KR101060885B1 - 염산 베니디핀 함유 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 주약인 염산 베니디핀의 빠른 흡수를 촉진하기 위한, 빠른 용출성을 갖는 염산 베니디핀 의약 조성물 등을 제공하는 것을 목적으로 하여, 체적 평균 입자 직경 1.0∼50.0㎛의 염산 베니디핀 결정, 또는 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 체적 평균 입자 직경 1.0∼50.0㎛의 분립체를 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 베니디핀 의약 조성물 등을 제공한다.
염산 베니디핀, 용출성, 체적 평균 입자 직경

Description

염산 베니디핀 함유 의약 조성물{MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING BENIDIPINE HYDROCHLORIDE}
본 발명은, 주약인 염산 베니디핀의 빠른 흡수를 촉진하기 위한, 빠른 용출성을 갖는 염산 베니디핀 함유 의약 조성물 등에 관한 것이다.
디히드로피리딘계 칼슘 길항제인 염산 베니디핀은 고혈압증, 신실질성 고혈압증, 협심증 등의 치료약으로서 특히 유용하고, 안전성도 높다고 해서 범용되고 있다. 또한 염산 베니디핀은 니페디핀이나 암로디핀 등의 다른 칼슘 길항제와는 달리, 조골 세포 및 골아 세포에 작용하여, 골 형성을 해치지 않고, 골 보호 작용을 나타내는 것이 알려져 있고, 또한 조골 활성의 지표로서 널리 알려져 있는 알칼리포스파타제 활성을 증가시키고, 골 대사에 작용하여 골아 세포 기능을 자극하고 있는 것이 알려져 있다. 그러나, 상기 니페디핀이나 암로디핀에서는 이들 작용은 알려져 있지 않다[Calcified Tissue International, 1998년, 제62권, p.554-556]. 그 외에 추가로, 래트의 골다공증 모델에서도, 염산 베니디핀은, 골량 증가 작용 및 골 강도의 증가 작용을 나타내고, 또한 골량 증가에 관해서는 X선 검사에 의해서도 관찰되어 있다. 즉, 염산 베니디핀은 골 대사 밸런스 중, 골 보호측에 우세하게 기능하는 것이 시사되어 있다[신약과 임상, 제42권, 제11호 별책(1993년 11 월), p.58(2298)-66(2306)]. 이들 일련의 염산 베니디핀의 골 보호 작용은, 골 대사에 관여하는 부갑상선 호르몬(PTH) 등의 칼슘 대사 조절 호르몬을 통한 작용으로 생각되고, 염산 베니디핀의 빠른 흡수와 빠른 대사에 의해 달성되는 혈중 PTH의 일시적인 상승이 골 형성측에 우세하게 기능하고 있는 것이 시사되어 있다. 그러나, 혈중 PTH의 장시간의 상승은, 골 대사에 악영향을 미치는 것이 알려져 있다.
이상의 이유로부터, 골 대사에의 악영향이라는 부작용을 회피하기 위해서, 빠른 흡수를 촉진하기 위한, 빠른 용출성을 갖는 염산 베니디핀 함유 의약 조성물의 개발이 요망되어지고 있다.
한편, 염산 베니디핀의 일반적인 제제 예가 알려져 있다(일본 특허 공고 평2-51525호 공보). 또한, 염산 베니디핀은, 수성 용매에의 용해도가 매우 낮기 때문에 경구 투여의 경우에는 소화관액 중에서 약물이 의약 조성물로부터 빠르게 용출하도록 하는 연구가 필요하다.
본 발명의 목적은, 주약인 염산 베니디핀의 빠른 흡수를 촉진하기 위한, 빠른 용출성을 갖는 염산 베니디핀 함유 의약 조성물 등을 제공하는 데 있다.
본 발명은, 하기의 (1)∼(20)에 관한 것이다.
(1) 체적 평균 입자 직경 1.0∼50.0㎛의 염산 베니디핀 결정, 또는 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 체적 평균 입자 직경 1.0∼50.0㎛의 분립체를 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 베니디핀 함유 의약 조성물.
