KR101352689B1 - 불연속상과 연속상으로 이루어지는 응집단위를 포함하는 마이크로그래뉼 제형 - Google Patents

불연속상과 연속상으로 이루어지는 응집단위를 포함하는 마이크로그래뉼 제형 Download PDF

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Abstract

(a) 제 1성분을 포함하는 불연속상 및 제 2성분을 포함하는 연속상으로 이루어지는 응집단위; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 구강내에서 신속하게 용해되는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 제 1성분은 약리학적으로 활성을 나타내는 유효성분이며, 상기 제 2성분은 당 또는 당 알코올인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

불연속상과 연속상으로 이루어지는 응집단위를 포함하는 마이크로그래뉼 제형 {MICROGRANULE PREPARATIONS COMPRISING AGGLUMERATE UNITS CONSISTING OF DISCONTINUOUS PHASE AND CONTINUOUS PHASE}
본 발명은 물없이 복용이 가능하며, 경구투여시 구강내에서 신속하게 용해되는 마이크로그래뉼 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 고미를 차폐할 수 있도록, 쓴 맛을 지닌 주성분으로 이루어지는 제 1성분을 불연속상으로 하고, 당 또는 당알코올류로 이루어지는 제 2성분을 연속상으로 하는 응집단위를 포함하는 마이크로그래뉼 제형에 관한 것이다. 본 발명의 마이크로그래뉼 제형은 고미차폐와 아울러 경구투여시 구강내 이물감 및 잔류감이 없으며, 나아가 구강내에서 신속하게 붕해 및 용해되는 특성이 있다.
통상적인 정제 또는 캡슐제의 투여가 곤란한 환자, 예를 들면, 노인환자 또는 연하장애를 나타내는 환자에게 투여할 수 있는 대체 투여제형으로서는 구강내 속붕해정(ODT), 구강내 속붕해필름(ODF) 또는 구강내 속붕해산제가 언급된다. 한편, 이와 같은 특수제형의 경우, 특정 유효성분을 적용하는데 있어서는, 각 제형이 가지고 있는 고유의 속성으로 말미암아 여러 가지 제한이 가해진다. 예를 들면, 구상내 속붕해 필름의 경우, 탑재할 수 있는 유효성분의 양에 제한이 있다던가 고미를 지닌 약물을 탑재하는데 있어서 적용할 수 있는 고미은폐의 수단이 여의치 않은 문제가 있으며, 구강내 속붕해정도 마찬가지로 고미를 지닌 약물에 적용하기 어렵다는 제한이 있다. 산제의 경우도 마찬가지여서, 산제에 포함되는 유효성분의 양이 많아지면 1회 용량이 지나치게 많아지므로 투약에 곤란성이 있고, 또한, 고미를 지닌 약물의 경우 고미은폐를 위한 별도의 수단, 예를 들면, 사이클로덱스트린과의 포접화합물등을 이용하는 경우, 생산단가가 증가하므로 실제 산업현장에서 적용가능한 적절한 산업적인 해결책이라고 말하기는 어렵다.
특히, ODT 또는 ODF의 경우, 종래에 다양한 고미은폐수단이 알려져 있으나, 산제의 경우에는, 통상적인 고미은폐수단을 차용하려는 시도가 있어 왔을 뿐, 아직까지 고미를 지닌 약물을 산제로 제조함에 있어서, 산제에 특화된 고미은폐수단이 개발되지는 않은 실정이다.
한국특허공개공보 제 10-2009-0124414호
이에 본 발명에서는, 고미를 지닌 약물을 산제로 함에 있어서, 비교적 공정이 간단하면서도 우수한 고미은폐 효과를 달성할 수 있는 기술적 수단을 제공하는 것과 아울러 구강내 붕해시간이 극히 짧고 또한 구강내 이물감 및 잔류감이 없는 신규한 산제제형(기존에 존재하지 않던 제형이므로, 본 명세서에서는 이를 ‘마이크로그래뉼 제형’이라 칭한다)을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.
위 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에서는 다음과 같은 기술적 수단이 제공된다.
즉, (a) 제 1성분을 포함하는 불연속상 및 제 2성분을 포함하는 연속상으로 이루어지는 응집단위; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 구강내에서 신속하게 용해되는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 제 1성분은 약리학적으로 활성을 나타내는 유효성분이며, 상기 제 2성분은 당 또는 당 알코올인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 제 2성분은 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고감미제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 상기 고감미제는 연속상내에 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 상기 고감미제는 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 액상 글루코스, 말토스 사카린, 시클라메이트, 아스파탐, 아세설팜 K, 수크랄로스, 알리탐 및 네오탐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, (a) 제 2성분의 전부 또는 일부를 용매에 용해시키는 단계; (b) 상기 용매에 제 1성분을 분산시켜 분산액을 얻는 단계; 및 (c) 상기 용액을 건조하여 응집단위를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법이 제공된다.
또한, 상기 제조방법에 있어서, 응집단위를 얻음에 있어서 결합제를 사용하지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법이 제공된다.
또한, 상기 제조방법에 있어서, 상기 (a) 단계는 제 2성분과 고감미제를 함께 용매에 용해시키는 것을 특징으로 하는 제조방법이 제공된다.
본 발명에 의하면, 기존의 일반적인 산제나 과립제와는 달리 경구투여시 구강내에서 신속하게 붕해하는 경구투여용 마이크로그래뉼 제형을 제공할 수 있으며, 쓴 맛을 지닌 약물의 고미은폐효과가 뛰어나고, 투여후 구강내에서의 이물감 및 잔류감이 없다는 효과를 얻는다.
도 1은 고미은폐효과의 평가결과를 나타낸 도이다.
도 2는 이물감의 평가결과를 나타낸 도이다.
도 3은 잔류감의 평가결과를 나타낸 도이다.
도 4는 구강내용해시간의 평가결과를 나타낸 도이다.
본 발명에 있어서의 정의는 다음과 같다.
본 발명에 있어서 ‘마이크로그래뉼 제형’이라 함은 대한약전에 규정된 산제, 세립 및 과립제를 모두 포함하여 통칭하는 의미로 사용되며지만, 이에 한하는 것은 아니며 작은 미세 혹은 일반입자로 된 입상의 제형을 말한다.
특히 본 발명의 마이크로그래뉼 제형은, 종래의 일반적인 건식법이나 습식법으로 조립하는 과정에서 사용하는 결합제를 사용하지 않으며, 또한, 특수한 제조방법을 채용함으로서 연속상 및 불연속상으로 이루어지는 응집단위의 집합체를 의미하는 것이다.
본 발명의 ‘응집단위’라 함은, 유효성분과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제가 물리적 결합에 의하여 응집하여 접촉하여 있는 상태를 의미한다.
본 발명에 있어서 ‘불연속상’이라 함은, 응집단위를 구성하는 하나의 요소인 제 1성분이 응집단위에서 존재하는 양태를 나타내는 것으로서, 응집단위내에서 제 2성분에 의해서 전체적으로 둘러쌓여 독립적으로 존재하는 형태를 의미한다.
본 발명에 있어서 ‘연속상’이라 함은, 응집단위를 구성하는 또 다른 하나의 요소인 제 2성분이 응집단위에서 존재하는 모습을 나타내는 것으로서, 응집단위내에서 제 1성분을 불연속상으로 존재할 수 있도록 하는 형태를 의미한다.
본 발명에 있어서 ‘약물’이라 함은 본 발명의 제형에 포함될 수 있으며 약리학적으로 활성인 유효성분으로서, 고미를 지닌 약물을 포함한다. 본 발명은 제형 자체에 특징이 있는 발명으로서, 다한 유효성분이 본 제형에 포함될 수 있다는 것을 그 기본전제로 하고 있으므로, 이와 같은 유효성분이 한정되지는 않는다. 다만, 예시로서, 본 발명에 포함될 수 있는 유효성분을 든다면, 실데나필, 타달라필, 유데나필, 도네페질, 글리메페리드, 덱시부프로펜, 아세트아미노펜, 피타바스타틴, 레바미피드, 아지스로마이신, 데스모프레신, 프란루카스트, 염산슈도에페드린, 염산라니티딘, 염산레보세티리진 등을 들 수 있으며, 위 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 포함된다.
본 발명에서 ‘당 또는 당 알코올’이라 함은, 제 2성분을 구성하는 요소로서 구강내 투여시 신속하게 용해되며, 본 발명의 제조공정을 거쳐서 연속상을 구성할 수 있는 담체이다. 그 구체적인 예시로서는, 한정되는 것은 아니지만, 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 등 약제학적으로 허용가능한 당 또는 당 알코올 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 이물감이라 함은, 의약품을 구강내에 투여한 후, 복용한 환자가 투여된 의약품을 이물질로서 인식함으로 인하여 불쾌감을 유발하는 느낌으로서, 예를 들면, 모래와 같이 꺼끌꺼끌한 느낌이나 구강 점막이나 혀에 대한 자극적인 느낌, 또한, 점액성 물질과 같은 끈끈한 느낌을 포함한다.
본 명세서에 있어서 잔류감이라 함은, 제형을 투여한 후 상당시간이 흘러, 예를 들면 경구투여 후 약 20초가 지나 유효성분을 포함하는 제형이 용해되어 흡수되었음에도 불구하고, 제형 또는 제형의 일부가 구강내에 머무르고 있다는 감각 또는 구강내에서 제형의 맛이나 느낌이 제거되지 않는 것과 같은 제형복용의 흔적과 관련된 감각이 구강내에 유지되는 것으로서, 이물감에 이를 정도는 아니지만 환자에 따라서는 불쾌감을 유발할 수 있는 느낌을 의미한다. 이와 같은 잔류감이 있는 경우, 추가로 물이나 음료를 음용하고자 하는 욕구를 초래할 수 있으며, 이 경우, 물 없이 복용한다는 제제의 특성이 발휘되지 못하므로, 제제의 품질향상을 위하여 이물감과 함께 반드시 고려되어야 할 요소이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
유효성분을 산제 또는 과립제의 형태로 제조하여 투약하는 경우에는 투약량, 구강내에 있어서의 잔류감 또는 이물감의 존재, 고미은폐등의 다양한 제약사항이 존재한다. 이 중, 고미은폐 수단과 관련하여서는, 통상적인 감미제를 제형에 포함시키는 방법이 전통적이나, 약물에 따라서는, 감미제 만으로 고미를 효과적으로 은폐하는 것이 가능하지 않다. 이에, 고미를 은폐할 수 있는 수단으로서 유효성분의 pH를 변화시켜 용해도를 조정하기 위해서 알칼리화제를 이용하거나, 또는 포접화합물을 이용하거나, 또는 고분자에 의해서 유효성분을 코팅하는 방식등을 생각해 볼 수 있으나, 이와 같은 방법으로는, 우수한 산제를 제공하기 위해서 필수적인 사항들, 즉, 구강내에서의 잔류감 또는 이물감이 없어야 하며, 또한, 구강내에서 신속하게 용해해야 한다는 특성을 훼손하기 쉽다. 한편, 본 발명에 의한 마이크로그래뉼 제형의 경우, 구강에 존재하는 체류시간이 짧게는 수초, 길어도 약 20~30초 미만이므로, 이와 같은 짧은 시간동안 제형이 순간적으로 용해되어 위장관으로 이동하게 되므로, 구강내에서 체류하는 동안 고미가 발현되지 못하게 은폐하는 수단을 제공하면 환자는 쓴 맛을 느끼지 못한다는 점에 착안하여 본 발명에 이르게 되었다.
즉, 본 발명은, 유효성분의 쓴 맛을 화학적인 수단에 의해서 차폐하려고 하는 종래의 시도와는 달리, 제형을 구성하는 응집단위의 내부구조의 조절을 통한여 고미은폐를 행한다는 점에 특징이 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 응집단위는 유효성분(제 1성분)과 약제학적으로 허용되는 부형제(제 2성분), 즉, 당 또는 당 알코올류로 이루어지며, 기타 제제학적으로 통상적으로 첨가될 수 있는 첨가제가 포함될 수 있다. 본 발명의 응집단위내에는, 상기 제 1성분이 불연속상으로 존재해야 하며, 상기 제 2성분은 연속상으로 존재해야 한다. 즉, 상기 제 2성분이 제 1성분을 둘러쌓는 형태로 존재하며, 이 때 제 1성분은 독립된 불연속상을 이루면서 제 2성분에 의해서 둘러쌓이게 된다. 또한, 제 1성분은 제 2성분중에 균일하게 분포되어 있는 것이 바람직하다. 이와 같은 응집단위를 포함하는 본 발명의 산제를 환자에게 투여하는 경우, 불연속상을 이루는 제 1성분이 지니고 있는 쓴 맛은 연속상을 이루는 제 2성분에 의해서 구강내에서 용해되어 쓴맛을 감지하는 속도가 순간적으로 지연됨과 동시에 감미를 지니고 있는 제 2성분과 쓴 맛을 지닌 제 1성분이 거의 동시에 미뢰의 미세포를 자극함으로서 환자가 쓴맛을 느끼지 못하는 것으로 추측된다.
특히, 응집단위의 형태를 본 발명과 같이 불연속상과 연속상으로 구분하지 아니하고 통상의 과립의 형태로 하였을 때에는 고미은폐 효과가 나타나지 않는다는 점에서, 본 발명과 같은 응집단위의 내부구조를 취함으로서 고미은폐효과를 발휘한다는 것은 매우 특별한 현상이라고 생각된다.
한편, 이와 같이, 응집단위를 불연속상과 연속상으로 제조하기 위해서는, 제 2성분을 적절한 용매에 용해한 후, 이 용액에 제 1성분을 분산시키는 것이 필요하다. 이 때 용매로서는, 물, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 고리형 알코올 및 3 내지 6개의 탄소원소를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 고리형 케톤으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유기 용액을 포함하는 용매, 또는 이들의 혼합용액을 사용함으로써 이루어진다. 가장 바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 용매는 물이다. 상기 제 1성분을 분산시킨 후, 분산액을 건조시킴으로서 본 발명의 응집단위를 포함하는 조성물을 얻을 수 있는데, 이 때의 건조방식은 용매증발법, 분무건조 또는 동결건조등을 사용할 수 있으며, 응집단위의 내부구조를 연속상과 불연속상으로 구성할 수 있는 한, 어떠한 건조방식을 사용하여도 지장은 없다. 이와 같이 건조된 조성물을 필요에 따라서 분쇄하거나 또는 체로 쳐서 투여하기에 알맞은 크기로 하고, 또한, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 후혼합함으로서 본 발명의 마이크로그래뉼 제제를 얻는다.
또한, 본 발명에서는, 상기 응집단위에 고감미제를 포함시킬 수 있으며, 예를 들면, 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 액상 글루코스, 말토스 사카린, 시클라메이트, 아스파탐, 아세설팜 K, 수크랄로스, 알리탐 및 네오탐으로부터 선택되는 고감미제를 포함시킬 수 있다. 이와 같은 고감미제는 후혼합 공정, 즉, 응집단위와 함께 혼합시켜 본 발명의 제형에 포함시킬 수 있으며, 쓴 맛이 심한 유효성분의 경우, 이와 같은 고감미제를 연속상으로 구성함으로서 고미차폐효과를 한층 우수하게 할 수도 있다.
본 발명에서는 제제의 풍미를 개선하고 복용 순응도를 높이기 위해서 약제학적으로 하나 이상의 착향료를 사용할 수 있다. 허용가능한 착향료로서는 오렌지향, 포도향, 사과향, 레몬향, 딸기향, 체리향, 파인애플향, 바나나향, 튜티후르티향, 블루베리향, 페퍼민트향, 코코아향, 복숭아향 및 우유향 또는 약제학적으로 허용가능한 착향료 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
이와 같이 얻어진 마이크로그래뉼 제제는, 고미은폐효과와 아울러 구강내 붕해속도가 신속하며, 구강내 잔류감 및 이물감이 없다는 효과를 가진다.
구강내 이물감은 전술한 바와 같이, 제제를 투여했을 때 구강내에서 이를 이물질로 인식하여 사람에게 불쾌하게 느껴지는 감각을 말하는데, 본 발명자의 연구에 의하면, 이와 같은 이물감은 투여한 제제가 구강내에서의 미시적인 붕해 및 용해패턴과 밀접한 관련이 있음을 알게 되었다. 즉, 이물감을 줄이기 위해서는 투여 즉시 구강내에서의 붕해 및 용해가 바로 시작되어야 하며, 또한, 구강내에서 붕해 및 용해되는 속도가 매우 일정해야 한다는 지견을 얻었다.
특히, 이를 달성하기 위해서는, 종래 과립제를 제조할 때 필수적으로 사용해야 한다고 여겨졌던 결합제를 사용하지 않는 것이 중요하다는 사실을 발견하였다. 이에, 본 발명에서는, 연속상을 구성하는 제 2성분 및/또는 감미제를 용매에 용해시키고, 여기에 제 1성분을 분산시켜 건조시키는 때에 있어서 결합제를 사용하지 않는 것을 또 다른 특징으로 한다. 즉, 종래 과립제와 달리 결합제를 사용하지 않고, 응집단위의 내부구조를 연속상과 불연속상으로 구성함으로서 제제를 투여시 구강내에서 순간적으로 붕해 및 용해가 개시되게 하고, 수초~수십초에 이르는 미시적인 구간에 있어서 신속하고 계속적인 붕해 및 용해가 발현되게 함으로서 이물감이 전혀 없는 신규한 제형에 이르게 되었다.
또한, 본 발명자의 연구에 의하면, 이와 같은 응집단위의 내부구조는 구강내 잔류감에도 영향을 미침을 알게 되었고, 결합제를 사용하지 않는 경우, 유효성분과 함께 제제를 구성하는 불활성 부형제가 구강내에 잔류하지 않고 타액과 함께 위장관으로 순간적으로 이동함으로서 제제투여후 구강내에 제제의 투여로 인한 어떠한 느낌도 남아 있지 않다는 사실을 확인하였다.
특히, 본 발명의 마이크로그래뉼 제형은, 구강내에서 신속하게 붕해 및 용해된다는 특성을 가지는데, 이 역시 응집단위를 연속상과 불연속상으로 구성함과 동시에 결합제를 사용하지 않음으로서 얻어지는 효과라고 생각된다. 즉, 본 발명과 같이 물 없이 복용하는 기타 제형, 예를 들면, 상업적으로 이용가능한 ODF 또는 ODT의 경우, 최소한 투여 후 수십초 이상 구강내에 체류하게 되지만, 본 발명은 수초 이내(실질적으로는 투여와 거의 동시에)에 완전히 붕해 및 용해되어 위장관으로 이동하게 되며, 이는 기존의 ‘물 없이 복용하는 제형’과는 매우 차별화되는 것이다.
이하 실시예를 통해서 본 발명을 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 예시적인 구현예로서 본 발명의 권리범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 기술사상 내에서 다양한 변형예가 존재할 수 있음을 유의하여야 한다.
실시예 1 내지 7
다양한 유효성분을 이용하여서, 본 발명에 따르는 응집단위를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하였다. 즉, 하기 표 1에 기재되어 있는 성분 및 함량에 따라서, 제 2성분을 용매에 용해시킨 후, 제 1성분을 가하고 교반하여 분산시킨다. 이 분산액을 건조하여 본 발명에 따르는 응집단위를 얻었다. 얻어진 응집단위에 입자상태의 당 또는 당 알코올을 후혼합하여 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하였다. 또한, 제조된 응집단위를 관찰하여 내부구조가 불연속/연속상을 띄는지의 여부를 확인하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
제 1성분 성분 염산 도네페질 유데나필 구연산 실데나필 염산 바데나필 호박산 수마트립탄 염산 다폭세틴 염산 온단세트론
사용량 10 mg 100 mg 70.23mg 23.7mg 70mg 67.2mg 8mg
제 2성분 성분 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg
용매 종류 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수
사용량 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg
내부구조 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상
당/당알콜
(후혼합)		 종류 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 210 mg 120 mg 149.77 mg 196.3 mg 150 mg 152.8 mg 212 mg
고감미제
(후혼합)		 종류 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐
사용량 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg
전체질량
(고형분)		 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
비교예 1 내지 7
실시예 1 내지 7에 대응되는 것으로서, 불연속상/연속상의 구별이 없도록 종래기술의 과립제조방식(습식법)에 의해서 제조한 것으로서 하기 표 2의 함량을 갖도록 제조하였다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
제 1성분 성분 염산 도네페질 유데나필 구연산 실데나필 염산 바데나필 호박산 수마트립탄 염산 다폭세틴 염산 온단세트론
사용량 10 mg 100 mg 70.23mg 23.7mg 70mg 67.2mg 8mg
제 2성분 성분 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg
결합제 종류 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐피롤리돈
사용량 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg
결합액 종류 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수
사용량 200mg 200mg 200mg 200mg 200mg 200mg 200mg
내부구조 불연속상/
불연속상		 불연속상/
불연속상		 불연속상/
불연속상		 불연속상/
불연속상		 불연속상/
불연속상		 불연속상/
불연속상		 불연속상/
불연속상
당/당알콜
(후혼합)		 종류 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 200 mg 110 mg 139.77 mg 186.3 mg 140 mg 142.8 mg 202 mg
고감미제
(후혼합)		 종류 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐
사용량 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg
전체질량
(고형분)		 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
실시예 8 내지 실시예 14
실시예 1 내지 7과 동일한 방식으로 약제학적 조성물을 제조하되, 연속상내에 고감미제가 포함되도록 하였다. 즉, 제 2성분을 용매에 용해시킬 때 고감미제를 함께 용해시킨 후, 여기에 제 1 성분을 분산시켜 실시예 1 내지 7과 동일한 방식으로 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다. 구체적인 함량은 성분을 하기표 3에 나타낸다.
실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14
제 1성분 성분 염산 도네페질 유데나필 구연산 실데나필 염산 바데나필 호박산 수마트립탄 염산 다폭세틴 염산 온단세트론
사용량 10 mg 100 mg 70.23mg 23.7mg 70mg 67.2mg 8mg
제 2성분 성분 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg
고감미제 성분 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐 아스파탐
사용량 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg
용매 종류 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수 정제수
사용량 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg
내부구조 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상 연속상/불연속상
당/당알콜
(후혼합)		 종류 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨 자일리톨
사용량 210 mg 120 mg 149.77 mg 196.3 mg 150 mg 152.8 mg 212 mg
전체질량
(고형분)		 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
실험예 1 : 고미은폐 효과의 확인
상기 실시예 1 내지 14 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 약제학적 조성물에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 쓴맛에 대한 관능시험을 실시하였다. 그 결과를 하기의 평가기준에 따라 평가하여 시험결과를 나타내었다. 이 때, 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다.
0점 : 쓴맛이 전혀 없다.
1점 : 쓴맛이 거의 없다.
2점 : 쓴맛이 조금 있다.
3점 : 쓴맛이 있다.
4점 : 쓴맛이 매우 심하다.
하기표 4 내지 6에 각각의 피험자가 스코어링을 한 결과표를 나타낸다.
실시예 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
피험자 스코어 0 0 2 2 2 1 2
0 1 2 0 0 1 2
0 1 0 2 0 1 0
0 2 1 1 2 2 2
0 0 1 1 1 2 1
1 1 2 1 2 1 0
1 1 1 0 1 0 2
2 2 2 0 0 0 1
2 1 2 1 2 1 2
0 1 0 2 2 2 2
1 2 1 0 2 1 2
0 0 0 0 2 0 1
2 0 2 2 2 2 1
0 2 0 2 2 2 2
1 1 1 1 2 1 1
1 1 0 0 1 1 0
1 2 2 2 0 1 1
0 0 1 2 1 1 0
0 0 0 0 0 2 1
1 0 1 1 2 2 0
평균 0.7 0.9 1.1 1.0 1.3 1.2 1.2
실시예 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14
피험자 스코어 0 0 1 1 1 1 1
0 0 1 1 0 1 1
0 0 0 1 1 0 1
0 0 1 1 0 0 0
0 0 0 1 1 1 0
0 0 0 0 0 1 1
1 1 1 1 0 0 1
1 1 0 0 0 0 0
0 0 1 1 0 0 1
1 0 1 0 0 0 0
1 1 1 0 0 1 1
1 1 0 0 0 0 0
1 1 0 1 1 1 0
1 1 0 0 0 0 1
0 1 1 0 1 1 0
1 0 1 0 1 1 0
1 0 1 1 0 1 0
0 1 1 1 1 1 0
0 0 1 1 0 1 1
1 1 0 1 0 0 0
평균 0.5 0.5 0.6 0.6 0.4 0.6 0.5
실시예 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
피험자
스코어		 4 3 3 3 4 3 3
4 4 3 3 4 4 4
4 4 3 3 3 4 4
4 3 3 3 4 4 4
3 4 3 4 3 3 4
3 4 4 4 3 4 3
4 3 4 4 3 3 3
3 3 4 3 3 4 4
4 3 4 3 4 4 4
3 4 3 4 4 3 4
3 3 4 3 4 3 3
4 3 4 4 3 3 3
3 4 4 4 4 3 3
4 3 3 3 4 4 4
4 3 4 4 3 3 4
4 3 4 4 3 3 3
3 4 3 3 3 4 4
4 4 3 4 3 3 4
3 3 4 4 4 3 3
4 3 3 3 3 4 3
평균 3.6 3.4 3.5 3.5 3.5 3.5 3.6
위 표 4 내지 6에 기초하여, 동일 주성분에 대하여 실시예와 비교예의 t-검정을 통하여 유의성 판단을 하면 다음의 표 7 내지 8과 같다. 즉, 실시예 1 내지 7 및 8 내지 14 모두 비교예 1 내지 7과 통계적으로 유의성이 있는 차이가 입증되었다.
실시예1
vs
비교예1		 실시예2 vs
비교예2		 실시예3 vs
비교예3		 실시예4 vs
비교예4		 실시예5 vs
비교예5		 실시예6 vs
비교예6		 실시예7 vs
비교예7
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
실시예8
vs
비교예1		 실시예9 vs
비교예2		 실시예10 vs
비교예3		 실시예11 vs
비교예4		 실시예12 vs
비교예5		 실시예13 vs
비교예6		 실시예14 vs
비교예7
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
실험예 2 : 구강내 이물감 실험
상기 실시예 1 내지 14 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 약제학적 조성물에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강내 이물감에 대한 관능시험을 실시하였다. 그 결과를 하기의 평가기준에 따라 평가하여 결과를 측정하였다. 이 때, 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다.
0점 : 이물감이 전혀 없다.
1점 : 이물감이 거의 없다.
2점 : 이물감이 조금 있다.
3점 : 이물감이 있다..
4점 : 이물감이 매우 심하다.
하기표 9 내지 11에 각각의 피험자가 스코어링을 한 결과표를 나타낸다.
실시예 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
피험자 스코어 0 1 0 1 0 0 0
1 1 0 0 1 1 1
0 1 0 0 0 1 1
0 1 0 1 0 0 0
1 0 1 1 0 1 0
0 1 1 1 1 0 0
1 1 0 0 0 1 1
0 0 1 1 0 1 0
1 1 0 1 1 0 0
0 0 1 1 0 0 0
1 0 1 0 0 0 0
1 1 0 0 0 0 1
0 1 1 1 0 0 1
1 1 0 0 1 0 0
1 1 1 1 1 0 1
1 0 1 1 1 1 0
1 1 0 1 1 0 1
1 1 0 0 1 1 1
1 0 1 1 0 0 1
0 0 1 0 0 0 1
평균 0.6 0.7 0.5 0.6 0.4 0.4 0.5
실시예 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14
피험자스코어 0 1 1 1 1 0 1
0 0 1 1 0 0 0
0 0 1 1 0 1 0
1 0 0 1 1 0 1
0 1 1 0 0 0 1
1 0 0 1 1 1 0
1 1 0 0 1 0 1
1 0 0 1 0 0 0
1 1 0 1 0 1 0
0 1 1 0 0 0 1
0 1 0 1 1 1 0
1 1 1 1 1 0 1
1 1 1 0 0 0 1
0 0 1 1 0 1 1
1 0 1 0 1 1 1
0 1 0 0 0 1 0
0 1 1 0 0 1 1
0 0 1 0 1 0 1
0 0 0 0 0 1 0
1 1 1 0 0 0 1
평균 0.5 0.6 0.6 0.5 0.4 0.5 0.6
비교예 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
피험자
스코어		 2 2 2 2 3 2 1
2 2 3 1 3 3 1
1 1 1 3 3 2 3
2 3 2 3 3 3 1
3 3 3 3 1 2 3
1 3 2 3 3 2 2
3 1 3 3 2 2 1
1 3 3 2 1 2 3
3 2 2 2 2 2 3
2 2 3 2 1 3 2
3 2 1 1 2 2 3
1 1 3 3 1 2 3
1 1 3 2 3 3 1
2 3 3 2 3 1 3
1 2 1 1 3 3 2
3 2 1 1 3 3 1
2 3 1 3 3 1 3
3 1 3 2 2 3 2
2 1 1 3 2 2 2
3 2 3 1 3 1 3
평균 2.1 2.0 2.2 2.2 2.4 2.2 2.2
위 표 9 내지 11에 기초하여, 동일 주성분에 대하여 실시예와 비교예의 t-검정을 통하여 유의성 판단을 하면 다음의 표 12 내지 13과 같다. 즉, 실시예 1 내지 7 및 8 내지 14 모두 비교예 1 내지 7과 통계적으로 유의성이 있는 차이가 입증되었다.
실시예1
vs
비교예1		 실시예2 vs
비교예2		 실시예3 vs
비교예3		 실시예4 vs
비교예4		 실시예5 vs
비교예5		 실시예6 vs
비교예6		 실시예7 vs
비교예7
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
실시예8
vs
비교예1		 실시예9 vs
비교예2		 실시예10 vs
비교예3		 실시예11 vs
비교예4		 실시예12 vs
비교예5		 실시예13 vs
비교예6		 실시예14 vs
비교예7
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
실험예 3 : 구강내 잔류감 실험
상기 실시예 1 내지 14 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 약제학적 조성물에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강내 잔류감에 대한 관능시험을 실시하였다. 그 결과를 하기의 평가기준에 따라 평가하여 결과를 측정하였다. 이 때, 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다.
0점 : 잔류감이 전혀 없다.
1점 : 잔류감이 거의 없다.
2점 : 잔류감이 조금 있다.
3점 : 잔류감이 있다..
4점 : 잔류감이 매우 심하다.
하기표 14 내지 16에 각각의 피험자가 스코어링을 한 결과표를 나타낸다.
실시예 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
피험자
스코어		 1 1 0 0 0 1 0
1 0 0 1 0 1 0
1 1 0 1 1 0 0
0 0 0 1 1 1 0
0 1 1 0 0 1 1
1 1 0 1 1 1 0
0 1 0 0 1 1 1
0 0 1 0 1 1 0
1 1 1 1 1 1 1
0 0 0 0 1 1 1
1 0 1 1 0 1 0
1 0 1 1 1 1 0
1 1 1 0 0 1 1
1 1 1 0 1 0 1
0 1 1 1 0 1 0
0 0 1 1 0 1 1
0 0 0 1 1 0 0
0 0 1 0 0 0 0
1 1 1 1 1 1 0
0 0 0 1 0 1 0
평균 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.8 0.4
실시예 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14
피험자 스코어 0 1 1 1 0 1 1
1 0 1 1 0 0 0
0 0 1 0 0 1 1
0 1 1 1 0 1 1
0 0 0 1 1 0 1
0 1 0 1 0 1 1
0 0 1 0 0 1 0
0 1 1 1 1 1 0
1 0 0 1 0 1 1
1 0 1 1 0 1 1
1 0 0 0 1 0 0
1 1 0 0 0 0 0
0 0 0 0 1 0 1
0 0 0 0 0 1 0
1 0 0 0 1 0 1
0 1 1 0 0 1 1
1 0 0 1 0 1 0
1 1 0 0 0 1 0
0 1 0 1 0 1 0
0 0 0 1 1 0 0
평균 0.4 0.4 0.4 0.6 0.3 0.7 0.5
비교예 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
피험자
스코어		 3 3 3 1 1 3 2
2 2 1 3 3 2 2
2 2 3 2 3 1 1
2 3 1 2 2 3 3
3 3 2 1 2 2 2
3 1 1 1 2 3 2
1 3 2 2 1 3 2
2 1 1 1 2 2 2
3 2 2 2 3 2 2
2 3 3 2 3 1 2
2 2 2 3 2 1 3
2 1 1 3 3 1 3
2 1 2 1 3 1 1
1 1 2 1 2 2 3
2 1 2 1 3 3 2
1 1 1 1 1 1 2
1 3 2 1 3 3 1
1 3 1 3 2 2 2
1 3 2 2 1 2 1
1 2 2 3 3 2 2
평균 1.9 2.1 1.8 1.8 2.3 2.0 2.0
위 표 14 내지 16에 기초하여, 동일 주성분에 대하여 실시예와 비교예의 t-검정을 통하여 유의성 판단을 하면 다음의 표 17 내지 18과 같다. 즉, 실시예 1 내지 7 및 8 내지 14 모두 비교예 1 내지 7과 통계적으로 유의성이 있는 차이가 입증되었다.
실시예1
vs
비교예1		 실시예2 vs
비교예2		 실시예3 vs
비교예3		 실시예4 vs
비교예4		 실시예5 vs
비교예5		 실시예6 vs
비교예6		 실시예7 vs
비교예7
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
실시예8
vs
비교예1		 실시예9 vs
비교예2		 실시예10 vs
비교예3		 실시예11 vs
비교예4		 실시예12 vs
비교예5		 실시예13 vs
비교예6		 실시예14 vs
비교예7
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
실험예 4 : 구강내 용해시간 시험
상기 실시예 1 내지 14 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 약제학적 조성물에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강내 용해시간에 대한 시험을 실시하였다. 구강내 용해시간은 구강내 제제를 투여한 시간부터 완전히 용해되는 시간까지 초시계를 사용하여 측정하였다. 하기표 19 내지 21에 각각의 피험자가 측정한 결과를 나타낸다. 이 때, 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다.
