UA110945C2 - Пероральна фармацевтична композиція на основі налбуфіну (варіанти) - Google Patents

Пероральна фармацевтична композиція на основі налбуфіну (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA110945C2
UA110945C2 UAA201303394A UAA201303394A UA110945C2 UA 110945 C2 UA110945 C2 UA 110945C2 UA A201303394 A UAA201303394 A UA A201303394A UA A201303394 A UAA201303394 A UA A201303394A UA 110945 C2 UA110945 C2 UA 110945C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
nalbuphine
pharmaceutical composition
oral pharmaceutical
composition
talc
Prior art date
Application number
UAA201303394A
Other languages
English (en)
Inventor
Крістоф Лєбон
Паскаль Сюплі
Давід Олів'є Поль
Original Assignee
Дебрежа Е Асос'Є Фарма
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43426302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA110945(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дебрежа Е Асос'Є Фарма filed Critical Дебрежа Е Асос'Є Фарма
Publication of UA110945C2 publication Critical patent/UA110945C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується пероральної фармацевтичної композиціяї з негайним вивільненням, що містить налбуфін або одну з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше одну гідрофільну грануляційну основу, одну гідрофільну зв'язуючу речовину і одну змащуючу речовину.

Description

Область техніки, до якої належить винахід
Об'єктом заявленого винаходу є нова фармацевтична композиція, що містить налбуфін, а також її застосування при лікуванні болю.
Попередній рівень техніки
Біль є дуже частим погіршенням здоров'я і відповідає одному з симптомів, який найчастіше лікують при проведенні терапії.
Так, мільйони людей постійно страждають від болів, що періодично повторюються, не отримуючи повною мірою задовільного лікування в плані полегшення симптомів.
У минулому при лікуванні болю широко використовувалися похідні морфіну, і їх застосування ще значно зросло впродовж останніх десяти років,
Налбуфін є напівсинтетичним опіоїдним похідним класу агоністів к-рецепторів і антагоністів ц-рецепторів, що відносяться до ряду фенантренів. Ця молекула внесена в список для стадії ПА по класифікації ВОЗ. Вона має болезаспокійливу дію, рівноцінну дії морфіну, і вдесятеро сильнішу, ніж дія пентазоцину.
Його також застосовують в анестезії. Інтерес також представляє те, що в порівнянні з іншими опіоїдними похідними він у меншій мірі викликає пригноблення дихання і залежність.
Дійсно, перераховані нижче властивості роблять налбуфін ідеальним анальгетиком: швидкість дії, інтенсивність дії, слабкий пригнічуючий ефект по відношенню до серцево- судинної системи і дихальної системи і відсутність аддиктогенної дії.
Проте, якщо налбуфін добре абсорбується при внутрішньовенному введенні (ВВ), його абсорбція при пероральному прийомі невисока і мінлива унаслідок вираженого ефекту першого проходження через печінку. Таким чином, форми налбуфіну, що випускаються нині, призначені для парентерального, внутрішньом'язового або ректального введення з недоліками і побічними діями, які припускають ці способи введення.
Раніше були вивчені і описані різні фармацевтичні композиції, що містять налбуфін. У міжнародній заявці МО 82/03768 описана назальна форма, що складається з розчину, суспензії або мазі. Про пероральну форму не згадується.
У міжнародних заявках УМО 98/0951 і МО 00/24386 описані пластири для черезшкірного введення діючої речовини і, конкретніше, гідрохлорида налбуфіна.
Зо Патент 05 6680067 відноситься до фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням, що має форму масляній суспензії, містить знеболюючу сполуку, яка є налбуфіном у формі основи або солі, в суміші з олією для ін'єкцій. Ця композиція характеризується тим, що вона включає мікрочастки, присутні в масляній суспензії, розміром менше 100 мкм, отримані апаратом для змішування з дуже високою енергією, який дозволяє отримати частки розміром менше 100 мікрон.
У російській заявці на патент КО 02/254852 описаний розчин гідрохлорида налбуфіна для ін'єкцій.
Міжнародна заявка МО 2007/025005 відноситься до композицій з уповільненим вивільненням налбуфіна або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, призначених для перорального введення; у цій заявці описані композиції, що містять налбуфін або одну з його солей і систему доставки з уповільненим вивільненням, причому згадана система включає щонайменше одне гідрофільну сполуку, щонайменше одну зшиваючу речовину і щонайменше один фармацевтичний розчинник або щонайменше одну гідрофільну сполуку, щонайменше одну зшиваючу речовину, щонайменше один фармацевтичний розчинник і щонайменше одну катіонну зшиваючу речовину, відмінну від першої зшиваючої речовини або щонайменше одну гідрофільну сполуку і щонайменше одну катіонну зшиваючу речовину і щонайменше один фармацевтичний розчинник.
Міжнародна заявка УМО 2005/127683 також відноситься до композицій, в основному з уповільненим вивільненням налбуфіна або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, призначених для перорального введення.
Суть винаходу
Одне із завдань представленого тут винаходу полягає в тому, щоб запропонувати клініцистові пероральну форму налбуфіна, що має швидку дію, близьку до такого форми для ВВ введення, і досить вираженою.
Дійсно, нині не існує пероральної композиції негайної дії, оскільки було відмічено, що композиції негайної дії, які були випробувані до заявленого моменту, мають слабку біодоступність внаслідок ефекту болюса, який викликає насичення ферментної системи печінки (цитохром р 450), що пояснює інтенсивні дослідження з метою розробки форми з уповільненим вивільненням.
Ще одна складність застосування пероральної форми налбуфіна полягає в дуже неприємному і вираженому смаку діючої речовини, що перешкоджає його безпосередньому застосуванню у вигляді розчину. Тому мається на увазі маскування смаку звичайними хитрощами за допомогою галенових препаратів (ароматизація і покриття захисною оболонкою), які перешкоджатимуть негайному вивільненню діючої речовини.
З цієї причини дослідження були більшою мірою спрямовані на композиції з уповільненим вивільненням.
Метою заявленого винаходу є надання нової твердої пероральної фармацевтичної композиції, що містить налбуфін, забезпечує швидке розчинення і біодоступність, рівноцінну такої форми налбуфіна у вигляді розчину.
Так, заявлений винахід відноситься до пероральної фармацевтичної композиції з негайним вивільненням, що містить налбуфін або одну з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше одну гідрофільну грануляційну основу, одну гідрофільну зв'язуючу речовину і одну змащуючу речовину.
Під терміном "гідрофільний" мають на увазі будь-яку речовину, що є розчинна або диспергує у воді або в полярному розчиннику.
За переважним способом здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить виключно налбуфін або одну з його фармацевтично прийнятних солей в якості діючої речовини, переважно гідрохлорид налбуфіна.
Заявлений винахід є наслідком несподіваного виявлення винахідниками, що фармацевтична пероральна композиція з негайним вивільненням, що містить налбуфін і щонайменше одну гідрофільну грануляційну основу, одну гідрофільну зв'язуючу речовину і одну змащуючу речовину, дозволяє забезпечити хорошу розчинність і, отже, біодоступність, рівноцінну такої розчиненої форми налбуфіна для ін'єкцій при прийомі через рот. Таким чином, композиція за винаходом має ефективність при лікуванні болю, еквівалентного такій композиції для ін'єкцій, і забезпечує негайне вивільнення активної сполуки для швидкого лікування болю.
Так, заявлений винахід описує пероральну композицію з негайним вивільненням налбуфіна, що дозволяє отримати іп мімо результати, що можуть бути порівняні з такими композиції налбуфін для ін'єкцій у вигляді розчину, що приймається перорально.
Зо Вираз фармацевтична композиція "з негайним вивільненням" включає усі фармацевтичні композиції, міра вивільнення і абсорбції у яких не були змінені, конкретніше, без ефекту уповільненого вивільнення за рахунок якої-небудь обробки, пов'язаної з галеновим препаратом.
У заявленому випадку, негайне вивільнення досягається застосуванням щонайменше однієї гідрофільної грануляційної основи, однієї гідрофільної зв'язуючої речовини і однієї змащуючої речовини, схвалених для фармацевтичного застосування, які не істотно не подовжують вивільнення або абсорбцію композиції. Вираз "з негайним вивільненням" виключає композиції, адаптовані для так званого "пролонгованого", "уповільненого" або "контрольованого" вивільнення. Переважно форма з негайним вивільненням є формою, для якої кількість речовини, що вивільняється, складає щонайменше 7595 впродовж сорока п'яти хвилин ("Керівництво для промисловості по тестуванню розчинення твердих дозованих форм негайного вивільнення 1997, Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами (ЕВА), Центр оцінки і дослідженні біопрепаратів (СОЕК)").
Переважно, композиція за винаходом не містить зшиваючу речовину, здатну у присутності гідрофільної сполуки утворювати матрицю, яку можна застосовувати для уповільненого вивільнення діючої речовини. Під зшиваючою речовиною мають на увазі, наприклад, гомополісахариди, серед яких гуарова камедь, камедь ріжкового дерева, або катіонові зшиваючі речовини.
Композиція може характеризуватися своєю кінетикою вивільнення іп міо. Переважно композиція з негайним вивільненням за винаходом має кінетику вивільнення іп міг, що дорівнює або перевищує 8095 за 45 хвилин.
Вираз "налбуфін або одна з його солей" включає за винаходом налбуфін, гідрохлорид/Нсе налбуфіна, складні ефіри налбуфіна, а також їх фармацевтично прийнятні солі, їх комплекси і похідні. Переважно, налбуфін за винаходом має форму гідрохлорида. Термін "фармацевтично прийнятні" відноситься до молекул і композицій, які не викликають побічних, алергічних або небажаних реакцій при введенні ссавцеві, конкретніше, людині.
Композиція за винаходом містить гідрофільну грануляційну основу, гідрофільну зв'язуючу речовину і змащуючу речовину. Переважно гідрофільну грануляційну основу, гідрофільну зв'язуючу речовину і змащуючу речовину вибирають так, щоб забезпечити дуже швидке розчинення діючої речовини, що дозволяє таким чином швидко лікувати біль. Переважно бо гідрофільну грануляційну основу, гідрофільну зв'язуючу речовину і змащуючу речовину вибирають так, щоб вивільнення діючої речовини не мінялося залежно від коливань рН, що дозволяє приймати композиції за винаходом незалежно від їжі, яка може змінювати рН в шлунку.
Дійсно, композиції за винаходом призводять до майже "імпульсного" вивільнення діючої речовини.
Вираз "грануляційна основа" включає усі сполуки, що дозволяють гранулювати фармацевтичну композицію за винаходом.
Під "грануляцією" мають на увазі усі способи, що дозволяють трансформувати кристалічні або аморфні частки порошку в тверді агрегати, більш менш міцні і більш менш пористі.
Переважно гідрофільну грануляційну основу вибирають з групи, що включає багатоатомні спирти, наприклад, маніт, сорбіт, мальтит або ксиліт, лактозу, дикальційфосфат, карбонат, наприклад, карбонат кальцію, калію, магнію або натрію, глюконат, похідне двоокису кремнію, наприклад, силікат, такий як силікат магнію алюмінію (неузилін - МеибійпФ ШОРІ2), кристали цукру, похідні крохмалю, сахарозу, полівінілпіролідон (РУР) або одну з його похідних, похідну целюлози, наприклад, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу або карбокиметилцелюлозу, поліетиленгліколь або одну з його похідних, окремо або в суміші.
Також переважно гідрофільну грануляційну основу за винаходом вибирають з числа манітолу, полівініллпіролідону або однієї з його похідних, багатоатомного спирту, лактози, похідної целюлози, наприклад, метилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози або карбоксиметилцелюлози, поліетиленгліколю або однієї з його похідних і похідного двоокису кремнію. За переважним способом здійснення грануляційна основа є лактозою.
Вираз "щонайменше одна грануляційна основа" вказує, що фармацевтична композиція за винаходом може містити одну, дві, три або більшу кількість різних грануляційних основ.
Композиція за винаходом також містить щонайменше одну гідрофільну зв'язуючу речовину.
Зв'язуюча речовина за винаходом може бути вибрана з числа камеді, наприклад, аравійської або адрагантової камеді, желатину, крохмалів, мальтодекстринів, поліетиленгліколю, наприклад
РЕС (ПЕГ) 4000 або 6000, РМР або однієї з його похідних, розчинів сахарози, глюкози або сорбіту, багатоатомного спирту, лактози, карбомерів, похідної целюлози, наприклад метилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози або карбоксиметилцелюлози.
Зо Переважно зв'язуючу речовину вибирають з групи, включаючою РМР або одну з його похідних, багатоатомний спирт, лактозу, похідну целюлози, наприклад, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу або карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь або одну з його похідних, камеді, наприклад, аравійську або адрагантову камедь, і карбомери.
За переважним способом здійснення зв'язуюча речовина є РМР.
Вираз "щонайменше одна гідрофільна зв'язуюча речовина" вказує, що фармацевтична композиція за винаходом може містити одне, два, три або більшу кількість різних зв'язуючих речовин.
Композиція також містить щонайменше одну змащуючу речовину. Змащуюча речовина за винаходом може бути вибрана з діоксиду силікону, стеарату магнію, колоїдного безводого двоокису кремнію, стеарилфумарата натрію або тальку.
Вираз "щонайменше одна змащуюча речовина" вказує, що фармацевтична композиція за винаходом може містити одне, два, три або більшу кількість різних змащуючих речовин.
Змащуючу(ї) речовину (и) вибирають так, щоб вони не впливали на кінетику вивільнення діючих(ої) речовини).
За переважним способом здійснення композиція містить три різні змащуючі речовини.
Композиція за винаходом може містити інші сполуки, наприклад, щонайменше один ексципієнт. Переважно ексципієнт, який можна застосовувати в композиції за винаходом, вибирають з числа ароматизаторів або речовин, що маскують смак, підсолоджувачів, ексципієнтів, що підфарбовують, і дезінтегрантів, таких як полівінілпіролідон. У композиції за винаходом особливо бажані ароматизатори і речовини, що маскують смак, а також підсолоджувачі для усунення або згладжування неприємного смаку налбуфіна.
Під "ароматизатором" мають на увазі будь-яку речовину, вживану у фармацевтичній промисловості, призначену для включення в композицію з тим, щоб змінити або замаскувати їх смак або запах. Можна також погодитися на застосування підсолоджувачів, які є натуральними або синтетичними продуктами, що мають солодкий смак. Переважно застосовують фармакологічно прийнятні підсолоджувачі, такі як замінники цукру (похідні багатоатомних спиртів, природні похідні: стевія, тощо) і підсолоджувачі, що мають виражений смак (аспартам, цикламат, сахарин, тощо).
Композиція за винаходом може також містити щонайменше одну плівкоутворюючу речовину, 60 зокрема щоб забезпечити покриття зв'язуючою оболонкою, підвищити стабільність лікарського засобу або замаскувати смак. Переважно плівкоутворюючу речовину вибирають з числа похідних целюлози, гідроксипропілметилцелюлози, похідних пропіленгліколю, похідних полівінілпіролідону, воску, акрилових похідних (наприклад, Ецйдгадікю |, КІ, 5) і карбомерів.
Конкретніше, плівкотвірну речовину вибирають так, щоб вона маскувала смак, не впливаючи на кінетику вивільнення діючої речовини. Плівкотвірна речовина переважно є гідрофільною.
Композиція за винаходом є спеціальним поєднанням ексципієнтів, які дозволяють отримати пероральну форму з "імпульсним" вивільненням. Це "імпульсне" вивільнення дозволяє забезпечити дуже швидке вивільнення діючих(ої) речовин(и). Дійсно, з композицією за винаходом кількість речовини, що вивільняється, складає щонайменше 9595 впродовж п'ятнадцяти хвилин. У традиційної форми з негайним вивільненням кількість речовини, що вивільняється, складає щонайменше 7595 впродовж сорока п'яти хвилин ("Керівництво для промисловості по тестуванню розчинення твердих дозованих форм негайного вивільнення 1997, Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами (БОА),
Центр оцінки і дослідженні біопрепаратів (СОЕК)). За переважним способом здійснення композиція за винаходом додатково містить: - принаймні, один дезінтегрант; - принаймні, один ексципієнт.
Композиція за винаходом може бути доповнена ексципієнтами, наприклад, одним або декількома добавками для пресування.
По деяких переважних способах здійснення фармацевтична композиція за винаходом містить менше 3095 ваг. налбуфіна, переважно від 4 до 3095 ваг. налбуфіна і найприйнятніше від 18 до 2295 ваг. налбуфіна по відношенню до загальної ваги композиції.
По деяких переважних способах здійснення фармацевтична композиція за винаходом містить щонайменше 4595 ваг. гідрофільної грануляційної основи, переважно від 45 до 7095 ваг. і прийнятніше від 55 до 6595 ваг. гідрофільної грануляційної основи по відношенню до загальної ваги композиції.
По деяких переважних способах здійснення фармацевтична композиція за винаходом містить менше 1095 ваг. гідрофільної зв'язуючої речовини, переважно від 2 до 1095 ваг. і найприйнятніше від 4 до 895 ваг. зв'язуючої речовини по відношенню до загальної ваги
Зо композиції.
По деяких переважних способах здійснення фармацевтична композиція за винаходом містить менше 1095 ваг. змащуючої речовини, переважно від 0,9 до 795 ваг. і найприйнятніше від 2 до 395 ваг. змащуючої речовини по відношенню до загальної ваги композиції.
За переважним способом здійснення винаходу конкретніше композиція містить: - від 4 до 3095 ваг. налбуфіна; - від 45 до 7095 ваг. лактози; - від 2 до 1095 ваг. РМР; і - від 0,9 до 7902 ваг. щонайменше однієї змащуючої речовини з додаванням ексципієнтів.
Фармацевтична композиція за винаходом призначена для перорального прийому.
Фармацевтична композиція за винаходом переважно виготовляється в твердій формі.
Тверді форми за винаходом включають зокрема пігулки, гранули, грануляти, мікрогранули, капсули, желатинові капсули, під'язикові пігулки, пастили, пігулки, порошки, крохмальні пігулки, перепічки і драже. Переважно, тверду форму за винаходом вибирають з групи, що включає пігулки, гранули, грануляти, мікрогранули, желатинові капсули і пастили. Особливо переважні форми композиції за винаходом, призначені для прямого проковтування користувачем, такі як желатинові капсули або пігулки. Найпереважнішою формою є форма пігулки. Дійсно, цей спосіб прийому дозволяє досить швидко проковтувати композицію, при цьому користувача не турбує неприємний смак налбуфіна.
Прийоми, вживані для отримання твердої форми композиції за винаходом, можуть включати усі способи, відомі фахівцеві в цій області, для отримання композицій в твердій формі.
Конкретніше, ці способи можуть бути вибрані з числа методів сухого або вологого гранулювання, прямого пресування, гранулювання в псевдозрідженому шарі, покриття плівкою і сушки розпорошенням.
Композиція за винаходом переважно забезпечує хорошу біодоступність налбуфіна. Під "хорошою біодоступністю" мають на увазі, що в організмі ефективно діятиме достатня частина налбуфіна, що міститься в композиції, відносно абсорбованої кількості і здійснювати бажаний терапевтичний ефект.
За конкретним способом здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції згідно з визначенням вище для її застосування в якості лікарського засобу для лікування болю, бо переважно для лікування болів, що не є хронічними.
Перевага композицій з негайним вивільненням за винаходом для такого застосування полягає в тому, що вони дозволяють швидко лікувати біль на відміну від композицій з уповільненим вивільненням.
Болі, які можна лікувати фармацевтичними композиціями за винаходом, можуть бути викликані будь-якими причинами, наприклад, біль, породжений лікуванням залежності від опіоїдів, раком, аутоїмунними захворюваннями, інфекціями і травмами і тому подібним.
Переважно біль, який лікують композицією за винаходом, породжений лікуванням залежності від опіоїдів.
За конкретним способом здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції згідно з визначенням вище для її застосування в якості лікарського засобу для лікування залежності від опіоїдів.
Короткий опис фігур
На фігурі 1 представлені різні профілі розчинення налбуфіна залежно від рН.
На фігурі 2 представлена процентна доля розчиненого налбуфіна залежно від часу для композиції з прикладу 5 в різних умовах проведення випробування.
Приклади
Отримання фармацевтичних композицій у формі пігулок.
Нижче описані композиції і способи отримання 9 типів композицій (приклад 1, приклад 2, приклад 3, приклад 4, приклад 5, приклад б, приклад 7, приклад 8, приклад 9):
Приклад 1: пігулки зі вмістом З0 міліграм
Склад
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій : - зважування початкових матеріалів (ваги); - змішування налбуфіна, очищеної води і повідону (гвинтовий змішувач); - розчинення суміші і комплексоутворювання (псевдозріджений шар СРСОЗ, Умігеег і перистальтичний насос); - покриття манітолу сумішшю і висушування покритого таким чином манітолу з отриманням
Зо гранул; - просіювання гранул (сито з діаметром отворів 600 мкм, вібраційне сито, сита 630, 500 і 400
МКМ); - змазування гранул додаванням тальку (змішувач Егмека і кубічний резервуар над л); - змішування і змазування гранул манітолом, повідоном, кросповідоном, колоїдним безводим двоокисом кремнію і стеарилфумаратом натрію (змішувач Егуека і кубічний резервуар на 8 л); - отримання пігулок з суміші (поворотний прес ЗМІАС КР2080, пуансон 13 мм).
Приклад 2: пігулки зі вмістом З0 міліграм
Склад
Авісель РН 200 (Амісе! РН 200) (грануляційна основа)
Таблетоза 80 (Таріенозе 80) (грануляційна основа)
СепіфільміР О14(Зерййт РОТ) 77777771 11111714897 | 900
Спирт96" Зигпіп Рпагтасецісайсотроїйоп./-/////77777771Ї11111111Ї1-
ОЮчищенаводаї/-/-:/ 11111111
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій : - зважування початкових матеріалів (ваги); - змішування налбуфіна, тальку і Таріенозеф і АмісеІФ); - отримання зв'язуючого розчину змішуванням повідону і очищеної води; - розпорошення зв'язуючого розчину на першу суміш з отриманням грануляту; - висушування отриманого грануляту в псевдозрідженому шарі; - змазування додаванням стеарату магнію і колоїдного безвологого двоокису кремнію; гомогенізація і додавання до грануляту; - пряме пресування суміші; - приготування суспензії для покриття плівкою: ЗерійтФ І РО14 і спирт; - покриття плівкою, потім висушування.
Приклад 3: пігулки зі вмістом 10 міліграм
Склад
Авісель РН 200 (Амісекю РН 200) (мікрокристалічна целюлоза) (грануляційна основа) " " лактози) (грануляційна основа) " "
Аеросил 200 (АегозіїФ 200) (двоокис кремнію)
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій: - зважування початкових матеріалів (ваги); - гомогенізація в кубічному змішувачі (8 л), 5 хвилин при 150 об/хв. (налбуфін, Амісе(ю РН 200, тальк, Аегозікю 200, Таріенозеф 80 і РМР КЗ0О); - змазування суміші стеаратом магнію впродовж 1 хвилини при 150 об/хв.; - пресування суміші на Ког5сп (0009, діаметр 9); - приготування розчину для покриття плівкою з 5еріїйт І РО14 і очищеної води на магнітній пластинці; - нанесення водного покриття на спресовану суміш на ГАЕ ОРСО 1.
Приклад 3-1: пігулки зі вмістом 50 міліграм
Склад
Авісель РН 200 (Амісейю РН 200) (мікрокристалічна целюлоза) (грануляційна основа)
Сепіфільм ІВ. 777 (Зерійт ІВ. 7773)
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій : - зважування початкових матеріалів (ваги); - гомогенізація в кубічному змішувачі (8 л), 5 хвилин при 150 об/хв. (налбуфін, Амісект, лактоза, РМР СІ. і ароматизатор); - змазування суміші стеаратом магнію впродовж 1 хвилини при 150 об/хв.; - пресування суміші на Ког5сп (5009, діаметр 9); - приготування розчину для покриття плівкою з Берт ІК 777, очищеної води і ароматизатора на магнітній пластинці; - нанесення водного покриття на спресовану суміш на ГАЕ оРСО 1.
Приклад 4: гранули зі вмістом 10 міліграм
Склад
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій: - зважування початкових матеріалів (ваги); - диспергування ПЕГ 400, налбуфіна, сукралози, маскуючого ароматизатора, карамелевого ароматизатора в етанолі (змішувач); - просочення (змішувач і перистальтичний насос) неузиліну (Меизійп ОРІ 2) цією сумішшю, калібрування (ротор, що коливається) і висушування (осушувач з псевдозрідженим шаром, розпорошувальний резервуар згори); - додавання РМР 30 ії очищеної води і гранулювання отриманої суміші (осушувач з псевдозрідженим шаром, розпорошувальний резервуар згори); - калібрування гранул (ротор, що коливається, і сито 800 мкм); - додавання Зерійт І РО14 і води для покриття часток плівкою і висушування (гранулятор з псевдозрідженим шаром, резервуар УуигетТег); - змазування покритих плівкою часток тальком (кубічний змішувач).
Зо Приклад 5: пігулки зі вмістом 30 міліграм
(міліграм)
Очищенаводаї//-/-:/ 1!
Ця композиція була отримана в результаті виконання наступних операцій : - зважування початкових матеріалів (ваги); - змішування налбуфіна, тальку і Таріенозеф (грануляційна основа); - отримання зв'язуючого розчину змішуванням очищеної води і РМР КЗО; - розпорошення зв'язуючого розчину на першу суміш з отриманням грануляту; - висушування отриманого грануляту в псевдозрідженому шарі; - змішування Амісе!Ф), Аегозіке і Роїуріазаопе Хі, гомогенізація і додавання до грануляту; - змазування суміші додаванням стеарату магнію; - пряме пресування суміші; - приготування суспензії для покриття плівкою: ЗерйтФ І РО14 і очищена вода; - покриття плівкою, потім висушування.
Приклад 6: Порівняльне дослідження часу руйнування пігулок з композицією із застосуванням різних грануляційних основ
Заміна Таблетози 80 (Табіенозе 80) гліцерофосфатом кальцію 000опентоюнняяи 000773 Тнявні 0 Торннноу
Г міліграм /о м міліграм
Очищенавода.ї /-/-:/77777гг11111111111111 1 13272
Кількості початкових матеріалів дуже близькі до таких композиції з прикладу 5. У цій композиції пігулок, покритих оболонкою, була змінена тільки грануляційна основа.
Були випробувані пігулки з композиції, приведеної вище, і пігулки з композиції з прикладу 5.
Їх піддали постійному перемішуванню в апараті для розчинення в середовищі з температурою, яка підтримувалася на рівні 37,0 "С (чї/- 0,5 "С). Поршневим насосом і приладдям для відбору проб проби відбирали через 5, 10, 15, 30 ї 60 хвилин. Потім відібрані проби аналізували методом ВЕЖХ.
Були встановлені наступні умови розчинення: - апарат 1 згідно з вимогами Фармакопеї США (О5Р «711») (апарат з кошиками) - Швидкість обертання : 50 об/хв. - Середовище розчинення : НСІ 0,1
Зо - Об'єм: 500 мл - Матеріал для випробування: одна пігулка зі вмістом 30 міліграм.
Час руйнування цих пігулок, покритих оболонкою, складає більше 8 годин 30 хв.
Час руйнування в тих же умовах випробування для пігулок з прикладу 5 складає від 5 до 8 хвилин.
Приклад 7: Дослідження розчинення в середовищах з різним показником рн
Умови проведення випробувань були ідентичними умовам, які були створені при попередньому порівняльному дослідженні.
В ході цього дослідження були випробувані ряд середовищ з різними показниками рН : НСІ
ОМ, рН1, 2; 4,51 6, 8 (Фіг. 1).
Було встановлено, що рН і природа середовища практично не робили впливу на профіль розчинення композиції.
Приклад 8: Розчинність композицій
Підвищення біодоступності композицій оцінювали залежно від розчинення фармацевтичної форми.
Форма з негайним вивільненням є формою, в якій кількості речовини, що вивільняється, складає щонайменше 7595 впродовж сорока п'яти хвилин ("Керівництво для промисловості по тестуванню розчинення твердих дозованих форм негайного вивільнення 1997, Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами (ЕСА), Центр оцінки і дослідженні біопрепаратів (СОЕК)У). Виміром розчинення були отримані профілі розчинення різних композицій.
Для цієї мети був використаний апарат для розчинення, оснащений лопатями. Композиції піддавали постійному перемішуванню при 50 об/хв. в резервуарі, що містить 500 мл очищеної води, температура якої підтримувалася на рівні 37 70.
Відбір проб проводили у встановлені періоди часу впродовж 1 години, потім проби аналізували методом ВЕРХ з виявленням в ультрафіолетовій області при довжині хвилі 285 нм.
Композиція з прикладу 1 11111111 Часбв)о// | 5 | 15 | з0 | «5 ерозчинення.д | Налбуфін.// | 84 | 96 | 97 | 97
Композиція з прикладу З 11111111 Часова | 5 | 715. | з0 розчинення.д | Налбуфін.// | 84 | 93 | 96
Зо Композиція з прикладу 4 11111111 Часова | 5 | ло | 75 розчинення.д | Налбуфін./// | 97 | 99 | 98
Як показують результати цих дослідів, представлені різні композиції, які були спеціально розроблені для забезпечення дуже швидкого розчинення, відповідають визначенню.
Приклад 9: Фармакокінетичне дослідження
Дослідження фази 1, відкрите, в двох варіантах, було проведено на наступних композиціях: - пероральна композиція з прикладу 1 (пігулки зі вмістом 30 міліграм); - внутрішньовенна форма (ВВ) налбуфіна, що приймається перорально.
Проведене дослідження включало введення одноразової дози 8 здоровим добровольцям чоловічої статі натщесерце (4 добровольці на варіант). Заміряли різні параметри: Ттах (час, після закінчення якого розчиняється максимальна кількість композиції), Стах (максимальна розчинена кількість композиції) Її АОС (поверхня під кривою залежності концентрація/ час). Були отримані наступні результати:
Таблиця 1
Ттах на базі середніх значень (година) приймається перорально "
Можна відмітити, що показник Ттах злегка зміщений у твердої пероральної форми за винаходом в порівнянні з рідким розчином налбуфіна.
Таблиця 2
Фармакокінетичні параметри, середньоарифметичне значення дис АШМсіпі . Стах Ттах ж ж
Композиція (нг/мл (нг/мл (нг/мл) | (година) годин годин
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 30,93 38,08 міліграм
Пероральний розчин, З0 міліграм (для порівняння) форма для ВВ введення, що 9,34 0,71 33,06 39,07 приймається перорально
Можна відмітити, що без урахування легкого зміщення показника Ттах фармакокінетичні параметри у твердої форми за винаходом порівнянні з такими у перорального розчину.
Таблиця З
Відносна біодоступність (на базі середньоарифметичного значення, стандартизованого за дозою)
Композиція . . . відношення | відношення | відношення
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 міліграм/ пероральний розчин, З0 міліграм (для 0,85 0, 95 0,97 порівняння)
Таблиця 4
Фармакокінетичні параметри, середньометричне значення . Стах АЦСІ (нг/мл" А!ЦМСіп! (нг/мл"
Композиція (нг/мл) годину) годину)
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 2622 81,80 міліграм
Пероральний розчин, 30 міліграм (для 2972 ЗАТ порівняння)
Таблиця 5
Відносна біодоступність (на базі середньогеометричного значення, стандартизованого за дозою)
Композиція . . . відношення | відношення | відношення
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 міліграм/ пероральний розчин, З0 міліграм (для 0,78 0,88 0, 92 порівняння)
Ці дані показують, що біодоступність випробуваної твердої пероральної форми близька до такої, як зафіксована у формі для ВВ, що приймається перорально; відзначається легке зміщення показника Ттах, але вивільнення залишається дуже швидким, і це не зменшує шуканий терапевтичний ефект.
Приклад 10: Дослідження порівняно з пероральним стандартним розчином
Результати попереднього дослідження порівняли з даними, узятими з бібліографії. На підставі лінійності дози, що вводиться, були отримані наступні значення:
Таблиця 6
Фармакокінетичні параметри (середньоарифметичне значення (доза, стандартизована по ЗО міліграм)) . Стах АЦСІ (нг/мл" А!ЦМСіп! (нг/мл"
Композиція (нг/мл) годину) годину)
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 30,93 38,08 міліграм
Пероральний розчин налбуфіна, 30 30,93 8425 міліграм
Таблиця 7
Відносна біодоступність (на базі середньоарифметичного значення, стандартизованого за дозою З0 міліграм)
Композиція . . . відношення | відношення | відношення
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 міліграм/ пероральний розчин, З0 міліграм (для 1,15 1,00 1 порівняння)
Таблиця 8
Фармакокінетичні параметри (середньогеометричне значення, стандартизоване за дозою 30 міліграм) . Стах АЦСІ (нг/мл" А!ЦМСіп! (нг/мл"
Композиція (нг/мл) годину) годину)
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 2622 31,8ф міліграм
Пероральний розчин налбуфіна, 30 міліграм 28,15 31,57
Таблиця 9
Відносна біодоступність (на базі середньогеометричного значення, стандартизованого за дозою З0 міліграм)
Тверда пероральна форма з прикладу 1, 30 міліграм/пероральний що . 1,08 0,93 | 1,01 розчин, З0 міліграм (для порівняння)
На підставі середньогеометричних даних заявлена біодоступність перорального розчину налбуфіна порівняна з такою, як відмічена для твердої форми.
Приклад 11: Дослідження порівняно з пероральним стандартним розчином
Друге дослідження фази 1, в одному варіанті, було проведено на пероральній композиції з прикладу 2 (пігулки зі вмістом З0 міліграм)
Це дослідження полягало у введенні одноразової дози 30 міліграм налбуфіна 12 здоровим добровольцям чоловічої статі натщесерце. Заміряли різні параметри: Ттах (час, після закінчення якого розчиняється максимальна кількість композиції) Стах (максимальна розчинена кількість композиції) і АОС (поверхня лід кривою залежності концентрація/час).
Отримані результати порівняли з даними, отриманими при дослідженні прикладу 9 для форми налбуфіна для внутрішньовенного введення (ВВ), що приймається перорально.
(нг/мл) (година) | (нг/мл"годину) міліграм порівняння)
Тут також отримані схожі показники. Помітно, що значення Стах і АС близькі. Ттах коротше для композиції з прикладу 2.

Claims (7)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 30 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/Не| 18,65 Тальк 2,70 Колоїдний безводний двоокис кремнію 0,45 Авісель РН 200 (Амісе! РН 200) (грануляційна основа) 14,00 Таблетоза 80 (Таріенозе 80) (грануляційна основа) 48,00 Повідон 4,50 Стеарат магнію 0,45 Сепіфільм ГР 014 (Зеріййті Р 014) 9,00 Кросповідон 2,25
2. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 30 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/нсі 4,69 Повідон 37,80 Манітол (грануляційна основа) 54,58 Кросповідон 2,00 Колоїдний безводний двоокис кремнію 0,10 Стеарилфумарат натрію 0,50 Тальк 0,33
3. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 10 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/Не| 11,86 Авісель РН 200 (АмісеІ РН 200)(мікрокристалічна целюлоза) (грануляційна основа) 2,70 Тальк 1,83 Таблетоза 80 (Табіенозе 80) агломерований моногідрат а- лактози)(грануляційна основа) 53,28 Стеарат магнію 0,46 Аеросил 200 (Аегозії 200) (двоокис кремнію) 0,46 РМР КЗО 4,56 Сепіфільм ГІ Р. 014 (Зерійт І Р 014) (покриття оболонкою) 9,13
4. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 50 мг пігулки, що містить (90): Налбуфін/Не| 20,55 Авісель РН 200 (Амісе! РН 200) (мікрокристалічна целюлоза) (грануляційна основа) 47,53 РМР С. 4,98
Лактоза 22,02 Стеарат магнію 0,50 Ароматизатор 3,98 Сепіфільм ІА 777 (Зерійт ІВ 777) 0,44
5. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 10 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/нсі 1,99 Маскувальний ароматизатор 29,20 РЕС (ПЕГ) 400 27,80 Сукралоза (підсолоджувач) 3,69 Карамельний ароматизатор 2,56 Неузілін ОРІ 2 (Мешзіїйп ОРІ 2) (грануляційна основа) 21,29 Повідон КЗО (РМР) 6,49 Сепіфільм І Р 014 (Зерійт Р 014) 6,49 Тальк 0,50
6. Пероральна фармацевтична композиція з негайним вивільненням у формі 30 мг пігулки, що містить (95): Налбуфін/Не| 20,31 РМР КЗО 6,65 Поліпластдон Ікс Ел-10 (Роїуріаздопе ХІ -10) 2,38 Авісель РН 200 (Амісе! РН 200) 1,76 Таблетоза 80 (Табіенозе 80) 62,16 Аеросил 200 (Аегозвії 200) 0,10 Стеарат магнію 0,48 Тальк 1,92 Сепіфільм ГР 014 (Зерійті Р 014) 4,81
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, для лікування болю, який породжений лікуванням залежності від опіоїдів. 100 ШИ ен й - Д о р, І ---- НО : 60 | тенннфнняю НОЇ 0 М Е і ---- - рН1 з аїі у -Ж- рН
0. Я пнннуннн ДН 6,8 у Я й й 0 я 0 10 29 30 40 50 бо Час, (хв)
Фіг. 1
100, удининнетнннния й рин б, о А Ка СЕ ; ; - й | яяекееКошики - 50 обіха х бо Мі, диннфоКоціики «50 об/хв : Ух гу /; пннтгзеня Лопаті - 50 об/хв хЕ Ж панооефскнкя Лопаті 75 обухв й о й Х Я М й о 1 0 0 Ід 20 30 40 50 50 Час, (хв)
Фіг. 2
UAA201303394A 2010-08-20 2011-08-18 Пероральна фармацевтична композиція на основі налбуфіну (варіанти) UA110945C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1056689A FR2963889B1 (fr) 2010-08-20 2010-08-20 Formulations a base de nalbuphine et leurs utilisations
PCT/FR2011/051929 WO2012022919A2 (fr) 2010-08-20 2011-08-18 Formulations à base de nalbuphine et leurs utilisations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA110945C2 true UA110945C2 (uk) 2016-03-10

Family

ID=43426302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201303394A UA110945C2 (uk) 2010-08-20 2011-08-18 Пероральна фармацевтична композиція на основі налбуфіну (варіанти)

Country Status (30)

Country Link
US (2) US20130123294A1 (uk)
EP (1) EP2605757B1 (uk)
JP (2) JP2013534242A (uk)
KR (1) KR101801424B1 (uk)
CN (1) CN103025317B (uk)
AR (1) AR082493A1 (uk)
AU (1) AU2011290614B2 (uk)
BR (1) BR112013004016A2 (uk)
CA (1) CA2804333C (uk)
CL (1) CL2013000477A1 (uk)
CY (1) CY1116729T1 (uk)
DK (1) DK2605757T3 (uk)
EA (1) EA024945B1 (uk)
ES (1) ES2548535T3 (uk)
FR (1) FR2963889B1 (uk)
HR (1) HRP20151021T1 (uk)
HU (1) HUE027664T2 (uk)
IL (1) IL224230A (uk)
MA (1) MA34484B1 (uk)
MX (1) MX354416B (uk)
NZ (1) NZ605469A (uk)
PL (1) PL2605757T3 (uk)
PT (1) PT2605757E (uk)
RS (1) RS54244B1 (uk)
SG (1) SG187566A1 (uk)
SI (1) SI2605757T1 (uk)
SM (1) SMT201500257B (uk)
TW (1) TWI522100B (uk)
UA (1) UA110945C2 (uk)
WO (1) WO2012022919A2 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
US8987289B2 (en) 2012-12-14 2015-03-24 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
CN104981246A (zh) * 2012-12-14 2015-10-14 特雷维治疗股份有限公司 治疗瘙痒的方法
US8637538B1 (en) 2012-12-14 2014-01-28 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treatment of pruritis
US20140179727A1 (en) 2012-12-14 2014-06-26 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CN105560202B (zh) * 2016-03-11 2019-05-24 广州玻思韬控释药业有限公司 一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用
JP2021531299A (ja) 2018-07-23 2021-11-18 トレビ セラピューティクス インコーポレイテッド 慢性咳嗽、息切れ、及び呼吸困難の治療
BR112021004461A2 (pt) 2018-09-14 2021-05-25 Cara Therapeutics, Inc. formulações orais de agonistas do receptor opioide kappa
CA3171225A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Bryan R. Wilson Oligosaccharide formulations of kappa opioid receptor agonists

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282215A (en) * 1980-06-17 1981-08-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetylsalicylic acid, derivative or salt thereof
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4366159A (en) * 1981-09-08 1982-12-28 Michael Richard Magruder Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia
US4477457A (en) * 1982-10-28 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for inducing anorexia using nalmetrene
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
FI972718A0 (fi) 1996-07-02 1997-06-24 More Magic Software Mms Oy Foerfaranden och arrangemang foer distribution av ett anvaendargraenssnitt
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
EP1117389A1 (en) 1998-09-08 2001-07-25 TheraTech, Inc. Method of making pressure sensitive adhesive matrix patches containing hydrophilic salts of drugs
JP2001089373A (ja) * 1999-09-24 2001-04-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経口投与製剤
IL144763A0 (en) * 1999-12-08 2002-06-30 Pharmacia Corp Valdecoxib compositions
KR20010107754A (ko) * 2000-05-26 2001-12-07 민경윤 경구투여용 속용정의 제조 방법
US7323192B2 (en) * 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
US6680067B2 (en) 2001-11-26 2004-01-20 Oliver Yoa-Pu Hu Controlled-release pharmaceutical preparation containing nalbuphine and a process for preparing the same
RU2254852C1 (ru) 2004-01-23 2005-06-27 Ефим Давыдович Нежинский Раствор для инъекций, обладающий выраженным анальгетическим действием, и способ его получения
US8394812B2 (en) * 2005-08-24 2013-03-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release formulations of nalbuphine
PT2402005T (pt) * 2005-08-24 2021-04-14 Endo Pharmaceuticals Inc Formulações de libertação sustentada de nalbufina
WO2007127683A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Michael Victor Voronkov Administration of agonist-antagonist in opioid-dependent patients
US20100086586A1 (en) * 2006-12-21 2010-04-08 Brett Antony Mooney Pharmaceutical Composition
US20080207667A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Rhame Robert W Use of nalbuphine and related compounds to treat symptoms of respiratory problems
AU2010206724A1 (en) * 2009-01-22 2011-07-28 Nanotherapeutics, Inc. Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby
WO2011041414A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse

Also Published As

Publication number Publication date
PL2605757T3 (pl) 2015-12-31
CA2804333A1 (fr) 2012-02-23
MX2013001985A (es) 2013-05-09
BR112013004016A2 (pt) 2016-06-28
EP2605757A2 (fr) 2013-06-26
SI2605757T1 (sl) 2015-11-30
JP2013534242A (ja) 2013-09-02
CY1116729T1 (el) 2017-03-15
FR2963889A1 (fr) 2012-02-24
HRP20151021T1 (hr) 2015-11-06
SMT201500257B (it) 2016-01-08
JP6173521B2 (ja) 2017-08-02
US10441585B2 (en) 2019-10-15
CN103025317B (zh) 2016-08-17
AU2011290614A1 (en) 2013-01-31
TW201302198A (zh) 2013-01-16
EP2605757B1 (fr) 2015-07-01
AU2011290614B2 (en) 2015-11-19
US20160271124A1 (en) 2016-09-22
MX354416B (es) 2018-03-05
RS54244B1 (en) 2015-12-31
MA34484B1 (fr) 2013-08-01
US20130123294A1 (en) 2013-05-16
ES2548535T3 (es) 2015-10-19
PT2605757E (pt) 2015-10-19
FR2963889B1 (fr) 2013-04-12
JP2016166230A (ja) 2016-09-15
EA024945B1 (ru) 2016-11-30
WO2012022919A3 (fr) 2012-05-10
CL2013000477A1 (es) 2013-06-28
KR101801424B1 (ko) 2017-11-24
SG187566A1 (en) 2013-03-28
CN103025317A (zh) 2013-04-03
KR20130099914A (ko) 2013-09-06
TWI522100B (zh) 2016-02-21
NZ605469A (en) 2015-01-30
EA201300258A1 (ru) 2013-06-28
DK2605757T3 (en) 2015-10-05
IL224230A (en) 2017-03-30
AR082493A1 (es) 2012-12-12
HUE027664T2 (en) 2016-10-28
WO2012022919A2 (fr) 2012-02-23
CA2804333C (fr) 2019-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA110945C2 (uk) Пероральна фармацевтична композиція на основі налбуфіну (варіанти)
ES2912897T3 (es) Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso
CN108272765B (zh) 含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用
TWI788557B (zh) 穩定性優異的固態製劑
EP2563340A2 (en) Water soluble pharmaceutical composition
CN105213425A (zh) 一种治疗高血压的复方利血平口腔崩解片及其制备方法
JP6755345B2 (ja) 不連続相および連続相からなる凝集単位を含む微粒剤形
JP6590436B1 (ja) 安定性に優れた固形製剤
KR101067224B1 (ko) 이부프로펜 함유 서방출성 시럽제 및 그의 제조방법
WO2023063381A1 (ja) 粉末製剤
EP3563847B1 (en) Pharmaceutical composition
JP2022151564A (ja) 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤
JP2022135317A (ja) リナグリプチン製剤
CN108721226A (zh) 含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物及其制备方法