JP2003533472A - 吸入用インスリン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １０−４０％インスリンおよび９０−６０％糖類の混合物を有する粒子を含む微粒子組成物が、患者の肺への送達に特に適切である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、肺への投与による全身的送達に適し、優れた安定性を持つインスリ
ン製剤に関する。

【０００２】 治療物質の吸入用製剤について広範な関心が現在持たれている。特に、吸入剤
による送達のための乾燥粉末として適当な治療物質を製剤することに多くの努力
がなされてきた。

【０００３】 典型的には、製剤をつくるのに、多糖類やクエン酸塩などの賦形剤の存在下で
活性物質を乾燥し、乾燥過程または保存中における安定性を高める。

【０００４】 インスリンは、吸入により肺に投与できる治療物質の典型的な例である。その
市販品は、亜鉛と複合した六量体として、低濃度の懸濁液または溶液で一般に提
供されている。このような製剤を安定に保つのに冷凍を必要とする。結晶性亜鉛
インスリンは中性のｐＨで安定である。乾燥末も冷凍を必要とする。

【０００５】 ＣＡ-Ａ-２１３６７０６は、インスリン（他の多くのもののうち）などの医薬
物質および担体を噴霧乾燥して得られる生成物を開示する。実施例４は、ヒト・
インスリン、大豆レシチン、乳糖の清澄溶液について噴霧乾燥を開示する。

【０００６】 ＷＯ-Ａ-９７３５５６２は、インスリンと多糖類の溶液について噴霧乾燥を開
示する。この組合せの目的は、肺での優れた沈着のために好ましい範囲の大きさ
の噴霧乾燥微粒子を得ることにある。実施例１および３において、噴霧乾燥のた
めのインスリン溶液を、多糖類と組合せる前に、塩酸中に亜鉛インスリンを溶解
し、ついでＮａＯＨを加えてｐＨ７.２として作製している。噴霧乾燥のための
溶液はそれぞれ、インスリンと塩を合わせた重量を基にして、２５および６ｍｇ
／ｍｌインスリンと少なくとも５.５／７.２％ＮａＣｌを含有する。

【０００７】 ＷＯ-Ａ-９５２４１８３は主に、インスリンおよび担体物質、典型的には糖類
を、噴霧乾燥により得られる微粒子の無定形粉末の形態で含有する乾燥粉末に関
する。さらに、実験の部において、この微粒子の性質を多糖類の有無で比較して
いる。噴霧乾燥のためのインスリン溶液の調製には、亜鉛インスリンをクエン酸
緩衝液にｐＨ６.７±０.３で、固体含量７.５ｍｇ／ｍｌまで溶解している。粉
末は１０％ＲＨで容器に保持される。種々の理由から、この実験は再現できない
。すなわち、クエン酸塩はｐＨ３.０−６.２で緩衝性であり、ｐＨ６.７ではな
い；結晶性インスリンはｐＨ６.２クエン酸塩において、ＮａＯＨによるｐＨ７.
４への調整の前または後でも溶解しない；いずれの場合も、アルカリの添加につ
いて具体化されていない。

【０００８】 先行技術で開示された種々のインスリン製剤があるが、製剤の改善の必要があ
るとなお認識されている。特に、肺経路で投与されたとき、バイオアベイラビリ
ティを改善するような製剤についてである。

【０００９】発明の要旨 本発明は、インスリンと糖類の特定の比率がバイオアベイラビリティを改善し
、もって肺での送達に非常に有用であるとの予想外の発見に基づく。

【００１０】 本発明の第１態様において、肺送達のための微粒子組成物が１０−４０％イン
スリンと９０−６０％糖類の混合物を有する粒子を含む。最も好ましい製剤にお
いて、混合物は２０％インスリンと８０％トレハロースである。

