EA024945B1 - Композиции на основе налбуфина и их применение - Google Patents

Композиции на основе налбуфина и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA024945B1
EA024945B1 EA201300258A EA201300258A EA024945B1 EA 024945 B1 EA024945 B1 EA 024945B1 EA 201300258 A EA201300258 A EA 201300258A EA 201300258 A EA201300258 A EA 201300258A EA 024945 B1 EA024945 B1 EA 024945B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
nalbuphine
granulation
pharmaceutical composition
immediate release
Prior art date
Application number
EA201300258A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300258A1 (ru
Inventor
Кристоф Лёбон
Паскаль Сюпли
Давид Оливье Поль
Original Assignee
Дебрежа Э Ассосье Фарма
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43426302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024945(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дебрежа Э Ассосье Фарма filed Critical Дебрежа Э Ассосье Фарма
Publication of EA201300258A1 publication Critical patent/EA201300258A1/ru
Publication of EA024945B1 publication Critical patent/EA024945B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением, содержащая налбуфин или одну из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одну гидрофильную грануляционную подложку, одно гидрофильное связывающее вещество и одно смазывающее вещество.

Description

Объектом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, содержащая налбуфин, а также ее применение при лечении боли.
Предшествующий уровень техники
Боль представляет собой очень частое недомогание и соответствует одному из симптомов, который чаще всего лечат при проведении терапии.
Так, миллионы людей постоянно страдают от периодически повторяющихся болей, не получая в полной мере удовлетворительного лечения в плане облегчения симптомов.
В прошлом при лечении боли широко использовались производные морфина, и их применение еще более значительно возросло в течение последних десяти лет.
Налбуфин является полусинтетическим опиоидным производным класса агонистов κ-рецепторов и антагонистов μ-рецепторов, относящимся к ряду фенантренов. Эта молекула внесена в список для стадии ΙΙΑ по классификации ВОЗ. Она обладает болеутоляющим действием, равноценным действию морфина, и в десять раз более сильным, чем действие пентазоцина.
Его также применяют в анестезии. Интерес также представляет то, что по сравнению с другими опиоидными производными он в меньшей степени вызывает угнетение дыхания и зависимость.
Действительно, перечисленные ниже свойства делают налбуфин идеальным анальгетиком: быстрота действия, интенсивность действия, слабый подавляющий эффект по отношению к сердечнососудистой системе и дыхательной системе и отсутствие аддиктогенного действия.
Тем не менее, если налбуфин хорошо абсорбируется при внутривенном введении (ВВ), его абсорбция при пероральном приеме невысока и изменчива по причине выраженного эффекта первого прохождения через печень. Таким образом, выпускаемые в настоящее время формы налбуфина предназначены для парентерального, внутримышечного или ректального введения с недостатками и побочными действиями, которые предполагают эти способы введения.
Ранее были изучены и описаны различные фармацевтические композиции, содержащие налбуфин.
В международной заявке \УО 82/03768 описана назальная форма, состоящая из раствора, суспензии или мази. О пероральной форме не упоминается.
В международных заявках \УО 98/0951 и \УО 00/24386 описаны пластыри для чрескожного введения действующего вещества и, более конкретно, гидрохлорида налбуфина.
Патент И8 6680067 относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, имеющей форму масляной суспензии, содержащей обезболивающее соединение, которое является налбуфином в форме основания или соли, в смеси с маслом для инъекций. Эта композиция характеризуется тем, что она включает микрочастицы, присутствующие в масляной суспензии, размером менее 100 мкм, полученные аппаратом для смешивания с очень высокой энергией, который позволяет получить частицы размером менее 100 мкм.
В российской заявке на патент КИ 02/254852 описан раствор гидрохлорида налбуфина для инъекций.
Международная заявка \УО 2007/025005 относится к композициям с замедленным высвобождением налбуфина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, предназначенным для перорального введения; в этой заявке описаны композиции, содержащие налбуфин или одну из его солей и систему доставки с замедленным высвобождением, причем упомянутая система включает по меньшей мере одно гидрофильное соединение, по меньшей мере одно сшивающее вещество и по меньшей мере один фармацевтический разбавитель или по меньшей мере одно гидрофильное соединение, по меньшей мере одно сшивающее вещество, по меньшей мере один фармацевтический разбавитель и по меньшей мере одно катионное сшивающее вещество, отличное от первого сшивающего вещества или по меньшей мере одно гидрофильное соединение и по меньшей мере одно катионное сшивающее вещество и по меньшей мере один фармацевтический разбавитель.
Международная заявка \УО 2005/127683 также относится к композициям, в основном с замедленным высвобождением налбуфина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, предназначенных для перорального введения.
Сущность изобретения
Одна из задач представленного здесь изобретения состоит в том, чтобы предложить клиницисту пероральную форму налбуфина, обладающую быстрым действием, близким к таковому формы для ВВ введения, и достаточно выраженным.
Действительно, в настоящее время не существует пероральной композиции немедленного действия, поскольку было отмечено, что композиции немедленного действия, которые были испытаны до настоящего момента, обладают слабой биодоступностью вследствие эффекта болюса, который вызывает насыщение ферментной системы печени (цитохром р 450), что объясняет интенсивные исследования с целью разработки формы с замедленным высвобождением.
Еще одна сложность применения пероральной формы налбуфина заключается в очень неприятном и выраженном вкусе действующего вещества, что препятствует его непосредственному применению в
- 1 024945 виде раствора. Поэтому подразумевается маскировка вкуса обычными уловками с помощью галеновых препаратов (ароматизация и покрытие защитной оболочкой), которые будут препятствовать немедленному высвобождению действующего вещества.
По этой причине исследования были в большей степени направлены на композиции с замедленным высвобождением.
Целью настоящего изобретения является предоставление новой твердой пероральной фармацевтической композиции, содержащей налбуфин, обеспечивающей быстрое растворение и биодоступность, равноценную таковой формы налбуфина в виде раствора.
Так, настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, содержащей налбуфин или одну из его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одну гидрофильную грануляционную подложку, одно гидрофильное связывающее вещество и одно смазывающее вещество.
Под термином гидрофильный подразумевают любое вещество, растворимое или диспергируемое в воде или в полярном растворителе.
