KR20150059720A

KR20150059720A - 아나글립틴 함유 제제

Info

Publication number: KR20150059720A
Application number: KR1020147032600A
Authority: KR
Inventors: 즈네유키 히비노; 나오야 오치아이; 마사히로 곤도
Original assignee: 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
Priority date: 2012-09-27
Filing date: 2013-09-27
Publication date: 2015-06-02
Also published as: JPWO2014051023A1; WO2014051023A1; JP6309895B2

Abstract

디펩티딜펩티다제 IV의 저해제인 아나글립틴을 함유하는 제제에 있어서, 아나글립틴의 높은 화학적 안정성, 빠른 용출 특성, 및/또는 제제의 뛰어난 물리적 안정성을 구비한 아나글립틴 제제, 및 그 제조 기술의 제공을 목적으로 한다.　유효 성분으로서 아나글립틴, 붕괴제로서 크로스포비돈, 부형제로서 결정 셀룰로스, 및 결합제를 함유하고, 유동화제를 포함하지 않고, 상기 유효 성분 및 상기 함유 성분의 일부 또는 전부를 상기 결합제로 습식 조립한 후에 압축 성형하여 제조되는 정제.

Description

아나글립틴 함유 제제{ANAGLIPTIN－CONTAINING PREPARATION}

본 발명은 의약품 분야에 속하는 것으로, 구체적으로는 디펩티딜펩티다제(dipeptidyl peptidase) IV의 저해제인 아나글립틴(anagliptin) 또는 그 염을 함유하는 제제에 관한 것이다.

일반적으로 의약품의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 그대로 투여하는 것은 복용성의 관점, 투여량의 정확성 확보의 관점 등에서 곤란하고, 통상 어떠한 제형으로 제제화되어 투여된다. 그 중에서도 산제, 과립제, 정제 등의 고형 제제는 액제 등에 비해 취급하기 쉽고, 투여량의 관리가 용이한 등의 장점을 가져 범용되고 있는 제형이다. 고형 제제는 의약품으로서 유효성 및 안전성이 요구되는 것은 말할 필요도 없지만, 아울러 화학적 안정성 및 시장 유통시에 있어서의 제제의 물리 안정성도 중요하다. 그런데, 일반적으로 고형 제제의 취급성 및 물리 안정성을 향상시키면 용출은 지연된다. 특히 용해도가 높은 약물을 고함량으로 배합하면, 제제 표면에 덩어리진 부분을 형성하여 용출이 현저하게 지연되는 현상이 인지되는 경우가 있다. 이에 반해, 정제화된 제제에 있어서 의약품으로서 유효성을 높이기 위해서는 붕괴제를 사용하여 유효 성분의 용출을 높인다고 하는 수법이 일반적이다.

아나글립틴에 대해서는 지금까지 고형 제제는커녕 의약품으로서 출시 가능한 제형·제제화 기술은 하등 구체적으로 알려져 있지 않다. 구조 유사의 디펩티딜펩티다제 IV(DPP－IV) 저해제인 빌다글립틴에 대해서는 미결정 셀룰로스, 락토스, 전분글리콜산나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제가 보고되어 있다(특허문헌 1). 이 문헌에서는 물에 의한 유효 성분의 불안정화를 해소하기 위해 직접 타정(打錠)을 채용하고 있다. 또, 동 DPP－IV 저해제인 리나글립틴에 대해서는 통상의 부형제를 사용한 직접 압축 제제 또는 조립(造粒) 후에 압축 성형하여 제조한 제제가 보고되어 있다(특허문헌 2). 이 문헌에서는 함유 성분에 대한 제한이 없고, 제제화에 있어서의 과제가 분명하지 않다.

그 밖에도 타정 장해를 유인하기 쉬운 의약 활성 성분으로서 DPP－IV 저해제인 알로글립틴에 대해 제제화의 보고가 있다(특허문헌 3). 타정 장해란 스티킹(sticking)(절굿공이에 분말이 부착하는 현상), 바인딩(절구와 정제의 마찰이 커지는 현상), 캐핑(capping)(정제가 모자상으로 박리하는 현상), 라미네이팅(정제가 층상으로 박리하는 현상)을 들 수 있다. 이 문헌에서는 의약 활성 성분, 만니톨, 및 결정 셀룰로스 등을 포함하는 과립에 결정 셀룰로스 등의 부형제를 더 첨가하고 압축 성형하여 정제화하는 수법이 개시되어 있다.

그렇지만, 같은 효과의 DPP－IV 저해제라고 해도 화합물이 다르면 적정한 제형으로 하기 위한 제제화 기술은 완전히 다르다. 특히, DPP－IV 저해제의 화학 구조는 서로 크게 상위하기 때문에 그 물리적·화학적 성질도 서로 크게 상위한 것이 예상된다. 유효 성분이 정제 중에 있어서 불안정화하는 요인은 여러 가지이고, 하나하나 자세히 그 원인을 추구하여 불안정화 요인을 배제하여 제제화해야 하기 때문에, 다른 유효 성분에 대한 선행 기술은 아나글립틴을 제제화하기 위해서는 그다지 참고로 되지 않는다. 따라서, 아나글립틴의 제제화에 있어서는 여러 가지 검토가 요구된다.

국제공개 제2005/067976호 팜플렛 국제공개 제2007/128724호 팜플렛 국제공개 제2008/093878호 팜플렛

아나글립틴은 그 유효 용량으로부터 생각하여 100mg정이 가장 적합한 정제로 되지만, 취급성을 고려한 크기의 정제로 하기 위해서는 아나글립틴을 고함량으로 포함하는 고함량 제제로 되어 버린다. 이 경우 유효 성분의 용출 특성과 정제의 물리적 안정성(정제 경도 및 마손도)과 유효 성분의 화학적 안정성(유효 성분의 분해 특성)을 모두 양호한 것으로 하여 공존시키는 것은 곤란하였다. 그래서, 본 발명은 유효 성분인 아나글립틴의 높은 화학적 안정성 및 빠른 용출 특성, 그리고 정제의뛰어난 물리적 안정성을 겸비한 아나글립틴 제제를 제조하는 기술의 제공을 목적으로 한다.

