CN104257667B - 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物 - Google Patents

治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及降低与维生素D3、维生素D3的25‑羟基化和1‑羟基化形式及其类似物给药相关的毒性的方法和组合物。

Description

治疗维生素D不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生 素D-响应疾病的方法和组合物
分案说明
本申请为发明名称为“治疗维生素D不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素D-响应疾病的方法和组合物”，申请日为2008年4月25日，申请号为“200880013367.X”的发明专利的分案申请。
对相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)法条要求2007年4月25日提交的美国临时专利申请60/913,849的权益。
技术领域
本发明主要涉及用于降低与使用维生素D3、激素原25-羟基维生素D3、活性激素1,25-二羟基维生素D3或维生素D3类似物(包括羟基形式和二羟基形式)治疗相关的毒性的方法和剂型。
背景技术
称为25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3(总称为“25-羟基维生素D”)的维生素D代谢物是维生素D激素的脂溶性类固醇激素原，它们有利于保持血流中钙和磷的正常水平。主要通过位于肝脏内的一种或多种酶，由维生素D2(麦角钙化醇)产生激素原25-羟基维生素D2，由维生素D3(胆钙化醇)产生25-羟基维生素D3。这两种激素原还可在肝脏外由某些细胞中的维生素D2和维生素D3(总称为“维生素D”)产生，这些细胞，例如为肠上皮细胞，包含与肝脏中发现的酶相同或相似的酶。
这些激素原进一步在肾脏中代谢为有效激素。激素原25-羟基维生素D2代谢为称作1α,25-二羟基维生素D2的激素；同样，25-羟基维生素D3代谢为1α,25-二羟基维生素D3(骨化三醇)。激素原产生这些激素也可在肾脏外包含所需酶的细胞中出现。
维生素D激素对人类健康具有必不可少的作用，这些作用由细胞内的维生素D受体(VDR)介导。具体地，维生素D激素通过控制小肠对饮食钙的吸收和肾脏对钙的再吸收来调节血钙水平。过量的激素水平，无论是暂时的还是长期的，都会导致不正常提高的尿钙(高钙尿症)、血钙(高钙血症)和血磷(高磷血症)。维生素D激素还参与细胞分化和生长的调节、甲状旁腺对甲状旁腺激素(PTH)分泌的调节和正常的骨形成和代谢的调节。此外，维生素D激素为肌肉骨骼系统、免疫系统和肾素-血管紧张素系统的正常机能所需。基于已证实的几乎每个人体组织中都存在细胞内VDR和多种维生素D响应基因，正在提出并阐明维生素D激素的许多其它作用。
维生素D激素对具体组织的作用取决于它们结合到(或占据)那些组织中的细胞内VDR的程度。激素原25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3对VDR具有基本相同的亲和力，估计它们的亲和力比维生素D激素的亲和力低至少100倍。因此，在没有事先代谢成维生素D激素的情况下，生理浓度的25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3具有非常小的生物学作用(如果有的话)。但是，比正常高10～1000倍范围内的超生理浓度的25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3可充分占据VDR以发挥与维生素D激素一样的作用。
在通过日晒或未补充的饮食而持续、充足供应维生素D的条件下，激素原和维生素D激素的血浓度在整个白天通常恒定。但是，在给予现行的维生素D补充剂后，特别是以远超过预防维生素D缺乏症、佝偻病或骨软化症所需最小量的剂量给予维生素D补充剂后，25-羟基维生素D的血浓度能显著提高。在25-羟基维生素D2或25-羟基维生素D3的快速静脉给药后，或者在立即释放剂型的这些化合物给药后，激素原血浓度也会显著提高。
当维生素D供应不足时，例如在诸如维生素D不足或维生素D缺乏(或者维生素缺乏症D)的情况下，25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的产生降低。25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的产生降低导致25-羟基维生素D血浓度低。维生素D供应不足通常发生在下述这些人体中：日晒不足、维生素D摄入长期不足，或患有导致脂溶性维生素(例如维生素D)肠吸收降低的疾病或经历过诸如肥胖手术(bariatric surgery)等临床过程。近来报道了生活在北纬的大部分人维生素D供应不足。如果不经治疗，维生素D供应不足会导致严重的骨骼疾病，包括佝偻病和骨软化症，并会促使许多其它疾病发生，包括骨质疏松症、脊柱和髋的非外伤性骨折、肥胖症、糖尿病、肌无力、免疫缺陷、自身免疫疾病、高血压、牛皮癣和各种癌症。
美国国家科学院的医学研究院(IOM)已计算出取决于个体年龄和性别健康人体的维生素D的充足摄入量(AI)范围为每天200～600IU[Standing Committee on theScientific Evaluation of Dietary Reference Intakes,Dietary reference intakes:calcium,phosphorus,magnesium,vitamin D,and fluoride.Washington,DC:NationalAcademy Press(1997)，通过引用合并于此]。维生素D的AI主要基于足以预防维生素D缺乏症、佝偻病或骨软化症的血清25-羟基维生素D浓度(或者至少11ng/mL)来确定。基于更高剂量伴随有增加高钙尿症、高钙血症和相关后遗症，包括心脏心律不齐、癫痫发作(seizures)，以及普遍的血管和其它软组织钙化的风险的证据，IOM还建立了每天2000IU的维生素D的可耐受最高摄入量(UL)。
现行的口服维生素D3补充剂对于安全地实现并保持最佳的血液25-羟基维生素D浓度远远不够理想。这些制剂通常包含400IU～5000IU的维生素D3并配制为在胃肠道中快速立即释放。当长期高剂量服用时，如为了保证维生素D充足而通常所要求的，这些产品会产生毒性。
在某些个体中经常需要UL以上的维生素D3补充；但是，由于给予会产生毒性的高剂量的维生素D化合物问题，现行的口服维生素D3补充剂不太适于保持血液25-羟基维生素D3浓度为最佳浓度。
25-羟基维生素D3的给药会产生血液和细胞内25-羟基维生素D浓度的激增或峰值，从而增大了表现为高钙血症和高钙尿症的毒性。
显然，在现行口服维生素D补充剂面临的安全问题上，需要维生素D补充的备选方法。
发明内容
本发明主要涉及有效并安全地恢复血液25-羟基维生素D至最佳浓度(对患者定义为>30ng/mL25-羟基维生素D，或>75nmol/L)并保持血液25-羟基维生素D浓度在该最佳水平的方法，防止血液25-羟基维生素D浓度降低至低于该最佳水平的方法，以及预防或治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的方法。
血清25-羟基维生素D3的过度提高会产生毒性。这种毒性的一种表现可归因于提高的血清钙浓度，包括心脏心律不齐、癫痫发作以及普遍的血管和其它软组织钙化。本发明基于以下论证，即通过25-羟基维生素D2的联合给药能降低或消除与使用激素原25-羟基维生素D3治疗有关的毒性。本发明还基于以下思想，即25-羟基维生素D3与25-羟基维生素D2一起联合给药能比单独给予任何一种更有效地提高25-羟基维生素D的血清浓度而不产生毒性。
因此，本发明涉及能用于以安全且有效的方式恢复血清25-羟基维生素D浓度至正常水平(至少30ng/mL)或高于正常水平的方法、组合物、剂型和试剂盒，以防止不正常水平的血清25-羟基维生素D的出现或严重化，和/或预防或治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。
在一个方案中，本发明的方法包括按足以降低与一种或多种维生素D3补充剂给药相关的维生素D毒性的量，对受治疗对象(动物或人类患者)按剂量给予一种或多种维生素D2补充剂。在示例性实施方式中，根据本发明的维生素D3补充剂为维生素D3(胆钙化醇)、25-羟基维生素D3、1α,25-二羟基维生素D3，或维生素D3类似物(包括所有已知的羟基和二羟基形式)，包括1,25-二羟基-19-去甲-维生素D3(1,25-dihydroxy-19-nor-vitamin D3)、1α-羟基维生素D3，以及本领域已知的其它化合物。在示例性实施方式中，根据本发明的维生素D2补充剂为麦角钙化醇或25-羟基维生素D2或1,25-二羟基维生素D2，以及本领域已知的其它化合物。
可在治疗期间单独或以某一组合给予一种或多种维生素D2补充剂；类似地，可在治疗期间单独或以某一组合给予一种或多种维生素D3补充剂。优选地，维生素D3补充剂以治疗有效量给药(例如能有效预防或治疗维生素缺乏症D和/或继发性甲状旁腺功能亢进症的量)，同时维生素D2补充剂以能有效降低维生素D毒性的量给药。在一些实施方式中，维生素D2补充剂的给予使得维生素D3补充剂可以以正常预计会产生副作用或毒性的量给药。维生素D2补充剂和维生素D3补充剂可用相同或不同途径给药，例如口服给药、静脉给药、局部给药、腹膜内给药和/或透皮给药，并可在相同或不同组合物中给药。维生素D2补充剂和维生素D3补充剂在治疗期间可同时给药或在不同但交叠的时间(例如每隔一日或同一天的不同时间)给药。优选地，维生素D2补充剂和维生素D3补充剂在同一天给药。
在示例性实施方式中，维生素D3与维生素D2补充剂的比例(重量或摩尔浓度)范围为100:1～1:20，例如75:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10或1:15。尽管本文中试验的比例是用重量测定的比例，但是此处所检测的D2和D3化合物的分子量相近；预计活性是基于摩尔的，由此该结果同样适用于用摩尔浓度测定的比例。
在另一个方案中，本发明的方法包括向患者提供维生素D3补充剂(可选地以治疗有效量)，并告知患者通过与维生素D2补充剂的联合给药可减少与这种维生素D3补充剂给药相关的副作用。
在一个示例性实施方式中，该方法包括以简单组合的制剂或以两种分开的制剂通过包括静脉给药、口服给药、局部给药、腹膜内给药和透皮给药的各种途径联合给予25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2的组合。在相关实施方式中，25-羟基维生素D3以治疗有效量给药以提高血清25-羟基维生素D浓度，优选提高25-羟基维生素D3浓度至30ng/mL或更高，且25-羟基维生素D2以毒性降低的量给药。与单独给予25-羟基维生素D3相比，25-羟基维生素D3与一定量的25-羟基维生素D2联合给药能有效提高血清25-羟基维生素D浓度，同时显著降低毒性程度或毒性的危险。因此，25-羟基维生素D的血清浓度可更快速并安全地提高，和/或可给予更大量的25-羟基维生素D3。
在又一个实施方式中，本发明提供麦角钙化醇和胆钙化醇联合给药的方法，该方法与胆钙化醇单独给药相比具有安全性优点。
在又一个实施方式中，本发明提供25-羟基维生素D3与麦角钙化醇一起联合给药或胆钙化醇与25-羟基维生素D2一起联合给药的方法。
