JPS59163313A - 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 - Google Patents

経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物

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JPS59163313A
JPS59163313A JP58037244A JP3724483A JPS59163313A JP S59163313 A JPS59163313 A JP S59163313A JP 58037244 A JP58037244 A JP 58037244A JP 3724483 A JP3724483 A JP 3724483A JP S59163313 A JPS59163313 A JP S59163313A
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peptide
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insulin
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嘉樹 鈴木
Kunio Sekine
関根　邦男
Tsuneji Nagai
永井　恒司
Yuji Nishimoto
西本　裕二
Naoki Nanbu
南部　直樹
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    • A61K9/0043—Nose
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は経鼻投与用のペプチドホルモン類組成物に関す
る。更に詳しくは、インシュリン。
カルシトニノ、デスモプレシンなどのペブ・チドホルモ
ン類を凍結乾燥せしめたものと、結晶性セルロースなど
の水吸収性の基剤とからたる粉末状組成物であって、鼻
腔内に噴霧投与したとき、効率よくペプチドホルモン類
が吸収される経葵投与用のペプチドホルモン類組成物に
関する。
従来技術 インシュリン、カルシトニンなどのペプチドホルモンは
、分子量が大きくまたペプシン、トリプシンあるいはキ
モトリプシンなどのｉ自分解酵素によって分解されやす
いため経口投与では有効に薬理効果を発揮できず、従っ
て注射剤としてのみ投与が行わｌている。
しかしながら注射剤による投与は苦痛を伴うため、他の
種々の投与方法が試みられている。
例えば、サリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル
酸ナトリウム、５−メトキシサリチル酸などのサリチル
ｅ訪導体を吸収促進剤として用いた層剤による簡腸内投
与法（Ｊ　、　Ｐｌ＋ａｒｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３３，３３４（１９８１）　）
などがある。コレ以外の方法として気管内投与（Ｄｉａ
ｌ〕ｅｔｅｓ　、　２ｎ　。
５５２’、　（１９７１））　、点眼投与（糖尿病学会
抄集、２３７゜（１９７４））などの方法が検討されて
いる。
しかしながら、いずれの方法も注射に比べて高投与量が
必要ｔ、（こと、また吸収が変動しやすいといつ難点が
あるため、現在においてまだ実用化に到っているものは
ほとんどない。
一方、鼻粘膜投与に関する試みとして、吸収促進剤と（
−てグリココール醪ナトリウムなどの界面活性剤を用い
たインシュリンの酸性水溶液の経鼻投与法が知られてい
る（　Ｄｉａｂｅｔｅｌｌ、　２７゜２９６　、　（１
９７８）　）。