본 발명자들의 검토에 의해 아나글립틴이 제제 중에 있어서 물에 대해 불안정하다는 것이 판명되었기 때문에, 우선은 직접 타정하는 방법으로 제제화를 시도하였다. 그런데, 아나글립틴 고함량 제제에서는 분체의 유동성이 나쁘고, 직접 타정에서는 타정하는 것조차 할 수 없었다. 그래서, 유동화제를 첨가하여 타정하여 정제화에 성공했지만, 이번에는 아나글립틴의 화학적 안정성이 나쁜 것이 판명되었다. 그 원인을 구명한 바 유동화제가 원인인 것이 판명되었다. 그래서, 유동화제의 사용을 단념하고, 조립하고 나서 타정하기로 하였다. 여기서, 아나글립틴이 제제 중에 있어서 물에 대해 불안정함에도 불구하고 굳이 습식 조립을 채용한 바, 아나글립틴의 화학적 안정성에 문제가 없는 제제를 제조할 수가 있었다. 또, 첨가제에 관해서는 결정 셀룰로스 및 크로스포비돈(crospovidone)을 배합함으로써, 높은 물리 안정성과 빠른 용출성을 겸비한 제제를 얻을 수 있다는 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다. 또한, 본 발명은 아나글립틴과 개개의 첨가제의 조합에 대해서도 언급하는 것이다.

즉, 본 발명의 주된 구성은 다음과 같다.

(1) 유효 성분으로서 아나글립틴 또는 그 염, 붕괴제로서 크로스포비돈, 부형제로서 결정 셀룰로스, 및 결합제를 함유하고, 유동화제를 포함하지 않고, 상기 유효 성분 및 상기 함유 성분의 일부 또는 전부를 상기 결합제로 습식 조립한 후에 압축 성형하여 제조되는 고형 제제.

(2) 고형 제제의 경도가 30N 이상, 고형 제제 20정을 일본약국방의 정제의 마손도 시험법 기재의 드럼(drum)을 이용하여 드럼 회전수 25rpm으로 15분간 시험하고 흡습 수분 보정한 후의 마손도가 1% 이하, 및 일본약국방의 용출 시험법에 의한 15분간의 용출률이 85% 이상을 나타내는 (1)에 기재된 고형 제제.

(3) 또한, 온도 60℃ 및 상대습도 75%의 조건하에서 21일간의 안정성 시험의 분해 생성물량이 3% 이하를 나타내는 (2)에 기재된 고형 제제.

(4) 상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 히프로멜로스, 풀룰란, 및 전분풀로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 결합제인 (1)에 기재된 고형 제제.

(5) 상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로스인 (4)에 기재된 고형 제제.

(6) 상기 아나글립틴 또는 그 염의 함량이 제제 전체의 47질량%~83질량%인 (1)에 기재된 고형 제제.

(7) 상기 아나글립틴 또는 그 염의 함량이 제제 전체의 55질량%~75질량%인 (1)에 기재된 고형 제제.

(8) 상기 크로스포비돈의 함량이 제제 전체의 7질량%~35질량%인 (1)에 기재된 고형 제제.

(9) 상기 크로스포비돈의 함량이 제제 전체의 8질량%~25질량%인 (1)에 기재된 고형 제제.

(10) 상기 결정 셀룰로스의 함량이 제제 전체의 7질량%~37질량%인 (1)에 기재된 고형 제제.

(11) 상기 결정 셀룰로스의 함량이 제제 전체의 15질량%~30질량%인 (1)에 기재된 고형 제제.

(12) 상기 결합제의 함량이 제제 전체의 0.1질량%~5질량%인 (1)에 기재된 고형 제제.

(13) 또한 필름 코팅층을 가지는 (1)에 기재된 고형 제제.

(14) 상기 필름 코팅층에 삼이산화철류를 함유하는 (13)에 기재된 고형 제제.

(15) 아나글립틴 또는 그 염을 포함하는 분체 혼합물을 결합제에 의해 조립한 후에 압축 성형하여 고형 제제를 제조하는 방법으로서, 적어도 아나글립틴 또는 그 염을 결합제를 포함하는 용액으로 습식 조립하여 얻어진 과립에, 적어도, 결정 셀룰로스와 크로스포비돈을 첨가 혼합하고, 얻어진 혼합물을 압축 성형하는 공정, 또는 적어도 아나글립틴 또는 그 염과 결정 셀룰로스와 크로스포비돈을 혼합하여 얻어진 혼합물을 결합제를 포함하는 용액으로 습식 조립하여 얻어진 과립을 압축 성형하는 공정을 포함하는 아나글립틴 또는 그 염을 함유하는 고형 제제의 제조 방법.

(16) 상기 고형 제제의 아나글립틴 또는 그 염의 함량이 제제 전체의 47질량%~83질량%인 (15)에 기재된 고형 제제의 제조 방법.

(17) 상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 히프로멜로스, 풀룰란, 및 전분풀로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 결합제인 (15)에 기재된 고형 제제의 제조 방법.

(18) 아나글립틴 또는 그 염, 및 결정 셀룰로스를 함유하는 고형 제제.

(19) 크로스포비돈을 더 함유하는 (18)에 기재된 고형 제제.

(20) 아나글립틴 또는 그 염, 및 크로스포비돈을 함유하는 고형 제제.

(21) 아나글립틴 또는 그 염, 및 삼이산화철류를 함유하는 고형 제제.

(22) 상기 고형 제제가 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 또는 산제인 (18)~(21)의 어느 하나에 기재된 고형 제제.

본 발명에 의하면, 아나글립틴 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 제제에 있어서, 유효 성분의 뛰어난 화학적 안정성, 유효 성분의 양호한 용출 특성, 및/또는 제제의 뛰어난 물리 안정성을 얻을 수 있고, 특히 아나글립틴 또는 그 염의 고함량 제제에 있어서도 그들 효과를 충분히 얻을 수 있으므로, 아나글립틴 또는 그 염을 함유하는 제제의 의약품으로서의 높은 품질을 확보할 수가 있다.

이하, 본 발명의 아나글립틴 제제(이하 「본 제제」라고 한다) 및 그 제조법에 대해 상술한다. 아나글립틴은 WO2004/067509의 실시예 2의 화합물이고, 동 WO2004/067509의 실시예 1의 제조 방법을 참고로 합성할 수가 있다. 본 발명에 있어서 「아나글립틴 또는 그 염」에는 아나글립틴 그 자체 외에, 아나글립틴의 약학상 허용되는 염, 또 아나글립틴이나 그 약학상 허용되는 염과, 물이나 알코올 등의 용매화물도 포함된다. 약학상 허용되는 염으로서는 예를 들면, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다. 무기산과의 염의 매우 적합한 예로서는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 또, 유기산과의 염의 매우 적합한 예로서는 초산, 트리플루오로초산, 푸마르산, 옥살산, 주석산, 말레산, 구연산, 호박산, 사과산, 메탄술폰산, 안식향산, 톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 매우 적합한 예로서는 아르기닌 등과의 염을 들 수 있다. 산성 아미노산과의 염의 매우 적합한 예로서는 아스파라긴산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 아나글립틴 또는 그 염으로서는 프리(free)체인 것이 바람직하다.