По предпочтительному способу осуществления изобретения, фармацевтическая композиция содержит исключительно налбуфин или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве действующего вещества, предпочтительно гидрохлорид налбуфина.
Настоящее изобретение является следствием неожиданного обнаружения изобретателями, что фармацевтическая пероральная композиция с немедленным высвобождением, содержащая налбуфин и по меньшей мере одну гидрофильную грануляционную подложку, одно гидрофильное связывающее вещество и одно смазывающее вещество, позволяет обеспечить хорошую растворимость и, следовательно, биодоступность, равноценную таковой растворенной формы налбуфина для инъекций при приеме через рот. Таким образом, композиция по изобретению обладает эффективностью при лечении боли, эквивалентной таковой композиции для инъекций, и обеспечивает немедленное высвобождение активного соединения для быстрого лечения боли.
Так, настоящее изобретение описывает пероральную композицию с немедленным высвобождением налбуфина, позволяющую получить ίη νίνο результаты, сравнимые с таковыми композиции налбуфин для инъекций в виде раствора, принимаемого перорально.
Выражение фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением включает все фармацевтические композиции, степень высвобождения и абсорбции у которых не были изменены, более конкретно, без эффекта замедленного высвобождения за счет какой-либо обработки, связанной с галеновым препаратом. В настоящем случае, немедленное высвобождение достигается применением по меньшей мере одной гидрофильной грануляционной подложки, одного гидрофильного связывающего вещества и одного смазывающего вещества, одобренных для фармацевтического применения, которые не существенно не продлевают высвобождение или абсорбцию композиции. Выражение с немедленным высвобождением исключает композиции, адаптированные для так называемого пролонгированного, замедленного или контролируемого высвобождения. Предпочтительно форма с немедленным высвобождением является формой, для которой количество высвобождаемого вещества составляет по меньшей мере 75% в течение 45 мин (Руководство для промышленности по тестированию растворения твердых дозированных форм немедленного высвобождения 1997, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (ΡΌΆ), Центр оценки и исследовании биопрепаратов (СЭЕВ)).
Предпочтительно композиция по изобретению не содержит сшивающее вещество, способное в присутствии гидрофильного соединения образовывать матрицу, которую можно применять для замедленного высвобождения действующего вещества. Под сшивающим веществом подразумевают, например, гомополисахариды, в числе которых гуаровые камеди, камеди рожкового дерева, или катионовые сшивающие вещества.
Композиция может характеризоваться своей кинетикой высвобождения ίη νίίτο. Предпочтительно композиция с немедленным высвобождением по изобретению обладает кинетикой высвобождения ίη νίίτο, равной или превышающей 80% за 45 мин.
Выражение налбуфин или одна из его солей включает по изобретению налбуфин, гидрохлорид/НС1 налбуфина, сложные эфиры налбуфина, а также их фармацевтически приемлемые соли, их комплексы и производные. Предпочтительно налбуфин по изобретению имеет форму гидрохлорида.
Термин фармацевтически приемлемые относится к молекулам и композициям, которые не вызывают побочных, аллергических или нежелательных реакций при введении млекопитающим, более конкретно, человеку.
Композиция по изобретению содержит гидрофильную грануляционную подложку, гидрофильное связывающее вещество и смазывающее вещество. Предпочтительно гидрофильную грануляционную подложку, гидрофильное связывающее вещество и смазывающее вещество выбирают так, чтобы обеспечить очень быстрое растворение действующего вещества, позволяющее таким образом быстро лечить боль. Предпочтительно гидрофильную грануляционную подложку, гидрофильное связывающее вещество и смазывающее вещество выбирают так, чтобы высвобождение действующего вещества не менялось в
- 2 024945 зависимости от колебаний рН, что позволяет принимать композиции по изобретению независимо от приемов пищи, которые могут изменять рН в желудке.
Действительно, композиции по изобретению приводят к почти импульсному высвобождению действующего вещества.
Выражение грануляционная подложка включает все соединения, позволяющие гранулировать фармацевтическую композицию по изобретению.
Под грануляцией подразумевают все способы, позволяющие трансформировать кристаллические или аморфные частицы порошка в твердые агрегаты, более или менее прочные и более или менее пористые.
Предпочтительно гидрофильную грануляционную подложку выбирают из группы, включающей многоатомные спирты, например, маннит, сорбит, мальтит или ксилит, лактозу, дикальцийфосфат, карбонат, например, карбонат кальция, калия, магния или натрия, глюконат, производное двуокиси кремния, например, силикат, такой как силикат магния алюминия (неузилин - ЫеивШи® иРЬ2), кристаллы сахара, производные крахмала, сахарозу, поливинилпирролидон (РУР) или одно из его производных, производное целлюлозы, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или карбокиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль или одно из его производных, отдельно или в смеси.
Также предпочтительно гидрофильную грануляционную подложку по изобретению выбирают из числа маннитола, поливинилпирролидона или одного из его производных, многоатомного спирта, лактозы, производного целлюлозы, например, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля или одного из его производных и производного двуокиси кремния.
По предпочтительному способу осуществления грануляционная подложка является лактозой.
Выражение по меньшей мере одна грануляционная подложка указывает, что фармацевтическая композиция по изобретению может содержать одну, две, три или большее число различных грануляционных подложек.
Композиция по изобретению также содержит по меньшей мере одно гидрофильное связывающее вещество. Связывающее вещество по изобретению может быть выбрано из числа камедей, например, аравийской или адрагантовой камеди, желатина, крахмалов, мальтодекстринов, полиэтиленгликоля, например РЕО (ПЭГ) 4000 или 6000, РУР или одного из его производных, растворов сахарозы, глюкозы или сорбита, многоатомного спирта, лактозы, карбомеров, производного целлюлозы, например метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы.
Предпочтительно связывающее вещество выбирают из группы, включающей РУР или одно из его производных, многоатомный спирт, лактозу, производное целлюлозы, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль или одно из его производных, камеди, например аравийскую или адрагантовую камедь, и карбомеры.
По предпочтительному способу осуществления связывающее вещество является РУР.
Выражение по меньшей мере одно гидрофильное связывающее вещество указывает, что фармацевтическая композиция по изобретению может содержать одно, два, три или большее число различных связывающих веществ.
