NO307028B3 - Oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse - Google Patents
Oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO307028B3 NO307028B3 NO19932661A NO932661A NO307028B3 NO 307028 B3 NO307028 B3 NO 307028B3 NO 19932661 A NO19932661 A NO 19932661A NO 932661 A NO932661 A NO 932661A NO 307028 B3 NO307028 B3 NO 307028B3
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxycodone
- hours
- average
- controlled release
- formulation
- Prior art date
Links
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 title claims abstract description 123
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 title claims abstract description 102
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 9
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 8
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- -1 oxycodone salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 57
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 33
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 12
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 11
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940011043 percocet Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 9
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 7
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000029618 autoimmune pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 3
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- OJHZNMVJJKMFGX-BWCYBWMMSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OJHZNMVJJKMFGX-BWCYBWMMSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000796533 Arna Species 0.000 description 1
- 241001533099 Callanthias legras Species 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101100207047 Pseudomonas mendocina tmoT gene Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005315 distribution function Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Abstract
Fremgangsmåte for betydelig reduksjon av variasjonsområdet for daglige doser fordret for å kontrollere smerte hos tilnærmet 90 % pasienter, hvorved en oral fast doseformulering med kontrollert frigivelse med fra 10 til 40 mg oksycodon eller et salt derav administreres til en pasient. Formuleringen tilveiebringer en gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av oksycodon fra 6 til 60 ng/ml fra gjennomsnittlig 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon fra 3 til 30 ng/ml fra 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser. En annen utførelsesform angår en fremgangsmåte for betydelig reduksjon av variasjonsområdet for daglige doser fordret for å kontrollere smerte hos hovedsakelig alle pasienter, ved administrering av en oral fast doseformulering med kontrollert frigivelse omfattende opptil 160 mg oksycodon eller et salt derav, slik at det oppnås en gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av oksycodon 240 ng/ml fra gjennomsnittlig 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon opptil 120 ng/ml fra 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser. Oksycodonformuleringer med kontrollert frigivelse er også beskrevet.
Description
nppfH tmoT agne h*Varann
Kartlegginger av daglige doseringer av opioidanalgetika som fordres for å kontrollere smerte, antyder at daglige doseringer i en mengde som varierer med en faktor på ca. 8 fordres for å kontrollere smerte hos tilnærmet 90 % av pasientene. Dette usedvanlig brede området for den passende dosering gjør titreringsprosessen spesielt tidkrevende og ressurskrev-ende, så vel som at pasienten etterlates uten akseptabel smextefrcmtroll i en uakseptabel lang tid.
Ved behandlingen av smerte med opioidanalgetika er det vanligvis blitt observert og rapportert at det foreligger en betydelig variasjon mellom individene i responsen til en gitt dose av et gitt legemiddel, og følgelig betydelig vari-abilitet blant pasientene i doseringen av opioidanalgetika som fordres for å kontrollere smerte uten uakseptable bivirkninger. Dette nødvendiggjør betydelig innsats fra klinikernes side for å etablere den egnede dose for en individuell pasient gjennom den tidkrevende titrerlngsprosess som fordrer omhygge-lig vurdering av både terapeutiske virkninger og bivirkninger i tillegg til doseringsvurderinger, i løpet av flere dager og noen ganger lenger før den egnede dosering er bestemt. Ine American Pain Society, 3. utgave av Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain, meddeler
at man bør "være klar over at -den optimale analgetiske dose varierer sterkt blant pasienter, undersøkelser har vist at i alle aldersgrupper foreligger det enorm variabilitet i de doser av opioider son fordres for å tilveiebringe lindring, selv blant pasienter uerfarne med opioider med identiske kirurgiske lesjoner. Denne store variabilitet understreker behovet for å skrive analgetiske anvisninger som inkluderer tilveiebringelse av supplerende doser, og å anvende intra-venøse konsentrerte mengder og infusjoner for å tilveiebringe hurtig lindring av alvorlige smerter (gi hvert analgetikum en adekvat utprøvning ved dosetitrering) før overgang til et annet legemiddel".
En cpioidanalgetisk behandling som tilfredsstillende kontrollerer smerte ved hjelp av et betydelig snevrere daglig dbseriagscmråde ville derfor i betydelig grad forbedre effektiviteten og kvaliteten av smertebehandling.
Det er tidligere kjent i teknikken at preparater av opioidanalgetika med kontrollert frigivelse, slik som morfin, hydromorfon eller salter derav, kan prepareres i en egnet matriks. DS patentskrift nr. 4 990 341 (Goldie), også til-hørende søkeren til foreliggende oppfinnelse, beskriver f.eks. hydromørfanpreparater hvori doseringsformens oppløsnings-hastighet ln vi tro, målt ved hjelp av OSP-skovlemetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer (pE mellom 1,6 og 7,2) ved 37 °C, er mellom 12,5 og 42,5 vekt% hydromorfon oppløst etter 1 time, mellom 25 og 55 vekt% oppløst etter 2 timer, mellom 45 og 75 vekt% oppløst etter 4 timer og mellom 55 og 65 vekt% oppløst etter 6 timer.
I US patentskrift nr. 4861598 (Oshlack) beskrives at den kontrollerte frigivelse av terapeutisk aktive midler forlenges ved anvendelse av en kombinasjon av en høyere ålifatisk alkohol og en akrylresin som frigivelsesmatriks.
flaimwanrf-rag arr ffffllf i Tffiol atm
Et mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en opioidanalgetisk formulering som vesentlig for-bedrer effektiviteten og kvaliteten av smertebehandling.
Et annet mål for foreliggende oppfinn pt Ise er å tilveiebringe eh formulering (formuleringer) som betydelig reduserer den fordrede variabilitet av de daglige doseringer med en faktor på 8 for å kontrollere smerte hos ca. 90 % av pasientene.
Et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en formulering (formuleringer) som betydelig reduserer variabiliteten i de daglige doseringer og de nødvendige formuleringsbetingelser for å kontrollere smerte hos hovedsakelig alle pasienter.
Et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe opioidformuleringer med kontrollert frigivelse som har vesentlig mindre variasjon mellom individer med hensyn til den fordrede dose opioidanalgetikum for å kontrollere smerte uten uakseptable bivirkninger.
Foreliggende oppfinnelse angår således en oksykndon-formulering med kontrollert frigivelse for oral administrering til h'TTar"3 pasienter kjennetegnet ved at den omfatter a) fra 10 til 160 mg av et oksykodonsalt; b) en effektiv mengde av en kontrollert frigivelsesmatriks i form av akrylres i arna triks, der akryl-resinmatriksen er utvalgt slik at formuleringen frembringer pH-uavnengige oppløsnlngsegenskaper? og
e) et farmasøytisk fortyuningsmiddel, der oksykodonformuleringen frembringer en gjennomsnittlig maksimal
plasmakonsentrasjon .av oksykodon fra 6 til 240 ng/ml fra gjennomsnittlig 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon fra 3 til 120 ng/ml fra gjennomsnittlig 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser.
Videre angår oppfinnelsen en oksykodonf ormulering med kontrollert frigivelse kjennetegnet ved at den omfatter: a) en analgetisk effektiv menode sfxroider omfattende et oksykodonsalt, 09 enten et sfæredannende
middel eller en akrylpolymer eller kopolymer, slik at den totale dose av oksykodon i doseformen er fra 10 til 160 mg;
b) et filmbelegg som kontrollerer frigivelsen av oksykodonsalt ved en kontrollert hastiqhet i
et vandig medium, der formuleringen frembringer en oppløsningshastighet in vi tro av doseformen;
formuleringen frembringer en gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av oksykodon fra 6 til 240 ng/ml fra gjennomsnittlig 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon fra 3 til 120 ng/ml fra gjennomsnittlig 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser.
Oppfinnelsen angår også en fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse, doseringsformen omfatter fra ca.
10 til 160 mg av et oksykodonsalt i en matriks,
hvori oppløsn i ngsha stigheten in vi tro av doseringsformen, målt ved hjelp av DSP-skovlemetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig
buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37 °C, er mellom 12,5 og 42,5 vekt* oksykodon oppløst etter 1 time, mellom «25 og 55 vekt V oksykodon oppløst etter 2 timer, mellom 45 og 75 vekt* oksykodon oppløst etter 4 timer og mellom 55 og 85 vekt% oksykodon oppløst etter 6 timer, opp løsnings hastigheten in vi tro er hovedsakelig uavhengig av pE, slik at det maksimale plasmanivå av oksykodon erholdt in vivo inntreffer mellom 2 og 4,5 timer etter administrering av doseringsformen.
DSP- skovlemetoden er skovlemetoden beskrevet f .eks. i U.S. Pharmacopoeia mi (1990).
I den foreliggende beskrivelse betyr "hovedsakelig
uavhengig av pH" at forskjellen, ved ethvert tidspunkt, mellom mengden av frigitt oksykodon ved f .eks. pE 1,6 og mengden frigitt ved enhver armen pH, f .eks. pE 7,2 (når målt in vitro ved anvendelse av USP-skovlemetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig
buffer), er 10 vekt* eller mindre. De frigitte mengder er i alle tilfeller et gjennomsnitt av minst tre forsak.
Foreliggende oppfinnelse angår videre oksykodonformu-leringer med kontrollert frigivelse, omfattende fra ca. 10 til 160'mg av et oksykodonsalt, formuleringene tilveiebringer en gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av oksykodon fra ca. 6 til 240 ng/ml fra gjennomsnittlig ca. 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon fra ca. 3 til 120 ng/ml fra ca. 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser.
Foreliggende oppfinnelse angår videre oksykodonformu-leringer med kontrollert frigivelse omfattende opptil ca.
160 mg av et oksykodonsalt, fiormuleringene tilveiebringer en gjennomsnittlig maksimal p TaawgVnnapfif yaajcin av oksykodon opptil ca. 240 ng/ml fra gjennomsnittlig ca. 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon opptil ca. 120 ng/ml fra ca. 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time wnAa- r likevektsbetingelser.
