Med.; 108 (1988),
\break
387-389). Otras definiciones reconocidas pueden usarse para identificar pacientes con síndrome de fatiga crónica según sea apropiado. Pueden elegirse pacientes tanto varones como hembras, con tal de que tengan más de 18 años de edad y menos de 65 años de edad. Los principales criterios de exclusión comprenden mujeres embarazadas y lactantes; se excluyen además pacientes que sufren otras enfermedades que provocan fatiga significativa así como pacientes que sufren infecciones activas. Otros criterios de exclusión comprenden enfermedades reumáticas graves, neuropatías graves, endocrinopatÍas manifiestas clínicamente, enfermedades psiquiátricas (incluyendo la depresión), fibromialgia y deterioro cardíaco, renal y hepático grave.
El estudio está en la forma de un estudio de grupos paralelos, controlado por placebo, doblemente ciego, aleatorizado, prospectivo, que usa diferentes dosis de un Compuesto Preferido de la Invención (por ejemplo, (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil) -piperidin-4-il-quinolin-4-carboxamida). Los pacientes se asignan aleatoriamente a una de cinco ramas de estudio; placebo, 1 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg de compuesto de prueba. (Preferiblemente, para la evaluación fiable de la eficacia, cada rama de estudio incluye 30 pacientes, dando un tamaño total de muestra de 150 pacientes para el estudio completo). La duración del tratamiento es de 4 semanas. Antes, los días 7, 14 y 21 y al final de la fase de tratamiento, se realiza un examen físico así como la determinación de la fatiga y otros síntomas. Antes del inicio del estudio y al final del tratamiento se llevan a cabo pruebas sanguíneas. Para documentar la intensidad diaria de la fatiga, los efectos adversos y las medicaciones concomitantes, los pacientes usan un diario estandarizado y registran diariamente los parámetros mencionados. Además. otros síntomas como los mencionados previamente, que están asociados con el CFS, tales como síntomas funcionales o deterioro cognitivo y mialgias, están documentados al principio del tratamiento y los días 7, 14 y 21 y al final del tratamiento. Los casos adversos se determinan durante el período de tratamiento activo.
\newpage
En cuanto a los cambios en la fatiga, se usa una escala analógica visual. Esta escala analógica está representada por una línea de 100 mm, indicando un extremo (= 0) "sin fatiga" e indicando el otro extremo (= 100) la "mayor fatiga". Se requiere que los pacientes hagan una marca en la escala de 100 mm que corresponda a su intensidad de fatiga actual.
Otros parámetros que se evalúan incluyen el deterioro cognitivo (que ha de medirse mediante una escala analógica visual [VAS]) y la determinación de mialgias. En el último caso, también se uso una VAS para la evaluación; por ejemplo, según se describe previamente para la determinación de la fatiga, además del uso de una puntuación del dolor. La puntuación del dolor permite una determinación de diferentes regiones corporales e intervalos de 0 a 120, que miden la intensidad del dolor en un total de 24 regiones corporales. Se aplica la siguiente escala de valoración:
\break
0 = sin dolor, 1 = dolor suave, 2 = dolor moderado, 3 = dolor moderadamente intenso, 4 = dolor intenso, 5 = el dolor más intenso. La determinación de cada región corporal es realizada por los propios pacientes; la puntuación total se calcula como la suma de las puntuaciones regionales.
Los siguientes síntomas funcionales se evalúan con detalle: manos/pies fríos, síntomas de síndrome de Sjogren, sudoración incrementada, vértigo, temblores, dificultades para dormirse, dificultades durante el sueño, problemas gástricos, síntomas del síndrome del intestino irritable, problemas para tragar, disnea, arritmias, parestesias, micción dolorosa, jaqueca/migraña y rigidez matinal. Para cada uno de los síntomas mencionados, se solicita a los pacientes que valoren la presencia de los síntomas de acuerdo con una puntuación que varía de 0 a 3 (0 = no presente,
\break
1 = ligeramente presente, 2 = moderadamente presente, 3 = fuertemente presente).
Además de los efectos documentados durante la fase de tratamiento activa, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 6 meses para evaluar la duración de la respuesta clínica (según se define por un 20% o más de reducción en cualquiera de los siguientes síntomas: fatiga, mialgias, deterioro cognitivo, comparación de la línea de base frente al final del tratamiento).