Композиция также содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество. Смазывающее вещество по изобретению может быть выбрано из диоксида силикона, стеарата магния, коллоидной безводной двуокиси кремния, стеарилфумарата натрия или талька.
Выражение по меньшей мере одно смазывающее вещество указывает, что фармацевтическая композиция по изобретению может содержать одно, два, три или большее число различных смазывающих веществ. Смазывающее(ие) вещество(а) выбирают так, чтобы они не влияли на кинетику высвобождения действующих(его) веществ(а).
По предпочтительному способу осуществления композиция содержит три различных смазывающих вещества.
Композиция по изобретению может содержать другие соединения, например, по меньшей мере один эксципиент. Предпочтительно эксципиент, который можно применять в композиции по изобретению, выбирают из числа ароматизаторов или веществ, маскирующих вкус, подсластителей, подкрашивающих эксципиентов и дезинтегрантов, таких как поливинилпирролидон. В композиции по изобретению особенно желательны ароматизаторы и вещества, маскирующие вкус, а также подсластители для устранения или сглаживания неприятного вкуса налбуфина.
Под ароматизатором подразумевают любое вещество, применяемое в фармацевтической промышленности, предназначенное для включения в композицию с тем, чтобы изменить или замаскировать ее вкус или запах. Можно также согласиться на применение подсластителей, которые являются натуральными или синтетическими продуктами, обладающими сладким вкусом. Предпочтительно применяют фармакологически приемлемые подсластители, такие как заменители сахара (производные многоатомных спиртов, природные производные: стевия и т.п.) и подсластители, обладающие выраженным вкусом (аспартам, цикламат, сахарин и тому подобные).
Композиция по изобретению может также содержать по меньшей мере одно пленкообразующее
- 3 024945 вещество, в частности, чтобы обеспечить покрытие связывающей оболочкой, повысить стабильность лекарственного средства или замаскировать вкус. Предпочтительно пленкообразующее вещество выбирают из числа производных целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, производных пропиленгликоля, производных поливинилпирролидона, восков, акриловых производных (например, Еибгадй® Ь, КЬ, 8) и карбомеров. Более конкретно, пленкообразующее вещество выбирают так, чтобы оно маскировало вкус, не влияя на кинетику высвобождения действующего вещества. Пленкообразующее вещество предпочтительно является гидрофильным.
Композиция по изобретению представляет собой специальное сочетание эксципиентов, которые позволяют получить пероральную форму с импульсным высвобождением. Это импульсное высвобождение позволяет обеспечить очень быстрое высвобождение действующих(его) веществ(а). Действительно, с композицией по изобретению количество высвобождаемого вещества составляет по меньшей мере 95% в течение 15 мин. У традиционной формы с немедленным высвобождением количество высвобождаемого вещества составляет по меньшей мере 75% в течение 45 мин (Руководство для промышленности по тестированию растворения твердых дозированных форм немедленного высвобождения 1997, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (ΡΌΆ), Центр оценки и исследования биопрепаратов (СЭЕК)).
По предпочтительному способу осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один дезинтегрант; по меньшей мере один эксципиент.
Композиция по изобретению может быть дополнена эксципиентами, например одним или несколькими добавками для прессования.
По некоторым предпочтительным способам осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит менее 30 вес.% налбуфина, предпочтительно от 4 до 30 вес.% налбуфина и наиболее предпочтительно от 18 до 22 вес.% налбуфина по отношению к общему весу композиции.
По некоторым предпочтительным способам осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит по меньшей мере 45 вес.% гидрофильной грануляционной подложки, предпочтительно от 45 до 70 вес.% и более предпочтительно от 55 до 65 вес.% гидрофильной грануляционной подложки по отношению к общему весу композиции.
По некоторым предпочтительным способам осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит менее 10 вес.% гидрофильного связывающего вещества, предпочтительно от 2 до 10 вес.% и наиболее предпочтительно от 4 до 8 вес.% связывающего вещества по отношению к общему весу композиции.
По некоторым предпочтительным способам осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит менее 10 вес.% смазывающего вещества, предпочтительно от 0,9 до 7 вес.% и наиболее предпочтительно от 2 до 3 вес.% смазывающего вещества по отношению к общему весу композиции.
По предпочтительному способу осуществления изобретения более конкретно композиция содержит от 4 до 30 вес.% налбуфина, от 45 до 70 вес.% лактозы; от 2 до 10 вес.% РУР;
от 0,9 до 7 вес.% по меньшей мере одного смазывающего вещества, с добавлением эксципиентов.
Фармацевтическая композиция по изобретению предназначена для перорального приема.
Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно изготавливается в твердой форме. Твердые формы по изобретению включают, в частности, таблетки, гранулы, грануляты, микрогранулы, капсулы, желатиновые капсулы, подъязычные таблетки, пастилки, пилюли, порошки, крахмальные таблетки, лепешки и драже. Предпочтительно твердую форму по изобретению выбирают из группы, включающей таблетки, гранулы, грануляты, микрогранулы, желатиновые капсулы и пастилки. Особенно предпочтительны формы композиции по изобретению, предназначенные для прямого проглатывания пользователем, такие как желатиновые капсулы или таблетки. Самой предпочтительной формой является форма таблетки. Действительно, этот способ приема позволяет достаточно быстро проглатывать композицию, при этом пользователя не беспокоит неприятный вкус налбуфина.
Приемы, применяемые для получения твердой формы композиции по изобретению, могут включать все способы, известные специалисту в этой области, для получения композиций в твердой форме. Более конкретно, эти способы могут быть выбраны из числа методов сухого или влажного гранулирования, прямого прессования, гранулирования в псевдоожиженном слое, покрытия пленкой и сушки распылением.
Композиция по изобретению предпочтительно обеспечивает хорошую биодоступность налбуфина. Под хорошей биодоступностью подразумевают, что в организме будет эффективно действовать достаточная часть налбуфина, содержащегося в композиции, относительно абсорбированного количества и оказывать искомый терапевтический эффект.
По конкретному способу осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции согласно определению выше для ее применения в качестве лекарственного средства для лечения боли,
- 4 024945 предпочтительно для лечения болей, не являющихся хроническими.