在本发明的方法中，维生素D2补充剂和维生素D3补充剂的剂量在它们的给药实现本发明说明的安全性益处的时间框架内一起给药或分别给药。例如，25-羟基维生素D2可在25-羟基维生素D3给药之前的1小时、6小时、12小时、24小时或2天给药。相反，25-羟基维生素D3可在25-羟基维生素D2的给药之前的1小时、6小时、12小时、24小时或2天给药。或者，可给患者指令每星期服用25-羟基维生素D3一次、两次或三次，且每星期服用25-羟基维生素D2一次、两次或三次，只要维生素D2补充剂和维生素D3补充剂每星期各服用至少一次(或者两次或三次)。根据以上说明的实施方式，25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3或它们的组合(可选地与其它治疗试剂一起)可以以每天约1～100μg的累计剂量，以每天约5～50μg的优选剂量，例如约10～25μg的剂量给药。
在另一个相关方案中，本发明提供包含维生素D2补充剂和维生素D3补充剂的组合物。在一些实施方式中，维生素D3补充剂以治疗有效量存在，而维生素D2补充剂以毒性降低量存在。在一些实施方式中，维生素D3补充剂将以如果单独提供则预计会产生副作用或毒性的量存在。这些组合物可以上文说明的任何比例包括上述维生素D2补充剂和/或维生素D3补充剂的任何一种。在示例性实施方式中，这些组合物为每单位剂量约1～100μg，例如每单位剂量约10、25、50、75或100μg的累计单位剂量(25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3一起的总量)。在另一个示例性实施方式中，这些组合物是包含约10、25、50、75或100μg的25-羟基维生素D3以及另外的毒性降低量的25-羟基维生素D2的单位剂量。
在示例性实施方式中，一定量的25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3一起包括在制剂中，并在需要治疗时对人体或动物每天口服给药。在另一个实施方式中，一定量的25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3包括在适于静脉给药的等渗无菌制剂中，并在需要治疗时以每星期三次的方式逐渐注入人体或动物中。
在又一个方案中，本发明的试剂盒包括包含维生素D3补充剂(可选地以治疗有效量)的容器，并贴有使用说明的标签，告知患者与该维生素D3补充剂给药相关的副作用可通过维生素D2补充剂的联合给药来降低。该试剂盒可进一步包括维生素D2补充剂(可选地以毒性降低的量)。
前述简单说明已总体概述了本发明的特征方案，并将有助于进一步理解以下更完整详细的说明。参照该说明，将更清楚地理解本发明不限于文中说明的制造、化学组合物或应用的实施的方法或细节。制造、化学组合物、应用或实施的任何其它变体应明显认为是本发明的可选实施方式。本发明的具体变化、组成变更和化学物理属性的其它优点和更完整的理解将由详细说明书的查阅得到。
同时，应理解的是文中使用的用词和术语用于说明的目的，并不应理解为对本发明的限制。文中“包括”、“具有”以及“包含”及其变体的使用旨在涵盖其后列出的条目及其等价物，以及它们的补充条目和等价物。
附图说明
图1示出了给予了25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠中总的25-羟基维生素D水平的分析结果。在图1中，*表示P<0.05，**表示P<0.001，且***表示P<0.0001的统计学意义。
图2示出了给予了25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠中血清钙水平的分析结果。
图3示出了给予了25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠肾脏中CYP24水平的分析结果。在图3中，*表示P<0.05的统计学意义。
图4示出了给予了25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠中1,25-二羟基维生素D3水平的分析结果。
图5示出了给予了25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的各种组合的大鼠中25-羟基维生素D2的代谢物水平的分析结果。
图6示出了给予了25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠中血清钙水平分析的不同研究的结果。
具体实施方式
本发明涉及以组合的方式用足量的25-羟基维生素D2与25-羟基维生素D3一起对需要补充维生素D的受治疗者(动物或人类患者)剂量给药的方法，以有效且安全地恢复血液25-羟基维生素D水平至最佳水平(对人类受治疗者和患者定义为>30ng/mL25-羟基维生素D)、保持血液25-羟基维生素D水平为该最佳水平、防止血液25-羟基维生素D降低至欠佳的浓度和预防或治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。
本发明的方法、组合物和试剂盒包括通过一种或多种维生素D2补充剂的联合给药来降低或消除与一种或多种维生素D3补充剂的给药有关的毒性。维生素D2补充剂与维生素D3补充剂一起的联合给药会导致诸如CYP24等分解代谢酶的诱导降低，因此导致与任何一种单独给药相比更有效地提高了总的25-羟基维生素D的血清浓度。基于如下发现，即25-羟基维生素D2表现出更易发生分解代谢成24,25-二羟基维生素D2，而25-羟基维生素D3更易新陈代谢成活性1,25-二羟基维生素D3形式，优选维生素D3补充剂与维生素D2补充剂的比例至少为1:1、1.5:1、2:1、3:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、75:1、100:1或更高。
维生素D3补充剂和维生素D2补充剂的联合给药可使得维生素D3补充剂可以以否则会被认为是接近、等于或高于长期给药而不产生副作用的上限的量给药；或者以大于约1μg/kg/天(基于该上限)的维生素D3的等量(分成每星期一次、两次或三次的剂量)；或者大于2～6μg/kg/天的25-羟基维生素D3的等量(分成每星期一次、两次或三次的剂量)；或者大于0.01～0.02μg/kg/天的1,25-二羟基维生素D3的等量(分成每星期一次、两次或三次的剂量)。因此，本发明中可预期包含大于50μg的维生素D3、大于50μg的25-羟基维生素D3或大于1μg的1,25-二羟基维生素D3的单位剂量形式。
如文中所用，以下定义会有助于技术从医者理解本发明：
当针对维生素D2补充剂或维生素D3补充剂使用时，术语“联合给药”的意思是在交叠时间阶段内这两种试剂以允许它们都发挥各自药理学作用的方式给药。这些试剂能在相同制剂或不同制剂内给药、同时或不同时给药、通过相同途径或不同途径给药。例如，联合给药可包括在维生素D2补充剂给药后，当血清中可检测出维生素D2补充剂或者至少一种或所有代谢产物时的某个时间，例如6小时、8小时、12小时、24小时(1天)或2天内给予维生素D3补充剂。或者，联合给药可包括在维生素D3补充剂给药后，当血清中可检测出维生素D3补充剂或者至少一种或所有代谢产物时的某个时间，例如6小时、8小时、12小时、24小时(1天)或2天内给予维生素D2补充剂。在另一个实施方式中，可给患者总体指导为每星期服用维生素D3补充剂一次、两次或三次，同时每星期服用维生素D2补充剂一次、两次或三次，只要维生素D2补充剂和维生素D3补充剂每星期各服用至少一次(或者两次或三次)。
术语“治疗有效量”取决于患者情况，为对实现所需临床效果有效的量，例如保持实验室测试值在正常范围内或对于该患者情况推荐的范围内，或者为对减少疾病的临床体征或临床症状的出现或严重性有效的量。在一些实施方式中，治疗有效量是对保持血清25-羟基维生素D浓度或25-羟基维生素D3浓度为约30ng/mL(等于约75nmol/L)或更高浓度有效的平均量。这种浓度可保持较长时间，例如至少一个月、至少三个月、至少六个月、九个月、一年或更长。在另一个实施方式中，治疗有效量是不需治疗而对实现血清甲状旁腺激素浓度(iPTH)由基准浓度降低至少15％、20％、25％或30％有效的平均量。在又一个实施方式中，治疗有效量是对达到CKD阶段-特异性iPTH目标范围有效的平均量，该目标范围对于阶段3为35～70pg/mL(等于3.85～7.7pmol/L)，对于阶段4为70～110pg/mL(等于7.7～12.1pmol/L)，对于阶段5为150～300pg/mL(等于16.5～33.0pmol/L)(在K/DOQI GuidelineNo.1中定义)。当涉及维生素D3补充剂的量使用时，“治疗有效”可指单独给药时的维生素D3补充剂的有效量，或者指与维生素D2补充剂组合给药时的维生素D3补充剂的有效量。
如文中所用，术语“维生素D毒性”的意思是指由25-羟基维生素D的过量给药和过度提高的25-羟基维生素D血液浓度产生的副作用，包括恶心、呕吐、多尿症、高钙尿症、高钙血症和高磷血症。在一些实施方式中，毒性表现为血清钙升到10.2mg/dL以上，和/或血清磷升到4.6mg/dL以上，和/或血清钙x磷产物升到55以上，和/或尿钙:肌酸酐比例升到300mg/24小时以上。
“维生素D不足和缺乏”通常定义为血清25-羟基维生素D浓度低于30ng/mL(等于约75nmol/L)(National Kidney Foundation guidelines,NKF,Am.J.Kidney Dis.42:S1-S202(2003)，通过引用合并于此)。
除非另作说明，文中所用的“25-羟基维生素D2/25-羟基维生素D3”旨在涵盖25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D3，或它们的组合。
除非另作说明，“25-羟基维生素D”意在总体指代25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3。例如，25-羟基维生素D的检验血液浓度将包括25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3(如果存在的话)。
文中所用的术语“维生素D2补充剂”是指麦角钙化醇、25-羟基维生素D2或1,25-二羟基维生素D2的前体、类似物或衍生物，它们具有能降低与维生素D3补充剂给药有关的维生素D毒性的能力。
文中所用术语“维生素D3补充剂”是指活化维生素D受体或能在人体内新陈代谢转变成活化维生素D受体的化合物的维生素D3(胆钙化醇)、25-羟基维生素D3或1α,25-二羟基维生素D3的前体、类似物或衍生物，包括1α-羟基维生素D3。
还应特别理解的是文中引用的任何数值包括从最低值至最高值的所有值，即最低值和最高值之间计数的数值的所有可能组合将认为已在本申请中明确记载。例如，如果浓度范围或有益效果范围记为1％～50％，意思是诸如2％～40％、10％～30％或1％～3％等值在本申请文件中明确列举。这些只是特别预期的实例。
医学研究院的食品与营养委员会已断定建立维生素D的推荐饮食允许量(RDA)的科学数据不足。相反，推荐摄入量以充足摄入量(AI)给出，这代表维持健康人群中骨骼健康和正常钙代谢的日常维生素D摄入量。AI通常设定为在具体年龄和性别群的几乎所有成员中满足或超过预防维生素D缺乏症、佝偻病或骨软化症所需的量(或者≥11ng/mL)。维生素D的AI可以微克(μg)或国际单位(IU)列出。1μg维生素D的生物活性设定为等于40IU。对于婴儿、儿童和成人的维生素D的AI示于以下表1中。
表1
医学研究院的食品和营养委员会已设定维生素D的可耐受最高摄入量(UL)为：对于婴儿至12个月龄为25μg(1000IU)，对于儿童、成人、怀孕和哺乳的妇女为50μg(2000IU)。总的来说，UL设定为关于维生素D的不会对健康产生副作用的最大日摄入量。长期高于UL的摄入会增加对健康的副作用的风险。对于婴儿、儿童和成人的维生素D的UL在以下表2中示出。
表2
其它报告表明95μg/天(＝3800IU)是观察到副作用的最低剂量。
本发明的组合物、方法和试剂盒用于治疗需要补充维生素D的任何受治疗者，无论是预防性地防止维生素D不足或缺乏，还是治疗性地将低血清25(OH)维生素D浓度提高至正常范围或以上。本发明的组合物和方法还用于预防或治疗由低维生素D浓度导致的继发性甲状旁腺功能亢进症。通常，低于5ng/mL的血清25(OH)D值表明与佝偻病和骨软化症有关的严重缺乏症。尽管已建议30ng/mL作为正常范围的低端，更新的研究表明PTH浓度和钙吸收在血清总的25(OH)D浓度达到约40ng/mL时才为最佳[还参见Vieth,R.Prog Biophys MolBiol.2006Sep；92(1):26-32.]。文中所用术语“受治疗者”包括人类、哺乳动物(例如狗、猫、啮齿类动物、绵羊、马、牛、山羊)、家养动物(veterinary animal)和动物园动物。
需要补充维生素D的患者包括健康的受治疗者和具有维生素D不足或缺乏风险的受治疗者，例如，患有阶段1、2、3、4或5的慢性肾病的受治疗者；未饮用维生素D强化乳的婴儿、儿童和成人(例如乳糖不耐受的受治疗者，患有牛奶过敏性的受治疗者，不食用牛奶的素食者和母乳喂养的婴儿)；患有佝偻病的受治疗者；深肤色的受治疗者(例如，在美国，4％的白种女性维生素D缺乏，相比之下，42％的15～49岁年龄的非洲裔美国女性维生素D缺乏)；老年人(他们在日照时皮肤中合成维生素D的能力降低，并且还更可能待在室内)；机构化的成人(institutionalized adult)(他们可能待在室内，包括患有阿尔茨海默病或精神病的受治疗者)；遮盖所有暴露皮肤的受治疗者(诸如某些地区或文化的成员)；总是使用遮光剂的受治疗者(例如使用阳光防护因子(SPF)为8的遮光剂使维生素D的产生降低95％，且更高的SPF可进一步降低皮肤维生素D产生)；患有脂肪吸收障碍综合症的受治疗者(包括但不限于囊肿性纤维化、胆汁淤积性肝病、其它肝病，胆囊疾病、胰酶缺乏、克罗恩病、炎性肠病、口炎性腹泻或乳糜泻，或者外科去除部分或全部胃和/或肠)；患有炎性肠病的受治疗者；患有克罗恩病的受治疗者；已进行小肠切除术的受治疗者；患有齿龈病的受治疗者；服用提高维生素D分解代谢的药物的受治疗者，这些药物包括苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥、卡马西平和利福平；服用降低维生素D吸收的药物的受治疗者，这些药物包括消胆胺、考来替泊、奥利司他、矿物油和脂肪代用品；服用抑制维生素D活化的药物的受治疗者，包括酮康唑；服用降低钙吸收的药物的受治疗者，包括皮质类固醇；患有肥胖症的受治疗者(沉积在身体脂肪堆积物中的维生素D更难以生物利用)；患有骨质疏松症的受治疗者和/或绝经后的妇女。根据医学研究院关于维生素D饮食参照摄入量的报告，食品消耗数据表明对于年轻妇女和年长妇女的维生素D的中值摄入量低于现行的推荐值；数据表明多于50％的年轻和年长妇女未消耗推荐量的维生素D。可选择地，患有肾性骨营养不良症(包括骨软化症和囊性纤维性骨炎)的受治疗者的治疗排除在本发明的方法外。
在另一个方案中，本发明的组合物和方法用于维生素D-响应疾病，即维生素D、25(OH)D或活性维生素D(例如1,25(OH)2D)预防疾病发生或发展，或减轻疾病体征或疾病症状的疾病的预防性或治疗性治疗。这些维生素D-响应疾病包括癌症(例如乳癌、肺癌、皮肤癌、黑素瘤癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、前列腺癌和骨癌)。已观察到将1,25(OH)2D诱导细胞分化和/或抑制体外细胞增殖成大量细胞。维生素D-响应疾病还包括自身免疫疾病，例如，I型糖尿病、多发性硬化、风湿性关节炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、纤维变性、毒性弥漫性甲状腺肿、淋巴瘤性甲状腺肿、急性或慢性移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、炎性肠病、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合症、湿疹和牛皮癣、皮炎，包括特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和/或慢性皮炎。维生素D-响应疾病还包括其它炎性疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合症、胰腺炎、肾炎、肝炎，和/或感染。还报道了维生素D-响应疾病包括高血压和心血管疾病。因此，本发明预期了有心血管疾病风险或患有心血管疾病的受治疗者的预防性治疗或治疗性治疗，例如，患有以下疾病的受治疗者：动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、脑血管病、周围血管疾病、心肌梗塞、心肌缺血、脑缺血、中风、充血性心力衰竭、心肌症、肥胖症或其它体重异常、脂类异常(例如，高血脂、包括相关的糖尿病血脂异常和混合血脂异常低α-脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白))、代谢障碍(例如新陈代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受、包括神经病、肾病、视网膜病、糖尿病足溃疡和白内障的糖尿病并发症)，和/或血栓症。
本发明包括包含25-羟基维生素D2和25-维生素D3的口服、静脉和局部制剂的组合物和给予这些制剂以治疗25-羟基维生素D不足和缺乏症，而不会导致与维生素D补充相关的严重副作用(维生素D毒性)的方法。
本发明的组合物包括非常稳定的药用制剂，在这些制剂中为了便于日常口服将25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3合并于其中。公开的组合物在长期持续规则给药后，产生稳定持续的25-羟基维生素D血液水平，并具有双重意想不到的好处：与迄今已知的维生素D或25-羟基维生素D的制剂相比，在恢复血液25-羟基维生素D至最佳浓度方面具有无以伦比的效果以及未被超越的安全性。
在本发明的另一个实施方式中，可制备适于静脉给药的25-羟基维生素D2与25-羟基维生素D3组合的无菌、等渗制剂。为用于注射，这种制剂通过将25-羟基维生素D2与25-羟基维生素D3溶解在无水乙醇、丙二醇或其它适宜溶剂中，并将所得溶液与表面活性剂、盐和防腐剂在适宜体积的水中混合制备。这些制剂可直接给药、或通过肝素固定(heparinlock)由注射器缓慢给药，或通过加入到随时间平稳输入的更大体积的无菌溶液(例如生理盐水溶液)中给药。
上述剂型还可包含佐剂，诸如保存或稳定化佐剂。它们还可包含其它有治疗价值的物质或可包含本说明书和所附权利要求书中说明的一种以上的物质。
有利地，根据以上说明的实施方式，维生素D2补充剂和维生素D3补充剂与其它治疗试剂一起的组合可以每天1～200mcg的剂量口服或静脉给药，优选剂量总量为每天5～100mcg。如果本发明的化合物与其它治疗试剂组合给药，将要给药的组合中的各化合物比例将取决于针对的具体疾病状态。例如，人们可选择口服给药维生素D2补充剂和维生素D3补充剂与一种或多种钙盐(拟作为钙补充剂或饮食磷酸盐结合剂)、双膦酸盐、拟钙剂(calcimimetics)、烟酸、铁、磷酸盐结合剂、活性维生素D固醇、升胰岛素(glycemic)和高血压控制剂，以及多种抗肿瘤药。此外，人们可选择与活性维生素D固醇、升胰岛素和高血压控制剂以及多种抗肿瘤药一起静脉给药25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3，或者25-羟基维生素D2和胆钙化醇，或者25-羟基维生素D3和麦角钙化醇。实际上，当所想要的目标是疾病状态的治疗时，可使用较高剂量的本发明的化合物，而较低剂量通常用于预防目的，应理解的是任何给定情况下给药的具体剂量应根据将要给药的具体化合物、要治疗的疾病、受治疗者的状况和其它可改变药物活性或受治疗者响应的相关医学因素调节，这对本领域技术人员是已知的。
在上述服药方法中包含维生素D3补充剂和维生素D2补充剂的组合使得产生的剂型用于安全地支持维生素D3和维生素D2内分泌系统。目前可用的口服维生素D补充剂和先前销售的25-羟基维生素D3的口服剂型只支持一种或另一种系统。
通过以下实施例进一步解释本发明，这些实施例不应理解为限制本发明的范围。
实施例1
各种组合的25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2的联合给药降低了单独使用25-羟基维生素D3治疗观察到的毒性。
为了测定与单独给予25-羟基维生素D3相比，与25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2一起联合给药相关的毒性的降低，用25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2的各种组合对90只雄性Sprague-Dawley大鼠(SD大鼠)静脉给药连续治疗五天。在研究开始之前的一天，将大鼠随机选择、分成组并如表3中所示治疗：
表3
对于各动物每天的治疗，通过静脉注射给药适宜材料。每天的治疗在每天的3小时范围内进行。在治疗的第一天(给药前)和第二次剂量给药前的第2天的24小时时间点(第一次注射的时间为0)，从组1～15中动物的颈静脉导管采集血液(～1mL)到未保存的试管中。将血清分离出来，并转移到新试管中，将新试管在约-80℃立即冷冻。在处死所有动物之前，在第6天的120小时时，从所有动物的颈静脉导管采集血液(～2mL)至未保存的试管中。将血清分离出来，转移到新试管中，并在约-80℃立即冷冻。同样，在第6天120小时(最后一次给药后24小时)时，所有动物通过吸入二氧化碳安乐死，用心脏穿刺法收集全部血液。将血液放入未保存的(即红色塞子的)试管中。将血清分离，转移至新试管(1mL等分部分)并在约-80℃立即冷冻。然后对所有动物进行尸体解剖。为了避免自溶变化，尸体的解剖检查尽可能快进行。对于各个动物，尸体解剖由外部检查以及内部“简化”检查构成，外部检查包括所有临床记录的损伤参数。
用高效液相色谱法采用串联质谱检测法在血清样品中测定首次给药后的120小时时的总25-羟基维生素D的浓度。该方法用于测定血清中25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2的单个浓度，且总浓度测定为以上浓度的总和。最后一次给药后24h时，对从动物收集的血清分析25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2和它们的代谢物的浓度变化。
在肾脏中测定CYP24诱导如下：将八分之一(1/8)的肾脏切片并匀浆用于采用TRIzol法进行RNA分离。DNA合成后，通过实时RT-PCR使用特异性CYP24探针，估计Cyp24mRNA的水平，并针对Gapdh mRNA标准化。
图1，25-羟基维生素D浓度，表示了当连续5天每天对大鼠以上述剂量单独或组合给予25-羟基维生素D3时总的血清25-羟基维生素D的提高。
表4，如下所示，表明了5天给药研究后总的动物尸体解剖发现的结果。仅在接受最高剂量的单独的25-羟基维生素D3(6μg/kg)的一组动物中观察到严重的毒性症状(肺中有血液)。
表4
图2，血清钙浓度，表明在接受了单独的6μg/kg 25-羟基维生素D3的11组中观察到达到的最高血清钙浓度。这些动物还具有总的尸体解剖中的毒性症状。通过25-羟基维生素D2的联合给药可降低或消除毒性，即使总的25-羟基维生素D剂量浓度超过6μg/kg。
该研究结果表明通过25-羟基维生素D2的联合给药可降低或消除与25-羟基维生素D3剂量有关的毒性，包括血清钙提高。即使小比例(1:60)的加入25-羟基维生素D2可显著降低由25-羟基维生素D3引起的血清钙的提高。在最极端的实例中，在5天的治疗期间给予6μg/kg25-羟基维生素D3的动物表现出了高钙血症，治疗过的6只动物中的4只尸体解剖时呈现出肺组织中有血。令人惊奇地，如果对动物用0.1μg/kg25-羟基维生素D3和6μg/kg25-羟基维生素D2联合给药，血清钙浓度达到正常且动物们不会呈现出任何毒性症状。即使对动物给药的25-羟基维生素D的总量是25-羟基维生素D3诱发毒性的量的两倍(6μg/kg/天25-羟基维生素D3和6μg/kg/天25-羟基维生素D2)，也能保持其安全性优点。这些研究论证了将25-羟基维生素D2用作25-羟基维生素D3治疗中的保护剂。
图3中的数据表明与25-羟基维生素D3单独给药相比，25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2的联合给药导致更小的CYP24的上调。因此，数据表明25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2一起联合给药比任何一种单独给药能更有效地提高25-羟基维生素D的血清浓度。
实施例2
25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2的各种组合的联合给药降低了单独使用25-羟基维生素D3治疗观察到的毒性的另一个研究。
进行另一个研究以在102只雄性SD大鼠上评价与单独给予25-羟基维生素D3相比，25-羟基维生素D3与25-羟基维生素D2联合给药的效果。将约3日龄、重量为约175～250g的大鼠分成每六只雄性一组。根据以下表5，每天一次连续五天通过颈静脉导管对这些组进行25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2各种组合(或者相同体积的对照赋形剂)的静脉给药。
表5
每天相似时间进行给药，在最后一次给药时间的三小时治疗窗范围内。第0天(治疗的第一天)采集血液用于分析，且每天监控动物两次。所有组的动物在第5天，最后一次给药后24小时安乐死，用心脏穿刺收集血液。对所有大鼠进行简化尸体解剖。
治疗第5天时的大鼠的血清钙浓度显示在图6中并证实了上文对于实施例1说明的数据。例如，4μg/kg或8μg/kg剂量的单独的25-羟基维生素D3导致高钙血症，而8μg/kg25-羟基维生素D3与8μg/kg 25-羟基维生素D2的组合剂量得到正常的血清钙浓度，表明了包含25-羟基维生素D2能减轻与25-羟基维生素D3相关的毒性。
实施例3
在用高剂量剂型的维生素D激素治疗晚期前列腺癌患者中的疗效和安全性研究。
在用高剂量骨化三醇每周一次治疗的患有晚期前列腺癌的患者的三个月研究中检测25-羟基维生素D2口服制剂的疗效和安全性。对于该研究，25-羟基维生素D2配制为包含在软胶胶囊中。将正在用高剂量骨化三醇和多西他赛进行治疗的患有晚期前列腺癌的40个患者分成两个相等的组。与每周的骨化三醇剂量一起，#1组接受2～20mcg之间的25-羟基维生素D2，而#2组接受安慰剂。参加之前，所有的受治疗者提供两份空腹晨血样，这两份血样的取样相隔至少一星期，以确定血清钙、血浆完整的PTH和血清25-羟基维生素D的治疗前基线值。每星期给药的骨化三醇给药后24小时由各受治疗者得到另外的空腹血样和24小时的尿采集样本，用于测定血清钙和血清25-羟基维生素D。整个研究中，在饮食学专家的指导下，所有的受治疗者坚持约1000～1500mg的元素钙日摄入量(根据需要，由自己选择的饮食和钙补充剂中获取)。当研究结束时，在对基线值适宜校正后按治疗组和试验剂型分析实验数据。所有组预计对于血清25-羟基维生素D(范围：10.7～20.9ng/mL)和血清钙(范围：8.72～9.31mg/mL)具有对等的平均基线值。预计在研究过程中在安慰剂(对照)组中观察到增大的血清钙的实验平均值，而预计在该治疗组中观察到血清钙浓度变化小很多(例如无变化或增加减少)。在给药的第一个2～3个月期间，预计接受25-羟基维生素D2的治疗组中的受治疗者表现出逐渐增大的血清25-羟基维生素D浓度，然后达到稳定状态浓度。预计在安慰剂组中比治疗组中更频繁地观察到高钙血症(定义为血清钙高于10.2mg/dL)的出现(Episode)。预期该研究的数据证明了用高剂量骨化三醇治疗前列腺癌患者的治疗中血清钙的提高可通过将25-羟基维生素D2加入到治疗计划中来控制或完全减轻。
实施例4
呈现出维生素D缺乏的末期肾病患者中的疗效和安全性研究
在要求规律的血液透析和诊断为维生素D不足的患有末期肾病(ESRD)的患者的三个月研究中测试静脉25-羟基维生素D3/25-羟基维生素D2组合在恢复血清25-羟基维生素D至最佳浓度(>30ng/mL)中的疗效和安全性。该研究中检测的制剂是只包含20mcg 25-羟基维生素D3自身(试验制剂#1)或20mcg25-羟基维生素D3与10mcg 25-羟基维生素D2组合(试验制剂#2)中任意一种的水性等渗无菌溶液。一共75个健康的高加索、亚洲、西班牙和非洲裔-美国人受治疗者参与该研究，他们全部进行至少四个月规律的血液透析并具有低于15ng/mL的血清25-羟基维生素D浓度。参与之前，所有受治疗者提供两份空腹晨血样，两份血样的取样相隔至少一星期，以确定血清钙、血浆完整PTH和血清25-羟基维生素D的治疗前基线值。在第1天的早晨，将受治疗者随机分到三个治疗组中之一，且开始对他们用试验制剂#1或#2或者用匹配的安慰剂每周给药三次。所有给药在规律的预定的血液透析期间进行，并通过逐步注射(1～5分钟以上的时间内)到从血液透析装置中出来的血液中。每隔一季度从各受治疗者获得其它空腹血样和24-小时尿采集样本用于测定血清钙、血浆完整PTH和血清25-羟基维生素D。整个研究中，在饮食学专家的指导下，所有的受治疗者坚持约1000～1500mg的元素钙日摄入量(根据需要，由自己选择的饮食和钙补充剂中获取)。当研究结束时，在对基线值适宜校正后按治疗组和试验剂型分析实验数据。所有组预计对于血清25-羟基维生素D(范围：10.7～11.9ng/mL)、血浆完整PTH(范围：45.3～51.2pg/mL)和血清钙(范围：8.72～9.31mg/mL)具有对等的平均基线值。预计在安慰剂(调节)组中观察到任何一个实验平均值在研究过程中都没有明显变化。在给药的第一个3个月期间，预计接受25-羟基维生素D3自身或25-羟基维生素D3/25-羟基维生素D2组合的两个治疗组中的受治疗者表现出逐渐增大的血清25-羟基维生素D浓度，然后达到稳定状态浓度。在接受25-羟基维生素D3的治疗组中预计平均血清钙由基线显著增大，并预计显著高于安慰剂组中观察到的平均血清钙。预计接受25-羟基维生素D3/25-羟基维生素D2组合的治疗组中的受治疗者表现出的血清钙浓度显著低于对于只有25-羟基维生素D3自身的治疗组观察到的血清钙浓度，但与安慰剂组中观察到的血清钙浓度没有显著不同。预计在只接受25-羟基维生素D3的治疗组中更频繁地观察到高钙血症(定义为血清钙高于10.2mg/dL)的出现。预期该研究的数据证明了在提高血清25-羟基维生素D方面，25-羟基维生素D3与25-羟基维生素D2组合的静脉剂型与只由25-羟基维生素D3组成的剂型相比同等有效或更有效，而不会导致血清钙浓度显著提高。预计由该研究的结论支持将25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2组合是提高血清25-羟基维生素D浓度的安全方式。
文中引用的所有专利、出版物和文献通过引用完全合并于此。如果本发明和合并的专利、出版物和文献有矛盾，应遵照本发明。

Claims (15)

1.一种组合物，包括含有25-羟基维生素D3、维生素D2补充剂和药学可接受的赋形剂的单位剂量形式，所述维生素D2补充剂包括25-羟基维生素D2或麦角钙化醇，其中所述25-羟基维生素D3与所述维生素D2补充剂的重量比或摩尔浓度比例为60:1至1:20，并且所述组合物中所述25-羟基维生素D3和所述维生素D2补充剂的总剂量相当于1-100μg。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述维生素D2补充剂包括25-羟基维生素D2。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述维生素D2补充剂包括麦角钙化醇。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中25-羟基维生素D3与维生素D2补充剂的重量比或摩尔浓度比例为至少1.5:1。
5.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述维生素D2补充剂以能有效降低维生素D毒性的量存在。
6.维生素D3补充剂和维生素D2补充剂在制备用于对受治疗者联合给药以治疗所述受治疗者的维生素D不足和/或缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和/或维生素D-响应疾病的药物中的应用，其中所述维生素D3补充剂为25-羟基维生素D3，其中所述维生素D2补充剂为麦角钙化醇，其中所述25-羟基维生素D3与所述维生素D2补充剂的重量比或摩尔浓度比例为60:1至1:20。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述维生素D3补充剂与维生素D2补充剂的重量比或摩尔浓度比例为至少1.5:1。
8.根据权利要求6所述的应用，其中所述联合给药包括以治疗有效量给予所述维生素D3补充剂，以及以能有效降低维生素D毒性的量给予所述维生素D2补充剂。
9.根据权利要求6所述的应用，其中所述25-羟基维生素D3的给药为以大于2微克/公斤/天的量给予25-羟基维生素D3。
10.根据权利要求6所述的应用，其中所述25-羟基维生素D3的给药为以每天1μg至100μg的量给予25-羟基维生素D3。
11.根据权利要求6所述的应用，其中所述维生素D3补充剂和所述维生素D2补充剂在相互间隔6小时内给药；其中可选地所述给药包括(i)首先给予所述维生素D3补充剂，然后在血清中可检测到所述维生素D3补充剂或维生素D3补充剂的代谢产物时给予所述维生素D2补充剂；或(ii)首先给予维生素D2补充剂，然后在血清中可检测到所述维生素D2补充剂或维生素D2补充剂的代谢产物时给予所述维生素D3补充剂。
12.根据权利要求6所述的应用，其中所述维生素D补充剂的给药为对诊断患有维生素D不足和/或缺乏的患者给予所述维生素D补充剂。
13.根据权利要求6所述的应用，其中所述维生素D补充剂的给药为对诊断患有阶段1、2、3或4的慢性肾病的患者给予所述维生素D补充剂。
14.根据权利要求6所述的应用，其中所述维生素D补充剂的给药为对诊断患有末期肾病的患者给予所述维生素D补充剂。
15.根据权利要求6所述的应用，其中所述维生素D补充剂的给药为以足以提高和/或保持受治疗者的血清25-羟基维生素D水平为至少30ng/mL的量给予所述维生素D补充剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
DE602005020842D1 (de) * 2004-11-22 2010-06-02 Wisconsin Alumni Res Found 17,20(e)-dehydro-vitamin-d-analoga und deren verwendungen
EP1993559B1 (en) 2006-02-03 2016-06-22 OPKO Renal, LLC Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
EP2037936B1 (en) 2006-06-21 2014-06-11 Proventiv Therapeutics, LLC Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism
ES2403107T3 (es) 2007-04-25 2013-05-14 Cytochroma Inc. Método de tratamiento de insuficiencia y deficiencia de vitamina D
PL2481400T3 (pl) 2007-04-25 2015-04-30 Opko Ip Holdings Ii Inc Sposoby i kompozycje dawki doustnej do kontrolowanego uwalniania związku będącego witaminą D
WO2008134523A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
KR20100126375A (ko) * 2008-02-13 2010-12-01 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 비타민 ｄ와 25-하이드록시비타민 ｄ3의 조합물
EA019837B1 (ru) 2008-02-13 2014-06-30 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Применение 25-oh d3 для воздействия на физиологию мышц человека
EP3112476B1 (en) 2008-04-02 2023-08-02 EirGen Pharma Ltd. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
PL2321273T3 (pl) * 2008-07-24 2015-05-29 Wisconsin Alumni Res Found Podawanie 25-hydroksy-witaminy D3 raz w tygodniu w celu utrzymania podwyższonego stężenia we krwi w stanie równowagi farmakokinetycznej
US20100331412A1 (en) * 2009-03-30 2010-12-30 Patricia Lawler Kenet Two container skin care product
US8518917B2 (en) * 2009-10-02 2013-08-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-19-nor-vitamin D analogs and their uses
SI2552484T1 (sl) 2010-03-29 2020-07-31 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Postopki in sestavki za znižanje ravni paratiroidnega hormona
WO2012076429A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Dsm Ip Assets B.V. Treating conditions associated with increased eotaxin with 25-hydroxyvitamin d3
CN103141433A (zh) * 2013-03-07 2013-06-12 青岛农业大学 维生素a临界缺乏家禽动物模型的构建方法
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
BR112017002526A2 (pt) 2014-08-07 2017-12-05 Opko Ireland Global Holdings Ltd terapia adjuvante com 25-hidroxivitamina d
US20160131574A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 The Chinese University Of Hong Kong Method for screening vitamin d insufficiency using skin colourimetry
EP3053598A1 (en) 2015-02-06 2016-08-10 Faes Farma, S.A. Calcifediol soft capsules
CA3001091A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Nestec S.A. Methods using whey protein to improve or maintain muscle quality
SG11201808227YA (en) 2016-03-28 2018-10-30 Opko Ireland Global Holdings Limited Methods of vitamin d treatment
CN112074275A (zh) 2018-04-03 2020-12-11 欧普科爱尔兰环球控股有限公司 骨化二醇在肥胖症治疗手术患者中的用途
CN113573714A (zh) 2019-02-06 2021-10-29 艾尔金制药有限公司 用骨化二醇控制甲状旁腺功能亢进进展的方法和其中使用的组合物
EP3708171A1 (en) * 2019-03-11 2020-09-16 Roger Bouillon Treatment of vitamin d deficiency with 25(oh) vitamin d in critically ill patients
CN115397432A (zh) 2020-04-07 2022-11-25 卡博金艾美斯有限公司 25-羟基维生素d2和/或d3用于肥胖症

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004175750A (ja) * 2002-11-28 2004-06-24 Kose Corp 皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤
CN1615139A (zh) * 2002-01-15 2005-05-11 Dsmip资产有限公司 25－羟基维生素d3组合物

Family Cites Families (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565924A (en) 1968-07-01 1971-02-23 Wisconsin Alumni Res Found 25-hydroxycholfcalciferol
US3833622A (en) 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
US3880894A (en) 1974-05-24 1975-04-29 Wisconsin Alumni Res Found 1,25-Dihydroxyergocalciferol
US4004003A (en) 1974-08-28 1977-01-18 The Upjohn Company 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis
US4230701A (en) 1979-03-21 1980-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
US4335120A (en) 1979-03-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
JPS55139320A (en) 1979-04-16 1980-10-31 Teijin Ltd Bone metabolism regulator
US4338312A (en) * 1981-05-11 1982-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preventing parturient paresis in dairy cattle
US4442093A (en) 1981-05-15 1984-04-10 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia
JPS57188520A (en) 1981-05-15 1982-11-19 Kureha Chem Ind Co Ltd Antihyperkalemia
JPS5832823A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd 脱癌剤
JPS58206524A (ja) 1982-05-26 1983-12-01 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
US4448721A (en) 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
JPS59155309A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類組成物
US4684524A (en) 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
US4555364A (en) 1984-11-01 1985-11-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds
US4695591A (en) 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
US4668517A (en) 1985-04-04 1987-05-26 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Furazolidone dosage form
DE3676235D1 (de) 1985-06-04 1991-01-31 Teijin Ltd Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe.
JPS61293911A (ja) 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4892821A (en) 1987-07-08 1990-01-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing vitamin D compounds
US4997824A (en) 1987-07-22 1991-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease
CA1341408C (en) * 1988-08-02 2002-12-10 Charles W. Bishop Method for treating and preventing loss of bone mass
US5869473A (en) 1988-08-02 1999-02-09 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US5602116A (en) 1988-08-02 1997-02-11 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US5104864A (en) * 1988-08-02 1992-04-14 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing loss of bone mass
JP2893191B2 (ja) 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
JP2525478B2 (ja) 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
JPH02240024A (ja) 1989-03-13 1990-09-25 Ss Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類製剤用組成物
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
GB9004544D0 (en) 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
JP2845342B2 (ja) 1990-04-28 1999-01-13 大正製薬株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物
JPH04198129A (ja) 1990-11-28 1992-07-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類含有組成物
JP2893140B2 (ja) 1990-11-30 1999-05-17 エスエス製薬株式会社 安定なビタミンｄ製剤
JPH04288016A (ja) 1991-03-14 1992-10-13 Tokai Capsule Kk 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法
TW212761B (zh) 1991-04-09 1993-09-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5693615A (en) 1991-06-05 1997-12-02 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
EP0587751A1 (en) * 1991-06-05 1994-03-23 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
ATE141914T1 (de) * 1992-05-20 1996-09-15 Hoffmann La Roche Fluorierte analoge vitamins d3
CA2116238C (en) * 1992-06-22 2007-09-04 Joyce C. Knutson Oral 1 .alpha.-hydroxyprevitamin d
US5795882A (en) 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
US5354743A (en) 1992-09-15 1994-10-11 Thys Jacobs Susan Method for the treatment of premenstrual syndrome with vitamin D
US5431917A (en) 1992-10-08 1995-07-11 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5342626A (en) 1993-04-27 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Composition and process for gelatin-free soft capsules
JP2684587B2 (ja) 1993-06-21 1997-12-03 呉羽化学工業株式会社 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤
US6121469A (en) 1993-12-23 2000-09-19 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs
JPH07242550A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Teijin Ltd 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤
IL110117A0 (en) 1994-06-24 1994-10-07 Univ Ben Gurion Pharmaceutical compositions comprising vitamin-d analogs
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
AU2999995A (en) 1994-07-22 1996-02-22 G.D. Searle & Co. Self-emulsifying drug delivery system
JPH0892098A (ja) 1994-09-27 1996-04-09 Teijin Ltd 肺結核治療剤
JP2882882B2 (ja) 1994-10-21 1999-04-12 エヌピーエス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カルシウム受容体活性化合物
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US20040043971A1 (en) 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US20020183288A1 (en) 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US6376479B1 (en) 1995-04-03 2002-04-23 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
WO1997011053A1 (en) 1995-09-21 1997-03-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
NO971934L (no) 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
AU3868997A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol
US5958451A (en) 1996-09-03 1999-09-28 Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition
US5976784A (en) * 1996-09-20 1999-11-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
ATE277739T1 (de) 1996-10-28 2004-10-15 Gen Mills Inc Einbettung und einkapselung von teilchen zur kontrollierten abgabe
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
JPH10158171A (ja) 1996-12-02 1998-06-16 Kita:Kk ビタミンｄ化合物を配合した眼内投与剤
US20020128240A1 (en) 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6034075A (en) 1997-03-20 2000-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating polycystic ovarian syndrome
US5872113A (en) 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
ES2263211T3 (es) 1997-07-02 2006-12-01 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de tramadol de liberacion sostenida estabilizada.
JPH1175863A (ja) 1997-07-10 1999-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−水酸化酵素および該酵素をコードするＤＮＡ
US6096876A (en) 1997-08-06 2000-08-01 Shriners Hospitals For Children 1-α-hydroxylase materials and methods
US20020076442A1 (en) 1997-09-02 2002-06-20 Martin Burke Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
US5919986A (en) 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
JPH11158074A (ja) 1997-12-03 1999-06-15 Hayashi Tomie 高アミノ酸付加活性型ビタミンｄ強化組成物
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
CN1301298A (zh) 1998-03-25 2001-06-27 卡坦诺根公司 用于预防和治疗癌症的方法
ES2368824T3 (es) 1998-03-27 2011-11-22 Oregon Health & Science University Vitamina d y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos.
US6197340B1 (en) 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
US8133694B2 (en) 1998-06-25 2012-03-13 Immundiagnostik Ag Functional vitamin D derivatives and method of determining 25-hydroxy- and 1α, 25-dihydroxy vitamin D
US6214376B1 (en) 1998-08-25 2001-04-10 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture
CZ302630B6 (cs) 1998-08-27 2011-08-10 Pharmacia & Upjohn Ab Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
US6139875A (en) 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
WO2000018374A1 (en) 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
EP1119345B1 (en) 1998-10-09 2009-04-29 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
JP3449253B2 (ja) 1998-10-29 2003-09-22 シオノギクオリカプス株式会社 硬質カプセルの製造方法
JP2000206312A (ja) 1998-11-12 2000-07-28 Olympus Optical Co Ltd 光学素子
DK1140012T3 (da) 1998-12-17 2004-07-12 Alza Corp Omdannelse af væskefyldte gelatinekapsler til systemer til kontrolleret frigivelsessystemer ved flere coatinger
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6432936B1 (en) 1999-01-20 2002-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000059513A1 (en) 1999-04-01 2000-10-12 Johns Hopkins University NON-CALCEMIC, ANTIPROLIFERATIVE, TRANSCRIPTIONALLY ACTIVE SULFUR-CONTAINING ANALOGS OF 1α, 25-DIHYDROXY VITAMIN D¿3?
US7648826B1 (en) 1999-04-02 2010-01-19 The Regents Of The University Of California Detecting CYP24 expression level as a marker for predisposition to cancer
DE19916419B4 (de) 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
WO2000072831A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Drugtech Corporation Nutritional formulations
US6340473B1 (en) 1999-07-07 2002-01-22 R.P. Scherer Technologies, Inc. Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same
US6274169B1 (en) 1999-08-02 2001-08-14 Abbott Laboratories Low oxygen content compostions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
US6051567A (en) 1999-08-02 2000-04-18 Abbott Laboratories Low oxygen content compositions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
ES2350822T3 (es) 1999-08-31 2011-01-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cápsulas blandas.
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0007419D0 (en) * 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
US6375981B1 (en) 2000-06-01 2002-04-23 A. E. Staley Manufacturing Co. Modified starch as a replacement for gelatin in soft gel films and capsules
EP2070911A2 (en) 2000-07-18 2009-06-17 Bone Care International, Inc. Stabilized 1Alpha-Hydroxy vitamin D
US6491950B1 (en) 2000-08-07 2002-12-10 Kos Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pharmaceutical composition
BR0113570A (pt) 2000-08-29 2004-07-06 Nisshin Kasei Co Ltd Cápsula rìgida
US6887493B2 (en) 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
US6733783B2 (en) 2000-10-30 2004-05-11 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US6479649B1 (en) 2000-12-13 2002-11-12 Fmc Corporation Production of carrageenan and carrageenan products
JP2002302447A (ja) 2001-04-03 2002-10-18 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 局所投与用癌治療剤
PL366728A1 (en) 2001-05-15 2005-02-07 Warner-Lambert Company Llc Compaction process for manufacture of sodium phenytoin dosage form
EP1410794A1 (en) 2001-07-05 2004-04-21 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Soft capsules
US6870833B2 (en) 2001-07-20 2005-03-22 Net2Phone, Inc. Active voice messaging
US7166585B2 (en) 2001-08-22 2007-01-23 Cytochroma Inc. 24-Sulfur-substituted analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3
US7033996B2 (en) 2001-08-31 2006-04-25 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Method for the treatment of vitamin D related disease
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
PT1436257E (pt) 2001-10-12 2007-05-31 Cytochroma Inc Análogos oxima de calcemia baixa de 1-alfa, 25-di-hidroxivitamina d3
US7056655B2 (en) 2001-11-02 2006-06-06 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
US6524788B1 (en) 2001-11-02 2003-02-25 Thomas L. Cantor Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
ITMI20012366A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
CN100335133C (zh) 2001-11-22 2007-09-05 森下仁丹株式会社 非胶凝状的胶囊膜组合物和使用其所形成的胶囊
GB0128415D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Univ Sheffield Medicaments
EA008072B1 (ru) 2001-12-03 2007-02-27 Новацея, Инк. Фармацевтические составы, содержащие соединения активного витамина d
US6627622B2 (en) * 2002-02-18 2003-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
FR2829142B1 (fr) 2001-12-27 2004-02-13 Ulice Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules ainsi obtenues
US6949256B2 (en) 2002-01-18 2005-09-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin capsule shell formulation
NO20021592D0 (no) 2002-04-04 2002-04-04 Fmc Biopolymer As Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav
AU2003226148A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
AU2003220689A1 (en) 2002-04-10 2003-10-27 Miller, Fred H Multi-phase, multi-compartment capsular system
US7288407B2 (en) 2002-05-02 2007-10-30 Cytochroma, Inc. Stable cytochrome P450 24 (CYP24) expressing cell line and methods and uses thereof
ES2380748T3 (es) 2002-06-13 2012-05-18 Johns Hopkins University Compuestos de 24-sulfoximina vitamina D3
BR0312347A (pt) 2002-07-05 2005-04-12 Temrel Inc Composição farmacêutica oral, usos da espessura de revestimento de um material de revestimento dependente do ph de dissolução, de um material de revestimento, e de um material de polimetacrilato
AR040672A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Glaxo Group Ltd Forma de dosificacion farmaceutica multicomponenete, cuerpo apropiado para ser utilizado en la misma y procedimiento para prepararla
WO2004010981A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
AU2002368245A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Young-Kweon Choi Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof
US20050101576A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
US8999372B2 (en) 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
US20050026877A1 (en) 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
DE20321698U1 (de) 2002-12-16 2008-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats
GB2411116B (en) 2002-12-16 2009-04-29 Teva Pharma Increasing the bioavailability of alendronate by predose administration of alphacalcidol
CA2510228C (en) 2002-12-18 2012-10-30 Johns Hopkins University 25-so2-substituted analogs of 1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3
CA2515641A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Alza Corporation Methods and dosage forms with modified layer geometry
MXPA05011027A (es) 2003-04-14 2005-12-12 Fmc Corp Peliculas de alginato termo-reversibles homogeneas, y capsulas blandas hechas a partir de las mismas.
US7816341B2 (en) 2003-04-14 2010-10-19 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom
US20070032461A1 (en) 2003-04-30 2007-02-08 Bioxell S.P.A. 1,3 Aclyated 24-keto-vitamin d3 compounds and methods of use thereof
WO2004110391A2 (en) 2003-06-16 2004-12-23 Solx, Inc. Shunt for the treatment of glaucoma
ATE536861T1 (de) 2003-06-26 2011-12-15 Control Delivery Sys Inc Bioerodierbare arzneimittelabgabesysteme mit verzögerter freisetzung
AU2003903382A0 (en) 2003-07-03 2003-07-17 Medvet Science Pty Ltd Inhibition of calcitriol mediated cyp24 induction screening for compounds therefor and uses thereof
US20070155664A1 (en) 2003-07-04 2007-07-05 Nycomed Danmark A/S Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use
US20050124591A1 (en) 2003-07-29 2005-06-09 Jin Tian Use of vitamin Ds to treat kidney disease
US20050148557A1 (en) 2003-07-29 2005-07-07 Jin Tian Use of Vitamin Ds to treat kidney disease
EP1663182B2 (en) 2003-09-12 2019-11-20 Amgen Inc. RAPID DISSOLUTION FORMULATION OF CINACALCET HCl
EP1694333A2 (en) 2003-11-25 2006-08-30 Deltanoid Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing body fat using vitamin d compounds
US7427670B2 (en) 2003-12-19 2008-09-23 Cytochroma Inc. Cytochrome P450 24 (CYP24) monoclonal antibody and methods and uses thereof
US20060009425A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
WO2005123120A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Smart Drug Systems Inc. Sustained release vaccine composition
WO2006007323A2 (en) 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20060019933A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 David Boardman Process for preparing stabilized vitamin D
EP1781262A1 (en) 2004-07-29 2007-05-09 Sanofi-Aventis Pharmaceutical multilayer tablet for controlled_release of active ingredients with highly ph-dependent solubility
US8231896B2 (en) 2004-11-08 2012-07-31 R.P. Scherer Technologies, Llc Non-gelatin soft capsule system
CN101316865B (zh) 2004-12-03 2012-01-25 科学与工业研究委员会 由半精制κ角叉菜聚糖制备生物可降解膜的方法
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
US7745226B2 (en) 2005-04-06 2010-06-29 Quest Diagnostics Investments Incorporated Methods for detecting vitamin D metabolites
EP2985026B1 (en) 2005-04-15 2022-08-03 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US20060257481A1 (en) 2005-04-21 2006-11-16 Decode Genetics Ehf. Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy
US9205047B2 (en) 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US20080134937A1 (en) 2005-05-25 2008-06-12 Joo Hwan Yang Cellulose hard capsule enhancing mechanical film strength
AR055099A1 (es) 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
ATE427965T1 (de) 2005-09-29 2009-04-15 Hoffmann La Roche Antikírper gegen 25-hydroxyvitamin d
ITFI20050206A1 (it) 2005-09-30 2007-04-01 Valpharma Sa Composizione farmaceutica a rilascio controllato di venlafaxina cloridrato, e processo per la sua preparazione
EP1945185B1 (en) * 2005-10-12 2016-02-03 Proventiv Therapeutics, LLC Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency
JP5406529B2 (ja) 2005-10-26 2014-02-05 バナー ファーマキャプス， インコーポレイテッド カプセル充墳物としての親油性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム
CN101360485B (zh) 2005-10-26 2013-04-17 班纳制药公司 作为胶囊填充物的基于亲水性载体的双重控释基质系统
EA015170B1 (ru) 2005-11-01 2011-06-30 СиПи КЕЛКО Ю.С., ИНК. Высоковязкие диутановые камеди и способы их получения
WO2007068287A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Laboratoria Qualiphar Sustained release vitamin preparation
MXPA05014091A (es) 2005-12-20 2007-06-20 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de esteroides sinteticos, minerales y el metabolito activo de la vitamina d, 1,25(oh)2d3 (calcitriol) para la prevencion y tratamiento de la osteoporosis y el control de los sintomas de la menopaus
US20070207488A1 (en) 2006-01-31 2007-09-06 Trump Donald L Method for identifying altered vitamin D metabolism
US7528122B2 (en) * 2006-02-02 2009-05-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof
EP1993559B1 (en) * 2006-02-03 2016-06-22 OPKO Renal, LLC Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
GB0606426D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Benzimidazole derivatives
JP2009540053A (ja) 2006-06-06 2009-11-19 エフ エム シー コーポレーション カッパー−２カラギーナン組成物及びそれからつくられた製品
US20080109983A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Kegel, Llc Zero Turning Radius Lane Maintenance Machine
EP2037936B1 (en) 2006-06-21 2014-06-11 Proventiv Therapeutics, LLC Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism
EP1912400A1 (en) 2006-10-10 2008-04-16 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method and apparatus for mobile IP route optimization
WO2008050209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Pfizer Products Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture
US8501717B2 (en) 2007-02-09 2013-08-06 Merck, Sharp & Dohme Corp. Methods to treat and/or prevent mucositis
US8491937B2 (en) 2007-02-15 2013-07-23 Wyeth Llc Stability in vitamin and mineral supplements
WO2008116113A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Electrolock, Inc. Roebel winding with conductive felt
EP2136814A4 (en) 2007-03-21 2012-05-30 Univ Duke MEDICAL KITS AND FORMULATIONS FOR PREVENTING, TREATING OR REDUCING SECONDARY FRACTURES FROM A PREVIOUS FRACTURE
PL2481400T3 (pl) 2007-04-25 2015-04-30 Opko Ip Holdings Ii Inc Sposoby i kompozycje dawki doustnej do kontrolowanego uwalniania związku będącego witaminą D
EP2148685A4 (en) 2007-04-25 2010-07-28 Cytochroma Inc METHODS AND COMPOUNDS FOR THERAPY BASED ON VITAMIN D
WO2008134523A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
ES2403107T3 (es) 2007-04-25 2013-05-14 Cytochroma Inc. Método de tratamiento de insuficiencia y deficiencia de vitamina D
US20090004284A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
KR100836960B1 (ko) 2007-09-07 2008-06-10 주식회사 서울제약 새로운 나이아신 제어방출형 제제
EP2042165A1 (de) 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
WO2009073946A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Multi Formulations Ltd. Particles in a capsule
EA019837B1 (ru) 2008-02-13 2014-06-30 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Применение 25-oh d3 для воздействия на физиологию мышц человека
KR20100126375A (ko) 2008-02-13 2010-12-01 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 비타민 ｄ와 25-하이드록시비타민 ｄ3의 조합물
EA201001288A1 (ru) * 2008-02-13 2011-02-28 ДСМ АйПи АССЕТС Б. В. Лечение гипертонии 25-гидроксивитамином d3
EA018580B1 (ru) 2008-02-13 2013-09-30 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Комбинированное применение 25-гидроксивитамина d3 и витамина d3 для повышения плотности минерального вещества костей и для лечения остеопороза
EP2240182B1 (en) 2008-02-13 2016-06-01 DSM IP Assets B.V. Treating hyperglycemia with 25-hydroxyvitamin d3 and vitamin d
EP3112476B1 (en) 2008-04-02 2023-08-02 EirGen Pharma Ltd. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
PL2321273T3 (pl) 2008-07-24 2015-05-29 Wisconsin Alumni Res Found Podawanie 25-hydroksy-witaminy D3 raz w tygodniu w celu utrzymania podwyższonego stężenia we krwi w stanie równowagi farmakokinetycznej
EP2341899B1 (en) 2008-09-24 2014-12-17 Evonik Röhm GmbH Ph-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
EP2179727B1 (en) 2008-10-27 2013-05-29 Roquette Freres Water insoluble polymer: modified starch derivative-based film coatings for colon targeting
SG171444A1 (en) 2009-01-23 2011-07-28 Acraf Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
CH700543A2 (de) 2009-03-03 2010-09-15 Innogel Ag Film auf Basis von Stärke.
EP2475394B1 (en) 2009-09-10 2019-03-20 DuPont Nutrition USA, Inc. Seamless alginate capsules
IT1396937B1 (it) 2009-11-26 2012-12-20 Bruzzese Formulazioni di bisfosfonati e vitamina d idonee alla somministrazione intermittente per via intramuscolare e sottocutanea
FR2953139B1 (fr) 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
US8101204B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
US8101203B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
SI2552484T1 (sl) 2010-03-29 2020-07-31 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Postopki in sestavki za znižanje ravni paratiroidnega hormona
EP2591354B1 (en) 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20120005228A (ko) 2010-07-08 2012-01-16 주식회사 네비팜 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법
US20130189522A1 (en) * 2010-08-04 2013-07-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Film-forming composition for soft capsules
US20120135103A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Staged Infant Feeding Regimen To Promote Healthy Development And Growth
WO2012076429A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Dsm Ip Assets B.V. Treating conditions associated with increased eotaxin with 25-hydroxyvitamin d3
CN108267602B (zh) 2010-12-28 2020-12-08 未来诊断有限公司 对于维生素d的释放剂
GB2502032B (en) 2011-03-02 2015-03-04 D3 Pharma Ltd Stable Vitamin D3 Composition
EP2700415B1 (en) 2011-04-20 2016-11-30 Suheung Co., Ltd. Non-animal soft capsule shell composition having improved disintegration and shell hardness
JP2014512388A (ja) 2011-04-20 2014-05-22 マイコ・バイオ，インコーポレーテッド 免疫反応を増進するための組成物および方法
CN102771688A (zh) 2011-05-13 2012-11-14 富曼实（上海）商贸有限公司 可食用液体填充的多糖胶囊
US20130085121A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Jianguo Wang Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
WO2014029953A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Cipla Limited Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
PT106978A (pt) 2013-05-31 2014-12-02 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A Composição sólida oral contendo ácido ibandrónico e vitamina d
EP2815745A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Soft shell capsule and process for its manufacture
CN103495176B (zh) 2013-10-26 2015-01-28 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种共混挤出法制备淀粉基软胶囊的方法
CN103520133B (zh) 2013-10-26 2015-02-04 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种淀粉基软胶囊的制备方法
BR112017002526A2 (pt) 2014-08-07 2017-12-05 Opko Ireland Global Holdings Ltd terapia adjuvante com 25-hidroxivitamina d

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1615139A (zh) * 2002-01-15 2005-05-11 Dsmip资产有限公司 25－羟基维生素d3组合物
JP2004175750A (ja) * 2002-11-28 2004-06-24 Kose Corp 皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A comparison of the toxicity of ergocalciferol and cholecalciferol in rhesus monkeys (Macaca mulatta);Hunt R D et al;《The Journal of Nutrition》;19720831;第102卷(第8期);975-986

Also Published As

Publication number Publication date
CA2683628C (en) 2018-03-06
US20100120728A1 (en) 2010-05-13
JP5444212B2 (ja) 2014-03-19
PL2148684T3 (pl) 2013-06-28
KR101495578B1 (ko) 2015-02-25
CA2683628A1 (en) 2009-04-16
WO2009047644A3 (en) 2009-05-28
WO2009047644A2 (en) 2009-04-16
HK1205936A1 (zh) 2015-12-31
EP2148684B1 (en) 2013-01-16
CN104257667A (zh) 2015-01-07
JP5855633B2 (ja) 2016-02-09
US11752158B2 (en) 2023-09-12
JP2010525050A (ja) 2010-07-22
ES2403107T3 (es) 2013-05-14
KR20100017238A (ko) 2010-02-16
DK2148684T3 (da) 2013-04-22
JP2014055184A (ja) 2014-03-27
CN101668532B (zh) 2014-08-20
PT2148684E (pt) 2013-04-19
EP2148684A2 (en) 2010-02-03
CN101668532A (zh) 2010-03-10

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