본 제제에 있어서의 아나글립틴의 함유량은 특히 한정되는 것은 아니지만, 제제를 복용하기 쉬운 크기로 하고, 또한 기대하는 용출 특성 및 제제의 물리 안정성(경도 및 마손성)을 확보하는 관점에서, 바람직하게는 제제 전체의 47질량%~83질량%이고, 더 바람직하게는 55질량%~75질량%이다.

본 제제에 있어서는 통상 붕괴제로서 크로스포비돈이 사용된다. 크로스포비돈의 함유량은 특히 한정되지 않지만, 기대하는 용출 특성을 확보하고, 또한 제제를 복용하기 쉬운 크기로 하는 관점에서, 바람직하게는 제제 전체의 7질량%~35질량%이고, 보다 바람직하게는 8질량%~25질량%이다. 또한, 크로스포비돈은 1－비닐－2－피롤리돈의 가교 중합물이고, 본 발명에 있어서는 분자량 등이 다른 어느 크로스포비돈을 이용해도 좋고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용해도 좋다. 물론, 크로스포비돈으로서는 시판품을 이용해도 좋고, 구체적으로는 예를 들면, 콜리돈 CL, 콜리돈 CL－F, 콜리돈 CL－M, 콜리돈 CL－SF(이상 BASF사제), 폴리플라스돈 XL, 폴리플라스돈 XL－10, 폴리플라스돈 INF－10(이상 아이에스피저팬사제) 등을 들 수 있다. 또, 본 제제에 있어서는 또한 다른 붕괴제 등을 조합하여 이용할 수도 있다. 이러한 다른 붕괴제로서는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 카멜로스, 카멜로스칼슘, 카복시메틸스타치나트륨, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다.

본 제제에 있어서는 통상 습식 조립을 하기 위해 결합제가 사용된다. 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 히프로멜로스, 풀룰란, 및 전분풀 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 둘 이상을 합하여 사용해도 좋다. 이들 결합제 중에서도 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 및 히프로멜로스가 바람직한 것으로서 들어진다. 결합제의 함유량은 특히 한정되지 않지만, 타정 장해를 회피하고, 또한 기대하는 용출 특성을 확보하는 관점에서, 바람직하게는 제제 전체의 0.1질량%~5질량%이고, 보다 바람직하게는 0.3질량%~3질량%, 더 바람직하게는 0.5질량%~2질량%이다.

본 제제에 있어서는 통상 부형제로서 결정 셀룰로스를 사용한다. 그 함유량은 특히 한정되지 않지만, 기대하는 물리 안정성(경도 및 마손성)을 확보하고, 또한 기대하는 용출 특성을 확보하는 관점에서, 바람직하게는 제제 전체의 7질량%~37질량%이고, 보다 바람직하게는 10질량%~35질량%, 더 바람직하게는 15질량%~30질량%이다. 사용하는 결정 셀룰로스의 성상 등은 특히 한정되지 않고, 분말상의 것이라도, 미립자상의 것(결정 셀룰로스(미립자))이라도, 조립한 것(결정 셀룰로스(입자))이라도 좋고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 또, 결정 셀룰로스로서는 시판의 것을 이용할 수가 있고, 구체적으로는 세올러스 KG－802, PH－101, PH－102, PH－301, PH－302, PH－F20JP, RC, 아비셀 FD－101, FD－301, FD－F20, 셀피어 SCP, CP(이상 아사히화성케미컬즈), 결정 셀룰로스(고쿄산업), 세올러스(산에이겐에프에프아이) 등을 들 수 있다.

본 제제에 있어서는 상기 성분 이외에, 의약품 첨가제로서 일반적으로 사용될 수 있는 첨가제를 배합해도 좋다. 예를 들면, 본 제제의 질량을 조정하기 위한 부형제나, 타정시의 타정 장해 개선을 위한 활택제를 배합해도 좋다. 부형제로서는 예를 들면, 유당 수화물, D－만니톨, 옥수수 전분, 및 무수 인산수소칼슘 등이, 활택제로서는 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 및 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다. 이들 부형제 등은 단독으로 혹은 둘 이상을 혼합하여 사용해도 좋다.

그 밖에도 본 제제는 착색제로서 삼이산화철류를 배합해도 좋다. 삼이산화철류로서는 삼이산화철을 포함하는 성분이면 좋고, 예를 들면, 황색 삼이산화철, 갈색 산화철, 및 삼이산화철 등을 들 수 있고, 그 중에서도 황색 삼이산화철, 삼이산화철이 바람직하다. 이들은 공지의 화합물이고, 공지의 방법으로 제조할 수가 있는 외에, 시판의 것을 이용할 수가 있다. 본 제제 중에 있어서의 삼이산화철류의 함유량은 특히 한정되지 않지만, 제제 전체의 0.005~0.5질량%가 바람직하고, 0.01~0.1질량%가 보다 바람직하다. 삼이산화철류는 압축 성형물 중에서는 아니고, 후술의 필름 코팅층이나 당의층에 존재시켜도 좋다.

본 제제에 있어서는 필름 코팅층 또는 당의층을 설치할 수가 있다. 필름 코팅층은 의약품 첨가제로서 사용되는 첨가제의 조합으로 이루어지고, 예를 들면, 히프로멜로스, 마크로골, 및 산화티탄 등으로 구성된다. 이들 필름 코팅층 또는 당의층에는 전술과 같은 착색제 등을 첨가하여 착색해도 좋다. 또한, 상품 가치를 높이기 위해 광택화제를 첨가해도 좋다.

본 발명에 있어서는 로드셀식 경도계로 측정한 정제의 경도는 적어도 30N 이상이면 물리 안정성이 양호하다고 할 수 있다. 정제의 경도는 바람직하게는 40N 이상이다. 또한, 정제의 마손도는 1% 미만인 것이 바람직하다. 마손도가 1% 미만인 경우는 물리 안정성이 양호하다고 할 수 있다. 본 발명에 있어서 마손도란 일본약국방 정제의 마손도 시험법 기재의 마손도 시험기(드럼)를 이용하여, 정제 20정의 질량을 측정하여 드럼에 넣고 회전수 25rpm으로 15분간 회전시킨 후, 정제를 꺼내어 질량을 측정한다. 따로 정제 20정을 대조로 해두고, 그 시험 전후의 질량으로부터 흡습 수분 보정한 후의 마손도이다.