Преимущество композиций с немедленным высвобождением по изобретению для такого применения заключается в том, что они позволяют быстро лечить боль в отличие от композиций с замедленным высвобождением.
Боли, которые можно лечить фармацевтическими композициями по изобретению, могут быть вызваны любыми причинами, например, боль, порожденная лечением зависимости от опиоидов, раком, аутоиммунными заболеваниями, инфекциями и травмами и тому подобным.
Предпочтительно боль, которую лечат композицией по изобретению, порождена лечением зависимости от опиоидов.
По конкретному способу осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции согласно определению выше для ее применения в качестве лекарственного средства для лечения зависимости от опиоидов.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлены различные профили растворения налбуфина в зависимости от рН.
На фиг. 2 представлена процентная доля растворенного налбуфина в зависимости от времени для композиции из примера 5 в различных условиях проведения испытания.
Примеры
Получение фармацевтических композиций в форме таблеток.
Ниже описаны композиции и способы получения 9 типов композиций (пример 1, пример 2, пример 3, пример 4, пример 5, пример 6, пример 7, пример 8, пример 9).
Пример 1: таблетки с содержанием 30 мг.
Состав
Исходные материалы Содержание (мг) %
Налбуфин/НС1 30,00 4,69
Повидон (РУР) 242,01 37,80
Маннитол (грануляционная подложка) 349,49 54,58
Кросповидон 12,81 2,00
Коллоидная безводная двуокись кремния 0,64 0,10
Стеарилфумарат натрия 3,20 0,50
Тальк 2,14 0,33
ВСЕГО 640,29 100
Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы);
смешивание налбуфина, очищенной воды и повидона (винтовой смеситель);
растворение смеси и комплексообразование (псевдоожиженный слой СРСС3, \Уйг51ег и перистальтический насос);
покрытие маннитола смесью и высушивание покрытого таким образом маннитола с получением гранул;
просеивание гранул (сито с диаметром отверстий 600 мкм, вибрационное сито, сита 630, 500 и 400 мкм);
смазывание гранул добавлением талька (смеситель Игрека и кубический резервуар на 8 л); смешивание и смазывание гранул маннитолом, повидоном, кросповидоном, коллоидной безводной двуокисью кремния и стеарилфумаратом натрия (смеситель Игрека и кубический резервуар на 8 л); получение таблеток из смеси (поворотный пресс 8У1ЛС РР2080, пуансон 13 мм).
Пример 2: таблетки с содержанием 30 мг.
Состав
Исходные материалы Содержание (мг) %
Налбуфин/НС1 30,00 18,65
Тальк 4,47 2,70
Коллоидная безводная двуокись кремния 0,74 0,45
Ависель РН 200 (Ανΐοεί РН 200) (грануляционная подложка) 23,17 14,00
Таблетоза 80 (ТаЫейозе 80) (грануляционная подложка) 79,44 48,00
Повидон 7,45 4,50
Стеарат магния 0,74 0,45
Сепифильм ЬР 014 (Зерййт ЬР014) 14,89 9,00
Кросповидон 3,72 2,25
Спирт 96° 8игйп РЬагтасеи11са1 сотрозйюп / /
Очищенная вода / /
ВСЕГО 320,15 100,00
Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы); смешивание налбуфина, талька и ТаЫейозе® и Лу1се1®;
получение связывающего раствора смешиванием повидона и очищенной воды; распыление связывающего раствора на первую смесь с получением гранулята;
- 5 024945 высушивание полученного гранулята в псевдоожиженном слое;
смазывание добавлением стеарата магния и коллоидной безводной двуокиси кремния; гомогенизация и добавление к грануляту; прямое прессование смеси;
приготовление суспензии для покрытия пленкой: ЗерШ1т® ЙР014 и спирт; покрытие пленкой, затем высушивание.
Пример 3: таблетки с содержанием 10 мг.
Состав
Исходные материалы Содержание (мг) %
Налбуфин/НС1 10,00 11,86
Ависель РН 200 (Ανίοβΐ® РН 200) (микрокристаллическая целлюлоза) (грануляционная подложка) 15,54 18,43
Тальк 1,54 1,83
Таблетоза 80 (ТаЫеПозе® 80) (агломерированный моногидрат α-лактозы) (грануляционная подложка) 44,94 53,28
Стеарат магния 0,39 0,46
Аэросил 200 (Аёгозй® 200) (двуокись кремния) 0,39 0,46
РУР КЗО 3,85 4,56
Сепифильм ЬР 014 (Зерййгп ЕР014) (покрытие оболочкой) 7,70 9,13
ВСЕГО 84,70 100,00
Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы);
гомогенизация в кубическом смесителе (8 л), 5 мин при 150 об/мин (налбуфин, Ау1ее1® РН 200, тальк, Аегокй® 200, ТаЫейоке® 80 и РУР К30);
смазывание смеси стеаратом магния в течение 1 мин при 150 об/мин; прессование смеси на Кощей (0009, диаметр 9);
приготовление раствора для покрытия пленкой из 8ергй1ш ЬР014 и очищенной воды на магнитной пластинке;
нанесение водного покрытия на спрессованную смесь на ЬАР 0РС0 1.
Пример 3-1: таблетки с содержанием 50 мг.
Состав
Исходные материалы Содержание (мг) %
Налбуфин/НС1 51,60 20,55
Ависель РН 200 (ΑνίοβΙ® РН 200) (микрокристаллическая целлюлоза) (грануляционная подложка) 119,35 47,53
РУР СЬ 12,50 4,98
Лактоза 55,30 22,02
Стеарат магния 1,25 0,50
Ароматизатор 10,01 3,98
Сепифильм ΙΚ. 777 (δβρϊίϊΐητ ΙΚ 777)) 1,08 0,44
ВСЕГО 251,09 100,00
Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы);
гомогенизация в кубическом смесителе (8 л), 5 мин при 150 об/мин (налбуфин, Ау1ее1®, лактоза, РУР СЬ и ароматизатор);
смазывание смеси стеаратом магния в течение 1 мин при 150 об/мин; прессование смеси на Кощей (0009, диаметр 9);
приготовление раствора для покрытия пленкой из ЗертИт ΙΚ 777, очищенной воды и ароматизатора на магнитной пластинке;
нанесение водного покрытия на спрессованную смесь на ЬАР 0РС0 1.
