BR112013014642A2

BR112013014642A2 - produto farmacêutico, kit, uso, produtos, métodos e usos inovadores

Info

Publication number: BR112013014642A2
Application number: BR112013014642-7A
Authority: BR
Inventors: Kapil Dhingra; Brian Higgins; Brian Lestini; Fei Su; Kathryn E. Packman; Kenneth Kolinsky; Richard J. Lee
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2010-12-14
Filing date: 2011-12-12
Publication date: 2020-08-11
Also published as: RU2013130926A; US20120148533A1; MX2013006362A; TWI468161B; CA2819426A1; KR20160031039A; US9295669B2; CN103370066A; RU2592983C2; JP5757544B2; WO2012080151A1; AR084233A1; KR20130092617A; CN103370066B; JP2013545772A; US20160256529A1; HK1185808A1; EP2651414A1; TW201300107A; KR101628448B1

Abstract

PRODUTO FARMACÊUTICO, KIT, USO, PRODUTOS, MÉTODOS E USOS. Trata-se de uma terapia de combinação de ácido pr opano-1- sulfônico{3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]pir idina-3-carbonil-2,4-difluoro- fenil]-amida},ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,e um interferon para tratar um paciente que sofre de uma afecção proliferativa, em particular um tumor sólido, por exemplo, câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide. Em particular, a presente invenção se refere a tal terapia em que o interferon é peginterferon alfa-2a e a afecção é melanoma que contém a mutação b-Raf V600E.

Description

“PRODUTO FARMACÊUTICO, KIT, USO, PRODUTOS, MÉTODOS E USOS”

[001] A presente invenção refere-se a uma terapia de combinação para tratar um paciente que sofre de uma afecção proliferativa, em particular um tumor sólido, por exemplo, câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide, que compreende administrar ao paciente ácido propano-1- sulfônico{3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro- fenil}-amida e um interferon.

[002] A b-Raf de funcionamento normal é uma quinase que está envolvida na retransmissão de sinais da membrana celular para o núcleo e é ativa somente quanto é necessário retransmitir tais sinais. O b-Raf mutante que contém uma mutação V600E, entretanto, está ativo constantemente e, portanto tem um papel no desenvolvimento de tumor. Tal b-Raf mutante foi implicada em vários tumores, por exemplo, câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide.

[003] O ácido propano-1-sulfônico{3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (também referido posteriormente no presente documento como "Composto I") é um inibidor de quinase b-raf que alveja especificamente o b-Raf mutante que contém a mutação V600E. Esse composto é descrito no documento no WO 2007/002325.

Consequentemente, tal inibidor é usado na inibição de tumores, particularmente tumores sólidos, por exemplo, câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide, que compreendem b-Raf que tem a mutação V600E.

[004] Os interferons (IFNs) são proteínas de ocorrência natural que têm atividade imunoregulatória, antiproliferativa e antiviral. A família IFN representa a classe predominante de IFNs produzidos por leucócitos sanguíneos perfiféricos estimulados e linhagens celulares de mieloblastóide e linfoblastóide. Os interferons regulam inferiormente a expressão de bFGF.

Esses fármacos podem ser auto-administrados por pacientes por meio de injeção subcutânea com farmacocinéticas resultantes boas. Para o propósito do presente relatório descritivo o termo "interferon" também irá se referir a interferons modificados e/ou interferons produzidos de forma recombinante tal como peginterferon alfa-2a.

[005] O peginterferon alfa-2a (vendido como Pegasys® pela Genentech, South São Francisco, EUA) é um conjugado covalente de interferon alfa-2a recombinante (que tem um peso molecular aproximado de

20.000 daltons) com uma única cadeia de bis-monometóxi polietileno glicol ramificada (PEG) (que tem um peso molecular aproximado de 40.000 daltons).

A porção química de PEG é ligada em um único sítio à porção química de interferon alfa por meio de uma ligação de amida estável a lisina. O peginterferon alfa-2a tem um peso molecular aproximado de 60.000 daltons. A vantagem de peginterferon alfa-2a sobre interferons que não contêm a porção química de PEG é que peginterferon alfa-2a exibe uma meia-vida maior, requerendo uma dosagem menos frequente.

[006] A presente invenção se refere a um método de tratamento de um paciente que sofre de uma afecção proliferativa, que compreende administrar ao paciente: (A) um primeiro componente que compreende, como um agente ativo, o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) um segundo componente que compreende, como um agente ativo, um interferon; sendo que as quantidades dos ditos agentes ativos é tal que a combinação do mesmo é terapeuticamente eficaz no tratamento da dita afecção proliferativa.

[007] A presente invenção também se refere a um kit que compreende: (A) um primeiro componente que compreende, como um agente ativo, o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) um segundo componente que compreende, como um agente ativo, um interferon.

[008] A presente invenção se refere adicionalmente a uma composição que compreende: (A) um primeiro componente que compreende, como um agente ativo, o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) um segundo componente que compreende, como um agente ativo, um interferon.

[009] Além disso, a presente invenção se refere ao uso do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um interferon para o tratamento de uma afecção proliferativa.

[010] Um aspecto ainda mais adicional da presente invenção é o uso do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um interferon para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma afecção proliferativa.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[011] A Figura 1 ilustra a tolerabilidade, conforme demonstrado pela mudança de % de peso corporal, da monoterapia de Composto I 75 mg/kg bid, monoterapia de peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana, e terapia de combinação de Composto I 75 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana.

[012] A Figura 2 ilustra a atividade antitumor, conforme demonstrado pelo volume de tumor, da monoterapia de Composto I 75 mg/kg bid, monoterapia de peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana, e terapia de combinação de Composto I 75 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana.

[013] A Figura 3 ilustra o efeito sobre a sobrevivência, conforme demonstrado pela porcentagem de camundongos sobreviventes ao longo do tempo, da monoterapia de Composto I 75 mg/kg bid, monoterapia de peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana, e terapia de combinação de Composto I 75 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana.

[014] A Figura 4 ilustra a tolerabilidade, conforme demonstrado pela mudança de % de peso corporal, da monoterapia de Composto I 25 mg/kg bid, monoterapia de peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana, e terapia de combinação de Composto I 25 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana.

[015] A Figura 5 ilustra a atividade antitumor, conforme demonstrado pelo volume de tumor, da monoterapia de Composto I 25 mg/kg bid, monoterapia de peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana e terapia de combinação de Composto I 25 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana.

[016] A Figura 6 ilustra o efeito sobre a sobrevivência, conforme demonstrado pela porcentagem de camundongos sobreviventes ao longo do tempo, da monoterapia de Composto I 25 mg/kg bid, monoterapia de peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana, e terapia de combinação de Composto I 25 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[017] Conforme declarado acima, o "Composto I" irá se referir no presente documento ao ácido propano-1-sulfônico{3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil-2,4-difluoro-fenil]-amida}. Esse é um composto que tem a seguinte estrutura.

[018] O composto I é um inibidor de quinase b-Raf que alveja especificamente a mutação V600E de b-Raf.

[019] A mutação “V600E” de b-Raf, conforme usado no presente documento, se refere a uma mutação na proteína b-Raf em que o resíduo de valina na posição residual 600 de b-Raf é substituído por ácido glutâmico.

[020] Conforme usado no presente documento, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” indica que o carreador indicado não tem as propriedades que fariam com que um praticante médico razoavelmente prudente evitasse a administração do mesmo a um paciente, levando em consideração a doença ou condições a serem tratadas e a respectiva rota de administração.

[021] Conforme usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto se refere a qualquer sal convencional ou sal de adição de base que retém a eficácia ou propriedades biológicas do composto e que é formada de um ácido inorgânico ou orgânico não tóxico adequado ou base inorgânica ou orgânica.

[022] Conforme usado no presente documento, o termo "terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de fármaco, ou combinação ou composição, que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado mediante administração a um paciente, por exemplo, para conter o crescimento, ou resultar no encolhimento, de um tumor cancerígeno ou aumentar o tempo de vida do paciente.

[023] Os termos "afecção proliferativa celular" e "afecção proliferativa" se referem às desordens que são associadas a algum grau de proliferação celular anormal. Em uma realização, a afecção proliferativa é o câncer.

[024] Os termos "câncer" e "cancerígeno" se referem à ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada pela proliferação/crescimento celular desregulado(a). Os exemplos de câncer incluem, sem limitação, câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide.

[025] O termo "tumor colorretal" ou "câncer colorretal" se refere a qualquer tumor ou câncer do intestino grosso, que inclui o colo (o intestino grande a partir do ceco até o reto) e o reto, incluindo, por exemplo, adenocarcinomas e formas menos prevalentes, tal como linfomas e carcinomas de célula escamosa.

[026] "Inibir o crescimento ou a proliferação celular " significa diminuir um crescimento ou proliferação da célula por pelo menos10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, ou 100%, e inclui induzir a morte celular.

[027] A frase "substancialmente reduzida" ou "substancialmente diferente”, conforme usado no presente documento, se refere a um grau suficientemente alto de diferença entre dois valores numéricos (geralmente um associado com uma molécula e o outro associado com uma molécula de comparação/referência) de modo que um indivíduo versado na técnica considerasse a diferença entre os dois valores para serem de significância estatística dentro do contexto da característica biológica medida pelos ditos valores.

[028] O termo "tumor" se refere a toda proliferação e crescimento celular neoplástico, seja maligno ou benigno, e todas as células e tecidos cancerígenos e pré-cancerígenos. Os termos "câncer”, "cancerígeno”, "afecção proliferativa celular”, "afecção proliferativa”, e "tumor" não são mutuamente exclusivos conforme referido no presente documento.

[029] Diz-se que a "regressão" de um tumor ocorre após o tratamento quando o volume do dito tumor é reduzido. Se o tumor permanece presente (volume de tumor > 0 mm3), mas seu volume é reduzido do que era no início do tratamento, diz-se que "regressão parcial" (PR) ocorreu. Se o tumor está palpavelmente ausente após o tratamento, diz-se que a "regressão completa" (CR) ocorreu.

[030] Em uma realização, a presente invenção se refere a um produto farmacêutico que compreende (A) um primeiro componente que compreende, como um agente ativo, Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) um segundo componente que compreende, como um agente ativo, um interferon; como uma preparação combinada para uso simultâneo ou sequencial no tratamento de uma afecção proliferativa, em particular câncer, mais particularmente câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide que compreende b-Raf que tem uma mutação V600.

[031] O tratamento de uma afecção proliferativa deve ser compreendido para incluir manter ou diminuir o tamanho do tumor, induzir regressão do tumor (seja parcial ou completa), inibir crescimento do tumor, e/ou aumentar o tempo de vida de um paciente que sofre da dita afecção.

[032] A presente invenção também se refere a um kit ou uma composição que compreende: (A) um primeiro componente que compreende, como um agente ativo, o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) um segundo componente que compreende, como um agente ativo, um interferon. O kit ou composição podem ser usados, por exemplo, no tratamento de uma afecção proliferativa.

[033] Além disso, a presente invenção fornece o uso do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um interferon para o tratamento de uma afecção proliferativa.

[034] A invenção fornece adicionalmente o uso do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um interferon para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma afecção proliferativa.

[035] Em uma realização da presente invenção, o paciente é um humano.

[036] Em uma realização da invenção, a afecção proliferativa é um tumor sólido.

[037] Em outra realização da invenção, a afecção proliferativa é um tumor que contém a mutação de b-Raf V600E.

[038] Em uma realização adicional da invenção, o tumor é um tumor sólido é selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide e o câncer envolve um tumor que compreende b-Raf que tem a mutação V600E.

[039] Em ainda outra realização adicional da invenção, a afecção proliferativa é um tumor sólido que compreende b-Raf que tem a mutação V600E.

[040] Em ainda outra realização adicional da invenção, o tumor é um tumor sólido que contém a mutação de b-Raf V600E e o dito tumor é selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide.

[041] Em ainda outra realização adicional da invenção, o tumor é melanoma.

[042] Em ainda outra realização adicional da invenção, o tumor é melanoma que contém a mutação de b-Raf V600E.

[043] Em ainda outra realização adicional da invenção, o interferon é selecionado a partir do grupo que consiste em: peginterferon alfa- 2a, interferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, e interferon alfa-2b.

[044] Em ainda outra realização adicional da invenção, o interferon é peginterferon alfa-2a.

[045] Em ainda outra realização adicional da invenção, o interferon é interferon alfa-2b.

[046] Em ainda outra realização adicional da invenção, a presente invenção se refere a um método de tratamento de um paciente que sofre de melanoma que contém a mutação de b-Raf V600E, que compreende administrar ao paciente: (A) um primeiro componente que compreende, como um agente ativo, o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) um segundo componente que compreende, como um agente ativo, um interferon, preferencialmente peginterferon alfa-2a; sendo que a quantidade dos ditos agentes ativos é tal que a combinação do mesmo é terapeuticamente eficaz no tratamento do dito melanoma.

[047] A quantidade de cada componente administrado de acordo com o presente método pode, mas não deve ser terapeuticamente eficaz por si só. Isto é, essa invenção contempla especificamente combinações em que a quantidade do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou a quantidade de interferon, na combinação pode ser menor que a quantidade que terapeuticamente eficaz para cada agente ativo quando o dito agente é administrado em monoterapia.

[048] O composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem, por exemplo, ser administrados oralmente. O peginterferon alfa-2a pode, por exemplo, ser administrado subcutaneamente.

[049] O primeiro componente e o segundo componente da presente invenção são administrados em qualquer quantidade e por qualquer duração que as quantidades combinadas do mesmo são terapeuticamente eficaz no tratamento de uma afecção proliferativa.

[050] Em realizações da presente invenção, o Composto I é administrado diariamente em uma quantidade de dosagem de cerca de 200 mg/dia a cerca de 3.000 mg/dia, de cerca de 800 mg/dia a cerca de 2.500 mg/dia, de cerca de 1.400 mg/dia a cerca de 2.100 mg/dia, cerca de 960 mg/dia, cerca de 1.440 mg/dia, ou cerca de 1.920 mg/dia.

[051] Em uma realização da presente invenção, as quantidades anteriores do Composto I podem ser administradas como uma única dose diária ou dividida, por exemplo, em doses iguais (embora não seja requerido), e administrado duas vezes por dia (bid). Por exemplo, o Composto I pode ser administrado diariamente em uma quantidade de dosagem de cerca de 100 mg a cerca de 1.500 mg bid, de cerca de 400 mg a cerca de 1.250 mg bid, de cerca de 700 mg a cerca de 1.050 mg bid, cerca de 480 mg bid, cerca de 720 mg bid, ou cerca de 960 mg bid.

[052] Em uma realização da presente invenção, a administração do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ocorre até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

[053] Em uma realização da presente invenção, peginterferon alfa-2a é administrado em uma dosagem de cerca de 1 µg/semana a cerca de

1.000 µg/semana, de cerca de 50 µg/semana a cerca de 800 µg/semana, ou de cerca de 90 µg/semana a cerca de 630 µg/semana. Em ainda outra realização, a quantidade de dosagem é de cerca de 180 µg/semana.

[054] Em uma realização da presente invenção, a administração de peginterferon alfa-2a ocorre até que a doença reincida, progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Em outra realização, o peginterferon alfa-2a é administrado nas quantidades de dosagem descritas acima por um período de até 12 meses, até 24 meses, até 36 meses, ou até 60 meses.

[055] A presente invenção também fornece o produto farmacêutico conforme revelado anteriormente no presente documento para o tratamento de uma afecção proliferativa, caracterizado pelo fato de que o dito componente (A) é administrado em uma quantidade de cerca de 200 mg/dia a cerca de 3.000 mg/dia, de cerca de 800 mg/dia a cerca de 2.500 mg/dia, de cerca de 1.400 mg/dia a cerca de 2.100 mg/dia, cerca de 960 mg/dia, cerca de 1.440 mg/dia, ou cerca de 1.920 mg/dia; e o dito componente (B) é administrado em uma quantidade de cerca de 1 µg/semana a cerca de 1.000 µg/semana, de cerca de 50 µg/semana a cerca de 800 µg/semana, de cerca de 90 µg/semana a cerca de 630 µg/semana, ou cerca de 180 µg/semana. Com essa realização da invenção, a afecção proliferativa é um tumor sólido, em particular a afecção é selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide. Mais particularmente, a afecção proliferativa envolve um tumor que compreende b-Raf que tem a mutação V600E.

Em outra realização dessa invenção, a afecção proliferativa é melanoma que compreende b-Raf que tem a mutação V600E.

[056] A presente invenção também fornece o uso de qualquer produto farmacêutico conforme revelado anteriormente no presente documento para a fabricação de medicamentos para o tratamento de uma afecção proliferativa, caracterizado pelo fato de que o dito componente (A) é administrado em uma quantidade de cerca de 200 mg/dia a cerca de 3.000 mg/dia, de cerca de 800 mg/dia a cerca de 2.500 mg/dia, de cerca de 1.400 mg/dia a cerca de 2.100 mg/dia, cerca de 960 mg/dia, cerca de 1.440 mg/dia, ou cerca de 1.920 mg/dia; e o dito componente (B) é administrado em uma quantidade de cerca de 1 µg/semana a cerca de 1.000 µg/semana, de cerca de 50 µg/semana a cerca de 800 µg/semana, de cerca de 90 µg/semana a cerca de 630 µg/semana, ou cerca de 180 µg/semana. Com essa realização da invenção, a afecção proliferativa é um tumor sólido, em particular a afecção é selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide. Mais particularmente, a afecção proliferativa envolve um tumor que compreende b-Raf que tem a mutação V600E. Em outra realização dessa invenção, a afecção proliferativa é melanoma que compreende b-Raf que tem a mutação V600E.

[057] A presente invenção também fornece um método de tratamento de um paciente que sofre de uma afecção proliferativa, que compreende administrar ao paciente: (A) um primeiro componente que compreende, como um agente ativo, o Composto I em uma quantidade de cerca de 200 mg/dia a cerca de 3.000 mg/dia, de cerca de 800 mg/dia a cerca de 2.500 mg/dia, de cerca de 1.400 mg/dia a cerca de 2.100 mg/dia, cerca de 960 mg/dia, cerca de 1.440 mg/dia, ou cerca de 1.920 mg/dia; e (B) um segundo componente que compreende, como um agente ativo, peginterferon alfa-2a em uma quantidade de cerca de 1 µg/semana a cerca de 1.000 µg/semana, de cerca de 50 µg/semana a cerca de 800 µg/semana, de cerca de 90 µg/semana a cerca de 630 µg/semana, ou cerca de 180 µg/semana. Em essa realização dessa invenção, a afecção proliferativa é um tumor sólido, em particular a afecção é selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide. Em outra realização dessa invenção, a afecção proliferativa envolve um tumor que compreende b-Raf que tem a mutação V600E. Em uma realização particular dessa invenção, a afecção proliferativa é melanoma que compreende b-Raf que tem a mutação V600E.

[058] Em outro aspecto dessa invenção, os componentes descritos no presente documento acima são administrados em conjunção com radioterapia e/ou em conjunção com outro agente ativo.

[059] O composto I existe em seu estado natural em uma forma cristalina. Entretanto, a forma amorfa do composto tem solubilidade maior na água em comparação com a forma cristalina e portanto, tem uma taxa de dissolução aprimorada e,portanto, em comparação com a forma cristalina.

Como tal, a forma amorfa do composto é preferencial. Consequentemente, nas realizações preferenciais da presente invenção, o Composto I está em forma substancialmente amorfa e, com mais preferência, na forma amorfa. Conforme usado no presente documento, o termo material “substancialmente amorfo” engloba o material que não tem mais que cerca de 10% de cristalinidade; e o material “amorfo” engloba o material que não tem mais que cerca de 2% de cristalinidade.

[060] Em uma realização da presente invenção, o Composto I está contido em um complexo molecular sólido formado com succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS). Conforme usado no presente documento, o termo “complexo molecular sólido” significa uma composição em que o Composto I é distribuído aleatoriamente ("disperso molecularmente") dentro de uma matriz formada por HPMC-AS. Em determinadas realizações o Composto I está presente no polímero em um estado final de subdivisão. Em determinadas realizações, o Composto I é disperso molecularmente dentro da matriz de HPMC-AS de modo que seja imobilizado em sua forma amorfa. Por "imobilizado", significa que as moléculas do Composto I interagem com as moléculas de HPMC-AS de tal forma que elas são retidas na matriz mencionada anteriormente e evitadas da nucleação de cristal devido à carência de mobilidade. Em algumas realizações o polímero pode evitar a ligação de hidrogênio intramolecular ou forças de dispersão fracas entre duas ou mais moléculas do Composto I.

[061] Em algumas realizações a razão da quantidade em peso do Composto I dentro do complexo molecular sólido para a quantidade em peso de HPMC-AS no mesmo é de cerca de 1:9 a cerca de 5:5. Em uma realização, a dita razão é de cerca de 2:8 a cerca de 4:6. Em outra realização, a dita razão é de cerca de 3:7.

[062] Em determinadas realizações do método e kit da presente invenção, o primeiro componente compreende o complexo molecular sólido mencionado anteriormente do Composto I e HPMC-AS mesclados com dióxido de silício coloidal. Em determinadas realizações, a mescla é pelo menos 0,5% em peso de dióxido de silício. Em uma realização da presente invenção, a mescla é cerca de 97% de complexo e cerca de 3% de dióxido de silício.

[063] Em outra realização, o primeiro componente inclui uma composição que compreende o complexo molecular sólido mencionado anteriormente, ou mesclado ou não mesclado com dióxido de silício conforme descrito acima e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em determinadas realizações, o complexo mencionado anteriormente ou a mescla que compreende o mesmo é suspenso no carreador. Um exemplo de um carreador é hidroxipropilcelulose (HPC). Em uma realização, o veículo contem cerca de 2% em peso de HPC.

[064] Cada componente também pode conter agentes adicionais tal como agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agente umectantes, agentes emulsificantes, agentes adoçantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento e antioxidantes.

[065] Em determinadas realizações, o primeiro componente pode compreender um complexo molecular sólido do Composto I e HPMC-AS mesclados com dióxido de silício coloidal, hidroxipropilcelulose, Crospovidona (um agente desintegrante), estearato de magnésio (um lubrificante que pode ser usado no tablete e operações de encapsulamento), e/ou croscarmelose sódica (um agente desintegrante).

[066] Em uma realização, o primeiro componente é uma cápsula de gelatina rígida que compreende um complexo molecular sólido do Composto I e HPMC-AS mesclados com dióxido de silício coloidal, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, e croscarmelose sódica.

[067] Em uma realização, o primeiro componente é um tablete que compreende o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma realização, o tablete compreende um complexo molecular sólido do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e HPMC-AS. O complexo pode, por exemplo, ser mesclado com dióxido de silício coloidal, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, e croscarmelose sódica.

O tablete pode, por exemplo, ser revestido com um revestimento de filme. O revestimento de filme pode, por exemplo, compreender álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietileno glicol 3350, talco e óxido de ferro vermelho.

[068] Em determinadas realizações, o segundo componente pode compreender peginterferon alfa-2a como uma solução injetável.

[069] Pegasys® está disponível como uma solução injetável em frascos e seringas pré-preenchidas. Cada frasco de 180 µg/1,0 ml contém aproximadamente 1,2 ml de solução para entregar 1,0 ml de produto de fármaco. A administração subcutânea (sc) de 1,0 ml entrega 180 µg de produto de fármaco (expresso como a quantidade de interferon alfa-2a), 8,0 mg de cloreto de sódio, 0,05 mg de polisorbato 80, 10,0 mg de álcool benzílico, 2,62 mg de trihidrato de acetato de sódio, e 0,0462 mg de acido acético. A solução é incolor a amarelo claro e o pH é 6,0 ± 0,5. Cada seringa pré-preenchida de 180 µg/0,5 ml contém 0,6 ml de solução para entregar 0,5 ml de produto de fármaco. A administração subcutânea (sc) de 0,5 ml entrega 180 g de produto de fármaco (expressa como a quantidade de interferon alfa-2a), 4,0 mg de cloreto de sódio, 0,025 mg de polisorbato 80, 5,0 mg de álcool benzílico, 1,3085 mg de trihidrato de acetato de sódio, e 0,0231 mg de acido acético. A solução é incolor a amarelo claro e o pH é 6,0 ± 0,5.

[070] Os depositantes conduziram estudos com o uso de camundongos que contêm um xenoenxerto de melanoma humano.

[071] Os depositantes observaram que, enquanto que a combinação do Composto I em 75 mg/kg bid e peginterferon alfa-2a em 900 g uma vez por semana produziu um tempo de vida aumentado de forma significativa (ILS) em camundongos em comparação ao que foi alcançado com monoterapia de 900 g de peginterferon alfa-2a uma vez por semana, os resultados de ILS foram estatisticamente equivalentes ao que foi alcançado com monoterapia de Composto I com 75 mg/kg bid .

[072] A fim de desmascarar o efeito da terapia de combinação, os depositantes conduziram estudos em que o Composto I foi administrado em mg/kg bid e peginterferon alfa-2a foi administrado em 450 g uma vez por semana. No camundongo, 25 mg/kg bid de Composto I alcançou 321% de tempo de vida aumentado (ILS) e 450 g uma vez por semana de peginterferon alfa-2a alcançou 114% de ILS. Em contraste, quando uma terapia combinada de 25 mg/kg bid de Composto I e 450 g uma vez por semana de peginterferon alfa-2a foi administrada a camundongos, 2843% de ILS foi alcançado. Como tal, o ILS alcançado pela terapia de combinação é significativamente melhor que os resultados de monoterapia correlativos em p<0,05.

[073] É importante observar que nenhuma toxicidade aumentada foi vista nos grupos de combinação e não existiu antagonismo entre os dois agentes.

[074] Esses estudos indicam que tratar os pacientes com uma combinação do Composto I e peginterferon alfa-2a é superior ao tratamento com ou somente o agente e que combinar os dois agentes permite a redução na dosagem de ambos agentes necessários para obter resultados melhores ou equivalentes.

EXEMPLOS

[075] A invenção será compreendida mais completamente por referência aos seguintes exemplos. Eles não deveriam, entretanto, ser compreendidos como limitando o escopo da invenção.

[076] As abreviações usados no presente documento são conforme a seguir: q.s. tanto quanto necessário x vezes po oralmente sc subcutaneamente bid duas vezes por dia wk semana BWL perda de peso corporal EXEMPLO 1

[077] Esse exemplo descreve a formação de uma suspensão que compreendem o Composto I.

[078] Um complexo molecular sólido que compreende o Composto I e succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS) foi formado primeiro.

[079] O Composto I e HPMC-AS em uma razão de aproximadamente 3:7, respectivamente, foram dissolvidos em dimetilacetamida (DMA). A solução resultante foi então adicionada com agitação a ácido hidroclórico diluído muito frio resultando na co-precipitação do Composto I e HPMC-AS como um complexo molecular sólido em que o Composto I estava presente em uma faixa de tamanho de nanoparticulado. A razão de DMA para ácido estava na faixa de 1:5 a 1:10.

[080] O co-precipitado foi então lavado com água para remover a DMA, filtrado, seco para < 2% de teor de umidade e passado através de uma tela de malha No 30 antes da avaliação. O complexo molecular sólido resultante foi 30% em peso de Composto I e 70% em peso de HPMC.

[081] O complexo foi então mesclado com dióxido de silício coloidal (disponível como Aerosil® 200 da Evonik Industries AG, Essen, Alemanha) de modo que, por 100g da mescla, 97g era o complexo e 3g era dióxido de silício coloidal.

[082] Um veículo aquoso que contém 2% de hidroxipropilcelulose (disponível como Klucel® LF da Aqualon, Wilmington, Delaware, EUA) e 1N de HCL em Qs para pH 4 para o propósito de ajuste de pH foi preparado. 23,2 ml do veículo foram equilibrados para a temperatura ambiente e transferidos lentamente para o interior de 773,2 mg da mescla supracitada. A preparação resultante foi então misturada lentamente até que uma suspensão homogênea fosse obtida. A suspensão foi armazenada a 2 a 8ºC e protegida da luz.

[083] A suspensão continha 9,375 mg/ml do Composto I.

EXEMPLO 2 Esse exemplo descreve uma solução injetável de peginterferon alfa-2a. Componente Quantidade Peginterferon alfa-2a 4,5 mg Álcool benzílico 10,0 mg Cloreto de sódio 8,00 mg Trihidrato de acetato de sódio 2,617 mg Ácido acético, glacial 0,0462 mg Polisorbato 80 0,05 mg Trihidrato de acetato de sódio, 10% q.s. pH 6,0 w/v Ácido acético, 10% w/v q.s., pH 6,0 Água para injeção q.s. para 1,0ml A solução foi armazenada a 2 a 8ºC.

EXEMPLO 3

[084] Os camundongos foram implantados com xenoenxertos de célula de melanoma de LOX-IMVI humano. Os camundongos, a linhagem celular usada e a implantação são descritos abaixo.

[085] Os camundongos Crl:NU-Foxn1nu atímicos fêmeas foram usados para teste de eficácia (Charles River, Wilmington, MA, EUA). Os camundongos tinham 10 a 12 semanas de idade e pesavam 23 a 25 gramas. A saúde dos camundongos foi avaliada diariamente por observação e análise de amostras sanguíneas tomadas de animais sentinelas em armários de prateleira compartilhada. Permitiu que os animais se adaptassem e recuperassem do estresse relacionado à remessa por uma semana. A água autoclivada e alimento irradiado (murina de 5058-ms Pico Lab, Purina Mills, Richmond, IN, EUA) foram fornecidos ad libitum, e os animais foram mantidos em um ciclo de 12 horas de luz e escuro. As gaiolas, ninhos e garrafas de água foram autoclivadas antes do uso e mudados semanalmente. Todos os experimentos animais foram conduzidos de acordo com o Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, regulamentos locais e protocolos aprovados pelo Roche Animal Care and Use Committee em nossa instalação credenciada pela AAALAC.

[086] As células de LOX-IMVI (também conhecidas como LOX, National Cancer Institute - Bethesda, MD) foram cultivadas em meio de RPMI-1640 complementado com 10% de Soro Bovino Fetal (FBS) e 1% de L-glutamina de 200 nM, ampliadas, colhidas preparadas de modo que cada camundongo recebesse 2 x 10 6cells/0,2 ml de solução salina tamponada de fosfato livre de magnésio e cálcio (PBS). As células foram implantadas no flanco direito subcutâneo de cada camundongo.

[087] Os camundongos implantados com xenoenxertos humanos foram randomizados em oito grupos de 10 camundongos, cada um de acordo com o volume de tumor, de modo que todos os grupos tivessem volumes de tumor médios de partida semelhantes. O volume de tumor médio de partida aproximado para esse estudo foi 130 mm3.

EXEMPLO 4

[088] O Composto I foi formulado como uma suspensão conforme descrito no Exemplo 1. O Peginterferon alfa-2a foi formulado como uma solução injetável conforme descrito no Exemplo 2.

[089] O tratamento começou no dia 5 pós-implante de célula e terminou no dia 18 pós-implante de célula. Os quatro grupos de camundongos desenvolvidos no Exemplo 3 foram usados. Cada grupo foi submetido a uma terapia diferente conforme a seguir: (1) os camundongos recebendo o veículo de Composto I bid po e veículo de peginterferon alfa-2a uma vez por semana sc; (2) os camundongos recebendo Composto I em 75 mg/kg bid po; (3) os camundongos recebendo peginterferon alfa-2a em 900 g uma vez por semana sc; e (4) os camundongos recebendo Composto I em 75 mg/kg bid po e peginterferon alfa-2a em 900 g uma vez por semana sc.

[090] A suspensão de Composto I e seu veículo correspondente foram dosados com o uso de uma seringa de 1cc estéril e agulha de gavagem de calibre 18 (0,2 ml/animal) duas vezes por dia. A solução de peginterferon alfa-2a e seu veículo correspondente foram dosados com o uso de uma seringa de 1cc estéril e agulha de calibre 26 (0,2 ml/animal) uma vez semanalmente nos dias 5 e 12 pós-implante de célula por um total de duas injeções.

[091] As medições de tumor foram tomadas uma ou duas vezes por semana. Todos os animais foram acompanhados individualmente por todo o experimento.

[092] A perda de peso foi representada graficamente como mudança de porcentagem no peso corporal de grupo médio, com o uso da fórmula: ((W - W 0)/W 0) x 100, em que “W” representa o peso corporal médio do grupo tratado em um dia particular, e “W 0” representa o peso corporal médio do mesmo grupo tratado no início do tratamento. A perda de peso máxima também foi representada com o uso da fórmula acima e indicada como a porcentagem de perda de peso corporal máxima que foi observada em qualquer momento durante o experimento inteiro por um grupo particular.

[093] Os dados de eficácia foram representados como o volume de tumor médio ± erro padrão da média (SEM). Adicionalmente, os volumes de tumor dos grupos tratados foram representados como porcentagens de volumes de tumor dos grupos de controle (%T/C), com o uso da fórmula: 100 x ((T - T0)/(C - C0)), em que T representava volume de tumor médio de um grupo tratado em um dia específico durante o experimento, T0 representava o volume de tumor médio do mesmo grupo tratado no primeiro dia de tratamento; C representava o volume de tumor médio de um grupo de controle no dia específico durante o experimento e C0 representava o volume de tumor médio do mesmo grupo tratado no primeiro dia de tratamento.

[094] O volume de tumor (em milímetros cúbicos) foi calculado com o uso da fórmula elipsoidal: (D x (d2))/2, em que "D" representa o diâmetro grande do tumor e "d" representa o diâmetro pequeno.

[095] Além disso, a regressão do tumor e/ou mudança de porcentagem no volume de tumor foi calculada com o uso da fórmula: ((T- T0)/ T0) x 100, em que ‘T’ representa o volume de tumor médio do grupo tratado em um dia particular, e ‘T0’ representa o volume de tumor médio do mesmo grupo tratado no início do tratamento.

[096] A análise estatística foi determinada pelo teste de soma das ordens e One Way Anova e um teste-t de Bonferroni post-hoc (SigmaStat, versão 2.0, Jandel Scientific, São Francisco, CA, EUA). As diferenças entre os grupos foram consideradas serem significativas quando o valor de probabilidade (p) era 0,05.

[097] Para a avaliação de sobrevivência, a porcentagem de espaço de vida aumentado (ILS) foi calculada como: 100 x [(dia de sobrevivência médio do grupo tratado - dia de sobrevivência médio do grupo de controle)/dia de sobrevivência médio do grupo de controle]. A sobrevivência média foi determinada com o uso dá análise de sobrevivência Kaplan Meier. A sobrevivência nos grupos tratados foi comparada estatisticamente com o grupo de veículo e comparações de sobrevivência foram feitas entre os grupos com o uso do teste log-rank (Graph Pad Prism, La Jolla, CA, EUA). As diferenças entre os grupos foram consideradas significativas quando o valor de probabilidade (p) era 0,05.

TOXICIDADE

[098] Nenhum sinal de toxicidade foi observado em qualquer grupo de dosagem em quaisquer dos estudos descritos como avaliados medindo-se mudanças no peso corporal e observação grosseira de animais individuais. Esses resultados são representados na Tabela 1 e Figura 1.

TABELA 1 Porcentagem de Mudança Porcentagem Porcentagem # Animais no Peso de Perda de de Ganho de Grupo Frequência Rota > 20% de Mortalidade Corporal no Peso Peso

BWL fim do Dia de Máxima Máxima Estudo18 bid, uma Veículo de vez por po, sc 13,5 5,3 13,5 0 0 Combo semana Composto I bid po -7,0 -7,0 -3,6 0 0 75 mg/kg uma vez Peginterferon por sc 2,7 0,7 2,7 0 0 alfa-2a 900 g semana Composto I bid, uma 75 mg/kg + vez por po, sc -1,1 -1,1 0,5 0 0 Peginterferon semana alfa-2a 900 g INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO DE TUMOR (TGI)

[099] O grupo que recebe a monoterapia de Composto I em 75 mg/kg bid exibiu mais que 100% de TGI com 10 de 10 regressões completas (CRs). O grupo que recebe a monoterapia de peginterferon alfa- 2a em 900 g uma vez por semana exibiu 98% de TGI, 2 regressões parciais (PRs) e 3 CRs de 10. O grupo que recebe terapia de combinação do Composto I em 75 mg/kg bid e peginterferon alfa-2a em 900 g uma vez por semana exibiu mais que 100% de TGI com 10 de 10 CRs. Vide as Tabelas 2 e 3 e Figura 2.

TABELA 2 Volume de Volume de Tumor Médio Tumor Médio 3 3 Grupo Frequência Rota (mm SEM SD (mm ) SD SEM Dia de Início Dia de Fim de de Estudo:5 Estudo: 18 bid, uma vez po, Veículo de Combo 132,83 ±2,65 ±8,38 3918,69 ±914,15 ±289,08 por semana sc Composto I bid po 134,36 ±2,52 ±7,98 0,00 ±0,00 ±0,00

75 mg/kg Peginterferon alfa- uma vez por sc 131,77 ±2,84 ±8,98 193,98 ±220,41 ±69,70 2a 900 g semana Composto I 75 mg/kg + bid, uma vez po, 131,79 ±1,68 ±5,32 0,00 ±0,00 ±0,00 Peginterferon alfa- por semana sc 2a 900 g TABELA 3 Valor Porcentagem Porcentagem de P Porcentagem Porcentagem Animais de Inibição de T/C de Inibição Fim do de regressão Regressão Regressão Grupo por de Fim do dia de Fim do dia de dia de média por Parcial Completa Grupo Crescimento Estudo: 18 Estudo: 18 Estudo Grupo de Tumor : 18 Veículo de --- --- --- --- 0 0 10 --- Combo Composto I -4 regressão <0,001 100 0 10 10 >100 75 mg/kg bid Peginterferon alfa-2a 900 2 98 <0,001 --- 2 3 10 98 g uma vez por semana Composto I 75 mg/kg bid + Peginterferon -3 regressão <0,001 100 0 10 10 >100 alfa-2a 900 g uma vez por semana

AVALIAÇÃO DE SOBREVIVÊNCIA

[0100] O grupo que recebe a monoterapia de Composto I em 75 mg/kg bid exibiu 3.500% de tempo de vida aumentado (ILS). O grupo que recebe a monoterapia de peginterferon alfa-2a em 900 g uma vez por semana exibiu 143% de ILS. O grupo que recebe a terapia de combinação do Composto I em 75 mg/kg bid e peginterferon alfa-2a em 900 g uma vez por semana exibiu 3.400% de ILS. Vide a Tabela 4 e Figura 3.

TABELA 4 Cálculos de ILS 50% 50% Porcentagem de Grupo Valor de P Dias de Tratamento Dias de Veículo ILS Veículo de Combo --- --- --- --- Composto I 504 14 3.500 < 0,0001 75 mg/kg bid Peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por 34 14 143 < 0,0001 semana Composto I 75 mg/kg bid + Peginterferon alfa-2a 490 14 3.400 < 0,0001 900 g uma vez por semana

ANÁLISE ESTATÍSTICA

[0101] A porcentagem de TGI no grupo de terapia de combinação de Composto I 75 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana foi estatisticamente superior àquela do grupo de monoterapia de peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana, mas equivalente àquela do grupo de monoterapia de Composto I 75 mg/kg bid. A porcentagem de ILS no grupo de terapia de combinação de Composto I 75 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana foi estatisticamente superior àquela do grupo de monoterapia de peginterferon alfa-2a 900 g uma vez por semana, mas equivalente àquela do grupo de monoterapia de Composto I 75 mg/kg bid. Vide Tabela 5.

TABELA 5 Valor de p Valor de p Tratamento Contra Tratamento de TGI* de ILS** Peginterferon alfa-2a Composto I 75 mg/kg bid <0,05 <0,0001 900 g uma vez por semana Composto I 75 mg/kg bid + Composto I 75 mg/kg bid >0,05 0,1343 Peginterferon alfa-2a 900 g

Valor de p Valor de p Tratamento Contra Tratamento de TGI* de ILS** uma vez por semana Composto I 75 mg/kg bid + Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a 900 g <0,05 <0,0001 900 g uma vez por semana uma vez por semana *One-Way ANOVA, Bonferroni post-hoc ** Breslow-Gehan-Wilcoxon EXEMPLO 5

[0102] O Composto I foi formulado como uma suspensão conforme descrito no Exemplo 1. O veículo de Composto era 2,0 gramas de Klucel LF em Peginterferon alfa-2a formulado como uma solução injetável conforme descrito no Exemplo 2.

[0103] O tratamento começou no dia 6 pós-implante de célula e terminou no dia 19 pós-implante de célula. Os quatro grupos de camundongos desenvolvidos no Exemplo 3 foram usados. Os grupos de tratamento foram conforme a seguir: (1) os camundongos recebendo o veículo de Composto I bid po e veículo de peginterferon alfa-2a uma vez por semana sc; (2) os camundongos recebendo o Composto I em 25 mg/kg bid po; (3) os camundongos recebendo peginterferon alfa-2a em 450 g uma vez por semana sc; e (4) os camundongos recebendo o Composto I em 25 mg/kg bid po e peginterferon alfa-2a em 450 g uma vez por semana sc.

[0104] A suspensão de Composto I e seu veículo correspondente foram dosados com o uso de uma seringa de 1cc estéril e agulha de gavagem de calibre 18 (0,2 ml/animal) duas vezes por dia. A solução de peginterferon alfa-2a e seu veículo correspondente foram dosados com o uso de uma seringa de 1cc estéril e agulha de calibre 26 (0,2 ml/animal) uma vez semanalmente nos dias 6 e 13 pós-implante de célula por um total de duas injeções.

[0105] As medições de tumor foram tomadas uma ou duas vezes por semana. Todos os animais foram acompanhados individualmente por todo o experimento.

[0106] A perda de peso foi representada graficamente como mudança de porcentagem no peso corporal de grupo médio, com o uso da fórmula: ((W - W 0)/W 0) x 100, em que ‘W’ representa o peso corporal médio do grupo tratado em um dia particular, e ‘W 0’ representa o peso corporal médio do mesmo grupo tratado no início do tratamento. A perda de peso máxima também foi representada com o uso da fórmula acima e indicada como a porcentagem de perda de peso corporal máxima que foi observada em qualquer momento durante o experimento inteiro por um grupo particular.

[0107] Os dados de eficácia foram representados como o volume de tumor médio ± erro padrão da média (SEM). Adicionalmente, os volumes de tumor dos grupos tratados foram representados como porcentagens de volumes de tumor dos grupos de controle (%T/C), com o uso da fórmula: 100 x ((T - T0)/(C - C0)), em que T representava volume de tumor médio de um grupo tratado em um dia específico durante o experimento, T0 representava o volume de tumor médio do mesmo grupo tratado no primeiro dia de tratamento; C representava o volume de tumor médio de um grupo de controle no dia específico durante o experimento e C0 representava o volume de tumor médio do mesmo grupo tratado no primeiro dia de tratamento.

[0108] O volume de tumor (em milímetros cúbicos) foi calculado com o uso da fórmula elipsoidal: (D x (d2))/2, em que "D" representa o diâmetro grande do tumor e "d" representa o diâmetro pequeno.

[0109] Além disso, a regressão do tumor e/ou mudança de porcentagem no volume de tumor foi calculada com o uso da fórmula: ((T- T0)/ T0) x 100, em que ‘T’ representa o volume de tumor médio do grupo tratado em um dia particular, e ‘T0’ representa o volume de tumor médio do mesmo grupo tratado no início do tratamento.

[0110] A análise estatística foi determinada pelo teste de soma das ordens e One Way Anova e um teste-t de Bonferroni post-hoc (SigmaStat, versão 2.0, Jandel Scientific, São Francisco, CA, EUA). As diferenças entre os grupos foram consideradas serem significativas quando o valor de probabilidade (p) era 0,05.

[0111] Para a avaliação de sobrevivência, a porcentagem de espaço de vida aumentado (ILS) foi calculada como: 100 x [(dia de sobrevivência médio do grupo tratado - dia de sobrevivência médio do grupo de controle)/dia de sobrevivência médio do grupo de controle]. A sobrevivência média foi determinada com o uso dá análise de sobrevivência Kaplan Meier. A sobrevivência nos grupos tratados foi comparada estatisticamente com o grupo de veículo e comparações de sobrevivência foram feitas entre os grupos com o uso do teste log-rank (Graph Pad Prism, La Jolla, CA, EUA). As diferenças entre os grupos foram consideradas significativas quando o valor de probabilidade (p) era 0,05.

TOXICIDADE

[0112] Nenhum sinal de toxicidade foi observado em qualquer grupo de dosagem em quaisquer dos estudos descritos como avaliados medindo-se mudanças no peso corporal e observação grosseira de animais individuais. Esses resultados são representados na Tabela 6 e Figura 4.

TABELA 6 Porcentagem de Mudança Porcentagem Porcentagem # animais > no Peso de Perda de de Ganho de Grupo Frequência Rota 20% de Mortalidade Corporal no Peso Peso

BWL fim do Dia de Máxima Máxima Estudo 19 bid, uma Veículo de vez por po, sc 15,1 3,3 15,1 0 0 Combo semana Composto I bid po 1,3 -1,0 1,3 0 0 25 mg/kg Peginterferon uma vez alfa-2a 450 por sc 8,1 3,7 8,1 0 0 g semana Composto I 25 mg/kg + bid, uma Peginterferon vez por po, sc 2,1 0,1 2,1 0 0 alfa-2a 450 semana g INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO DE TUMOR (TGI)

[0113] O grupo que recebe a monoterapia de Composto I em 25 mg/kg bid exibiu mais que 100% de TGI com 10 de 10 CRs. O grupo que recebe a monoterapia de peginterferon alfa-2a em 450 g uma vez por semana exibiu mais que 100% de TGI, 6 PRs e 1 CR de 10. O grupo que recebe a terapia de combinação do Composto I em 25 mg/kg bid e peginterferon alfa-2a em 450 g uma vez por semana exibiu mais que 100% de TGI com 10 de 10 regressões completas (CRs). Vide Tabelas 7 e 8 e Figura 5.

TABELA 7 Volume de Volume de Tumor Tumor 3 3 Grupo Frequência Rota Médio(mm ) Dia SEM SD Médio(mm ) SD SEM de Início de Dia de Fim de Estudo:6 Estudo: 19 bid, uma Veículo de vez por po, sc 130,71 ±1,46 ±4,63 2906,48 ±463,14 ±146,46 Combo semana Composto I bid po 131,02 ±2,06 ±6,52 0,00 ±0,00 ±0,00 25 mg/kg

Peginterferon uma vez alfa-2a 450 por sc 131,12 ±1,19 ±3,77 122,93 ±117,57 ±37,18 g semana Composto I 25 mg/kg + bid, uma Peginterferon vez por po, sc 132,29 ±1,53 ±4,84 0,00 ±0,00 ±0,00 alfa-2a 450 semana g TABELA 8 Valor Porcentagem Porcentagem Porcentagem de P Porcentagem Animais de Inibição de T/C Fim do de Inibição Fim do de regressão Regressão Regressão Grupo por de dia de Estudo: Fim do dia de dia de média por Parcial Completa Grupo Crescimento 19 Estudo: 19 Estudo Grupo de Tumor : 19 Veículo de --- --- --- --- 0 0 10 --- Combo Composto I 25 <0,00 -5 regressão 100 0 10 10 >100 mg/kg bid 1 Peginterferon alfa-2a 450 g <0,00 0 regressão 6 6 1 10 >100 uma vez por 1 semana Composto I 25 mg/kg bid + Peginterferon <0,00 -5 regressão 100 0 10 10 >100 alfa-2a 450 g 1 uma vez por semana

AVALIAÇÃO DE SOBREVIVÊNCIA

[0114] O grupo que recebe a monoterapia de Composto I em 25 mg/kg bid exibiu 321% de tempo de vida aumentado (ILS). O grupo que recebe a monoterapia de peginterferon alfa-2a em 450 g uma vez por semana exibiu 114% de ILS. O grupo que recebe a terapia de combinação do Composto I em mg/kg bid e peginterferon alfa-2a em 450 g uma vez por semana exibiu

3.843% de ILS. Vide a Tabela 9 e Figura 6.

TABELA 9 Cálculos de ILS 50% 50% Porcentagem de Grupo Valor de P Dias de Tratamento Dias de Veículo ILS Veículo de Combo --- --- --- --- Composto I 25 mg/kg bid 59 14 321 < 0,0001 Peginterferon alfa-2a 450 30 14 114 < 0,0001 g uma vez por semana Composto I 25 mg/kg bid + Peginterferon alfa-2a 450 412 14 2.843 < 0,0001 g uma vez por semana

[0115] A % de TGI no grupo de terapia de combinação de Composto I 25 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana foi estatisticamente superior àquela do grupo de monoterapia de peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana, mas equivalente àquela do grupo de monoterapia de Composto I 25 mg/kg bid. A porcentagem de ILS no grupo de terapia de combinação de Composto I 25 mg/kg bid/peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana foi estatisticamente superior àquela do grupo de monoterapia. Vide Tabela 10 TABELA 10 Valor de p de Valor de p de Tratamento contra Tratamento TGI* ILS** Composto I 25 mg/kg bid Peginterferon alfa-2a 450 g <0,05 <0,0001 uma vez por semana Composto I 25 mg/kg bid Composto I 25 mg/kg bid + >0,05 0,0464 Peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana Peginterferon alfa-2a 450 g Composto I 25 mg/kg bid + <0,05 <0,0001 uma vez por semana Peginterferon alfa-2a 450 g uma vez por semana *One-Way ANOVA, Bonferroni post-hoc ** Breslow-Gehan-Wilcoxon

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PRODUTO FARMACÊUTICO, caracterizado por compreender (A) um primeiro componente que compreende, como um agente ativo, ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonil-2,4-difluoro-fenil]-amida}, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) um segundo componente que compreende, como um agente ativo, um interferon; como uma preparação combinada para uso simultâneo ou sequencial no tratamento de uma afecção proliferativa, em particular câncer, mais particularmente câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide que compreendem b-Raf que tem uma mutação V600.

2. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para uso simultâneo ou sequencial no tratamento de uma afecção proliferativa, em particular câncer, mais particularmente câncer colorretal, melanoma e câncer de tireoide que compreendem b-Raf que tem uma mutação V600E.

3. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para uso simultâneo ou sequencial no tratamento de melanoma que compreende b-Raf que tem a mutação V600E.

4. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil-2,4-difluoro-fenil]-amida}, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ser administrado em uma quantidade de cerca de 200 mg/dia a cerca de 3.000 mg/dia.

5. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil-2,4-difluoro-fenil]-amida}, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ser administrado em uma quantidade de cerca de 1.700 mg/dia a cerca de 2.100 mg/dia.

6. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo dito interferon ser peginterferon alfa-2a.

7. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo dito peginterferon alfa-2a ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 µg/semana a cerca de 1.000 µg/semana.

8. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo dito peginterferon alfa-2a ser administrado em uma quantidade de cerca de 90 µg/semana a cerca de 630 µg/semana.

9. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil-2,4-difluoro-fenil]-amida}, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estar substancialmente na forma amorfa.

10. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil-2,4-difluoro-fenil]-amida}, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estar na forma amorfa.

11. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estar contido em um complexo molecular sólido formado com succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose de modo que seja imobilizado em sua forma amorfa.

12. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelas quantidades de ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro- fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose no dito complexo estarem em uma razão de cerca de 1:9 a cerca de 5:5, respectivamente.

13. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelas quantidades de ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro- fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose no dito complexo estarem em uma razão de cerca de 3:7, respectivamente.

14. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo dito primeiro componente (A) compreender uma mescla em que cerca de 97% em peso da mescla é o complexo molecular sólido, conforme definido na reivindicação 11 e cerca de 3% em peso da mescla é dióxido de silício.

15. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo dito primeiro componente (A) compreender uma suspensão do complexo molecular sólido, conforme definido na reivindicação 11 em um carreador farmaceuticamente aceitável.

16. KIT, caracterizado por compreender: (A) um primeiro componente que compreende, como um agente ativo, ácido propano-1- sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro- fenil}-amida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) um segundo componente que compreende, como um agente ativo, um interferon.

17. KIT, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por ser para uso no tratamento de uma afecção proliferativa.

18. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por ser para uso no tratamento de uma afecção proliferativa.

19. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito primeiro componente (A) compreender um tablete que compreende um complexo molecular sólido de ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro- fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e HPMC-AS.

20. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo dito segundo componente (B) compreender uma solução que compreende peginterferon alfa-2a.

21. USO, de ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um interferon, caracterizado por ser para o tratamento de uma afecção proliferativa.

22. USO, de ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um interferon, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma afecção proliferativa.

23. PRODUTOS, MÉTODOS E USOS, caracterizados por ser substancialmente conforme descritos anteriormente no presente documento.