KR20230022941A - 생체이용성 당-기반 디클로페낙 제형 - Google Patents

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KR20230022941A
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알베르토 라이너
지오르지오 라이너
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에이피알 어플라이드 파르마 리서어치 에스.에이.
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Abstract

특히 스틱-팩에서의 포장에 매우 적합한 디클로페낙 칼륨의 즉시 사용가능한 액체 제형이 개시된다.

Description

생체이용성 당-기반 디클로페낙 제형
본 발명은 예상치 못한 생체이용률, 화학적 안정성, 및 기호성(palatability)을 갖는 디클로페낙 칼륨의 즉시 사용가능한(ready to use), 액체, 경구 투여 당-기반 제형에 관한 것이다.
디클로페낙 칼륨([2-(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세테이트, 칼륨 염)은 염증성 병상 및 통증 관리에 치료적으로 사용되는 강력한 NSAID(비스테로이드성 항염증 약물)이다. 디클로페낙 칼륨의 용해도(pKa = 3.9)는 pH 의존적이다. 이는 산성 pH에서 난용성이고, 완충 용액에 용해된 활성 물질의 양은 용해 수성 매질의 pH의 증가에 따라 증가한다. 디클로페낙 및 이의 염의 안정성은 고체 상태에서 잘 알려져 있다: 디클로페낙 산 및 이의 염은 실제로 이것이 이의 고체 상태로 취해질 때 화학적 안정성을 특징으로 한다. 대조적으로, 물에 용해되는 경우, 분자는 도 1에서의 자가-산화 경로(auto-oxidation pathway)에 따라 빠르고 비가역적인 산화적 분해를 겪을 것으로 예상될 수 있다.
디클로페낙은 다양한 투여 형태, 예컨대 정제(Cataflam®), 경구 용액용 분말(Cambia®), 겔-캡(Zipsor®), 패치(Flector®), 및 겔(Voltaren®)로 시판된다. 다른 투여 형태는 특히, 국제공개 WO 2006/133954호(Reiner 등), 국제공개 WO 1997/044023호(Reiner 등), 및 국제공개 WO 2003/043600호(Reiner 등)에 기재된다. 이의 광범위한 작용 및 치료적 이점을 감안하여, 추가적 투여 형태가 환자의 편의 및 추가적 치료 용도를 위해 필요하다. 이러한 투여 형태는 생체이용성이고, 화학적으로 안정하고, 사용자의 기호에 맞아야 한다.
따라서, 한 실시형태에서 본 발명은 하기를 포함하는, 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 즉시 사용가능한 액체 제형을 제공한다: (a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 150 내지 1000 중량부의 물; 및 (c) 0.5 내지 10 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 즉시 사용가능한 액체 제형을 제공한다: (a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 50 내지 500 중량부의 물; (c) 50 내지 900 중량부의 폴리올(바람직하게는 소르비톨); 및 (d) 0.5 내지 10 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
보다 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형의 치료적 유효량을 통증 및 편두통으로부터 선택되는 병상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서의 통증 및 편두통으로부터 선택되는 병상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적인 이점은 하기의 상세한 설명에 부분적으로 제시되고, 부분적으로는 상세한 설명으로부터 명백하거나, 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 상기 일반적인 상세한 설명 및 하기 상세한 설명 둘 모두는 단지 예시적이고 설명적이고, 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 첨부 도면은, 본 발명의 여러 실시 형태를 예시하고, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 디클로페낙 칼륨에 대한 다양한 자가-산화 경로를 도시한다.
용어의 정의 및 사용
본 명세서 및 뒤따르는 청구범위에 사용되는 바와 같은, 단수형("a", "an" 및 "the")은 그 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서 및 뒤따르는 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단어 "포함하다" 및 이 단어의 변형, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한"은 "포함하지만 이로 제한되지 않는"을 의미하고, 예를 들어 다른 첨가제, 구성요소, 정수 또는 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다. 요소가 복수의 구성요소, 단계 또는 조건을 포함하는 것으로 기재되는 경우, 요소는 또한 상기 복수의 임의의 조합을 포함하거나, 복수의 구성요소, 단계 또는 조건 또는 이의 조합"으로 이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지는"으로 기재될 수 있음이 이해될 것이다.
"치료적 유효량"은 대사 과정을 지원하거나 그에 영향을 주기 위해, 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위해 인간에게 투여될 때, 상기 질환의 치료 또는 예방을 야기하거나 대사 과정을 지원하거나 그에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다.
범위의 상한과 별도로 범위의 하한을 명시하거나, 특정 수치 값을 명시하는 것에 의해 범위가 주어지는 경우, 범위가 하한 변수, 상한 변수, 및 수학적으로 가능한 특정 수치 값 중 임의의 것을 선택적으로 조합하여 정의될 수 있음이 이해될 것이다. 유사한 방식으로, 범위가 하나의 종점으로부터 또 다른 종점에 걸쳐 있는 바로서 정의되는 경우, 범위는 또한 두 종점 사이의 범위를 포함하고 두 종점을 배제하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약"은 제약 산업에서 허용되고 이 산업의 제품에서 고유한 가변성, 예컨대 제조 변동으로 인한 제품 강도의 차이 및 시간에 기인한 제품 저하를 보상할 것이다. 용어는, 양호한 제조 관행의 실시에서, 평가되는 제품이 청구된 제품의 언급된 강도와 인간에서 치료적으로 동등하거나 생물학적으로 동등한 것으로 간주되는 것을 허용할 임의의 변형을 허용한다.
본 발명의 맥락에서 본원에 언급된 임의의 질환 병상과 관련된 한, 용어 "치료"는 증상 또는 병상의 발생을 감소시키거나, 상기 병상과 관련된 적어도 하나의 증상을 완화 또는 경감시키거나, 상기 병상의 진행을 늦추거나 역전시키거나, 상기 병상의 기저가 되는 대사 과정을 관리하거나 영향을 주는 것을 의미한다. 본 발명의 의미 내에서, 용어는 또한 질환을 발현 또는 악화시킬 위험성을 저지, 개시(즉, 질환의 임상적 징후 이전의 기간) 지연 및/또는 감소시키는 것을 나타낸다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 바와 같은 어구 "허용가능한"은, 생리학적으로 용인되고 전형적으로 대상체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에 투여될 때 불리한 반응을 일으키지 않는 상기 조성물의 분자 개체 및 기타 성분을 나타낸다.