TTo-rt! hesV-HviOsP av f-igpvrorwa
De medfølgende figurer er illustrerende for utførel-easfonner av foreliggende oppfinnelse og er ikke nent å be-grense oppfinnelsens ramme som omfattet av kravene. Figurene 1-4 er diagrammer som viser tidseffekt-jcurvene for smerteintensitetsforskj eller og smertelindring for eksempel 17; Figur 5 er et diagram som viser den gjennomsnittlige oksykodonkonsentrasjon i plasma for en 10 mg oksykodonformulering med kontrollert frigivelse fremstilt. i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, og en referansestandard for undersøkelsen.
Det er nå overraskende funnet at oksykodonformuler-Ingwnft med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse gir akseptabel kontroll av smerte i et betydelig smalere (variasjon med en faktor på ca. 4) døseområde (10-40 mg hver 12. time hele døgnet) hos tilnærmet 90 % av pasientene. Dette står i skarp motsetning til det fordrede doseområde for opioidanalgetika generelt, variasjon med en faktor på ca. 8, for ca. 90 % av pasientene.
Anvendelse av fra ca. 10 til 40 mg doser hver
12. time av oksykodon med kontrollert frigivelse for å kontrollere smerte hos tilnærmet 90 % av pasientene, i forhold til et bredere doseringsområde for andre mu-agooistanalgetika, påkrevd for moderat til alvorlig smerte, er et eksempel på foreliggende oppfinnelses enestående karakteristika. Det er også underforstått at de resterende 10 % av pasientene også
vil bli vellykket behandlet med oksykodon med kontrollert frigivelse hver 12. time i et forholdsvis smalere doseringsområde enn med anvendelse av andre lignende analgetika. Hovedsakelig alle av de resterende 10 % av pasienter som ikke kan behandles med oksykodon med kontrollert frigivelse, 10 mg til 40 mg hver 12. time, vil kunne behandles ved anvendelse av doser fra"«0 mg til 160 mg hver 12. time, ved anvendelse av enhver av et antall, eller mangfoldige, formuleringas tyrker, slik som 10, 20, 40, 80 og 160 mg enhetsdoser eller kombinasjoner derav. I motsetning til dette vil anvendelse av andre lignende analgetika fordre et bredere område av doseringer for å behan-
die de resterende 10 % pasienter. Daglige doser ar orale mor-finekvivalenter i området 1 til mer enn 20 g er f .eks. observert. Brede doseområder av oralt hydromorfon ville likeledes også være påkravd.
Morfin, som betraktes som det prototypiske opioidanalgetikum, er blitt formulert til 12 timers formuleringer med kontrollert frigivelse (dvs. MS "Contin"-tabletter, kommersielt tilgjengelig fra Purdue. Pharma, L.P.). Til tross for det faktum at både oksykodon med kontrollert frigivelse og morfin med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time hele døgnet, besitter kvalitativt sammenlignbare, klinisk farmakokinetiske karakteristika, kan oksykodonformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i ca. halvparten av do8eringsområdet sammenlignet med kommersielt tilgjengelige morf inf ormuleringer med kontrollert frigivelse (slik som MS
■Contin") for å kontrollere 90 % av pasienter med betydelig smerte.
Gjentatte doseundersøkelser med oksykodontormuler-ingom» med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time, sammenlignet med oralt oksykodon med umiddelbar frigivelse, administrert hver 6. time i den samme totale daglige dose, fører til sammenlignbart absorpsjonsomfang, så vel som sammenlignbare maksimums- og mininrnmskonnenrrasjener. Tiden for maVaiwai konsentrasjon forekommer tilnærmet 2-4,5 timer etter oral administrering med produktet med kontrollert frigivelse, sammenlignet med tilnærmet 1 time med produktet med umiddelbar frigivelse. Lignende gjentatte doseundersøkelser med MS "Contin"-tabletter, sammenlignet med morfin med i^ i^HoiVa<y >frigivelse, gir sammenlignbare relative resultater, som med oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det foreligger ikke noe betydelig avvik fra parallellitet av dose-responskurvene for oksykodon, verken i form av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse, oralt oksykodon med <y>m-Mr^-iKa-r frigivelse eller parenteralt oksykodon, sammenlignet med orale og parenterale opioider med hvilke oksykodon er sammenlignet, i form av dose-responsundersøkelser og relative analgetiske potensundersøkelser. Beaver et al., "Analgesic Studies of Codeine and Oor/codone in Patients with. Cancer. IX. Comparisons of Zntraouscular Coeycodone with Zntramuscular Morphtne and Codeine", J. Phamacol. and Exp. Ther., vol. 207, nr. 1, s. 101-108, rapporterte sammenlignbare dose-responskurvehellinger for parenteralt oksykodon og parenteralt morfin, og sammenlignbare dose-responskurvehellinger for oralt og parenteralt oksykodon.
En oversikt over dose-respcosundersekelser og relative analgetiske undersøkelser av nm-agoni st opioidanalgetika, som inkluderer oksykodon, morfin, hydromorfan, levorfanol, metadon, meperidin, heroin, indikerer alle ingen signifikante avvik fra parallellitet i deres dose-responsforhold. Dette er så veletablert at det er blitt en hovedrettesnor som sikrer etablering av relative analgesipot ens faktorer og doseforhold som vanligvis anvendes når pasienter omstilles fra et mu-agonistanalgetikum til et annet, uten hens éyn til doseringen av det første. Dersom dose-responskurvene ikke er parallelle, ville omdannelsesfaktorer ikke gjelde gjennom det brede området av doseringer involvert når ett legemiddel erstattes med et annet.
Den kliniske signifikans tilveiebrakt av oksykodonformuleringene med'kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse, i et doseringsområde fra ca. 10 til 40 mg hver 12. time, for akseptabel smertebehandling hos ca. 90 % av pasienter med moderat til alvorlig smerte, sammenlignet med andre opioidanalgetika som fordrer ca. dobbelt så stort doseringsområde, gir den mest effektive og humane metode for behandling av smerte som fordrer gjentatt dosering. Sakkunn-skapen og tiden til leger og sykepleiere, så vel som varigheten av uakseptabel smerte som pasienter må utstå under-titreriagsprosessen for cpioidanalgetikumet, reduseres betydelig gjennom effektiviteten av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er videre klinisk signifikant at en dose på ca. 80 mg oksykodon med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time, vil tilveiebringe akseptabel smertelindrende behandling hos f .eks. ca. 95 % av pasienter med moderat til alvorlig smerte, og at ca. 160 mg oksykodon med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time, vil tilveiebringe akseptabel smertelindrende behandling hos f.eks. tilnærmet alle pasienter med moderat til alvorlig smerte.
For å oppnå en legemiddeldoseringsform med kontrollert frigivelse som har minst 12 timers terapeutisk effekt er det vanlig i den farmasøytiske teknikk å fremstille en formulering sam gir et maksimalt plasmanivå av legemidlet mellom ca. 4 og 8 timer etter administrering (i en enkelt døseunder-søkelse). Ved foreliggende oppfinnelse er det overraskende funnet at, i tilfellet med oksykodon, et maksimalt plasmanivå mellom 2 og 4,5 timer etter administrering gir minst 12 timers smertelindring, og mest overraskende at den erholdte smertelindring med en slik formulering er høyere enn den oppnådd med formuleringer som gir maksimale plasmanivåer (av oksykodon) i den normale periode på opptil 2 timer etter administrering.
En ytterligere fordel ved preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, som frigir oksykodon ved en hastighet som hovedsakelig er uavhengig av pH, er at det unngås hurtig-frigivelse av dosen ved oral administrering. Med andre ord frigis oksykodonet gjennom mage-tarmkanalen.
Den foreliggende orale doseringsform kan f .eks. fore-ligge som granuler, kuler eller pelleter i en kapsel, eller i enhver atman egnet fast form. Den orale doseringsform er Imidlertid fortrinnsvis en tablett.
Den foreliggende orale doseringsform inneholder mellom 10 og ISO mg oksykodbn-hydroklorid. Alternativt kan doseringsformen inneholde molarekvivalente mengder av andre oksykodonsalter eller av oksykodanbasen.
Den foreliggende matriks kan være enhver akrylresin-ma triks som gir oppløsningshastigheter av oksykodon in vi tro innen de fordrede smale områder, og som frigir oksykodonet på en pH-uavhengig måte. Fortrinnsvis er mat riksen en mat riks" med kontrollert frigivelse, selv om matrikser med normal frigivelse, med et belegg som kontrollerer frigivelsen av legemidlet, kan anvendes.
I fin foretrukket utførelsesform omfatter preparatet med kontrollert frigivelse fra ca. 5 til 25 vekt% akrylharpiks og fra ca. S til 40 vekt* alifatisk alkohol. En spesielt foretrukket akrylharpiks omfatter "Eudragit" RS PH, kommersielt tilgjengelig fra Rohm Pharma.
I den foreliggende foretrukne doseringsform vil forholdet mellom hydroksyalkylcellulose eller akrylharpiks og alifatisk alkohol/polyalkylenglykol i en betydelig grad be-stemme frigivelseshastigheten av oksykodon fra formuleringen. Et forhold mellom hydroksyalkylcellulose og alifatisk alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:2 og 1:4 er foretrukket, med et forhold mellom 1:3 og 1:4 som spesielt foretrukket.
Den minst ene polyalkylenglykol kan f .eks. være poly-propylenglykol eller mest foretrukket polyetylenglykol. Den tallmidlere molekylvekt av polyalkylenglykolen er fortrinnsvis mellom 1000 og 15 000 og spesielt mellom 1500 og 12 000.
En annen- egnet.matriks med kontrollert frigivelse vil omfatte en alkylcellulose (spesielt etylcelluloae), en C^-C,,-alifatisk alkohol og eventuelt en polyalkylenglykol.
I tillegg til de ovenfor angitte bestanddeler kan en matriks med kontrollert frigivelse også <Tmoh""1 ^ egnede mengder av andre materialer, f .eks. fortynn 1 ngsmidler, smøre-midlar, bindemidler, granulerlngsmidler, fargestoffer, smaks-stoffer og glidemidler som er konvensjonelle i den farma-søytiske teknikk.
Som et alternativ til en matriks'med kontrollert frigivelse kan den foreliggende matriks vær? en matriks med . normal frigivelse med et belegg som kontrollerer frigivelsen av legemidlet. Z spesielt foretrukne utførelsesformer av dette aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter den foreliggende doseringsform filmbelagte sfæroider inneholdende aktiv bestanddel og et ikke-vannoppløselig sfæredannende middel. Be-tegnelsen sfæroid er kjent i den farmasøytiske teknikk og betyr et sfærisk granul med en diameter mellom 0,5 og 2,5 mm, spesielt mellom 0,5 og 2 mm.