Hasta ahora no ha habido un tratamiento estándar o eficaz para el síndrome de fatiga crónica. Así, se propone que un Compuesto de la Invención se considere eficaz en el tratamiento del CFS si una o más dosis del Compuesto conduce a un grado de respuesta al menos 10 veces superior en comparación con el placebo, en donde el grado de respuesta es el grado de respuesta clínica según se define previamente.
La utilidad de los Compuestos Preferidos de la Invención para el tratamiento de la fibromialgia o síntomas funcionales asociados se demuestra en el siguiente estudio clínico.
Estudio Clínico de la Fibromialgia
El estudio está en la forma de un estudio de grupos paralelos, controlado por placebo, doblemente ciego, aleatorizado, prospectivo, que usa diferentes dosis de Compuesto de la Invención. Se incluyen en este experimento pacientes varones y hembras (por encima de 18 años) que cumplen los criterios del ACR (American College of Rheumatology) para la fibromialgia primaria. Los principales criterios de exclusión incluyen mujeres embarazadas y lactantes, pacientes que sufren otras enfermedades reumáticas inflamatorias (tales como artritis reumatoide o colagenosis), neuropatías graves, endocrinopatías clínicamente manifiestas, enfermedades óseas, deterioro cardíaco, renal o hepático grave e infecciones agudas o crónicas.
Los pacientes son asignados aleatoriamente a una de cinco ramas de estudio, placebo, 1 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg de compuesto de prueba. La duración del tratamiento es de dos semanas. Antes, el día 7 y al final de la fase de tratamiento se realizan un examen físico, una determinación del dolor y una prueba sanguínea. Para documentar diariamente la intensidad del dolor, los efectos adversos y las medicaciones concomitantes, los pacientes usan un diario estandarizado y registran diariamente los parámetros mencionados. Además, los cambios en los síntomas funcionales están documentados al principio del tratamiento, el día 7 y al final del tratamiento. Los efectos adversos se determinan durante el período de tratamiento activo.
Para evaluar el dolor, la puntuación del dolor, se usa una escala analógica visual y un examen clínico de los puntos sensibles. La puntuación del dolor varía de 0 a 120, midiendo la intensidad del dolor en 24 regiones corporales aplicadas a la siguiente escala de valoración: 0 = sin dolor, 1 = dolor suave, 2 = dolor moderado, 3 = dolor moderadamente intenso, 4 = dolor intenso, 5 = el dolor más intenso. La determinación de cada región corporal es realizada por los propios pacientes. La puntuación total se calcula como la suma de las puntuaciones regionales.
La escala analógica visual está en la forma de una línea de 100 mm orientada horizontalmente, indicando un extremo = 0 "sin dolor" e indicando el otro extremo = 100 "el mayor dolor". Se solicita a los pacientes que pongan una marca correspondiente a su percepción de su intensidad de dolor actual.
Además de los efectos documentados durante la fase de tratamiento activa, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 6 meses para evaluar la duración de la respuesta clínica (según se define por una reducción de 35% o más en la puntuación individual del dolor/línea de base frente a final del tratamiento).
La amitriptilina, un fármaco antidepresivo, se considera un tratamiento eficaz en la fibromialgia y conduce a grados de respuesta de aproximadamente 20 a 30% de los pacientes.
Para usar de acuerdo con la invención, los compuestos preferidos de la invención se administran lo más adecuadamente a pacientes humanos en una dosis de aproximadamente 1 aproximadamente 40 mg/kg al día. Los Compuestos Preferidos de la Invención pueden administrarse adecuadamente en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo en dosis divididas de 1 a 5 veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares.
Una forma de dosificación adecuada para usar de acuerdo con la invención incluye formas para administración enteral, por ejemplo oral, o parenteral. Así, pueden usarse tabletas o cápsulas de gelatina que tienen la sustancia activa junto con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o lubricantes, por ejemplo tierra diatomácea, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato magnésico o cálcico, y/o polietilenglicol. Las tabletas pueden asimismo tener aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, almidones tales como almidón de maíz, trigo, arroz o arrurruz, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona y, si se requiere, desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o una sal del mismo, por ejemplo alginato sódico, y/o mezclas efervescentes, o absorbentes, colorantes, saboreantes y edulcorantes. Además, es posible que los Compuestos de la Invención se usen en la forma de productos que pueden administrarse parenteralmente o de soluciones para infusión. Las soluciones de este tipo son preferiblemente soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible preparar las últimas, por ejemplo en el caso de productos liofilizados que comprenden la sustancia activa sola o junto con un excipiente, por ejemplo manitol, antes de usar. Los productos farmacéuticos pueden esterilizarse y/o comprender sustancias auxiliares, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para controlar la presión osmótica y/o tampones. Los presentes productos farmacéuticos que, si se requiere, pueden comprender una sustancia farmacológicamente activa, se producen de una manera conocida de por sí, por ejemplo mediante procedimientos de mezcladura, granulación, revestimiento, disolución o liofilización convencionales, y comprenden de aproximadamente 0,1% a 100%, en particular de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, liofilizados hasta aproximadamente 100%, de la sustancia activa.
