KR101744538B1 - 콜린 알포세레이트를 함유하는 수성 액상 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 콜린 알포세레이트를 함유하는 수성 액상 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 함유 수성 액상 제제는 장기간 저장 조건 및 가혹한 보관 조건에서 콜린 알포세레이트의 분해 산물의 생성이 거의 없으며 제제의 성상이 안정하다. 또한 복용 편의성이 뛰어나기 때문에 콜린 알포세레이트의 투여를 필요로 하는 고연령층의 연하 곤란 환자들의 복약순응도를 증대시킬 수 있다.

Description

콜린 알포세레이트를 함유하는 수성 액상 제제{Aqueous liquid formulation containing choline alfoscerate}

본 발명은 콜린 알포세레이트를 함유하는 수성 액상 제제에 관한 것이다.

콜린 알포세레이트(choline alfoscerate)로 불리는 L-알파 글리세릴포스포릴콜린(L-α-glycerylphosphorylcholine, alpha-GPC)는 뇌에서 발견되는 천연 콜린 화합물이다. 콜린 알포세레이트는 뇌의 신경전달물질 중 하나인 아세틸콜린의 전구체로서, 체내에서 대사되어 아세틸콜린으로 작용한다.

콜린 알포세레이트는 신체의 모든 세포에 자연적으로 존재하지만, 고령화가 진행됨에 따라 그 양이 감소된다. 따라서, 콜린 알포세레이트의 투여는 신경전달물질의 저하를 증상으로 하는 질환들에 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

현재, 콜린 알포세레이트는 뇌혈관질환·뇌대사개선제로 판매되고 있으며, 주요 효능·효과는 다음과 같다.

1) 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 : 기억력저하와 착란, 의욕 및 자발성저하로 인한 방향감각장애, 의욕 및 자발성 저하, 집중력 감소

2) 감정 및 행동변화 : 정서불안, 자극과민성, 주위무관심

3) 노인성 가성우울증

그런데, 콜린 알포세레이트는 주위 환경에서 수분을 흡수하여 쉽게 용해 상태가 되는 조해성(deliquescence)을 나타내는 특성이 있다. 따라서, 콜린 알포세레이트는 오일 베이스의 용제(예를 들어, 농축 글리세린)에 녹인 콜린 알포세레이트를 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여 얻어진 연질 캡슐제 형태로 시판되어 왔다.

그러나, 연질 캡슐 제제의 경우 시간의 경과에 따라 콜린 알포세레이트가 수용성 연질 젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있다는 점, 연질 캡슐 제제의 미생물 변질 가능성이 존재한다는 점, 습기와 열에 약한 젤라틴 캡슐의 특성상 성상 변형의 우려가 있고, 이에 따른 활성성분의 변질 가능성이 있다는 점, 연질 캡슐 제형은 캡슐 크기가 상당히 커서 연하 능력이 떨어지는 고연령 환자, 특히 인지기능 장애를 갖고 있는 환자들에게 복용이 불편하다는 점 등의 문제를 갖고 있다.

이에, 최근에는 콜린 알포세레이트의 조해성의 문제점과 연질 캡슐 제제가 갖는 문제점을 해결하기 위한 콜린 알포세레이트 함유 고형 제제의 개발이 연구되고 있다. 예를 들어, 예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2009-0088564호(특허문헌 1)는 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-1172699호(특허문헌 2)는 규산알루민산마그네슘에 대하여 콜린 알포세레이트를 1 내지 2의 중량비로 흡착시켜 얻어진 흡착물을 포함하는 약학 제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-1257919호(특허문헌 3)는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 폴리비닐 알코올, 메타아크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 등의 수용성 고분자로 콜린 알포세레이트를 입자 코팅하여 얻어진 피막화된 입자를 포함하는 약학 조성물을 개시한 바 있다.

그러나, 이러한 고형 제제들은 약물 자체(즉, 콜린 알포세레이트)를 부형제에 흡착시키거나(특허문헌 1 및 2) 혹은 입자코팅을 수행(특허문헌 3)하는 것을 필수적으로 수행하여야 한다. 즉, 이러한 콜린 알포세레이트 함유 고형 제제들은 흡착 또는 입자코팅을 별도로 수행하여야 하므로, 제조공정이 복잡하고 특수 설비(예를 들어, 유동층 조립기 등)를 필요로 할 뿐만 아니라 제조비용이 상승되어 생산현장에서 적용하기가 곤란하다. 더욱이, 특허문헌 1에 따라 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 사용하여 정제를 제조할 경우, 얻어지는 정제의 크기가 너무 커지게 되어, 연하 능력이 떨어지는 고연령 환자, 특히 인지기능 장애를 갖고 있는 환자들에게 복용이 매우 불편하다는 문제가 있다.

따라서, 콜린 알포세레이트의 조해성 문제로부터 자유롭고, 제제의 보관 안정성이 높으며, 환자의 복약 순응도를 높일 수 있는 콜린 알포세레이트 제제의 개발이 여전히 필요하다.

대한민국 특허공개 제10-2009-0088564호 대한민국 특허등록 제10-1172699호 대한민국 특허등록 제10-1257919호

본 발명의 목적은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 수성 액상 제제를 제공하는 것이다.

액상 제제는 캡슐제나 정제에 비해 약물을 삼키기 어려운 환자에게 유리한 제형이다. 콜린 알포세레이트의 투여를 필요로 하는 환자는 주로 노년층이다. 특히 치매 환자의 경우 어떻게 음식을 삼켜야 하는지 잊어 버려서 음식을 마냥 입에 물고만 있다든지 내어 뱉어 버리거나 삼키는 도중에 사래 걸리는 경우가 종종 있는데, 이를 연하곤란증(Dysphagia)이라고 한다. 연하곤란증은 치매가 악화되면서 점진적으로 생길 수 있으며, 때로는 약물 치료(신경 안정제, 항정신병제)의 부작용으로 발생하기도 한다. 연하곤란증 환자의 경우, 정제나 캡슐제와 같은 부피가 있는 의약품을 복용하는 것이 쉽지 않으므로, 경구용 액상 제제는 이러한 연하곤란증 환자들의 의약품 복용 편리성을 증대하여, 복용순응도를 높일 수 있다.

콜린 알포세레이트는 조해성으로 인해, 종래에는 수분 차단을 위한 방안으로서 연질 캡슐 내에 콜린 알포세레이트를 충진한 후 공기와의 접촉을 피하기 위한 알루미늄 백 내의 포장 등의 방법을 사용하거나, 앞서 설명한 특허문헌 1 및 2와 같이 콜린 알포세레이트를 부형제에 흡착시키는 방법을 사용하였을 뿐, 콜린 알포세레이트를 액상 제제로 제제화하려는 시도는 없었다.

본 발명자들은 콜린 알포세레이트 제제의 안정성과 복용편의성을 동시에 높일 수 있는 제제를 개발하고자 노력한 결과, 하기 구성의 콜린 알포세레이트 경구용 수성 액상 제제가 우수한 제제 안정성과 복용편의성을 동시에 구현하면서도 종래 시판되는 연질 캡슐제와 생물학적 동등성을 나타내는 제제를 획득할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 액상 제제이면서도 콜린 알포세레이트의 안정성이 우수하고 제제의 보관 안정성이 우수하면서, 환자의 복약 편의성은 높인 콜린 알포세레이트 수성 액상 제제를 제공한다.

콜린 알포세레이트의 액상 상태에서의 저장 안정성 문제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 액상 상태에서의 장기 보관 또는 가혹 보관 조건하에서 안정한 액상 제제의 구성을 연구하였다.

그 결과, 콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수성 용제, pH 조절제, 보존제 및 점도조절제를 포함하는 수성 액상 제제로서, 상기 수성 액상 제제의 pH가 3.5 내지 7.5인 수성 액상 제제가 이러한 안정성 조건을 만족한다는 것을 확인하였다. 이에 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 콜린 알포세레이트 수성 액상 제제의 pH는 4 내지 7일 수 있다.

상기 수성 액상 제제의 pH는 수성 용제에 용해시킨 콜린 알포세레이트에 pH 조절제를 적량 가함으로써 조절할 수 있다.

이에 제한되는 것은 아니나, pH 조절제는 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 초산, 타타르산, 옥살산 및 인산 중에서 선택되는 유기산 또는 무기산 또는 이들의 염; 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아수 및 탄산암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분일 수 있다.

본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 수성 액상 제제에 있어서, 상기 수성 용제는 액상 제제 총 100 중량부에 대해 80 내지 99 중량부로 포함될 수 있다.

이에 제한되는 것은 아니나, 한 구체예에서, 상기 수성 용제는 예를 들어, 물, 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 수성 액상 제제에 있어서, 콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 액상 제제 총 100 중량부에 대해 1 내지 10 중량부로 포함될 수 있다.

한편, 콜린 알포세레이트 수성 액상 제제는 본 발명의 액상 제제 내에서의 미생물의 증식을 억제하는 물질을 의미하며, 예를 들어 파라옥시벤조산, 벤조산, 소르빈산 및 이들의 염을 포함하나 이에 제한되지 않고 당업계에서 사용되는 모든 통상적인 보존제가 사용될 수 있다.

상기 보존제는 액상 제제 총 100 중량부에 대해 0.002 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 보존제로서 파라벤계 보존제, 예컨대, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 액상 제제는 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

감미제는 액상 제제에 감미를 부여함으로써 복약 순응도를 향상시킬 목적으로 첨가하는 첨가물을 의미한다. 본 발명의 액상 제제에 포함되는 감미제는 예를 들면, 설탕, 프락토올리고당, 자일리톨, 말토덱스트린, 스테비아 추출물(stevioside), 아스파탐(aspartame), 올리고당, 소르비톨(sorbitol), 과당, 꿀, 엿기름, 물엿, 요리당, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, 사카린, 사카린나트륨, 구연산, 주석산, 주석산 나트륨, 젖산, 아디핀산, 푸마르산, 푸마르산 나트륨, 감자 추출물(피로즐친), 감초 추출물(glycyrrhetenic acid), 타강카 추출물(monellin), 타우마틴(thaumatin), 사카린(saccharin), 아스파탐(aspartame), 아세설팜(acesulfame), 둘신, 시클라민산나트륨(cyclamate sodium), 글루시톨 등을 포함하나, 이에 제한되지 않고 당업계에 공지된 다양한 감미제가 사용될 수 있다.

본 발명의 감미제는 본 발명의 액상 제제 총 100 중량부를 기준으로 0.001 - 5 중량부의 양으로 첨가될 수 있다.

착향제는 액상 제제의 복용시 향을 느낄 수 있도록 하여 복용 순응도를 향상시키는 물질을 의미하며, 예를 들어 사과 향, 체리 향, 오렌지 향, 딸기 향, 바나나 향, 포도 향, 망고 향, 복숭아 향 등의 각종 과일 향이나 종합 과일 향; 바닐라 향; 민트 향; 홍삼 향 및 벌꿀 향으로 이루어진 군에 서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 상기 착향제는 액상 제제 총 100 중량부를 기준으로 0.001 내지 5 중량부%의 양으로 첨가될 수 있다.

필요한 경우, 상기 액상 제제에는 약제학적으로 허용되는 착색제 또한 적량 포함시킬 수 있다.

한편, 연하곤란이 있는 환자의 경우에는 물과 같은 묽은 액체가 오히려 사래 들리기 쉬운 반면에 걸쭉한 액체가 훨씬 안전할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 액상 제제는 환자들이 복용하기 적당하며, 파우치 포장이 가능한 점도를 가질 수 있다. 이를 위해 본 발명에 따른 액상 제제는 점도 조절제를 포함할 수 있다.

본 발명에 있어서, 점도 조절제는 예를 들어, 카보머, 분자량 5,000 내지 5,000,000의 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 잔탄검, 구아검, 트라가칸쓰검, 루코스트콩검, 카라기난, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 미결정셀룰로오스-카복시메틸셀룰로오스 나트륨 혼합물, 미분화된 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로오스 및 그 유도체, 알긴산 및 그 유도체, 실리콘 에멀젼, 글리세롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.

본 발명의 한 구체예에서, 점도 조절제는 잔탄검, 글리세린 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

점도 조절제의 함량은 그 종류에 따라 달라질 수 있으며, 본 발명에 따른 액상 제제의 점도는 10 cps 내지 100 cps, 예컨대, 10 cps 내지 80 cps, 20 cps 내지 60 cps인 것이 바람직할 수 있다. 콜린 알포세레이트 액제의 경우, 환자들의 복용편리성을 향상시키기 위해 일회용 스틱 파우치 포장을 진행하는데, 이때 사용하는 파우치 포장 기기 사용시 일정 점도 이상이어야 포장에 용이하다. 점도가 낮은 액제의 경우 액제를 충진시키는 노즐에서 액제가 충전될 때 파우치 접합부분에 액제가 튈 수 있어 파우치 접합불량을 일으킬 수 있기 때문이다. 이에 제한되는 것은 아니나, 점도는 예를 들어, 하기 측정기기 및 조건으로 측정 가능하다: Brookfield viscometer. DV-Ⅱ+Pro. Spindle 18. 25℃, 75rpm

본 발명에 따른 액상 제제는 장기 보관 조건 또는 가혹 조건 하에서도 콜린 알포세레이트의 안정성과 액상 제제의 성상이 우수하다.