しかしながら、この方法においても、鼻粘膜より薬物が
十分に効率よく吸収されるとは言い難いものである。
発明の目的 本発明は、ペプチドホルモン類を鼻粘膜より効率よく吸
収せしめることができ、かつ濃腔内に投与するのに好適
な粉末状のペプチドホルモン類組成物を提供す２）こと
にある。
発明の構成及び効果 本発明者らは、インシュリンなどのペプチドホルモン類
を鼻粘膜より助出的に吸収せしめることができ、かつ鼻
１控内へ投与するのに好適な経鼻投与用のペプチドホル
モン類製剤を得ることを目的として鋭意研究した結果、
凍結乾燥せしめたペプチドホルモン類と、水吸収性の基
剤とからなる粉末状組成物であって、かつその粒子の粒
子径が特定の範囲にある組成物が上記した如き目的を達
成し４０ることを見出し本発明に到達したものである。
すなわち、本発明は、凍結乾燥せしめたペプチドホルモ
ン類と、水吸収性の基剤とからなる粉末状組成物であっ
て、その９（）重ｉ％以上の粒子が有効粒子径ｌＯ〜２
５０Ｓりｏ’／の間にある経鼻投与用ペプチドホルモン
類組成物である。
本発明で用いるペプチドホルモンとして、分子量が３０
０〜３００，０００の範囲であるペプチドホルモン類が
丼粘膜より吸収され易いという点で好ましい。好ましい
ペプチドホルモン類の具体例としては、例えばインシュ
リン、７ンジオテンシン、バンプレシン、デスモブレシ
ン、フェリブレシン、プロチレリン、黄体形成ホルモン
放出ホルモン、コルチコト口ピン、プロラクチン、ツマ
トロピン、サイロトロピン、黄体体形成ホルモン、カル
シトニン、カリクレイン。
バラサイリン、グルカゴン、オキシトシン、力゛ストリ
ン、セクレチン、血清性性腺刺激ホルモン、成長ホルモ
ン、インターフェロン、インターｆｆｌイギン、グロブ
リン、ヒスタグロブリン。
リン千カイン、リゾ千−ム、つａギナーゼ、エリトロ７
Ｊ−】−チノ、トランスフェリ７＋　血液ｍ　固因子、
唾液腺ボルモン及びこれらの化学修飾化合物ブ、ｒどが
挙げられる。
なかでもカルシト二ノ、インスリン、バンプレンン、テ
スモブレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、成Ｊ）
ホルモン、オキシトシン、インターフェロンが好支しく
、’１％にカルシトニン。
バンプレシン、デスモブレシン、・ｆノスリン。
黄体形成ホルモン放出ホルモン、・ｆノ〃−フエロンが
好ましい。
本発明ではかかるペプチドホルモン類を凍結乾燥せしめ
たものが用いられる。凍結乾燥は退席の方法を適用才ろ
ことによって行われる。すな１）ち、ペプチドホルモン
類を水に溶解せしめ次いで凍結し、水蒸気圧以下の減圧
にて水を昇華させて除き、粉末状で得ることによって行
われろ、。
例えば−１ンシユリンを凍結乾燥するには、希塩酸など
の酸性水溶液にインシュリンを溶解せしめ凍結、昇華せ
しめて凍結乾燥を行う。また凍結乾燥する匹に、ペプチ
ドホルモン類の安定化を図るため、あるいは安定化と共
に増椅剤とし、て人血清アルブＳン、マンニトール、ソ
ルビ１−ル、アミノ内１ｔ′設、シ′ミノ酸、九冒化ナ
トリウム、リン脂質などを添加してイｊつてもよい。
本発明のペプチドホルモン類組成物は凍結乾燥して得ら
れるペプチドホルモン類と水吸収性の基部とからなる。
ここで用いられる水ψに収性θ）ノ１：２剤としては、
政粉類、セル【Ｉ−ス類、糖類。
タン°バク知、カム順、ビニル弗自体などが好ましいも
σ）として米げられる。澱粉類としては、デキストリン
　−１）−イクロデキストリン、＃粉エステル、ヒドロ
キシプロピル澱粉、カルポキシメ手ル澱粉の如き澱粉エ
ーテル：あるいは架橋Ｍｅ　、’５’ｊ　、　　アミロ
ース、アミロペクチンｔ（どが挙げられる。セルロー人