논의
한 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 즉시 사용가능한 액체 제형을 제공한다: (a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 150 내지 1000 중량부의 물; 및 (c) 0.5 내지 10 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 파악을 용이하게 하기 위해, 이러한 실시형태에 의해 포함되는 제형은 "자일리톨 제형"으로 본원에 나타내어질 것이다. 본원에서 이후 논의되는 바와 같이, 이러한 용어는 제형이 비록 자일리톨 제형 중 어느 하나가 단독 폴리올로서 자일리톨을 함유할 수 있고, 바람직한 실시형태에서 자일리톨 제형이 단독 폴리올로서 존재하는 자일리톨을 가질 것임이 이해될 것이나, 단독 폴리올로서의 자일리톨로 제한된다는 것을 의미하지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 즉시 사용가능한 액체 제형을 제공한다: (a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 50 내지 500 중량부의 물; (c) 50 내지 900 중량부의 폴리올(바람직하게는 소르비톨); 및 (d) 0.5 내지 10 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 2019년 12월 1일에 발효된 미국 약전(United States Pharmacopoeia)에 기재된 바와 같이, 특히 바람직한 폴리올은 소르비톨이고 보다 더 바람직한 소르비톨은 비결정화 소르비톨이다. 논의를 용이하게 하기 위해, 이러한 실시형태에 의해 포함되는 제형은 "혼합된 폴리올 제형"으로 본원에 나타내어질 것이다.
보다 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형의 치료적 유효량을 통증 및 편두통으로부터 선택되는 병상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서의 통증 및 편두통으로부터 선택되는 병상의 치료 방법을 제공한다.
자일리톨 제형에서 대안적 중량부의 비율
다양한 하위실시형태에서, 자일리톨 제형에서 자일리톨, 물, 및 디클로페낙은 하기를 포함하는, 상이한 중량부의 비율로 존재한다:
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 175 내지 900 중량부의 물; 및 (c) 0.75 내지 7.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 100 내지 300 중량부의 물; 및 (c) 0.2 내지 2 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 150 내지 250 중량부의 물; 및 (c) 0.5 내지 1.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 190 내지 210 중량부의 물; 및 (c) 0.9 내지 1.1 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 100 내지 300 중량부의 물; 및 (c) 1 내지 2.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 150 내지 250 중량부의 물; 및 (c) 1.2 내지 2 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 190 내지 210 중량부의 물; 및 (c) 1.6 내지 1.8 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 450 내지 750 중량부의 물; 및 (c) 2 내지 5.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 525 내지 675 중량부의 물; 및 (c) 2.8 내지 4.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 580 내지 620 중량부의 물; 및 (c) 3.4 내지 3.8 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 225 내지 475 중량부의 물; 및 (c) 4 내지 6.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 300 내지 400 중량부의 물; 및 (c) 4.5 내지 5.7 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 335 내지 375 중량부의 물; 및 (c) 4.8 내지 5.2 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 650 내지 1100 중량부의 물; 및 (c) 4 내지 6.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 750 내지 1000 중량부의 물; 및 (c) 4.5 내지 5.7 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 820 내지 900 중량부의 물; 및 (c) 4.8 내지 5.2 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
유사한 방식으로, 다양한 다른 하위실시형태에서, 혼합된 폴리올 제형에서 자일리톨, 물, 폴리올 및 디클로페낙은 하기를 포함하는, 상이한 중량부의 비율로 존재한다:
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 260 내지 360 중량부의 물; (c) 240 내지 320 중량부의 폴리올(바람직하게는 소르비톨); 및 (d) 1 내지 3 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 290 내지 330 중량부의 물; (c) 270 내지 300 중량부의 폴리올(바람직하게는 소르비톨); 및 (d) 1.5 내지 2.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 50 내지 150 중량부의 물; (c) 600 내지 900 중량부의 폴리올(바람직하게는 소르비톨); 및 (d) 1.5 내지 3.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는
(a) 200 중량부의 자일리톨; (b) 60 내지 100 중량부의 물; (c) 650 내지 800 중량부의 폴리올(바람직하게는 소르비톨); 및 (d) 2 내지 3 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
단위 투여 형태
자일리톨 제형 및 혼합된 폴리올 제형은 바람직하게는 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 단위 투여 형태로 존재한다. 다양한 실시형태에서 치료적 유효량은 약 50 mg의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다른 실시형태에서 치료적 유효량은 약 5 또는 8 내지 약 25 또는 50 g(또는 ml)의 상기 제형에 약 50 mg의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다른 실시형태에서 치료적 유효량은 약 5 또는 8 내지 약 15 g 또는 약 15 내지 약 50 g 또는 약 15 내지 약 22 g의 상기 제형에 약 50 mg의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 보다 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 약 20 g의 상기 제형에 약 50 mg의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 모든 실시형태에서 디클로페낙의 바람직한 염은 디클로페낙 칼륨이다.