예를 들어, 본 발명에 따른 액상 제제를 60℃ 보관 조건 하에서 14일간 보관하여 측정하였을 때, 액상 제제 내 유연물질 생성량은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량에 대해 0.1 내지 5.0 중량%일 수 있다.

또한, 장기 보관 조건 또는 가혹 조건 하에서도 액상 제제의 성상에 변화가 적어 액상 제제의 색에 변화가 생기거나 침전되는 현상이 나타나지 않는다.

또한, 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제제 안정성이 우수한 본 발명의 콜린 알포세레이트 수성 액상 제제는 액상 제제 내 콜린 알포세레이트는 동일한 활성성분 용량을 갖는 콜린 알포세레이트 연질 캡슐제 또는 콜린 알포세레이트 정제와 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(C_max)를 나타낸다.

본 발명은 또한 대상체에서 하기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 콜린 알포세레이트 수성 액상 제제의 용도를 제공한다:

1) 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 : 기억력저하와 착란, 의욕 및 자발성저하로 인한 방향감각장애, 의욕 및 자발성 저하, 집중력 감소

2) 감정 및 행동변화 : 정서불안, 자극과민성, 주위무관심

3) 노인성 가성우울증

본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 액상 제제의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 의약 조성물은 1일 1 내지 3회 투여할 수 있으며, 콜린 알포세레이트를 기준으로 1회 200 내지 1200mg의 범위, 바람직하게는 400mg 내지 1000mg의 범위로 복용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 한 구체예에서, 상기 수성 액상 제제는 콜린 알포세레이트 400㎎을 포함할 수 있다.

예를 들어, 일회 복용량으로 콜린 알포세레이트 400㎎을 포함하는 수성 액상 제제를 알루미늄 파우치에 봉입한 형태로 포장하여 제품화할 수 있다.

본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 함유 수성 액상 제제는 장기간 저장 조건 및 가혹한 보관 조건에서 콜린 알포세레이트의 분해 산물의 생성이 거의 없으며 제제의 성상이 안정하다. 또한 복용 편의성이 뛰어나기 때문에 콜린 알포세레이트의 투여를 필요로 하는 고연령층의 연하 곤란 환자들의 복약순응도를 증대시킬 수 있다. 치매 환자의 경우, 의약품의 보관(저장)조건을 확인하고 준수하기 어려울 수 있는데, 가혹한 저장 조건에서도 안정성이 우수한 본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 수성 액상 제제는 특히 치매 환자에게 생체이용률과 제제 안정성이 우수하면서, 휴대 및 보관이 용이하고, 복용이 편리한 콜린 알포세레이트 제제를 제공할 수 있다.

도 1은 실험예 3에 따른 대조약과 시험약(제조예 2)의 생물학적 동등성을 평가한 PK 시험 결과를 나타낸다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

[ 실시예 ]

액제 제조 및 주성분이 안정한 pH를 선정하기 위해 콜린 알포세레이트 400mg함유 수성 액제 제조 후에 하기 표의 처방과 같이 pH 조절제로 원하고자 하는 pH로 맞춘 후 액제의 보관조건에 따른 주성분의 함량변화를 통해 안정성을 살펴보았다. 액제의 보관에 조건에 따른 주성분 안정성을 파악하기 위해 가속조건 이외에 온도 60도, 온도 80도로 설정한 챔버에 보관하였으며, 각각의 분석시점에 따라 콜린 알포세레이트 함량분석을 진행하였다.

[표 1]

제조예 1 내지 8에 따른 액제 내 성분 함량 및 제조방법

시험예 1. 콜린 알포세레이트 수성 액제의 pH에 따른 저장 안정성

콜린 알포세레이트 수성 액제의 pH에 따른 저장 안정성을 평가하기 위해, 상기 제조예 1 내지 8에 따른 액제를 온도 40℃, 상대습도 75%의 가속보관조건으로 설정된 챔버에 보관하면서 2주동안 콜린 알포세레이트의 함량 및 pH 안정성을 함께 비교하였다. 온도 설정된 챔버에 샘플을 입고하기 전에 각 제조예의 pH 값을 최종적으로 측정한 후 챔버에 입고하였으며, 각 시점에 꺼낸 콜린 알포세레이트 액제를 10분 동안 충분히 교반한 후 pH미터기를 통해 각 용액의 pH를 측정하였으며, 함량시험은 콜린 알포세레이트 함량시험 분석법에 따라 분석하였다. 그 콜린 알포세레이트 수성 액제의 pH 측정값과 주성분인 콜린 알포세레이트 함량은 [표 2] 에 나타내었다.

상기 [표 2] 에 나타나는 바와 같이 본 발명의 콜린 알포세레이트 수성 액제 의약 조성물은 pH 2 ~ 8 범위에서 가속보관조건에서 2주 동안 액제의 pH 안정성과 콜린 알포세레이트 함량이 안정함을 확인할 수 있었다. 함량시험 기준은 95.0~105.0% 이며, 함량시험 값이 기준 내에 포함되는 것이다.

[표 2]

가속보관조건에서의 pH에 따른 콜린 알포세레이트 함량 및 pH 안정성 확인

시험예 2. 콜린 알포세레이트 수성 액제의 가혹 보관 조건에서의 저장 안정성

시험예 1에서 살펴본 바와 같이, 콜린 알포세레이트 수성 액제의 가속보관조건으로 함량 및 pH 안정성을 확인해본 결과, 대체적으로 전 pH 범위에서 우수한 저장안정성을 확인할 수 있었다.

이에 시험예 2에서는 보다 가혹한 보관조건에서의 저장안정성을 확인해보고자 온도 60도와 80도로 설정된 챔버에 4주동안 보관하면서 액제의 성상 및 콜린 알포세레이트의 함량을 비교하였다. 시험예 1의 결과, 전 pH 범위에서 우수한 저장안정성이 확인되어, 시험예 2에서는 pH 9 범위의 샘플을 추가하여 저장안정성 시험을 진행하였다. 온도 설정된 챔버에 샘플을 입고하기 전에 각 제조예의 pH 값을 최종적으로 측정한 후 챔버에 입고하였으며, 각 시점에 꺼낸 콜린 알포세레이트 수성 액제는 투명한 비이커에 담아 육안으로 성상관찰하여 기록한 후 함량시험을 진행하였다. 이때 함량시험은 시험예 1과 동일하게 진행하였으며, 그 콜린 알포세레이트 함량은 [표 3] 및 [표 4]에 나타내었다.

하기 [표 3] 에 나타나는 바와 같이 온도 60도 보관조건에서 28일 보관시, 액제의 pH에 따라 콜린 알포세레이트 함량변화를 확인할 수 있었다. 제조된 액제의 최종 pH 4~8 에서는 콜린 알포세레이트 안정함을 확인하였으며, pH 2~3, pH 9 에서는 콜린 알포세레이트 안정성이 저하됨을 확인할 수 있었다.

상기 [표 4] 에 나타나는 바와 같이, 온도 80도 보관조건에서 28일 보관시에도 액제의 pH에 따라 콜린 알포세레이트 함량변화를 확인할 수 있었다. 온도 80도 보관조건에서는 28일 보관 후의 성상관찰에서 흰색의 불투명한 액제에서 갈색으로 성상이 변한 것을 확인 할 수 있었지만, 제조된 액제의 최종 pH 4~8 에서는 콜린 알포세레이트 함량이 안정하였으며 그 값은 온도 60도 보관조건에서와의 결과와 유사하였다. 그러나 pH 2~3, pH 9 에서는 콜린 알포세레이트 안정성이 60도 보관조건보다 낮은 함량값으로 더 급격히 안정성이 저하됨을 확인할 수 있었다.

[표 3]

가혹 온도조건(60℃)에서의 pH에 따른 콜린 알포세레이트 함량 및 pH 안정성 확인

[표 4]

가혹 온도조건(80℃)에서의 pH에 따른 콜린 알포세레이트 함량 및 pH 안정성 확인

따라서, 콜린 알포세레이트를 주성분으로 하는 수성 액제의 pH 가 3 내지 8, 특히 4 내지 7 일 때, 가혹한 환경에 장시간 노출시켜도 콜린 알포세레이트 안정하며 pH 안정성이 높은 의약 조성물을 제공할 수 있다.

실험예 3

상기 제조예 4와 대조약(종근당 글리아티민) 두 제제 간의 생물학적 동등성을 평가하기 위해 건강한 피험자를 대상으로 PK시험을 진행하였다.

시험은 대조약과 시험약(제조예 4) 각각 콜린 알포세레이트 1200mg에 해당하는 용량을 투약하여 2*2 교차 시험법에 따라 시험을 완료하였다. 각 혈장 중 약물농도 데이터로부터 구한 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)등의 생체이용률 파라미터에 대해 통계학적으로 고찰하여 두 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다. 혈장 중 콜린의 농도는 LC/MS/MS 방법을 이용하여 분석하였다.

의약품동등성 기준은 약사관련법규집 의약품동등성 시험기준의 생물학적 동등성 시험에 따라 대조약과 시험약의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(C_max)를 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그 변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간에서 두 항목 모두 log 0.8 ~ log 1.25 이내를 충족하면 의약품동등성시험이 동등한 것으로 한다. 다만, 생동예외규정으로 1)대조약과 시험약의 비교평가항목치의 로그 변환한 평균치의 차가 log 0.9에서 log 1.11 이내인 경우, 2)의약품동등성시험기준에 따라 비교용출시험을 실시할 때 규정된 모든 조건하에서 동등한 경우에 모두 해당할 때에는 동등으로 판정한다.

도 1은 대조약과 시험약의 평균 혈장 중 콜린 농도 추이 (n=15, Mean+SD))를 나타낸 것이다. 대조약과 시험약(제조예 4)의 AUCt T/R ratio는 1.034, Tmax T/R ratio는 0.904로 1에 가까웠으며, 대조약과 시험약의 평균 AUtC와 Tmax를 통해 생물학적 동등 가능성을 확인하였다.

Claims (14)

1. 콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수성 용제, pH 조절제, 보존제 및 점도조절제를 포함하며, pH가 4 내지 7인 경구용 수성 액상 제제로서,
   상기 액상 제제를 60℃ 보관 조건 하에서 14일간 보관하여 측정하였을 때, 상기 액상 제제 내 콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유연물질 생성량은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량에 대해 0.1 내지 5.0 중량%이며,
   상기 액상 제제 내 콜린 알포세레이트는 동일한 활성성분 용량을 갖는 콜린 알포세레이트 연질 캡슐제 또는 콜린 알포세레이트 정제와 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것인 경구용 수성 액상 제제.
2. 제1항에 있어서,
   콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 액상 제제 총 100 중량부에 대해 1 내지 10 중량부로 포함되는 것인 경구용 수성 액상 제제.
3. 제1항에 있어서,
   상기 수성 용제는 액상 제제 총 100 중량부에 대해 80 내지 99 중량부로 포함되는 것인 경구용 수성 액상 제제.
4. 제1항에 있어서,
   수성 용제는 물, 또는 물과 에탄올의 혼합물인 경구용 수성 액상 제제.
5. 제1항에 있어서,
   pH 조절제는 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 초산, 타타르산, 옥살산 및 인산 중에서 선택되는 유기산 또는 무기산 또는 이들의 염; 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아수 및 탄산암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분인 경구용 수성 액상 제제.
6. 제1항에 있어서,
   상기 보존제는 액상 제제 총 100 중량부에 대해 0.002 내지 0.5 중량부로 포함되는 것인 경구용 수성 액상 제제.
7. 제1항에 있어서,
   상기 보존제는 경구용 파라벤계 보존제인 수성 액상 제제.
8. 제1항에 있어서,
   상기 점도 조절제는 카보머, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 잔탄검, 구아검, 트라가칸쓰검, 루코스트콩검, 카라기난, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 미결정셀룰로오스-카복시메틸셀룰로오스 나트륨 혼합물, 미분화된 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로오스 및 그 유도체, 알긴산 및 그 유도체, 실리콘 에멀젼, 글리세롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분인 경구용 수성 액상 제제.
9. 제1항에 있어서,
   상기 액상 제제의 점도는 10 cps 내지 100 cps인 경구용 수성 액상 제제.
10. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제는 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함하는 것인 경구용 수성 액상 제제.
11. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제는 콜린 알포세레이트 400㎎을 포함하는 것인 경구용 수성 액상 제제.
    
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제

Images