JPH0892098A - 肺結核治療剤 - Google Patents
肺結核治療剤Info
- Publication number
- JPH0892098A JPH0892098A JP23112894A JP23112894A JPH0892098A JP H0892098 A JPH0892098 A JP H0892098A JP 23112894 A JP23112894 A JP 23112894A JP 23112894 A JP23112894 A JP 23112894A JP H0892098 A JPH0892098 A JP H0892098A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vitamin
- dihydroxyvitamin
- pulmonary tuberculosis
- therapeutic
- active vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】
【目的】新規な肺結核治療剤を提供する。
【構成】活性型ビタミンＤ3 類を有効成分とする肺内投
与用肺結核治療剤。
与用肺結核治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な肺結核治療剤に関
する。詳しくは、本発明は活性型ビタミンＤ3類を有効
成分とした肺内投与用の新規な肺結核治療剤及び／又は
予防剤に関する。
する。詳しくは、本発明は活性型ビタミンＤ3類を有効
成分とした肺内投与用の新規な肺結核治療剤及び／又は
予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】肺結核は結核菌による肺の伝染性疾患で
ある（医学大辞典：南山堂,1978)。感染は結核患者から
の飛沫感染が主であり、ヒトにおいては大半が青年期ま
でに感染するが、発病するのはその数パーセントにすぎ
ない。それにも拘らず我が国においては、1989年現在、
10万人程度が治療中であり、特に近年の年間減少率は４
％と低く、患者の高齢化、発病率の増加など新たな問題
を呈している。
ある（医学大辞典：南山堂,1978)。感染は結核患者から
の飛沫感染が主であり、ヒトにおいては大半が青年期ま
でに感染するが、発病するのはその数パーセントにすぎ
ない。それにも拘らず我が国においては、1989年現在、
10万人程度が治療中であり、特に近年の年間減少率は４
％と低く、患者の高齢化、発病率の増加など新たな問題
を呈している。
【０００３】結核の感染は肺の初感染原発巣とその所属
リンパ節の病変を含めた初期変化群の成立を指し、その
大部分は病変として診断されずに石灰化して治癒する。
ただし、一部の病巣は初感染結核として発病し、後に気
管支を介する管内性転移を起こし、慢性肺結核症のもと
となる新病巣を形成する。
リンパ節の病変を含めた初期変化群の成立を指し、その
大部分は病変として診断されずに石灰化して治癒する。
ただし、一部の病巣は初感染結核として発病し、後に気
管支を介する管内性転移を起こし、慢性肺結核症のもと
となる新病巣を形成する。
【０００４】新病巣は初め白血球や血液の液体成分の滲
出を主とした滲出性病変であるが、やがて中心部は乾酪
壊死に陥り、類上皮細胞、リンパ球、線維芽細胞などで
取り囲まれた浸潤乾酪型病変となる。さらに時日の経過
とともに線維乾酪型病変(被包乾酪巣)に移行し、乾酪巣
の崩壊に引き続いて誘導気管支を介して転移を反復し、
肺全体に拡大する。一方、初期変化群に属するリンパ節
の病変から、結核菌が静脈内に侵入すると各臓器に血行
性転移をきたし、肺に栗粒大の結節が一様に散布する栗
粒結核症を起こす。
出を主とした滲出性病変であるが、やがて中心部は乾酪
壊死に陥り、類上皮細胞、リンパ球、線維芽細胞などで
取り囲まれた浸潤乾酪型病変となる。さらに時日の経過
とともに線維乾酪型病変(被包乾酪巣)に移行し、乾酪巣
の崩壊に引き続いて誘導気管支を介して転移を反復し、
肺全体に拡大する。一方、初期変化群に属するリンパ節
の病変から、結核菌が静脈内に侵入すると各臓器に血行
性転移をきたし、肺に栗粒大の結節が一様に散布する栗
粒結核症を起こす。
【０００５】このように結核の発病は極めて徐々で慢性
の経過をとるので、症状としては微熱、咳、痰、血痰、
るい痩、貧血、寝汗、胸痛などをもたらすものの、患者
の多くはその正確な発病時期を知らないのが常である。
予防法としては濃厚感染の機会を少なくするため開放性
患者の隔離、集団検診による患者の早期発見、早期治療
とともに、ツベルクリン反応陰性者に対するＢＣＧ接
種、ツベルクリン反応陽転者にヒドラジッド（ＩＮＨ）
またはリファンピシン（ＲＦＰ）などの拮抗薬を３〜６
カ月間内服させ、感染後の発病を防止する化学予防が従
来行われてきた。また治療方法としては、長期間の化学
療法が主となるが、それでも排菌陽性の場合は、肺区域
・肺葉切除術などの外科療法がとられる。
の経過をとるので、症状としては微熱、咳、痰、血痰、
るい痩、貧血、寝汗、胸痛などをもたらすものの、患者
の多くはその正確な発病時期を知らないのが常である。
予防法としては濃厚感染の機会を少なくするため開放性
患者の隔離、集団検診による患者の早期発見、早期治療
とともに、ツベルクリン反応陰性者に対するＢＣＧ接
種、ツベルクリン反応陽転者にヒドラジッド（ＩＮＨ）
またはリファンピシン（ＲＦＰ）などの拮抗薬を３〜６
カ月間内服させ、感染後の発病を防止する化学予防が従
来行われてきた。また治療方法としては、長期間の化学
療法が主となるが、それでも排菌陽性の場合は、肺区域
・肺葉切除術などの外科療法がとられる。
【０００６】このような結核において、18世紀頃から魚
肝油の摂取や日光浴の有効性が経験的・疫学的に推奨さ
れており、臨床的には効果を発揮してきた。1940年代
に、その有効性がビタミンＤ3に関与することが報告さ
れて以来(Dowling GSら:Lancet,1,919-922,1946,Macrae
DEら:Br.J.Dermatol.,59,333-338,1947など）、その詳
細が検討されてはいるが、未だ不明の部分が多く、現在
に至っている。
肝油の摂取や日光浴の有効性が経験的・疫学的に推奨さ
れており、臨床的には効果を発揮してきた。1940年代
に、その有効性がビタミンＤ3に関与することが報告さ
れて以来(Dowling GSら:Lancet,1,919-922,1946,Macrae
DEら:Br.J.Dermatol.,59,333-338,1947など）、その詳
細が検討されてはいるが、未だ不明の部分が多く、現在
に至っている。
【０００７】ところで、１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3 、１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ3 、１
α−ヒドロキシビタミンＤ3 などの活性型ビタミンＤ3
類は、小腸でカルシウムの吸収、運搬を促進し、骨で骨
吸収、骨形成を調節し、副甲状腺で副甲状腺ホルモンの
分泌を抑制する作用などを有するホルモンである。した
がって、活性型ビタミンＤ3類が不足し、カルシウムの
吸収が低下している腎不全、骨軟化症に、あるいは骨代
謝異常疾患である骨粗鬆症に、または活性型ビタミンＤ
3類の不足を呈するくる病などの治療に活性型ビタミン
Ｄ3類は使用されてきた。
ミンＤ3 、１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ3 、１
α−ヒドロキシビタミンＤ3 などの活性型ビタミンＤ3
類は、小腸でカルシウムの吸収、運搬を促進し、骨で骨
吸収、骨形成を調節し、副甲状腺で副甲状腺ホルモンの
分泌を抑制する作用などを有するホルモンである。した
がって、活性型ビタミンＤ3類が不足し、カルシウムの
吸収が低下している腎不全、骨軟化症に、あるいは骨代
謝異常疾患である骨粗鬆症に、または活性型ビタミンＤ
3類の不足を呈するくる病などの治療に活性型ビタミン
Ｄ3類は使用されてきた。
【０００８】一方これらの作用とは別に、免疫に関する
細胞、すなわち活性化したリンパ球、マクロファージな
どに活性型ビタミンＤ3類、具体的には１α，２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ3 のレセプターが存在することが発
見されて以来(Tsouklas CDら:Science,224,1438,198
4)、従来のカルシウム代謝とは独立した新しい作用とし
て、免疫担当細胞での作用が注目されている。
細胞、すなわち活性化したリンパ球、マクロファージな
どに活性型ビタミンＤ3類、具体的には１α，２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ3 のレセプターが存在することが発
見されて以来(Tsouklas CDら:Science,224,1438,198
4)、従来のカルシウム代謝とは独立した新しい作用とし
て、免疫担当細胞での作用が注目されている。
【０００９】実際にin vitroの結果ではあるが、活性化
した単球やマクロファージにおいて、２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ3 から１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
や２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 への水酸化が
起きていること(Koeffler HPら:Biochem.Biophys.Res.C
