UA110945C2 - Пероральна фармацевтична композиція на основі налбуфіну (варіанти) - Google Patents
Пероральна фармацевтична композиція на основі налбуфіну (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA110945C2 UA110945C2 UAA201303394A UAA201303394A UA110945C2 UA 110945 C2 UA110945 C2 UA 110945C2 UA A201303394 A UAA201303394 A UA A201303394A UA A201303394 A UAA201303394 A UA A201303394A UA 110945 C2 UA110945 C2 UA 110945C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- nalbuphine
- pharmaceutical composition
- oral pharmaceutical
- composition
- talc
- Prior art date
Links
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 title claims abstract 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 104
- YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N nalbuphine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 229960001513 nalbuphine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000869 Homopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Chemical class 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується пероральної фармацевтичної композиціяї з негайним вивільненням, що містить налбуфін або одну з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше одну гідрофільну грануляційну основу, одну гідрофільну зв'язуючу речовину і одну змащуючу речовину.
Description
Область техніки, до якої належить винахід
Об'єктом заявленого винаходу є нова фармацевтична композиція, що містить налбуфін, а також її застосування при лікуванні болю.
Попередній рівень техніки
Біль є дуже частим погіршенням здоров'я і відповідає одному з симптомів, який найчастіше лікують при проведенні терапії.
Так, мільйони людей постійно страждають від болів, що періодично повторюються, не отримуючи повною мірою задовільного лікування в плані полегшення симптомів.
У минулому при лікуванні болю широко використовувалися похідні морфіну, і їх застосування ще значно зросло впродовж останніх десяти років,
Налбуфін є напівсинтетичним опіоїдним похідним класу агоністів к-рецепторів і антагоністів ц-рецепторів, що відносяться до ряду фенантренів. Ця молекула внесена в список для стадії ПА по класифікації ВОЗ. Вона має болезаспокійливу дію, рівноцінну дії морфіну, і вдесятеро сильнішу, ніж дія пентазоцину.
Його також застосовують в анестезії. Інтерес також представляє те, що в порівнянні з іншими опіоїдними похідними він у меншій мірі викликає пригноблення дихання і залежність.
Дійсно, перераховані нижче властивості роблять налбуфін ідеальним анальгетиком: швидкість дії, інтенсивність дії, слабкий пригнічуючий ефект по відношенню до серцево- судинної системи і дихальної системи і відсутність аддиктогенної дії.
Проте, якщо налбуфін добре абсорбується при внутрішньовенному введенні (ВВ), його абсорбція при пероральному прийомі невисока і мінлива унаслідок вираженого ефекту першого проходження через печінку. Таким чином, форми налбуфіну, що випускаються нині, призначені для парентерального, внутрішньом'язового або ректального введення з недоліками і побічними діями, які припускають ці способи введення.
Раніше були вивчені і описані різні фармацевтичні композиції, що містять налбуфін. У міжнародній заявці МО 82/03768 описана назальна форма, що складається з розчину, суспензії або мазі. Про пероральну форму не згадується.
У міжнародних заявках УМО 98/0951 і МО 00/24386 описані пластири для черезшкірного введення діючої речовини і, конкретніше, гідрохлорида налбуфіна.
Зо Патент 05 6680067 відноситься до фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням, що має форму масляній суспензії, містить знеболюючу сполуку, яка є налбуфіном у формі основи або солі, в суміші з олією для ін'єкцій. Ця композиція характеризується тим, що вона включає мікрочастки, присутні в масляній суспензії, розміром менше 100 мкм, отримані апаратом для змішування з дуже високою енергією, який дозволяє отримати частки розміром менше 100 мікрон.
У російській заявці на патент КО 02/254852 описаний розчин гідрохлорида налбуфіна для ін'єкцій.
Міжнародна заявка МО 2007/025005 відноситься до композицій з уповільненим вивільненням налбуфіна або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, призначених для перорального введення; у цій заявці описані композиції, що містять налбуфін або одну з його солей і систему доставки з уповільненим вивільненням, причому згадана система включає щонайменше одне гідрофільну сполуку, щонайменше одну зшиваючу речовину і щонайменше один фармацевтичний розчинник або щонайменше одну гідрофільну сполуку, щонайменше одну зшиваючу речовину, щонайменше один фармацевтичний розчинник і щонайменше одну катіонну зшиваючу речовину, відмінну від першої зшиваючої речовини або щонайменше одну гідрофільну сполуку і щонайменше одну катіонну зшиваючу речовину і щонайменше один фармацевтичний розчинник.
Міжнародна заявка УМО 2005/127683 також відноситься до композицій, в основному з уповільненим вивільненням налбуфіна або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, призначених для перорального введення.
Суть винаходу
Одне із завдань представленого тут винаходу полягає в тому, щоб запропонувати клініцистові пероральну форму налбуфіна, що має швидку дію, близьку до такого форми для ВВ введення, і досить вираженою.
Дійсно, нині не існує пероральної композиції негайної дії, оскільки було відмічено, що композиції негайної дії, які були випробувані до заявленого моменту, мають слабку біодоступність внаслідок ефекту болюса, який викликає насичення ферментної системи печінки (цитохром р 450), що пояснює інтенсивні дослідження з метою розробки форми з уповільненим вивільненням.
Ще одна складність застосування пероральної форми налбуфіна полягає в дуже неприємному і вираженому смаку діючої речовини, що перешкоджає його безпосередньому застосуванню у вигляді розчину. Тому мається на увазі маскування смаку звичайними хитрощами за допомогою галенових препаратів (ароматизація і покриття захисною оболонкою), які перешкоджатимуть негайному вивільненню діючої речовини.
З цієї причини дослідження були більшою мірою спрямовані на композиції з уповільненим вивільненням.
Метою заявленого винаходу є надання нової твердої пероральної фармацевтичної композиції, що містить налбуфін, забезпечує швидке розчинення і біодоступність, рівноцінну такої форми налбуфіна у вигляді розчину.