【００１１】図面の説明 本発明を下記の図面を参照して説明する。 図１は、種々の時間における全血糖値を示す。 図２は、種々の時間における血漿糖値を示す。

【００１２】発明の説明 本発明は、肺送達のためのインスリンおよび適当な糖類の新しい製剤を提供す
る。この製剤は当技術分野で知られている適切な方法で調製できる。その方法は
、特に、糖類とインスリンの適当な濃度の溶液を噴霧乾燥することを含む。

【００１３】 インスリンはいかなる適当な形態でもあり得る。例えば、インスリンは単量体
または六量体の形態であり得る。亜鉛インスリンおよび他の形態のインスリンも
本発明の範囲内である。例えば、リスプロ（lispro）インスリン、適切な治療作
用を発揮するインスリンの断片がある。

【００１４】 糖類成分は肺投与に適切である。糖類は単糖、二糖または多糖であり得る。特
に、糖ラクトース、スクロース、トレハロースが好ましい。シクロデキストリン
を含む他の糖類も使用できる。

【００１５】 糖類の混合物を使用して糖類成分を作り得る。これは保存時の結晶化を防ぐ利
点がある。ひとつの実施態様において、糖類成分は多糖とトレハロースの混合物
である。別の実施態様において、糖類成分はプルランとトレハロースの混合物で
ある。修飾された糖類も本発明の範囲内にある。例えば、トレハロース誘導体を
微粒子組成物の部分として使用できる。他の適当な糖類は、当業者に明らかであ
り、また国際特許公開ＷＯ-Ａ-９６／０３９７８（出典明示により本明細書の一
部とする）に開示されている。好ましい糖類は、非誘導の単糖およびニ糖である
。

【００１６】 糖類は生理的に許容されるべきものである。粒子を製造するのに使用する方法
に応じて、高いガラス転移（Ｔｇ）温度を有する糖類の使用が望ましいことがあ
る。噴霧乾燥を用いる場合、噴霧乾燥装置の入口および出口での温度よりも高い
Ｔｇ温度を有する糖類の使用が好ましい。さもないと、糖類が熔融して、装置の
入口および出口に固着する。さらに、高いＴｇを有する糖類の使用が好ましいの
は、保存時、特に室温での保存時における粒子の安定性を維持するのに役立つか
らである。従って、４０℃以上のＴｇが好ましく、７０℃以上がさらに好ましい
。

【００１７】 粒子の調製は、残留水分が最小になり、そして粒子が無定形になるように行う
。残留水分の含量は５％未満が好ましい。残留水分の測定は既知の方法で実施で
きる。

【００１８】 粒子を製造する好ましい方法は噴霧乾燥であるが、他の適当な方法も当業者に
明らかである。例えば、凍結乾燥を使用でき、得られた凍結乾燥物を粉砕して肺
送達に望ましい大きさの粒子をつくる。噴霧-凍結-乾燥法も使用でき、その概要
は継続中の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０１／００８３４に記載されている。製剤
をつくる他の方法に、限定でないが、空気乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、共沈澱
、スーパークリティカル流体法がある。

【００１９】 粒子は固体溶解または固体分散として調製できる。固体溶解を必要とするとき
、インスリンを国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０２０２３のように調製できる
。あるいは、インスリンを糖類マトリクス中に分散されたナノ粒子として調製で
きる。

【００２０】 インスリンおよび糖類の成分に加えて、少量の追加成分も存在し得る。例えば
、極少量の塩または微量元素が存在し得る。

【００２１】 インスリンと糖類の混合物は、インスリンが１０−４０％、糖類が９０−６０
％である。好ましくは、混合物は、インスリンが１５−３０％、糖類が８５−７
０％であり、さらに好ましくはインスリンが１５−２０％、糖類が８５−８０％
である。最も好ましくは、混合物は、インスリンが約２０％、糖類が約８０％で
ある。

【００２２】 微粒子組成物は患者の肺への送達を意図する。組成物の送達のための装置は既
知であり、当業者に明らかであろう。好ましい送達システムは、受動的乾燥粉末
吸入器（ＤＰＩ）であり、すべて患者の呼吸動作によって乾燥末形態の粒子を肺
に導入する。しかし、他の送達装置も使用できる。例えば、粉末を患者に送達す
るためのメカニズムを必要とする能動的吸入器も使用できる。用量測定吸入器（
ＭＤＩ）を用いる送達のために、粒子を製剤できる。この吸入器は通常、装置か
ら粒子を押し出すための高圧プロペラントを必要とする。

【００２３】 粒子は、直径が好ましくは０.１−１５μｍ、さらに好ましくは０.５−５μｍ
、最も好ましくは１−３μｍである。粒子は固体または多孔性形態にあり得る。

【００２４】 微粒子組成物が生理的に有効な量で製剤されるべきことは十分に理解できるで
あろう。すなわち、単位用量形態で送達される場合、所望の応答が得られるのに
十分な量のインスリンである。主に乾燥粉末吸入器での送達のために粒子を用い
るので、単位用量は、１回の呼吸動作で患者に送達される粒子について予め定め
た量を含む。指針のためのみであるが、１単位量は約１ｍｇ−１５ｍｇ、好まし
くは５ｍｇ−１０ｍｇの粒子である。インスリン粒子の送達は、主に糖尿病の処
置を目的とする。 下記の実施例は本発明を説明する。

【００２５】 実施例 この試験の目的は、吸入経路による投与後の、４種の新規のインスリン乾燥粉
末製剤のバイオアベイラビリティを決定することである。各試験製剤を５匹のイ
ヌに投与し、血漿インスリン値および全血糖値を測定した。皮下投与された市販
のインスリン製剤（Ｅ）と比較して、バイオアベイラビリティを評価した。吸入
投与は外科的につくられた気管瘻孔を経て行い、肺の細気管支へ直接入るように
した。試験した製剤を表１に示す。

【００２６】 表１

【表１】

【００２７】 ４種の試験物質Ａ−Ｄ（吸入投与）をガラスバイアル中の噴霧乾燥粉末製剤と
して準備し、製剤Ｅ（皮下投与）を液体として準備した。製剤Ａ−Ｄを暗所に室
温で保存し、製剤Ｅを＋４℃で保存した。

【００２８】 製剤Ｅ（Humulin S）を１００ＩＵ／ｍｌ溶液として供給した。試験のパイロ
ット相に要する用量は１.５ＩＵ／イヌである。必要とする Humulin S が少量の
ために、この製剤を注射用滅菌水に溶解し、投与のための正しい用量レベルとし
た。

【００２９】 試験は２相で行った。パイロット相とそれに続く本試験である。 パイロット試験 基礎データを得るために、１匹のイヌ（１Ｍ）に市販のインスリン製剤（Humu
lin S）を皮下投与し（１.５ＩＵ）、血糖値およびインスリン値を約４時間にわ
たり測定した。

【００３０】 本試験 本試験には５匹のイヌ（動物２−６）を用いた。最初に、各イヌにインスリン
を皮下投与し（１.５ＩＵ）、比較の血漿インスリン値および全血糖値を得た。
最小２−３日のウォッシュ・アウト期間後に、各イヌに４種のインスリン製剤の
１つを無作為の順序で、外科的につくられた気管瘻孔を経て送達されるエアゾル
球の直接吸入法（７.５ＩＵ）により投与した。残る３種のインスリン製剤を同
様に約２日の間隔をおいて投与した。気管瘻孔は、投与の約２週間前にイヌに全
身麻酔を施して外科的につくった。

【００３１】 検査用量についての投与を表２に示す。 インスリンの投与量は、充填した全インスリンから投与装置に残るインスリン
量を差し引いて算出した。送達された実際のインスリン単位は、インスリンの各
ｍｇが２８.６単位に等価であるとの仮定を基にして計算した。

【００３２】 表２

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【００３３】 動物の健康状態および処置に対する反応を１日に少なくとも２回観察した。処
置日に、投与中の処置に対する反応を継続的に、および投与後の約４時間まで一
定の間隔で観察した。体重を週に１回記録し、食物消費を毎日記録した。一連の
血液サンプルを処置の各日に得て、血漿インスリン値および全血糖値を測定した
。

