JP3981134B2 - 不快味を改善した被覆製剤の製造方法 - Google Patents
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Description
(1)医薬化合物及びワックス状物質を含む素粒剤に加熱処理を施し、該ワックス状物質が表面を湿潤する温度下で粉末状ワックス状物質を加え、該素粒剤表面に熱溶融コーティングを施すことを特徴とする被覆製剤の製造方法、
(2)該粉末状ワックス状物質の平均粒子径が、該素粒剤の平均粒子径よりも小さいことを特徴とする(1)記載の被覆製剤の製造方法、
(3)該粉末状ワックス状物質が、硬化油、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる少なくとも1種の粉末状ワックス状物質である(2)記載の被覆製剤の製造方法、
(4)被覆製剤の重量に対し、医薬化合物が約40重量%以下、ワックス状物質が約5〜25重量%、水膨潤性物質が約5〜約35重量%、粉末状ワックス状物質が約5〜25重量%である(3)記載の被覆製剤の製造方法、
(5)医薬化合物が不快味を有するものである、(1)〜(4)のいずれかに記載の被覆製剤の製造方法、
(6)医薬化合物が(+)−(6R、7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ペンテンアミド]−3−カルバモイルオキシメチル−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩・1水和物である、(1)〜(4)のいずれかに記載の被覆製剤の製造方法、
(7)60秒後の医薬化合物の漏出濃度が70μg/mL以下であり、30分後の医薬化合物の溶出率が75%以上である(6)記載の被覆製剤の製造方法、
(8)(1)〜(7)いずれかに記載の製造方法により製造される被覆製剤、
(9)甘味剤と結合剤を溶解または分散させた結合液を用いて、湿式法により造粒して得られた甘味細粒をさらに配合した、(8)記載の被覆製剤、に関する。
試験例1
本発明の目的を達成し得る粒剤の製造方法を追求するために、まず、官能試験により苦味の閾値を求めた。
塩酸セフカペンピボキシルの粉末を溶解し、8水準の濃度の試験液100mL(液温36〜38℃)を6人分用意した。まずパネリストは最も濃度の低い試験液10mLを口に約30秒含んだのち、吐き出し官能評価を行った。この約30秒間は口中での最大予想滞留時間である。
ついで水で口をゆすぎ順次高濃度の液について同様に官能評価を行った。
下記の表に示された2種の組成の素粒剤成分をV型混合機(50L)で15分間混合する。この混合末をローラー圧縮機(ローラーコンパクター・ターボ工業(株))でフレーク状に成形後、ロールグラニュレーター(日本グラニュレーター(株))で架砕調粒し、振動ふるい機で篩別し、30〜100メッシュの素粒剤を得る。
素粒剤を流動層乾燥装置(フローコーター FLO−5型;大河原製作所)に仕込み、品温80〜85℃に加熱した後、下記の表の組成に従って、硬化ヒマシ油を流動層中に投入する。品温80〜85℃において10〜30分流動させた後、30メッシュ網を通過させて熱溶融コーティング粒剤を得る。
表3に記載の成分をV型混合機(50L)で15分間混合する。この混合末をローラー圧縮機でフレーク状に成形後、ロールグラニュレーターで架砕調粒し、振動ふるい機で篩別し、30〜100メッシュの素粒剤を得る。
素粒剤を流動層乾燥装置に仕込み、品温80〜85℃において30〜40分流動させた後、30メッシュ網を通過させて熱溶融粒剤を得る。
参考例2
試験例2
実施例1、2で得られた熱溶融コーティング粒剤、参考例1で得られた素粒剤及び熱溶融粒剤につき漏出試験を行った。共栓試験管に一定量の試料を秤取後、水30mLを添加したのち、振とう機(50回転/分)で30秒間振とうした検体をろ過し、ろ液の塩酸セフカペンピボキシル濃度を吸光度法で測定した。結果を図1に示す。参考例1及び2の熱溶融粒剤の漏出濃度は素粒剤よりも低いが、試験開始から60秒後では官能試験において全てのパネリストが苦味を感知する70μg/mLを超えていた。これに対し、実施例1及び2の熱溶融コーティング粒剤の60秒後の漏出濃度は46及び39μg/mLであり、全てのパネリストがほとんど苦味を感知しない濃度に抑えられていることが判った。
試験例3
実施例1、2で得られた熱溶融コーティング粒剤(被覆製剤)、参考例1で得られた熱溶融粒剤につき日局第2液を用い、パドル法(100rpm)で溶出試験を行った。結果を図2に示す。実施例1及び2は参考例1よりも薬物の不快味のマスキング効果を高めたものであるが、溶出速度の遅延はほとんど認められなかった。実施例1及び2の被覆製剤は、被覆したにも関わらず、30分後の医薬化合物の溶出率はそれぞれ77.1%及び75.4%であり、参考例1で得られた熱溶融粒剤(80.0%)と同様に、75%以上であった。
表4に記載のアスパルテーム、キシリトール、D−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプンの5種の成分を攪拌造粒機(25L)で2分間混合した後、アスパルテーム、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解又は分散させた結合液(水420g)を加えて練合した。練合物を円筒製粒機で押出し造粒し、流動層乾燥装置(フローコーター FLO−5型;大河原製作所)で乾燥した。乾燥顆粒をロールグラニュレーター(日本グラニュレーター(株))で架砕調粒し、振動ふるい機で篩別し、30〜100メッシュの粒剤5000gを得た。
表5に記載の5種の成分を攪拌造粒機(25L)で2分間混合したのち、水420gを加えて練合した。練合物を円筒製粒機で押出し造粒し、流動層乾燥装置(フローコーター FLO−5型;大河原製作所)で乾燥した。乾燥顆粒をロールグラニュレーター(日本グラニュレーター(株))で架砕調粒し、振動ふるい機で篩別し、30〜100メッシュの粒剤5000gを得た。
実施例3および参考例3の甘味粒剤を、それぞれ実施例1の熱溶融コーティング粒剤と1:1の比率で混合し、味覚官能試験を行った。
それぞれの複合粒剤1gを6人分用意した。6名のパネリストのうち、半数の3名はA(実施例3の甘味粒剤と実施例1の熱溶融コーティング粒剤の複合粒剤)を服用したのち、水で口をゆすぎB(参考例3の甘味粒剤と実施例1の熱溶融コーティング粒剤の複合粒剤)を服用した。残りの3名はB、Aの順に服用した。パネリストはどちらの粒剤の苦味を強く感じたか、官能評価を行った。
Claims (5)
- (+)−(6R、7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ペンテンアミド]−3−カルバモイルオキシメチル−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩・1水和物及びワックス状物質を含む素粒剤に加熱処理を施し、該ワックス状物質が表面を湿潤する温度下で平均粒子径が該素粒剤の平均粒子径よりも小さい粉末状ワックス状物質を加え、該素粒剤表面に熱溶融コーティングを施すことを特徴とする被覆製剤であって、かつ、
被覆製剤の重量に対し、(+)−(6R、7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ペンテンアミド]−3−カルバモイルオキシメチル−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩・1水和物が40重量%以下、ワックス状物質が5〜25重量%、水膨潤性物質が5〜35重量%、粉末状ワックス状物質が5〜25重量%である被覆製剤の製造方法。 - 該粉末状ワックス状物質が、硬化油、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる少なくとも1種の粉末状ワックス状物質である請求項1記載の被覆製剤の製造方法。
- 水30 mL を添加した後、 30 秒間振とうした被覆製剤において、漏出試験開始から60秒後の医薬化合物の漏出濃度が70μg/mL以下であり、日局第2液を用い、パドル法で行った溶出試験開始から30分後の医薬化合物の溶出率が75%以上である請求項1または2記載の被覆製剤の製造方法。
- 請求項1〜3いずれかに記載の製造方法により製造される被覆製剤。
- 甘味剤と結合剤を溶解または分散させた結合液を用いて、湿式法により造粒して得られた甘味細粒をさらに配合した、請求項4記載の被覆製剤。
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