Так, заявлений винахід відноситься до пероральної фармацевтичної композиції з негайним вивільненням, що містить налбуфін або одну з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше одну гідрофільну грануляційну основу, одну гідрофільну зв'язуючу речовину і одну змащуючу речовину.
Під терміном "гідрофільний" мають на увазі будь-яку речовину, що є розчинна або диспергує у воді або в полярному розчиннику.
За переважним способом здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить виключно налбуфін або одну з його фармацевтично прийнятних солей в якості діючої речовини, переважно гідрохлорид налбуфіна.
Заявлений винахід є наслідком несподіваного виявлення винахідниками, що фармацевтична пероральна композиція з негайним вивільненням, що містить налбуфін і щонайменше одну гідрофільну грануляційну основу, одну гідрофільну зв'язуючу речовину і одну змащуючу речовину, дозволяє забезпечити хорошу розчинність і, отже, біодоступність, рівноцінну такої розчиненої форми налбуфіна для ін'єкцій при прийомі через рот. Таким чином, композиція за винаходом має ефективність при лікуванні болю, еквівалентного такій композиції для ін'єкцій, і забезпечує негайне вивільнення активної сполуки для швидкого лікування болю.
Так, заявлений винахід описує пероральну композицію з негайним вивільненням налбуфіна, що дозволяє отримати іп мімо результати, що можуть бути порівняні з такими композиції налбуфін для ін'єкцій у вигляді розчину, що приймається перорально.
Зо Вираз фармацевтична композиція "з негайним вивільненням" включає усі фармацевтичні композиції, міра вивільнення і абсорбції у яких не були змінені, конкретніше, без ефекту уповільненого вивільнення за рахунок якої-небудь обробки, пов'язаної з галеновим препаратом.
У заявленому випадку, негайне вивільнення досягається застосуванням щонайменше однієї гідрофільної грануляційної основи, однієї гідрофільної зв'язуючої речовини і однієї змащуючої речовини, схвалених для фармацевтичного застосування, які не істотно не подовжують вивільнення або абсорбцію композиції. Вираз "з негайним вивільненням" виключає композиції, адаптовані для так званого "пролонгованого", "уповільненого" або "контрольованого" вивільнення. Переважно форма з негайним вивільненням є формою, для якої кількість речовини, що вивільняється, складає щонайменше 7595 впродовж сорока п'яти хвилин ("Керівництво для промисловості по тестуванню розчинення твердих дозованих форм негайного вивільнення 1997, Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами (ЕВА), Центр оцінки і дослідженні біопрепаратів (СОЕК)").
Переважно, композиція за винаходом не містить зшиваючу речовину, здатну у присутності гідрофільної сполуки утворювати матрицю, яку можна застосовувати для уповільненого вивільнення діючої речовини. Під зшиваючою речовиною мають на увазі, наприклад, гомополісахариди, серед яких гуарова камедь, камедь ріжкового дерева, або катіонові зшиваючі речовини.
Композиція може характеризуватися своєю кінетикою вивільнення іп міо. Переважно композиція з негайним вивільненням за винаходом має кінетику вивільнення іп міг, що дорівнює або перевищує 8095 за 45 хвилин.
Вираз "налбуфін або одна з його солей" включає за винаходом налбуфін, гідрохлорид/Нсе налбуфіна, складні ефіри налбуфіна, а також їх фармацевтично прийнятні солі, їх комплекси і похідні. Переважно, налбуфін за винаходом має форму гідрохлорида. Термін "фармацевтично прийнятні" відноситься до молекул і композицій, які не викликають побічних, алергічних або небажаних реакцій при введенні ссавцеві, конкретніше, людині.
Композиція за винаходом містить гідрофільну грануляційну основу, гідрофільну зв'язуючу речовину і змащуючу речовину. Переважно гідрофільну грануляційну основу, гідрофільну зв'язуючу речовину і змащуючу речовину вибирають так, щоб забезпечити дуже швидке розчинення діючої речовини, що дозволяє таким чином швидко лікувати біль. Переважно бо гідрофільну грануляційну основу, гідрофільну зв'язуючу речовину і змащуючу речовину вибирають так, щоб вивільнення діючої речовини не мінялося залежно від коливань рН, що дозволяє приймати композиції за винаходом незалежно від їжі, яка може змінювати рН в шлунку.
Дійсно, композиції за винаходом призводять до майже "імпульсного" вивільнення діючої речовини.
Вираз "грануляційна основа" включає усі сполуки, що дозволяють гранулювати фармацевтичну композицію за винаходом.
Під "грануляцією" мають на увазі усі способи, що дозволяють трансформувати кристалічні або аморфні частки порошку в тверді агрегати, більш менш міцні і більш менш пористі.
Переважно гідрофільну грануляційну основу вибирають з групи, що включає багатоатомні спирти, наприклад, маніт, сорбіт, мальтит або ксиліт, лактозу, дикальційфосфат, карбонат, наприклад, карбонат кальцію, калію, магнію або натрію, глюконат, похідне двоокису кремнію, наприклад, силікат, такий як силікат магнію алюмінію (неузилін - МеибійпФ ШОРІ2), кристали цукру, похідні крохмалю, сахарозу, полівінілпіролідон (РУР) або одну з його похідних, похідну целюлози, наприклад, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу або карбокиметилцелюлозу, поліетиленгліколь або одну з його похідних, окремо або в суміші.
Також переважно гідрофільну грануляційну основу за винаходом вибирають з числа манітолу, полівініллпіролідону або однієї з його похідних, багатоатомного спирту, лактози, похідної целюлози, наприклад, метилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози або карбоксиметилцелюлози, поліетиленгліколю або однієї з його похідних і похідного двоокису кремнію. За переважним способом здійснення грануляційна основа є лактозою.
Вираз "щонайменше одна грануляційна основа" вказує, що фармацевтична композиція за винаходом може містити одну, дві, три або більшу кількість різних грануляційних основ.
Композиція за винаходом також містить щонайменше одну гідрофільну зв'язуючу речовину.