실시예 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
피험자 측정결과 4 8 4 7 3 6 6
6 8 6 5 3 4 4
3 3 4 8 6 3 3
3 3 4 7 3 4 7
8 4 6 8 6 7 6
3 3 5 4 5 8 6
7 6 6 3 5 8 8
6 4 6 7 8 8 5
5 3 7 7 5 6 4
3 5 7 4 7 8 5
6 7 6 8 7 3 7
5 8 3 8 8 7 6
8 3 6 3 8 3 5
3 8 8 3 3 3 6
8 8 5 6 6 3 5
4 8 4 4 3 6 5
6 5 6 7 6 3 3
3 5 3 3 7 6 4
3 4 7 8 7 7 4
6 7 4 4 4 6 5
평균 5.0 5.5 5.4 5.7 5.5 5.5 5.2
실시예 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14
피험자 측정결과 5 5 7 3 3 5 8
8 5 7 8 7 5 5
8 3 5 8 7 8 4
4 5 9 9 7 3 7
7 8 6 4 4 6 6
6 3 9 5 8 6 7
9 4 6 6 9 6 7
3 6 9 9 9 3 6
5 5 5 9 7 7 6
4 4 7 4 6 3 9
4 3 6 6 4 6 7
3 4 3 6 7 8 8
3 3 6 5 4 7 8
3 5 6 6 4 6 5
5 3 5 7 9 9 9
6 4 5 9 4 3 6
5 3 7 9 6 5 7
4 7 4 6 9 6 9
8 5 9 4 4 4 8
6 4 9 9 9 9 8
평균 5.3 4.5 6.5 6.6 6.4 5.8 7.0
비교예 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
피험자 측정결과 17 21 20 21 25 25 26
17 18 22 18 16 21 25
22 21 19 25 22 29 21
25 18 22 25 24 17 24
27 21 24 20 24 23 29
22 15 28 24 29 28 24
18 18 25 19 25 17 20
24 17 26 30 28 29 15
24 24 24 21 24 25 21
28 30 16 20 28 18 26
26 26 30 20 25 22 30
18 22 30 25 26 15 25
19 30 21 22 21 21 15
25 28 18 28 28 30 25
29 16 17 15 24 30 23
26 26 27 28 24 20 24
17 28 17 27 26 29 25
30 21 25 28 20 17 23
19 28 25 19 17 16 29
18 18 25 26 16 15 22
평균 22.6 22.3 23.1 23.1 23.6 22.4 23.6
위 표 19 내지 21에 기초하여, 동일 주성분에 대하여 실시예와 비교예의 t-검정을 통하여 유의성 판단을 하면 다음의 표 22 내지 23과 같다. 즉, 실시예 1 내지 7 및 8 내지 14 모두 비교예 1 내지 7과 통계적으로 유의성이 있는 차이가 입증되었다.
실시예1
vs
비교예1		 실시예2 vs
비교예2		 실시예3 vs
비교예3		 실시예4 vs
비교예4		 실시예5 vs
비교예5		 실시예6 vs
비교예6		 실시예7 vs
비교예7
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
실시예8
vs
비교예1		 실시예9 vs
비교예2		 실시예10 vs
비교예3		 실시예11 vs
비교예4		 실시예12 vs
비교예5		 실시예13 vs
비교예6		 실시예14 vs
비교예7
p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001 p< 0.001
본 발명의 마이크로그래뉼 제형은 쓴 맛을 지닌 유효성분의 고미은폐를 응집단위의 내부구조를 통하여 조절한 제형으로서, 이물감 및 잔류감이 없으며, 구강내에서 신속하게 붕해 및 용해하는 신규한 제형이다. 특히, 본 발명의 제형은 유효성분의 종류와 관계없이 발명의 효과를 달성할 수 있으므로, 다양한 유효성분에 적용가능하다. 또한, 제조공정이 비교적 단순하므로 저렴한 비용으로 높은 효율의 공정을 구성할 수 있다.

Claims (8)

  1. (a) 약리학적으로 활성을 나타내며 고미를 지닌 유효성분인 제 1성분을 포함하는 불연속상 및 당 또는 당 알코올을 포함하는 제 2성분을 포함하는 연속상으로 이루어지는 응집단위; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 경구투여시 구강내 이물감 및 잔류감이 없으며, 구강내에서 신속하게 용해되는 마이크로그래뉼 제형에 있어서, 상기 응집단위는 상기 제 1성분이 상기 제 2성분에 의하여 둘러쌓이는 방식으로 뭉쳐진 응집단위이고, 상기 제 2성분에 포함되는 당 또는 당 알코올은 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 제형은 결합제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼 제형.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로그래뉼 제형은 고감미제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼 제형.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 고감미제는 연속상내에 존재하는 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼 제형.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 고감미제는 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 액상 글루코스, 말토스 사카린, 시클라메이트, 아스파탐, 아세설팜 K, 수크랄로스, 알리탐 및 네오탐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼 제형.
  6. 제 1항에 규정된 마이크로그래뉼 제형을 제조하는 방법으로서,
    (a) 제 2성분의 전부 또는 일부를 용매에 용해시키는 단계;
    (b) 상기 용매에 제 1성분을 분산시켜 분산액을 얻는 단계; 및
    (c) 상기 (b)단계에서의 분산액을 건조하여 응집단위를 얻는 단계를 포함하는 제조방법에 있어서, 결합제를 사용하지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제 6항에 있어서, 상기 (a) 단계는 제 2성분과 고감미제를 함께 용매에 용해시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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