Det sfæredannende middel kan være ethvert farmasøy-tisk akseptabelt materiale som sammen med den aktive bestanddel kan danne sfæroider. Mikrokrystallinsk cellulose er foretrukket.
En egnet mikrokrystallinsk cellulose er f.eks.
materialet solgt som "Avicel" PE 101 (FMC Corporation). I overensstemmelse med et foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse inneholder de filmbelagte sfæroider mellom 70 og 99 vekt%, spesielt mellom BO og 95 vekt%, av det sfæredannende middel, spesielt mikrokrystallinsk cellulose.
I tillegg til den aktive bestanddel og det sfæredannende .middel kan sfæroidene også inneholde et bindemiddel. Egnede bindemidler, slik som lawiskøse, vannoppløselige poly-merer, er vel kjent for fagfolk i den farmasøytiske teknikk. Vannoppløselig hydroksy-lavere-alkylcellulose, slik som hyd-roksypropylcellulose, er imidlertid foretrukket. I tillegg
(eller alternativt) kan sfæroidene inneholde en vannuoppløse-lig polymer, spesielt en akrylpolymer, en akrylkopolymer, slik som en metakrylsyre-etylakrylatkopolymer, eller etylcellulose.
Sfæroidene er fortrinnsvis filmbelagte med et
materiale sam tillater frigivelse av oksykodonet (eller salt) ved en kontrollert hastighet i et vandig medium. Filmbelegget er utvalgt for å oppnå, i kombinasjon med de andre bestanddeler, den ovenfor angitte frigivelseshastighet in vi tro (mellom 12,5 og 42,5 vekt% frigivelse etter 1 time etc.).
Filmbelegget ville vanligvis inkludere et vannuopp-løselig materiale, slik som (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fettalkobol,
(b) skjellakk eller zein,
(c) en vannuoppløselig cellulose, spesielt etylcellulose, (d) et polymetakrylat, spesielt ■Eudragit<»>.
Filmbelegget omfatter fortrinnsvis en blanding av det vancuopp løselige materialet og et vannopp løselig materiale. Forholdet mellom vannuoppløselig og vannoppløselig materiale bestemmes blant andre faktorer av den fordrede frigivelseshastighet og oppløselighetskarakteristika for de utvalgte materialer.
Det vannoppløselige materialet kan f .eks. være poly-vinylpyrrolidon eller, som foretrukket, en vannoppløselig cellulose, spesielt hydroksypropylmetylcellulose.
Egnede kombinasjoner av vannuoppløselige og vannopp-løselige materialer for filmbelegget inkluderer skjellakk og polyrinylpyrrolidon eller, som foretrukket, etylcellulose og bydrofcsypropylmetylcellulose.
Den faste orale doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved
(a) dannelse av granuler omfattende minst én vann-oppløselig hydroksyalkylcellulose oget oksy-
kodonsalt,
(b) blanding av de hydrcksyalkylcelluloseinneholdende granuler med minst én Cu-Cjg-alifatisk alkohol, og (c) eventuelt sammenpressing og forming av granulene.
Fortrinnsvis darmes granulene ved våtgranulering av hydroksyalkylcellulose/oksykodon med vann. I en spesielt foretrukket utførelses form av demra fremgangsmåten er m"*>gd«>n av tilsatt vann under våtgranuleringatrinnet fortrinnsvis mellom 1,5 og 5, spesielt mellom 1,75 og 3,5 ganger tørrvekten av oksykodonet.
Den foreliggende faste orale doseringsform med kontrollert frigivelse kan også fremstilles i form av filmbelagte sfæroider ved
(a) blanding av en blanding omfattende
et oksykodonsalt og et vannuoppløselig, sfæredazmende middel, (b) ekstruder ing av blandingen for å gi et ekstrudat, (c) behandling av ekstrudat et inntil det dannes sfæroider, og
(d) belegging av sfæroidene med et filmbelegg.
Den faste orale doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil i det etterfølgende beskrives ved hjelp av eksempler.
flol-aljft-H- H»gTrHvelflg av de forgfniVnA uffarøl angfnrw»r
De følgende eksempler illustrerer forskjellige aspekter av foreliggende oppfinnelse. Eksemplene skal ikke på noen måte oppfattes som begrensende for kravene.
Kfrnempel 1
- yi-wnal-tn-iTig xn* A HTWwfalfii» av varm
De fordrede mengder av oksykodon-hydroklorid, sprøytetørket laktosé og ■Eudragit" RS FM overføres til en mikser med passende størrelse og blandes 1 tilnærmet 5 minutter. Under blanding av pulverne granuleres blandingen med til-strekkelig vann til å gi en fuktig granulær masse. Granulene tørkes deretter i et fluidisert sjikttørkeapparat ved 60 °C, og passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 8. Deretter tørkes granulene på nytt og presses gjennom en sikt med maskevidde 12. Den fordrede mengde stearylalkohol smeltes ved ca. 60-70 °C, og den smeltede stearylalkohol tilsettes under blandingen av granulene. De varme granuler helles tilbake i mikseren.
De belagte granuler fjernes fra mikseren og avkjøles. Granulene passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12. Granulatet smøres deretter ved å blande den fordrede mengde talkum og magnesiumstearat i en egnet blander. Tabletter sammenpresses til en vekt på 375 mg i en egnet tablettmaskin. Resepten for tablettene ifølge eksempel 1 er oppført i tabell 1 nedenfor:Tablettene Ifølge eksempel 1 testes deretter på opp-løsning via OSP-kurvmetoden, 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml magesaft ved pH 1,2, deretter endret til 900 ml ved pH 7,5. Resultatene er oppført i tabell 2 nedenfor:
BTripmppI 2
De fordrede mengder oksykodon-hydroklorid og sprøyte-tørket laktose overføres til en mikser med passende størrelse og blandes i ca. 5 minutter. Cirka 40 % av det fordrede
■ Eudragit0 RS PM-pulver dispergeres. i eta noi. Under blanding av pulverne granuleres pulverne med dispersjanen, og blan-dingen fortsettes inntil det dannes en fuktig gra nu lær masse. Om nødvendig tilsettes ytterligere etanol for å nå granuler-ingssluttpunktet. Granulatet overføres til et fluidisert sjikttørkeapparat og tørkes ved 30 °C, .og passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12. Det resterende "Eudragit" RS PM dispergeres i et oppløsningsmiddel av 90 deler etanol og 10 deler renset vann, og sprøytes på granulene i det fluidi-serte sjiktgranulerings-/tørkeapparatet ved 30 °C. Granulatet passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12. Den fordrede ffong^o stearylalkohol smeltes ved ca. 50-70 "C. De varme granuler beiles tilbake i mikseren. Onder blanding tilsettes den smeltede stearylalkohol. De belagte granuler fjernes fra
mikseren og avkjøles. Granulene passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12.
Grannlatet smøres deretter ved & blande de fordrede mengder talkum og magnesiumstearat i en egnet blander. Granulatet sammenpresses deretter til tabletter med vekt 125 mg i en egnet tablettmaskin.
Resepten for tablettene ifølge eksempel 2 (oksykodon med kontrollert frigivelse, vekt 10 mg) er oppført i tabell 3 nedenfor: Tablettene ifølge eksempel 2 testes deretter for opp-løsning via USP-kurvmetoden ved 37 °Cr 100 rpm, 1. time 700 ml simulert magesaft (pE 1,2), deretter endret til 900 ml ved pE 7,5. Resultatene er oppført i tabell 4 nedenfor:
KfrnnnplftT 3-4
?fl WT7 w<g> hHtO.w
■Sudragit" HS 3 OD og "Triacetin" kombineres mens de passeres gjennom en sikt med maskevidde 60, og blandes røder lav skjeer kraft 1 ca. 5 minutter eller Inntil det observeres en ensartet dispersjon.
Egnede mengder av oksykodon-ECl, laktose og povidon plasseres deretter i en fluidisert sjiktgranulerings-/tørke-bolle (FBD), og suspensjonen sprayes på pulveret i fluid-sjiktet. Etter spraying passeres granulatet cm nødvendig gjennom en sikt nr. 12 for å fjerne klumper. Det tørre granulatet plasseres i en mikser.
I mellomtiden smeltes den fordrede mengde stearylalkohol ved en temperatur på ca. 70 °C. Den smeltede stearylalkohol inkorporeres i granulatet under blanding. Det voksede grann]at overføres til et fluidisert sjiktgranulerings-/tørke-apparat eller -brett og avkjøles til romtemperatur eller lavere. Det avkjølte granulat passeres deretter gjennom en sikt nr. 12. Det voksede granulat plasseres deretter i en mikser og smøres med den fordrede mengde talkum og magnesiumstearat i ca. 3 minutter, og deretter sammenpresses granulatet til tabletter med vekt 125 mg i en egnet tablettmaskin.
Resepten for tablettene ifølge eksempel 3 er oppført i tabell 5 nedenfor:
«Cirka 33,33 mg "Eudragit" RS 3OD, vandig dispersjon, er ekvivalent med 10 mg "Eudragit" RS 30D, tørrstoff. Tablettene ifølge eksempel 3 testes deretter på opp-løsning via DSP-kurvtnetoden ved 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml simulert magesaft ved pH 1,2, deretter endret til 900 ml ved pH 7,5. Resultatene er oppført i tabell 6 nedenfor:
Resepten for tablettene ifølge eksempel 4 er oppført i tabell 7 nedenfor: Tablettene ifølge eksempel 4 testes deretter på opp-løsning via USP-kurvmetoden ved 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml simulert magesaft ved pH 1,2, deretter endret til 900 ml ved pE 7,5. Resultatene er oppført i tabell S nedenfor:
TgVg(aTTTnT<*T* !S — S
I eksempel 5 fremstilles oksykodon-hydroklorid-tabletter med kontrollert frigivelse med vekt 30 mg i overens-
stemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 1.
I eksempel 6 fremstilles oksykodon-hydroklorid-tabletter med vekt 10 mg i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 2.
Oppløselighetsundersøkelser på tablettene ifølge eksemplene 5 og 5 utføres deretter ved forskjellige pH-nivåer, nemlig pH 1,3, 4,SS, €,88 og 7,5.
Resultatene er oppført i.tabellene 9 og 10 nedenfor:
Kkflffiipler 7-<1>2
I eksemplene 7-12 ble oksykodon-Hd- tabletter med vekt 4 og 10 mg fremstilt i overensstemmelse med reseptene og fremgangsmåtene beskrevet i søkerens US patent nr. 4 990 341.
I eksempel 7 ble ok^ykodm-hydroklorid (10,00 g) våtgranulert med laktosemonoa<y>drat (417,5 g) og hydroksyetylcellulose (100,00 g), og granulene ble silt gjennom en sikt med maskevidde 12. Granulene ble deretter tørket i et fluidisert sj ikttørkeapparat ved 50 °C og silt gjennom en sikt med
maskevidde 16.
Smeltet cetosteaxylalkohol (300,0.g) ble tilsatt til de oppvarmede oksyknrinn 1 rmeholdende granuler, og alt ble grundig blandet. Blandingen ble avkjølt, granulert på nytt og silt gjennom en sikt med maskevidde 16.
Senset talkum (15,0 g) og magnesiumstearat (7,5 g) ble deretter tilsatt og blandet med granulene. Granulene ble deretter sammenpresset til tabletter.
Tablettene ifølge eksempel 8 ble fremstilt på samme, måte som beskrevet for eksempel 7; imidlertid inkluderte preparatet 10 mg oksykodon-HCl pr. tablett. Reseptene for eksemplene 7 og 8 er oppført i henholdsvis tabell 11 og 12.
I eksempel 9 ble oksykodon-HCl-tabletter med kontrollert frigivelse, vekt 4 mg, fremstilt i overensstemmelse med resepten angitt i eksempel 2 ifølge US patent nr. 4 990 341. Fremstillingsmåten er den samme som beskrevet i eksemplene 7 og 8 ovenfor. Tablettene ifølge eksempel 10.ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 9, med unntak av at 10 mg oksykodon-HCl ble inkludert pr. tablett. Reseptene for eksemplene 9 og 10 er oppført i henholdsvis tabell 13 og 14.
I eksempel 11 ble okaykcdontabletter med kontrollert frigivelse, vekt 4 mg, fremstilt etter den samme resept som angitt i eksempel 3 ifølge DS patent nr. 4 990 341. Oksykodon-hydroklorid (32,0 g) ble våtgranulert med laktosemonobydrat (240,0 g), hydroksyetylcellulose (80,0 g) og metakrylsyre-kopolymer (240,0 g ■Eudragit" L-100-55), og granulene ble silt gjennom en sikt med maskevidde 12. Granulene ble deretter tørket i et fluidisert sj ikttørkeapparat ved 50 °C og passert gjennom en sikt med maskevidde 16.
De oppvarmede oks<y>kodoninneholdende granuler ble tilsatt smeltet cetostearylalkohol (240,0 g), og alt ble blandet grundig. Blandingen ble avkjølt, granulert'på nytt og silt gjennom en sikt med maskevidde 15. Granulene ble deretter sammenpresset til tabletter.
Tablettene ifølge eksempel 12 ble fremstilt på samme måte som eksempel 11, med unntak av at 10 mg oksykodon-ECl ble inkludert pr. tablett. Reseptene for eksemplene 11 og 12 er oppført i henholdsvis tabell 15 og 16.
Oppløsningsundersøkelsex ble.deretter utført med tablettene ifølge eksemplene 7-12 ved anvendelse av USP-kurvmetoden, som beskrevet i U.S. Pharmacopoeia XXIX (1990). Hastigheten var 100 rpm, mediet var simulert magesaft i den første timen, etterfulgt av simulert tarmsaft, ved en temperatur på 37 °C. Resultatene er oppført i tabell 17.
I eksemplene. 13-16 ble randomiserte erossover-biqtil-gjengelighetsundersøkelser utført ved anvendeise av preparatet ifølge eksemplene 2 (organisk fremstilling) og 3 (vandig fremstilling) .
I eksempel 13 ble en enkeltdose-"fast/fed"-under-søkelse utført på 24 pasienter med oksykodontabletter fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3.
I eksempel 14 ble en likevektsundersøkelse utført på 23 pasienter etter 12 timer med oksykodontabletter fremstilt i
overensstemmelse med eksempel 2, og sammenlignet med en 5 mg oksykodonoppløsning med umiddelbar frigivelse.
I eksempel 15 ble en enkeltdoseundersøkelse utført på 22 pasienter ved anvendelse av oksykodontabletter fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3, og sammenlignet med en 20 mg oksykodonop<p>løsning med umiddelbar frigivelse.
I eksempel 16 ble en enkeltdoseundersøkelse på
12 pasienter utført ved anvendelse av 3 x 10 mg oksykodon-
i tabletter fremstilt i overensstemmelse-med eksempel 3, og sammenlignet med en 30 mg oksykodonoppløsning med umiddelbar frigivelse.
Resultatene for eksempler 13-16 er oppført i tabell 13.
i
ra angir oksykodonoppløsning ned umiddelbar frigivelse.
CS angir tabletter ned kontrollert frigivelse.
EkaestpeX-12
Z eksempel 17 ble det ved hjelp av en randomisert enkeltdoseundersøkelse, dobbeltblindprøve, bestemt den relative analgetiske virknings ful lhet, akseptabilitet og relative varighet av virkningen av en oral administrering av oksykodon med kontrollert frigivelse, 10, 20 og 30 mg, fremstilt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse (CR OKSY) sammenlignet med oksykodon med umiddelbar frigivelse, 15 mg (ZR OKSY), oksykodon med umiddelbar frigivelse, 10 ug, i kombinasjon med acetaminofen, 650 mg (IR OKSY/APAP), og placebo, hos 180 pasienter med moderat til alvorlig smerte etter aHHrm^ai eller gynekologisk kirurgi. Pasienter vurderte sin smerteintensitet og smertelindring hver time i opptil 12 timer etter dosering. Behandlinger ble sammenlignet ved anvendelse av standardskalaer for smerteintensitet - og lindring, og inntreden og varighet av smertelindring.
Alle aktive behandlinger gav betydelig bedre resultater enn placebo for mange av malingene hver time, og for samlede smerteintensitetsforskj eller (SPZD) og total smertelindring (TOTPAR) . En doserespons ble observert blant de tre dosenivåer av CR OKSY for smertelindring og maksimal smerteintensitetsforskj ell (PXD), med CR OKSY, 20 mg og 30 mg, som betydelig bedre enn 10 mg-dosen. ZR OKSY var betydelig bedre enn CR OKSY, io mg, red time 1 og time 2. IR OKSY/APAP var betydelig bedre em de tre doser av CR OKSY ved time 1, og en CR OKSY, 10 mg, ved timer 2-5. Tidspunktet for inntreden var betydelig kortere for IR OKSY- og IR OKSY/APAP-bebandlings-gruppene sammenlignet med de tre behandlinger med CR OKSY. Fordelings funksjonene for lindringsvarighet avslørte betydelig lengre lindringsvarighet for de tre CR OKSY-doser enn for IR OKSY og IR OKSY/APAP. Tngcn alvorlige ugunstige erfaringer ble rapportert. Resultatene er nærmere angitt i tabell ld neden - for.
Tid-e£fektkuxvene for smerteintensitet, amexteinten-sitetsforskj eller og smertelindring er vist 1 figurene 1-4. CR. OKSY, 10 mg, gav signifikant (p < 0,05) lavere smert eintensi-tetspæng enn de placebobehanril ede pasienter ved timer 3-11 og lavere smertepoeng enn ZR OKSY, 15 mg, og "Percocet" ved time 10. CR OKSY, 20 mg, gav signifikant (p < 0,05) lavere smerte-intensitetspoeng sammenlignet med placebo ved timer 2-11, og signifikant (p < 0,05) lavere smertepoeng enn CR OKSY, 10 mg, ZR OKSY, 15 mg, og "Percocet" ved timer 9-11. CR OKSY, 30 mg, gav signifikant (p < 0,05) lavere smertepoeng enn placebo ved timer 2-11 og lavere smertepoeng enn CR OKSY, 10 mg, ved timer 2, 3 og 5 og lavere poeng enn "Percocet" ved time 10.
Z de kategoriske og visuelle analoge skalaer (CAT og VAS) for smertelindringspoeng hver time gav CR OKSY, 10 mg, signifikant (p < 0,05) høyere smertelindringspoeng enn placebo ved timer 3-11 og høyere lindringspoeng enn ZR OKSY og "Percocet" ved time 10 (og "Percocet" ved time 11). CR OKSY, 20 mg, gav signifikant (p < 0,05) høyere lindringspoeng enn placebo ved timer 2-12 og høyere lindringspoeng enn "Percocet". ved timer 9-12. 1 tillegg gav CR OKSY signifikant (p < 0,05) høyere smerteH.ndr-t.ng enn ZR OKSY ved timer 10-12. CR OKSY, 30 mg, gav signifikant (p < 0,05) høyere smertelindringspoeng enn placebo ved timer 2-12 og høyere poeng erm "Percocet" ved timer 9-12 og ZR OKSY, 15 mg, ved time 10.
Hver behandlingsgruppe var signifikant (p < 0,05) bedre enn placebo med hensyn til summen av smert eint ensit ets-forskjellene (SPID) og total smertelindring (TOTPAR).
Varigheten av smertelindring som målt av pasientene med stoppeklokkemetoden viste at CR OKSY, 10 mg, 20 mg og 30 mg, gav signifikant (p < 0,05) lengre varighet av virkningen sammenlignet med IR OKSY, 15 mg, og 2 tabletter "Percocet". Oe tre formuleringer med kontrollert frigivelse gav i tillegg signifikant (p < 0,05) lengre tidsrom mellom remediainering sammenlignet med "Percocet".
Før r<g>medisinering rapporterte totalt 104 (57 %) av pasientene om 120 ugunstige erfaringer. De mest vanlige var døsighet, feber, svimmelhet og hodepine.
Basert pa resultatene av denne undersøkelsen konklu-deres det med at oksykodonformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse gir lindring av moderat til alvorlig postoperativ smerte, f.eks. på grunn av ahdnmlnal eller gynekologisk kirur-gisk behandling av kvinner. Det er notert en doserespons hvori placebo < 10 mg < 20 mg < 30 mg CR OKSY etter en enkeltdose. Virkningsinntreden forekom i løpet av 1 time .med anførte maksimaleffekter fra 2 til 5 timer og en effektvarighet fra 10 til 12 timer. I den kroniske smertes i tuas jon kan likevekts-dosering forlenge rtemn» effekten. Bivirkninger er forventet, cg behandles lett. Hodepine kan stå i forbindelse med dosen. Svimmelhet og døsighet ble rapportert.
IR OKSY, 15 mg, hadde en mellomliggende maksimal-effekt sammenlignet med oksykodon med kontrollert frigivelse. Dets virkningsvarighet er kortere (6-8 timer). "Percocet" er ganske effektiv uttrykt ved virknings inntreden, maksimal effekt og sikkerhet. Virkningsvarigheten er 6-8 timer.
Sammenfattet er CR OKSY tydelig et effektivt oralt analgetikum med en langsommere viy Vni Ttgnirmf-p a^ an J nen en lengre virkningsvarighet enn både IR OKSY og IR OKSY/APAP.
Kkapmpel
I eksempel 18 ble det utført en likevektskrysstest på 21 normale mannlige pasienter med «awmon11 g^ i pg av a. CR OKSY, 10 mg, administrert hver 12. time (ql2h) ;
og
b. "Raxdcodone<»> oral oppløsning, 5 mg (ROK), administrert hver 6 time (q€h).
Behandling (b) var testens referansestandard. Den gjennemsnittlige alder var 34 år, høyde 176 cm og vekt 75 kg. Ingen uvanlige trekk ble observert b<p>s gruppen.
Figur 5 viser de gjennomsnittlige oksykodonkonsentra-s joner i plasma for de to formuleringer i løpet av doserings-intervallet på 2 timer. Resultatene er oppsummert i tabell 18, uttrykt ved gjennomsnittsverdier, forhold mellom gjennomsnittsverdier og 90 % pålitelighetsintervaller.
Som vist i tabell 18, ble med ett unntak ingen signifikante forskjeller påvist mellom de to formuleringer. Det eneste unntak er den gjennomsnittlige t^. på 3, IB timer for CR OKSY, som, som forventet for en formulering med kontrollert frigivelse, var signifikant høyere enn ROK-gjennomsnittet på 1,38 timer.
Gjennomsnittlig ADC-basert biotilgjengelighet (ROK - 100 %) var 104,4 %, med 90 % pålitelighetsintervaller fra 90,9 til 117,9 t. FDA-spesifikasjonen på ± 20 % er således til-fredsstilt, slik at testresultatene understøtter en påstand om lik oksykodontilgjengelighet.
FifrflffnipFil 19
ru ni air» imrtpmøkftlaftr
I eksempel ld ble 24 normale, frisks mannlige pasienter innlemmet i en randomisert enkeltdose-toveis-tverrunder-søkelse for å sammenligne oksykodonkonsentrasj onene i plasma erholdt etter dosering med to 10 mg tabletter oksykodon med kontrollert frigivelse, sammenlignet med 20 mg (20 ml med 5 mg/5 ml) oksykodbn-bydrokloridoppløaning med yn^ riHAiVci- r frigivelse (ra). 23 pasienter fullførte undersøkelsen og var egnede for analyse.
Oksykodonkonsentrasj oner i plasma ble bestemt ved hjelp av en høyytelsesvmskekromatografisk prosedyre. Data som viser aritmetiske middelverdier for cy,, t^, AUC og halveringstider beregnet fra individuelle plasmaoksykodon-konsentrasjoner mot tiden./ er oppfart i tabell 21:
P. % - oral biotilgjengelighet (CR oksykodon 2 x 10 mg/ ZR oksykodon 20 mg)
«Statistisk signifikant (p « 0,0001)
For C^., t.^,, t^ (-llB) og t^ ( atm] var det signi-fikante forskjeller mellom CR OKSY og IR OKSY. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom de to behandlinger i graden av absorpsjon [AUC (0,35), AUC (0, co) ]. 90 %-palite-lighetsintervallet for CR OKSY i forhold til IR OKSY var 89,5-115,9 % for AUC (0,36) og 92,9-121,9 % for AUC (0, oo). Basert på 90 t-pålitelighetsintervallanalysen var oksykodantablettene med Kontrollert frigivelse ekvivalente i grad av absorpsjon (AUC 0,36} med oksykodonoppløsningen med imvMrielhar frigivelse. Absorpsjonen av oksykodon med kontrollert frigivelse var tilnærmet 1,3 timer langsommere. Det ble ikke observert noen statistisk signifikante forskjeller mellom de to behandlinger med hensyn til ugunstige erfaringer, ingen av hvilke ble be-traktet som klinisk uvanlige for opiater til ^orme» type under-søkelse.
De ovenfor beskrevne undersøkelser demonstrerer et signifikant dose-responsforhold ved anvendelse av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse ved doser på 10, 20 og 30 mg, hvilke ikke avviker fra parallellitet med dose-responskurver for MS "Contin" i lignende utformede analgesieff ekt undersøkelser på MS "Contin" rapportert av Kaiko, R.S., Van Wagoner, D., Brown, J. et al., •Concrolled-Release Oral Morphine (MS Contin<9>Tablets, MSC) in Postoperative Pain", Pain Suppl., 5:S149, 1990, som sammenlignet 30, SO, 90 og 120 mg MS "Contin" med 10 mg in tranas kulaert morfin og placebo, og Bloomfield et al., "Analgesic Bfficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Prepa-ra tions", Clinical Pharmacology & Therapeutics (under tryk-king) , som sammenlignet 30 og 90 mg MS "Contin" med 30 og 90 mg av et annet oralt morfinpreparat med kontrollert frigivelse, "Oramorph" SR, 30 mg tabletter.
Claims (6)
1. Oksykodcnformulering med kontrollert frigivelse for oral administrering til humane pasienter, karakterisert ved at den omfatter a) fra 10 til 160 mg av et oksykodonsalt; b) en effektiv mengde av en kontrollert frigi vels esmatriks i form av akrylresinmatriks, der akryl-resinmatriksen er utvalgt slik at formuleringen frembringer pH-uavhengige oppløsningsegenskaper; og c) et farmasøytisk fortynningsmiddel, der oksykodonformuleringen frembringer en gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av oksykodon fra 6 til 240 ng/ml fra gjennomsnittlig 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig minimal plasmakansentrasjon fra 3 til 120 ng/ml fra gjennomsnittlig 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser.
2. Oksykoddnfprmulering med kontrollert frigivelse karakterisert ved at den omfatter: a) en analgetisk effektiv mengde sfæroider omfattende et oksykodonsalt, og enten et sfæredannende - middel eller en akrylpolymer eller kopolymer, slik at den totale dosé av oksykodon i doseformen er fra 10 til 160 mg;b) et filmbelegg som kontrollerer frigivelsen av" oksykodonsalt ved en kontrollert hastighet i et vandig medium, der formuleringen frembringer en oppløsningshastighet in vi tro av doseformen;
formuleringen frembringer en gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av oksykodon fra 6 til 240 ng/ml fra
gjennomsnittlig 2 til 4,5 timer etter administrering, og en gjennomsnittlig tnlnlmaT plasmakonsentrasjon. fra 3 til 120 ng/ml fra gjennomsnittlig 10 til 14 timer etter gjentatt administrering brer 12. time under likevektsbetingelser.
3. Qksykodonformulering med kontrollert frigivelse ifølge krav 2,
karakterisert ved at filmbelegget omfatter et vannuoppløselig materiale utvalgt fra skjellakk eller sein, en vannuoppløselig cellulose eller et polymetakrylat.
4. tfcsykodønformulering med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den omfatter en tablett som inneholder fra 10 til ISO mg av et oksykodonsalt dispergert i en matriks med kontrollert frigivelse, der tabletten frembringer en oppløsning in vi tro av doseformen, målt ved hjelp av DSP-skovlemetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer (pfi mellom 1,6 og 7, 2), ved 37 °C, mellom 12,5 og 42,5 vekt* oksykodon frigitt etter 1 time, mellom 25 og 55 vekt% oksykodon frigitt etter 2 timer, mellom 45 og 75 vekti oksykodon frigitt etter 4 timer eg mellom 55 og 85 vekt* oksykodon frigitt etter 6 timer, frigivelseshastigheten in vi tro er hovedsakelig uavhengig av pH cg valgt slik at en gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av oksykodon fra 6 til 240 ng/ml frembringes in vivo fra gjennomsnittlig 2 til 4,5 timer etter administrering av doseformen, og en gjennomsnittlig minimal plasmakonsentrasjon fra 3 til 120 ng/ml fra gjennomsnittlig 10 til 14 timer etter gjentatt administrering hver 12. time under likevektsbetingelser.<*>
5. Oksykodonformulering med kontrollert frigivelse ifølge krav 4,
karakterisert ved at oppløsningshastigheten in vi tro er mellom 17,5 og 38 vekt* oksykodon frigitt etter 1 time, mellom 30 og 50 vekt* oksykodon frigitt etter 2 timer, mellom 50 og 70. vekt* oksykodon frigjort etter 4 timer og mellom 60 og 80 vekt* oksykodon frigitt etter 6 timer.