단위 투여 형태는 바람직하게는 그 자체로 소비되거나, 투여 이전에 수중에 재구성되거나, 그 자체로 소비된 이후 액체 체이서(liquid chaser)의 소비가 뒤따르는 액체 스틱 팩으로서 제공된다. 스틱 팩은 바람직하게는 그 주변에 밀봉된 내부 공극을 한정하도록 구성된 1 또는 2개의 라미네이트의 시트로부터 제조된다. 라미네이트 시트를 구성하는 데 사용된 물질은 당업계에서 통상적인 임의의 것, 예컨대 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)일 수 있고, 단 스틱 팩은 올바르게 조작될 때까지 충분히 인열 저항성이다. 바람직한 실시형태에서, 라미네이트는 알루미늄 호일의 층을 포함한다. 스틱 팩에 적합한 디자인의 예는 예를 들어 미국 특허출원공개 US 2015/0144518A1호 및 미국 특허출원공개 US20030168375A1호에 기재되어 있다. 적합한 스틱 팩은 또한 Unette Corporation(뉴저지주 랜돌프 소재), Amcor 360 Packaging Solutions(호주 멜버른 소재)과 같은 회사로부터 구입될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 폴리에스테르, 알루미늄 및 폴리에틸렌의 3중 라미네이트(trilaminate)를 포함하는 G.Bianchini에 의해 Lamiflex™ 4로서 시판되는 스틱 팩에 존재한다. 한 실시형태에서, 제형은 폴리에스테르, 알루미늄 및 폴리에틸렌의 3중 라미네이트를 포함하는 스틱 팩에 존재하고, 여기서 3중 라미네이트는: (a) 각각 12/8.5/65 μm의 층 두께를 갖고; (a) 각각 16.8/22.9/59.9 g/mq의 중량을 갖고; (c) 300/mq 미만의 알루미늄 층에서의 미세기공을 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 하기 물리적 특성 중 하나 또는 이의 조합을 특징으로 하는 Amcor 360 Packaging Solutions에 의해 PerfecPharm™ P311로서 시판되는 스틱 팩에 존재한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
MVTR 장벽(수분): < 0.02 gms H2O/m2/24시간; < 0.001 gms H2O/100 in2/24시간(시험 조건: 100 F, 90% RH(37.8 C, 90% RH))(ASTM F-1249)
Figure pct00003
OTR 장벽(산소): <0.02 cc/m2/24시간; <0.001 cc/100 in2/24시간(시험 조건: 73 F, 0% RH(23C 0%))(ASTM D-3985)
Figure pct00004
기초 중량: 93.9 g/m2(TM #3001.00 / ASTM D-4321)
Figure pct00005
게이지: 83.8 마이크론(TM #3306.00 / ASTM D-2103).
또 다른 실시형태에서, 제형은 호박색 유리 바이알에 존재한다.
제형의 추가적 양상
본 발명의 자일리톨 제형은 또한 바람직하게는 에틸렌 및 또는 프로필렌 글리콜; 글리세롤; 에리트리톨; 트레이톨; 아라비톨; 리비톨; 만니톨; 소르비톨; 갈락티톨; 푸시톨; 이디톨; 이노시톨; 볼레미톨; 이소말트; 말티톨; 락티톨; 말토트리이톨; 말토테트라이톨; 및 폴리글리시톨로부터 선택되는, 자일리톨 이외의 폴리올을 포함할 수 있다. 2019년 12월 1일에 발효된 미국 약전에 기재된 바와 같이, 특히 바람직한 소르비톨은 비결정화 소르비톨 용액이다.
혼합된 폴리올 제형에서 유용한 폴리올은, 예를 들어 에틸렌 및 또는 프로필렌 글리콜; 글리세롤; 소르비톨 에리트리톨; 트레이톨; 아라비톨; 리비톨; 만니톨; 갈락티톨; 푸시톨; 이디톨; 이노시톨; 볼레미톨; 이소말트; 말티톨; 락티톨; 말토트리이톨; 말토테트라이톨; 및 폴리글리시톨을 포함한다. 본 발명의 혼합된 폴리올 제형은 또한 자일리톨 및 제1 폴리올 이외에 제2 폴리올을 포함할 수 있다. 혼합된 폴리올 제형에서 바람직한 제2 폴리올은 바람직하게는 에틸렌 및 또는 프로필렌 글리콜; 소르비톨; 글리세롤; 에리트리톨; 트레이톨; 아라비톨; 리비톨; 만니톨; 갈락티톨; 푸시톨; 이디톨; 이노시톨; 볼레미톨; 이소말트; 말티톨; 락티톨; 말토트리이톨; 말토테트라이톨; 및 폴리글리시톨로부터 선택된다.
자일리톨 제형 및 혼합된 폴리올 제형의 바람직한 실시형태는 글리세롤을 함유하지 않는다. 자일리톨 제형 및 혼합된 폴리올 제형의 바람직한 실시형태는 또한 에탄올을 함유하지 않는다.
자일리톨 제형 및 혼합된 폴리올 제형은 또한 바람직하게는 알칼리화제를 포함한다. 비록 바이카르보네이트가 바람직한 알칼리화제이더라도, 제형은 원하는 pH(바람직하게는 약 7.0 내지 약 9.5, 약 7.5 내지 약 9.0, 또는 약 8.0 내지 약 9.0)를 생성할 수 있는 임의의 알칼리화제를 함유할 수 있음이 이해될 것이다. 상기 화합물은 예로써 그리고 제한 없이, 암모니아 용액, 암모늄 카르보네이트, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 칼륨 히드록시드, 나트륨 보레이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 바이카르보네이트, 칼륨 바이카르보네이트, 나트륨 히드록시드, 트리에탄올아민, 및 트리올아민 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다. 디클로페낙은 바람직하게는 약 50:22(칼륨 바이카르보네이트:칼륨 바이카르보네이트)의 중량비로, 디클로페낙 칼륨 및 칼륨 바이카르보네이트로서 존재하는 알칼리화제로서 본 발명의 제형에 존재한다.
자일리톨 제형 및 혼합된 폴리올 제형은 또한 증점제 및 감미료 및 맛 개질제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가적 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 수크랄로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가적 성분을 포함한다. 적합한 맛-마스킹제(taste-masking agent)는 셀룰로오스 히드록시프로필 에테르(HPC); 저치환된 히드록시프로필 에테르(L-HPC); 셀룰로오스 히드록시프로필 메틸 에테르(HPMC); 메틸셀룰로오스 중합체; 에틸셀룰로오스(EC) 및 이의 혼합물; 폴리비닐 알코올(PVA); 히드록시에틸셀룰로오스; 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)의 염; 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체; 모노글리세리드, 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 개질된 식품 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로오스 에테르의 혼합물; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 세피필름 예컨대 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린, 및 이의 혼합물을 포함한다.
적합한 착향제는 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 블랙 커런트, 버터스카치, 칼슘 시트레이트, 캄포, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 계피, 풍선 껌, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 코튼 캔디, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 시클라메이트, 실라메이트, 덱스트로오스, 유칼립투스, 유제놀, 프럭토오스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트(glycyrrhetinate), 글리시리자(glycyrrhiza)(민감초) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트, 말톨, 만니톨, 메이플, 마시멜로, 멘톨, 민트 크림, 혼합된 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 라즈베리, 루트 비어, 럼, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피아민트, 스피아민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로오스, 수크로오스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 네오탐, 아세술팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 자일리톨, 수크랄로오스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 귤, 타우마틴, 투티 프루티(tutti fruitti), 바닐라, 월넛, 수박, 와일드 체리, 윈터그린, 자일리톨, 및 이의 혼합물을 포함한다.
자일리톨 제형 및 혼합된 폴리올 제형은 또한 다양한 완충제, 안정화제, 또는 항산화제, 예컨대 특히 항산화제 또는 킬레이트제로서의 EDTA를 포함할 수 있다.
자일리톨 제형 및 혼합된 폴리올 제형은 또한 약 1.02 내지 약 1.5 g/ml, 약 1.05 내지 약 1.35 g/ml, 또는 약 1.1 내지 약 1.25 g/ml의 밀도를 특징으로 할 수 있다. 자일리톨 제형 및 혼합된 폴리올 제형은 또한 약 7.0 내지 약 9.5의 pH, 또는 약 8.0 내지 약 9.0의 pH를 특징으로 할 수 있다. 자일리톨 제형 및 혼합된 폴리올 제형은 또한 약 1% 미만의 총 불순물, 또는 3개월 또는 6개월 동안 40℃ ± 2℃ 및 75% RH ± 5% RH에서 저장 이후 약 1% 미만의 총 불순물을 특징으로 할 수 있다. 알려진 불순물은 도 1에 보고되어 있다. 알려진 및 알려지지 않은 불순물은 이의 값이 0.1% 미만인 경우 실시예의 안정성 표에 보고되지 않는다.
실시예
하기 실시예에서, 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌으나, 일부 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 하기 실시예는 본원에서 청구된 방법이 어떻게 이루어지고 평가되는지의 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 본 발명을 순수하게 예시하는 것으로 의도되며 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
모든 프로토타입에 대해 Roquette(프랑스 레스트렘 소재)에 의해 시판되는 Xylisorb™ 300이 사용되었다. ICH Q3B R2에 따르면, 모든 안정성 결과에 관하여 불순물에 대한 보고된 임계값은 0.1%이었다.
실시예 1 질소와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 46 - bkT038 /122 및 프로토타입 PFS DK 43 - bkT038 /118)
20 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 제조 동안 질소의 사용을 기준으로 상이하다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00006
제조 방법: PFS DK 46-bkT038/122
유리 용기에 전체 양의 물을 옮기고, 교반 하에 자일리톨을 첨가하고; 약 30분 동안 질소 흐름으로 용액을 처리하고, 완전한 용해를 위해 기다린다. 칼륨 바이카르보네이트를 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다리고(약 5분); 교반 및 질소 흐름 하에 시스템을 유지한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 모든 시간 동안 교반 및 질소 흐름 하에 시스템을 유지하면서 적어도 2시간을 기다린다. 선택된 용기에서 용액을 여과 및 저장한다. 용기(호박색 유리 바이알)를 닫기 전에 질소 흐름으로 용기의 상부 공간을 처리한다.
제조 방법: PFS DK 43-bkT038/118
유리 용기에 전체 양의 물을 옮기고, 교반 하에 자일리톨을 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다린다. 칼륨 바이카르보네이트를 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다리고(약 5분); 교반 하에 시스템을 유지한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 교반 하에 시스템을 유지하면서 적어도 2시간을 기다린다. 선택된 용기(호박색 유리 바이알)에 용액을 여과 및 저장한다.
영점 시간 데이터
Figure pct00007
안정성 데이터 PFS DK 46 ― bkT038 /122
Figure pct00008
안정성 데이터 PFS DK 43 ― bkT038/118
Figure pct00009
실시예 2 질소와 함께 및 없이, 디클로페낙, 소르비톨 및 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 49 - bkT038 /126 및 프로토타입 PFS DK 44 - bkT038 /119)
20 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 동일한 정성적/정량적 제형을 갖지만, 제조 동안 질소의 사용을 기준으로 상이한, 프로토타입 둘 모두에 대해 소르비톨 및 자일리톨을 혼합한다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00010
제조 방법 - PFS DK 49-bkT038/126
유리 용기에 비결정화 소르비톨 용액 USP 70%의 총량을 옮기고, 교반 하에 자일리톨 및 물을 첨가하고; 약 30분 동안 질소 흐름으로 용액을 처리한다. 칼륨 바이카르보네이트를 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다리고(약 5분); 교반 및 질소 흐름 하에 시스템을 유지한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 모든 시간 동안 교반 및 질소 흐름 하에 시스템을 유지하면서 적어도 2시간을 기다린다. 선택된 용기에서 용액을 여과 및 저장한다. 용기(호박색 유리 바이알)를 닫기 전에 질소 흐름으로 용기의 상부 공간을 처리한다.
제조 방법 - PFS DK 44-bkT038/119
유리 용기에 비결정화 소르비톨 용액 70%의 총량을 옮기고, 교반 하에 자일리톨 및 물을 첨가한다. 칼륨 바이카르보네이트를 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다리고(약 5분); 교반 하에 시스템을 유지한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 교반 하에 시스템을 유지하면서 적어도 2시간을 기다린다. 선택된 용기(호박색 유리 바이알)에 용액을 여과 및 저장한다.
영점 시간 데이터
Figure pct00011
안정성 데이터 PFS DK 49 ― bkT038/119
Figure pct00012
안정성 데이터 PFS DK 44 ― bkT038/126
Figure pct00013
실시예 3 질소와 함께 및 없이, 디클로페낙, 소르비톨 및 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 48-bkT038/125 및 프로토타입 PFS DK 45-bkT038/121)
20 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 동일한 정성적/정량적 제형을 갖지만, 제조 동안 질소의 사용을 기준으로 상이한, 프로토타입 둘 모두에 대해 소르비톨 및 자일리톨을 혼합한다.
Figure pct00014
제조 방법 - PFS DK 48-bkT038/125 및 PFS DK 45-bkT038/120(호박색 유리 바이알에서)의 경우 실시예 2를 참조함
영점 시간 데이터
Figure pct00015
안정성 데이터 PFS DK 48 ― bkT038/125
Figure pct00016
안정성 데이터 PFS DK 45 ― bkT038/121
Figure pct00017
실시예 4 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 50%의 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 161-bkT038/294 및 프로토타입 PFS DK 161-7-bkT038/295)
11.8 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 PFS DK 161-7에서 민트 향료의 존재에 관하여 상이하다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00018
제조 방법 - PFS DK 161-bkT038/294의 경우 실시예 1을 참조함(스틱 팩 Laminex 4)
제조 방법 - PFS DK 161-7-bkT038/295
유리 용기에 전체 양의 물을 옮기고, 교반 하에 자일리톨을 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다린다. 칼륨 바이카르보네이트를 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다리고(약 5분); 교반 하에 시스템을 유지한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 교반 하에 시스템을 유지하면서 적어도 2시간을 기다린다. 민트 향료를 첨가하고, 30분 동안 교반 하에 시스템을 유지한다. 선택된 용기(스틱 팩 Laminex 4)에서 용액을 저장한다.
영점 시간 데이터
Figure pct00019
안정성 데이터 -- 프로토타입 PFS DK 161 bkT038/294
Figure pct00020
안정성 데이터 - 프로토타입 PFS DK 161-7 bkT038/295
Figure pct00021
실시예 5 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 50%의 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 171-bkT038/310 및 프로토타입 PFS DK 171-7-bkT038/311)
20 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 PFS DK 171-7에서 민트 향료의 존재에 관하여 상이하다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00022
제조 방법 -- PFS DK 171-bkT038/310
장비에 물 및 자일리톨을 옮기고, 용액을 40℃를 초과하지 않고서 가열하고; 프로펠러/콘트라-프로펠러(contra-propeller)(26rpm/84rpm)를 결합하여 약 20분 동안 진공 하에 혼합하고; 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인하고 용액을 25 내지 30℃로 냉각시킨다. 칼륨 히드로겐 바이카르보네이트를 첨가하고, 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/34rpm)를 결합하여 약 5 내지 10분 동안 진공 하에 혼합한다. 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/34rpm)를 결합하여 약 30 내지 60분 동안 진공 하에 혼합한다. 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인한다. 선택된 용기(스틱 팩 Lamiflex 4)에 옮긴다.
제조 방법 -- PFS DK 171-7-bkT038/311
장비에 물 및 자일리톨을 옮기고, 용액을 40℃를 초과하지 않고서 가열하고; 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/84rpm)를 결합하여 약 20분 동안 진공 하에 혼합하고; 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인하고 용액을 25 내지 30℃로 냉각시킨다. 칼륨 히드로겐 바이카르보네이트를 첨가하고, 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/34rpm)를 결합하여 약 5 내지 10분 동안 진공 하에 혼합한다. 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/34rpm)를 결합하여 약 30 내지 60분 동안 진공 하에 혼합한다. 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인한다. 민트 향료를 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 선택된 용기(스틱 팩 Lamiflex 4)에 옮긴다.
영점 시간 데이터
Figure pct00023
안정성 데이터 - 프로토타입 PFS DK 171bkT038/310
Figure pct00024
안정성 데이터 - 프로토타입 PFS DK 171-7 bkT038/311
Figure pct00025
실시예 6 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 50%의 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 172-bkT038/314 및 프로토타입 PFS DK 172-7-bkT038/315)
11.8의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 PFS DK 172-7에서 민트 향료의 존재에 관하여 상이하다. 본 발명의 제형은 PFS DK 161 및 PFS DK 161-7의 대규모 실험실 배치를 나타낸다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00026
제조 방법 - PFS DK 172-bkT038/314 및 PFS DK 172-7-bkT038/315의 경우 실시예 5를 참조함(스틱 팩 Lamiflex 4)
영점 시간 데이터
Figure pct00027
안정성 데이터 - 프로토타입 PFS DK 172 bkT038/314
Figure pct00028
안정성 데이터 - 프로토타입 PFS DK 172-7bkT038/315
Figure pct00029
실시예 7 수크랄로오스와 함께, 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 174-bkT038/329 및 프로토타입 PFS DK 174-7-bkT038/330)
11.8 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 PFS DK 174-7에서 민트 향료의 존재에 관하여 상이하다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00030
제조 방법 - PFS DK 174-bkT038/329
장비에 물 및 자일리톨을 옮기고, 용액을 40℃를 초과하지 않고서 가열하고; 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/84rpm)를 결합하여 약 20분 동안 진공 하에 혼합하고; 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인하고 용액을 25 내지 30℃로 냉각시킨다. 칼륨 히드로겐 바이카르보네이트, 수크랄로오스를 첨가하고, 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/34rpm)를 결합하여 약 5 내지 10분 동안 진공 하에 혼합한다. 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/34rpm)를 결합하여 약 30 내지 60분 동안 진공 하에 혼합한다. 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인한다. 선택된 용기(스틱 팩 Lamiflex 4)에 옮긴다.
제조 방법 - PFS DK 174-7-bkT038/330
장비에 물 및 자일리톨을 옮기고, 용액을 40℃를 초과하지 않고서 가열하고; 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/84rpm)를 결합하여 약 20분 동안 진공 하에 혼합하고; 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인하고 용액을 25 내지 30℃로 냉각시킨다. 칼륨 히드로겐 바이카르보네이트, 수크랄로오스를 첨가하고, 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/34rpm)를 결합하여 약 5 내지 10분 동안 진공 하에 혼합한다. 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 프로펠러/콘트라-프로펠러(26rpm/34rpm)를 결합하여 약 30 내지 60분 동안 진공 하에 혼합한다. 완전한 용해에 관하여 시각적으로 확인한다. 민트 향료를 첨가하고, 30분 동안 교반한다(스틱 팩 Lamiflex 4).
영점 시간 데이터
Figure pct00031
안정성 데이터 - 프로토타입 PFS DK 174bkT038/329
Figure pct00032
안정성 데이터 - 프로토타입 DK 174-7 bkT038/331
Figure pct00033
실시예 8 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 25%의 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 165-bkT038/307 및 프로토타입 PFS DK 165-7-bkT038/317)
11.1 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 PFS DK 165-7에서 민트 향료의 존재에 관하여 상이하다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00034
제조 방법 - PFS DK 165-bkT038/307 및 제조 방법 - PFS DK 165-7-bkT038/317의 경우 실시예 5를 참조함(스틱 팩 Lamiflex 4)
영점 시간 데이터
Figure pct00035
안정성 데이터 프로토타입 PFS DK 165 bkT038/307
Figure pct00036
안정성 데이터 프로토타입 PFS DK 165-7 bkT038/317
Figure pct00037
실시예 9 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 35%의 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 166-bkT038/308 및 프로토타입 PFS DK 166-7-bkT038/318)
5.6 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 PFS DK 166-7에서 민트 향료의 존재에 관하여 상이하다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00038
제조 방법 - PFS DK 166-bkT038/308 및 제조 방법 - PFS DK 166-7-bkT038/318의 경우 실시예 5를 참조함(스틱 팩 Lamiflex 4)
영점 시간 데이터
Figure pct00039
안정성 데이터 - 프로토타입 PFS DK 166 bkT038/308
Figure pct00040
안정성 데이터 - 프로토타입 PFS DK 166-7 bkT038/318
Figure pct00041
실시예 10 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 19%의 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 167-bkT038/309 및 프로토타입 PFS DK 167-7-bkT038/319)
10.7 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 PFS DK 167-7에서 민트 향료의 존재에 관하여 상이하다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00042
제조 방법 - PFS DK 167-bkT038/309 및 제조 방법 - PFS DK 167-7-bkT038/319의 경우 실시예 5를 참조함(스틱 팩 Lamiflex 4)
영점 시간 데이터
Figure pct00043
안정성 데이터 프로토타입 PFS DK 167 bkT038/309
Figure pct00044
안정성 데이터 프로토타입 PFS DK 167-7 bkT038/319
Figure pct00045
실시예 11 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 19%의 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 175-bkT038/335 및 프로토타입 PFS DK 175-7-bkT038/336)
10.7 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 PFS DK 175-7에서 민트 향료의 존재에 관하여 상이하다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00046
제조 방법 - PFS DK 175-bkT038/331
유리 용기에 전체 양의 물을 옮기고, 교반 하에 자일리톨을 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다린다. 칼륨 바이카르보네이트, 수크랄로오스를 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다리고(약 5분); 교반 하에 시스템을 유지한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 교반 하에 시스템을 유지하면서 적어도 2시간을 기다리고; 선택된 용기에서 용액을 저장한다.
제조 방법 - PFS DK 175-7-bkT038/332
유리 용기에 전체 양의 물을 옮기고, 교반 하에 자일리톨을 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다린다. 칼륨 바이카르보네이트, 수크랄로오스를 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다리고(약 5분); 교반 하에 시스템을 유지한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 교반 하에 시스템을 유지하면서 적어도 2시간을 기다린다. 민트 향료를 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 선택된 용기에 옮긴다.
영점 시간 데이터
Figure pct00047
1차 포장 물질의 영향에 대한 안정성 조사
프로토타입 둘 모두에 대하여, 그 성능을 조사하기 위해 2가지 상이한 1차 포장 물질에서 안정성을 평가하였다.
이러한 목적에서 2개의 플루릴라미네이트(plurilaminate) 물질을 조사하였다:
Figure pct00048
PerfecPharm™, Perfecseal사에 의해 제조된 플루릴라미네이트
Figure pct00049
Lamiflex 4, Bianchini사에 의해 제조된 플루릴라미네이트
착향 프로토타입(프로토타입 둘 모두의 대표로서)에 대한 안정성 데이터를 보고한다.
안정성 데이터 프로토타입 PFS DK 175-7 bkT038/336
Figure pct00050
실시예 12 수크랄로오스 없이, 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 50%의 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 176-bkT038/333 및 프로토타입 PFS DK 176-7-bkT038/334)
11.8 g의 제형 중에 50 mg의 디클로페낙 칼륨을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 용액을 수득하기 위해 하기 제형을 제조하였고; 제형은 PFS DK 176-7에서 민트 향료의 존재에 관하여 상이하다.
정성적/정량적 제형
Figure pct00051
제조 방법 - PFS DK 176-bkT038/333
유리 용기에 전체 양의 물을 옮기고, 교반 하에 자일리톨을 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다린다. 칼륨 바이카르보네이트를 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다리고(약 5분); 교반 하에 시스템을 유지한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 교반 하에 시스템을 유지하면서 적어도 2시간을 기다리고; 선택된 용기에서 용액을 저장한다.
제조 방법 - PFS DK 176-7-bkT038/334
유리 용기에 전체 양의 물을 옮기고, 교반 하에 자일리톨을 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다린다. 칼륨 바이카르보네이트를 첨가하고, 완전한 용해를 위해 기다리고(약 5분); 교반 하에 시스템을 유지한다. 디클로페낙 칼륨을 첨가하고, 교반 하에 시스템을 유지하면서 적어도 2시간을 기다린다. 민트 향료를 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 선택된 용기에 옮긴다.
영점 시간 데이터
Figure pct00052
1차 포장 물질의 영향에 대한 안정성 조사
또한 이러한 프로토타입에 대하여 실시예 11에 기재된 제형에 따라 2가지 상이한 1차 포장 물질에서 안정성을 평가하였다.
착향 프로토타입(프로토타입 둘 모두의 대표로서)에 대한 안정성 데이터를 보고한다.
안정성 데이터 프로토타입 PFS DK 176-7 bkT038/336
Figure pct00053
실시예 13 수크랄로오스와 함께 및 없이, 민트와 함께 및 없이, 디클로페낙 및 상이한 백분율의 자일리톨을 갖는 액체 경구 용액(프로토타입 PFS DK 182-bkT038/346 및 프로토타입 PFS DK 182-7-bkT038/347; 프로토타입 PFS DK 184-bkT038/340 및 프로토타입 PFS DK 184-7-bkT038/341; 프로토타입 PFS DK 180-bkT038/342 및 프로토타입 PFS DK 180-7-bkT038/343; 프로토타입 PFS DK 183-bkT038/348 및 프로토타입 PFS DK 183-7-bkT038/349; 프로토타입 PFS DK 179-bkT038/340 및 프로토타입 PFS DK 179-7-bkT038/341; 프로토타입 PFS DK 181-bkT038/344 및 프로토타입 PFS DK 181-7-bkT038/345)
Lamiflex 4 스틱 팩에서 이전 실시예 6 ― 실시예 7 - 실시예 8 ― 실시예 11 ― 실시예 10에 이미 기재된 최종 프로토타입의 안정성을 확인하기 위해 하기 제형을 제조하였다.
정성적/정량적 제형(비착향)
Figure pct00054
정성적/정량적 제형(착향)
Figure pct00055
안정성 데이터 비착향 프로토타입
Figure pct00056
안정성 데이터 착향 프로토타입
Figure pct00057
모든 시험된 제형은 40℃ 75% HR에서 3개월 및 6개월 이후 안정한 것으로 보인다.
용액의 양상은 약간 바뀌어 약간 황색 맑은 용액이 되었다.
pH는 매우 안정적으로 유지된다.
디클로페낙의 검정은 임시 사양(95-105%)으로 남아 있다.
모든 알려진 불순물은 임시 사양(0.2% 미만)으로 남아 있다. 일부 알려지지 않은 불순물(UNK 4 및 UNK 10)이 존재한다:프로토타입 PFS DK 180 및 180-7에 대한 UNK 4 불순물은 0.3% 초과의 함량을 나타냈다.
총 불순물은 1% 미만이다.
자일리톨 함량에 관한 규제 한계를 고려하여, 제형 PFS DK 179 및 PFS DK 179-7은 안정성 프로파일 이외에 이것이 FDA 가이드라인을 준수하기 때문에 최상의 옵션으로 간주될 수 있다.
실시예 14 모의 위액 시험
자일리톨 기반 액체 디클로페낙 프로토타입을 USP 42에 따라 제조된 모의 위액(SGF: Simulated Gastric Fluid)의 존재 하에 평가하였다. 7.0 ml의 염산 및 1000 mL를 제조하기에 충분한 물에, 단백질 1 mg당 800 내지 2500 단위의 활성을 갖는, 돼지 위 점막으로부터 유래된 3.2 g의 정제 펩신 및 2.0 g의 나트륨 클로라이드를 용해시킴으로써 SGF를 제조하였다. 이러한 시험 용액은 약 1.2의 pH를 갖는다. 3개의 상이한 시험을 수행하였다:
시험 1- 물 없이 취해진 제형의 섭취를 모방하기 위함
45 ml의 SGF(37℃)로 디클로페낙 제형의 단일 투여량을 희석한다. SGF의 산성 pH 값에서, 디클로페낙이 침전된다. 침전물을 여과하고, 이를 HCl 0.1 N로 세척하고 건조시킨다.
시험 2 - 한 컵의 물에 이미 용해된 제형의 섭취를 모방하기 위함
240 ml의 식수로 각각의 디클로페낙 제형의 단일 투여량을 희석시킨다. 45 ml의 SGF(37℃)를 첨가한다. 식수 및 SGF로 구성된 시험 용액의 산성 pH 값에서, 디클로페낙이 침전된다. SGF의 첨가 5분 이후 침전물을 여과하고, HCl 0.1 N으로 세척하고, 건조시킨다. 결국 필터를 통과한 침전물을 회수하기 위해 여과된 용액을 원심분리하고, HCl 0.1 N로 세척하고, 건조시킨다.
시험 3 - 한 컵의 물 이전에, 단독으로 취해진 제형의 섭취를 모방하기 위함(물을 이후 마심)
45 ml의 SGF(37℃)로 각각의 디클로페낙 제형의 단일 투여량을 희석한다. 1분 이후, 240 ml의 식수를 첨가한다. 식수 및 SGF로 구성된 시험 용액의 산성 pH 값에서, 디클로페낙이 침전된다. SGF의 첨가 5분 이후 침전물을 여과하고, HCl 0.1 N으로 세척하고, 건조시킨다. 결국 필터를 통과한 침전물을 회수하기 위해 여과된 용액을 원심분리하고, HCl 0.1 N으로 세척하고, 건조시킨다.
시험된 생성물 제형은 하기와 같았다:
Figure pct00058
자일리톨 기반 프로토타입 - 50 mg/투여량의 디클로페낙 칼륨, PFS DK 172(bkT038/314)(#1), PFS DK 171(bkT038/310)(#2), PFS DK 174(bkT038/329)(#3), PFS DK 165(bkT038/307)(#4), PFS DK 166(bkT038/308)(#5), PFS DK 167(bkT038/309)(#6) 및 PFS DK 175(bkT038/331)(#7)을 함유하는 즉시 사용가능한 액체 제형
Figure pct00059
2개의 참조 시판 제품, 경구 용액을 위한 디클로페낙 칼륨 50 mg 분말(#8), 및 경구 용액을 위한 디클로페낙 칼륨 50 mg/ml 용액(#9)
모든 보고된 결과에 대하여, n.a.는 측정을 위한 원심분리 시험 튜브에 침전물이 없음(또는 불충분함)을 의미하고, n.p.는 수행되지 않았음을 의미한다. 회수된 총 디클로페낙은 여과된 침전물 및 원심분리된 침전물(건조 이후)로부터 회수된 총 디클로페낙을 의미하고, 100 mg 또는 200 mg의 이론적 회수를 기준으로 한다.
자일리톨 기반 프로토타입 시험 1 디클로페낙 결과
Figure pct00060
유의
SGF가 첨가된 경우 모든 제형에 대해 즉각적인 침전이 관찰되었다. 여과 5분 이후, 모든 제형이 투명하였다.
결론
자일리톨 기반 제형은 시험 1 조건에서 참조 시판 제품과 유사한 거동을 나타냈다.
자일리톨 기반 프로토타입 시험 2 디클로페낙 결과
Figure pct00061
유의
SGF가 첨가된 경우 모든 제형에 대해 즉각적인 침전이 관찰되었다. 여과 5분 이후, 모든 제형이 유백색이었다.
결론
자일리톨 기반 제형은 시험 2 조건에서 참조 시판 제품과 유사한 거동을 나타냈다.
자일리톨 기반 프로토타입 시험 3 디클로페낙 결과
Figure pct00062
유의
SGF가 첨가된 경우 모든 제형에 대해 즉각적인 침전이 관찰되었다. 여과 5분 이후, 제형 1 내지 제형 8은 맑았고, 제형 9는 유백색이었다.
결론
자일리톨 기반 제형은 시험 3 조건에서 참조 시판 제품과 동일한 거동을 나타냈다.
최종 결론
수집된 데이터에 따르면, 자일리톨 기반 디클로페낙 액체 프로토타입은, 약물 제품을 취하는 3가지 가능한 방식을 모의하는 3가지 상이한 방법에서 2개의 참조 시판 제품과 유사한 거동을 나타냈다. 자일리톨 프로토타입에서 (투여 중량 기준으로) 제형에서 19 내지 50%의 자일리톨의 존재는 디클로페낙 칼륨의 거동에 영향을 주지 않는데, 이는 시험된 시험관내(in vitro) 조건에서 시판 제품에 대해 관찰된 유사한 침전 백분율 및 동역학을 나타냈다. 자일리톨 기반 제형 및 참조 시판 제품의 유사한 거동은 시판 제품과 유사한 시험관내 거동을 예측할 수 있다.
* * * * *
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 참조된다. 이러한 간행물의 개시내용은 본 발명이 속하는 최신 기술을 더 완전히 기재하기 위해 그 전체가 본 출원에 참조 인용된다. 본 발명의 범주 또는 취지로부터 벗어나지 않으면서 본 발명에서 다양한 수정 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시형태는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하는 것으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 간주되는 것으로 의도되고, 이때 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구범위에 의해 나타내어진다.

Claims (40)

  1. 하기를 포함하는, 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 즉시 사용가능한(ready to use) 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 150 내지 1000 중량부의 물; 및
    c) 0.5 내지 10 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 175 내지 900 중량부의 물; 및
    c) 0.75 내지 7.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 100 내지 300 중량부의 물; 및
    c) 0.2 내지 2 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 150 내지 250 중량부의 물; 및
    c) 0.5 내지 1.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 190 내지 210 중량부의 물; 및
    c) 0.9 내지 1.1 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 100 내지 300 중량부의 물; 및
    c) 1 내지 2.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 150 내지 250 중량부의 물; 및
    c) 1.2 내지 2 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 190 내지 210 중량부의 물; 및
    c) 1.6 내지 1.8 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 450 내지 750 중량부의 물; 및
    c) 2 내지 5.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 525 내지 675 중량부의 물; 및
    c) 2.8 내지 4.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 580 내지 620 중량부의 물; 및
    c) 3.4 내지 3.8 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 225 내지 475 중량부의 물; 및
    c) 4 내지 6.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 300 내지 400 중량부의 물; 및
    c) 4.5 내지 5.7 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 335 내지 375 중량부의 물; 및
    c) 4.8 내지 5.2 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 650 내지 1100 중량부의 물; 및
    c) 4 내지 6.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 750 내지 1000 중량부의 물; 및
    c) 4.5 내지 5.7 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 820 내지 900 중량부의 물; 및
    c) 4.8 내지 5.2 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서, 민트 및 수크랄로오스로부터 선택되는 착향제를 포함하는 액체 제형.
  19. 하기를 포함하는, 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 즉시 사용가능한 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 65 내지 770 중량부의 물;
    c) 35 내지 630 중량부의 폴리올, 바람직하게는 소르비톨; 및
    d) 0.5 내지 10 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 330 내지 455 중량부의 물;
    c) 170 내지 225 중량부의 폴리올, 바람직하게는 소르비톨; 및
    d) 1 내지 3 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제19항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 370 내지 420 중량부의 물;
    c) 190 내지 210 중량부의 폴리올, 바람직하게는 소르비톨; 및
    d) 1.5 내지 2.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제19항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 230 내지 420 중량부의 물;
    c) 420 내지 630 중량부의 폴리올, 바람직하게는 소르비톨; 및
    d) 1.5 내지 3.5 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제19항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 제형:
    a) 200 중량부의 자일리톨;
    b) 255 내지 340 중량부의 물;
    c) 455 내지 560 중량부의 폴리올, 바람직하게는 소르비톨; 및
    d) 2 내지 3 중량부의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제19항에 있어서, 민트 및 수크랄로오스로부터 선택되는 착향제를 포함하는 액체 제형.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 7 내지 9.5의 pH를 갖는 액체 제형.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 7.5 내지 9의 pH를 갖는 액체 제형.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 바이카르보네이트 및 7 내지 9.5의 pH를 포함하는 액체 제형.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 바이카르보네이트 및 7.5 내지 9의 pH를 포함하는 액체 제형.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 및 글리세롤을 배제하는 액체 제형.
  30. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 다른 당 알코올을 배제하는 액체 제형.
  31. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 25 ml의 액체 제형을 포함하는 밀봉된 단위 투여 용기에 있는 액체 제형.
  32. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 mg의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 밀봉된 단위 투여 적합 용기에 있는 액체 제형.
  33. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 25 ml의 액체 제형 및 약 50 mg의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 밀봉된 단위 투여 적합 용기에 있는 액체 제형.
  34. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌 및/또는 에틸렌 글리콜; 글리세롤; 에리트리톨; 트레이톨; 아라비톨; 자일리톨; 리비톨; 만니톨; 갈락티톨; 푸시톨; 이디톨; 이노시톨; 볼레미톨; 이소말트; 말티톨; 락티톨; 말토트리이톨; 말토테트라이톨; 폴리글리시톨; 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리올을 추가로 포함하는 액체 제형.
  35. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 증점제 및 감미료 및 맛 개질제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가적 성분을 추가로 포함하는 액체 제형.
  36. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 수크랄로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가적 성분을 추가로 포함하는 액체 제형.
  37. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.02 내지 약 1.5 g/ml의 밀도를 갖는 액체 제형.
  38. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.05 내지 약 1.35 g/ml의 밀도를 갖는 액체 제형.
  39. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.1 내지 약 1.25 g/ml의 밀도를 갖는 액체 제형.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 제형의 치료적 유효량을 통증 및 편두통으로부터 선택되는 병상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서의 통증 및 편두통으로부터 선택되는 병상의 치료 방법.
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