Зв'язуюча речовина за винаходом може бути вибрана з числа камеді, наприклад, аравійської або адрагантової камеді, желатину, крохмалів, мальтодекстринів, поліетиленгліколю, наприклад
РЕС (ПЕГ) 4000 або 6000, РМР або однієї з його похідних, розчинів сахарози, глюкози або сорбіту, багатоатомного спирту, лактози, карбомерів, похідної целюлози, наприклад метилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози або карбоксиметилцелюлози.
Зо Переважно зв'язуючу речовину вибирають з групи, включаючою РМР або одну з його похідних, багатоатомний спирт, лактозу, похідну целюлози, наприклад, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу або карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь або одну з його похідних, камеді, наприклад, аравійську або адрагантову камедь, і карбомери.
За переважним способом здійснення зв'язуюча речовина є РМР.
Вираз "щонайменше одна гідрофільна зв'язуюча речовина" вказує, що фармацевтична композиція за винаходом може містити одне, два, три або більшу кількість різних зв'язуючих речовин.
Композиція також містить щонайменше одну змащуючу речовину. Змащуюча речовина за винаходом може бути вибрана з діоксиду силікону, стеарату магнію, колоїдного безводого двоокису кремнію, стеарилфумарата натрію або тальку.
Вираз "щонайменше одна змащуюча речовина" вказує, що фармацевтична композиція за винаходом може містити одне, два, три або більшу кількість різних змащуючих речовин.
Змащуючу(ї) речовину (и) вибирають так, щоб вони не впливали на кінетику вивільнення діючих(ої) речовини).
За переважним способом здійснення композиція містить три різні змащуючі речовини.
Композиція за винаходом може містити інші сполуки, наприклад, щонайменше один ексципієнт. Переважно ексципієнт, який можна застосовувати в композиції за винаходом, вибирають з числа ароматизаторів або речовин, що маскують смак, підсолоджувачів, ексципієнтів, що підфарбовують, і дезінтегрантів, таких як полівінілпіролідон. У композиції за винаходом особливо бажані ароматизатори і речовини, що маскують смак, а також підсолоджувачі для усунення або згладжування неприємного смаку налбуфіна.
Під "ароматизатором" мають на увазі будь-яку речовину, вживану у фармацевтичній промисловості, призначену для включення в композицію з тим, щоб змінити або замаскувати їх смак або запах. Можна також погодитися на застосування підсолоджувачів, які є натуральними або синтетичними продуктами, що мають солодкий смак. Переважно застосовують фармакологічно прийнятні підсолоджувачі, такі як замінники цукру (похідні багатоатомних спиртів, природні похідні: стевія, тощо) і підсолоджувачі, що мають виражений смак (аспартам, цикламат, сахарин, тощо).
Композиція за винаходом може також містити щонайменше одну плівкоутворюючу речовину, 60 зокрема щоб забезпечити покриття зв'язуючою оболонкою, підвищити стабільність лікарського засобу або замаскувати смак. Переважно плівкоутворюючу речовину вибирають з числа похідних целюлози, гідроксипропілметилцелюлози, похідних пропіленгліколю, похідних полівінілпіролідону, воску, акрилових похідних (наприклад, Ецйдгадікю |, КІ, 5) і карбомерів.
Конкретніше, плівкотвірну речовину вибирають так, щоб вона маскувала смак, не впливаючи на кінетику вивільнення діючої речовини. Плівкотвірна речовина переважно є гідрофільною.
Композиція за винаходом є спеціальним поєднанням ексципієнтів, які дозволяють отримати пероральну форму з "імпульсним" вивільненням. Це "імпульсне" вивільнення дозволяє забезпечити дуже швидке вивільнення діючих(ої) речовин(и). Дійсно, з композицією за винаходом кількість речовини, що вивільняється, складає щонайменше 9595 впродовж п'ятнадцяти хвилин. У традиційної форми з негайним вивільненням кількість речовини, що вивільняється, складає щонайменше 7595 впродовж сорока п'яти хвилин ("Керівництво для промисловості по тестуванню розчинення твердих дозованих форм негайного вивільнення 1997, Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами (БОА),
Центр оцінки і дослідженні біопрепаратів (СОЕК)). За переважним способом здійснення композиція за винаходом додатково містить: - принаймні, один дезінтегрант; - принаймні, один ексципієнт.
Композиція за винаходом може бути доповнена ексципієнтами, наприклад, одним або декількома добавками для пресування.
По деяких переважних способах здійснення фармацевтична композиція за винаходом містить менше 3095 ваг. налбуфіна, переважно від 4 до 3095 ваг. налбуфіна і найприйнятніше від 18 до 2295 ваг. налбуфіна по відношенню до загальної ваги композиції.
По деяких переважних способах здійснення фармацевтична композиція за винаходом містить щонайменше 4595 ваг. гідрофільної грануляційної основи, переважно від 45 до 7095 ваг. і прийнятніше від 55 до 6595 ваг. гідрофільної грануляційної основи по відношенню до загальної ваги композиції.
По деяких переважних способах здійснення фармацевтична композиція за винаходом містить менше 1095 ваг. гідрофільної зв'язуючої речовини, переважно від 2 до 1095 ваг. і найприйнятніше від 4 до 895 ваг. зв'язуючої речовини по відношенню до загальної ваги
Зо композиції.
По деяких переважних способах здійснення фармацевтична композиція за винаходом містить менше 1095 ваг. змащуючої речовини, переважно від 0,9 до 795 ваг. і найприйнятніше від 2 до 395 ваг. змащуючої речовини по відношенню до загальної ваги композиції.
За переважним способом здійснення винаходу конкретніше композиція містить: - від 4 до 3095 ваг. налбуфіна; - від 45 до 7095 ваг. лактози; - від 2 до 1095 ваг. РМР; і - від 0,9 до 7902 ваг. щонайменше однієї змащуючої речовини з додаванням ексципієнтів.
Фармацевтична композиція за винаходом призначена для перорального прийому.