Composiciones farmacéuticas preferidas que comprenden los Compuestos Preferidos de la Invención son composiciones farmacéuticas espontáneamente dispersables, por ejemplo según se describe en la solicitud de Patente Internacional en tramitación junto con la presente PCT/EP 99/03263. Composiciones preferidas específicas se describen en los Ejemplos 4 a 11.
Los antagonistas de la sustancia P son conocidos en la técnica y pueden prepararse u obtenerse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, según se describe en EP 0532456 B, EP 0707006 B y EP 0739892 A para Compuestos Preferidos de la Invención.
Ejemplos Ejemplo 1
Tabletas, que comprenden cada una, por ejemplo, 50 mg de (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil) -piperidin-4-il-quinolin-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el dihidrocloruro, de la misma, pueden prepararse como sigue:
Composición (10000 tabletas)
ingrediente activo: 500,0 g
lactosa: 500,0 g
almidón de patata 352,0 g
gelatina 8,0 g
talco 60,0 g
estearato magnésico 10,0 g
dióxido de silicio (altamente dispersado) 20,0 g
etanol c.s.
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y 292 g de almidón de patata y la mezcla se humedece con una solución etanólica de la gelatina y se granula a través de un tamiz. Después de secar, el resto del almidón de patata, el estearato magnésico, el talco y el dióxido de silicio se mezclan y la mezcla se comprime para formar tabletas, que pesan cada una 145,0 mg y que comprenden 50,0 mg de ingrediente activo; las tabletas, si se desea, pueden estar provistas de muescas de rotura para una adaptación más fina de la dosis.
\newpage
Ejemplo 2
Tabletas revestidas con película, que comprenden cada una 100 mg de (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil) -piperidin-4-il-quinolin-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el dihidrocloruro, de la misma, pueden prepararse como sigue:
Composición (para 1000 tabletas revestidas con película)
ingrediente activo: 100,0 g
lactosa: 100,0 g
almidón de patata 70,0 g
talco 60,0 g
estearato cálcico 1,5 g
hidroxipropilmetilcelulosa 2,36 g
goma laca 0,64 g
agua c.s.
cloruro de metileno c.s.
El ingrediente activo, la lactosa y 40 g del almidón de maíz se mezclan y se humedecen con una pasta preparada a partir de 15 g de almidón de maíz y agua (con calentamiento) y se granulan. Los gránulos se secan, el resto del almidón de maíz, el talco y el estearato cálcico se añaden y se mezclan con los gránulos. La mezcla se comprime para formar tabletas (peso: 280 mg) que a continuación se revisten con película con una solución de la hidroxipropilmetilcelulosa y la goma laca en cloruro de metileno; peso final de la tableta revestida con película: 283 mg.
Ejemplo 3
Cápsulas de gelatina dura, que comprenden 100 mg de ingrediente activo, por ejemplo (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil) -piperidin-4-ilquinolin-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el dihidrocloruro, de la misma, pueden prepararse como sigue:
Composición (para 1000 cápsulas)
ingrediente activo: 100,0 g
lactosa: 250,0 g
celulosa microcristalina 30,0 g
laurilsulfato sódico 2,0 g
estearato magnésico 8,0 g
El laurilsulfato sódico se añade al ingrediente activo liofilizado a través de un tamiz de tamaño de malla 0,2 mm. Los dos componentes se mezclan íntimamente. A continuación, en primer lugar, la lactosa se añade a través de un tamiz de tamaño de malla 0,6 mm y a continuación la celulosa microcristalina se añade a través de un tamiz de tamaño de malla 0,9 mm. La mezcla se mezcla a continuación íntimamente de nuevo durante 10 minutos. Finalmente, el estearato magnésico se añade a través de un tamiz de tamaño de malla 0,8 mm. Después de mezclar durante 3 minutos más, cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 se llenan cada una con 390 mg de la formulación resultante. Pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda usando ingredientes y procedimientos similares.
Las composiciones preferidas se describen a modo de ilustración solamente en los siguientes Ejemplos 4 a 11. A no ser que se indique otra cosa, los componentes se muestran en % en peso basado en cada composición. Los tamaños de partícula (diámetros) medios se miden a 20ºC usando un Malvern Zetasizer.