類としては結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、１ニドａキシプａピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルヒドロキシエチルセルロース、カルポキシメ千
ルールａ−ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、カルボキシメチルセルロースカルシ゛ラムｔ、「どが
あげられる。糖題としては、乳糖、マンニトール、マル
トース９よどカ／ｌ−）　ケラれる。タンパク質として
は、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウムなどがあ
げられる。ビニル重合体としてはポリビニルアルコール
、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクｌ）ル酸カリウ
ム、ポリアクリル酸アンモニウム、カルボキシビニルポ
リマー、架橋ポリアクリル酸塩、ポリビニルピロリドン
、ポリヒドロキシ工手ルメタアク１１レートなどがあげ
られろ。
これらの水吸収性の基剤の中でも、特に、デーＹ−スト
リン、サイクロデギストリノ、結晶セルロース、メ千ル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース。
カルボキシメチルセルロース、乳糖、ポリアクリル酸塩
、架橋ポリアクリル酸塩が好ましく、その中で本特に結
晶セルロース、デキス）　ＩＩン。
メチルセルａ−ス、ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、　乳ｓ、　架橋ポリアクリ
ル酸塩が好ましい。
水吸収性の基剤の使用量は、用いるペプチドホルモン類
の種類などによって異なり、−概圧は言えないが、通常
ペプチドホルモンに対して０．１重量倍以上の範囲、特
に１重量倍以上、更には５重量倍以上の範囲が好ましい
。
本発明の組成物は、凍結乾燥せしめて得られるペプチド
ホルモン類と、水吸収性の基剤とからなり粉末状の形態
にあるという特徴を有するものである。更に本発明の粉
末状組成物の粒子の９０重重量板上が有効粒子径１０〜
２５０ミクロンの間にあるものである。
凍結乾燥せしめて得られるペプチドホルモン類と水吸収
性の基剤とからなる粉末状の組成物であって、その９０
重重量板上の粒子が有効粒子径ｔｏ〜２５０ミクーンの
間にある本発明Ｏｆｆ！Ａ投与用ペプチドホルモン類組
成物にあっては、その形態が粉末状であり、鼻腔内に粉
末状に噴霧するに際し粒度範囲が適切であるが故に鼻腔
内に広く分布し、かつ液状物と異なり鼻腔内粘液の流動
性を増すこともなく付着局所に滞留し、鼻粘膜より発温
される粘液を吸収して膨潤もしくは溶解して、ペプチド
ホルモン類な放出するが故に局所に於ける薬物濃度が高
く維持され、それ故局所滞留性が高くなり高い吸収性を
示すものと理解される。
本発明の粉末状組成物は、上記の如くその９０重量％以
上の粒子が有効粒子径１０〜２５０ミクロンの間にある
。かかる範囲の粒子径の粒子とすることによって、上述
した如く、鼻腔内に投与したとき鼻粘膜上に広く分布し
、付着局所によく滞留するようになるとともに、更に粉
剤どして鼻孔を通して鼻腔内に噴梓されたとき、効率よ
く鼻腔内に投与することができる。
有効粒子径１０ミクロンより小さな粒子が１０重量％よ
り多い量を占めるものでは、噴霧などの方法によって投
与し−た時に、肺まで到達したり、あるいは噴霧した際
鼻孔外へ散逸するものが多くなる。また付着局所に於け
る薬物濃度が高く維持されに（い。一方有効粒子径２５
０ミクロンを超える粒子が１０重量％より多い量を占め
るものでは、鼻腔内へ投与したとき、御粘膜上に付着し
ても粘膜から離れ易く、薬物の局所滞留性が低くなるた
め好ましくない。特にその９０ｖｆｆ１％以上の粒子の
有効粒子径が２０〜１５０ミクロンの間にあるものが好
ましい。
本発明の上記の如き粒度分布を持つ組成物は、上記粒度
分布を有する限り、水吸収性の基剤と凍結乾燥したペプ
チドホルモン類が独立の粒子を形成し、ていてもよく、
水吸収性の基剤の表面上に凍結乾燥したペプチドホルモ
ン類が付着していてもよく、また水吸収性の基剤の粒子
内にペプチドホルモン類が区別された相を形成して分散
していてもよく、あるいは水吸収性基剤の粒子内にペプ
チドホルモン類が廁好な分散状態で緊密に分散していて
もよい。
水吸収性の基剤と凍結乾燥したペプチドホルモン類とが
独立した粒子を形成、しているか又は水吸収性の基剤の
表面上に凍結乾燥したペプチドホルモン類が付着してい
る本発明の組成物は水吸収性基剤に凍結乾燥したペプチ
ドホルモン類を加え、機械的に混合し次いで篩過して９
０重量％以上の粒子が有効粒子径１０〜２５０ミクロン
からなる組成物を得ることにより製造することが出来る
。
水吸収性の基剤の粒子内にペプチドホルモン類が区別さ
れた相を形成して分散しているかあるいは水吸収性基剤
の粒子内にペプチドホルモン類が良好な分散状態で緊密
に分散している本発明の組成物は次のようにして得られ
る。ペプチドホルモン類の凍結乾燥品を、水吸収性の基
剤と機械的に混合し、次いで得られた混合物を加圧して
圧縮し、得られた圧縮物を粉砕し、篩過して９０重量％
以上の粒子が有効粒子径ｌＯ〜２５０Ｓクロンからなる
組成物な得ることによって製造される。
本発明にあっては、凍結乾イ４■したペプチドホルモン
類を用いる方法とともに、ペプチドホルモン類を凍結乾
燥する際に水溶性でかつ水吸収性の基剤を添加して得ら
れる凍結乾燥品を使用する方法も採用することができる
。この場合にはペプチドホルモン類が水溶性でかつ水吸
収性の基剤の粒子中に分散せしめられた形態となり最終
的に得られる組成物は徐放性を有するものとなる。
しかして、本発明ではペプチドホルモン類と水溶性でか
つ水吸収性の基剤との混合物を凍結乾燥せしめて得られ
る組成物と水吸収性の基剤とからなる粉末状組成であっ
て、その９０重量％以上の粒子が有効粒子径１０〜２５
０ミクロンの間にある経鼻投与用ペプチドホルモン類組
成物が同様に提供される。
ここて・使用される水溶性でかつ水吸収性の基剤として
は、例えばポリアクリル酸ナトリウム。
などのポリアクリル酸塩類；メチルセルロース。
ヒトミキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、など
のセルロース低級アルキルエーテル類；ポリビニルピロ
リドン、アミロース。
プルランなどが挙げら」する。なかでもポリアクリル酸
ナト１ノウム、メチルセルａ−ス、ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリビニルピロリドンが特に好ましい。水溶性でかつ水
吸収性の基剤の使用量は、通常ペプチドホルモン類に対
して０．１重量倍以上、特に１重量倍以上が好ましい。
水溶性でかつ水吸収性の基剤とペプチドホルモン類とを
凍結乾燥せしめるには、例えば必要に応じて水溶液のＰ
Ｈを変化せしめてペプチドホルモン類を水に溶解せしめ
次いで水溶性でかつ水吸収性の基剤を溶解せしめて、均
一に混合し次いで凍結乾燥する方法で行われる。
得られろ凍結乾燥品は、前述した如き方法によって、水
吸収性の基剤と温合し、前述した粒子径の範囲内とする
ことによって経負投与用の組成物とすることができる。
本発明の粉末状組成物は、製作１と１ての物性。
外観あるいは臭を改良する等のため、必要に応じ、公知
の滑沢剤、結合剤、稀釈剤９着色剤。
矯臭剤、保存剤、界面活性剤等の１稗又け２種以上を含
んでいてもよい。滑沢ハ１１としては、例えば、タルク
、ステアリン酸およびその塩、ワックス類等；結合剤と
しては、例えばデンプン。
デキストリン、トラガント、ゼラチン、下りビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール等；稀釈剤としては、デ
ンプン、結晶セ；ＬＣＩ−ス、ｆキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、無水リン酸カルシウム等；
矯具剤としては、メ°ノトール、カンキツ香料等があげ
られる。
界面活性剤としては生理学的に無害であるものであれば
いずれのものも使用可能であるが、ソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレ
ングリセリン脂肪酸エステル類、シヨ糖脂肪酸エステル
類、グリコール酸およびその１Ｍ類、ポリオキンコーチ
Ｚ／ン７ノ１．ギ／１．ニーフル類ｔ、ｃ　トカｌ）ｆ
　−ｉ　Ｌ　＜　用いられる。その他、安定化剤、吸収
促進剤を（Ｊｌ用するこンもできる。
本発明の組成物は、そのまま単位投与形態の粉剤とすイ
、ことができＺ）。
かかる粉剤は、投勾のための好ましい形態として、カプ
セル例えばハードゼラチンカプセルに充填することがで
きろ。
粉剤な外腔内に噴０投与する方法としては、例えば、粉
剤を充填したカプセルを、針を備えた功用のスプレー器
具にセットして針をＮａさせ、それによりカプセルの上
下に微小な孔をあけ、次いで空気をゴム球等で送りこん
で粉剤を噴出させる方法などがある。
以下、実施例により本発明を詳述する。
なお、本明細書をとお１−て、有効粒子径とは以下の如
く定義され且つ測定されるものである。
有効粒子径 有効粒子径は、ふるいの目開きによっテ決定した。例え
ば、有効粒子径ｆｄｌが３７くｄ≦４４ミクＣンの巾を
持つ粒子とは、目開き４４ミクａンのふるいを通過し且
つ目開き３７ミクロンのふるいを通過しないものをいう
。
有効粒子径が３７ミクロンより大きい粒子の有効粒子径
は撮動式ふるいを用いて測定し、そして有効粒子径が３
７ミクロン以下の粒子の有効粒子径は、音波式ふるい（
筒井理化学器械株式会社製のミクロ型ハンドシフターＳ
ＷＭ−２型）を用いて測定した。
なお、使用したふるいの目開き（μ）は以下のとおりで
ある。
５　０　０、　４　２０．　３５０．　２９　７．　２
５０゜２　１　０、　１　７　７．　１　４　９．　　
Ｉ　　２５．　　Ｉ　　Ｏ５゜８Ｂ、　　７４．　６３
．　５３．　４４．　３７．　２５゜２０（μ）。
実施例１ （ａｌ　　イア　スＩＩ　７１ｃ　ＯｌＩ　ＮＨＣｌ水
溶液を加え、次いで精製水を加えて溶解してから凍結乾
燥することによって得られる水可溶性インスリン粉末（
２５，５単位／■）　４００＋＋＋ｇと３６０゜ｎ＠の
結晶セルロースとを混合器に取りよく混合することによ
って、９０重景幅以上の粒子が７５〜１４９ミクロンの
粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。このように
して得られた粉末状組成物は２．５５単位／ｒｒｒｇの
インスリン活性を有する。
（ｂｌ　　インスリンを一度溶解してから凍結乾燥する
ことによって得られる水可溶性インスリン粉末（２５，
５単位／　ｍｇ　）　７００　ｎ＠と６３０θ■の乳糖
とを混合器に取りよく混合することによって９０重ｆａ
ｌ１以上の粒子が７５〜１４９ミクロンの粒子径を有す
る均一な粉末状組成物を得た。このようにして得られた
粉末状組成物は２．５５単位／′ｎＩｇのインスリン活
性を有する。
ｆｃｌ　　インスリンを一度溶解してから凍結乾燥する
ことによって得られる水可溶性インスリン粉末（２５，
５単位／　ＩＴｌｇ）　４　ｏ　ｏ　ｍｌ＜と３６００
ｎ＠のヒドロキシプロピルセルロースとを混合器に取り
よく混合することによって、９０重桁係以上の粒子が７
５〜１４９ミクａンの粒子径な有する均一な粉末状組成
物を得た。このようにして得られた粉末状組成物は２．
５５単位／′■のインスリン活性を有する。
ｔｄｌ　　ポリアクリル酸（カルボボール９３４）５０
０ＩＩＩｇを水２００ｍＡ’に溶かし、攪拌しながら４
．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、Ｈ７，４に調
節する。これを凍結乾燥することによりポリアクリル酸
ナトリウム（中性のカルボボール９３４）の粉末（以下
ＣＰＮａと示す）が得られる。１００メツシユのふるい
を通過”して２００メツシユのふるい上に残った中性の
カルボボール９３４の粉末２７０１［１ｇを乳鉢１・τ
取り、これにインスリンを一度溶解してから凍結乾燥す
ることによって得られる水可溶性インスリン粉末（２５
，５単位／ｍｇ）３０■を加えよく混合することによっ
て９０重景係以上′の粒子が７５〜１４９ミクロンの粒
子径を有する均一な粉末状組成物を得た。
このようにして得られた粉末状組成物は２．５５単位／
■のインスリン活性を有スる。
（ｅ）　　インスリン１０１１１０１ｌ１．５単位／ｑ
）を０、ＩＮ塩酸０．２ｍｌに溶解してから水２００　
ｍｌを加えたインスリン水溶液にカルボボール９３４を
４０■加えて溶解する。この溶液に０、ＯＬ　Ｎ水酸化
ナトリウ１２水溶液約３０ｍＡを加えて、　Ｈ７，，４
に調節してから凍結乾燥することにより、５．１単位／
■のインスリン活性を有するイノスリンとカルボボール
９３４との中性で均一な粉末状組成物（［）を得た。
次いで粉末状組成物（１）　５０■と結晶セルロース５
０ｎ１ｇとをｉｔ鉢中に取りよく混和することによって
９０重量％以上の粒子が７５〜１４９ミクロンの粒子径
を有する均一な粉末状組成物（ＩＩ）を得た。このよう
にして得られた粉末状組成物（１１）は２．５５単位／
■のインスリン活性を有する。
ｆｆｌ　　ｆａｌ〜（ｄｉに示したインスリンを含有す
る粉末状組成物並びＫ　（ｅｌに示したインスリンを含
有する粉末状組成物（ｎ）をカプセルに充填することに
よりヒト経鼻投与用インスリン水溶液得た。
実施例２ ブタインスリン１（ｌｏｎｙを０．Ｉ　Ｎ塩酸１　ｍｌ
に溶かしてから水４０ｍＪを加えたインスリン溶液を作
成し、これを凍結乾燥することにより水可溶性のインス
リン粉末（２６，３単位／唄）を得た。このインスリン
粉末を用いて以下の組成物を得た。
（ａ）　　水可溶性インスリン粉末（２６，３単位／■
）２０ＩＴ１ｇと結晶セルロール１４０■とを乳鉢中に
取りよく混合することによつ【均一な粉末状組成物を得
た。このよ５Ｖｒ、して得られた粉末状組成物は約３．
３単位／夏明のインスリン活性を有する。
ｆｈｌ　　水可溶性インスリン粉末（２６，３単位／ｍ
ｇ）２０■とハイドロキシプロビルセルロース４００ｑ
！とを乳鉢中に取りよく混合することによって均一な粉
末状組成物を得た。このようにして得ら・れた粉末状組
成物は１．２５単位／ｍｇのインスリン活性を有す６゜ （ｃｌ　　水可溶性インスリン粉末（２６，３単位／ｍ
ｇ）１５■と乳糖１０５ｑｊとを乳鉢中に取りよく混和
することによって均一な粉末状組成物を得た。このよう
にして得られた粉末性組成物は約３．３単位／■のイン
スリン活性を有する。
ｆｄｌ　　水可溶性インスリン粉末（２６，３単位／■
）２０■とハイドロキシプロピルセルロース１４０１１
１ｇとを乳鉢中に取りよく混和することによって均一な
粉末状組成物を得た。このようにして得られた粉末性組
成物は約３．３単位／■のインスリン活性を有スる。
実施例３ 結晶セルロース又はハイドロキシプロピルセルロース２
０００１［１ｇと凍結乾燥した〔ＡＳＵ１°７〕−ウナ
ギカルシトニン（４ｏｏｏＭＲｃ４４／ｍｇ）ｏ、ｓ　
ｎ１ｇとを混合器に取り緊密によく混合することによっ
て均一な粉末状組成物を得た。このようにして得られた
粉末状組成物は約ＩＭＲＣ坪位／Ｉ！１ｇの〔ＡｓＵＬ
７〕−ウナギカルシトーンを含有する。カプセル充填器
により当該組成物を所定のカプセルに１０〜５０ｍｇ充
填することによってヒト経鼻投与用製剤を得た。
なお以下ｔａｌ〜（ｃｌには動物実験用のカルシトニン
粉末状組成物の作成例を示した。
（ａｔ　　結晶セルロース２００ｍｇを乳鉢中に取り、
これに凍結乾燥した〔ＡＳＵ１°７〕−ウナギカルシト
ニン（４０００ＭＲＣ単位／ｎ１ｇ）ｏ、３ｍｇを加え
てよく混合することによって均一な粉末状組成物をイ杯
た。このようにして得られた粉末状組成物は５．９９Ｍ
ＲＣ単位／ｍｇの〔ＡＳＵ１°７〕−ウナギカルシトニ
ンを含有する。
Ｔｂｌ　　結晶セルロース１０　ｏｍｇを乳鉢中に取り
、これに凍結乾燥したサケカルシトニン（２０００ＭＲ
Ｃ単位／■）０．３■を加えてよく混合することによっ
て均一な粉末状組成物を得た。このよう−でして得ら矛
また粉末状組成物は５．９８Ｍ　ＲＣ単位／　ｍｇのサ
ケカルシトニンを含有スる。
（Ｃ）　　ハイドロキシプロピルセルロース１００■を
乳鉢中に取り、凍結乾燥した（ＡＳＵ１°７〕−ウナギ
カルシトニン０．１５１１１ｇを加えてよく混合するこ
とによって均一な粉末状組成物をイぶた。
このようにして得られた粉末状組成物は５．９９ＭＲＣ
単位／ｍｇの（ＡＳＵ’°勺ウナギカルシトーンを含有
する。
実施例４ （ａ）　　結晶セルロース４９０［［１ｇを乳鉢中に取
り、これに凍結乾燥したバンプレシン（７０〜１００単
位／■）ｘｏｍｇを加えよく混合することによって均一
な粉末状組成物をイ０た。このようにして得られた粉末
状組成物は１．４〜２．０単位／ｍｇのパップレシンを
含有する。
（ｂｌ　　ハイドロキシプロピルセルロース９５０１１
１ｇを乳鉢中に取り、これ【（凍結乾燥したパップレシ
ン５０ｍｇを加えよく混合することによって均一な粉末
状組成物を得た。このようにして得られた粉末状組成物
は３．５〜５．０単位／■のパップレシンを含有する。
（ａ）　、　ｆｂｌで得られた粉末状組成物を所定のカ
プセルに充填することによってヒト仔卦投与用の製剤を
イυだ。
実施例５ 結晶セルロース又はハイドロキシプロピルセルロース９
９０ｒｌ１ｇな乳鉢中に慶り、これに凍結乾燥した黄体
形成ホルモン放出ホルギ７１０■を加えよく混合するこ
とによって均一な粉末状組成物を得た。このようにして
得ら第１た粉末状組成物は１０　ｌｒｇ／　Ｑの黄体形
成ホルモン放出ホルモンを含有し、これを所定σ）カプ
セルに充填でることにより【ヒト経鼻投与用の製剤を得
た。
実施列６ 結晶セルロース又はノ・イドロキシブ口ビルセルロース
９５０ｍｇを乳鉢中に取り、これに人血清アルブミンを
加えて凍結乾燥したインターフエロン（１０万単位／　
ｍｇ）　５６■を加えよく混合することによって均一な
粉末状組成物を得た。
このようにして得られた粉末状組成物は５０００単位／
ｍｇのインターフェロンを含有し、これを所定のカプセ
ルに充填することによってヒト経鼻投与用の製剤を得た
。
実施例７ 結晶セルロース２０００１１１ｇを乳鉢中にＩＩす、こ
れに凍結乾燥した酢酸デス士プレシン／■を加えよく混
合することによって均一な粉末状組成物を得た。このよ
うにして得られる粉末状組成物は０．５ＢＥ／■の酢酸
デス士プレシンを含有し、これを所定のカプセルに充填
することによってヒト経鼻投与用の製剤を得た。
実施例８　（犬における粉末状インスリン製剤の経鼻投
与実験） ネンゾタール注射液（ベントパルビタールナトリウム５
０　ｍｇ／ｒｒ＋／含有）を２５ｍｇ／ｋｐ静脈注射す
ることによって麻酔した雄性のピーグル犬（体重９．４