6. Oksykodcnformulering med kontrollert frigivelse ifølge krav 4,
karakterisert ved at oppløsningsnastigheten in vi tro er mellom 17,5 og 32,5 vekt* oksykodon frigitt etter 1 time, mellom 35 og 45 vekt* oksykodon frigitt etter 2 timer, mellom 55 og 65 vekt* oksykodon frigitt etter 4 timer og mellom 65 og 75 vekt* frigitt etter 6 timer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/800,549 US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | Controlled release oxycodone compositions |
PCT/US1992/010146 WO1993010765A1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-25 | Controlled release oxycodone compositions |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO932661D0 NO932661D0 (no) | 1993-07-23 |
NO932661L NO932661L (no) | 1993-09-24 |
NO307028B1 NO307028B1 (no) | 2000-01-31 |
NO307028B3 true NO307028B3 (no) | 2009-05-25 |
Family
ID=25178688
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19932661A NO307028B3 (no) | 1991-11-27 | 1993-07-23 | Oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse |
NO19996447A NO318890B1 (no) | 1991-11-27 | 1999-12-23 | Oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse og anvendelse av slike for fremstilling av smertelindrende medikamenter |
NO20041667A NO322378B1 (no) | 1991-11-27 | 2004-04-22 | Fremgangsmate for a fremstille fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse omfattende oksykodonhydroklorid for smertelindring |
NO20041939A NO325483B1 (no) | 1991-11-27 | 2004-04-22 | Fremgangsmater for fremstilling av orale oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse. |
NO20041662A NO323334B1 (no) | 1991-11-27 | 2004-04-22 | Oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse og fremgangsmate for fremstilling av slike smertelindrende medikamenter |
NO20043264A NO20043264L (no) | 1991-11-27 | 2004-08-04 | Anvendelse av en kontrollert frigivelsesmatriks |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19996447A NO318890B1 (no) | 1991-11-27 | 1999-12-23 | Oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse og anvendelse av slike for fremstilling av smertelindrende medikamenter |
NO20041667A NO322378B1 (no) | 1991-11-27 | 2004-04-22 | Fremgangsmate for a fremstille fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse omfattende oksykodonhydroklorid for smertelindring |
NO20041939A NO325483B1 (no) | 1991-11-27 | 2004-04-22 | Fremgangsmater for fremstilling av orale oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse. |
NO20041662A NO323334B1 (no) | 1991-11-27 | 2004-04-22 | Oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse og fremgangsmate for fremstilling av slike smertelindrende medikamenter |
NO20043264A NO20043264L (no) | 1991-11-27 | 2004-08-04 | Anvendelse av en kontrollert frigivelsesmatriks |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US5266331A (no) |
EP (15) | EP0722730B2 (no) |
JP (2) | JP3375960B2 (no) |
KR (1) | KR100280973B1 (no) |
CN (2) | CN1245958C (no) |
AT (9) | ATE332691T1 (no) |
AU (1) | AU657027B2 (no) |
BG (1) | BG61753B1 (no) |
BR (1) | BR9205498A (no) |
CA (1) | CA2098738C (no) |
CZ (4) | CZ286913B6 (no) |
DE (10) | DE69233691T2 (no) |
DK (10) | DK1327445T3 (no) |
ES (9) | ES2339392T3 (no) |
FI (5) | FI113152B (no) |
GR (1) | GR3022273T3 (no) |
HK (6) | HK1059210A1 (no) |
HU (10) | HU227518B1 (no) |
IL (1) | IL103909A (no) |
MX (1) | MX9302968A (no) |
NO (6) | NO307028B3 (no) |
PH (1) | PH31679A (no) |
PL (2) | PL172236B1 (no) |
PT (8) | PT722730E (no) |
RO (1) | RO115112B1 (no) |
RS (3) | RS50055B (no) |
RU (1) | RU2122411C1 (no) |
SK (1) | SK280295B6 (no) |
WO (1) | WO1993010765A1 (no) |
YU (1) | YU49495B (no) |
ZA (1) | ZA929227B (no) |
Families Citing this family (296)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5656295A (en) * | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
NZ260408A (en) * | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
EP2036558A3 (en) * | 1993-10-07 | 2010-04-28 | Euro-Celtique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US20020006438A1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5811126A (en) * | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
PL188919B1 (pl) * | 1996-03-08 | 2005-05-31 | Nycomed Danmark As | Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu |
WO1997045091A2 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Euro-Celtique, S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
JPH1050306A (ja) * | 1996-07-31 | 1998-02-20 | Toyota Autom Loom Works Ltd | 水素吸蔵合金電極の製造方法 |
DE19710008A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
TR200001828T2 (tr) * | 1997-12-22 | 2000-11-21 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid dozaj şekillerinin kötüye kullanımını önlemeye yönelik bir yöntem. |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
ES2415876T3 (es) | 1997-12-22 | 2013-07-29 | Euro-Celtique S.A. | Forma de dosificación farmacéutica oral que comprende una combinación de un agonista de opiáceos y un antagonista de opiáceos |
EP0955048A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-11-10 | Akzo Nobel N.V. | Making dosage units using low shear granulation |
IL128818A0 (en) * | 1998-03-12 | 2000-01-31 | Akzo Nobel Nv | Making dosage units using low shear granulation |
US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
US8545880B2 (en) * | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
IL149352A0 (en) * | 1999-10-29 | 2002-11-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
SK287684B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
SK287105B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
CN101703777B (zh) | 2000-02-08 | 2012-11-28 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 抗破坏口服阿片样激动剂 |
JP2004512354A (ja) | 2000-10-30 | 2004-04-22 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | ヒドロコドン放出制御製剤 |
UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
EP1387673B1 (en) | 2001-05-11 | 2010-12-29 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
AU2002314968B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-12-07 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
US20030129234A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-07-10 | Penwest Pharmaceuticals Company | Methods of making sustained release formulations of oxymorphone |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
US9820982B2 (en) | 2001-07-06 | 2017-11-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
PT1416842E (pt) | 2001-07-18 | 2009-03-31 | Euro Celtique Sa | Composições farmacêuticas de oxicodona e naloxona |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
AU2002321879A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-03 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
KR20040029405A (ko) | 2001-08-06 | 2004-04-06 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 방출성 및 격리된 길항제와 오피오이드 효능제의 제제 |
WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
EP2957281A1 (en) | 2001-09-21 | 2015-12-23 | Egalet Ltd. | Polymer release system |
US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
DK1484056T3 (da) * | 2002-02-21 | 2013-09-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sammensætninger med langsom frigivelse og fremgangsmåde til fremstilling af disse |
US7666876B2 (en) * | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
EP3241548A1 (en) | 2002-04-05 | 2017-11-08 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
AU2003234216A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Alza Corporation | Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone |
AU2003245345A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Alza Corporation | Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US7771707B2 (en) | 2004-06-12 | 2010-08-10 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
EP1594467A4 (en) * | 2002-07-05 | 2008-10-22 | Collegium Pharmaceutical Inc | MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS |
US20040058946A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-03-25 | Buchwald Stephen L. | Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals |
US7168140B2 (en) * | 2002-08-08 | 2007-01-30 | Milliken & Company | Flame resistant fabrics with improved aesthetics and comfort, and method of making same |
CA2495182A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Noramco, Inc. | Oxycodone-hydrochloride polymorphs |
US7815934B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-10-19 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sequestering subunit and related compositions and methods |
WO2004026256A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
US20040110781A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
ES2350689T3 (es) * | 2002-12-13 | 2011-01-26 | Durect Corporation | Sistema de suministro de fármacos oral que comprende materiales vehículo líquidos de alta viscosidad. |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
JP2006520392A (ja) * | 2003-03-13 | 2006-09-07 | コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド | 薬物の乱用可能性を低下させ且つ作用持続時間を延長する化合物および方法 |
EP1782834A3 (en) * | 2003-03-13 | 2007-08-01 | Controlled Chemicals, Inc. | Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action |
ES2360102T3 (es) | 2003-03-26 | 2011-05-31 | Egalet A/S | Sistema para la liberación controlada de morfina. |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
MXPA05011071A (es) | 2003-04-21 | 2005-12-12 | Euro Celtique Sa | Forma de dosificacion resistente a la alteracion que comprende particulas co-extrusionadas de agente adverso y proceso de fabricacion de las misma. |
US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
AU2004258894B2 (en) * | 2003-07-17 | 2010-06-03 | Patheon Softgels Inc. | Controlled release preparations |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
PL1842533T3 (pl) * | 2003-08-06 | 2013-08-30 | Gruenenthal Gmbh | Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20050053659A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-10 | Pace Gary W. | Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness |
CA2874604A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Elite Laboratories Inc. | Extended release formulations of opioids and method of use thereof |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
US8883204B2 (en) * | 2003-12-09 | 2014-11-11 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
PT1691892E (pt) * | 2003-12-09 | 2007-05-31 | Euro Celtique Sa | Forma posológica co-extrusada inviolável que contém um componente activo e um componente de acção contrária e um processo para a sua fabricação |
GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
TW201509943A (zh) * | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
CN1938004B (zh) * | 2004-03-30 | 2011-12-21 | 欧洲凯尔特公司 | 包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型 |
US20050226929A1 (en) * | 2004-04-12 | 2005-10-13 | Jianbo Xie | Controlled release opioid analgesic formulation |
EP1604667A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
WO2005123042A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release pharmaceutical formulation |
DE102004032103A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102004032049A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
EP1786404A2 (en) | 2004-09-01 | 2007-05-23 | Euro-Celtique S.A. | Opioid dosage forms having dose proportional steady state cave and auc and less than dose proportional single dose cmax |
KR101492361B1 (ko) | 2004-09-17 | 2015-02-11 | 듀렉트 코퍼레이션 | 바람직하게 saib와 같은 당 에스테르를 포함하는 지속적인 국소 마취제 조성물 |
US20080152595A1 (en) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
AU2005320547B2 (en) | 2004-12-27 | 2009-02-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
CN101132772B (zh) | 2005-01-28 | 2012-05-09 | 欧洲凯尔特公司 | 耐醇剂型 |
DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
US20060281775A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
JP5095615B2 (ja) | 2005-06-27 | 2012-12-12 | バリアント・インターナショナル・(バルバドス)・ソサイアティーズ・ウィズ・リストリクティッド・ライアビリティ | ブプロピオン塩の放出調整製剤 |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
GB2431875A (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-09 | Alza Corp | Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms |
PL116330U1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
CN1957909B (zh) * | 2005-10-31 | 2013-09-11 | 阿尔扎公司 | 降低鸦片样物质持续释放口服剂型的由醇诱导的剂量突然释放的方法 |
US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
DK3095447T3 (da) | 2006-02-03 | 2022-01-31 | Opko Renal Llc | Behandling af vitamin d-insufficiens og -mangel med 25-hydroxyvitamin d2 og 25-hydroxyvitamin d3 |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
CN101400731A (zh) * | 2006-03-15 | 2009-04-01 | 城北化学工业株式会社 | 稳定化的聚烯烃类树脂和聚烯烃类树脂的稳定化方法 |
US20070281017A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation | Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and metal hydroxide |
US20070281016A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation | Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and surfactant |
US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
HUE032156T2 (en) | 2006-06-19 | 2017-09-28 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical preparations |
PL2679228T3 (pl) | 2006-06-21 | 2018-07-31 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Terapia z użyciem środka do uzupełniania witaminy D i środka do zastępowania hormonami witaminy D |
CA2659122C (en) * | 2006-08-04 | 2016-08-23 | Ethypharm | Granule and orally disintegrating tablet comprising oxycodone |
CA2661302A1 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of opioid analgesics |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
EP2124556B1 (en) | 2006-10-09 | 2014-09-03 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
AU2007325918B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-10-17 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
CN104257667B (zh) | 2007-04-25 | 2019-06-04 | 欧普科Ip 控股Ii 有限公司 | 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物 |
PL2481400T3 (pl) | 2007-04-25 | 2015-04-30 | Opko Ip Holdings Ii Inc | Sposoby i kompozycje dawki doustnej do kontrolowanego uwalniania związku będącego witaminą D |
EP3225243A1 (en) | 2007-04-25 | 2017-10-04 | Opko Renal, LLC | Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease |
US8202542B1 (en) | 2007-05-31 | 2012-06-19 | Tris Pharma | Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings |
NZ580972A (en) | 2007-06-04 | 2012-02-24 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
US20080318994A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
CA2699142C (en) * | 2007-09-13 | 2016-05-17 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
EP2057984B1 (de) | 2007-11-09 | 2010-01-20 | Acino Pharma AG | Retardtabletten mit Hydromorphon |
JP2011506318A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 経口医薬製剤 |
WO2009088673A2 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-16 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
CA3066426A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
JP5774853B2 (ja) | 2008-01-25 | 2015-09-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬投薬形 |
US20090246276A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-10-01 | Graham Jackson | Pharmaceutical Compositions |
US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
KR101094231B1 (ko) | 2008-02-18 | 2011-12-14 | 하나제약 주식회사 | 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법 |
CA2720108C (en) | 2008-03-11 | 2016-06-07 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
ES2954932T3 (es) | 2008-04-02 | 2023-11-27 | Eirgen Pharma Ltd | Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de vitamina D y trastornos relacionados |
US9239906B2 (en) * | 2008-04-24 | 2016-01-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment selection methods and systems |
US9662391B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-05-30 | The Invention Science Fund I Llc | Side effect ameliorating combination therapeutic products and systems |
US20100041958A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
US20090271122A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
US20090270688A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for presenting a combination treatment |
US20090271375A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination treatment selection methods and systems |
US9282927B2 (en) * | 2008-04-24 | 2016-03-15 | Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for modifying bioactive agent use |
US20100022820A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20100081861A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-01 | Searete Llc | Computational System and Method for Memory Modification |
US20090312595A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-12-17 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | System and method for memory modification |
US9649469B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-05-16 | The Invention Science Fund I Llc | Methods and systems for presenting a combination treatment |
US20100076249A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-25 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20100042578A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20090271347A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
US20100069724A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-18 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
US20100081860A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational System and Method for Memory Modification |
US20100004762A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-07 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20100125561A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-05-20 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US20090270694A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
US20100100036A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-04-22 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational System and Method for Memory Modification |
US20100063368A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Computational system and method for memory modification |
US9560967B2 (en) * | 2008-04-24 | 2017-02-07 | The Invention Science Fund I Llc | Systems and apparatus for measuring a bioactive agent effect |
US20100280332A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-11-04 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
US9026369B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-05-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for presenting a combination treatment |
US20100017001A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-01-21 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US9449150B2 (en) | 2008-04-24 | 2016-09-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment selection methods and systems |
US8876688B2 (en) * | 2008-04-24 | 2014-11-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Combination treatment modification methods and systems |
US20100041964A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-02-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for monitoring and modifying a combination treatment |
US20090312668A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-12-17 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational system and method for memory modification |
US8930208B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-01-06 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for detecting a bioactive agent effect |
US20090269329A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination Therapeutic products and systems |
US20090271009A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Combination treatment modification methods and systems |
US20100130811A1 (en) * | 2008-04-24 | 2010-05-27 | Searete Llc | Computational system and method for memory modification |
US9064036B2 (en) * | 2008-04-24 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for monitoring bioactive agent use |
EP2273983B1 (en) | 2008-05-09 | 2016-07-20 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
US20090291975A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Warren Stern | Dual opioid pain therapy |
CA2730211C (en) * | 2008-07-07 | 2016-11-08 | Euro-Celtique S.A. | Use of opioid antagonists for treating urinary retention |
US20100260844A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
CA2751667C (en) | 2009-02-06 | 2016-12-13 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
WO2010099508A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
MX347106B (es) | 2009-03-10 | 2017-04-12 | Euro-Celtique S A * | Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona. |
US8811578B2 (en) * | 2009-03-23 | 2014-08-19 | Telemanager Technologies, Inc. | System and method for providing local interactive voice response services |
NZ597283A (en) | 2009-06-24 | 2013-07-26 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
JP5667183B2 (ja) | 2009-07-22 | 2015-02-12 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型 |
ES2560210T3 (es) | 2009-07-22 | 2016-02-17 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación |
US20110046173A1 (en) * | 2009-08-24 | 2011-02-24 | Warren Charles Stern | Combination analgesic opioid pain therapy |
WO2011026125A2 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen |
WO2011041414A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
US20110104272A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-05 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
ES2606227T3 (es) * | 2010-02-03 | 2017-03-23 | Grünenthal GmbH | Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora |
SG10201504529WA (en) * | 2010-03-09 | 2015-07-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Alcohol Resistant Enteric Pharmaceutical Compositions |
CN105796530A (zh) | 2010-03-29 | 2016-07-27 | 赛特克罗公司 | 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物 |
EP2568977A1 (en) | 2010-05-11 | 2013-03-20 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant metoprolol-containing extended- release oral dosage forms |
US20120009261A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Grünenthal GmbH | Novel gastro-retentive dosage forms |
RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
KR20130137627A (ko) | 2010-09-02 | 2013-12-17 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형 |
EP2446882B8 (de) | 2010-10-28 | 2014-02-12 | Acino Pharma AG | Arzneimittel mit dem Wirkstoff Hydromorphon mit verbesserter Lagerstabilität |
KR101572336B1 (ko) | 2010-12-22 | 2015-11-26 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 케이싱된 탬퍼 저항성 제어 방출 투여 형태 |
CN103327969A (zh) | 2010-12-23 | 2013-09-25 | 普渡制药公司 | 抗篡改固体口服剂型 |
RU2013136350A (ru) | 2011-02-02 | 2015-03-27 | АЛФАРМА ФАРМАСЬЮТИКЭЛЗ, ЭлЭлСи | Фармацевтическая композиция, содержащая опиоидный агонист и секвестрированный антагонист |
US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
EP3272342B1 (en) | 2011-03-23 | 2021-05-26 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder |
US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
WO2013000578A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Develco Pharma Schweiz Ag | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone |
WO2013017234A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
AR087359A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco |
MX356421B (es) | 2012-02-28 | 2018-05-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico. |
AU2013204592A1 (en) * | 2012-04-09 | 2013-10-24 | QRxPharma Ltd. | Controlled release formulations of opioids |
AR092820A1 (es) | 2012-04-17 | 2015-05-06 | Purdue Pharma Lp | Sistemas y metodos para tratar una respuesta farmacodinamica adversa inducida por opioides, unidad de dosis, kit |
ES2692944T3 (es) | 2012-04-18 | 2018-12-05 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
WO2014006004A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
PL2872121T3 (pl) | 2012-07-12 | 2019-02-28 | SpecGx LLC | Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania |
RU2018141241A (ru) | 2012-11-30 | 2019-01-24 | Экьюра Фармасьютикалз, Инк. | Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента |
EA201500742A1 (ru) | 2013-02-05 | 2015-12-30 | Пердью Фарма Л.П. | Защищенные от нецелевого использования фармацевтические композиции |
KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 d 방출 제형 |
WO2014144975A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
EP3003283A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
AU2014273227B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-08-15 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
EA032465B1 (ru) | 2013-07-12 | 2019-05-31 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления |
EP3024461B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-05-13 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
JP6539274B2 (ja) | 2013-08-12 | 2019-07-03 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド | 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤 |
US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
WO2015078891A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Farmaceutici Formenti S.P.A. | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
AU2015237723B2 (en) | 2014-03-26 | 2018-04-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form |
CN106572980A (zh) | 2014-05-12 | 2017-04-19 | 格吕伦塔尔有限公司 | 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂 |
EP3148512A1 (en) | 2014-05-26 | 2017-04-05 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
TWI734975B (zh) | 2014-06-27 | 2021-08-01 | 美商C2N醫療診斷有限責任公司 | 人類化抗-tau抗體 |
JP6371463B2 (ja) | 2014-07-17 | 2018-08-08 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド | 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形 |
EP3193925A2 (en) | 2014-08-07 | 2017-07-26 | OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
KR20170139158A (ko) | 2015-04-24 | 2017-12-18 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 즉시 방출되고 용매 추출 방지된 변조 방지된 투여 형태 |
US11103581B2 (en) | 2015-08-31 | 2021-08-31 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
MX2018011820A (es) | 2016-03-28 | 2019-01-24 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Metodos de tratamiento con vitamina d. |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
AU2018360383A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-05-21 | Natureceuticals Sdn. Bhd. | Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
WO2020225773A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
BR112022013784A2 (pt) | 2020-01-13 | 2022-10-11 | Durect Corp | Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados |
CN115702888A (zh) * | 2021-08-13 | 2023-02-17 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种盐酸羟考酮渗透泵缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US291883A (en) * | 1884-01-15 | Faucet | ||
US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
NL263733A (no) * | 1960-04-19 | 1900-01-01 | ||
US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
US3458622A (en) * | 1967-04-07 | 1969-07-29 | Squibb & Sons Inc | Controlled release tablet |
US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
GB1405088A (en) † | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
US3773920A (en) * | 1971-07-14 | 1973-11-20 | Nikken Chemicals Co Ltd | Sustained release medicinal composition |
US3965256A (en) * | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3922339A (en) * | 1974-06-20 | 1975-11-25 | Kv Pharm Co | Sustained release medicant |
GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US3946899A (en) * | 1975-02-07 | 1976-03-30 | Allain Charles V | Sugar cane planter |
JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
DE2966893D1 (en) * | 1978-10-02 | 1984-05-17 | Purdue Research Foundation | Foods and pharmaceutical coating composition, method of preparation and products so coated |
CH647676A5 (fr) * | 1978-12-22 | 1985-02-15 | Donald E Panoz | Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation. |
FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
US4369172A (en) † | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
DE3208791A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
JPS61152765A (ja) * | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Nippon Ekishiyou Kk | シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法 |
US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
EP0204951B1 (en) * | 1985-05-13 | 1993-01-20 | Miles Inc. | Use of calcium channel blockers in the production of compositions for withdrawal symptoms |
GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ATE107857T1 (de) † | 1986-06-10 | 1994-07-15 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein. |
US4970075A (en) † | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
US5266311A (en) * | 1987-05-28 | 1993-11-30 | Immunex Corporation | Bovine interleukin-1α |
US5219575A (en) * | 1987-06-26 | 1993-06-15 | Duphar International Research B.V. | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions |
DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
US5068110A (en) * | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
US4862598A (en) * | 1987-10-01 | 1989-09-05 | Perceptron, Inc. | Quick connect/disconnect repeatable sensor mounting apparatus |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
JPH01287019A (ja) * | 1988-05-12 | 1989-11-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 徐放性製剤 |
JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
JP2850376B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
US5330766A (en) * | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
FR2648020B1 (fr) * | 1989-06-12 | 1992-03-13 | Rhone Poulenc Sante | Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants |
DK161743C (da) * | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5248516A (en) * | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5206030A (en) * | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
ES2075403T3 (es) * | 1990-08-24 | 1995-10-01 | Spirig Ag Pharmazeutische Prap | Procedimiento para la fabricacion de pellets. |
JP2669945B2 (ja) * | 1991-02-05 | 1997-10-29 | ファナック株式会社 | ならい制御装置 |
US5132142A (en) * | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
ATE159426T1 (de) * | 1991-04-16 | 1997-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer festen dispersion |
KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
US5215758A (en) * | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5656295A (en) * | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5273760A (en) † | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
SE9202250D0 (sv) * | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
US5324351A (en) * | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
CA2115792C (en) * | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5811126A (en) * | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
US6419960B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
-
1991
- 1991-11-27 US US07/800,549 patent/US5266331A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-25 AU AU31476/93A patent/AU657027B2/en not_active Expired
- 1992-11-25 AT AT03006020T patent/ATE332691T1/de active
- 1992-11-25 PT PT96102992T patent/PT722730E/pt unknown
- 1992-11-25 PT PT04005576T patent/PT1438959E/pt unknown
- 1992-11-25 PT PT03006021T patent/PT1327445E/pt unknown
- 1992-11-25 ES ES07100188T patent/ES2339392T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT03006022T patent/ATE261727T1/de active
- 1992-11-25 EP EP96102992.3A patent/EP0722730B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 US US08/081,302 patent/US5549912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP03006022A patent/EP1327446B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP10181156A patent/EP2340833A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 EP EP09164375A patent/EP2106796A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 DE DE69233691T patent/DE69233691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT04005576T patent/ATE360421T1/de active
- 1992-11-25 ES ES02008249T patent/ES2213720T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES04005576T patent/ES2286523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE9219234U patent/DE9219234U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69233327T patent/DE69233327T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP07100187A patent/EP1774969A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 ES ES03006021T patent/ES2215983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 JP JP51022393A patent/JP3375960B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 ES ES03006022T patent/ES2215984T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0400225A patent/HU227518B1/hu unknown
- 1992-11-25 DK DK03006021T patent/DK1327445T3/da active
- 1992-11-25 HU HU0400227A patent/HU0400227D0/hu unknown
- 1992-11-25 RO RO93-00878A patent/RO115112B1/ro unknown
- 1992-11-25 AT AT04026291T patent/ATE365041T1/de active
- 1992-11-25 SK SK922-93A patent/SK280295B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 PT PT04026291T patent/PT1502592E/pt unknown
- 1992-11-25 EP EP09164377A patent/EP2106797A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 DK DK03006022T patent/DK1327446T4/da active
- 1992-11-25 EP EP10181116.4A patent/EP2289517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT96102992T patent/ATE226822T1/de active
- 1992-11-25 DE DE69232837.8T patent/DE69232837T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT07100188T patent/PT1810679E/pt unknown
- 1992-11-25 DE DE69233326T patent/DE69233326T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK03006020T patent/DK1325746T3/da active
- 1992-11-25 PL PL92300145A patent/PL172236B1/pl unknown
- 1992-11-25 AT AT92925406T patent/ATE144418T1/de active
- 1992-11-25 CZ CZ19931764A patent/CZ286913B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 DE DE69214802T patent/DE69214802T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK02008249T patent/DK1258246T3/da active
- 1992-11-25 DK DK04005576T patent/DK1438959T3/da active
- 1992-11-25 ES ES04026291T patent/ES2287625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP04005576A patent/EP1438959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU0400226A patent/HU227515B1/hu unknown
- 1992-11-25 DE DE69233640T patent/DE69233640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP04026291A patent/EP1502592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP10165398A patent/EP2243484A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-25 KR KR1019930702201A patent/KR100280973B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 BR BR9205498A patent/BR9205498A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-25 HU HU0400357A patent/HU227516B1/hu unknown
- 1992-11-25 DK DK04026291T patent/DK1502592T3/da active
- 1992-11-25 PL PL92315835A patent/PL173574B1/pl unknown
- 1992-11-25 DK DK07100188.7T patent/DK1810679T3/da active
- 1992-11-25 PT PT02008249T patent/PT1258246E/pt unknown
- 1992-11-25 CZ CS20041129A patent/CZ300183B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 DE DE69233328T patent/DE69233328T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP03006021A patent/EP1327445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PT PT03006022T patent/PT1327446E/pt unknown
- 1992-11-25 EP EP07100188A patent/EP1810679B1/en not_active Revoked
- 1992-11-25 DE DE69233699T patent/DE69233699T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU9301517A patent/HU224075B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 CA CA002098738A patent/CA2098738C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT03006021T patent/ATE261726T1/de active
- 1992-11-25 HU HU0400224A patent/HU227514B1/hu unknown
- 1992-11-25 ES ES92925406T patent/ES2096781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT02008249T patent/ATE261725T1/de active
- 1992-11-25 ES ES03006020T patent/ES2268189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DE DE69233778T patent/DE69233778D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 RU RU93051780A patent/RU2122411C1/ru active
- 1992-11-25 MX MX9302968A patent/MX9302968A/es unknown
- 1992-11-25 PT PT03006020T patent/PT1325746E/pt unknown
- 1992-11-25 EP EP02008249A patent/EP1258246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP03006020A patent/EP1325746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 AT AT07100188T patent/ATE454150T1/de active
- 1992-11-25 ES ES96102992T patent/ES2186737T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 WO PCT/US1992/010146 patent/WO1993010765A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-25 HU HU0401532A patent/HU227815B1/hu unknown
- 1992-11-25 CZ CS20032327A patent/CZ298499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 HU HU0302920A patent/HU228058B1/hu unknown
- 1992-11-25 EP EP92925406A patent/EP0576643B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DK DK96102992.3T patent/DK0722730T4/da active
- 1992-11-25 HU HU0303097A patent/HU227517B1/hu unknown
- 1992-11-25 HU HU0400227A patent/HU226929B1/hu unknown
- 1992-11-25 DK DK92925406T patent/DK0576643T5/da active
- 1992-11-27 ZA ZA929227A patent/ZA929227B/xx unknown
- 1992-11-27 IL IL10390992A patent/IL103909A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 PH PH46222A patent/PH31679A/en unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0409A patent/RS50055B/sr unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0410A patent/RS50056B/sr unknown
- 1993-05-21 YU YU35893A patent/YU49495B/sh unknown
- 1993-05-21 RS YUP-2005/0408A patent/RS50054B/sr unknown
- 1993-05-25 CN CNB011354526A patent/CN1245958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-25 CN CNB931063787A patent/CN1165307C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 BG BG97973A patent/BG61753B1/bg unknown
- 1993-07-23 FI FI933330A patent/FI113152B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-23 NO NO19932661A patent/NO307028B3/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,584 patent/US5508042A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-14 GR GR970400044T patent/GR3022273T3/el unknown
-
1999
- 1999-04-01 CZ CZ19991153A patent/CZ292849B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 NO NO19996447A patent/NO318890B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-08 DK DK200000364U patent/DK200000364U3/da active
-
2001
- 2001-02-16 US US09/784,888 patent/US20010008639A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-20 US US09/933,411 patent/US20020018810A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-05 US US10/163,484 patent/US20030099704A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-11 JP JP2002169981A patent/JP4016074B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-09 HK HK04100077A patent/HK1059210A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK05100220A patent/HK1068004A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK03102581A patent/HK1051803A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK05105981A patent/HK1073255A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK04100076A patent/HK1059209A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 HK HK04100081A patent/HK1058474A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 US US10/706,496 patent/US20040105887A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-12 US US10/706,371 patent/US20040096500A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-22 FI FI20031891A patent/FI118252B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031890A patent/FI118251B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031888A patent/FI118250B/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 FI FI20031889A patent/FI116658B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 US US10/809,766 patent/US20040185098A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-22 NO NO20041667A patent/NO322378B1/no unknown
- 2004-04-22 NO NO20041939A patent/NO325483B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-22 NO NO20041662A patent/NO323334B1/no unknown
- 2004-08-04 NO NO20043264A patent/NO20043264L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-17 US US11/207,144 patent/US20060057210A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-16 US US11/303,553 patent/US20060099255A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-12 US US11/332,632 patent/US20060165791A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 US US11/332,644 patent/US20060165792A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO307028B3 (no) | Oksykodonformuleringer med kontrollert frigivelse | |
US5656295A (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
KR101476574B1 (ko) | 서방성 하이드로코돈 제형 | |
US20130011543A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
US20100034876A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
US20070275065A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |