JP3776941B2

JP3776941B2 - 味覚の改善された顆粒剤及びその製造方法

Info

Publication number: JP3776941B2
Application number: JP34762793A
Authority: JP
Inventors: 昇長藤; 秀一初代; 嘉一鈴木; 敏弘小倉; 靖高岸
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1993-12-24
Filing date: 1993-12-24
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2021-05-24
Also published as: JPH07188058A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、味覚の改善された顆粒剤の製造方法に関する。さらに詳しくは、不快味を有する薬物を含む経口投与用の顆粒剤において、初期溶出を抑制して服用時の不快感をマスクしかつ体内での速やかな薬効の発現を可能とする顆粒剤の製法及びその顆粒剤に関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】
不快味を有する薬物を含む顆粒を服用することは困難なことであり、口内での不快感を防止するために例えば以下のような方法が知られている。▲１▼フィルムコ−ティグ法（特開平３−８３９２２）しかし、この方法は非常に繁雑である。また、▲２▼矯味剤を添加する方法（特開平２−５６４１６）もあるが、薬物の種類によっては効果が不充分である。
更に、ワックス状成分を顆粒表面に溶融被覆する方法としては、▲３▼ワックス状成分を含む混合物を乾式造粒した後、加熱処理する方法（特開平4-300821）や、▲４▼ワックス状成分及び水難溶性高分子物質を含む混合物を造粒した後、加熱処理する方法（特開平2-96516）等が公知である。
【０００３】
しかし、これらの方法も工業的実施の面から好ましくない点がある。即ち、▲３▼の方法では、ワックス状成分を顆粒表面に被覆するための加熱処理において、加熱温度をワックス状成分の融点以下に保ちつつ、ワックス状成分の溶融を不完全な状態で停止しなければならないので、微妙な温度コントロ−ルが要求される。この事実は、該明細書の実施例からも明らかである。
また、▲４▼の方法では、造粒用の結合剤として、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウム等の水難溶性高分子物質を用いるので、造粒において大量の有機溶媒を使用しなければならない。よって、造粒操作時及び乾燥時の爆発や服用時の残留有機溶媒等、安全性に関する問題が残る。更に、特に顆粒剤の製造に適用した場合には、崩壊性の低下が懸念される。
そこで、薬効の発現や治療効果の減弱を伴うことなく、上記のような欠点のない顆粒剤の完成待たれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題に鑑み本発明者らは鋭意検討したところ、ワックス状成分を顆粒表面に溶融被覆する方法において、全く意外にも、造粒用の結合剤として水溶性結合剤、溶媒に水を用いて湿式造粒すれば、簡便に目的の顆粒剤が得られることを見出した。即ち、本発明は、不快味の薬物、ワックス状成分、水溶性結合剤、水膨潤性崩壊剤および水を含む混合物（以下、造粒用混合物という）を湿式造粒した後、ワックス状成分の融点以上で加熱処理することを特徴とする、味覚が改善された顆粒剤の製造方法及びその顆粒剤を提供する。
【０００５】
本発明における代表的な形態としては以下の通りである。
（１）造粒用混合物に対して、ワックス状成分を約１０〜約４０重量％、水溶性結合剤を約１〜５重量％、水膨潤性崩壊剤を約１０〜約４０重量％使用する場合。
（２）造粒用混合物に対して、水を約５〜約４０重量％、好ましくは、約１０〜約３０重量％使用する場合。
（３）ワックス状成分が硬化油である場合。
（４）不快味の薬物が、アセトアミノフェンである場合。
【０００６】
以下、本発明を詳述する。
ワックス状成分としては、室温付近で個体状であるが、加熱により容易に溶融するものであれば製薬上許容されるものを幅広く使用でき、硬化油（硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナタネ油等）、高級アルコ−ル（ステアリルアルコ−ル、セタノ−ル等）、高級脂肪酸（ステアリン酸、パルミチン酸等）、植物性または動物性脂肪（牛脂、カルナウバロウ）、ロウ、ポリエチレングリコ−ル（マクロゴ−ル４０００、マクロゴ−ル６０００等）等が例示される。工業的実施の面からは、その融点が約４０℃〜約１００℃の範囲内のものが好ましく、特に好ましくは硬化油である。参考までに各ワックス状成分の融点（℃）を例示すると、ステアリルアルコ−ル（約５９）、セタノ−ル（約４９）、ステアリン酸（約７１）、パルミチン酸（約６３）、カルナウバロウ（約７８〜８４）、硬化油（ヤシ油：約４３〜４５、パ−ム油：約５６〜５８、綿実油：約６２〜６３、大豆油：約６９〜７１、ヒマシ油：約８６〜９０）である。
【０００７】
使用割合は、造粒用混合物に対して、約１０〜約４０重量％、好ましくは、約１２〜２５重量％である。ワックス状成分が過多であると、体内で顆粒が崩壊しにくくなり内包成分の溶出性が低下するし、逆に過少であると口内での初期溶出の抑制が不充分となる。
本発明のワックス状成分は、顆粒中に分散し結合剤としても働き得るが、加熱により溶融し顆粒表面を湿潤させて被覆する。
【０００８】
水溶性結合剤としては、セルロ−ス類（ヒドロキシプロピルセルロ−ス（ＨＰＣ）,ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（ＨＰＭＣ）、メチルセルロ−ス）澱粉類（馬鈴薯澱粉、α化澱粉、コンスタ−チ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が例示される。
使用割合は、造粒用混合物に対して、約１〜約５重量％である。水溶性結合剤は湿式造粒により、顆粒内部で水溶性成分の連続層を形成する。
【０００９】
水膨潤性崩壊剤としては、水にはほとんど溶解しないが、製剤型を保持しながら吸水しつつ膨張し顆粒を崩壊させるものであれば、当該分野で通常使用可能なものを幅広く使用でき、澱粉類（部分α化澱粉（ＰＣＳ）、カルボキシメチルスタ−チ−ナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ等）等）、セルロ−ス類（カルボキシメチルセルロ−スカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロ−ス（ＬＨＰＣ）、アクチゾル等）、内部架橋ＰＶＰ（コリドンＣＬ、クロスポビドン等）が例示される。
使用割合は、造粒用混合物に対して、約１０〜約４０重量％、好ましくは、約１５〜２５重量％である。水膨潤性崩壊剤が過少であると、体内で顆粒が崩壊しにくくなり内包成分の溶出性が低下するし、逆に過多であると口内での初期溶出の抑制が不充分となる。
【００１０】
不快味とは、服用者が口内に含んだ時に味覚、嗅覚で不快に感じるものをいい、例えば苦み、辛味、渋味、更に不快臭をも含む。
苦味性の薬物としては、鎮咳去痰薬（臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミル、及びリン酸ジメモルファン等）、解熱鎮痛薬（アセトアミノフェン、ケトプロフェン、及びトルフェナム酸等）、生薬類（カンゾウエキス末、桜皮エキス等）、抗生物質（ペニシリン系：フロクサキシリンナトリウム、塩酸タランピシリン等、セフェム系：セファクロル、セフチアムヘキセチル等、マクロライド系：エリスロマイシン等）、マレイン酸クロルフェニラミン等が例示される。
但し、本発明においては、水及び所望により比較的少量のエタノ−ル用いて湿式法により造粒を行なうので、内包する薬物としては耐溶剤性の高いもの、即ち、水やエタノ−ルに対して比較的安定であり、分解、重合、変質等の変化を受けにくいものが好ましい。
使用割合は、薬物の種類、顆粒剤の投与頻度等により異なるが、通常、造粒用混合物に対して、約７０重量％以下、好ましくは約５０重量％以下である。過多であると初期溶出の抑制が不充分となる。
【００１１】
また、本発明顆粒剤の製造に際しては、上記以外にも当該分野で一般に使用可能な添加剤を適宜用いることができる。
湿式造粒は、一般的には用いる溶媒の種類により、
▲１▼実質、水のみ使用する場合▲２▼実質、有機溶媒のみ使用する場合▲３▼水と有機溶媒の混合系を使用する場合に区分される。しかし、本発明においては、その造粒を水溶性結合剤を用いて含水系で行なうので、▲１▼または▲３▼の場合を意味する。但し、本発明においてエタノ−ルを使用するのは、あくまで整粒性の改善を目的とするわけであり、▲２▼の場合、即ち実質有機溶媒のみを使用する場合と比べるとその使用量は少量ですむ。よって、工業的実施の面で安全である。
湿式造粒に用いる水の量は、顆粒内包成分の種類、配合比等によって異なり、必ずしも限定されないが、通常、造粒用混合物に対して、約５〜約４０重量％、、好ましくは、約１０〜約３０重量％である。また、溶媒としてエタノ−ル溶液を使用する場合、その濃度は、通常、約５〜約５０容量％、好ましくは約１０〜約４０容量％である。高濃度であると防爆設備が必要となる。
【００１２】
尚、造粒物の乾燥、調粒、分級操作等は常法に従って行なえばよく、例えば次ぎの通りである。
湿式造粒した造粒物を、通気乾燥機等を用いて、低温で約数十分から約１時間程乾燥した後、パワ−ミル等で調粒後、分級することにより素顆粒（加熱処理前の顆粒，以下同じ）が得られる。素顆粒を、通気乾燥機を用いてワックス状成分の融点以上で数十分加熱処理すれば、ワックス状成分で被覆された溶融顆粒が得られる。
【００１３】
【発明の効果】
▲１▼加熱処理の操作性
ワックス状成分の融点以下での微妙な温度コントロ−ルが不要であり、ワックス状成分の融点以上の温度に加熱しさえすれば、速やかに被覆される。
▲２▼安全性
水溶性結合剤を用いて水系で湿式造粒するので、有機溶媒の使用が軽減されるかまたは不要となり、素顆粒の乾燥を安全に行なえる。また、製剤中の有機溶媒残留が軽減する。
上記のように、本発明によれば、薬効成分の口内での初期溶出が抑制されかつ体内での溶出性がよい、味覚が改善された経口用顆粒剤が、簡便かつ安全に得られる。該顆粒剤は、物理的強度も高く粉化も少ない。
【００１４】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
実施例１
【表１】

(注)メジコンＰ塩：臭化水素酸デキストロメトルファン・フェノ−ルフタリ塩
上記表１の上記混合末１６ｋｇに対して、４０％(V/V)エタノ−ルを３０重量％添加したものを練合機で練合し、円筒整粒機で整粒、通気乾燥機で約５０℃、１時間乾燥したものを、パワ−ミル（２０mesh,＃27screen,2000rpm)で調粒、スエコ(24,40mesh screen)で分級して素顆粒（約400〜約650μｍ）を得る。素顆粒を通気乾燥機で約90℃、２０分間熱処理して溶融顆粒を得る。
【００１５】
実施例２
【表２】

上記表２の混合末１６ｋｇに対して、２０％(V/V)エタノ−ルを２５重量％添加する以外は、実施例１と同条件で製造して溶融顆粒を得る。
実施例３
【表３】

上記表３の混合末１６ｋｇに対して、４０％(V/V)エタノ−ルを１８重量％添加する以外は、実施例１と同条件で製造して溶融顆粒を得る。
【００１６】
実施例４
【表４】

上記表４の混合末１６ｋｇに対して、精製水２５重量％を添加する以外は、実施例１と同条件で製造して溶融顆粒を得る。
試験例１
上記各実施例で得られる素顆粒及び溶融顆粒について、日本薬局法規定の崩壊性及び溶出性試験を行なった。初期溶出の抑制効果は、３０秒後の溶出率（Ｄ30_S）を漏出率（％）として判定した。一方、速溶性は、１０分後の溶出率（Ｄ10m）を基に判定した。
結果を表５に示す。
【表５】

表５の結果から明らかなように、いずれの溶融顆粒も素顆粒と比較した場合、崩壊時間は若干遅くなるものの、１０分後の溶出率は同じく１００％である。一方、３０秒後の漏出率は顕著に抑制されている。
【００１７】
試験例２
素顆粒の加熱処理温度と崩壊性及び漏出性の関係を、実施例１の素顆粒を循環恒温機を使用して、７５〜１０５℃の範囲内の各温度で３０分間加熱処理することにより調べた。結果を表６に示す。
【表６】

表６の結果から明らかなように、品温が硬化ヒマシ油の融点以上に達すると、漏出率が顕著に低下する。一方、崩壊性は、融点以上において大差がないことから、ほぼ同等の被覆がなされていることが分かる。

Claims

不快味の薬物、硬化油、水溶性結合剤、水膨潤性崩壊剤および水を含む混合物を湿式造粒した後、硬化油の融点以上で加熱処理することを特徴とする、味覚の改善された顆粒剤の製造方法。
該混合物に対して、硬化油を１０〜４０重量％、水溶性結合剤を１〜５重量％、水膨潤性崩壊剤を１０〜４０重量％使用する請求項１記載の製造方法。
該薬物が、アセトアミノフェンである請求項１または２に記載の製造方法。
請求項１、２または３に記載の方法により得られる顆粒剤。