Todos los ingredientes de los ejemplos se dan en mg/cápsula.
\newpage
Ej 4a^{1} Ej 4b^{1} Ej 5^{2} Ej 6^{2} Ej 7^{2} Ej 8^{2} Ej 9^{2} Ej 10^{2} Ej 11^{2}
Agente Activo
Compuesto A 5,0 1,0 1,0 5,0 1,0 10,0 7,5 17,0 14,0
1) Tensioactivo
Cremophor RH40 232,0 232,0 269,0 225,0 180,0 200,0 200,0
Tween 80 269,0 269,0
2) Componente hidrófilo
Carbonato de propileno 25,0 50,0
Ácido caprílico 50,0
Citrato de trietilo 45,0 50,0
Propilenglicol 46,5 46,5 90,0 45,0
Polietilenglicol 400 90,0 90,0
Isosórbido de dimetilo 50,0
Labrafil 2125 90,0 90,0
Glicéridos de ácido caprílico/ 170,0 218,5
cáprico (Capmul MCM)
Monocaprilato de propilenglicol 133,0 136,0
Miglyol 812
Aceite de maíz refinado^{3} 185,0 185,0 90,0
4) Co-componente hidrófilo
Etanol absoluto 52,0 52,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0
Aditivo
DL-alfa-tocoferol 0,5 0,5
Total 504,0 500,0 500,0 504,0 500,0 500,0 500,0 500,0 500,0
tamaño de partícula medio (nm) 80-90 80-90 20-30 135-145 25-35 - - - -
^{1} El compuesto A se disuelve en (1) con agitación a temperatura ambiente y (2) y (3) se añaden a la solución obtenida de nuevo con agitación. Se cargan porciones de 0,5 ml de la mezcla obtenida a cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 y se sellan, por ejemplo, usando la técnica Quali-Seal, o en cápsulas de gelatina blanda. En otra modalidad de los Ejemplos 1a y 1b, el Compuesto A se dispersa en una mezcla de los componentes 1), 2) y 3) y se combina con el componente 4).
^{2} El medio portador se prepara mezclando los componentes entre sí. El Compuesto A se disuelve a continuación en el medio portador mediante agitación.
^{3} Aceite refinado = "aceite de maíz transesterificado con glicerol, refinado", sustancialmente libre de glicerol, según se describe en GB 2 257 359 y WO 94/09211.
No se observa separación de fases o precipitación para ninguna de las composiciones 1 a 8 previas que son transparentes durante 4 horas.
\newpage
Los Compuestos Preferidos de la Invención son seguros para usar en seres humanos. Así, la (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil) -piperidin-4-ilquinolin-4-carboxamida es bien tolerada en el ser humano a una dosis de hasta aproximadamente 100 mg/kg o más, por ejemplo hasta aproximadamente 200 mg/kg.
Durante la administración de Compuestos Preferidos de la Invención, en particular el compuesto (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil) -piperidin-4-ilquinolin-4-carboxamida, a las dosis que se indican previamente, por ejemplo a dosis de 10 a 20 mg/día, se registra un resultado positivo con grados de respuesta para el tratamiento de la fibromialgia al menos equivalentes a o comparables con los alcanzados con amitriptilina y para el tratamiento del CFS al menos equivalente a una reducción de 20% en la puntuación para uno o más síntomas de CSF que se describen previamente.

Claims (3)

1. El uso de un antagonista de la sustancia P 1-acilpiperidínico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento del CFS o la fibromialgia o síntomas funcionales asociados de la fibromialgia.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la 1-acilpiperidina es un compuesto de la fórmula
1
en la que X e Y son cada uno independientemente del otro N y/o CH y el anillo A no está sustituido o está mono- o poli-sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro y trifluorometilo; o una sal del mismo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto 1-cilpiperidínico es un compuesto N-benzoil-2-bencil-4-anaftoilaminopiperidínico seleccionado del grupo que consiste en
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il] -4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxa-
\break
mida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-bencilpiperidin-4-il] -4-oxo-4H-benzopirano-2-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bisfluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il] -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencilpiperidin-4-il] -quinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencilpiperidin-4-il] -quinazolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidin-4-il] -quinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil] -quinazolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil] -isoquinolin-4-carboxamida;
(2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-(4-clorobencil)-piperidinil] -quinazolin-4-carboxamida;
o en cada caso una sal de la misma.
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