(2) 체적 평균 입자 직경 및 개수 평균 입자 직경이 4.5∼30.0㎛인 염산 베니디핀 결정, 또는 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 체적 평균 입자 직경 4.5∼50.0㎛의 분립체를 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 베니디핀 함유 의약 조성물.
(3) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 염산 베니디핀 결정과 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제의 중량비가 1:99∼99:1인 상기 (1) 또는 (2) 기재의 의약 조성물.
(4) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제가 수용성 또는 수친화성을 갖는 부형제인 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 수용성 또는 수친화성을 갖는 부형제가 전분류, 전분 유도체, 당류, 당알코올류, 셀룰로오스류, 셀룰로오스 유도체 또는 덱스트린인 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(6) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제가 붕괴제인 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(7) 붕괴제가 전분류, 전분 유도체, 셀룰로오스류 또는 셀룰로오스 유도체인 상기 (6) 기재의 의약 조성물.
(8) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제가 수용성 또는 수친화성을 갖는 결합제인 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9) 수용성 또는 수친화성을 갖는 결합제가 셀룰로오스류, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 부분 비누화 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈인 상기 (8) 기재의 의약 조성물.
(10) 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(11) 염산 베니디핀을 함유하는 의약 조성물에서, 염산 베니디핀 결정의 체적 평균 입자 직경을 1.0∼50.0㎛로 하거나, 또는 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체를 함유하는 의약 조성물에서, 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체의 체적 평균 입자 직경을 1.0∼50.0㎛로 하는 것을 특징으로 하는, 상기 의약 조성물로부터의 염산 베니디핀의 신속 용출화 방법.
(12) 염산 베니디핀을 함유하는 의약 조성물에서, 염산 베니디핀 결정의 체적 평균 입자 직경 및 개수 평균 입자 직경을 4.5∼30.0㎛로 하거나, 또는 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체를 함유하는 의약 조성물에서, 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체의 체적 평균 입자 직경을 4.5∼50.0㎛로 하는 것을 특징으로 하는, 상기 의약 조성물로부터의 염산 베니디핀의 신속 용출화 방법.
(13) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 염산 베니디핀 결정과 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제의 중량비가 1:99∼99:1인 상기 (11) 또는 (12) 기재의 신속 용출화 방법.
(14) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제가 수용성 또는 수친화성을 갖는 부형제인 상기 (11)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 신속 용출화 방법.
(15) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 수용성 또는 수친화성을 갖는 부형제가 전분류, 전분 유도체, 당류, 당알코올류, 셀룰로오스류, 셀룰로오스 유도체 또는 덱스트린인 상기 (11)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 신속 용출화 방법.
(16) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제가 붕괴제인 상기 (11)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 신속 용출화 방법.
(17) 붕괴제가 전분류, 전분 유도체, 셀룰로오스류 또는 셀룰로오스 유도체인 상기 (16) 기재의 신속 용출화 방법.
(18) 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에서, 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제가 수용성 또는 수친화성을 갖는 결합제인 상기 (11)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 신속 용출화 방법.
(19) 수용성 또는 수친화성을 갖는 결합제가 셀룰로오스류, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 부분 비누화 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈인 상기 (18) 기재의 신속 용출화 방법.
(20) 의약 조성물이 코팅되어 있는 의약 조성물인 상기 (11)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 신속 용출화 방법.
본 발명의 의약 조성물은, 염산 베니디핀을 함유하고, 약 40％∼100％의 D30min 값(용출 시험에 있어서 30분 시점에서의 염산 베니디핀의 용출률)을 나타내는 것이 바람직하다. 또, 이 때의 용출 시험의 조건은, 후기하는 시험예에 기재된 용출 시험에서의 조건과 동일하다.
수친화성이란, 정전 상호 작용이나 수소 결합 등의 어떠한 상호 작용에 의해, 물 분자와 서로 끌어 당기는 성질을 말한다.
본 발명에서의 염산 베니디핀 결정의 체적 평균 입자 직경은 1.0∼50.0㎛이고, 4.5∼50.0㎛인 것이 바람직하고, 4.5∼30.0㎛인 것이 더 바람직하다. 또한, 본 발명에서의 염산 베니디핀 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체의 체적 평균 입자 직경은 1.0∼50.0㎛이고, 4.5∼50.0㎛인 것이 바람직하고, 4.5∼30.0㎛인 것이 더 바람직하다. 염산 베니디핀 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체를 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 베니디핀 함유 의약 조성물에서, 염산 베니디핀 결정과 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제의 중량비는 1:99∼99:1인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 1:50∼1:2이고, 더욱 바람직하게는 1:40∼1:4이다.
또한, 상기 염산 베니디핀 결정, 그리고 염산 베니디핀 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체는, 각각 개수 평균 입자 직경이 1.0∼50.0㎛인 것이 바람직하고, 4.5∼30.0㎛인 것이 더 바람직하고, 체적 평균 입자 직경과 개수 평균 입자 직경의 차가, 체적 평균 입자 직경에 대하여 50％ 이하의 값인 것이 더욱 바람직하다. 또는 개수 평균 입자 직경에 관계 없이, 체적 평균 입자 직경이 12∼50.0㎛인 것이 바람직하다. 이들 바람직한 평균 입자 직경에서는, 염산 베니디핀의 안정성, 염산 베니디핀의 함량 균일성 등의 의약 조성물의 품질을 더 좋게 유지할 수 있다.
수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제로서는, 예를 들면 수용성 또는 수친화성을 갖는 부형제, 붕괴제, 수용성 또는 수친화성을 갖는 결합제 등을 들 수 있다.
수용성 또는 수친화성을 갖는 부형제로서는, 예를 들면 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분류, α화 전분, 부분α화 전분, 히드록시프로필 전분 등의 전분 유도체, 락토스, 글루코스, 말토스, 풀루란 등의 당류, D-만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 자일리톨, 락티톨, 말티톨 등의 당알코올류, 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시에틸메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 덱스트린 등을 들 수 있고, 수용성 또는 수친화성을 갖는 부형제의 사용량으로서는, 의약 조성물 중 40∼95 질량％가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 60∼95 질량％이다.
붕괴제로서는, 예를 들면 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분류, α화 전분, 부분α화 전분, 히드록시프로필 전분 등의 전분 유도체, 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시에틸메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있고, 수용성 또는 수친화성을 갖는 붕괴제의 사용량으로서는, 의약 조성물 중 1∼10 질량％가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2∼5 질량％이다.
수용성 또는 수친화성을 갖는 결합제로서는, 예를 들면 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시에틸메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있고, 수용성 또는 수친화성을 갖는 결합제의 사용량으로서는, 의약 조성물 중 0.1∼10 질량％가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.5∼5 질량％이다.
본 발명의 의약 조성물에서는, 상기 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제가, 상기 분립체 이외의 의약 조성물 중에 함유되어 있는 것이 바람직하다. 상기 분립체 이외의 의약 조성물 중에 함유되는 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제의 양으로서는, 예를 들면 수용성 또는 수친화성을 갖는 부형제에서는, 상기 분립체 중과 상기 분립체 이외의 의약 조성물 중에서 합쳐서 의약 조성물의 40∼95 질량％인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 60∼95 질량％이고, 붕괴제에서는, 상기 분립체 중과 상기 분립체 이외의 의약 조성물 중에서 합쳐서 의약 조성물의 1∼30 질량％인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2∼15 질량％이고, 수친화성을 갖는 부형제에서는, 상기 분립체 중과 상기 분립체 이외의 의약 조성물 중에서 합쳐서 의약 조성물의 0.1∼30 질량％인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.5∼15 질량％이다.
본 발명의 의약 조성물에는, 상기 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제 외에 추가로, 제제의 분야에서 일반적으로 사용되는 다른 제제용 첨가물, 예를 들면 활택제, 발포제, 감미제, 향료, 착색제 등을 첨가할 수도 있다.
활택제로서는, 예를 들면 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산폴리옥실 40, 탈크, 세탄올, 루브리왁스, 무수규산, 파라핀, 붕산, 류신, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 벤조산나트륨 등을 들 수 있다. 활택제의 사용량으로서는, 의약 조성물 중 0.01∼1 질량％가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.5 질량％이다.
발포제로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 등을 들 수 있다.
감미제로서는, 예를 들면 아스파르탐(등록 상표), 사카린, 글리시리진 등을 들 수 있다.
향료로서는, 예를 들면 레몬, 오렌지, 파인애플, 민트, 멘톨 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 예를 들면 황색 산화제이철, 적색 산화제이철, 타르 색소 등을 들 수 있다.
코팅으로서는, 예를 들면 당의, 필름 코팅, 폴리머 코팅 등을 들 수 있고, 코팅을 행하는 목적으로서는, 예를 들면 교미, 위용성 또는 장용성의 부여, 약물의 산화나 가수분해 등에 의한 변질 방지 등을 들 수 있다.
교미를 위한 코팅에 사용되는 코팅제로서는, 예를 들면 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메타크릴산메틸·메타크릴산부틸·메타크릴산디메틸아미노에틸·코폴리머(E), 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸·코폴리머(RS) 등을 들 수 있다.
위용성의 부여를 위한 코팅에 사용되는 코팅제로서는, 예를 들면 메타크릴산메틸·메타크릴산부틸·메타크릴산디메틸아미노에틸·코폴리머(E), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트(AEA) 등을 들 수 있다.
장용성의 부여를 위한 코팅에 사용되는 코팅제로서는, 예를 들면 메타크릴산·메타크릴산메틸·코폴리머(L), 메타크릴산·아크릴산에틸·코폴리머(LD), 아세트산셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등을 들 수 있다.
또, 상기 교미 또는 위용성 또는 장용성의 부여를 위한 코팅에 사용되는 코팅제에 의해서 코팅함으로써, 동시에 약물의 산화나 가수분해 등에 의한 변질 방지 등의 목적을 달성하는 것이 가능한 경우도 있다.
다음으로, 본 발명의 염산 베니디핀 함유 의약 조성물의 바람직한 제조법에 관해서, 정제를 예로 설명한다. 또, 본 발명의 염산 베니디핀 함유 의약 조성물의 형태로서는, 정제의 것 외에, 과립제, 산제, 환제 등을 들 수 있다.
(1) 염산 베니디핀 결정의 분쇄 및 조립 공정
염산 베니디핀 결정의 분쇄에 사용되는 분쇄기는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 해머 밀, 제트 밀 등이 사용된다. 이 분쇄 공정에서, 염산 베니디핀을 체적 평균 입자 직경 1.0∼50.0㎛, 바람직하게는 4.5∼50.0㎛, 더 바람직하게는 4.5∼30.0㎛로 되도록 가공할 수 있다.
또한, 상기 분쇄 공정에서, 바람직하게는 개수 평균 입자 직경이 1.0∼50.0㎛, 더 바람직하게는 4.5∼30.0㎛로 되고, 더욱 바람직하게는 체적 평균 입자 직경과 개수 평균 입자 직경의 차가, 체적 평균 입자 직경에 대하여 50％ 이하의 값으로 되도록 가공할 수 있다. 또는, 개수 평균 입자 직경에 관계 없이, 체적 평균 입자 직경이 12∼50.0㎛로 되도록 가공할 수 있다.
또한, 분쇄 대신에, 체질, 결정화, 분무 건조 등에 의해서 염산 베니디핀을 체적 평균 입자 직경 1.0∼50.0㎛로 되도록 가공할 수도 있다.
염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체는, 염산 베니디핀 결정에 상기 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 첨가한 후에, 분쇄, 체질, 결정화, 분무 건조 등에 의해서 체적 평균 입자 직경 1.0∼50.0㎛, 바람직하게는 4.5∼50.0㎛, 더 바람직하게는 4.5∼30.0㎛로 되도록 가공할 수 있다.
또한, 상기 분쇄, 체질, 결정화, 분무 건조 등에 의해서, 바람직하게는 개수 평균 입자 직경이 1.0∼50.0㎛, 더 바람직하게는 4.5∼30.0㎛로 되고, 더욱 바람직하게는 체적 평균 입자 직경과 개수 평균 입자 직경의 차가, 체적 평균 입자 직경에 대하여 50％ 이하의 값으로 되도록 가공할 수 있다. 또는, 개수 평균 입자 직경에 관계 없이, 체적 평균 입자 직경이 12∼50.0㎛로 되도록 가공할 수 있다.