Фармацевтична композиція за винаходом переважно виготовляється в твердій формі.
Тверді форми за винаходом включають зокрема пігулки, гранули, грануляти, мікрогранули, капсули, желатинові капсули, під'язикові пігулки, пастили, пігулки, порошки, крохмальні пігулки, перепічки і драже. Переважно, тверду форму за винаходом вибирають з групи, що включає пігулки, гранули, грануляти, мікрогранули, желатинові капсули і пастили. Особливо переважні форми композиції за винаходом, призначені для прямого проковтування користувачем, такі як желатинові капсули або пігулки. Найпереважнішою формою є форма пігулки. Дійсно, цей спосіб прийому дозволяє досить швидко проковтувати композицію, при цьому користувача не турбує неприємний смак налбуфіна.
Прийоми, вживані для отримання твердої форми композиції за винаходом, можуть включати усі способи, відомі фахівцеві в цій області, для отримання композицій в твердій формі.
Конкретніше, ці способи можуть бути вибрані з числа методів сухого або вологого гранулювання, прямого пресування, гранулювання в псевдозрідженому шарі, покриття плівкою і сушки розпорошенням.
Композиція за винаходом переважно забезпечує хорошу біодоступність налбуфіна. Під "хорошою біодоступністю" мають на увазі, що в організмі ефективно діятиме достатня частина налбуфіна, що міститься в композиції, відносно абсорбованої кількості і здійснювати бажаний терапевтичний ефект.
За конкретним способом здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції згідно з визначенням вище для її застосування в якості лікарського засобу для лікування болю, бо переважно для лікування болів, що не є хронічними.
Перевага композицій з негайним вивільненням за винаходом для такого застосування полягає в тому, що вони дозволяють швидко лікувати біль на відміну від композицій з уповільненим вивільненням.
Болі, які можна лікувати фармацевтичними композиціями за винаходом, можуть бути викликані будь-якими причинами, наприклад, біль, породжений лікуванням залежності від опіоїдів, раком, аутоїмунними захворюваннями, інфекціями і травмами і тому подібним.
Переважно біль, який лікують композицією за винаходом, породжений лікуванням залежності від опіоїдів.
За конкретним способом здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції згідно з визначенням вище для її застосування в якості лікарського засобу для лікування залежності від опіоїдів.
Короткий опис фігур
На фігурі 1 представлені різні профілі розчинення налбуфіна залежно від рН.
На фігурі 2 представлена процентна доля розчиненого налбуфіна залежно від часу для композиції з прикладу 5 в різних умовах проведення випробування.
Приклади
Отримання фармацевтичних композицій у формі пігулок.
Нижче описані композиції і способи отримання 9 типів композицій (приклад 1, приклад 2, приклад 3, приклад 4, приклад 5, приклад б, приклад 7, приклад 8, приклад 9):
Приклад 1: пігулки зі вмістом З0 міліграм
Склад
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій : - зважування початкових матеріалів (ваги); - змішування налбуфіна, очищеної води і повідону (гвинтовий змішувач); - розчинення суміші і комплексоутворювання (псевдозріджений шар СРСОЗ, Умігеег і перистальтичний насос); - покриття манітолу сумішшю і висушування покритого таким чином манітолу з отриманням
Зо гранул; - просіювання гранул (сито з діаметром отворів 600 мкм, вібраційне сито, сита 630, 500 і 400
МКМ); - змазування гранул додаванням тальку (змішувач Егмека і кубічний резервуар над л); - змішування і змазування гранул манітолом, повідоном, кросповідоном, колоїдним безводим двоокисом кремнію і стеарилфумаратом натрію (змішувач Егуека і кубічний резервуар на 8 л); - отримання пігулок з суміші (поворотний прес ЗМІАС КР2080, пуансон 13 мм).
Приклад 2: пігулки зі вмістом З0 міліграм
Склад
Авісель РН 200 (Амісе! РН 200) (грануляційна основа)
Таблетоза 80 (Таріенозе 80) (грануляційна основа)
СепіфільміР О14(Зерййт РОТ) 77777771 11111714897 | 900
Спирт96" Зигпіп Рпагтасецісайсотроїйоп./-/////77777771Ї11111111Ї1-
ОЮчищенаводаї/-/-:/ 11111111
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій : - зважування початкових матеріалів (ваги); - змішування налбуфіна, тальку і Таріенозеф і АмісеІФ); - отримання зв'язуючого розчину змішуванням повідону і очищеної води; - розпорошення зв'язуючого розчину на першу суміш з отриманням грануляту; - висушування отриманого грануляту в псевдозрідженому шарі; - змазування додаванням стеарату магнію і колоїдного безвологого двоокису кремнію; гомогенізація і додавання до грануляту; - пряме пресування суміші; - приготування суспензії для покриття плівкою: ЗерійтФ І РО14 і спирт; - покриття плівкою, потім висушування.
Приклад 3: пігулки зі вмістом 10 міліграм
Склад
Авісель РН 200 (Амісекю РН 200) (мікрокристалічна целюлоза) (грануляційна основа) " " лактози) (грануляційна основа) " "
Аеросил 200 (АегозіїФ 200) (двоокис кремнію)
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій: - зважування початкових матеріалів (ваги); - гомогенізація в кубічному змішувачі (8 л), 5 хвилин при 150 об/хв. (налбуфін, Амісе(ю РН 200, тальк, Аегозікю 200, Таріенозеф 80 і РМР КЗ0О); - змазування суміші стеаратом магнію впродовж 1 хвилини при 150 об/хв.; - пресування суміші на Ког5сп (0009, діаметр 9); - приготування розчину для покриття плівкою з 5еріїйт І РО14 і очищеної води на магнітній пластинці; - нанесення водного покриття на спресовану суміш на ГАЕ ОРСО 1.
Приклад 3-1: пігулки зі вмістом 50 міліграм
Склад
Авісель РН 200 (Амісейю РН 200) (мікрокристалічна целюлоза) (грануляційна основа)
Сепіфільм ІВ. 777 (Зерійт ІВ. 7773)
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій : - зважування початкових матеріалів (ваги); - гомогенізація в кубічному змішувачі (8 л), 5 хвилин при 150 об/хв. (налбуфін, Амісект, лактоза, РМР СІ. і ароматизатор); - змазування суміші стеаратом магнію впродовж 1 хвилини при 150 об/хв.; - пресування суміші на Ког5сп (5009, діаметр 9); - приготування розчину для покриття плівкою з Берт ІК 777, очищеної води і ароматизатора на магнітній пластинці; - нанесення водного покриття на спресовану суміш на ГАЕ оРСО 1.
Приклад 4: гранули зі вмістом 10 міліграм
Склад
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій: - зважування початкових матеріалів (ваги); - диспергування ПЕГ 400, налбуфіна, сукралози, маскуючого ароматизатора, карамелевого ароматизатора в етанолі (змішувач); - просочення (змішувач і перистальтичний насос) неузиліну (Меизійп ОРІ 2) цією сумішшю, калібрування (ротор, що коливається) і висушування (осушувач з псевдозрідженим шаром, розпорошувальний резервуар згори); - додавання РМР 30 ії очищеної води і гранулювання отриманої суміші (осушувач з псевдозрідженим шаром, розпорошувальний резервуар згори); - калібрування гранул (ротор, що коливається, і сито 800 мкм); - додавання Зерійт І РО14 і води для покриття часток плівкою і висушування (гранулятор з псевдозрідженим шаром, резервуар УуигетТег); - змазування покритих плівкою часток тальком (кубічний змішувач).
Зо Приклад 5: пігулки зі вмістом 30 міліграм
(міліграм)
Очищенаводаї//-/-:/ 1!
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій : - зважування початкових матеріалів (ваги); - змішування налбуфіна, тальку і Таріенозеф (грануляційна основа); - отримання зв'язуючого розчину змішуванням очищеної води і РМР КЗО; - розпорошення зв'язуючого розчину на першу суміш з отриманням грануляту; - висушування отриманого грануляту в псевдозрідженому шарі; - змішування Амісе!Ф), Аегозіке і Роїуріазаопе Хі, гомогенізація і додавання до грануляту; - змазування суміші додаванням стеарату магнію; - пряме пресування суміші; - приготування суспензії для покриття плівкою: ЗерйтФ І РО14 і очищена вода; - покриття плівкою, потім висушування.
Приклад 6: Порівняльне дослідження часу руйнування пігулок з композицією із застосуванням різних грануляційних основ
Заміна Таблетози 80 (Табіенозе 80) гліцерофосфатом кальцію 000опентоюнняяи 000773 Тнявні 0 Торннноу
Г міліграм /о м міліграм
Очищенавода.ї /-/-:/77777гг11111111111111 1 13272
Кількості початкових матеріалів дуже близькі до таких композиції з прикладу 5. У цій композиції пігулок, покритих оболонкою, була змінена тільки грануляційна основа.
Були випробувані пігулки з композиції, приведеної вище, і пігулки з композиції з прикладу 5.
Їх піддали постійному перемішуванню в апараті для розчинення в середовищі з температурою, яка підтримувалася на рівні 37,0 "С (чї/- 0,5 "С). Поршневим насосом і приладдям для відбору проб проби відбирали через 5, 10, 15, 30 ї 60 хвилин. Потім відібрані проби аналізували методом ВЕЖХ.
Були встановлені наступні умови розчинення: - апарат 1 згідно з вимогами Фармакопеї США (О5Р «711») (апарат з кошиками) - Швидкість обертання : 50 об/хв. - Середовище розчинення : НСІ 0,1
Зо - Об'єм: 500 мл - Матеріал для випробування: одна пігулка зі вмістом 30 міліграм.
Час руйнування цих пігулок, покритих оболонкою, складає більше 8 годин 30 хв.
Час руйнування в тих же умовах випробування для пігулок з прикладу 5 складає від 5 до 8 хвилин.
Приклад 7: Дослідження розчинення в середовищах з різним показником рн
Умови проведення випробувань були ідентичними умовам, які були створені при попередньому порівняльному дослідженні.
В ході цього дослідження були випробувані ряд середовищ з різними показниками рН : НСІ
ОМ, рН1, 2; 4,51 6, 8 (Фіг. 1).
Було встановлено, що рН і природа середовища практично не робили впливу на профіль розчинення композиції.
Приклад 8: Розчинність композицій
Підвищення біодоступності композицій оцінювали залежно від розчинення фармацевтичної форми.
Форма з негайним вивільненням є формою, в якій кількості речовини, що вивільняється, складає щонайменше 7595 впродовж сорока п'яти хвилин ("Керівництво для промисловості по тестуванню розчинення твердих дозованих форм негайного вивільнення 1997, Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами (ЕСА), Центр оцінки і дослідженні біопрепаратів (СОЕК)У). Виміром розчинення були отримані профілі розчинення різних композицій.
Для цієї мети був використаний апарат для розчинення, оснащений лопатями. Композиції піддавали постійному перемішуванню при 50 об/хв. в резервуарі, що містить 500 мл очищеної води, температура якої підтримувалася на рівні 37 70.
Відбір проб проводили у встановлені періоди часу впродовж 1 години, потім проби аналізували методом ВЕРХ з виявленням в ультрафіолетовій області при довжині хвилі 285 нм.
Композиція з прикладу 1 11111111 Часбв)о// | 5 | 15 | з0 | «5 ерозчинення.д | Налбуфін.// | 84 | 96 | 97 | 97
Композиція з прикладу З 11111111 Часова | 5 | 715. | з0 розчинення.д | Налбуфін.// | 84 | 93 | 96
Зо Композиція з прикладу 4 11111111 Часова | 5 | ло | 75 розчинення.д | Налбуфін./// | 97 | 99 | 98
Як показують результати цих дослідів, представлені різні композиції, які були спеціально розроблені для забезпечення дуже швидкого розчинення, відповідають визначенню.