ommun.,127,596-603,1985)や、１α，２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ3レセプタータンパクを発現したヒト単球と
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の生理学的に許容
できる濃度である１０−９モル量をインキュベーション
すると、Mycobacterium tuberculosisに対して阻害がか
かること(Immunology,57,159-163,1986)などが知られて
いる。
した単球やマクロファージにおいて、２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ3 から１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
や２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 への水酸化が
起きていること(Koeffler HPら:Biochem.Biophys.Res.C
ommun.,127,596-603,1985)や、１α，２５−ヒドロキシ
ビタミンＤ3レセプタータンパクを発現したヒト単球と
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の生理学的に許容
できる濃度である１０−９モル量をインキュベーション
すると、Mycobacterium tuberculosisに対して阻害がか
かること(Immunology,57,159-163,1986)などが知られて
いる。
【００１０】一方、Hernandez-Fronteraらは、ビタミン
Ｄの経口摂取量の異なるモルモットを用いて、Mycobact
erium tuberculosisを経気道感染し、in vivo及びin vi
troにて、その抵抗性を評価している(Infect.Immun.,6
1,2116-2121,1993）。その結果、ビタミンＤの経口摂取
量の低いモルモットでは、代謝物である２５−ヒドロキ
シビタミンＤ3 の血漿中レベルが減少していること、皮
膚ツベルクリン反応が遅いこと、タンパク抗原で惹起し
たときの脾臓細胞の増殖に抑制作用があること等を報告
している。彼らはこれらの結果より、経口摂取したビタ
ミンＤは細胞免疫機能に何らかの変化を与えはするもの
の、支配的に有効な効果をもたらさないと結論してい
る。
Ｄの経口摂取量の異なるモルモットを用いて、Mycobact
erium tuberculosisを経気道感染し、in vivo及びin vi
troにて、その抵抗性を評価している(Infect.Immun.,6
1,2116-2121,1993）。その結果、ビタミンＤの経口摂取
量の低いモルモットでは、代謝物である２５−ヒドロキ
シビタミンＤ3 の血漿中レベルが減少していること、皮
膚ツベルクリン反応が遅いこと、タンパク抗原で惹起し
たときの脾臓細胞の増殖に抑制作用があること等を報告
している。彼らはこれらの結果より、経口摂取したビタ
ミンＤは細胞免疫機能に何らかの変化を与えはするもの
の、支配的に有効な効果をもたらさないと結論してい
る。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】以上のように、免疫担
当細胞での新しい作用を介する活性型ビタミンＤ3類の
結核治療剤としてのある程度の有効性が示唆されると同
時に、ビタミンＤの結核治療剤としての可能性を否定す
る報告もなされ、今のところ臨床上、活性型ビタミンＤ
3類、ビタミンＤ等を有効成分とする結核治療剤は提供
されるに至っていないのが現状である。
当細胞での新しい作用を介する活性型ビタミンＤ3類の
結核治療剤としてのある程度の有効性が示唆されると同
時に、ビタミンＤの結核治療剤としての可能性を否定す
る報告もなされ、今のところ臨床上、活性型ビタミンＤ
3類、ビタミンＤ等を有効成分とする結核治療剤は提供
されるに至っていないのが現状である。
【００１２】しかも、結核の中でも最も重篤とされてお
り、抗原を肺から吸入することで誘発される肺結核で
は、経口摂取など全身的に投与したのでは、疾患部位で
ある肺へ、なかでも感染部位である肺組織細胞へ有効か
つ高用量到達させることは不可能である。そのため有効
成分として例えば活性ビタミンＤ3類を用いる場合で
も、当然投与量を増加することが必要となる。その場
合、必要としない他組織への活性ビタミンＤ3類の移行
も当然上昇し、例えば小腸でのカルシウム吸収が促進
し、高カルシウム血症となるなど好ましくない副作用が
出現することは言うまでもない。
り、抗原を肺から吸入することで誘発される肺結核で
は、経口摂取など全身的に投与したのでは、疾患部位で
ある肺へ、なかでも感染部位である肺組織細胞へ有効か
つ高用量到達させることは不可能である。そのため有効
成分として例えば活性ビタミンＤ3類を用いる場合で
も、当然投与量を増加することが必要となる。その場
合、必要としない他組織への活性ビタミンＤ3類の移行
も当然上昇し、例えば小腸でのカルシウム吸収が促進
し、高カルシウム血症となるなど好ましくない副作用が
出現することは言うまでもない。
【００１３】すなわち本発明の目的は、新規な肺結核治
療剤を提供することにある。また本発明の目的は、活性
ビタミンＤ3類を有効成分とする肺投与可能な新規な肺
結核治療剤を提供することにある。
療剤を提供することにある。また本発明の目的は、活性
ビタミンＤ3類を有効成分とする肺投与可能な新規な肺
結核治療剤を提供することにある。
【００１４】さらに本発明の目的は疾患部位である肺組
織に選択的に活性ビタミンＤ3類を高濃度で存在せし
め、その他の疾患部位ではない組織への活性ビタミンＤ
3類の移行が低減化されるかあるいはほとんどなく、そ
の結果として副作用の非常に低減化された、活性ビタミ
ンＤ3類を有効成分とする肺内投与可能な新規な肺結核
治療剤を提供することにある。
織に選択的に活性ビタミンＤ3類を高濃度で存在せし
め、その他の疾患部位ではない組織への活性ビタミンＤ
3類の移行が低減化されるかあるいはほとんどなく、そ
の結果として副作用の非常に低減化された、活性ビタミ
ンＤ3類を有効成分とする肺内投与可能な新規な肺結核
治療剤を提供することにある。
【００１５】さらに本発明の目的は、活性ビタミンＤ3
類を有効成分とする肺内投与用肺結核治療剤とＢＣＧワ
クチンとの組み合せからなる薬効の増強された肺結核治
療剤を提供することにある。
類を有効成分とする肺内投与用肺結核治療剤とＢＣＧワ
クチンとの組み合せからなる薬効の増強された肺結核治
療剤を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究した結果、活性型ビタミンＤ3類
を肺気道内に投与して肺局所においてのみの高濃度・高
用量を実現した場合に、比較的低用量で肺結核に対して
薬効を発現し、しかもこの場合、副作用である小腸での
カルシウム吸収促進や骨での骨吸収活性などが発現しな
いことを知見し、本発明に到達した。またその際、通常
肺結核予防に用いられるＢＣＧワクチンを投与した場
合、その薬効がさらに増強されることも知見し、併せて
本発明に至った。 肺局所疾患のみならず、体内に吸収
させるための、非注射型投与法として、各種の薬物を肺
内投与することは公知である(例えば、顆粒球コロニー
刺激因子の肺内投与として特公表平5-507944に開示)。
薬物が活性型ビタミンＤ3類の場合、肺内投与して喘息
治療に供することは英国特許GB-2260904で開示されてい
る。しかし、喘息と肺結核は病態、疾患機序、患者すべ
てにおいて、明確に区別されており、混在、類推できる
ものではない。しかも、活性型ビタミンＤ3類の肺内投
与が肺結核の治療剤として、高カルシウム血症などの全
身性の副作用なく有効であるという報告は未だかつてな
い。
を解決すべく鋭意研究した結果、活性型ビタミンＤ3類
を肺気道内に投与して肺局所においてのみの高濃度・高
用量を実現した場合に、比較的低用量で肺結核に対して
薬効を発現し、しかもこの場合、副作用である小腸での
カルシウム吸収促進や骨での骨吸収活性などが発現しな
いことを知見し、本発明に到達した。またその際、通常
肺結核予防に用いられるＢＣＧワクチンを投与した場
合、その薬効がさらに増強されることも知見し、併せて
本発明に至った。 肺局所疾患のみならず、体内に吸収
させるための、非注射型投与法として、各種の薬物を肺
内投与することは公知である(例えば、顆粒球コロニー
刺激因子の肺内投与として特公表平5-507944に開示)。
薬物が活性型ビタミンＤ3類の場合、肺内投与して喘息
治療に供することは英国特許GB-2260904で開示されてい
る。しかし、喘息と肺結核は病態、疾患機序、患者すべ
てにおいて、明確に区別されており、混在、類推できる
ものではない。しかも、活性型ビタミンＤ3類の肺内投
与が肺結核の治療剤として、高カルシウム血症などの全
身性の副作用なく有効であるという報告は未だかつてな
い。
【００１７】しかして本発明は、活性型ビタミンＤ2 又
は活性型ビタミンＤ3類を有効成分とする肺内投与用肺
結核治療剤である。また、本発明は活性型ビタミンＤ3
類を有効成分とする肺内投与用の肺結核治療剤とＢＣＧ
ワクチンを組み合わせてなる肺結核治療剤である。
は活性型ビタミンＤ3類を有効成分とする肺内投与用肺
結核治療剤である。また、本発明は活性型ビタミンＤ3
類を有効成分とする肺内投与用の肺結核治療剤とＢＣＧ
ワクチンを組み合わせてなる肺結核治療剤である。
【００１８】本発明に使用される活性型ビタミンＤ３類
としては、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ
3 、なかでも１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカル
シフェノール又はその１水和物（タカルシトール）、１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （カルシトリオー
ル）、カルシポトリオール，２２−オキサカルシトリオ
ール、１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミン
Ｄ3 、１α−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3 、
１α，２５−ジヒドロキシ−２４−オキソビタミン
Ｄ3 、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 −２６，
２３−ラクトン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 −２６，２３−パーオキシラクトン、２６，２６，２
６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ3 、２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ3 、２４−ヒドロキシビタミンＤ3 、２４−オキソビ
タミンＤ3 、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 、
２５−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3 、２５−
ヒドロキシビタミンＤ3 −２６，２３−ラクトン、２５
−ヒドロキシビタミンＤ3 −２６，２３−パーオキシラ
クトン、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 などが挙げられ
る。これらのなかでも本発明の活性型ビタミンＤ3 類と
しては、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ 3
又はタカルシトール、カルシトリオール、１α−ヒドロ
キシビタミンＤ3 、カルシポトリオール等が挙げられ、
特にタカルシトールを好ましいものとして挙げられる。
としては、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ
3 、なかでも１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカル
シフェノール又はその１水和物（タカルシトール）、１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （カルシトリオー
ル）、カルシポトリオール，２２−オキサカルシトリオ
ール、１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミン
Ｄ3 、１α−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3 、
１α，２５−ジヒドロキシ−２４−オキソビタミン
Ｄ3 、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 −２６，
２３−ラクトン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 −２６，２３−パーオキシラクトン、２６，２６，２
６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ3 、２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ3 、２４−ヒドロキシビタミンＤ3 、２４−オキソビ
タミンＤ3 、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 、
２５−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3 、２５−
ヒドロキシビタミンＤ3 −２６，２３−ラクトン、２５
−ヒドロキシビタミンＤ3 −２６，２３−パーオキシラ
クトン、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 などが挙げられ
る。これらのなかでも本発明の活性型ビタミンＤ3 類と
しては、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ 3
又はタカルシトール、カルシトリオール、１α−ヒドロ
キシビタミンＤ3 、カルシポトリオール等が挙げられ、
特にタカルシトールを好ましいものとして挙げられる。
【００１９】本発明に使用される活性型ビタミンＤ2 類
としては、１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ2 、１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ2 、１α，２５，２８−ト
リヒドロキシビタミンＤ2 、１α，２４，２５−トリヒ
ドロキシビタミンＤ2 等が挙げられる。
としては、１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ2 、１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ2 、１α，２５，２８−ト
リヒドロキシビタミンＤ2 、１α，２４，２５−トリヒ
ドロキシビタミンＤ2 等が挙げられる。
【００２０】本発明に使用される活性型ビタミンＤ2 、
Ｄ3 類の量は、個々のビタミンＤ2又はＤ3 の活性によ
り異なるものであり、一概にはいえず、肺内投与により
肺結核に有効で、かつ肺組織からの吸収により、重篤な
高カルシウム血症を招かない、いわゆる治療有効量であ
るが、一例を挙げればヒトの１回投与量は１α，２４−
ジヒドロキシビタミンＤ3 の場合０．１〜１０．０μ
ｇ、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の場合０．
１〜５．０μｇなどである。
Ｄ3 類の量は、個々のビタミンＤ2又はＤ3 の活性によ
り異なるものであり、一概にはいえず、肺内投与により
肺結核に有効で、かつ肺組織からの吸収により、重篤な
高カルシウム血症を招かない、いわゆる治療有効量であ
るが、一例を挙げればヒトの１回投与量は１α，２４−
ジヒドロキシビタミンＤ3 の場合０．１〜１０．０μ
ｇ、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の場合０．
１〜５．０μｇなどである。
【００２１】本発明の活性型ビタミンＤ2 又はＤ3類を
有効成分とする肺内投与用肺結核治療剤は、例えば肺内
投与用吸入剤として肺気道内に投与される。肺内投与用
吸入剤の剤形として例えば吸入粉剤あるいは吸入液剤等
を挙げることができる。
有効成分とする肺内投与用肺結核治療剤は、例えば肺内
投与用吸入剤として肺気道内に投与される。肺内投与用
吸入剤の剤形として例えば吸入粉剤あるいは吸入液剤等
を挙げることができる。
【００２２】吸入粉剤は、有効成分としての活性型ビタ
ミンＤ2 又はＤ3類単独あるいは他の分散補助機能及び
／又は希釈機能を有した基剤との混合物、あるいはガス
などの噴射剤、推進剤で気中分散される形態を指す。
ミンＤ2 又はＤ3類単独あるいは他の分散補助機能及び
／又は希釈機能を有した基剤との混合物、あるいはガス
などの噴射剤、推進剤で気中分散される形態を指す。
【００２３】それらの基剤の具体的な例としては、例え
ば乳糖、マンニトール、デキストラン等の水溶性の単糖
類ないし多糖類；たとえばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例え
ば結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム及びそれらの誘導体などの水
吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキ
シプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、ア
ミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導
体などの水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラ
ビアガム、トラガントガム、グルコマンナン及びそれら
の誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例え
ばポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸及び
その塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエ
チルメタクリレート及びそれらの誘導体などの架橋ビニ
ル重合体類を挙げることができる。
ば乳糖、マンニトール、デキストラン等の水溶性の単糖
類ないし多糖類；たとえばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例え
ば結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム及びそれらの誘導体などの水
吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキ
シプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、ア
ミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導
体などの水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラ
ビアガム、トラガントガム、グルコマンナン及びそれら
の誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例え
ばポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸及び
その塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエ
チルメタクリレート及びそれらの誘導体などの架橋ビニ
ル重合体類を挙げることができる。
【００２４】噴射剤、推進剤としては、例えばクロロフ
ルオロカーボン類、ハイドロフルオロカーボン類、ハイ
ドロカーボン類、ジメチルエーテル、窒素ガスなどを挙
げることができる。
ルオロカーボン類、ハイドロフルオロカーボン類、ハイ
ドロカーボン類、ジメチルエーテル、窒素ガスなどを挙
げることができる。
【００２５】本発明の活性型ビタミンＤ2 又はＤ3類を
有効成分とする吸入粉剤は、例えば一回使用量がカプセ
ルなどに充填され使用時に中身が取り出される形態でも
よく、使用時に貯蔵槽から一回量が分注・投与されるマ
ルチドースの形態でもよい。いずれも吸気によって有効
成分である活性型ビタミンＤ2 又はＤ3類が気中分散さ
れる粉末吸入器により投与されることができる。また大
豆レシチン、トリオレイン酸ソルビタンなどの界面活性
剤を適量混合し、フロンなどのエアロゾル用噴射剤、推
進剤に懸濁することによって、活性型ビタミンＤ2 又は
Ｄ3類が気中分散される定量噴霧式（粉末）吸入器によ
っても投与されることができる。
有効成分とする吸入粉剤は、例えば一回使用量がカプセ
ルなどに充填され使用時に中身が取り出される形態でも
よく、使用時に貯蔵槽から一回量が分注・投与されるマ
ルチドースの形態でもよい。いずれも吸気によって有効
成分である活性型ビタミンＤ2 又はＤ3類が気中分散さ
れる粉末吸入器により投与されることができる。また大
豆レシチン、トリオレイン酸ソルビタンなどの界面活性
剤を適量混合し、フロンなどのエアロゾル用噴射剤、推
進剤に懸濁することによって、活性型ビタミンＤ2 又は
Ｄ3類が気中分散される定量噴霧式（粉末）吸入器によ
っても投与されることができる。
【００２６】本発明の活性型ビタミンＤ3類は肺内投与
が可能とされる１０μｍよりも小さい粒径であることが
望ましい。粒径が０．５〜５μｍの範囲内で規定するこ
とができればさらに望ましい。肺へ薬物を送達するのに
最も重要な因子は粒子径であり、通常１０μｍ以上の粒
子は口腔、鼻腔内に捕捉されて沈着してしまうため１０
μｍ以下が好ましい。
が可能とされる１０μｍよりも小さい粒径であることが
望ましい。粒径が０．５〜５μｍの範囲内で規定するこ
とができればさらに望ましい。肺へ薬物を送達するのに
最も重要な因子は粒子径であり、通常１０μｍ以上の粒
子は口腔、鼻腔内に捕捉されて沈着してしまうため１０
μｍ以下が好ましい。
【００２７】本発明の活性型ビタミンＤ3類を有効成分
とする吸入粉剤は、カプセルや吸入器への付着と粒子同
士の凝集防止のため（分散補助機能）、また活性型ビタ
ミンＤ3類が微量でカプセル充填などの過程で重量偏差
が大きくなるのを抑えるため（希釈機能）に、乳糖、グ
ルコース、デキストラン、マンニトール、麦芽糖などの
担体を用いることができる。担体粒子は３０〜１５０μ
ｍの大きさが好ましく、活性型ビタミンＤ3類との混合
比率は薬物の必要量によって決定される。活性型ビタミ
ンＤ3類と担体の混合は容器回転式や機械撹拌式の混合
機によって行うことができる。その他分散性の向上や容
器付着性改善のため滑択剤などを混合することができ
る。さらに我々は、特定のセルロース低級アルキルエー
テル類と薬物とを含んでなる吸入用微粒子及びその製造
法（ＷＯ９３／２５１９８号明細書）を開示している
が、それらの技術も本発明の吸入粉剤として応用するこ
ともできる。
とする吸入粉剤は、カプセルや吸入器への付着と粒子同
士の凝集防止のため（分散補助機能）、また活性型ビタ
ミンＤ3類が微量でカプセル充填などの過程で重量偏差
が大きくなるのを抑えるため（希釈機能）に、乳糖、グ
ルコース、デキストラン、マンニトール、麦芽糖などの
担体を用いることができる。担体粒子は３０〜１５０μ
ｍの大きさが好ましく、活性型ビタミンＤ3類との混合
比率は薬物の必要量によって決定される。活性型ビタミ
ンＤ3類と担体の混合は容器回転式や機械撹拌式の混合
機によって行うことができる。その他分散性の向上や容
器付着性改善のため滑択剤などを混合することができ
る。さらに我々は、特定のセルロース低級アルキルエー
テル類と薬物とを含んでなる吸入用微粒子及びその製造
法（ＷＯ９３／２５１９８号明細書）を開示している
が、それらの技術も本発明の吸入粉剤として応用するこ
ともできる。
【００２８】吸入液剤は、有効成分としての活性型ビタ
ミンＤ3類を単独あるいは適当な添加剤により水に可溶
化または懸濁化し、ネブライザーなどを用いて、液滴と
して気中分散される形態を指す。液剤中には活性型ビタ
ミンＤ3類の他に界面活性剤、防腐剤、安定化剤、矯臭
剤、緩衝剤、等張化剤などを添加してもよい。したがっ
て、本発明の活性型ビタミンＤ2 又はＤ3類が従来公知
の脂肪乳剤製造法（例えばＷＯ８９／０２２６５号明細
書参照）によりリピッドマイクロスフェアの形態で水性
媒質中に懸濁化されていてもよい。
ミンＤ3類を単独あるいは適当な添加剤により水に可溶
化または懸濁化し、ネブライザーなどを用いて、液滴と
して気中分散される形態を指す。液剤中には活性型ビタ
ミンＤ3類の他に界面活性剤、防腐剤、安定化剤、矯臭
剤、緩衝剤、等張化剤などを添加してもよい。したがっ
て、本発明の活性型ビタミンＤ2 又はＤ3類が従来公知
の脂肪乳剤製造法（例えばＷＯ８９／０２２６５号明細
書参照）によりリピッドマイクロスフェアの形態で水性
媒質中に懸濁化されていてもよい。
【００２９】かかる界面活性剤としては、例えば非イオ
ン性、カチオン性、アニオン性界面活性剤であり、例え
ば大豆レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、ポリソル
ベート８０などである。すなわち添加剤として具体的に
は、界面活性剤としては、例えばトリオレイン酸ソルビ
タン、ポリソルベート８０などを；防腐剤としては、例
えば塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム化
合物類、パラオキシ安息香酸エステル類、フェノール、
クロロブタールなどを；保存剤としては例えばステアリ
ン酸、アスコルビン酸ステアレートなどを；矯臭剤とし
ては、例えばメントール、柑橘香料などを；緩衝剤とし
ては、例えばリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などを；張
化剤としては、例えば食塩、ブドウ糖などを、挙げるこ
とができる。
ン性、カチオン性、アニオン性界面活性剤であり、例え
ば大豆レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、ポリソル
ベート８０などである。すなわち添加剤として具体的に
は、界面活性剤としては、例えばトリオレイン酸ソルビ
タン、ポリソルベート８０などを；防腐剤としては、例
えば塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム化
合物類、パラオキシ安息香酸エステル類、フェノール、
クロロブタールなどを；保存剤としては例えばステアリ
ン酸、アスコルビン酸ステアレートなどを；矯臭剤とし
ては、例えばメントール、柑橘香料などを；緩衝剤とし
ては、例えばリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などを；張
化剤としては、例えば食塩、ブドウ糖などを、挙げるこ
とができる。
【００３０】本発明の活性型ビタミンＤ2 又はＤ3類の
吸入液剤は、通常発生する液滴の粒径が0.５〜5.0μm程
度と小さい喘息治療用のネブライザーを用いて投与され
ることが望ましい。
吸入液剤は、通常発生する液滴の粒径が0.５〜5.0μm程
度と小さい喘息治療用のネブライザーを用いて投与され
ることが望ましい。
【００３１】本発明の活性型ビタミンＤ2 又はＤ3類
は、通常肺結核治療に用いられるＢＣＧワクチンと併せ
て投与される場合、その薬効はさらに増強される。ＢＣ
Ｇワクチンとの組み合せは必ずしも活性型ビタミンＤ3
類の投与と同時、同一方法である必要はなく、したがっ
て投与経路も肺内投与に限らず、皮下注射、筋肉内注射
など特に限定されることはない。
は、通常肺結核治療に用いられるＢＣＧワクチンと併せ
て投与される場合、その薬効はさらに増強される。ＢＣ
Ｇワクチンとの組み合せは必ずしも活性型ビタミンＤ3
類の投与と同時、同一方法である必要はなく、したがっ
て投与経路も肺内投与に限らず、皮下注射、筋肉内注射
など特に限定されることはない。
【００３２】本発明に用いることのできるＢＣＧワクチ
ンとしては、従来公知の例えばヒト型菌（Mycobacteriu
m tuberculosis）ウシ型菌（Ｍ bouis）トリ型菌（Ｍ a
vium）などに対するＢＣＧワクチンを挙げることができ
る。その投与量としては、臨床有効量とされる量が選ば
れる。一例を挙げればＢＣＧ伝研株もしくは竹尾株由来
の乾燥ワクチンの場合、ゼラチンを加えた生理食塩水で
ＢＣＧ０．４ｍｇ／０．１ｍｌとした溶液が皮内投与量
となる。
ンとしては、従来公知の例えばヒト型菌（Mycobacteriu
m tuberculosis）ウシ型菌（Ｍ bouis）トリ型菌（Ｍ a
vium）などに対するＢＣＧワクチンを挙げることができ
る。その投与量としては、臨床有効量とされる量が選ば
れる。一例を挙げればＢＣＧ伝研株もしくは竹尾株由来
の乾燥ワクチンの場合、ゼラチンを加えた生理食塩水で
ＢＣＧ０．４ｍｇ／０．１ｍｌとした溶液が皮内投与量
となる。
【００３３】かくして本発明により活性型ビタミンＤ2
又はＤ3類を有効成分とする肺内投与用の新規な肺結核
治療剤が提供され、肺組織に選択的に有効成分を高濃度
で存在せしめ、かつ肺組織以外への組織への有効成分の
移行かつ低減化されるか又はほとんどないことによっ
て、副作用の極めて低減化された肺結核治療剤が提供さ
れる。また、かかる肺結核治療剤とＢＣＧワクチンとの
組み合せからなる薬効の増強された肺結核治療剤が提供
される。
又はＤ3類を有効成分とする肺内投与用の新規な肺結核
治療剤が提供され、肺組織に選択的に有効成分を高濃度
で存在せしめ、かつ肺組織以外への組織への有効成分の
移行かつ低減化されるか又はほとんどないことによっ
て、副作用の極めて低減化された肺結核治療剤が提供さ
れる。また、かかる肺結核治療剤とＢＣＧワクチンとの
組み合せからなる薬効の増強された肺結核治療剤が提供
される。
【００３４】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を詳述するが、
これは本発明を説明するために記載するものであって、
本発明を限定するものではない。
これは本発明を説明するために記載するものであって、
本発明を限定するものではない。
【００３５】［実施例１］ ＜２μｇ／５ｍｇ／カプセルのＤＰＩ＞微細状に粉砕し
て粒子径０．５〜５．０μｍとした１α，２４（Ｒ）−
ジヒドロキシコレカルシフェロールの１水和物（タカル
シトール）２０．０ｍｇを日本薬局方乳糖５０ｇ（粒子
径３７〜１４０μｍ：１００〜４００メッシュ）と均一
に混合し、硬カプセルに充填した。これにより、２μｇ
／５ｍｇ／１カプセルに相当する製剤１０，０００カプ
セルが得られた。このカプセルは粉末吸入器を使用して
穴を空けることができるようになっているので、カプセ
ル内容物を吸入することができる。
て粒子径０．５〜５．０μｍとした１α，２４（Ｒ）−
ジヒドロキシコレカルシフェロールの１水和物（タカル
シトール）２０．０ｍｇを日本薬局方乳糖５０ｇ（粒子
径３７〜１４０μｍ：１００〜４００メッシュ）と均一
に混合し、硬カプセルに充填した。これにより、２μｇ
／５ｍｇ／１カプセルに相当する製剤１０，０００カプ
セルが得られた。このカプセルは粉末吸入器を使用して
穴を空けることができるようになっているので、カプセ
ル内容物を吸入することができる。
【００３６】［実施例２］ ＜２μｇ／２５０μｌ／１噴射のＭＤＩ＞微細状に粉砕
して粒子径０．５〜５．０μｍとした６０．０ｍｇをソ
ルビタントリオレート４．０ｇ及びフレオン（Ｆｒｅｏ
ｎ登録商標１１）３００ｇに約１０℃で混合し、塊状化
しないように懸濁させた。こうして得られた懸濁液を続
いて１．３６ｋｇの安全な噴射剤混合物（Ｆｒｅｏｎ登
録商標１１、登録商標１１４）に−５０℃の温度で加
え、混合物を均一にした。冷却したまま、アルミニウム
缶に充填し、直ちに一定量バルブで封をした。これによ
り、２．０μｇ／２５０μｌ／１噴射３００噴射分の缶
が１００缶得られた。
して粒子径０．５〜５．０μｍとした６０．０ｍｇをソ
ルビタントリオレート４．０ｇ及びフレオン（Ｆｒｅｏ
ｎ登録商標１１）３００ｇに約１０℃で混合し、塊状化
しないように懸濁させた。こうして得られた懸濁液を続
いて１．３６ｋｇの安全な噴射剤混合物（Ｆｒｅｏｎ登
録商標１１、登録商標１１４）に−５０℃の温度で加
え、混合物を均一にした。冷却したまま、アルミニウム
缶に充填し、直ちに一定量バルブで封をした。これによ
り、２．０μｇ／２５０μｌ／１噴射３００噴射分の缶
が１００缶得られた。
【００３７】［実施例３］ ＜４μｇ／２ｍｌの吸入液剤＞１．０ｍｇに卵黄レシチ
ン１５ｇ、大豆油１２０ｇを加え、４０〜７５℃で加熱
撹拌して、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシ
フェロール（タカルシトール）を溶解した。これに注射
用蒸留水９００ｍｌを加え、次いで日本薬局方グリセリ
ン２４ｇを添加して、２０〜４０℃の注射用蒸留水で全
量を１，０００ｍｌとし、ホモミキサーで粗乳化した。
これをマントンーガウリン型ホモジナイザーを用いて、
１段目１２０ｋｇ／ｃｍ2、合計圧５００ｋｇ／ｃｍ2加
圧下で１０回通過させ、乳化してリピッドマイクロスフ
ェアとし、最後に水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを
５〜７に調整した。注射用アンプルに２．０ｍｌずつ窒
素下充填し、吸入用液剤とした。これにより、１α，２
４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール（タカル
シトール）４．０μｇ／２．０ｍｌ／１アンプルに相当
するネブライザー用吸入液剤５００本が得られた。
ン１５ｇ、大豆油１２０ｇを加え、４０〜７５℃で加熱
撹拌して、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシ
フェロール（タカルシトール）を溶解した。これに注射
用蒸留水９００ｍｌを加え、次いで日本薬局方グリセリ
ン２４ｇを添加して、２０〜４０℃の注射用蒸留水で全
量を１，０００ｍｌとし、ホモミキサーで粗乳化した。
これをマントンーガウリン型ホモジナイザーを用いて、
１段目１２０ｋｇ／ｃｍ2、合計圧５００ｋｇ／ｃｍ2加
圧下で１０回通過させ、乳化してリピッドマイクロスフ
ェアとし、最後に水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを
５〜７に調整した。注射用アンプルに２．０ｍｌずつ窒
素下充填し、吸入用液剤とした。これにより、１α，２
４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフェロール（タカル
シトール）４．０μｇ／２．０ｍｌ／１アンプルに相当
するネブライザー用吸入液剤５００本が得られた。
【００３８】［実施例４］本実施例は肺結核動物モデル
を用いて、in vitro及びin vivoにて活性型ビタミンＤ3
類の吸入肺内投与の有効性を示したものである。
を用いて、in vitro及びin vivoにて活性型ビタミンＤ3
類の吸入肺内投与の有効性を示したものである。
【００３９】実験動物にはハートレー系モルモット
（♂，体重２５０〜４００ｇｗｔ）を用いた。実験開始
２週間前より、モルモット推奨摂取量１，１８０ＩＵ／
ｋｇ／ｄａｙのビタミンＤを含む粉餌を食餌として与
え、水は自由に摂取できる環境下で馴化した。実験は動
物を表１に示す４群に分類し、図１に示すプロトコール
に従って行った。
（♂，体重２５０〜４００ｇｗｔ）を用いた。実験開始
２週間前より、モルモット推奨摂取量１，１８０ＩＵ／
ｋｇ／ｄａｙのビタミンＤを含む粉餌を食餌として与
え、水は自由に摂取できる環境下で馴化した。実験は動
物を表１に示す４群に分類し、図１に示すプロトコール
に従って行った。
【００４０】
【表１】
【００４１】ワクチン非投与群（Ｉ，II群）には生理食
塩水０．１ｍｌを、ワクチン投与群（III，IV群）には
M.bovis ＢＣＧワクチン１０３個／０．１ｍｌ生理食
塩水懸濁液を、各々左鼠径部に皮下注射し、このときを
実験開始とした。活性型ビタミンＤ3類非投与群（Ｉ，I
II群）には生理食塩水２．０ｍｌを、活性型ビタミンＤ
3類投与群（II，IV群）には実施例３で作製した含有リ
ピッドマイクロスフェア吸入液剤（２．０μｇ／ｍｌ）
の２０倍希釈溶液をネブライザーを用いて、各々毎日吸
入投与し、以後４週間繰り返した。実験開始１週間後、
各群（Ｉ〜IV群）のモルモットにM.Tuberculosis Ｈ３
７Ｒｖ（５〜１０個）ネブライザーを用いて、吸入投与
・感染させ、肺結核の感染病態とした。
塩水０．１ｍｌを、ワクチン投与群（III，IV群）には
M.bovis ＢＣＧワクチン１０３個／０．１ｍｌ生理食
塩水懸濁液を、各々左鼠径部に皮下注射し、このときを
実験開始とした。活性型ビタミンＤ3類非投与群（Ｉ，I
II群）には生理食塩水２．０ｍｌを、活性型ビタミンＤ
3類投与群（II，IV群）には実施例３で作製した含有リ
ピッドマイクロスフェア吸入液剤（２．０μｇ／ｍｌ）
の２０倍希釈溶液をネブライザーを用いて、各々毎日吸
入投与し、以後４週間繰り返した。実験開始１週間後、
各群（Ｉ〜IV群）のモルモットにM.Tuberculosis Ｈ３
７Ｒｖ（５〜１０個）ネブライザーを用いて、吸入投与
・感染させ、肺結核の感染病態とした。
【００４２】＜皮膚ツベルクリン反応＞実験開始より４
週間後（感染３週間後）、１００ツベルクリンＵの精製
抗原タンパク溶液０．１ｍｌを右腹部に皮内注射し、２
４時間後のツベルクリン反応を測定した。ツベルクリン
反応は剃毛したツベルクリン反応部位の径を測定するこ
とで評価した。各群で得られた結果を表２に示す。表２
から本発明の活性化ビタミンＤ3類を有効成分とする肺
内投与用肺結核治療剤（II群）では皮膚ツベルクリン反
応が抑制されていること、組み合せた場合（IV群）には
皮膚ツベルクリン反応が相乗的に抑制されていることが
判る。
週間後（感染３週間後）、１００ツベルクリンＵの精製
抗原タンパク溶液０．１ｍｌを右腹部に皮内注射し、２
４時間後のツベルクリン反応を測定した。ツベルクリン
反応は剃毛したツベルクリン反応部位の径を測定するこ
とで評価した。各群で得られた結果を表２に示す。表２
から本発明の活性化ビタミンＤ3類を有効成分とする肺
内投与用肺結核治療剤（II群）では皮膚ツベルクリン反
応が抑制されていること、組み合せた場合（IV群）には
皮膚ツベルクリン反応が相乗的に抑制されていることが
判る。
【００４３】
【表２】
【００４４】＜脾臓細胞増殖抑制＞皮膚ツベルクリン反
応評価後、ペントバルビタール麻酔下、脾臓を摘出し、
ＲＰＭＩ１６４０メディウム(Irvine Scientific,USA)
にてホモジナイズした。２×１０5個／ウェルの脾臓細
胞を含むリンパ細胞懸濁液１００μｌに精製抗原タンパ
ク溶液（２５μｇ／ｍｌ）１００μｌを添加し、５％Ｃ
Ｏ2環境下３７℃で４日間インキュベーションした。そ
の培養メディウム５０μｌに１．０μＣｉのトリチウム
ラベルチミジンを添加して、さらに６時間培養した。そ
の後、液体シンチレーションカウンターを用いて取込み
量を測定した。各群で得られた結果を表３に示す。表３
から、本発明の肺結核治療剤（II群、IV群）は脾臓細胞
増殖抑制作用を有すること、また本発明の活性型ビタミ
ンＤ3 類を有効成分とする肺結核治療剤をＢＣＧワクチ
ンと組み合せた場合（IV群）には脾細胞増殖抑制作用に
おいて相乗的作用が見られることが判る。
応評価後、ペントバルビタール麻酔下、脾臓を摘出し、
ＲＰＭＩ１６４０メディウム(Irvine Scientific,USA)
にてホモジナイズした。２×１０5個／ウェルの脾臓細
胞を含むリンパ細胞懸濁液１００μｌに精製抗原タンパ
ク溶液（２５μｇ／ｍｌ）１００μｌを添加し、５％Ｃ
Ｏ2環境下３７℃で４日間インキュベーションした。そ
の培養メディウム５０μｌに１．０μＣｉのトリチウム
ラベルチミジンを添加して、さらに６時間培養した。そ
の後、液体シンチレーションカウンターを用いて取込み
量を測定した。各群で得られた結果を表３に示す。表３
から、本発明の肺結核治療剤（II群、IV群）は脾臓細胞
増殖抑制作用を有すること、また本発明の活性型ビタミ
ンＤ3 類を有効成分とする肺結核治療剤をＢＣＧワクチ
ンと組み合せた場合（IV群）には脾細胞増殖抑制作用に
おいて相乗的作用が見られることが判る。
【００４５】
【表３】
【００４６】＜血漿中カルシウム濃度＞実験開始より、
毎日４週間、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカル
フェロール（タカルシトール）を吸入投与したモルモッ
トの血漿中カルシウム濃度を測定したところ、１０．２
ｍｇ／ｄｌであり、一般的な正常値９．６ｍｇ／ｄｌと
有意な差はみられなかった。
毎日４週間、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシコレカル
フェロール（タカルシトール）を吸入投与したモルモッ
トの血漿中カルシウム濃度を測定したところ、１０．２
ｍｇ／ｄｌであり、一般的な正常値９．６ｍｇ／ｄｌと
有意な差はみられなかった。
【００４７】以上の結果により、肺結核感染モデル動物
において、活性型ビタミンＤ3類の吸入肺内投与が有効
であることがin vivo及びin vitroで確認され、さらに
この場合副作用である、高カルシウム血症などは観察さ
れなかった。
において、活性型ビタミンＤ3類の吸入肺内投与が有効
であることがin vivo及びin vitroで確認され、さらに
この場合副作用である、高カルシウム血症などは観察さ
れなかった。
【図１】図１は実施例１の肺結核動物モデルにおける本
発明の肺結核治療剤の評価のためのプロトコールを示
す。
発明の肺結核治療剤の評価のためのプロトコールを示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ａ６１Ｋ 31/59 39:04） (72)発明者 藤井 隆雄 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (10)
- 【請求項１】 活性型ビタミンＤ2 又は活性型ビタミン
Ｄ3類を有効成分とする肺内投与用肺結核治療剤及び／
又は予防剤。 - 【請求項２】 活性型ビタミンＤ3類が１α，２４−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3 （カルシフェロール）、カルシポトリオー
ル，２２−オキサカルシトリオール、１α，２４，２５
−トリヒドロキシビタミンＤ3 、１α−ヒドロキシ−２
４−オキソビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒドロキシ−
２４−オキソビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3 −２６，２３−ラクトン、１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 −２６，２３−パーオキシラク
トン、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフ
ルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 、２５
−ヒドロキシビタミンＤ3、２４−ヒドロキシビタミン
Ｄ3 、２４−オキソビタミンＤ3 、２４，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 、２５−ヒドロキシ−２４−オキソ
ビタミンＤ3 、２５−ヒドロキシビタミンＤ3 −２６，
２３−ラクトン、２５−ヒドロキシビタミンＤ3 −２
６，２３−パーオキシラクトン、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ3 からなる群から選ばれる一種または二種以上で
ある請求項１項記載の肺結核治療剤及び／又は予防剤。 - 【請求項３】 活性型ビタミンＤ2 類が１α−ジヒドロ
キシ−ビタミンＤ2、１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ2 、１α，２５，２８−トリヒドロキシビタミンＤ
2 、１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ2 か
らなる群から選ばれる一種または二種以上である請求項
１項記載の肺結核治療剤。 - 【請求項４】 形態が、製薬的に不活性な担体とからな
る医薬品組成物である請求項１記載の肺結核治療剤及び
／又は予防剤。 - 【請求項５】 医薬品組成物が、吸入粉剤である請求項
４記載の肺結核治療剤及び／又は予防剤。 - 【請求項６】 活性型ビタミンＤ2 又は活性型ビタミン
Ｄ3類が、１０μｍより小さい粒径を有する粒状物であ
る請求項４記載の肺結核治療剤。 - 【請求項７】 活性型ビタミンＤ2 又は活性型ビタミン
Ｄ3類が、０．５〜５μｍの粒径を有する粒状物である
請求項５記載の肺結核治療剤及び／又は予防剤。 - 【請求項８】 医薬品組成物が、吸入液剤である請求項
４記載の肺結核治療剤及び／又は予防剤。 - 【請求項９】 吸入液剤が、水性媒質中の溶液または懸
濁液である請求項８記載の肺結核治療剤及び／又は予防
剤。 - 【請求項１０】 ＢＣＧワクチンとの組み合わせからな
る請求項１記載の肺結核治療剤及び／又は予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23112894A JPH0892098A (ja) | 1994-09-27 | 1994-09-27 | 肺結核治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23112894A JPH0892098A (ja) | 1994-09-27 | 1994-09-27 | 肺結核治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892098A true JPH0892098A (ja) | 1996-04-09 |
Family
ID=16918728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23112894A Pending JPH0892098A (ja) | 1994-09-27 | 1994-09-27 | 肺結核治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0892098A (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001507702A (ja) * | 1996-12-31 | 2001-06-12 | インヘイル・セラピューティックス・システムズ・インコーポレテッド | 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物 |
| EP1123921A4 (en) * | 1998-10-23 | 2003-08-20 | Teijin Ltd | VITAMIN D 3 DERIVATIVES? AND MEDICINES FOR INFLAMMATORY RESPIRATORY DISEASES CONTAINING THEM |
| JP2008528565A (ja) * | 2005-01-31 | 2008-07-31 | ブレス リミテッド | ネブライザー処方物 |
| US8207149B2 (en) | 2007-04-25 | 2012-06-26 | Cytochroma, Inc. | Method for treating secondary hyperparathyroidism in CKD |
