JP2022151564A - 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、薬効成分としてビルダグリプチンとメトホルミンを含み、且つ安定性に優れる錠剤、当該錠剤の製造方法、及び薬効成分としてビルダグリプチンとメトホルミンを含む錠剤におけるビルダグリプチンの安定性を改善する方法を提供することを目的とする。【解決手段】本発明に係る錠剤は、ビルダグリプチン含有顆粒、メトホルミン含有顆粒、及び滑沢剤を含むことを特徴とする。【選択図】なし

Description

本発明は、薬効成分としてビルダグリプチンとメトホルミンを含み、且つ安定性に優れる錠剤に関するものである。

ビルダグリプチン（化学名：（２Ｓ）－１－｛［（３－ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク－１－イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボニトリル）は、ヒト血漿中ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）を濃度依存的に阻害し、インスリン分泌促進作用とグルカゴン分泌抑制作用を有するグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）の血漿中濃度を上昇させ、インスリン抵抗性を表す指標を改善する。

メトホルミン（化学名：１，１－ジメチルビグアナイド）は、ＡＭＰキナーゼの活性化を介してグルコーストランスポーター４を細胞膜へ移動させる作用や、肝臓や骨格筋細胞で脂肪酸の燃焼を促進して細胞内脂肪酸濃度を下げる作用など、インスリン受容体以降のシグナル伝達を促進する血糖低下薬である。

前記の通り、ビルダグリプチンとメトホルミンは共に糖尿病治療に用いられるものでありながら作用機序が異なるため、これらの併用により血糖降下作用のいっそうの増強が見込める（非特許文献１）。また、ＤＰＰ－４阻害薬によるインスリン分泌促進作用は血糖依存性なので、低血糖の発現リスクも比較的低いといえる。よって、これら組み合わせは、実際の医療現場でも汎用されている。

しかし、ビルダグリプチンには、安定性が比較的低いという問題がある。そこで特許文献１には、メトホルミンを含有する顆粒と、ビルダグリプチンの顆粒ではなく原体を混和して打錠する医薬組成物の製造方法が記載されている。また、特許文献２には、安定性の改善のために、ビルダグリプチンに加えて特定の賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤または滑沢剤を含有する固形製剤が開示されている。

特許第５４１５７６２号公報 特開２０１９－１８２７５６号公報

「エクメット（登録商標）配合錠ＬＤ エクメット（登録商標）配合錠ＨＤ」添付文書

上述したように、ビルダグリプチンの安定性は比較的低いため、安定性の改善を目的としたビルダグリプチン錠剤が種々検討されている。しかし、薬効成分であるビルダグリプチンの安定性は錠剤の薬効に直接関係するため、安定性がより一層優れた錠剤が求められている。
そこで本発明は、薬効成分としてビルダグリプチンとメトホルミンを含み、且つ安定性に優れる錠剤、当該錠剤の製造方法、及び薬効成分としてビルダグリプチンとメトホルミンを含む錠剤におけるビルダグリプチンの安定性を改善する方法を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、先行技術としてはビルダグリプチンの原体を使用している発明がある一方で、ビルダグリプチンとメトホルミンの両方を顆粒化して配合すれば、薬効成分としてビルダグリプチンとメトホルミンを含む錠剤の安定性が意外にも改善されることを見出して、本発明を完成した。
以下、本発明を示す。

［１］ ビルダグリプチン含有顆粒、メトホルミン含有顆粒、及び滑沢剤を含むことを特徴とする錠剤。
［２］ 軽質無水ケイ酸を含まない前記［１］に記載の錠剤。
［３］ フィルムコーティング錠である前記［１］または［２］に記載の錠剤。
［４］ ビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤を製造するための方法であって、
ビルダグリプチン原末を造粒してビルダグリプチン含有顆粒を製造する工程、
メトホルミン原末を造粒してメトホルミン含有顆粒を製造する工程、及び、
前記ビルダグリプチン含有顆粒、前記メトホルミン含有顆粒、及び滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含むことを特徴とする方法。
［５］ 湿式造粒により前記ビルダグリプチン含有顆粒を製造する前記［４］に記載の方法。
［６］ 前記ビルダグリプチン含有顆粒および前記メトホルミン含有顆粒に軽質無水ケイ酸を配合しない前記［４］または［５］に記載の方法。
［７］ 攪拌造粒により前記メトホルミン含有顆粒を製造する前記［４］～［６］のいずれかに記載の方法。
［８］ 更に素錠をコーティングする工程を含む前記［４］～［７］のいずれかに記載の方法。
［９］ 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤におけるビルダグリプチンの安定性を改善する方法であって、ビルダグリプチンおよびメトホルミンをそれぞれ造粒することを特徴とする方法。
［１０］ ビルダグリプチン含有顆粒およびメトホルミン含有顆粒に軽質無水ケイ酸を配合しない前記［９］に記載の方法。

本発明に係るビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤は、特にビルダグリプチンの安定性に優れている。また、本発明に係るビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤の製造方法は、特にビルダグリプチンの安定性に優れる錠剤を有効に製造することができる。よって本発明に係るビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤とその製造方法は、薬効成分としてビルダグリプチンとメトホルミンを含有する製剤とその製造方法の一つの形態として、産業上非常に優れている。

図１は、本発明錠剤と比較例錠剤を４０℃、７５％ＲＨの密閉系で保管した安定性試験結果を示すグラフである。 図２は、本発明錠剤と比較例錠剤を２５℃、７５％ＲＨの開放系で保管した安定性試験結果を示すグラフである。 図３は、本発明錠剤と比較例錠剤を７０℃の密閉系で保管した安定性試験結果を示すグラフである。

本発明に係る錠剤は、ビルダグリプチン含有顆粒、メトホルミン含有顆粒、及び滑沢剤を含む。

ビルダグリプチンの化学名は（２Ｓ）－１－｛［（３－ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク－１－イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボニトリルであり、ビルダグリプチンは以下の化学構造を有するＤｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬である。ビルダグリプチンは、ＤＰＰ－４を選択的かつ可逆的に阻害し、内因性ＧＬＰ－１等の濃度を高めることで、血糖依存的にインスリン分泌を促進させるとともにグルカゴン分泌を抑制し、血糖降下作用を発揮する。

メトホルミンの化学名は１，１－ジメチルビグアナイドであり、メトホルミンは以下の化学構造を有し、主として肝臓における糖新生を抑制し、膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を発揮し、また、末梢での糖取り込み促進や腸管からの糖吸収抑制などの作用も示す。

ビルダグリプチンおよび／またはメトホルミンは、塩の形態で錠剤に配合されていてもよい。ビルダグリプチンおよび／またはメトホルミンと塩を形成する酸は、薬学上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、グルタミン酸やアスパラギン酸などの酸性アミノ酸などの有機酸が挙げられる。また、ビルダグリプチンおよび／またはメトホルミン、並びにそれらの塩は、水などの溶媒との溶媒和物の形態で医薬組成物に配合されていてもよい。即ち、本開示において薬効成分である「ビルダグリプチンおよびメトホルミン」には、上記化学構造の化合物に加えて、その塩およびそれらの溶媒和物も含まれる。

原料であるビルダグリプチンおよびメトホルミンの大きさは、適宜調整すればよい。例えば、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）を５μｍ以上、８０μｍ以下とすることができる。当該累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）としては、１０μｍ以上が好ましく、また、６０μｍ以下が好ましく、３０μｍ以下がより好ましい。よって、ビルダグリプチンおよびメトホルミンは、事前に粉砕することが好ましい。なお、本開示において体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）は、レーザー回折式粒度分布測定装置により体積基準で測定するものとする。

本発明に係るビルダグリプチン／メトホルミン含有錠剤においては、原料であるメトホルミン粉末の粒度により、得られる錠剤の硬度を高く調整することができる。具体的には、原料であるメトホルミン粉末のＤ₁₀としては２．０μｍ以上、３．５μｍ以下が好ましく、Ｄ₅₀としては９．０μｍ以上、１８μｍ以下が好ましく、及び／又はＤ₉₀としては２３μｍ以上、６０μｍ以下が好ましい。

本発明に係る錠剤におけるビルダグリプチンとメトホルミンの量や割合は、それぞれの薬効成分がその作用効果を発揮可能な範囲で適宜調整すればよい。例えば、錠剤におけるビルダグリプチンの割合は、１質量％以上、３０質量％以下とすることができ、５質量％以上、２０質量％以下が好ましい。また、錠剤におけるメトホルミンの割合は、２０質量％以上、９０質量％以下とすることができ、５０質量％以上、８５質量％以下が好ましく、６０質量％以上、８０質量％以下がより好ましい。更に、１錠あたりのビルダグリプチンの量としては、１０ｍｇ以上、１００ｍｇ以下とすることができ、２０ｍｇ以上、８０ｍｇ以下が好ましく、５０ｍｇがより好ましく、１錠あたりのメトホルミンの量としては、１００ｍｇ以上、１０００ｍｇ以下とすることができ、２００ｍｇ以上、８００ｍｇ以下が好ましく、２５０ｍｇまたは５００ｍｇがより好ましい。

本発明に係る錠剤において薬効成分であるビルダグリプチンとメトホルミンは、それぞれ顆粒として配合されている。顆粒とは、原料粉末を結合させて得られる比較的大きな粒状物をいう。顆粒は粉末に比べて流動性が高く、打錠時における欠損などの不良を抑制することができ、また、多孔質であるため錠剤の崩壊性や主剤の放出性を高める作用も有する。更に、本発明者らによる実験的知見によれば、ビルダグリプチンとメトホルミンの両方を顆粒化して錠剤に配合することにより、ビルダグリプチンとメトホルミンを含む錠剤におけるビルダグリプチンの安定性が改善される。

顆粒には、結合剤、賦形剤、流動化剤、滑沢剤などを配合してもよい。例えば結合剤は、湿式造粒法では噴霧される溶媒中に配合してもよい。

結合剤は、各成分を結合し、製剤の強度を増すために加えられる成分である。結合剤としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース等を用いることができる。なお、ヒドロキシプロピルセルロースは、賦形剤としての作用も示す。

本発明製剤における結合剤の量や割合は、所望の製剤強度などに応じて適宜調整すればよい。例えば、ビルダグリプチン含有顆粒におけるビルダグリプチンに対して１質量％以上、２０質量％以下とすることができる。当該割合としては、２質量％以上が好ましく、５質量％以上がより好ましく、また、１５質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましい。例えば、メトホルミン含有顆粒におけるメトホルミンに対して１質量％以上、２０質量％以下とすることができる。当該割合としては、２質量％以上が好ましく、５質量％以上がより好ましく、また、１５質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましい。

流動化剤は、混合物における流動性を高める成分をいう。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。また、軽質無水ケイ酸は、崩壊剤としても作用する。本発明製剤における流動化剤の量や割合は、適宜調整すればよいが、例えば、各顆粒に対して０．０１質量％以上、５質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．０５質量％以上が好ましく、０．１質量％以上がより好ましく、また、２質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。但し、本発明者らの実験的知見によれば、軽質無水ケイ酸はビルダグリプチンの安定性を損なうおそれがあり得るため、本発明に係る錠剤には軽質無水ケイ酸は配合しないことが好ましい。

本発明に係る各顆粒が含んでもよい賦形剤としては、特に制限されないが、例えば、乳糖、デンプン、タルク、及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の賦形剤が挙げられる。乳糖は、無水物であっても水和物であってもよい。乳糖水和物は、一般的には乳糖一水和物である。デンプンは、医薬製剤の賦形剤として用いられるものであれば特に制限されないが、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等を用いることができ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）が汎用されている。なお、ヒドロキシプロピルセルロースは、結合剤としての作用も示す。

本発明に係る各顆粒が含んでもよい滑沢剤、特に本発明に係る顆粒を乾式造粒法により調製する場合の滑沢剤は、特に制限されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナウバロウ、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどを用いることができる。

各顆粒は、常法により製造することができる。例えば、顆粒は、転動または流動させた微細な原料粉末に溶媒を噴霧して結合させる湿式造粒法や、原料粉末に滑沢剤を配合した上で圧力を負荷して板状などのバルク状に成形した後、粉砕し、整粒する乾式造粒法により製造することができるが、粉塵や微粉を発生し難く、また造粒物の圧縮成形性や錠剤の崩壊性に問題が生じがたい湿式造粒法が好ましい。顆粒の湿式造粒法で用いられる溶媒としては、水、エタノール、及びこれらの混合溶媒が用いられる。

顆粒の調製に用いられる造粒装置は、主に流動型造粒装置と攪拌型造粒装置に分類される。流動型造粒装置は、造粒室の下部から熱風を送り込み、原料粉体を空中に巻き上げることにより粒子が流動する状態になる層を形成してから、造粒液を噴霧して、凝集または被覆により原料粉体を粒状物に成長させる装置である。本発明者らの実験的知見によれば、特にメトホルミン含有顆粒の調製の際、メトホルミンが固化して装置内壁に吸着などしてしまう傾向がある。その様な場合には、原料粉体に軽質無水ケイ酸などの流動化剤を配合してメトホルミンの固化を抑制することが好ましい。

一方、本発明者は、軽質無水ケイ酸がビルダグリプチンの安定性を損ない得ることを見出した。よって、ビルダグリプチン含有顆粒およびメトホルミン含有顆粒の調製の際には、軽質無水ケイ酸を用いず、攪拌型造粒装置で造粒することが好ましい。攪拌型造粒装置は、原料粉体を造粒容器で回転するブレードにより攪拌しながら造粒液を添加することにより、原料粉体を粒子に凝集させる装置である。おそらく攪拌型造粒装置によれば、回転するブレードの攪拌作用により強いせん断力と圧縮力が原料粉体に付与されるため、メトホルミンが固化し難いと考えられる。

本発明に係る錠剤には、ビルダグリプチン含有顆粒およびメトホルミン含有顆粒に加えて、医薬製剤に配合される一般的な成分を配合してもよい。かかる医薬製剤成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤などが挙げられる。

賦形剤は、製剤の成形性や服用し易さの向上のために薬効成分を希釈したり製剤を増量したりするために配合される添加剤である。当該賦形剤としては、ビルダグリプチン含有顆粒に配合するものとして例示した乳糖、デンプン、タルク、及びヒドロキシプロピルセルロースの他、白糖、マンニトール、及び結晶セルロースも挙げられる。

崩壊剤は、水分を取り込んで製剤の崩壊を促進させ、有効成分が放出され易くするために配合される成分である。崩壊剤としては、特に制限されないが、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースのモル置換度は、通常３であるが、モル置換度が０．２以上、０．４以下程度であり、明確な水不溶性を示す低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを崩壊剤として好適に用いることができる。クロスポリビニルピロリドンとしては、タイプＡとタイプＢのどちらを用いてもよい。

結合剤は、各成分を結合し、製剤の強度を増すために加えられる成分である。結合剤としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース等を用いることができる。なお、ヒドロキシプロピルセルロースは、上記で賦形剤として例示されているが、結合剤としての作用も示す。

流動化剤は、混合物における流動性を高める成分をいう。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。また、軽質無水ケイ酸は、崩壊剤としても作用する。但し、上述したように軽質無水ケイ酸はビルダグリプチンの安定性を損なうおそれがあるため、本発明に係る錠剤には軽質無水ケイ酸を配合しないことが好ましい。

滑沢剤は、各成分の表面に付着してその流動性を高めたり、各成分の装置への付着を抑制したりするために加えられる成分である。滑沢剤としては、特に制限されないが、顆粒を製造する場合に用いる滑沢剤と同様のものを用いることができる。

顆粒に含まれる滑沢剤以外の滑沢剤の量や割合は、例えば、錠剤の場合に打錠が良好に行える範囲で適宜調整すればよい。例えば、錠剤全体に対して０．１質量％以上、５質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．２質量％以上が好ましく、また、２質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。

本発明錠剤における水分含量は、適宜調整すればよいが、例えば、０．１質量％以上、４質量％以下に調整することが好ましい。また、本発明錠剤の硬度も、目標とする錠剤物性などに合わせて適宜調整すればよいが、例えば、４０Ｎ以上、２００Ｎ以下に調整することが好ましい。錠剤硬度としては、１００Ｎ以上が好ましく、１２０Ｎ以上がより好ましく、１４０Ｎ以上がより更に好ましい。なお、錠剤の硬度は、一般的な錠剤硬度計を使って測定することができる。

錠剤を製造する際の打錠圧力は、特に限定されず、錠剤の組成や重量などに応じて適宜設定し得る。打錠圧力は、例えば、５ｋＮ以上、２０ｋＮ以下になるように設定でき、７ｋＮ以上が好ましく、１０ｋＮ以上がより好ましく、また、１８ｋＮ以下が好ましい。

本発明錠剤は、フィルムコーティング層を有するものであってもよい。フィルムコーティングにより、本発明錠剤の安定性、特にビルダグリプチンの安定性がより一層向上する可能性がある。

錠剤のフィルムコーティング層は、一般的に皮膜形成剤を含む。皮膜形成剤としては、例えば、ヒプロメロース、イーストラップ、シェラック、ツェイン等が挙げられる。フィルムコーティング層１００質量％における皮膜形成剤の割合は、例えば、５０質量％以上、９０質量％以下とすることができる。

錠剤を被覆するフィルムコーティング層は、皮膜に可塑性を付与してフィルムコーティング層の強度を高めるために可塑剤を含むことが好ましい。可塑剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コポリビドン等が挙げられる。フィルムコーティング層１００質量％における可塑剤の割合としては、５質量％以上、２０質量％以下が好ましい。当該割合がこの範囲に含まれれば、可塑剤としての作用がより確実に発揮される。当該割合としては、１５質量％以下がより好ましい。

フィルムコーティング層には、色素を配合してもよい。フィルムコーティング層に色素を配合することにより、有効成分であるビルダグリプチンの安定性がより一層向上する可能性がある。色素としては、例えば、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化亜鉛などの金属酸化物；タルク；硫酸バリウム等が挙げられる。

フィルムコーティング層は、常法により形成することができる。例えば、精製水とフィルムコーティング成分を混合してコーティング液を調製し、コーティング装置を用い、素錠をコーティング装置に導入し、予熱した後、素錠を回転させながらコーティング液を噴霧してコーティングすればよい。

本発明錠剤の大きさは、適宜調整すればよい。例えば、錠剤の形状は経口で服用し易い円盤形やレンズ形などとし、その直径を５ｍｍ以上、１２ｍｍ以下とすることができる。また、投与量の調整などのために、錠剤の少なくとも一方の面に、分割するための割線を設けてもよい。

錠剤は、必要に応じて、ＰＴＰ包装、ビン充填、アルミ包装などにより包装されていてもよい。

ＰＴＰ包装の素材としては、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネートなどの樹脂や、アルミニウムなどの金属が挙げられる。これらの素材は、一種類で用いても、複数種類を組み合わせて用いてもよい。組み合わせの例としては、例えば、ポリ塩化ビニルとポリ塩化ビニリデンとを積層することや、ポリ塩化ビニルとポリクロロトリフルオロエチレンとを積層することなどが挙げられる。上記の樹脂を公知の方法で成形した樹脂シートに成形したポケットに錠剤を入れ、アルミニウム箔を用いて蓋をすることで、包装することができる。

錠剤が収容されたＰＴＰ包装は、更にアルミピローによって包装されていてもよい。このアルミピローには、更に乾燥剤や脱酸素剤が収容されていてもよい。乾燥剤としては、例えば、塩化カルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、シリカゲル、ゼオライトなどが挙げられる。脱酸素剤としては、例えば、鉄粉のような鉄系の脱酸素剤、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン、カテコールのような有機系の脱酸素剤などが挙げられる。これらの乾燥剤や脱酸素剤は一種類で用いても、複数種類を組み合わせて用いてもよいし、乾燥剤と脱酸素剤とを組み合わせて用いてもよい。乾燥剤と脱酸素剤とを組み合わせた製品としては、例えば、三菱瓦斯化学社の「ファーマキープ（登録商標）」等が挙げられる。

本発明に係るビルダグリプチン製剤の投与量は、患者の症状、重篤度、年齢、性別などに応じて適宜調整すればよいが、例えば、ビルダグリプチンの投与量に換算して、１日あたり２５ｍｇ以上、１００ｍｇ以下を１回または２回、メトホルミンの投与量に換算して、１日あたり１００ｍｇ以上、１０００ｍｇ以下を１回または２回投与すればよい。特に腎機能障害のある患者には、１日あたりの投与量を１回にすることが好ましい。

本発明錠剤は、薬効成分であるビルダグリプチンとメトホルミンが顆粒として配合されていることにより、保存時における薬効成分、特にビルダグリプチンの分解や反応による類縁物質の生成が抑制されており、優れた保存安定性を示す。即ち、本発明に係る薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤におけるビルダグリプチンの安定性を改善する方法は、ビルダグリプチンおよびメトホルミンをそれぞれ造粒してビルダグリプチン含有顆粒およびメトホルミン含有顆粒を調製する工程を含む。

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。

表１に示す組成で、ビルダグリプチン－メトホルミン錠剤を製造した。詳しい製造条件は、以下の通りである。

実施例１
（１）ビルダグリプチン顆粒の調製
体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）が２０μｍ以上、３０μｍ以下となるよう粒度を調整したビルダグリプチン（５５０ｇ）を流動層造粒乾燥機（「ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ－ＳＰＣ／ＳＦＰ」パウレック社製）に入れ、７５℃の熱風を０．８Ｎｍ³／ｍｉｎの速度で５分間下方から流して予備加熱した。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して得た８質量％水溶液を造粒液として、６ｇ／ｍｉｎの速度でビルダグリプチンに噴霧し、同熱風により乾燥した。得られた乾燥末をメジアン径Ｄ₅₀が２６０～３１０μｍとなるよう整粒し、ビルダグリプチン顆粒を得た。

（２）メトホルミン顆粒の調製
体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）が８０μｍ以下となるよう粒度を調整したメトホルミン塩酸塩を乾式整粒機（「コーミルＱＣ－１９７Ｓ」パウレック社製）を使って整粒し、メトホルミン塩酸塩整粒末を得た。当該メトホルミン塩酸塩整粒末と軽質無水ケイ酸を流動層造粒乾燥機（「ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ－ＳＰＣ／ＳＦＰ」パウレック社製）に入れ、６０℃の熱風を０．８Ｎｍ³／ｍｉｎの速度で５分間下方から流して予備加熱した。ヒプロメロースをエタノールと精製水の混合溶媒に溶解して得た８質量％溶液を造粒液として、６ｇ／ｍｉｎの速度でメトホルミンに噴霧し、同熱風により乾燥した。得られた湿式造粒末を解砕し、メジアン径Ｄ₅₀が２５０～３００μｍとなるよう整粒することにより、メトホルミン顆粒を得た。

（３）打錠
前記ビルダグリプチン顆粒とメトホルミン顆粒を拡散式混合機（「ボーレコンテナミキサーＬＭ－２０」マツボー社製）に入れて混合した。更にステアリン酸マグネシウムを入れて混合することにより、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機（「ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ＡＺ」菊水製作所社製）を使って圧力１１ｋＮで打錠することにより、素錠を得た。得られた素錠の硬度は８０Ｎ、素錠中の水分含量は０．５質量％であった。

実施例２
（１）ビルダグリプチン顆粒の調製
体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）が２０μｍ以上、３０μｍ以下となるよう粒度を調整したビルダグリプチン（３００ｇ）を流動層造粒乾燥機（「ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ－ＳＰＣ／ＳＦＰ」パウレック社製）に入れ、５８℃の熱風を０．８Ｎｍ³／ｍｉｎの速度で５分間下方から流して予備加熱した。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して得た７質量％水溶液を造粒液として、６ｇ／ｍｉｎの速度でビルダグリプチンに噴霧し、同熱風により乾燥した。得られた乾燥末をメジアン径Ｄ₅₀が２６０～３１０μｍとなるよう整粒し、ビルダグリプチン顆粒を得た。

（２）メトホルミン顆粒の調製
体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）が８０μｍ以下となるよう粒度を調整したメトホルミン塩酸塩を乾式整粒機（「コーミルＱＣ－１９７Ｓ」パウレック社製）を使って整粒し、メトホルミン塩酸塩整粒末を得た。当該メトホルミン塩酸塩整粒末とヒドロキシプロピルセルロースを湿式高せん断造粒機（「バーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－０５」パウレック社製）に入れて混合した後、精製水を使って造粒することにより湿式造粒末を得た。得られた湿式造粒末を解砕し、メジアン径Ｄ₅₀が２５０～３００μｍとなるよう整粒することにより、メトホルミン顆粒を得た。

（３）打錠
前記ビルダグリプチン顆粒とメトホルミン顆粒を拡散式混合機（「ボーレコンテナミキサーＬＭ－２０」マツボー社製）に入れて混合した。更にステアリン酸マグネシウムを入れて混合することにより、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機（「ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ＡＺ」菊水製作所社製）を使って圧力１１ｋＮで打錠することにより、素錠を得た。得られた素錠の硬度は８０Ｎ、素錠中の水分含量は０．５質量％であった。

（４）フィルムコーティング
ヒプロメロースとマクロゴール６０００を精製水に溶解し、また別途、酸化チタンと黄色三二酸化鉄を精製水に分散させた。前記溶液に前記分散液を混和し、更にタルクを分散させることによりフィルムコーティング液を得た。前記素錠とフィルムコーティング液をフィルムコーティング機（「ＨＣＴ－ＬＡＢＯ」フロイント社製）に入れて素錠をコーティングし、乾燥することにより、フィルムコーティング錠を得た。

比較例１
実施例１（２）と同様にして、メトホルミン顆粒を得た。
体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）が２０μｍ以上、３０μｍ以下となるよう粒度を調整したビルダグリプチン原薬と前記メトホルミン顆粒を拡散式混合機（「ボーレコンテナミキサーＬＭ－２０」マツボー社製）に入れて混合した。更にステアリン酸マグネシウムを入れて混合することにより、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機（「ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ＡＺ」菊水製作所社製）を使って圧力１１ｋＮで打錠することにより、素錠を得た。得られた素錠の硬度は８０Ｎ、素錠中の水分含量は０．５質量％であった。

試験例１： 安定性試験
実施例１，２及び比較例１の錠剤（３０個）をＰＥ瓶に入れて蓋をし、恒温恒湿槽に入れ、４０℃、７５％ＲＨで６ヵ月間保管した。
また、各錠剤（３０個）をシャーレに載せ、開放したまま恒温恒湿槽に入れ、２５℃，７５％ＲＨで３ヵ月間保管した。
更に、各錠剤（３０個）をＰＥ瓶に入れて蓋をし、恒温恒湿槽に入れ、７０℃で９日間保管した。
保管前および保管開始から所定の時間経過後、錠剤をアセトニトリル：水＝４：１の混合溶媒に溶解し、以下の条件のＨＰＬＣで分析し、ビルダグリプチンの分解などにより生成する類縁体の総増加量を求めた。４０℃、７５％ＲＨの密閉系で保管した結果を図１に、２５℃，７５％ＲＨの開放系で保管した結果を図２に、７０℃の密閉系で保管した結果を図３に示す。
ＨＰＬＣ条件
カラム： 「ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８」ワイエムシィ社製，４．６ｍｍ×１００ｍｍ，３μｍ
移動相Ａ： ホウ酸０．６２ｇを水１０００ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨ９．５に調整した。この溶液９８０ｍＬに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル２０ｍＬを加えて混和した。
移動相Ｂ： 液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
グラジエント条件：

流量： 毎分１．０ｍＬ
検出器： 紫外吸光光度計
測定波長： ２１０ｎｍ

結果の考察
図１～３に示す結果の通り、ビルダグリプチンを顆粒化しないで打錠した比較例１の錠剤に比べて、ビルダグリプチン顆粒とメトホルミン顆粒を含む実施例１の錠剤の高温高湿下での安定性は、明らかに優れていた。
また、本発明者が更に安定性に優れる処方を検討すべく、実施例１のメトホルミン顆粒から軽質無水ケイ酸を除外したところ、流動層造粒乾燥機内でメトホルミンが凝集することにより流動不良が発生した。
そこで、メトホルミン顆粒から軽質無水ケイ酸を除外し、造粒機を、熱風を用いる流動層造粒乾燥機から熱風を用いない攪拌式造粒機に変更したところ、軽質無水ケイ酸を含まないメトホルミン顆粒を良好に調製することができた。得られたメトホルミン顆粒を用いて製造した実施例２のフィルムコーティング錠剤は、実施例１の錠剤よりも安定性がより一層優れていた。また実施例２のフィルムコーティング錠は光に対する安定性も優れていた。