Приклад 9: Фармакокінетичне дослідження
Дослідження фази 1, відкрите, в двох варіантах, було проведено на наступних композиціях: - пероральна композиція з прикладу 1 (пігулки зі вмістом 30 міліграм); - внутрішньовенна форма (ВВ) налбуфіна, що приймається перорально.
Проведене дослідження включало введення одноразової дози 8 здоровим добровольцям чоловічої статі натщесерце (4 добровольці на варіант). Заміряли різні параметри: Ттах (час, після закінчення якого розчиняється максимальна кількість композиції), Стах (максимальна розчинена кількість композиції) Її АОС (поверхня під кривою залежності концентрація/ час). Були отримані наступні результати:
Таблиця 1
Ттах на базі середніх значень (година) приймається перорально "
Можна відмітити, що показник Ттах злегка зміщений у твердої пероральної форми за винаходом в порівнянні з рідким розчином налбуфіна.
Таблиця 2
Фармакокінетичні параметри, середньоарифметичне значення дис АШМсіпі . Стах Ттах ж ж
Композиція (нг/мл (нг/мл (нг/мл) | (година) годин годин
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 30,93 38,08 міліграм
Пероральний розчин, З0 міліграм (для порівняння) форма для ВВ введення, що 9,34 0,71 33,06 39,07 приймається перорально
Можна відмітити, що без урахування легкого зміщення показника Ттах фармакокінетичні параметри у твердої форми за винаходом порівнянні з такими у перорального розчину.
Таблиця З
Відносна біодоступність (на базі середньоарифметичного значення, стандартизованого за дозою)
Композиція . . . відношення | відношення | відношення
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 міліграм/ пероральний розчин, З0 міліграм (для 0,85 0, 95 0,97 порівняння)
Таблиця 4
Фармакокінетичні параметри, середньометричне значення . Стах АЦСІ (нг/мл" А!ЦМСіп! (нг/мл"
Композиція (нг/мл) годину) годину)
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 2622 81,80 міліграм
Пероральний розчин, 30 міліграм (для 2972 ЗАТ порівняння)
Таблиця 5
Відносна біодоступність (на базі середньогеометричного значення, стандартизованого за дозою)
Композиція . . . відношення | відношення | відношення
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 міліграм/ пероральний розчин, З0 міліграм (для 0,78 0,88 0, 92 порівняння)
Ці дані показують, що біодоступність випробуваної твердої пероральної форми близька до такої, як зафіксована у формі для ВВ, що приймається перорально; відзначається легке зміщення показника Ттах, але вивільнення залишається дуже швидким, і це не зменшує шуканий терапевтичний ефект.
Приклад 10: Дослідження порівняно з пероральним стандартним розчином
Результати попереднього дослідження порівняли з даними, узятими з бібліографії. На підставі лінійності дози, що вводиться, були отримані наступні значення:
Таблиця 6
Фармакокінетичні параметри (середньоарифметичне значення (доза, стандартизована по ЗО міліграм)) . Стах АЦСІ (нг/мл" А!ЦМСіп! (нг/мл"
Композиція (нг/мл) годину) годину)
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 30,93 38,08 міліграм
Пероральний розчин налбуфіна, 30 30,93 8425 міліграм
Таблиця 7
Відносна біодоступність (на базі середньоарифметичного значення, стандартизованого за дозою З0 міліграм)
Композиція . . . відношення | відношення | відношення
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 міліграм/ пероральний розчин, З0 міліграм (для 1,15 1,00 1 порівняння)
Таблиця 8
Фармакокінетичні параметри (середньогеометричне значення, стандартизоване за дозою 30 міліграм) . Стах АЦСІ (нг/мл" А!ЦМСіп! (нг/мл"
Композиція (нг/мл) годину) годину)
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 2622 31,8ф міліграм
Пероральний розчин налбуфіна, 30 міліграм 28,15 31,57
Таблиця 9
Відносна біодоступність (на базі середньогеометричного значення, стандартизованого за дозою З0 міліграм)
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 міліграм/пероральний що . 1,08 0,93 | 1,01 розчин, З0 міліграм (для порівняння)
На підставі середньогеометричних даних заявлена біодоступність перорального розчину налбуфіна порівняна з такою, як відмічена для твердої форми.
Приклад 11: Дослідження порівняно з пероральним стандартним розчином
Друге дослідження фази 1, в одному варіанті, було проведено на пероральній композиції з прикладу 2 (пігулки зі вмістом З0 міліграм)
Це дослідження полягало у введенні одноразової дози 30 міліграм налбуфіна 12 здоровим добровольцям чоловічої статі натщесерце. Заміряли різні параметри: Ттах (час, після закінчення якого розчиняється максимальна кількість композиції) Стах (максимальна розчинена кількість композиції) і АОС (поверхня лід кривою залежності концентрація/час).
Отримані результати порівняли з даними, отриманими при дослідженні прикладу 9 для форми налбуфіна для внутрішньовенного введення (ВВ), що приймається перорально.
(нг/мл) (година) | (нг/мл"годину) міліграм порівняння)
Тут також отримані схожі показники. Помітно, що значення Стах і АС близькі. Ттах коротше для композиції з прикладу 2.
Claims (7)
1. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 30 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/Не| 18,65 Тальк 2,70 Колоїдний безводний двоокис кремнію 0,45 Авісель РН 200 (Амісе! РН 200) (грануляційна основа) 14,00 Таблетоза 80 (Таріенозе 80) (грануляційна основа) 48,00 Повідон 4,50 Стеарат магнію 0,45 Сепіфільм ГР 014 (Зеріййті Р 014) 9,00 Кросповідон 2,25
2. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 30 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/нсі 4,69 Повідон 37,80 Манітол (грануляційна основа) 54,58 Кросповідон 2,00 Колоїдний безводний двоокис кремнію 0,10 Стеарилфумарат натрію 0,50 Тальк 0,33
3. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 10 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/Не| 11,86 Авісель РН 200 (АмісеІ РН 200)(мікрокристалічна целюлоза) (грануляційна основа) 2,70 Тальк 1,83 Таблетоза 80 (Табіенозе 80) агломерований моногідрат а- лактози)(грануляційна основа) 53,28 Стеарат магнію 0,46 Аеросил 200 (Аегозії 200) (двоокис кремнію) 0,46 РМР КЗО 4,56 Сепіфільм ГІ Р. 014 (Зерійт І Р 014) (покриття оболонкою) 9,13
4. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 50 мг пігулки, що містить (90): Налбуфін/Не| 20,55 Авісель РН 200 (Амісе! РН 200) (мікрокристалічна целюлоза) (грануляційна основа) 47,53 РМР С. 4,98
Лактоза 22,02 Стеарат магнію 0,50 Ароматизатор 3,98 Сепіфільм ІА 777 (Зерійт ІВ 777) 0,44
5. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 10 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/нсі 1,99 Маскувальний ароматизатор 29,20 РЕС (ПЕГ) 400 27,80 Сукралоза (підсолоджувач) 3,69 Карамельний ароматизатор 2,56 Неузілін ОРІ 2 (Мешзіїйп ОРІ 2) (грануляційна основа) 21,29 Повідон КЗО (РМР) 6,49 Сепіфільм І Р 014 (Зерійт Р 014) 6,49 Тальк 0,50
6. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 30 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/Не| 20,31 РМР КЗО 6,65 Поліпластдон Ікс Ел-10 (Роїуріаздопе ХІ -10) 2,38 Авісель РН 200 (Амісе! РН 200) 1,76 Таблетоза 80 (Табіенозе 80) 62,16 Аеросил 200 (Аегозвії 200) 0,10 Стеарат магнію 0,48 Тальк 1,92 Сепіфільм ГР 014 (Зерійті Р 014) 4,81
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, для лікування болю, який породжений лікуванням залежності від опіоїдів. 100 ШИ ен й - Д о р, І ---- НО : 60 | тенннфнняю НОЇ 0 М Е і ---- - рН1 з аїі у -Ж- рН
0. Я пнннуннн ДН 6,8 у Я й й 0 я 0 10 29 30 40 50 бо Час, (хв)
Фіг. 1
100, удининнетнннния й рин б, о А Ка СЕ ; ; - й | яяекееКошики - 50 обіха х бо Мі, диннфоКоціики «50 об/хв : Ух гу /; пннтгзеня Лопаті - 50 об/хв хЕ Ж панооефскнкя Лопаті 75 обухв й о й Х Я М й о 1 0 0 Ід 20 30 40 50 50 Час, (хв)
Фіг. 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1056689A FR2963889B1 (fr) | 2010-08-20 | 2010-08-20 | Formulations a base de nalbuphine et leurs utilisations |
PCT/FR2011/051929 WO2012022919A2 (fr) | 2010-08-20 | 2011-08-18 | Formulations à base de nalbuphine et leurs utilisations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA110945C2 true UA110945C2 (uk) | 2016-03-10 |
Family
ID=43426302
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201303394A UA110945C2 (uk) | 2010-08-20 | 2011-08-18 | Пероральна фармацевтична композиція на основі налбуфіну (варіанти) |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20130123294A1 (uk) |
EP (1) | EP2605757B1 (uk) |
JP (2) | JP2013534242A (uk) |
KR (1) | KR101801424B1 (uk) |
CN (1) | CN103025317B (uk) |
AR (1) | AR082493A1 (uk) |
AU (1) | AU2011290614B2 (uk) |
BR (1) | BR112013004016A2 (uk) |
CA (1) | CA2804333C (uk) |
CL (1) | CL2013000477A1 (uk) |
CY (1) | CY1116729T1 (uk) |
DK (1) | DK2605757T3 (uk) |
EA (1) | EA024945B1 (uk) |
ES (1) | ES2548535T3 (uk) |
FR (1) | FR2963889B1 (uk) |
HR (1) | HRP20151021T1 (uk) |
HU (1) | HUE027664T2 (uk) |
IL (1) | IL224230A (uk) |
MA (1) | MA34484B1 (uk) |
MX (1) | MX354416B (uk) |
NZ (1) | NZ605469A (uk) |
PL (1) | PL2605757T3 (uk) |
PT (1) | PT2605757E (uk) |
RS (1) | RS54244B1 (uk) |
SG (1) | SG187566A1 (uk) |
SI (1) | SI2605757T1 (uk) |
SM (1) | SMT201500257B (uk) |
TW (1) | TWI522100B (uk) |
UA (1) | UA110945C2 (uk) |
WO (1) | WO2012022919A2 (uk) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113842362A (zh) | 2012-11-14 | 2021-12-28 | 格雷斯公司 | 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物 |
US20140179727A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-26 | Trevi Therapeutics, Inc. | Methods for treating pruritus |
BR112015013984A2 (pt) * | 2012-12-14 | 2017-07-11 | Trevi Therapeutics Inc | métodos para o tratamento de prurido |
US8987289B2 (en) | 2012-12-14 | 2015-03-24 | Trevi Therapeutics, Inc. | Methods for treating pruritus |
US8637538B1 (en) | 2012-12-14 | 2014-01-28 | Trevi Therapeutics, Inc. | Methods for treatment of pruritis |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
CN105560202B (zh) * | 2016-03-11 | 2019-05-24 | 广州玻思韬控释药业有限公司 | 一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用 |
CN112703000B (zh) * | 2018-07-23 | 2024-05-31 | 特雷维治疗股份有限公司 | 慢性咳嗽、呼吸急促和呼吸困难的治疗 |
KR102664288B1 (ko) * | 2018-09-14 | 2024-05-09 | 케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 제형 |
IL296368A (en) | 2020-03-18 | 2022-11-01 | Cara Therapeutics Inc | Oligosaccharide formulations of kappa opioid receptor agonists |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4282215A (en) * | 1980-06-17 | 1981-08-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetylsalicylic acid, derivative or salt thereof |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4366159A (en) * | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