【００３４】 結果 パイロット試験 製剤Ｆの皮下経路での投与（１.５ＩＵ／イヌ）後に、全血糖値について適当
な低下を、対応する血漿インスリン値の増加とともに得た。

【００３５】 本試験 得られた値は、全４種の製剤について投与量における可変の程度を表すようで
ある。記録された範囲（投与単位）は、製剤Ａ：６−１０、製剤Ｂ：４−６、製
剤Ｃ：３−７、製剤Ｄ：２−１３であった。

【００３６】 処置日およびその後のウオッシュ・アウト期間に有害な臨床的症状を認めなか
った。体重および食物消費は試験期間を通じて満足すべきものであった。バイオ
アベイラビリティ検査によると、全製剤において全血糖値の顕著な低下およびイ
ンスリン値の相関的増加があった。この糖の低下およびインスリンの増加は、２
０％と８０％トレハロースの製剤Ｄで最も著しかった。

【００３７】 糖の測定 製剤についての平均糖値を図１にグラフで示す。 糖の値は全製剤について着実に低下し、最も低い値は投与後約４５分で生じた
。この低下は、皮下経路での製剤Ｅの投与後に得られた低下に比較すると、製剤
Ｄで最も顕著であった。

【００３８】 製剤についての平均インスリン値を図２にグラフで示す。 糖値の低下は、すべての各製剤で処置したイヌについて、インスリン値の増加
に相関した。吸入されたインスリン製剤は作用の開始および下降が早く、一方、
皮下投与は比較的持続性の反応を示した。この増加は、皮下経路での製剤Ｅの投
与後に得られた増加に比較すると、製剤Ｄで最も顕著であった。増加のピークは
、吸入経路で投与されたすべての製剤について投与後１０−２０分で生じた。吸
入された製剤ＡとＣは、同じような結果を示し、非常に類似する応答パターンで
あった。

【００３９】 曲線下面積（ＡＵＣ）について直線台形公式を用いて、すべての平均インスリ
ン血中濃度のデータから値を算出した。その値を表３に示す。

【００４０】 表３

【表７】 ＊＝１.５単位の皮下投与（製剤Ｅ）に比較して

【００４１】 投与された量の標準化後で、製剤Ｄ（２０％亜鉛インスリンおよび８０％トレ
ハロース）が最も高いＡＵＣを提供するようであり、ついで製剤Ｂ、Ｃ、Ａの順
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、種々の時間における全血糖値を示す。

【図２】 図２は、種々の時間における血漿糖値を示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年３月１５日（２００２．３．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA93 BB27 CC30 DD67 EE39 FF32 FF34 FF68 4C084 AA03 BA02 BA08 BA20 BA23 BA44 CA62 DB34 MA05 MA41 MA56 NA10 NA11 ZC35

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １０−４０％インスリンおよび９０−６０％糖類の混合物を
   有する粒子を含む、肺送達のための微粒子組成物。
2. 【請求項２】 インスリンが亜鉛のないインスリンである、請求項１の組成
   物。
3. 【請求項３】 インスリンが単量体形態にある、請求項１または２の組成物
   。
4. 【請求項４】 混合物が１５−３０％インスリンおよび８５−７０％糖類で
   ある、請求項１−３の方法。
5. 【請求項５】 混合物が１５−２０％インスリンおよび８５−８０％糖類で
   ある、請求項１−４の方法。
6. 【請求項６】 混合物が約２０％インスリンおよび約８０％糖類である、請
   求項１−５の方法。
7. 【請求項７】 糖類がトレハロースである、請求項１−６の方法。
8. 【請求項８】 糖類がシクロデキストリンである、請求項１−７の組成物。
9. 【請求項９】 粒子が０.１−１５μｍの大きさである、請求項１−８の組
   成物。
10. 【請求項１０】 粒子が無定形である、請求項１−９の組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１−１０の組成物を含む、肺経路による治療物質の
    送達のための装置。