계속해서, 체적 평균 입자 직경 1.0∼50.0㎛로 되도록 가공된 염산 베니디핀 결정 또는 염산 베니디핀 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체에, 필요에 따라 상기 각종 제제용 첨가물을 첨가하여 조립을 행하여 조립물을 얻는다. 조립 방법으로서는, 특별히 종류에 관계 없지만, 바람직하게는 습식 조립이 이용된다. 조립기로서는, 예를 들면 유동층 조립기, 전동 교반 조립기, 압출 조립기 등이 사용된다.
본 발명의 염산 베니디핀 함유 의약 조성물에서의 염산 베니디핀의 사용량으로서는, 투여량 등에 따라 다르지만, 정제 중 0.01∼50 질량％가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.01∼30 질량％이다.
(2) 염산 베니디핀을 함유하는 정제의 제조 공정
상기 (1)에서 얻어진 조립물을 건조한 후, 활택제를 첨가하여 혼합하고 압축 성형한다. 이 때, 상기한 각종 제제용 첨가물을 첨가할 수도 있다.
압축 성형에 사용하는 타정기는 특별히 한정되지 않지만, 로터리 타정기를 사용하는 것이 바람직하고, 압축 성형 압력은 300㎏∼5000㎏인 것이 바람직하다.
또한, 교미, 위용성 또는 장용성의 부여 등을 위해, 의약 조성물에 코팅을 행할 수도 있는데, 이것에는 조립물, 즉 압축 성형전의 과립 원료에 코팅을 행하는 방법과, 압축 성형 후의 정제에 코팅을 행하는 방법 등을 들 수 있다.
압축 성형 전의 과립 원료에 코팅을 행하는 방법으로서는, 예를 들면 코팅 장치 내에서, 락토스 또는 결정 셀룰로오스의 구형 과립에 결합제와 함께 활성 성분인 염산 베니디핀 결정을 부착시키고, 정치 선반식 건조기, 유동층 건조기 등으로 건조하여, 염산 베니디핀 결정을 함유한 과립 원료를 얻는다. 또한, 코팅 장치 내에서, 코팅제를 적당한 용매, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세트산에틸, 락트산에틸, 아세톤, 염화메틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄 등 또는 이들의 혼합 용매 등으로 용해 또는 분산시킨 코팅제액을 과립 원료에 분무하여 코팅하고, 정치 선반식 건조기 또는 유동층 건조기 등으로 건조하여, 코팅된 분립체를 얻는다. 이 때의 코팅 장치는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 유동층 코팅 건조 장치, 원심 유동 조립 장치, 전동 유동 코팅 건조 장치 등이 사용된다.
또한, 압축 성형 후의 정제에 코팅을 행할 때의 코팅 장치는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 드럼식 필름 코팅 건조 장치 또는 유동층 코팅 장치가 사용된다.
본 발명의 의약 조성물로부터의 염산 베니디핀의 신속 용출화는, 염산 베니디핀을 함유하는 의약 조성물에서, 염산 베니디핀 결정의 체적 평균 입자 직경을 1.0∼50.0㎛, 바람직하게는 체적 평균 입자 직경 및 개수 평균 입자 직경을 4.5∼30.0㎛로 하거나, 또는 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체를 함유하는 의약 조성물에서, 염산 베니디핀 결정 및 수용성 또는 수친화성을 갖는 기능성 첨가제를 함유하는 분립체의 체적 평균 입자 직경을 1.0∼50.0㎛, 바람직하게는 4.5∼50.0㎛로 함으로써 행할 수 있고, 예를 들면, 상기한 본 발명의 의약 조성물의 제조법에 의해 염산 베니디핀 함유 의약 조성물을 제조함으로써 행할 수 있다.
다음으로, 본 발명을 실시예에서 더욱 자세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
실시예 1
(염산 베니디핀 원약의 분쇄)
염산 베니디핀 원약(로트 P-010, 교와 핫꼬 제조, 체적 평균 입자 직경 65.0㎛, 개수 평균 입자 직경 10.3㎛) 5000g을 분쇄기 샘플 밀(KIIWG-1F형, 후지파우더 제조)에 의한 1회 분쇄 처리를 행하였다. 또한, 얻어진 분쇄된 염산 베니디핀 결정을 제트 밀 분쇄기(PJM-100SP, 닛폰뉴마틱고교사 제조)에 의한 1회 분쇄 처리를 행하여, 분쇄된 염산 베니디핀 결정을 얻었다. 분쇄된 염산 베니디핀 결정의 평균 입자 직경은, 유동 파라핀 현탁에 의한 습식법으로 현미경하 이미지 분석기(올림푸스 SP-500형)로써 측정하였다. 그 결과, 분쇄된 염산 베니디핀 결정은, 체적 평균 입자 직경 9.4㎛, 개수 평균 입자 직경 4.9㎛이었다.
(분쇄된 염산 베니디핀 결정을 사용한 정제 제조)
상기한 분쇄된 염산 베니디핀 결정을 사용하여, 이하의 처방 및 제조법에 의해, 정제를 얻었다.
(정제 처방)
분쇄된 염산 베니디핀 결정 4.33㎏
락토스 68.69㎏
감자 전분 41.38㎏
폴리비닐알코올 4.2 ㎏
스테아르산마그네슘 1.4 ㎏
120.0 ㎏
(정제 제조법)
분쇄된 염산 베니디핀 결정, 락토스 및 감자 전분을 폴리비닐알코올의 수용액의 분무하에 유동층 조립기로써 조립하고, 추가로 활택제로서 스테아르산마그네슘을 V형 혼합기로써 혼합하여, 타정용 과립를 얻었다. 이 타정용 과립을 사용하여, 정제 직경 7㎜Φ, 정제 중량 130㎎의 정제를 얻었다.
실시예 2
(염산 베니디핀 원약의 분쇄)
염산 베니디핀 원약(로트 P-010, 교와 핫꼬 제조, 체적 평균 입자 직경 65.0㎛, 개수 평균 입자 직경 10.3㎛) 5000g을 분쇄기 샘플 밀(KIIWG-1F형, 후지파우더 제조)에 의한 1회 분쇄 처리를 행하여, 분쇄된 염산 베니디핀 결정을 얻었다. 분쇄된 염산 베니디핀 결정의 평균 입자 직경은, 유동 파라핀 현탁에 의한 습식법으 로 현미경하 이미지 분석기(올림푸스 SP-500형)로써 측정하였다. 그 결과, 분쇄된 염산 베니디핀 결정은, 체적 평균 입자 직경 14.5㎛, 개수 평균 입자 직경 6.2㎛이었다.
(분쇄된 염산 베니디핀 결정을 사용한 정제 제조)
상기한 분쇄된 염산 베니디핀 결정을 사용하여, 이하의 처방 및 제조법에 의해, 정제를 얻었다.
(정제 처방)
분쇄된 염산 베니디핀 결정 4.33㎏
락토스 68.69㎏
감자 전분 41.38㎏
폴리비닐알코올 4.2 ㎏
스테아르산마그네슘 1.4 ㎏
120.0 ㎏
(정제 제조법)
분쇄된 염산 베니디핀 결정, 락토스 및 감자 전분을 폴리비닐알코올의 수용액의 분무하에 유동층 조립기로써 조립하고, 추가로 활택제로서 스테아르산마그네슘을 V형 혼합기로써 혼합하여, 타정용 과립를 얻었다. 이 타정용 과립을 사용하여, 정제 직경 7㎜Φ, 정제 중량 130㎎의 정제를 얻었다.
실시예 3
(염산 베니디핀 원약의 체질)
염산 베니디핀 원약(로트 P-010, 교와 핫꼬 제조, 체적 평균 입자 직경 65.0㎛, 개수 평균 입자 직경 10.3㎛) 5000g을 진동 체기(strainer)[100 메쉬 (150㎛) 체질]로써 처리하여, 체질된 염산 베니디핀 결정을 얻었다. 체질된 염산 베니디핀 결정의 평균 입자 직경은, 유동 파라핀 현탁에 의한 습식법으로 현미경하 이미지 분석기(올림푸스 SP-500형)로써 측정하였다. 그 결과, 체질된 염산 베니디핀 결정은, 체적 평균 입자 직경 26.3㎛, 개수 평균 입자 직경 6.6㎛이었다.
(체질된 염산 베니디핀 결정을 사용한 정제 제조)
상기한 체질된 염산 베니디핀 결정을 사용하여, 이하의 처방 및 제조법에 의해, 정제를 얻었다.
(정제 처방)
체질된 염산 베니디핀 결정 4.33㎏
락토스 68.69㎏
감자 전분 41.38㎏
폴리비닐알코올 4.2 ㎏
스테아르산마그네슘 1.4 ㎏
120.0 ㎏
(정제 제조법)
체질된 염산 베니디핀 결정, 락토스 및 감자 전분을 폴리비닐알코올의 수용액의 분무하에 유동층 조립기로써 조립하고, 추가로 활택제로서 스테아르산마그네슘을 V형 혼합기로써 혼합하여, 타정용 과립를 얻었다. 이 타정용 과립을 사용하 여, 정제 직경 7㎜Φ, 정제 중량 130㎎의 정제를 얻었다.
비교예 1
(미분쇄 또는 미체질 염산 베니디핀 결정을 사용한 정제 제조)
염산 베니디핀 원약(로트 P-010, 교와 핫꼬 제조, 체적 평균 입자 직경 65.0㎛, 개수 평균 입자 직경 10.3㎛)을 사용하여, 이하의 처방 및 제조법에 의해, 정제를 얻었다.
(정제 처방)
염산 베니디핀 원약 4.33㎏
락토스 68.69㎏
감자 전분 41.38㎏
폴리비닐알코올 4.2 ㎏
스테아르산마그네슘 1.4 ㎏
120.0 ㎏
(정제 제조법)
염산 베니디핀 원약(로트 P-010, 교와 핫꼬 제조, 체적 평균 입자 직경 65.0㎛, 개수 평균 입자 직경 10.3㎛), 락토스 및 감자 전분을 폴리비닐알코올의 수용액의 분무하에 유동층 조립기로써 조립하고, 추가로 활택제로서 스테아르산마그네슘을 V형 혼합기로써 혼합하여, 타정용 과립를 얻었다. 이 타정용 과립을 사용하여, 정제 직경 7㎜Φ, 정제 중량 130㎎의 정제를 얻었다.
비교예 2
(미분쇄 또는 미체질 염산 베니디핀 결정을 사용한 정제 제조)
염산 베니디핀 원약(로트 P-005, 교와 핫꼬 제조, 체적 평균 입자 직경 147.1㎛, 개수 평균 입자 직경 9.7㎛)을 사용하여, 이하의 처방 및 제조법에 의해, 정제를 얻었다.
(정제 처방)
염산 베니디핀 원약 4.33㎏
락토스 68.69㎏
감자 전분 41.38㎏
폴리비닐알코올 4.2 ㎏
스테아르산마그네슘 1.4 ㎏
120.0 ㎏
(정제 제조법)
염산 베니디핀 원약(로트 P-005, 교와 핫꼬 제조, 체적 평균 입자 직경 147.1㎛, 개수 평균 입자 직경 9.7㎛), 락토스 및 감자 전분을 폴리비닐알코올의 수용액의 분무하에 유동층 조립기로써 조립하고, 추가로 활택제로서 스테아르산마그네슘을 V형 혼합기로써 혼합하여, 타정용 과립를 얻었다. 이 타정용 과립을 사용하여, 정제 직경 7㎜Φ, 정제 중량 130㎎의 정제를 얻었다.
실시예 1, 2, 3 및 비교예 1, 2에서 사용한 염산 베니디핀 결정의 체적 평균 입자 직경 및 개수 평균 입자 직경을 표 1에 나타냈다.
염산 베니디핀 결정의 평균 입자 직경
체적 평균 입자 직경 개수 평균 입자 직경
실시예 1 9.4㎛ 4.9㎛
실시예 2 14.5㎛ 6.2㎛
실시예 3 26.3㎛ 6.6㎛
비교예 1 65.0㎛ 10.3㎛
비교예 2 147.1㎛ 9.7㎛
시험예:용출 시험
용출 시험은 일본 약전 제1법(회전 바스켓법)에 따라서, 시험액[라우릴황산나트륨의 pH 6.8 인산나트륨 완충액 용액(1→500)] 900㎖를 사용하여 행하고, 조작 조건은 37℃, 50rpm에서 실시하였다. 시험 개시 10, 20, 30, 45, 60분 후에 샘플링된 용출액을 고속 액체 크로마토그래피법[칼럼:YMC A-301-1(4.6Φ×100㎜), 온도:40℃, 이동층:0.05mo1/L 인산2수소칼륨 수용액/아세토니트릴 혼합액(55:45)+1mmol/L 라우릴황산나트륨 수용액]에 의해 정량하여, 용출 프로파일로서 평가하였다.
실시예 1, 2, 3 및 비교예 1, 2에서 얻어진 정제의 용출 시험 결과를 표 2에 나타냈다.
용출 시험 결과
용출 시험 결과(용출％)
샘플링 시간 10분 20분 30분 45분 60분
실시예 1 20.1 57.5 84.3 93.3 95.5
실시예 2 21.2 61.5 80.1 83.5 85.3
실시예 3 19.7 59.7 78.6 83.5 85.2
비교예 1 10.2 20.0 30.0 32.5 35.1
비교예 2 5.6 15.0 19.3 22.2 27.5
비교예 1 및 2에서 얻어진 정제에서는, 염산 베니디핀의 용출 지연이 관찰되었다. 한편, 분쇄된 염산 베니디핀 결정을 사용하여 제조된 정제(실시예 1, 2) 및 체질된 염산 베니디핀 결정을 사용하여 제조된 정제(실시예 3)에서는, 빠른 염산 베니디핀의 용출이 관찰되었다.
본 발명에 의해, 주약인 염산 베니디핀의 빠른 흡수를 촉진하기 위한, 빠른 용출성을 갖는 염산 베니디핀 함유 의약 조성물 등이 제공된다.

Claims (24)

  1. 체적 평균 입자 직경 4.5∼30.0㎛의 염산 베니디핀 결정 및 폴리비닐알코올 또는 부분 비누화 폴리비닐알코올을 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 베니디핀 함유 의약 조성물.
  2. 체적 평균 입자 직경 및 개수 평균 입자 직경이 4.5∼30.0㎛인 염산 베니디핀 결정 및 폴리비닐알코올 또는 부분 비누화 폴리비닐알코올을 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 베니디핀 함유 의약 조성물.
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  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  11. 염산 베니디핀 및 폴리비닐알코올 또는 부분 비누화 폴리비닐알코올을 함유하는 의약 조성물에서, 염산 베니디핀 결정의 체적 평균 입자 직경을 4.5∼30.0㎛로 하는 것을 특징으로 하는, 상기 의약 조성물로부터의 염산 베니디핀의 신속 용출화 방법.
  12. 염산 베니디핀 및 폴리비닐알코올 또는 부분 비누화 폴리비닐알코올을 함유하는 의약 조성물에서, 염산 베니디핀 결정의 체적 평균 입자 직경 및 개수 평균 입자 직경을 4.5∼30.0㎛로 하는 것을 특징으로 하는, 상기 의약 조성물로부터의 염산 베니디핀의 신속 용출화 방법.
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  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제11항 또는 제12항에 있어서, 의약 조성물이 코팅되어 있는 의약 조성물인 신속 용출화 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약 조성물이 정제이고, 염산 베니디핀의 함유량이 상기 정제 중 0.01 내지 50 질량％인 의약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  23. 제11항 또는 제12항에 있어서, 의약 조성물이 정제이고, 염산 베니디핀의 함유량이 정제 중 0.01 내지 50 질량％인 신속 용출화 방법.
  24. 제23항에 있어서, 의약 조성물이 코팅되어 있는 의약 조성물인 신속 용출화 방법.
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