US4477457A (en) * | 1982-10-28 | 1984-10-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for inducing anorexia using nalmetrene |
US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
FI972718A0 (fi) | 1996-07-02 | 1997-06-24 | More Magic Software Mms Oy | Foerfaranden och arrangemang foer distribution av ett anvaendargraenssnitt |
US6372254B1 (en) * | 1998-04-02 | 2002-04-16 | Impax Pharmaceuticals Inc. | Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration |
JP2003520191A (ja) | 1998-09-08 | 2003-07-02 | ワトソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 薬物の親水性塩類を含有する感圧接着剤マトリックスパッチの製造方法 |
JP2001089373A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 経口投与製剤 |
BR0008059A (pt) * | 1999-12-08 | 2002-03-26 | Pharmacia Corp | Composições de valdecoxib |
US20020001617A1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-01-03 | Chang-Hyun Lee | Rapidly disintegrating tablet and process for the manufacture thereof |
US7323192B2 (en) * | 2001-09-28 | 2008-01-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Immediate release tablet |
US6680067B2 (en) | 2001-11-26 | 2004-01-20 | Oliver Yoa-Pu Hu | Controlled-release pharmaceutical preparation containing nalbuphine and a process for preparing the same |
RU2254852C1 (ru) | 2004-01-23 | 2005-06-27 | Ефим Давыдович Нежинский | Раствор для инъекций, обладающий выраженным анальгетическим действием, и способ его получения |
US8394812B2 (en) * | 2005-08-24 | 2013-03-12 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of nalbuphine |
EP1931315B1 (en) | 2005-08-24 | 2013-10-16 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of nalbuphine |
EP2018178A4 (en) * | 2006-04-25 | 2009-12-16 | Michael Victor Voronkov | ADMINISTRATION OF AN AGONIST-ANTAGONIST COMPLEX TO PATIENTS WITH OPIOID DEPENDENCE |
WO2008074098A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Alphapharm Pty Ltd | Pharmaceutical composition |
US20080207667A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Rhame Robert W | Use of nalbuphine and related compounds to treat symptoms of respiratory problems |
AU2010206724A1 (en) * | 2009-01-22 | 2011-07-28 | Nanotherapeutics, Inc. | Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby |
AU2010300641B2 (en) * | 2009-09-30 | 2016-03-17 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
-
2010
- 2010-08-20 FR FR1056689A patent/FR2963889B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-18 JP JP2013524474A patent/JP2013534242A/ja active Pending
- 2011-08-18 RS RS20150601A patent/RS54244B1/en unknown
- 2011-08-18 NZ NZ605469A patent/NZ605469A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-18 MA MA35689A patent/MA34484B1/fr unknown
- 2011-08-18 SI SI201130612T patent/SI2605757T1/sl unknown
- 2011-08-18 SG SG2013004379A patent/SG187566A1/en unknown
- 2011-08-18 PL PL11758519T patent/PL2605757T3/pl unknown
- 2011-08-18 UA UAA201303394A patent/UA110945C2/uk unknown
- 2011-08-18 DK DK11758519.0T patent/DK2605757T3/en active
- 2011-08-18 CN CN201180035176.5A patent/CN103025317B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-18 HU HUE11758519A patent/HUE027664T2/en unknown
- 2011-08-18 BR BR112013004016A patent/BR112013004016A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-08-18 CA CA2804333A patent/CA2804333C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-18 KR KR1020137002467A patent/KR101801424B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-18 PT PT117585190T patent/PT2605757E/pt unknown
- 2011-08-18 EP EP11758519.0A patent/EP2605757B1/fr active Active
- 2011-08-18 AU AU2011290614A patent/AU2011290614B2/en not_active Ceased
- 2011-08-18 US US13/810,358 patent/US20130123294A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-18 ES ES11758519.0T patent/ES2548535T3/es active Active
- 2011-08-18 WO PCT/FR2011/051929 patent/WO2012022919A2/fr active Application Filing
- 2011-08-18 MX MX2013001985A patent/MX354416B/es active IP Right Grant
- 2011-08-18 EA EA201300258A patent/EA024945B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-08-19 AR ARP110103019A patent/AR082493A1/es unknown
- 2011-08-19 TW TW100129750A patent/TWI522100B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-15 IL IL224230A patent/IL224230A/en active IP Right Grant
- 2013-02-18 CL CL2013000477A patent/CL2013000477A1/es unknown
-
2015
- 2015-09-28 HR HRP20151021TT patent/HRP20151021T1/hr unknown
- 2015-09-29 CY CY20151100862T patent/CY1116729T1/el unknown
- 2015-10-20 SM SM201500257T patent/SMT201500257B/it unknown
-
2016
- 2016-04-20 JP JP2016084673A patent/JP6173521B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-06-01 US US15/170,033 patent/US10441585B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA110945C2 (uk) | Пероральна фармацевтична композиція на основі налбуфіну (варіанти) | |
ES2912897T3 (es) | Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso | |
TWI788557B (zh) | 穩定性優異的固態製劑 | |
WO2008072534A1 (ja) | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 | |
CN108272765B (zh) | 含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用 | |
EP2563340A2 (en) | Water soluble pharmaceutical composition | |
CN105213425A (zh) | 一种治疗高血压的复方利血平口腔崩解片及其制备方法 | |
JP6755345B2 (ja) | 不連続相および連続相からなる凝集単位を含む微粒剤形 | |
JP6590436B1 (ja) | 安定性に優れた固形製剤 | |
KR101067224B1 (ko) | 이부프로펜 함유 서방출성 시럽제 및 그의 제조방법 | |
WO2023063381A1 (ja) | 粉末製剤 | |
JP2022151564A (ja) | 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤 | |
JP2022135317A (ja) | リナグリプチン製剤 | |
CN108567749A (zh) | 一种适合儿童服用的左旋奥拉西坦口服制剂及其制备方法 | |
CN108721226A (zh) | 含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物及其制备方法 |