본 발명에 있어서, 용출 특성 평가는 제16개정 일본약국방 중의 「일반 시험법」분류의 「제제 시험법」분류의 「용출 시험법」분류의 「패들법」에 있어서, 물을 시험액으로 하고, 패들 회전수 50rpm으로 정제 중의 유효 성분의 용출률을 측정한다. 본 제제에 있어서는 상기 시험 방법에 의한 15분간의 유효 성분의 용출률은 85% 이상인 것이 바람직하다. 용출률이 그것에 못 미치는 것은 아나글립틴의 정제로부터의 용출이 나쁘기 때문에 유효성의 문제를 일으킬 가능성이 있다.

본 발명에 있어서, 아나글립틴의 화학적 안정성 평가, 즉 안정성 시험은 다음과 같이 행해진다. 제제를 온도 60℃, 상대습도 75%의 환경하에 있어서 개방 21일간의 가혹 시험을 실시한다. 아나글립틴 및 그 분해 생성물량을 액체 크로마토그래피로 측정하여, 전피크 면적치(아나글립틴 및 그 분해 생성물의 총량에 상당한다) 및 아나글립틴의 피크 면적치(아나글립틴의 총량에 상당한다)를 구하고, 아나글립틴 이외의 피크 면적치 합계(아나글립틴의 분해 생성물량에 상당한다)의 전피크 면적치에 대한 비율을 계산한다. 그 비율이 아나글립틴의 분해 생성물량의 비율(%)이고, 본 제제에 있어서는 당해 수치가 3% 이하인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 「고형 제제」란, 특히 압축 성형하여 제조한 정제에 한정한 기재가 있는 경우를 제외하고, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제 등의 고형 제제를 의미하는 경우도 있다. 각각의 형태의 고형 제제는 기술 상식에 따라 여러 가지 방법으로 제조할 수가 있지만, 그 중에서도 본 발명의 주된 부분을 이루는 압축 성형하여 제조되는 정제는, 적어도 아나글립틴을 포함하는 분체 혼합물을 결합제에 의해 습식 조립하여 이루어진 과립에, 필요에 따라 나머지 성분을 추가하고 압축 성형하여 제조할 수가 있다. 예를 들면, 아나글립틴을 결합제를 포함하는 용액으로 습식 조립하여 얻어진 과립에, 적어도, 결정 셀룰로스 및 크로스포비돈 등을 첨가 혼합하고, 얻어진 혼합물을 압축 성형함으로써 제조할 수가 있다. 또, 적어도 아나글립틴과 결정 셀룰로스와 크로스포비돈을 혼합하여 얻어진 혼합물을 결합제를 포함하는 용액으로 습식 조립하여 얻어진 과립을 압축 성형함으로써 제조할 수도 있다. 또한, 여기서, 활택제 등은 필요에 따라 첨가한다. 또, 아나글립틴은 그 전부를 습식 조립하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 습식 조립법에 의해 정제를 제조하는 경우, 조립에 의해 제조한 조립 과립의 크기가 작으면, 양호한 정제 경도·마손도가 얻어지는 반면, 용출이 늦어지는 경향이 있고, 반대로 조립 과립의 크기가 크면, 조속한 용출이 얻어지는 반면, 경도·마손도로 나타나는 물리적 안정성이 나빠지는 경향이 있다. 그 때문에 본 발명에 있어서는 150~1000㎛ 정도의 크기(체분류에 의한다)를 가지는 조립 과립이 점하는 비율을 많게 함으로써, 소망의 특성을 가지는 본 정제를 용이하게 얻을 수 있다.

실시예

이하, 실시예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 이들은 본 발명을 하등 제한하는 것은 아니다. 또한, 이하의 실험예에 있어서의 실시예 및 비교예의 표기는 현재의 과제의 해결 수단으로 기재된 (1)의 발명에 대한 것이기 때문에, 다른 발명에 대해서는 비교예가 실시예로 된다, 또는 그 역으로 되는 경우가 있다. 실험예에 있어서의 기본적인 측정 방법은 다음의 4개의 방법에 따른다. 또, 어느 실험에 있어서도 유효 성분인 아나글립틴은 세키스이메디칼(주)제의 것을 사용하였다.

1. 화학적 안정성 평가

아나글립틴 및 그 모든 분해 생성물을 HPLC로 측정하고, 전피크 면적으로부터 아나글립틴의 피크 면적을 뺀 피크 면적을 전피크 면적으로 나누어 분해 생성물량(%)을 산출하였다. 이에 의해 유효 성분인 아나글립틴의 화학적 안정성의 평가를 행하였다.

2. 물리적 안정성 평가： 경도 측정 방법

정제 경도계(오카다정공(주)제： 포터블체커　PC－30)로 측정하였다.

3. 물리적 안정성 평가： 마손도 측정 방법

일본약국방 정제의 마손도 시험법 기재의 마손도 시험기(드럼)를 이용하여 정제 20정의 질량을 측정하고, 드럼에 넣어 회전수 25rpm으로 15분간 회전시킨 후 정제를 꺼내어 질량을 측정한다. 따로 정제 20정을 대조로 해두고, 그 시험 전후의 질량으로부터 흡습 수분 보정하여 마손도를 산출하였다.

4. 용출 특성 평가 방법

용출 시험기(토야마산업(주)제： 용출 시험 시스템)를 이용하여 물 900mL 및 패들 회전수 50rpm에서 UV 플로우법으로 측정하였다.

＜실험 1＞

아나글립틴의 분해에 미치는 수분량의 영향을 평가하였다. 여기에서는 결정 셀룰로스(아사히화성케미컬즈(주)제： 세올러스 PH－302)를 여러 가지 온도(70~105℃)에서 건조하여 함유 수분량이 다른 결정 셀룰로스 샘플을 만들고, 각각의 결정 셀룰로스 샘플에 아나글립틴의 배합비가 5%로 되도록 아나글립틴을 비닐봉지 혼합한 후, 신속하게 유리병에 충전(30mL 병에 약 13g)하여 밀폐하였다. 이러한 시험 검체에 대해 60, 70, 및 80℃에서 7, 14, 및 21일의 안정성 시험을 행하여 안정성 시험 전후의 분해 생성물량(%)을 측정하였다. 또한, 안정성 시험 전의 각 시험 검체의 수분량%를 표 1에 나타내었다.

안정성 시험 전후의 분해 생성물량(%)을 표 2에 나타내었다. 이와 같이, 보존 온도가 높을수록 또 수분이 많은 검체일수록 분해 생성물의 증가가 현저하여 아나글립틴이 수분의 영향에 의해 불안정화하는 것이 확인되었다. 이 결과로부터는 아나글립틴을 제제화하는데 즈음하여 직접 타정법을 선택하게 되고, 습식 조립이라는 선택은 통상으로는 생각할 수 없게 된다.

＜실험 2＞

아나글립틴의 직접 타정의 가부에 대해 평가하였다. 표 3(시험 검체 1~5)에 나타내는 비율(질량비)로, 아나글립틴, 크로스포비돈(BASF사제： 콜리돈 CL) 및 결정 셀룰로스(아사히화성케미컬즈(주)제： 세올러스 PH－302)를 비닐봉지 혼합하고, 다음에 스테아르산마그네슘(타이헤이화학공업(주)제： 스테아르산마그네슘 식물성)을 첨가하여 비닐봉지 혼합하였다. 얻어진 혼합 분체를 φ8mm 표준 R 절굿공이를 이용하여 로터리 타정기((주)키쿠스이제작소제： VIRG)로 타정압 10kN/절굿공이로 1정 질량 160mg으로 하여 타정하여 정제를 제조하였다.

결과는 표 3에 나타낸다. 이와 같이, 아나글립틴이 고함량 배합되어 있는 경우는 혼합 분체의 유동성 불량에 의해, 표 3의 타정의 가부에 나타내는 대로 타정할 수 없고, 아나글립틴 함량 45% 질량 이하로 타정 가능하였다. 아나글립틴 함량이 그것보다 많은 정제를 제조하는데는 유동화제를 첨가하든지 또는 조립할 필요가 있다는 것이 판명되었다.

＜실험 3＞

유동화제를 첨가하여 직접 타정한 아나글립틴 고함량의 정제, 및 습식 조립하여 타정한 아나글립틴 고함량의 정제에 대해 아나글립틴의 화학적 안정성을 평가하였다. 즉, 이하의 비교예 1~4 및 실시예 1~4의 정제를 플라스틱 샬레에 넣고, 온도 60℃, 상대습도 75%에서 21일간의 안정성 시험을 행하였다.

[비교예 1~4]

표 4에 나타내는 비율로 아나글립틴, 크로스포비돈(BASF사제： 콜리돈 CL), 결정 셀룰로스(아사히화성케미컬즈(주)제： 세올러스 PH－302), 및 유동화제인 경질 무수 규산(프로인트산업(주)제： 아드솔리더 101) 또는 함수 이산화규소(프로인트산업(주)제： 아드솔리더 102)를 비닐봉지 혼합하고, 다음에 스테아르산마그네슘(타이헤이화학공업(주)제： 스테아르산마그네슘 식물성)을 첨가하여 비닐봉지 혼합하였다. 얻어진 혼합 분체를 φ8mm 표준 R 절굿공이를 이용하여 로터리 타정기로 타정압 10kN/절굿공이로 타정하였다. 이들 정제는 정제 중 아나글립틴을 100mg(66~68질량%) 함유한다.

[실시예 1]

아나글립틴 100질량부를 히드록시프로필셀룰로스(일본소다(주)제： HPC－L) 1.5질량부의 수용액으로, 유동층 조립 건조기(프로인트산업(주)제： 플로우코터　FLO－5)를 이용하여 유동층 조립하고, 건조 후 정립기(整粒機)(달톤(주)제： 파워밀　P－04S)로 정립하고, 당해 과립에 크로스포비돈(BASF사제： 콜리돈 CL) 15질량부 및 결정 셀룰로스(아사히화성케미컬즈(주)제： 세올러스 KG－802) 30질량부를 첨가하여 비닐봉지 혼합하고, 다음에 스테아르산마그네슘(타이헤이화학공업(주)제： 스테아르산마그네슘 식물성) 1.5질량부를 첨가하여 또 비닐봉지 혼합하였다. 얻어진 과립을 φ8mm 표준 R 절굿공이를 이용하여 로터리 타정기((주)키쿠스이제작소제： VIRG)로 타정압 10kN/절굿공이로 1정 질량 148mg으로 하여 타정하였다. 당해 정제는 정제 148mg 중 아나글립틴을 100mg(거의 68%) 함유한다.

[실시예 2]

실시예 1에 있어서, 히드록시프로필셀룰로스(일본소다(주)제： HPC－L) 1.5질량부를 포비돈(BASF사제： 콜리돈 K30) 1.5질량부로 치환하고 유동층 조립 건조기(프로인트산업(주)제： 플로우코터　FLO－5)를 유동층 조립 건조기(프로인트산업(주)제： 플로우코터　FLO－2)로 치환하여 실시예 1과 마찬가지로 제조하였다.

[실시예 3]

실시예 2에 있어서, 포비돈 1.5질량부를 히프로멜로스(신에츠화학공업(주)제： TC－5R) 1.5질량부로 치환하여 실시예 2와 마찬가지로 제조하였다.

[실시예 4]

아나글립틴 100질량부, 크로스포비돈(BASF사제： 콜리돈 CL) 15질량부, 및 결정 셀룰로스(아사히화성케미컬즈(주)제： 세올러스 KG－802) 30질량부를 히드록시프로필셀룰로스(일본소다(주)제： HPC－L) 1.5질량부의 수용액으로 유동층 조립 건조기(프로인트산업(주)제： 플로우코터　FLO－2)를 이용하여 혼합 후 유동층 조립하고, 건조 후 정립기(달톤(주)제： 파워밀　P－04S)로 정립하고, 또한 스테아르산마그네슘(타이헤이화학공업(주)제： 스테아르산마그네슘 식물성) 1.5부를 첨가하여 비닐봉지 혼합하였다. 얻어진 과립을 φ8mm 표준 R 절굿공이를 이용하여 로터리 타정기((주)키쿠스이제작소제： VIRG)로 타정압 10kN/절굿공이로 1정 질량 148mg으로 하여 타정하였다.

시험의 결과는 이하의 표 5에 나타낸다. 이와 같이, 습식 조립에 의해 제조한 실시예 1~4의 정제는 21일간의 안정성 시험 후에도 분해 생성물량(%)은 3% 이하이지만, 유동화제를 이용하여 직접 타정한 비교예 1~4의 정제는 분해 생성물량(%)은 모두 3%를 초과하고 있었다. 이 결과로부터 아나글립틴의 화학적 안정성에 유동화제가 악영향을 미치고 있다는 것이 판명되었다.

＜실험 4＞

본 제제에 있어서 사용 가능한 결합제의 검토를 행하였다. 즉, 상기 실시예 1~4의 정제 및 하기 실시예 5 및 6의 정제에 대해, 그 물리적 안정성 평가 및 용출 특성 평가를 행하였다.

[실시예 5]

포비돈(BASF사제： 콜리돈 K30) 1.5질량부를 풀룰란((주)하야시바루제： 풀룰란) 1.5질량부로 치환하여 실시예 2와 마찬가지로 제조하였다.

[실시예 6]

포비돈(BASF사제： 콜리돈 K30) 1.5질량부의 수용액을 전분(일본식품화공(주)제： 콘스타치) 1.5질량부를 물에 현탁시켜 80℃ 이상에서 30분 이상 알파화시킨 전분풀로 치환하여 실시예 2와 마찬가지로 제조하였다.

시험의 결과는 이하의 표 6에 나타내었다. 어느 정제도 경도 40N 이상 및 마손도 1% 이하의 양호한 물리 안정성을 나타냄과 아울러, 용출 특성은 15분값이 85% 이상으로 되어 양호하였다. 이들 결과로부터 결합제는 특히 한정되지 않고, 어떠한 결합제라도 사용할 수 있다는 것이 판명되었다.

＜실험 5＞

붕괴제인 크로스포비돈의 배합량의 검토를 행하였다. 즉, 이하에 나타내는 실시예 7~12의 정제에 대해, 그 물리적 안정성 평가 및 용출 특성 평가를 행하였다.

[실시예 7~12]

크로스포비돈(BASF사제： 콜리돈 CL)의 첨가량 및 1정 질량을 표 7에 나타내는 비율로 설정하여, 실시예 1과 마찬가지로 정제를 제조하였다.

시험 결과를 표 8에 나타내었다. 크로스포비돈의 첨가량이 증가함에 따라 경도는 저하하고, 마손도에 관해서는 일관된 결과는 얻어지지 않았지만, 모두 경도 40N 이상, 마손도 1% 이하의 양호한 물리 안정성을 나타내었다. 한편, 용출 특성은 크로스포비돈의 첨가량이 증가함에 따라 빨라졌지만, 크로스포비돈의 첨가량 5질량%의 경우만, 기대하는 용출 특성(15분값 85% 이상)을 가지고 있지 않았다. 이상의 결과로부터 크로스포비돈의 함량은 7질량% 이상이 바람직하고, 15질량% 정도가 가장 바람직하다는 것을 알 수 있었다. 또한, 30질량%를 초과하는 양의 크로스포비돈을 이용하면, 정제가 커져 삼키기 어려워지기 때문에 바람직하지 않다.

＜실험 6＞

본 제제에 있어서 사용 가능한 붕괴제의 검토를 행하였다. 즉, 실시예 1의 정제에 있어서, 붕괴제의 크로스포비돈을 다른 붕괴제로 치환한 이하의 비교예 5~11의 정제(모두 붕괴제를 실시예 1과 동일한 10질량% 함유한다)에 대해, 그 물리적 안정성 평가 및 용출 특성 평가를 행하였다.

[비교예 5~11]

크로스포비돈 15질량부를 각각 표 9에 나타내는 붕괴제 15질량부로 치환하여 실시예 1과 마찬가지로 제조하였다. 또한, 붕괴제는 다음의 7종류로, 크로스카멜로스나트륨(FMC Biopolymer사제： Ac－Di－Sol), 카멜로스칼슘(고토쿠약품(주)제： ECG－505), 카멜로스(고토쿠약품(주)제： NS－300), 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(신에츠화학공업(주)제： L－HPC LH－21), 카복시메틸스타치나트륨(ROQUTTE사제： 글리콜리스), 부분 알파화 전분(아사히화성케미컬즈(주)제： PCS), 및 옥수수 전분(일본식품화공(주)제： 콘스타치)을 사용하였다.

시험 결과를 표 9에 나타내었다. 이와 같이, 어느 정제도 물리적 안정성은 기준을 충족시키고 있었지만, 용출 특성에 대해서는 붕괴제로서 크로스포비돈을 첨가한 실시예 1만, 기대하는 용출 특성(15분값 85% 이상)을 가지고 있었다.

＜실험 7＞

실험 6과 마찬가지로, 본 제제에 있어서 사용 가능한 붕괴제의 검토를 행하였다. 즉, 실시예 13의 정제에 있어서, 붕괴제의 크로스포비돈을 다른 붕괴제로 치환한 이하의 비교예 12~16의 정제(모두 붕괴제를 실시예 13과 동일한 10질량% 함유한다)에 대해, 그 물리적 안정성 평가(경도) 및 용출 특성 평가를 행하였다.

[실시예 13]

아나글립틴 100질량부를 히드록시프로필셀룰로스 수용액(히드록시프로필셀룰로스로서 1.6질량부)을 이용하여 조립하였다. 얻어진 입상물을 건조시키고, 크로스포비돈(BASF사제： 콜리돈 CL) 16질량부, D－만니톨 24질량부 및 결정 셀룰로스 16질량부를 첨가하여 혼합하였다. 다음에, 스테아르산마그네슘 2.4질량부를 첨가하고 혼합하여 타정용 과립을 얻었다. 얻어진 타정용 과립을 1정당 160mg으로 되도록 타정하였다. 또한, 얻어진 정제는 1정당 아나글립틴을 100mg, 크로스포비돈을 16mg 함유하고, 정제 1정당 함유량은 각각 아나글립틴이 62.5질량%, 크로스포비돈이 10질량%로 된다.

[비교예 12~16]

실시예 13에 있어서, 크로스포비돈 16질량부 대신에 표 10에 나타내는 붕괴제 16질량부로 치환하여 실시예 13과 마찬가지로 제조하였다. 또한, 붕괴제는 다음의 5종으로, 카복시메틸셀룰로스(고토쿠약품(주)제： NS－300), 카복시메틸스타치나트륨(ROQUTTE사제： 글리콜리스), 크로스카멜로스나트륨(FMC Biopolymer사제： Ac－Di－Sol), 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(신에츠화학공업(주)제： L－HPC LH－21), 및 카멜로스칼슘(고토쿠약품(주)제： ECG－505)을 사용하였다.

시험 결과를 표 10에 나타낸다. 이와 같이, 비교예 12~16의 정제에 있어서는 15분 후에 있어서도 용출률은 70% 이하였음에 반해, 실시예 13의 정제에 있어서는 10분 후에 있어서 용출률이 80%를 초과하고, 15분 후에 있어서는 100%에 가까운 용출이 보였다. 또한, 실시예 13 및 비교예 12~16의 정제에 있어서, 경도는 모두 60N 전후로 거의 동일한 정도이기 때문에, 실시예 13에 있어서 보인 양호한 용출은 단순한 정제 물성에 기초하는 것은 아니고 붕괴제로서 크로스포비돈을 이용한 것에 의한 것임이 분명하게 되었다.

이상 실험 6 및 7의 시험 결과로부터, 아나글립틴을 함유하는 고형 제제에 있어서는 다른 붕괴제에서는 용출 촉진 작용이 얻어지지 않고, 크로스포비돈만이 특이적으로 단순한 제제 물성면에서는 설명할 수 없는 현저하게 뛰어난 용출 촉진 작용을 나타내는 것이 분명하게 되었다. 따라서, 아나글립틴 또는 그 염, 및 붕괴제로서 크로스포비돈을 함유하는 고형 제제는 용출성이 대단히 뛰어난 제제로 된다. 이 결과로부터 우리는 아나글립틴 또는 그 염, 및 크로스포비돈을 함유하는 고형 제제라고 하는, 과제의 해결 수단의 (20)에 기재된 발명을 이루기에 이르렀다.

＜실험 8＞

본 제제에 있어서 사용되는 결정 셀룰로스의 함유량에 대해 검토하였다. 즉, 이하의 실시예 14~17의 정제에 있어서 그 물리적 안정성 평가 및 용출 특성 평가를 행하였다.

[실시예 14~17]

결정 셀룰로스(아사히화성케미컬즈(주)제： 세올러스 KG－802)의 첨가량 및 1정 질량을 표 11에 나타내는 비율로 설정하여 실시예 1과 마찬가지로 정제를 제조하였다.

시험 결과를 표 12에 나타내었다. 결정 셀룰로스의 첨가량이 증가함에 따라 경도는 증가하고 마손도는 저하하여 물리적 안정성은 개선되었지만, 용출 특성은 늦어져 악화되었다. 즉, 결정 셀룰로스의 첨가량 5질량%의 실시예 14에서는 기대하는 물리적 안정성을 나타내지 않고, 결정 셀룰로스의 첨가량 40질량%에서는 기대하는 용출 특성(15분값 85% 이상)을 나타내지 않았다. 이상의 결과로부터 결정 셀룰로스의 함량은 7~37질량%가 적절하다는 것을 알 수 있었다.

＜실험 9＞

본 정제에 있어서 결정 셀룰로스를 치환 가능한 부형제에 대해 검토하였다. 즉, 실시예 1의 정제에 있어서 결정 셀룰로스를 대체물로 치환한 이하의 비교예 17~19의 정제(결정 셀룰로스 대체물을 실시예 1과 동일한 20질량% 함유한다)에 대해 그 물리적 안정성 평가 및 용출 특성 평가를 행하였다.

[비교예 17~19]

실시예 1에 있어서 결정 셀룰로스 30질량부를 표 13에 나타내듯이, 각각 유당 수화물(DMV사제： 유당 200M) 30질량부, D－만니톨(미츠비시상사푸드텍(주)제： 만니트－P) 30질량부, 무수 인산수소칼슘(쿄와화학공업(주)제： 무수 인산수소칼슘) 30질량부로 치환하여 실시예 1과 마찬가지로 제조하였다.

시험 결과를 표 13에 나타내었다. 결정 셀룰로스 이외의 부형제를 사용한 비교예 17~19의 정제에서는 기대하는 물리적 안정성이 얻어지지 않고, 특히 마손도 1% 이하의 기준을 충족시키지 않았다. 또한, 이들 비교예의 정제에 있어서는 타정압을 올려 마손도의 개선이 가능한지 어떤지 검토했지만 개선되지 않고, 결정 셀룰로스가 매우 적합한 부형제인 것이 판명되었다. 이 결과로부터 우리는 아나글립틴 또는 그 염, 및 결정 셀룰로스를 함유하는 고형 제제라고 하는, 과제의 해결 수단의 (18)에 기재된 발명을 이루기에 이르렀다.

＜실험 10＞

아나글립틴의 함량이 어디까지 올려질지 검토하였다. 즉, 아나글립틴의 함량을 바꾼 이하의 실시예 18, 19, 및 비교예 20에 대해 그 물리적 안정성 평가 및 용출 특성 평가를 행하였다.

[실시예 18, 19]

실시예 1에 있어서, 크로스포비돈(BASF사제： 콜리돈 CL)의 첨가량, 결정 셀룰로스(아사히화성케미컬즈(주)제： 세올러스 KG－802)의 첨가량, 스테아르산마그네슘(타이헤이화학공업(주)제： 스테아르산마그네슘 식물성)의 첨가량, 및 1정 질량을 표 14에 나타내는 비율로 설정하여 실시예 1과 마찬가지로 제조하였다.

[비교예 20]

시험 결과는 표 15에 나타낸다. 이와 같이 아나글립틴 함량이 증가함에 따라 경도는 저하, 마손도는 증가하여 물리적 안정성은 악화되었다. 아나글립틴 함량이 85% 이상에서는 경도 및/또는 마손도가 기준(각각 30N 이상, 1.0% 이하)을 충족시키지 않았다. 본 결과로부터 아나글립틴 함량의 상한은 83% 정도로 하는 것이 바람직하다고 생각된다.

＜실험 11＞

본 발명의 정제에 필름 코팅을 하여 소정의 물성 비교를 행하였다.

[실시예 20, 21]

표 16의 배합 비율로 실시예 1과 마찬가지로 정제를 제조하였다. 실시예 20이 소정부(素錠部)이고, 또한 필름 코팅을 행한 필름 코팅정이 실시예 21이다.

시험 결과는 표 17에 나타낸다. 이와 같이 필름 코팅을 함으로써 용출 특성은 약간 늦어졌지만, 목표값(15분값 85% 이상)은 충분히 충족시키고 있었다. 그러나, 필름 코팅정으로 하는 경우는 용출 특성을 앞당기기 위해 크로스포비돈의 함량을 넉넉하게 하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있다.

＜실험 12＞

본 발명의 정제에 필름 코팅을 한 이하의 실시예 22~26의 정제 각각 6정에 대해, 색채에 대한 안정성 평가를 행하여 착색제의 효과에 대해 조사하였다. 시험은 이하의 3개의 조건에 대해 행하였다.

조건 1： 온도 40℃, 90% 상대습도, 개방 조건하에서 5일간 보존

조건 2： 온도 60℃, 75% 상대습도, 개방 조건하에서 3주간 보존

조건 3： 온도 40℃, 75% 상대습도, 무가소 경질 염화비닐 단층 PTP 포장하여 1개월간 보존

보존 전후의 정제에 대해 색차계를 이용하여 SCE(정반사광 제거 방식), L^*a^*b^*표색계로 반사율을 측정하여, 보존 후와 개시시의 차로부터 색차(ΔE=((ΔL^*)²＋(Δa^*)²＋(Δb^*)²)^1/2)를 구하였다.

[실시예 22~26]

상기 실험 11의 실시예 20의 소정(素錠)을 사용하여, 1정에 대해 다음의 표 18의 조성으로 되는 필름 코팅을 하였다.

시험 결과를 표 19에 나타낸다. 표 19로부터 분명하듯이, 삼이산화철류를 포함하는 실시예 25 및 26의 정제는 어느 조건에 있어서도 보존 전후에 있어서의 색차는 매우 적었다. 한편, 착색제 불포함의 실시예 22, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크(lake)를 포함하는 실시예 23, 식용 황색 5호를 포함하는 실시예 24는 보존 전후의 색차가 컸다. 또한, 식용 황색 5호 등을 포함하는 실시예 23 및 24에 있어서는 착색제를 포함하지 않을 때 이상으로 색차가 컸다. 이 결과로부터 삼이산화철류는 아나글립틴을 함유하는 정제에 있어서 특이적으로 정제의 변색을 방지하는 효과를 나타낸 것이라고 생각된다. 따라서, 아나글립틴 또는 그 염, 및 삼이산화철류를 함유하는 고형 제제는 장기 보존 안정성이 뛰어난 것이다.

＜실험 13＞

실험 12의 결과에 기초하여, 제제 중의 삼이산화철류의 함유량에 대해 검토하였다. 이하의 실시예에 있어서 실험 12와 마찬가지로, 온도 60℃, 75% 상대습도, 개방 조건하에서 1주간 보존하여 색채에 대한 안정성 평가를 행하였다.

[실시예 27~29]

상기 실험 11의 실시예 20의 소정을 사용하여, 1정에 대해 다음의 표 20의 조성으로 되는 필름 코팅을 하여 필름 코팅정을 제작하였다.

결과를 표 21에 나타내었다. 표 21로부터 분명하듯이, 삼이산화철을 포함하는 어느 정제도 보존 안정성이 뛰어나다는 것이 판명되었다. 이상의 실험 12 및 13의 결과로부터 우리는 아나글립틴 또는 그 염, 및 삼이산화철을 함유하는 고형 제제라고 하는, 과제의 해결 수단의 (21)에 기재된 발명을 이루기에 이르렀다. 당해 발명을 더 구체적으로 기술하면, 아나글립틴 또는 그 염을 함유하고, 삼이산화철을 더 함유하는 필름 코팅을 가지는 고형 제제로 된다.

Claims

유효 성분으로서 아나글립틴 또는 그 염, 붕괴제로서 크로스포비돈, 부형제로서 결정 셀룰로스, 및 결합제를 함유하고, 유동화제를 포함하지 않고, 상기 유효 성분 및 상기 함유 성분의 일부 또는 전부를 상기 결합제로 습식 조립한 후에 압축 성형하여 제조되는 고형 제제.
제1항에 있어서,
고형 제제의 경도가 30N 이상, 고형 제제 20정을 일본약국방의 정제의 마손도 시험법 기재의 드럼을 이용하여 드럼 회전수 25rpm으로 15분간 시험하고 흡습 수분 보정한 후의 마손도가 1% 이하, 및 일본약국방의 용출 시험법에 의한 15분간의 용출률이 85% 이상을 나타내는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제2항에 있어서,
또한, 온도 60℃ 및 상대습도 75%의 조건하에서 21일간의 안정성 시험의 분해 생성물량이 3% 이하를 나타내는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서,
상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 히프로멜로스, 풀룰란, 및 전분풀로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 결합제인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서,
상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로스인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서,
상기 아나글립틴 또는 그 염의 함량이 제제 전체의 47질량%~83질량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서,
상기 아나글립틴 또는 그 염의 함량이 제제 전체의 55질량%~75질량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서,
상기 크로스포비돈의 함량이 제제 전체의 7질량%~35질량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서,
상기 크로스포비돈의 함량이 제제 전체의 8질량%~25질량%인 것을 특징으로 하는의 고형 제제.
제1항에 있어서,
상기 결정 셀룰로스의 함량이 제제 전체의 7질량%~37질량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서,
상기 결정 셀룰로스의 함량이 제제 전체의 15질량%~30질량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서,
상기 결합제의 함량이 제제 전체의 0.1질량%~5질량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제1항에 있어서,
또한 필름 코팅층을 가지는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제13항에 있어서,
상기 필름 코팅층에 삼이산화철류를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
아나글립틴 또는 그 염을 포함하는 분체 혼합물을 결합제에 의해 조립한 후에 압축 성형하여 고형 제제를 제조하는 방법으로서, 적어도 아나글립틴 또는 그 염을 결합제를 포함하는 용액으로 습식 조립하여 얻어진 과립에, 적어도, 결정 셀룰로스와 크로스포비돈을 첨가 혼합하고, 얻어진 혼합물을 압축 성형하는 공정, 또는 적어도 아나글립틴 또는 그 염과 결정 셀룰로스와 크로스포비돈을 혼합하여 얻어진 혼합물을 결합제를 포함하는 용액으로 습식 조립하여 얻어진 과립을 압축 성형하는 공정을 포함하는 아나글립틴 또는 그 염을 함유하는 고형 제제의 제조 방법.
제15항에 있어서,
상기 고형 제제의 아나글립틴 또는 그 염의 함량이 제제 전체의 47질량%~83질량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
제15항에 있어서,
상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 히프로멜로스, 풀룰란, 및 전분풀로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 결합제인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
아나글립틴 또는 그 염, 및 결정 셀룰로스를 함유하는 고형 제제.
제18항에 있어서,
크로스포비돈을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
아나글립틴 또는 그 염, 및 크로스포비돈을 함유하는 고형 제제.
아나글립틴 또는 그 염, 및 삼이산화철류를 함유하는 고형 제제.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고형 제제가 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 또는 산제인 것을 특징으로 하는 고형 제제.