実施例３～６
（１）フィルムコーティング錠の製造
原料として表３に示す体積基準の累積粒子径Ｄ₁₀、Ｄ₅₀およびＤ₉₀を有するメトホルミン塩酸塩整粒末を用い、且つ打錠圧を表３に示す通り変更した以外は実施例２と同様にして、フィルムコーティング錠を製造した。

（２）錠剤の硬度の測定
実施例３～６のフィルムコーティング前の素錠の硬度を、錠剤硬度計（ＥＲＷＡＫＡ社製）を用いて測定した。結果を表３に示す。

（３）錠剤の崩壊時間の測定
実施例３～６のフィルムコーティング前の素錠の崩壊時間を、日本薬局方の崩壊試験法に準じて測定した。結果を表３に示す。

（４）錠剤の安定性の測定
実施例３～６のフィルムコーティング錠の安定性を、試験例１と同様に測定した。結果を表３に示す。

表３に示される結果の通り、Ｄ₅₀が８０μｍ以下のメトホルミン塩酸塩を使って圧力１１ｋＮで打錠した実施例２のフィルムコーティング錠に比べて、Ｄ₅₀が１００μｍのメトホルミン塩酸塩を使った場合には、打錠圧を１８ｋＮにすると、錠剤硬度はほとんど変わらなかった。
また、実施例２～６を比較すると、原料メトホルミン粉末の粒度が細かいほど錠剤の硬度は高くなるが、細か過ぎると（実施例６）、僅かではあるが硬度は却って低下した。
一方、錠剤の崩壊時間や安定性は、原料メトホルミン粉末の粒度とは明確な関連性は認められず、ほぼ一定であった。
以上の結果の通り、原料メトホルミン粉末の粒度により、得られる錠剤の硬度を調整できることが明らかになった。例えば、Ｄ₁₀が２．０μｍ以上、３．５μｍ以下程度、Ｄ₅₀が９．０μｍ以上、１８μｍ以下程度、及び／又はＤ₉₀が２３μｍ以上、６０μｍ以下程度で、高硬度のビルダグリプチン／メトホルミン含有錠剤が得られる。

Claims (10)

1. ビルダグリプチン含有顆粒、メトホルミン含有顆粒、及び滑沢剤を含むことを特徴とする錠剤。
2. 軽質無水ケイ酸を含まない請求項１に記載の錠剤。
3. フィルムコーティング錠である請求項１または２に記載の錠剤。
4. ビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤を製造するための方法であって、
   ビルダグリプチン原末を造粒してビルダグリプチン含有顆粒を製造する工程、
   メトホルミン原末を造粒してメトホルミン含有顆粒を製造する工程、及び、
   前記ビルダグリプチン含有顆粒、前記メトホルミン含有顆粒、及び滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含むことを特徴とする方法。
5. 湿式造粒により前記ビルダグリプチン含有顆粒を製造する請求項４に記載の方法。
6. 前記ビルダグリプチン含有顆粒および前記メトホルミン含有顆粒に軽質無水ケイ酸を配合しない請求項４または５に記載の方法。
7. 攪拌造粒により前記メトホルミン含有顆粒を製造する請求項４～６のいずれかに記載の方法。
8. 更に素錠をコーティングする工程を含む請求項４～７のいずれかに記載の方法。
9. 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤におけるビルダグリプチンの安定性を改善する方法であって、ビルダグリプチンおよびメトホルミンをそれぞれ造粒することを特徴とする方法。
10. ビルダグリプチン含有顆粒およびメトホルミン含有顆粒に軽質無水ケイ酸を配合しない請求項９に記載の方法。

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