Пример 4: гранулы с содержанием 10 мг.
Состав
Исходные материалы Содержание (мг) %
Налбуфин/НС1 10,00 1,99
Маскирующий ароматизатор 146,72 29,20
РЕО (ПЭГ) 400 139,71 27,80
Сукралоза (подсластитель) 18,54 3,69
Карамельный ароматизатор 12,84 2,56
- 6 024945
Неузилин V 1-1.2 (Νειίδίΐίη ОТ 1.2) (грануляционная подложка) 107,00 21,29
Повидон КЗО (РУР) 32,61 6,49
Сепифильм ЬР 014 (δερίΐίΐηι Ι.Ρ014) 32,60 6,49
Тальк 2,50 0,50
ВСЕГО 502,52 100,00
Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы);
диспергирование ПЭГ 400, налбуфина, сукралозы, маскирующего ароматизатора, карамельного ароматизатора в этаноле (смеситель);
пропитывание (смеситель и перистальтический насос) неузилина (ЫеикШи ИРЬ2) этой смесью, калибровка (качающийся ротор) и высушивание (осушитель с псевдоожиженным слоем, распылительный резервуар сверху);
добавление РУР 30 и очищенной воды и гранулирование полученной смеси (осушитель с псевдоожиженным слоем, распылительный резервуар сверху);
калибровка гранул (качающийся ротор и сито 800 мкм);
добавление 8ергй1ш ЬР014 и воды для покрытия частиц пленкой и высушивание (гранулятор с псевдоожиженным слоем, резервуар \Уи гь1ег);
смазывание покрытых пленкой частиц тальком (кубический смеситель).
Пример 5: таблетки с содержанием 30 мг
Исходные материалы Состав композиции, количество (мг) % по весу
Налбуфин 30,00 20,31
ρνρ КЗО 9,83 6,65
Полипластдон Икс Эл-10 (Ро1ур1аь6опе ХЬ-10) 3,52 2,38
Ависель РН 200 (ΑνίοεΙΡΗ 200) 1,19 1,76
Таблетоза 80 (ТаМейоае® 80) 91,85 62,16
Аэросил 200 (АёгоаП® 200) 0,14 0,10
Стеарат магния 0,71 0,48
Тальк 2,83 1,92
Сепифильм ЬР 014 (ЗерйПт БР014) 7,11 4,81
Очищенная вода / /
ВСЕГО 147,75 100,00
Эта композиция была получена в результате выполнения следующих операций: взвешивание исходных материалов (весы);
смешивание налбуфина, талька и ТаЫейоке® (грануляционная подложка); получение связывающего раствора смешиванием очищенной воды и РУР К30; распыление связывающего раствора на первую смесь с получением гранулята; высушивание полученного гранулята в псевдоожиженном слое;
смешивание Лу1ее1®, Легокй® и Ро1ур1акйоие ХЬ, гомогенизация и добавление к грануляту; смазывание смеси добавлением стеарата магния; прямое прессование смеси;
приготовление суспензии для покрытия пленкой: Берййш® ЙР014 и очищенная вода; покрытие пленкой, затем высушивание.
Пример 6: сравнительное исследование времени разрушения таблеток с композицией с применением разных грануляционных подложек.
Замена Таблетозы 80 (ТаЫейоке 80) глицерофосфатом кальция
Исходные материалы Таблетки с оболочкой
Г МГ % Получено мг
Налбуфин 63,978 30,865 20,659 30,947
Тальк 5,880 2,837 1,899 2,844
Глицерофосфат кальция 190,522 91,913 61,520 92,157
РУР КЗО, 25% 20,398 9,840 6,586 9,867
Полипластдон Икс Эл-10 (Ро1ур1а5Йопе ХЬ-10) 8,130 3,922 2,625 3,932
Ависель РН 200 (ΑνίεβΙΡΗ 200) 4,067 1,962 1,313 1,967
Аэросил 200 (АегоаП® 200) 0,332 0,160 0,107 0,160
Стеарат магния 1,634 0,788 0,528 0,790
Сепифильм БР 014 (ЗертГПт БРОМ) 14,750 7,116 4,763 7,135
Очищенная вода 132,72 - -
ВСЕГО 309,690 149,40 100,00 149,80
Количества исходных материалов очень близки к таковым композиции из примера 5. В этой композиции таблеток, покрытых оболочкой, была изменена только грануляционная подложка.
Были испытаны таблетки из композиции, приведенной выше, и таблетки из композиции из примера 5.
- 7 024945
Их подвергли постоянному перемешиванию в аппарате для растворения в среде с температурой, которая поддерживалась на уровне 37,0°С (±0,5°С). Поршневым насосом и устройством для отбора проб пробы отбирали через 5, 10, 15, 30 и 60 мин. Затем отобранные пробы анализировали методом ВЭЖХ.
Были установлены следующие условия растворения:
аппарат 1 согласно требованиям Фармакопеи США (И8Р <711>) (аппарат с корзинами); скорость вращения: 50 об/мин; среда растворения: НС1 0,1 Ν; объем: 500 мл.
Материал для испытания: одна таблетка с содержанием 30 мг.
Время разрушения этих таблеток, покрытых оболочкой, составляет более 8 ч 30 мин.
Время разрушения в тех же условиях испытания для таблеток из примера 5 составляет от 5 до 8 мин.
Пример 7: исследование растворения в средах с разным показателем рН.
Условия проведения испытаний были идентичными условиям, которые были созданы при предшествующем сравнительном исследовании.
В ходе этого исследования был испытан ряд сред с различными показателями рН: НС1 0,1 Ν, рН 1, 2; 4,5 и 6,8 (фиг. 1).
Было установлено, что рН и природа среды практически не оказывали влияния на профиль растворения композиции.
Пример 8: растворимость композиций.
Повышение биодоступности композиций оценивали в зависимости от растворения фармацевтической формы.
Форма с немедленным высвобождением является формой, в которой количество высвобождаемого вещества составляет по меньшей мере 75% в течение 45 мин (Руководство для промышленности по тестированию растворения твердых дозированных форм немедленного высвобождения 1997, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (ΡΌΑ), Центр оценки и исследовании биопрепаратов (СИЕК)). Измерением растворения были получены профили растворения различных композиций.
Для этой цели был использован аппарат для растворения, оснащенный лопастями. Композиции подвергали постоянному перемешиванию при 50 об/мин в резервуаре, содержащем 500 мл очищенной воды, температура которой поддерживалась на уровне 37°С.
Отбор проб проводили в установленные периоды времени в течение 1 ч, затем пробы анализировали методом ВЭЖХ с обнаружением в ультрафиолетовой области при длине волны 285 нм.
Композиция из примера 1
Как показывают результаты этих опытов, представленные различные композиции, которые были специально разработаны для обеспечения очень быстрого растворения, соответствуют определению.
Пример 9: фармакокинетическое исследование.
Исследование фазы 1, открытое, в двух вариантах, было проведено на следующих композициях: пероральная композиция из примера 1 (таблетки с содержанием 30 мг); внутривенная форма (ВВ) налбуфина, принимаемая перорально.
Проведенное исследование включало введение однократной дозы 8 здоровым добровольцам мужского пола натощак (4 добровольца на вариант). Замеряли различные параметры: Ттах (время, по истечении которого растворяется максимальное количество композиции), Стах (максимальное растворенное количество композиции) и АИС (поверхность под кривой зависимости концентрация/ время). Были получены следующие результаты.
Таблица1
Ттах на базе средних значений
Композиция Ттах (час)
Твердая пероральная форма из примера 1, 30 мг 1,25
Пероральный раствор, 30 мг (для сравнения) форма для ВВ введения, принимаемая перорально 0,75
Можно отметить, что показатель Ттах слегка смещен у твердой пероральной формы по изобретению по сравнению с жидким раствором налбуфина.
- 8 024945
Таблица 2
Фармакокинетические параметры, среднеарифметическое значение
Композиция Стах. (нг/мл) Ттах (час) лис( (нг/мл*час) АиСтГ (нг/мл*час)
Твердая пероральная форма из примера 1, 30 мг 7,91 1,21 30,93 38,08
Пероральный раствор, 30 мг (для сравнения) форма для ВВ введения, принимаемая перорально 9,34 0,71 33,06 39,07
Можно отметить, что без учета легкого смещения показателя Тта\ фармакокинетические параметры у твердой формы по изобретению сравнимы с таковыми у перорального раствора.
Таблица 3
Относительная биодоступность (на базе среднеарифметического значения, стандартизированного по дозе)
Композиция Стах, отношение Аиа, отношение АиСтГ, отношение
Твердая пероральная форма из примера 1, 30 мг/ пероральный раствор, 30 мг (для сравнения) 0,85 0,95 0,97
Таблица 4
Фармакокинетические параметры, среднегеометрическое значение
Композиция Стах (нг/мл) АиС1 (нг/мл*час) АиСтГ (нг/мл*час)
Твердая пероральная форма из примера 1, 30 мг 6,72 26,22 31,80
Пероральный раствор, 30 мг (для сравнения) 8,63 29.72 34,47
Таблица 5
Относительная биодоступность (на базе среднегеометрического значения, стандартизированного по дозе)
Композиция Стах, отношение лиа, отношение АТСтГ, отношение
Твердая пероральная форма из примера 1, 30 мг/ пероральный раствор, 30 мг (для сравнения) 0,78 0,88 0,92
Эти данные показывают, что биодоступность испытанной твердой пероральной формы близка к таковой, зафиксированной у формы для ВВ, принимаемой перорально; отмечается легкое смещение показателя Тта\, но высвобождение остается очень быстрым, и это не умаляет искомый терапевтический эффект.
Пример 10: исследование в сравнении с пероральным стандартным раствором.
Результаты предшествующего исследования сравнили с данными, взятыми из библиографии. На основании линейности вводимой дозы были получены следующие значения.
Таблица 6
Фармакокинетические параметры (среднеарифметическое значение (доза, стандартизированная по 30 мг))
Композиция Стах (нг/мл) АиС1 (нг/мл*час) АиСтГ (нг/мл*час)
Твердая пероральная форма из примера 1, 30 мг 7,91 30,93 38,08
Пероральный раствор налбуфина, 30 мг 6,88 30,93 34,25
Таблица 7
Относительная биодоступность (на базе среднеарифметического значения, стандартизированного по дозе 30 мг)
Композиция Стах, отношение лиа, отношение АТСтГ, отношение
Твердая пероральная форма из примера 1, 30 мг/ пероральный раствор, 30 мг (для сравнения) 1,15 1,00 1,11
Таблица 8
Фармакокинетические параметры (среднегеометрическое значение, стандартизированное по дозе 30 мг)
Композиция Стах (нг/мл) лиа (нг/мл* час) АиСтГ (нг/мл*час)
Твердая пероральная форма из примера 1, 30 мг 6,72 26,22 31,80
Пероральный раствор налбуфина, 30 мг 6,24 28,15 31,57
- 9 024945
Таблица 9
Относительная биодоступность (на базе среднегеометрического значения, стандартизированного по дозе 30 мг)
Твердая пероральная форма из примера 1, 30 1,08 0,93 1,01
мг/ пероральный раствор, 30 мг (для сравнения)
На основании среднегеометрических данных заявленная биодоступность перорального раствора налбуфина сравнима с таковой, отмеченной для твердой формы.
Пример 11: исследование в сравнении с пероральным стандартным раствором.
Второе исследование фазы 1, в одном варианте, было проведено на пероральной композиции из примера 2 (таблетки с содержанием 30 мг).
Это исследование состояло во введении однократной дозы 30 мг налбуфина 12 здоровым добровольцам мужского пола натощак. Замеряли различные параметры: Ттах (время, по истечении которого растворяется максимальное количество композиции), Стах (максимальное растворенное количество композиции) и АИС (поверхность под кривой зависимости концентрация/ время).
Полученные результаты сравнили с данными, полученными при исследовании примера 9 для формы налбуфина для внутривенного введения (ВВ), принимаемой перорально.
Композиция Стах (нг/мл) Ттах (час) АиСтГ (нг/мл *час)
Твердая пероральная форма из примера 2, 30 мг 12,2 2,63 38,1
Пероральный жидкий раствор, 30 мг (для сравнения) 9,3 з,п 39,1
Здесь также получены сходные показатели. Заметно, что значения Стах и АИС близки. Ттах короче для композиции из примера 2.

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1,99
29,20
27,80
1 ‘120 (ПЭГ) 400_
Сукралоза (подсластитель) _
Карамельный ароматизатор_
Пеузилин иРЬ2 (Νεικϋίη НИ,2) (алюмосиликат магния) (грануляционная подложка)
Повидон КЗО (РУР)_
Сепифильм ЬР 014 (5ер1Й1т ЬР014) Гальк
1. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением летки, содержащая (%):
Тальк 2,70 Коллоидная безводная двуокись кремния 0,45 Ависель РН 200 (Λνϊοε! РН 200) (микрокристаллическая целлюлоза) (грануляционная подложка) 14,00 Таблетоза 80 (агломерированный моногидрат а-лактозы) (ТаЫеКозе 80) (грануляционная подложка) 48,00 Повидон 4,50 Стеарат магния 0,45 Сепифильм ЬР 014 (ЗерНИт БР014) 9,00 Кросповидон 2,25
форме 30 мг табформе 30 мг таб2. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением летки, содержащая (%): _ ___
ϋ х ΐ к X 4,69 Повидон (РУР) 37,80 Маннитол (грануляционная подложка) 54,58 Кросповидон 2,00 Коллоидная безводная двуокись кремния 0,10 Стеарилфумарат натрия 0,50 Тальк 0,33
2,56
21,29
6,49
6,49
0,50
3,69
3. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 10 мг таблетки, содержащая (%):__
Налбуфин/НС1 11,86 Ависель РН 200 (Ανίοβΐ® РН 200) (микрокристаллическая целлюлоза) (грануляционная подложка) 18,43 Тальк 1,83 Таблетоза 80 (ТаЫейозе® 80) (агломерированный моногидрат α-лактозы) (грануляционная подложка) 53,28 Стеарат магния 0,46 Аэросил 200 (АёгозЙ® 200) (двуокись кремния) 0,46 РУР КЗО 4,56 Сепифильм ЬР 014 (ЗерКПпз БР014) (покрытие оболочкой) 9,13
4. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 50 мг таблетки, содержащая (%):
- 10 024945
Налбуфин/НС1 20,55 Ависель РН 200 (Ανίοβΐ® РН 200) (микрокристаллическая целлюлоза) (грануляционная подложка) 47,53 РУРСЬ 4,98 Лактоза 22,02 Стеарат магния 0,50 Ароматизатор 3,98 Сепифильм ΙΚ 777 (8ер!й1т ΙΚ. 777)) 0,44
5. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 10 мг таблетки, содержащая (%):
Налбуфин/НС1__
Маскирующий ароматизатор
6. Пероральная фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением в форме 30 мг таблетки, содержащая (%):
EA201300258A 2010-08-20 2011-08-18 Композиции на основе налбуфина и их применение EA024945B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1056689A FR2963889B1 (fr) 2010-08-20 2010-08-20 Formulations a base de nalbuphine et leurs utilisations
PCT/FR2011/051929 WO2012022919A2 (fr) 2010-08-20 2011-08-18 Formulations à base de nalbuphine et leurs utilisations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300258A1 EA201300258A1 (ru) 2013-06-28
EA024945B1 true EA024945B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=43426302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300258A EA024945B1 (ru) 2010-08-20 2011-08-18 Композиции на основе налбуфина и их применение

Country Status (30)

Country Link
US (2) US20130123294A1 (ru)
EP (1) EP2605757B1 (ru)
JP (2) JP2013534242A (ru)
KR (1) KR101801424B1 (ru)
CN (1) CN103025317B (ru)
AR (1) AR082493A1 (ru)
AU (1) AU2011290614B2 (ru)
BR (1) BR112013004016A2 (ru)
CA (1) CA2804333C (ru)
CL (1) CL2013000477A1 (ru)
CY (1) CY1116729T1 (ru)
DK (1) DK2605757T3 (ru)
EA (1) EA024945B1 (ru)
ES (1) ES2548535T3 (ru)
FR (1) FR2963889B1 (ru)
HR (1) HRP20151021T1 (ru)
HU (1) HUE027664T2 (ru)
IL (1) IL224230A (ru)
MA (1) MA34484B1 (ru)
MX (1) MX354416B (ru)
NZ (1) NZ605469A (ru)
PL (1) PL2605757T3 (ru)
PT (1) PT2605757E (ru)
RS (1) RS54244B1 (ru)
SG (1) SG187566A1 (ru)
SI (1) SI2605757T1 (ru)
SM (1) SMT201500257B (ru)
TW (1) TWI522100B (ru)
UA (1) UA110945C2 (ru)
WO (1) WO2012022919A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014078435A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
US20140179727A1 (en) 2012-12-14 2014-06-26 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
US8637538B1 (en) 2012-12-14 2014-01-28 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treatment of pruritis
US8987289B2 (en) 2012-12-14 2015-03-24 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
KR20220044385A (ko) * 2012-12-14 2022-04-07 트레비 테라퓨틱스, 인코포레이티드 소양증을 치료하는 방법
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP2017531026A (ja) 2014-10-20 2017-10-19 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 徐放性乱用抑止性液体充填剤形
CN105560202B (zh) * 2016-03-11 2019-05-24 广州玻思韬控释药业有限公司 一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用
KR20210035854A (ko) 2018-07-23 2021-04-01 트레비 테라퓨틱스, 인코포레이티드 만성 기침, 무호흡증 및 호흡곤란의 치료
WO2020056249A1 (en) * 2018-09-14 2020-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Oral formulations of kappa opioid receptor agonists
US11986509B2 (en) 2020-03-18 2024-05-21 Cara Therapeutics, Inc. Oligosaccharide formulations of kappa opioid receptor agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282215A (en) * 1980-06-17 1981-08-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetylsalicylic acid, derivative or salt thereof
US4366159A (en) * 1981-09-08 1982-12-28 Michael Richard Magruder Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia
US20090030026A1 (en) * 2005-08-24 2009-01-29 Baichwal Anand R Sustained release formulations of nalbuphine

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4477457A (en) * 1982-10-28 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for inducing anorexia using nalmetrene
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
FI972718A0 (fi) 1996-07-02 1997-06-24 More Magic Software Mms Oy Foerfaranden och arrangemang foer distribution av ett anvaendargraenssnitt
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
CA2343100A1 (en) 1998-09-08 2000-05-04 Srinivasan Venkateshwaran Method of making pressure sensitive adhesive matrix patches containing hydrophilic salts of drugs
JP2001089373A (ja) * 1999-09-24 2001-04-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経口投与製剤
CN1679556A (zh) * 1999-12-08 2005-10-12 法马西亚公司 维得克西组合物
US20020001617A1 (en) * 2000-05-26 2002-01-03 Chang-Hyun Lee Rapidly disintegrating tablet and process for the manufacture thereof
US7323192B2 (en) * 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
US6680067B2 (en) 2001-11-26 2004-01-20 Oliver Yoa-Pu Hu Controlled-release pharmaceutical preparation containing nalbuphine and a process for preparing the same
RU2254852C1 (ru) 2004-01-23 2005-06-27 Ефим Давыдович Нежинский Раствор для инъекций, обладающий выраженным анальгетическим действием, и способ его получения
WO2007025005A2 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release formulations of nalbuphine
WO2007127683A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Michael Victor Voronkov Administration of agonist-antagonist in opioid-dependent patients
US20100086586A1 (en) * 2006-12-21 2010-04-08 Brett Antony Mooney Pharmaceutical Composition
US20080207667A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Rhame Robert W Use of nalbuphine and related compounds to treat symptoms of respiratory problems
EP2389159A1 (en) * 2009-01-22 2011-11-30 Noramco, Inc. Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby
CA2775890C (en) * 2009-09-30 2016-06-21 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282215A (en) * 1980-06-17 1981-08-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetylsalicylic acid, derivative or salt thereof
US4366159A (en) * 1981-09-08 1982-12-28 Michael Richard Magruder Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia
US20090030026A1 (en) * 2005-08-24 2009-01-29 Baichwal Anand R Sustained release formulations of nalbuphine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUNGST B.J., LAM G., SHEFTER E.: "Oral and rectal nalbuphine bioavailability: first-pass metabolism in rats and dogs.", BIOPHARMACEUTICS AND DRUG DISPOSITION., WILEY, CHICHESTER, US, vol. 6, 1 January 1985 (1985-01-01), US, pages 413 - 421, XP002616787, ISSN: 0142-2782, DOI: 10.1002/bdd.2510060407 *
M W LO, W L SCHARY, WHITNEY CC JR: "The disposition and bioavailability of intravenous and oral nalbuphine in healthy volunteers", JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY., LIPPINCOTT CO, HAGERSTOWN, MD, US, vol. 27, 1 January 1987 (1987-01-01), US, pages 866 - 873, XP009143126, ISSN: 0091-2700 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2963889B1 (fr) 2013-04-12
CA2804333A1 (fr) 2012-02-23
HUE027664T2 (en) 2016-10-28
MA34484B1 (fr) 2013-08-01
AR082493A1 (es) 2012-12-12
AU2011290614A1 (en) 2013-01-31
SMT201500257B (it) 2016-01-08
AU2011290614B2 (en) 2015-11-19
RS54244B1 (en) 2015-12-31
WO2012022919A3 (fr) 2012-05-10
KR101801424B1 (ko) 2017-11-24
SG187566A1 (en) 2013-03-28
WO2012022919A2 (fr) 2012-02-23
HRP20151021T1 (hr) 2015-11-06
CY1116729T1 (el) 2017-03-15
TWI522100B (zh) 2016-02-21
JP6173521B2 (ja) 2017-08-02
CN103025317A (zh) 2013-04-03
FR2963889A1 (fr) 2012-02-24
TW201302198A (zh) 2013-01-16
JP2016166230A (ja) 2016-09-15
MX2013001985A (es) 2013-05-09
IL224230A (en) 2017-03-30
NZ605469A (en) 2015-01-30
KR20130099914A (ko) 2013-09-06
PT2605757E (pt) 2015-10-19
JP2013534242A (ja) 2013-09-02
US20160271124A1 (en) 2016-09-22
MX354416B (es) 2018-03-05
US20130123294A1 (en) 2013-05-16
ES2548535T3 (es) 2015-10-19
UA110945C2 (uk) 2016-03-10
PL2605757T3 (pl) 2015-12-31
EA201300258A1 (ru) 2013-06-28
BR112013004016A2 (pt) 2016-06-28
EP2605757B1 (fr) 2015-07-01
SI2605757T1 (sl) 2015-11-30
DK2605757T3 (en) 2015-10-05
EP2605757A2 (fr) 2013-06-26
US10441585B2 (en) 2019-10-15
CL2013000477A1 (es) 2013-06-28
CN103025317B (zh) 2016-08-17
CA2804333C (fr) 2019-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024945B1 (ru) Композиции на основе налбуфина и их применение
JP4084309B2 (ja) 単一の結晶形を含有する固形製剤
JP2018184410A (ja) 非晶質ダパグリフロジンを含有する製剤
JP2002524413A (ja) ナノ粒状ナプロキセンの新規の固体投与形態
US20090017122A1 (en) Drug Forms Having Controlled Bioavailability
TWI788557B (zh) 穩定性優異的固態製劑
WO2011136751A2 (en) Water soluble pharmaceutical composition
AU2020389425A1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising carbamate compound and preparation method therefor
JP2020510625A (ja) セレコキシブを含有する医薬組成物
KR20040079936A (ko) 염기성 아미노산 ｉｉ를 함유하는 ｏ-아세틸살리실산의안정한 염
EP3290037A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
KR101060885B1 (ko) 염산 베니디핀 함유 의약 조성물
KR20150102852A (ko) 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법
JP5527921B2 (ja) 苦味を隠蔽した経口固形組成物
WO2020111089A1 (ja) 医薬組成物
JPWO2019208540A1 (ja) 安定性に優れた固形製剤
EP2520300A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
JP2015212259A (ja) ロスバスタチンまたはその塩の安定化製剤
KR101125453B1 (ko) 엘-트립토판의 가용화 조성물 및 이를 이용한 제제
WO2005030219A1 (ja) ジアリールビニレン化合物の安定化方法
JP2022151564A (ja) 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤
HU204997B (en) Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access
JP2008105969A (ja) 酒石酸ゾルピデム組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ MD RU