| US8329677B2 (en) | 2006-06-21 | 2012-12-11 | Cytochroma, Inc. | Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism |
| US8426391B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-04-23 | Proventiv Therapeutics, Llc | Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 |
| US8592401B2 (en) | 2007-04-25 | 2013-11-26 | Proventiv Therapeutics, Llc | Methods and compounds for vitamin D therapy |
| US9861644B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-09 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Stabilized modified release vitamin D formulation and method of administering same |
| US10220047B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| US10302660B2 (en) | 2008-04-02 | 2019-05-28 | Opko Renal, Llc | Methods useful for vitamin D deficiency and related disorders |
| US11173168B2 (en) | 2016-03-28 | 2021-11-16 | Eirgen Pharma Ltd. | Methods of treating vitamin D insufficiency in chronic kidney disease |
| US11672809B2 (en) | 2010-03-29 | 2023-06-13 | Eirgen Pharma Ltd. | Methods and compositions for reducing parathyroid levels |
| US11752158B2 (en) | 2007-04-25 | 2023-09-12 | Eirgen Pharma Ltd. | Method of treating vitamin D insufficiency and deficiency |
| US11801253B2 (en) | 2007-04-25 | 2023-10-31 | Opko Renal, Llc | Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease |
-
1994
- 1994-09-27 JP JP23112894A patent/JPH0892098A/ja active Pending
Cited By (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001507702A (ja) * | 1996-12-31 | 2001-06-12 | インヘイル・セラピューティックス・システムズ・インコーポレテッド | 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物 |
| EP1123921A4 (en) * | 1998-10-23 | 2003-08-20 | Teijin Ltd | VITAMIN D 3 DERIVATIVES? AND MEDICINES FOR INFLAMMATORY RESPIRATORY DISEASES CONTAINING THEM |
| JP2008528565A (ja) * | 2005-01-31 | 2008-07-31 | ブレス リミテッド | ネブライザー処方物 |
| US10213442B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-02-26 | Opko Renal, Llc | Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 |
| US11911398B2 (en) | 2006-02-03 | 2024-02-27 | Opko Renal, Llc | Treating Vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 |
| US11007204B2 (en) | 2006-02-03 | 2021-05-18 | Opko Renal, Llc | Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 |
| US8906410B2 (en) | 2006-02-03 | 2014-12-09 | Opko Health, Inc. | Oral dosage form of 25-hydroxyvitamin D |
| US8426391B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-04-23 | Proventiv Therapeutics, Llc | Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 |
| US9943530B2 (en) | 2006-02-03 | 2018-04-17 | Opko Renal, Llc | Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 |
| US9913852B2 (en) | 2006-06-21 | 2018-03-13 | Opko Ireland Global Hodlings, Ltd. | Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism |
| US10668089B2 (en) | 2006-06-21 | 2020-06-02 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism |
| US9402855B2 (en) | 2006-06-21 | 2016-08-02 | Opko Renal, Llc | Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism |
| US8329677B2 (en) | 2006-06-21 | 2012-12-11 | Cytochroma, Inc. | Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism |
| US9498486B1 (en) | 2007-04-25 | 2016-11-22 | Opko Renal, Llc | Method for controlled release oral dosage of a vitamin D compound |
| US8361488B2 (en) | 2007-04-25 | 2013-01-29 | Cytochroma Inc. | Methods and compositions for controlled release oral dosage of a vitamin D compound |
| US9918940B2 (en) | 2007-04-25 | 2018-03-20 | Opko Renal, Llc | Methods for controlled release oral dosage of a vitamin D compound |
| US11752158B2 (en) | 2007-04-25 | 2023-09-12 | Eirgen Pharma Ltd. | Method of treating vitamin D insufficiency and deficiency |
| US9408858B2 (en) | 2007-04-25 | 2016-08-09 | Opko Renal, Llc | Method for treating secondary hyperparathyroidism in CKD |
| US8207149B2 (en) | 2007-04-25 | 2012-06-26 | Cytochroma, Inc. | Method for treating secondary hyperparathyroidism in CKD |
| US11154509B2 (en) | 2007-04-25 | 2021-10-26 | Eirgen Pharma Ltd. | Methods for controlled release oral dosage of a vitamin D compound |
| US8778373B2 (en) | 2007-04-25 | 2014-07-15 | Opko IP Holdings II, Inc. | Methods for controlled release oral dosage of a vitamin D compound |
| US9925147B2 (en) | 2007-04-25 | 2018-03-27 | Opko Renal, Llc | Method for treating secondary hyperparathyroidism in CKD |
| US11801253B2 (en) | 2007-04-25 | 2023-10-31 | Opko Renal, Llc | Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease |
| US8592401B2 (en) | 2007-04-25 | 2013-11-26 | Proventiv Therapeutics, Llc | Methods and compounds for vitamin D therapy |
| US10302660B2 (en) | 2008-04-02 | 2019-05-28 | Opko Renal, Llc | Methods useful for vitamin D deficiency and related disorders |
| US11672809B2 (en) | 2010-03-29 | 2023-06-13 | Eirgen Pharma Ltd. | Methods and compositions for reducing parathyroid levels |
| US9861644B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-09 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Stabilized modified release vitamin D formulation and method of administering same |
| US10357502B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-07-23 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Stabilized modified release vitamin D formulation and method of administering same |
| US10350224B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-07-16 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Stabilized modified release vitamin D formulation and method of administering same |
| US10300078B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-28 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Stabilized modified release vitamin D formulation and method of administering same |
| US11253528B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-02-22 | Eirgen Pharma Ltd. | Stabilized modified release Vitamin D formulation and method of administering same |
| US10493084B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-12-03 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| US11738033B2 (en) | 2014-08-07 | 2023-08-29 | Eirgen Pharma Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| US10220047B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| US11007205B2 (en) | 2014-08-07 | 2021-05-18 | Eirgen Pharma Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| US11173168B2 (en) | 2016-03-28 | 2021-11-16 | Eirgen Pharma Ltd. | Methods of treating vitamin D insufficiency in chronic kidney disease |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2548056B2 (ja) | Ｉ型糖尿病に係る自己免疫疾患の抑制および予防用製剤 | |
| FI123580B (fi) | Mometasonifuroaatin käyttö ilmatiehye- ja keuhkosairauksien hoitamiseen tarkoitetun kuivajauheinhalaatioformulaation valmistuksessa | |
| McShane et al. | Ciprofloxacin dry powder for inhalation (ciprofloxacin DPI): technical design and features of an efficient drug–device combination | |
| JP6095891B2 (ja) | ２５−ヒドロキシビタミンｄ３を含む経口剤形、及び、その経口剤形を週１回ヒトに投与することを含む方法 | |
| JP2019528320A (ja) | 特発性肺線維症による慢性咳の治療のためのクロモリン組成物 | |
| JP2007533697A (ja) | グルココルチコイド救急治療用の医薬組成物 | |
| JPH0892098A (ja) | 肺結核治療剤 | |
| KR20010042531A (ko) | 랄록시펜의 폐 및 경비 전달 | |
| JPH03167120A (ja) | 呼吸疾患治療薬 | |
| RU2685706C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие 15-гэпк, и способы лечения астмы и заболеваний легких с их применением | |
| JPWO2007046347A1 (ja) | 筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬 | |
| JP2021529771A (ja) | クロモリンナトリウムおよびα−ラクトースの粉末製剤 | |
| JPH03167119A (ja) | 呼吸疾患治療薬 | |
| JP2019531308A (ja) | 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物 | |
| JP2023113852A (ja) | 進行性のｂｐｄの処置のための肺サーファクタント及びステロイドを含む処置的組み合わせ物 | |
| WO2021168173A1 (en) | Methods and compositions for treating viral respiratory infections | |
| WO2022116792A1 (zh) | 一种用于治疗肺结核的异烟肼干粉吸入剂 | |
| JP2003512329A (ja) | シクレソニド含有粘膜投与用医薬組成物 | |
| US20050220722A1 (en) | Method of decreasing fasting sugars and weight gains in diabetic patients | |
| JP2003533472A (ja) | 吸入用インスリン製剤 | |
| BG107596A (bg) | Фармацевтичен състав на салметерол и флутиказон пропионат | |
| Sweeney et al. | Anti-allergy and anti-asthma drugs: disposition in infancy and childhood | |
| JP2021505631A (ja) | 慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置における３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの使用 | |
| KR20030094377A (ko) | 에어로졸화 인슐린을 사용한 2형 당뇨병의 예방 방법 | |
| US20230145555A1 (en) | Composition comprising resveratrol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20040629 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20041207 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |