CN108430581A - 用于利扎曲普坦的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐药物组合物来治疗患者中的偏头痛的方法。

Description

用于利扎曲普坦的药物组合物

相关申请

本申请要求于2015年10月28日递交的第2670/CHE/2015号印度临时申请的优先权，该申请的整个公开内容援引加入本文。

技术领域

本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法。本发明还提供给药包含利扎曲普坦的药物组合物的方法，该药物组合物是非胃肠道给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

背景技术

偏头痛是一种复杂的神经病症，其涉及数种身体上的变化，包括血管的膨胀、炎症、以及疼痛受体的激活。针对上述各种机制，使用不同的药物，例如非甾体抗炎药(NSAID)、曲普坦类药物(triptans)和麦角胺。曲普坦类药物被用于治疗而不是预防偏头痛，他们是通过使已膨胀或扩宽的血管收缩而起作用的。大多数具有中度至严重偏头痛的人将需要曲普坦类药物。目前在美国有7种曲普坦类药物可市售得到，按照临床研发的顺序分别是：舒马普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦和夫罗曲坦。所有这7种药物都是以口服片剂得到的。两种曲普坦类药物(舒马普坦和佐米曲普坦)也可以以鼻喷剂得到，一种(舒马普坦)可以以贴剂得到，一种(舒马普坦)可以以皮下注射剂得到，以及两种(利扎曲普坦和佐米曲普坦)可以以口服崩解片(ODT)得到。ODT是一种药物剂型，其不同于传统片剂的地方在于：ODT被设计用于在舌头上溶解，而不是被整个吞服。

口服给药曲普坦类药物并非总是优选的途径，特别是在涉及偏头痛的恶心以及与偏头痛相关的胃轻瘫期间，这会进一步折损治疗效力。类似地，鼻喷剂在鼻腔中不能被完全吸收，并且部分地取决于胃肠道吸收。他们还具有苦味，这对于正经历恶心和/或呕吐的患者是特别不利的，并且有可能使该患者推迟或者躲避治疗。舒马普坦是唯一一种可以以皮下注射剂得到的曲普坦类药物。选择非口服药物递送途径应该针对每个患者以及偏头痛的程度来定制。

对于任何药物，包括曲普坦类药物，给药途径在药物作用的起始方面都扮演着重要的角色。注射给药可以使曲普坦类药物提供最快速且最大的疼痛缓解，但也与更高的副作用发生率相关。曲普坦类药物的有效性在很大程度上已通过在给药后1小时和2小时时的疼痛评级进行判断，这已成为标准的测量方法。不幸的是，在服用曲普坦类药物之后第一个2小时之内，少于一半的患者能够预期完全没有疼痛，并且很少有研究检验24小时的疼痛缓解。疼痛复发也是偏头痛患者的一个常见抱怨。为使自己由头痛中“解脱”出来，这在初次缓解的24小时内又会回来，一些人必须服用其第二和第三剂量的曲普坦类药物和/或其他类型的偏头痛药物。

利扎曲普坦是5-羟基色胺(5-HT₁)激动剂，为第二代曲普坦类药物。其化学名为N,N-二甲基-2-[5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，经验式为C₁₅H₁₉N₅，分子量为269.4。其是由Merck&Co.研发的，用于治疗有或没有先兆的急性偏头痛发作。利扎曲普坦在美国可以以5和10mg的量得到，为常规片剂和口服崩解片利扎曲普坦也称为苯甲酸利扎曲普坦，并且过去经常称为利扎曲普坦盐，但过去也被称为利扎曲普坦碱活性物。

利扎曲普坦以高亲和性结合人克隆5-HT_1B/1D受体。具推测，和是通过结合位于颅内血管以及三叉神经系统的感觉神经上的5-HT_1B/1D受体而在治疗偏头痛中发挥治疗作用的。

如以下所述，对曲普坦类药物有效性的各种对比研究显示，利扎曲普坦与其他可得到的曲普坦类药物相比是更好的选择。

D.S.Ng-Mak等人(Int.J Clin.Pract.,Volume 61,Issue 7,pages 1091–1111,July 2007)已报道称，利扎曲普坦(10mg)在疼痛缓解(PR)和无疼痛(PF)方面比其他口服曲普坦类药物明显更为有效。CONSUMERBest Buy Drugs(March 2013)报道称，与用50mg舒马普坦片剂的治疗相比，利扎曲普坦(10mg)的口腔溶解片提供完全无疼痛，并在2小时的时候返回正常功能，而且有越来越多的人在24小时的时候仍维持无疼痛。

J.U.Adelman等人(Neurology,Volume 57,pages 1377–1383,2001)对比了口服利扎曲普坦(10mg)以及口服给药舒马普坦、那拉曲坦和佐米曲普坦的效力，并发现口服利扎曲普坦(10mg)在2小时处的无疼痛应答、2小时处的无症状应答、以及24小时持续无疼痛应答的严格结果测量方面更为有效。

然而，市售可得的口服崩解利扎曲普坦剂型已显示由于阿司帕坦的存在会引发偏头痛。Lawrence C.等人(Headache:The Journal of Head and Face Pain,Volume 41,Issue 9,pages 899-901,October 2001)报道称，利扎曲普坦ODT包含人造甜味剂阿司帕坦，其在对该物质敏感的人中引发偏头痛。

另外，根据CONSUMERBest Buy Drugs(March 2013)，医生不建议混合使用曲普坦类药物。因此，如果患者正在使用一种曲普坦类药物，但对于不同寻常的严重或持久的偏头痛需要更快且可靠的缓解，则他/她一定不要转换到另一种曲普坦类药物。考虑到这一点，利扎曲普坦-应答性患者对于利扎曲普坦仅有非常有限的选择，该药物仅可以以常规口服片剂和ODT得到；明显地，舒马普坦能够以注射剂、鼻喷剂、贴剂和片剂提供。

参考上述文献，由于利扎曲普坦除口服途径外没有其他剂型可以使用，因此仍需要能够提供有效且更快速药物递送(例如通过非胃肠道给药)的利扎曲普坦剂型。

仍需要非口服的快速起效的利扎曲普坦剂型，以克服上述与市售利扎曲普坦剂型相关的缺陷并改善患者在更有效且快速缓解疼痛地治疗cluster头痛或偏头痛时的顺应性。

对于曲普坦类药物，过去已有数个尝试通过使用各种递送系统实现了快速疼痛缓解。Zogenix Inc.之第2011/118189 A1号美国专利申请涉及长效曲普坦类药物(那拉曲坦或夫罗曲坦)与短效曲普坦类药物(舒马普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦、利扎曲普坦或zomitriptan)的组合，其可通过使用无针递送系统来递送。

Lanco Biosciences Inc.之国际专利申请WO 2012/075209 A1涉及包含微注射装置和曲普坦类药物或triptan-sulfa(舒马普坦)制剂，其用于通过皮下、透皮或皮内途径递送给患者。该制剂可在约0.1秒和10分钟的时间长度内递送给所述患者。

然而，对于利扎曲普坦似乎不存在非胃肠道剂型，以改善目前所用的偏头痛治疗。因此，本申请提供适合于非胃肠道给药的包含利扎曲普坦的药物组合物。本申请还提供治疗患者中cluster头痛或偏头痛的方法，其涉及给药所述组合物。本申请还提供合适的非胃肠道递送系统，如注射器装置，用于所述药物组合物的递送。因此，本申请的主题能够实现所述治疗领域中未能满足的需求。

发明内容

在一个实施方案中，本发明涉及治疗患者中偏头痛的方法。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法。

在上述实施方案的一个方面中，与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约60％的利扎曲普坦。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中的偏头痛的方法，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max。

在上述实施方案的一个方面中，本发明的药物组合物表现出约8分钟-约12分钟的T_max。

在上述实施方案的一个方面中，与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约80％的利扎曲普坦。

在上述实施方案的另一个方面中，所述单位剂量包含少于约5mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的再一个方面中，所述单位剂量包含少于约4mg的利扎曲普坦碱。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗偏头痛的方法，其中所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

在上述实施方案的一个方面中，本发明的组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明涉及治疗患者中偏头痛的方法，其包括给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，其中所述单位剂量是单次使用的非胃肠道注射器装置。

在上述实施方案的另一个方面中，所述组合物是非胃肠道给药。

在上述实施方案的另一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的，该装置设计用于皮下或肌内注射。

在上述实施方案的再一个方面中，所述组合物进一步包含至少一种稳定剂，该稳定剂包括氯化钠。

在一个实施方案中，本发明涉及向有需要的患者给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物的方法，其中所述组合物在给药时表现出以下药代动力学参数中的至少一种：

a.T_max值不超过约12分钟；

b.C_max不超过约37ng/ml；

c.AUC_0-2h不超过约31ng.hr/ml；

d.AUC_0-t不超过约44ng.hr/ml；以及

e.AUC_0-refTmax不超过约19ng.hr/ml。

在上述实施方案的一个方面中，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明的组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高至少约90％的AUC_0-refTmax。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明的组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高至少约70％的AUC_0-refTmax。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明的组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高至少约60％的AUC_0-refTmax。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明的组合物含于单位剂量中，其中所述组合物在给药于患者时表现出性别间的不同应答，其中女性患者比男性患者具有更高的应答性。

在上述实施方案的另一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出低至少约90％的T_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出低至少约80％的T_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出低至少约60％的T_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出高至少约90％的C_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出高至少约80％的C_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出高至少约70％的C_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出高至少约60％的C_max值。

在上述实施方案的再一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出高至少约90％的AUC_0-2h、AUC_0-t或AUC_0-refTmax值。

在上述实施方案的再一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出高至少约80％的AUC_0-2h、AUC_0-t或AUC_0-refTmax值。

在上述实施方案的再一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出高至少约70％的AUC_0-2h、AUC_0-t或AUC_0-refTmax值。

在上述实施方案的再一个方面中，与男性患者相比，本发明的组合物对女性患者表现出高至少约50％的AUC_0-2h、AUC_0-t或AUC_0-refTmax值。

在上述实施方案的一个方面中，本发明涉及治疗患者中偏头痛的方法，其包括给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，其中所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道注射器装置中提供的。

在上述实施方案的另一个方面中，所述组合物是非胃肠道给药。

在上述实施方案的另一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的，该注射器装置被设计用于皮下或肌内注射。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明的组合物进一步包含至少一种稳定剂，该稳定剂包括氯化钠。

在一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物。

在一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在。

在上述实施方案的一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的组合物是含于单位剂量中，该单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

在另一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在，并且所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

在另一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在，并且所述组合物具有约4.0至约7.5的pH值。

在上述实施方案的一个方面中，所述包含利扎曲普坦的水溶液的组合物在25℃和60％相对湿度(RH)或40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少6个月是稳定的。

在上述实施方案的一个方面中，所述包含利扎曲普坦的组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

在上述实施方案的一个方面中，所述包含利扎曲普坦的组合物是含于单位剂量中的，其中所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道注射器装置中提供的。

在上述实施方案的另一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置提供的，该注射器装置被设计用于皮下或肌内注射。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明的组合物是被制备用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

在一个实施方案中，本发明涉及自动注射器装置，其包含单位剂量的如本文所公开的药物组合物。

附图简述

图1显示如实施例9所示的本发明之示例性组合物与给药于处于进食状态中的12位健康人类受试者的10mg的8小时利扎曲普坦血浆浓度vs.时间的曲线。

具体实施方式

在本文件中描述了本发明之一个或多个实施方案的具体内容。在研究本文件中提供的信息之后，对本文件中描述的实施方案以及其他实施方案的改进对于本领域技术人员而言是明显的。本文件中提供的信息，特别是示例性实施方案具体细节，主要是用于清楚的理解，而不应被理解为任何不必要的限制。在有冲突的情况下，本文件的说明书(包括定义)将予以控制。

定义：在此所用术语具有以下含义：

本发明可包括或基本上由本发明的组份以及在此描述的其他成分或元件组成。在此所用术语“包括”是指所述的元件、或其在结构或功能上等效物，以及未描述的任何其他一种或多种元件。术语“具有”和“包含”也应被理解为开放式的，除非本文另有说明。所用在此引用的范围皆包括端点，包括在两个值“之间”的范围时的端点。

在此所用术语“一个”以及“所述(该)”应被理解为包括多个或单个，除非在需要时另有清楚地提到。例如，“一种赋形剂”包括一种或多种所述赋形剂，并且“所述载体”包括一种或多种所述载体。

诸如“约”、“至多”、“通常”等的术语应解释为对术语或数值进行修饰以使其不是绝对的。这样的术语将由情形和它们所修饰的术语来限定，如同那些术语为本领域技术人员所理解的那样。这至少包括给定的用于测量数值的实验、技术或仪器的预期的实验误差、技术误差和仪器误差的程度。术语“约”用于通过规定给定的值可以“稍微高于”或“稍微低于”端值来提供数值范围端值的灵活性。作为例示，“约1至约5”的数值范围应解释为不仅包括约1至约5的明确指定的值，而且还包括所指出的范围内的各个值和子范围。因此，该数值范围包括各个值如2、3和4，以及子范围如1至3、2至4和3至5等，以及独立地包括1、2、3、4和5。这种相同的原则适用于仅引用一个数值作为最小值或最大值的范围。

术语“组合物”和“制剂”可互换使用，并且是指两种或更多种化合物、成分或分子的混合物。这些术语也可以用于指一种或多种活性剂与药物学可接受的载体或赋形剂的混合物。此外，术语“剂型”可以包括以用于向个体给药的形式提供的一种或多种制剂或组合物。

术语“药物”和“药剂”可互换使用，是指药理学活性物质或组合物。术语“非胃肠道注射”和“非胃肠道给药”也可互换使用。这些术语在医药领域中是众所周知的。非胃肠道给药与胃肠道给药是不同的。胃肠道给药涉及胃肠道，并且包括例如口服给药。明显不同的是，非胃肠道给药不包括胃肠道途径，而是包括例如皮下、肌内以及静脉给药。

在此所用的术语“药物可接受的盐”包括在可靠的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，其是本领域公知的。所述盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或单独地通过使具有游离碱官能团的药学活性物质与合适的有机酸或无机酸反应来制备。

在此所用术语“单位剂量”是指非连续量的组合物，该组合物包含治疗有效量的利扎曲普坦或其药物学可接受的盐，其足以降低偏头痛，但在合理的医学判断范围内，低至足以避免严重的副作用(以合理的利益/风险比)。所述有效量的利扎曲普坦或其药物学可接受的盐会根据以下因素在参诊医生的知识和经验范围内变化：所治疗的具体病症、所治疗患者的年龄和身体状况、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质等。

在此所用术语“注射器装置”是指设计用于递送在此公开的单位剂量的医疗装置。在此方面，在一些实施方案中，该注射器装置是设计用于递送、以及容纳并储存所述单位剂量。在一些实施方案中，注射器装置可以是弹簧支撑的注射器(spring-loaded syringes)，并且设计为易于使用，使得能够容易地由患者完成自主给药(非胃肠道)或者由未经过医疗培训的个人完成非胃肠道给药。注射器装置的例子包括但不限于自动注射器、针筒样注射器(syringe like injector)、无针注射器(needle free injector)、以及喷射注射器(jetinjector)。

在此所用术语“患者”是指给药的目标。该术语并不指特定的年龄或性别。因此，该术语包括成年人和儿童，无论男性或女性。

在此所用术语“偏头痛”是指具有以下特征的病症：头痛反复发作，有或者没有先兆(视觉或感觉上的症状)，其在强度、频率和持续时间方面变化范围广。术语“偏头痛”还包括有或没有头痛的急性偏头痛、慢性偏头痛、发作性偏头痛(episodic migraine)、眼肌麻痹性偏头痛、基底性偏头痛、偏瘫性偏头痛，或者医生通常解释的偏头痛，例如但不限于压力性偏头痛(stress migraine)、寂静偏头痛(silent migraine)、窦型偏头痛(sinusmigraine)、眼型偏头痛(ocular migraine)、季节性偏头痛、周期性偏头痛、胃瘀型偏头痛(gastric stasis migraine)、张力性偏头痛(tension migraine)、月经性偏头痛等。根据国际头痛协会(International Headache Society)(IHS)指南，在偏头痛病症的受控临床药物试验中使用4级口头描述问卷来测量偏头痛的强度：0–无疼痛；1–轻度疼痛(不干扰通常的活动)；2–中度疼痛(抑制但不完全阻止通常的活动)；3–严重疼痛(阻止所有活动)。

在此所用术语“疼痛缓解或头痛缓解”定义为疼痛的严重度由开始给药所述剂型时的2或3级(中度或严重)降低至查询时间点的0或1级(无疼痛或轻度疼痛)。

在此所用术语“T_max”是指在给药后观察到所述剂型的最大浓度(或C_max)时的时间点。

在此所用术语“曲线下面积(AUC)”是指血药浓度-时间曲线下的面积，其反映在给药一个剂量的所述药物之后身体与药物的实际接触，并用h*ng/ml表示。

在此所用术语“稳定的”是指本发明包含利扎曲普坦的组合物的化学和物理稳定性，其保持澄清且无色的液体，其中在25℃/60％相对湿度(RH)下或在40℃/75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月时，该药物以原始表示量的至少约95％至约100％的量存在，而总杂质不超过约1.5％。

在此所用术语“市售口服利扎曲普坦组合物”是指包含苯甲酸利扎曲普坦或其药物等效物或其治疗等效物的口服片剂，或者由US FDA根据Approved DrugProducts with Therapeutic Equivalence Evaluations(第34版)评价设定为AB的随后批准的药物，或者经由简化新药申请(ANDA)通过确定与该产品具有生物等效性而获US FDA销售许可的药物。例如，在一些实施方案中，包括苯甲酸利扎曲普坦的压缩片，其还包含诸如单水合乳糖、微晶纤维素、预明胶化的淀粉、氧化铁(红色)和硬脂酸镁的赋形剂。在一些实施方案中，包括US FDA批准的其治疗或药物等效物。是由Merck&Co.,Inc.(Corporation New Jersey One Merck Drive Whitehouse StationNew Jersey 088890100)注册的商标，并由Merck Sharp&Dohme Corp.(Corporation NewJersey One Merck Drive Whitehouse Station New Jersey088890100)拥有。

在此所用术语“任选的”或“任选地”是指，随后描述的事件或情况发生或不发生，存在或不存在，并且该描述包括所述事件或情况发生或存在的情形，以及所述事件或情况不发生或不存在的情形。

在此所用术语“治疗”涉及治愈或者基本上治愈一种病症，以及改善该病症的至少一种症状，并且包括预防性治疗和治疗性治疗。如本领域技术人员所能认识到的，如果治疗是在一病症临床显现之前实施的，则该治疗是预防性的(即、其防止该个体发展所述病症)。如果治疗是在病症显现之后实施的，则该治疗是治疗性的(即、其目的在于消除、改善、控制或维持已存在的病症和/或与该病症相关的副作用)。该术语涉及对个体的医疗处置，其目的是基本上治愈、改善、稳定或基本上防止某一病症，包括但不限于预防性治疗以消除(preclude)、避免(avert)、排除(obviate)、预先阻止(forestall)、阻止或阻碍某些事情的发生，或者特别是通过预先的行动，降低某些事情发生的严重程度。因此，预防性治疗不需要完全且绝对地防止与所述病症相关的所有症状。因此，该术语“治疗”包括但不限于：抑制目标病症的进展，使目标病症的发展停止或防止该发展，降低目标病症的严重度，改善或缓解与目标病症相关的症状，使目标病症或者与该目标病症相关的一个或多个症状退行，以及防止目标病症或目标病症的发展。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗患者中偏头痛的方法。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约60％的利扎曲普坦。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max，并且与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约50％的利扎曲普坦。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max，并且与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约60％的利扎曲普坦。

在上述实施方案的一个方面中，本发明之含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明之含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物包含低于约4mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明之含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物包含低于约3mg的利扎曲普坦碱。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max，并且与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约50％的利扎曲普坦。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max，并且与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约60％的利扎曲普坦。

在上述实施方案的一个方面中，与市售口服利扎曲普坦组合物相比，本发明的组合物表现出低至少约80％的T_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，与市售口服利扎曲普坦组合物相比，本发明的组合物表现出低至少约80％、75％、70％、65％或60％的T_max值。

在上述实施方案的一个方面中，本发明的组合物表现出的T_max值为约8分钟至约12分钟。

药代动力学参数“本发明组合物的％头痛缓解”是通过经过验证的接触-应答模拟模型(exposure-response simulation model)来计算的。Tokuoka et al.(The Journalof Headache and Pain 2014,15:85)描述了一个接触-应答模型，其显示了药物结合率(Φ_max/T_max)与结合接触(AUC_Φ)之间的sigmoidal-E_max关系，即、Φ_max/T_max*AUC_Φ，以及以上提到的％头痛缓解，

其中C＝Φ_max/T_max.AUC_Φ，

E＝头痛缓解率(％)，

E_max＝最大头痛缓解率(％)，

EC₅₀＝E_max为50％时的C值，以及

药代动力学参数“10mg口服片剂的％头痛缓解”是由Tokuoka的接触-应答模型进行模拟的，并且模拟值是相对于由US FDA所批准的10mg口服片剂得到的％头痛缓解值进行验证的。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中当用经验证的接触-应答模型模拟时，所述组合物在约30分钟内提供的头痛缓解可以与用10mg口服片剂约120分钟的相媲美。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中当用经验证的接触-应答模型模拟时，所述组合物在60分钟内提供的诸如％头痛缓解的药代动力学参数可以与用10mg口服片剂约240分钟的相媲美。

在上述实施方案的一个方面中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

在上述实施方案的一个方面中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，其中所述组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，其中所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，其中所述组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述组合物提供的头痛缓解与市售口服利扎曲普坦组合物相比快约4倍。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述组合物提供的头痛缓解与市售口服利扎曲普坦组合物相比快至少约3倍。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述组合物提供的头痛缓解与市售口服利扎曲普坦组合物相比快至少约2倍。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max值，并且在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max值，并且在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

在上述实施方案的一个方面中，与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约60％的利扎曲普坦。

在上述实施方案的一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道注射器装置中提供的。

在上述实施方案的一个方面中，本发明的单位剂量是使用选自以下的注射装置进行非胃肠道给药的：自动注射器、针筒样注射器、无针注射器或喷射注射器。

在上述实施方案的另一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的，该注射器装置是设计用于皮下或肌内注射。

在上述实施方案的另一个方面中，所述组合物被制备用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明的组合物进一步包含至少一种稳定剂。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明的组合物进一步包含至少一种包括氯化钠的稳定剂。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱以及至少一种包括氯化钠的稳定剂，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max值。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，并且所述组合物在给药时表现出以下药代动力学参数中的至少一种:

a.T_max值不超过约12分钟；

b.C_max不超过约37ng/ml；

c.AUC_0-2h不超过约31ng.hr/ml；

d.AUC_0-t不超过约44ng.hr/ml；以及

e.AUC_0-refTmax不超过约19ng.hr/ml。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，并且所述组合物在给药时表现出以下药代动力学参数中的至少一种:

a.T_max值不超过约12分钟；

b.C_max为约27ng/ml至约37ng/ml；

c.AUC_0-2h为约23ng.hr/ml至约31ng.hr/ml；

d.AUC_0-t为约32ng.hr/ml至约44ng.hr/ml；以及

e.AUC_0-refTmax为约13ng.hr/ml至约19ng.hr/ml。

在上述实施方案的一个方面中，所述含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的一个方面中，所述含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物包含低于约4mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的一个方面中，所述含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物包含低于约3mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的一个方面中，所述含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高至少约90％的AUC_0-refTmax。

在上述实施方案的另一个方面中，本申请的组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高至少约70％的AUC_0-refTmax。

在上述实施方案的另一个方面中，本申请的组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高至少约60％的AUC_0-refTmax。

在上述实施方案的一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，其中所述组合物在给药于所述患者时在男性和女性患者中表现出药代动力学上的差异。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，其中所述组合物在给药于女性患者时与男性患者相比表现出药代动力学差异。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出低至少约90％的T_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出低至少约80％的T_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出低至少约70％的T_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出低至少约60％的T_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出高至少约90％的C_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出高至少约80％的C_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出高至少约70％的C_max值。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出高至少约60％的C_max值。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出高至少约90％的AUC_0-2h、AUC_0-t或AUC_0-refTmax值。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出高至少约80％的AUC_0-2h、AUC_0-t或AUC_0-refTmax值。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出高至少约70％的AUC_0-2h、AUC_0-t或AUC_0-refTmax值。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出高至少约60％的AUC_0-2h、AUC_0-t或AUC_0-refTmax值。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物，在给药于女性患者时，与男性患者相比表现出至少一种以下的药代动力学比：

a.约1.9的C_max；

b.约1.6的AUC_0-2；

c.约1.6的AUC_0-refTmax；以及

d.约1.5的AUC_0-t。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，并且所述组合物在给药于女性患者时表现出以下药代动力学参数中的至少一种：

a.T_max为约7分钟至约9分钟；

b.C_max为约36ng/ml至约48ng/ml；

c.AUC_0-2h为约28ng.hr/ml至约34ng.hr/ml；

d.AUC_0-t为约40ng.hr/ml至约53ng.hr/ml；以及

e.AUC_0-refTmax为约17ng.hr/ml至约23ng.hr/ml。

在上述实施方案的一个方面中，本发明之治疗患者中偏头痛的方法包括给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物，其中所述单位剂量是单次使用的非胃肠道注射器装置。

在上述实施方案的一个方面中，本发明的单位剂量是使用选自以下的注射装置进行非胃肠道给药的：自动注射器、针筒样注射器、无针注射器或喷射注射器。

在上述实施方案的另一个方面中，所述组合物是非胃肠道给药的。

在上述实施方案的一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

在上述实施方案的另一个方面中，本单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的，该注射器装置被设计用于皮下或肌内注射。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明的组合物进一步包含至少一种稳定剂。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明的组合物进一步包含至少一种包括氯化钠的稳定剂。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，并且所述患者对于市售曲普坦类口服药物是非反应性的。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述患者对于市售口服利扎曲普坦剂型是非反应性的。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述患者对于市售的曲普坦类药物可注射剂型是非反应性的。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明通过给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的药物组合物治疗患者中偏头痛的方法，其中所述患者对于市售的舒马普坦可注射剂型是非反应性的。

在上述实施方案的一个方面中，所述患者罹患有或没有先兆的急性偏头痛。

在一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐和至少一种稳定剂的水溶液的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和稳定剂以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在。

在另一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和稳定剂以约0.07:1.0至约0.17:1.0的毫摩尔比存在。

在上述实施方案的一个方面中，所述稳定剂包括氯化钠。

在一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在。

在另一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以约0.07:1.0至约0.17:1.0的毫摩尔比存在。

在上述实施方案的一个方面中，所述含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的另一个方面中，所述含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物包含低于约4mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的另一个方面中，所述含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物包含低于约3mg的利扎曲普坦碱。

在一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在。

在上述实施方案的一个方面中，在本申请中所用的利扎曲普坦或其药物学可接受的盐包括但不限于利扎曲普坦之药物学可接受的药理学活性衍生物，包括利扎曲普坦之基本上纯物质形式的两种单个对映异构体(右旋和左旋对映异构体)及其药物学可接受的盐、利扎曲普坦对映异构体或其药物学可接受的盐的混合物(任意比例)、以及利扎曲普坦及其药物学可接受的盐的活性代谢物。所述组合物中所用的利扎曲普坦的固体形式不是关键的。例如，利扎曲普坦可以无定型的或者是晶体。药物学可接受的盐的例子包括但不限于选自以下的利扎曲普坦的任何盐或共晶体：苯甲酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐等。这些盐可以是溶剂化物、水合物、半水合物或无水物的形式。本发明组合物中所用的药物学可接受的利扎曲普坦盐的量等于或低于约5mg的利扎曲普坦碱。例如，3.6mg的苯甲酸利扎曲普坦等效于2.5mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的一个方面中，本发明含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的水溶液的组合物包含等效于利扎曲普坦碱的苯甲酸利扎曲普坦，其量为约0.5mg/ml至约6mg/ml。

在一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在，所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

在另一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以不超过约0.17:1.0的存在毫摩尔比，所述组合物具有约4.0至约7.5的pH值。

在所述实施方案的一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的药物组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的药物组合物具有不超过约1.5％的总杂质。在此所用术语“杂质”本领域中是能够理解的，并指任何不希望的成分。

在上述实施方案的一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的药物组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的，并且具有不超过约1.5％的总杂质。

在一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在，并且所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

在另一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及至少一种包括氯化钠的稳定剂的水溶液的药物组合物，其中所述利扎曲普坦和氯化钠以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在，并且所述组合物在至少6个月中是稳定的，且具有不超过约1.5％的总杂质。

在上述实施方案的一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的组合物任选地进一步包含至少一种药物学可接受的赋形剂，其选自但不包括：张力改性剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂等以及它们的混合物。

在此所用术语“张力改性剂”或“稳定剂”是指确保所述水溶液张力的试剂，即、维持渗透压，其应基本上与正常生理液是相同的，并由此防止给药后的肿胀或者由于所述组合物与生理液之间的不同离子浓度导致的组合物快速吸收。

能够用于本申请中的张力改性剂或稳定剂的例子包括但不限于：氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、ringer溶液、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘油、氨基酸等或者它们的混合物。能够用于本申请中的张力改性剂的量为该组合物体积的约0.5重量％至约5.0重量％。

在上述实施方案的一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

在此所用术语“缓冲剂”是指能够维持组合物的pH和稳定性的试剂或试剂混合物。合适的体系和pH值范围将取决于药物的性质(酸或碱)以及与其他制剂成分的相容性。

能够用于本申请中的缓冲剂的例子包括但不限于：柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、乙酸、二水乙酸钠、三水乙酸钠、EDTA二钠、碳酸氢钠、酒石酸钠、氢氧化钠等或它们的混合物。能够用于本申请中的缓冲剂的量为所述组合物体积的约0重量％至约3.5重量％。

在上述实施方案的一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的组合物具有约4.0至约7.5的pH值。

在此所用术语“防腐剂”是指具有以下作用的试剂：通过化学手段抑制所述药物或药物组合物中微生物生长并由此防止其分解，并由此为产品提供防腐作用以及延长产品的保存期。

能够用于本申请中的防腐剂的例子包括但不限于：苯扎氯铵、苄醇、苯酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯及其卤代衍生物、硫柳汞、间甲酚(meta-cresol)等或它们的混合物。能够用于本申请中的防腐剂的量可以是该组合物体积的约0重量％至约1.0重量％。

在此所用术语“抗氧剂”是指通过防止药物或药物组合物之氧化分解而提供化学或生物防护手段的试剂。能够用于本申请中的抗氧剂包括但不限于抗坏血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、柠檬酸、酒石酸、甘油、alpha-生育酚等或它们的混合物。能够用于本申请中的抗氧剂的量为该组合物体积的约0重量％至约1.0重量％。

在上述实施方案的一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的组合物包含药物学可接受的载体，如注射用水、ringer溶液、等渗氯化钠溶液或甘露醇。

本发明包含利扎曲普坦的组合物可任选地包含“共溶剂”，其指用于增强所述药物之溶解度的试剂。其还降低剂量体积并使不溶性最佳化。能够用于本申请中的共溶剂包括但不限于丙二醇、甘油、低分子量聚乙二醇等或它们的混合物。能够用于本申请中的共溶剂的量为该组合物体积的约0重量％至约40重量％。

在上述实施方案的一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

术语“可滤过”意味着组合物由孔径足够小的过滤器中通过，使得该组合物没有或基本上没有细菌污染。细菌的尺寸通常为约0.2μ至约600μ，其中大多数的细菌的尺寸为约1μ至约10μ。孔径为约0.2μ或更小的过滤器被认为能够产生无菌过滤液，并且该孔径足够小以产生过滤灭菌的组合物。

在上述实施方案的另一个方面中，本发明组合物被制备用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的再一个方面中，本发明包含利扎曲普坦的组合物也可以与一种或多种有价值用于治疗偏头痛或相关病症的药物(同时或顺序地)共同给药。

能够共同给药的药物的例子选自但不限于诸如对乙酰氨基酚的任意镇痛剂，任意的非甾体抗炎药(NSAID)，如阿司匹林、布洛芬、托芬那酸，或者任意的COX-II抑制剂，等等，或者它们的混合物。

在一个实施方案中，本发明涉及制备本发明之含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物的方法，其包括使利扎曲普坦或其药物学可接受的盐与合适的药物学可接受的赋形剂混合，用诸如注射用水的药物学可接受的载体调节体积，然后过滤灭菌、在线检查pH和张力。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备本发明之含于单位剂量中的包含利扎曲普坦的组合物的方法，其包括使利扎曲普坦或其药物学可接受的盐与包括氯化钠的稳定剂混合，用诸如注射用水的药物学可接受的载体调节体积，然后过滤灭菌、在线检查pH和张力。

在上述实施方案的一个方面中，制备本发明包含利扎曲普坦的药物组合物的方法包括：按照约0.07:1.0至约0.17:1.0的毫摩尔比，使利扎曲普坦或其药物学可接受的盐与包括氯化钠的合适的稳定剂进行混合。

在上述实施方案的一个方面中，根据以上所述的方法制备的用于本发明的组合物的利扎曲普坦水溶液可填充在合适的容器内并用合适的密封物进行密封。本发明包含利扎曲普坦的组合物可通过适用于非胃肠道剂型的各种灭菌技术进行消毒，例如过滤、使用湿热或辐射的终端消毒、以及使用无菌技术。本申请的制备方法类似于制造无菌非胃肠道制剂的常规已知方法。

在上述实施方案的一个方面中，本申请的非胃肠道组合物包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐之无菌、无热源的水溶液，其包装在使用合适密封物的单剂量或多剂量容器中。

对于本申请的药物组合物，容器是药物学可接受的，其由与所述非胃肠道制剂为非反应性或者基本上非反应性的材料制成，选自玻璃安瓿、瓶或小瓶，塑料瓶或袋，或者预灌注的注射器。

进一步对于本申请的药物组合物，密封物是药物学可接受的，装配有牢固的密封，以防止微生物及其他污染物的进入，并且由不与内容物反应的组分制成，选自于无菌橡胶、塑料或金属密封物，如溴丁基橡胶、氯丁基橡胶、氟聚合物、硅酮、聚乙烯、聚丙烯、尼龙、聚氨酯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯等或它们的混合物。

在上述实施方案的一个方面中，当在药物学可接受的容器和密封物中保存，并且在25℃和60％相对湿度(RH)下或在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月时，本申请的药物组合物是稳定的且保持澄清、无色或淡黄色，并且具有不超过约1.5％的总杂质。

在上述实施方案的一个方面中，本申请的药物组合物包括包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐之无菌、无热源的水溶液，其包装在单位剂量中，包括单次使用的非胃肠道注射器装置。

在上述实施方案的一个方面中，本单位剂量是通过使用选自以下的注射装置进行非胃肠道给药的：自动注射器、针筒样注射器、无针注射器或喷射注射器。

在上述实施方案的另一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的设计用于皮下或肌内注射的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

在一个实施方案中，本发明涉及包含在此公开的单位剂量的药物组合物的自动注射器装置。

在一个实施方案中，本发明涉及含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物可接受的盐以及至少一种稳定剂的水溶液的注射器装置，其中所述利扎曲普坦和稳定剂以不超过约0.17:1的毫摩尔比存在。

在上述实施方案的一个方面中，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的一个方面中，所述稳定剂包括氯化钠。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物具有约4至约7.5的pH值。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物具有不超过约1.5％的总杂质。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被制备用于非胃肠道给药。

在上述实施方案的一个方面中，所述装置选自：自动注射器、针筒样注射器、无针注射器以及喷射注射器。

在上述实施方案的一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

在上述实施方案的一个方面中，所述装置被设计用于皮下或肌内注射。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被设计用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被设计用于给药于罹患有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被设计用于给药于罹患没有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的一个方面中，与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述组合物表现出低至少约80％的T_max值。

在上述实施方案的一个方面中，所述T_max值为约8分钟至约12分钟。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

在上述实施方案的一个方面中，权利要求59所述的装置，其中所述组合物在给药时表现出以下药代动力学参数中的至少一种:

(a)T_max值不超过约12分钟；

(b)C_max不超过约37ng/ml；

(c)AUC_0-2h不超过约31ng.hr/ml；

(d)AUC_0-t不超过约44ng.hr/ml；以及

(e)AUC_0-refTmax不超过约19ng.hr/ml。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高约60％的AUC_0-refTmax。

在上述实施方案的一个方面中，与相比男性患者，所述组合物对女性患者表现出低至少约60％的T_max值。

在上述实施方案的一个方面中，与相比男性患者，所述组合物对女性患者表现出高至少约60％的C_max值。

在一个实施方案中，本发明涉及包括单位剂量的包含利扎曲普坦或其药物可接受的盐的药物组合物的注射器装置，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max，并且与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约60％的利扎曲普坦。

在上述实施方案的一个方面中，所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

在上述实施方案的一个方面中，与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述组合物表现出低至少约80％的T_max值。

在上述实施方案的一个方面中，所述T_max值为约8分钟至约12分钟。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物是非胃肠道给药的。

在上述实施方案的一个方面中，所述装置选自：自动注射器、针筒样注射器、无针注射器以及喷射注射器。

在上述实施方案的一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

在上述实施方案的一个方面中，所述装置被设计用于皮下或肌内注射。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被设计用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被设计用于给药于罹患有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被设计用于给药于罹患没有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物进一步包含至少一种稳定剂。

在上述实施方案的一个方面中，所述稳定剂包括氯化钠。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物具有约4至约7.5的pH值。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物具有不超过约1.5％的总杂质。

在一个实施方案中，本发明涉及包括单位剂量的包含利扎曲普坦或其药物可接受的盐的药物组合物的注射器装置，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，并且所述组合物在给药时表现出以下药代动力学参数中的至少一种：

(a)T_max值不超过约12分钟；

(b)C_max不超过约37ng/ml；

(c)AUC_0-2h不超过约31ng.hr/ml；

(d)AUC_0-t不超过约44ng.hr/ml；以及

(e)AUC_0-refTmax不超过约19ng.hr/ml。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高约60％的AUC_0-refTmax。

在上述实施方案的一个方面中，与男性患者相比，所述组合物对女性患者表现出低至少约60％的T_max值。

在上述实施方案的一个方面中，与男性患者相比，所述组合物对女性患者表现出高至少约60％的C_max值。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被设计用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被设计用于给药于罹患有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物被设计用于给药于罹患没有先兆的急性偏头痛的患者。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物是非胃肠道给药。

在上述实施方案的一个方面中，所述装置选自：自动注射器、针筒样注射器、无针注射器以及喷射注射器。

在上述实施方案的一个方面中，所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

在上述实施方案的一个方面中，所述装置被设计用于皮下或肌内注射。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物进一步包含至少一种稳定剂。

在上述实施方案的一个方面中，所述稳定剂包括氯化钠。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物具有约4至约7.5的pH值。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

在上述实施方案的一个方面中，所述组合物具有不超过约1.5％的总杂质。

本申请将通过实施例进一步阐明，这些实施例仅是提供上述药物组合物的示例，而不是对本申请范围的限制。某些改进及等同对于本领域技术人员而言是明显的，并且亦被包括在本发申请的范围之内。

以下将参考下列实施例对本发明阐述。但是，本领域技术人员会意识到，所讨论的具体方法和结果仅是用于说明本发明，而不应被解释为限制本申请。以下实施例可包括数据的汇集，这些数据是在与本发明相关的研究和实验过程中的各种不同时间点收集的数据的代表。

实施例

实施例1-9:

如表1中给出的成分制备本发明包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐的药物组合物。

表1

方法:

1、在连续搅拌下将精确称量量的药物和赋形剂溶解在注射用水中，以得到澄清溶液。

2、在无菌条件下将步骤1溶液由0.22μ过滤膜中过滤。

3、对步骤2溶液调节0.5ml所需要的体积及需要的pH。

4、将步骤3溶液填入玻璃小瓶中并用橡胶塞密封。

实施例10:

使用双向交叉法研究本发明药物组合物的药代动力学参数，并与(10mg)口服片剂进行比较。该研究在总共12位健康人类受试者(6男和6女)中进行，他们都处于禁食状态下，并且这些受试者皮下给药单剂量实施例9的组合物，其等效于3mg的利扎曲普坦。结果示于下表2中，而利扎曲普坦平均血浆浓度vs.时间曲线以及的曲线示于图1中。

表2

*T_max是以中值给出的，而所有其他参数都是以平均值给出的。

实施例11:

由接触-应答模型(Tokuoka et al.)模拟10mg的％头痛缓解应答，然后这些模拟值相对于由US FDA所批准的10mg标签的％头痛缓解值进行验证。该经验证的接触-应答模型被用于模拟实施例9组合物的％头痛缓解应答。所有结果皆示于下表3中。

表3

实施例12:

按照上述步骤制备包含利扎曲普坦或其药物学可接受的盐以及氯化钠的药物组合物，其中这两种组分以约0.01:1.0至约0.17:1.0的毫摩尔比存在，并示于下表4中。研究所制备的药物组合物在25℃/65RH以及在40℃/75RH下6个月的物理和化学稳定性，其结果示于下表5、6和7中。

表4

表5

*M＝月

表6

表7

虽然已阐述并描述了本申请的几个具体形式，但显而易见的是，在不脱离本发明之精神与范围的情况下，还能够对本文具体描述的申请进行各种改进和组合。

Claims (119)

1.治疗有需要的患者中偏头痛的方法，其包括向所述患者给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max，并且与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约60％的利扎曲普坦。

2.权利要求1的方法，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

3.权利要求1的方法，其中所述组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物低至少约60％的T_max值。

4.权利要求3的方法，其中所述T_max值为约8分钟至约12分钟。

5.权利要求1的方法，其中所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

6.权利要求1的方法，其中所述组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

7.权利要求1的方法，其中所述组合物是非胃肠道给药。

8.权利要求1的方法，其中所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

9.权利要求8的方法，其中所述装置被设计用于皮下或肌内注射。

10.权利要求1的方法，其中所述患者罹患有或没有先兆的急性偏头痛。

11.权利要求10的方法，其中所述患者罹患有先兆的急性偏头痛。

12.权利要求10的方法，其中所述患者罹患没有先兆的急性偏头痛。

13.权利要求1的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种稳定剂。

14.权利要求13的方法，其中所述稳定剂包括氯化钠。

15.权利要求1的方法，其中所述组合物具有约4至约7.5的pH值。

16.权利要求1的方法，其中所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

17.权利要求1的方法，其中所述组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

18.权利要求1的方法，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

19.权利要求1的方法，其中所述组合物具有不超过约1.5％的总杂质。

20.治疗有需要的患者中偏头痛的方法，其包括向所述患者给药含于单位剂量中的包含利扎曲普坦或其药物可接受的盐的药物组合物，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，并且所述组合物在给药时表现出以下药代动力学参数中的至少一种：

(a)Tmax值不超过约12分钟；

(b)Cmax不超过约37ng/ml；

(c)AUC_0-2h不超过约31ng.hr/ml；

(d)AUC_0-t不超过约44ng.hr/ml；以及

(e)AUC_0-refTmax不超过约19ng.hr/ml。

21.权利要求20的方法，其中所述组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高约60％的AUC_0-refTmax。

22.权利要求20的方法，其中所述组合物对女性患者表现出与男性患者相比低至少约60％的T_max值。

23.权利要求20的方法，其中所述组合物对女性患者表现出与男性患者相比高至少约60％的C_max值。

24.权利要求20的方法，其中所述患者罹患有或没有先兆的急性偏头痛。

25.权利要求24的方法，其中所述患者罹患有先兆的急性偏头痛。

26.权利要求24的方法，其中所述患者罹患没有先兆的急性偏头痛。

27.权利要求20的方法，其中所述组合物是非胃肠道给药。

28.权利要求20的方法，其中所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

29.权利要求28的方法，其中所述装置被设计用于皮下或肌内注射。

30.权利要求20的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种稳定剂。

31.权利要求30的方法，其中所述稳定剂包括氯化钠。

32.权利要求20的方法，其中所述组合物具有约4至约7.5的pH值。

33.权利要求20的方法，其中所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

34.权利要求20的方法，其中所述组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

35.权利要求20的方法，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

36.权利要求20的方法，其中所述组合物具有不超过约1.5％的总杂质。

37.药物组合物，其含于单位剂量中并包含利扎曲普坦或其药物可接受的盐以及至少一种稳定剂的水溶液，其中所述利扎曲普坦和稳定剂以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在。

38.权利要求37的组合物，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

39.权利要求37的组合物，其中所述稳定剂包括氯化钠。

40.权利要求37的组合物，其中所述组合物具有约4至约7.5的pH值。

41.权利要求37的组合物，其中所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

42.权利要求37的组合物，其中所述组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

43.权利要求37的组合物，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

44.权利要求37的组合物，其中所述组合物具有不超过约1.5％的总杂质。

45.权利要求37的组合物，其中所述组合物被制备用于非胃肠道给药。

46.权利要求37的组合物，其中所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

47.权利要求46的组合物，其中所述装置被设计用于皮下或肌内注射。

48.权利要求37的组合物，其中所述组合物被设计用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

49.权利要求48的组合物，其中所述组合物被设计用于给药于罹患有先兆的急性偏头痛的患者。

50.权利要求48的组合物，其中所述组合物被设计用于给药于罹患没有先兆的急性偏头痛的患者。

51.权利要求37的组合物，其中所述组合物表现出与市售口服利扎曲普坦组合物相比低至少约80％的T_max值。

52.权利要求51的组合物，其中所述T_max值为约8分钟至约12分钟。

53.权利要求37的组合物，其中所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

54.权利要求37的组合物，其中所述组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

55.权利要求37的组合物，其中所述组合物在给药时表现出以下药代动力学参数中的至少一种：

(a)T_max值不超过约12分钟；

(b)C_max不超过约37ng/ml；

(c)AUC_0-2h不超过约31ng.hr/ml；

(d)AUC_0-t不超过约44ng.hr/ml；以及

(e)AUC_0-refTmax不超过约19ng.hr/ml。

56.权利要求55的组合物，其中所述组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高约90％的AUC_0-refTmax。

57.权利要求55的组合物，其中所述组合物对女性患者表现出与男性患者相比低至少约60％的T_max值。

58.权利要求55的组合物，其中所述组合物对女性患者表现出与男性患者相比高至少约60％的C_max值。

59.一种注射器装置，其包括含于单位剂量中的利扎曲普坦或其药物可接受的盐以及至少一种稳定剂的水溶液，其中所述利扎曲普坦和稳定剂以不超过约0.17:1.0的毫摩尔比存在。

60.权利要求59的装置，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

61.权利要求59的装置，其中所述稳定剂包括氯化钠。

62.权利要求59的装置，其中所述组合物具有约4至约7.5的pH值。

63.权利要求59的装置，其中所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

64.权利要求59的装置，其中所述组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

65.权利要求59的装置，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

66.权利要求59的装置，其中所述组合物具有不超过约1.5％的总杂质。

67.权利要求59的装置，其中所述组合物被制备用于非胃肠道给药。

68.权利要求59的装置，其中该装置选自自动注射器、针筒样注射器、无针注射器、以及喷射注射器。

69.权利要求59的装置，其中所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

70.权利要求69的装置，其中该装置被设计用于皮下或肌内注射。

71.权利要求59的装置，其中所述组合物被设计用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

72.权利要求71的装置，其中所述组合物被设计用于给药于罹患有先兆的急性偏头痛的患者。

73.权利要求71的装置，其中所述组合物被设计用于给药于罹患没有先兆的急性偏头痛的患者。

74.权利要求59的装置，其中所述组合物表现出与市售口服利扎曲普坦组合物相比低至少约80％的T_max值。

75.权利要求74的装置，其中所述T_max值为约8分钟至约12分钟。

76.权利要求59的装置，其中所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

77.权利要求59的装置，其中所述组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

78.权利要求59的装置，其中所述组合物在给药时表现出以下药代动力学参数中的至少一种：

(a)T_max值不超过约12分钟；

(b)C_max不超过约37ng/ml；

(c)AUC_0-2h不超过约31ng.hr/ml；

(d)AUC_0-t不超过约44ng.hr/ml；以及

(e)AUC_0-refTmax不超过约19ng.hr/ml。

79.权利要求59的装置，其中所述组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高约60％的AUC_0-refTmax。

80.权利要求59的装置，其中所述组合物对女性患者表现出与男性患者相比低至少约60％的T_max值。

81.权利要求59的装置，其中所述组合物对女性患者表现出与男性患者相比高至少约60％的C_max值。

82.一种注射器装置，其包含单位剂量的药物组合物，该药物组合物包含利扎曲普坦或其药物可接受的盐，其中所述组合物在给药时表现出不超过约12分钟的T_max，并且与市售口服利扎曲普坦组合物相比，所述单位剂量包含低至少约60％的利扎曲普坦。

83.权利要求82的装置，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱。

84.权利要求82的装置，其中所述组合物表现出与市售口服利扎曲普坦组合物相比低至少约80％的T_max值。

85.权利要求84的装置，其中所述T_max值为约8分钟至约12分钟。

86.权利要求82的装置，其中所述组合物在约30分钟内提供至少约70％的头痛缓解。

87.权利要求82的装置，其中所述组合物在约60分钟内提供至少约80％的头痛缓解。

88.权利要求82的装置，其中所述组合物是非胃肠道给药。

89.权利要求82的装置，其中该装置选自自动注射器、针筒样注射器、无针注射器、以及喷射注射器。

90.权利要求82的装置，其中所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

91.权利要求90的装置，其中所述装置被设计用于皮下或肌内注射。

92.权利要求82的装置，其中所述组合物被设计用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

93.权利要求92的装置，其中所述组合物被设计用于给药于罹患有先兆的急性偏头痛的患者。

94.权利要求92的装置，其中所述组合物被设计用于给药于罹患没有先兆的急性偏头痛的患者。

95.权利要求82的装置，其中所述组合物进一步包含至少一种稳定剂。

96.权利要求95的装置，其中所述稳定剂包括氯化钠。

97.权利要求82的装置，其中所述组合物具有约4至约7.5的pH值。

98.权利要求82的装置，其中所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

99.权利要求82的装置，其中所述组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

100.权利要求82的装置，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

101.权利要求82的装置，其中所述组合物具有不超过约1.5％的总杂质。

102.一种注射器装置，其包含单位剂量的药物组合物，该药物组合物包含利扎曲普坦或其药物可接受的盐，其中所述单位剂量包含低于约5mg的利扎曲普坦碱，并且所述组合物在给药时表现出以下药代动力学参数中的至少一种：

(a)T_max值不超过约12分钟；

(b)C_max不超过约37ng/ml；

(c)AUC_0-2h不超过约31ng.hr/ml；

(d)AUC_0-t不超过约44ng.hr/ml；以及

(e)AUC_0-refTmax不超过约19ng.hr/ml。

103.权利要求102的装置，其中所述组合物表现出比市售口服利扎曲普坦组合物高约60％的AUC_0-refTmax。

104.权利要求102的装置，其中所述组合物对女性患者表现出与男性患者相比低至少约60％的T_max值。

105.权利要求102的装置，其中所述组合物对女性患者表现出与男性患者相比高至少约60％的C_max值。

106.权利要求102的装置，其中所述组合物被设计用于给药于罹患有或没有先兆的急性偏头痛的患者。

107.权利要求106的装置，其中所述组合物被设计用于给药于罹患有先兆的急性偏头痛的患者。

108.权利要求106的装置，其中所述组合物被设计用于给药于罹患没有先兆的急性偏头痛的患者。

109.权利要求102的装置，其中所述组合物是非胃肠道给药。

110.权利要求102的装置，其中所述装置选自自动注射器、针筒样注射器、无针注射器、以及喷射注射器。

111.权利要求102的装置，其中所述单位剂量是在单次使用的非胃肠道自动注射器装置中提供的。

112.权利要求111的装置，其中所述装置被设计用于皮下或肌内注射。

113.权利要求102的装置，其中所述组合物进一步包括至少一种稳定剂。

114.权利要求103的装置，其中所述稳定剂包括氯化钠。

115.权利要求102的装置，其中所述组合物的pH值为约4至约7.5。

116.权利要求102的装置，其中所述组合物具有约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的渗透压。

117.权利要求102的装置，其中所述组合物可由0.2μ膜过滤器中滤过。

118.权利要求102的装置，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度(RH)下或者在40℃和75％相对湿度(RH)下储存至少约6个月是稳定的。

119.权利要求102的装置，其中所述组合物具有不超过约1.5％的总杂质。