〜１２．６ｋｇ）のＡ腔内に、実施例１ノ（ａｌ〜（ｅ
ｌで作成した粉末状インスリン製剤をそれぞ第１３坪位
、／　１ｇ投与した。粉末状インスリン製剤の投与はポ
リエヂレンチューブ（Ｗ径約２ｍｍ　）を外鼻孔へ約３
（？ｍ挿入し二連球で噴霧することにより実施し、投与
神経時的に前腕静脈より採血した。血漿中のクルコース
濃゛度はオルトトルイジンを用いた方法により測定した
（クリニラ１ル・ケミストリー（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）３．２＋５（１９６２）　）。第１
図忙血漿中グルフースの変化を血糖降下率（係）で示し
た。なおｆＰ、１図に示した値はピーグル犬４頭の平均
値である。
なお比較のためインスリン原末そのものを水に懸濁して
マイクロピペットで５単位／１ｏＪｉｌ！／ゆ経鼻投与
し、た時の血漿中グルコース濃度の変化の結果も第１図
に波線で示した。
実施例９　（実兎における粉末状インスリン製剤の経鼻
投与実験） 白色在来種雄性家兎（体重３．０〜３．５ｋｐ）の鼻腔
内に実施例２の（ａ）〜（ｄｌで作成し−だ粉末状イン
スリ７製剤をそれぞれ１０即位／　ｈｅａｄ投与し、投
（４）後１０分、２０分、３０分、６（）分及び投与前
に家兎の耳静脈より採血した。なお粉剤の投り、は動物
用にα（良した噴霧器を使用して、エーテルで軽く麻酔
した状態ないし、正常の状態で行なった。血清中のイン
スリン原末度はラジオイムノアッセイにより夕１１定し
た。結果は第２図に示したが、第２回に示（〜た値は家
兎３羽の平均値である。なお比較のためオンス１１フ原
末そのものを水に懸濁してマイクロピペットで１０単位
／　５０１ｔｌ　／　ｈｅａｄ経廊投佳した時の結卯も
第２図に波線で示した。
実施例１ｏ　　（家兎における粉末状カルシトニン製剤
の経鼻投与実験） 白色在来種雄性家兎（体重２．５〜３．ｏｋｇ）の鼻腔
内に実施例３のｆａｌ〜（ｃｌで作成し、た粉末状カル
シトニン製剤を６ＭＲＣ単位／ＩＸ９投与し、投与前及
び投与後１時間、２時間、４時間、６時間目に家兎の耳
静脈より採血した。粉剤の投与は実験例２と同様にして
行なった。投与前及び投与後の血清中カルシウム濃度を
測定しカル）・トニンのＪ’ｒ粘膜からの吸収性を調べ
た。血清中カルシウムの測定は、ヤトロ７社製カルシウ
ム測定キットを用いて行った。結果をカルシトニア粉剤
投与前の血清カルシウム仙に対するカルシウム値の低下
度（係）で第１表にノ１−Ｌ、　ｆ：二。表に示した値
は３羽の家兎の平均値である。
なお対照としてほぼ中性の（’Ａｓｔｒ　　Ｊ−ウナギ
カルシトニン水溶液６０　Ｍ　ＲＣ単位１５０μＩ／ゆ
を経Ｐ投与した結果も第１表に示した。
第１表　血清カルシウム１１−の低Ｆ度
【図面の簡単な説明】
第１図は、ペプチドホルモンとしてインシュリンを用い
た本発明の組成物を経→投与したときの、インシュリン
の吸収を血糖降下率で示したものである。 第２図は、インシュ１１ノを用いた本発明の組成物を経
鼻投与したときのインシュリンのＮ　収を血清中の・イ
ンシュリン濃度で示したものである。 第１図において（１）は基剤として結晶性セｒ１０−ス
（実施例１の（ａｌ　）　＋　＋２１は乳糖（実施例１
の（ｂｌ　）　、（３１ｆ！ヒドロキシプロピルセルロ
ース（実施例１の（ｃｌ　）　、（４１はポリアクリル
酸ナトＩＩウム（実施例１のｆｄ＋　）　、　（５）は
インシュリンとポリアクリル酸す）　ＩＪウムの凍結乾
燥品と結晶性セルロース（実施例１の（ｅ））を用いた
場合を示し、（６）はインシュリン原末を水で懸濁した
ものである。 第２図において、ｆａ）は基剤として結晶性セルロース
（実施例２の（ａｔ　）　、　（ｂｌけヒドロキシプロ
ピルセルロース（実施例２σＮｂ）　）　、ｆｃＨま乳
糖（実施例２の（Ｃ：１　）　、（ｄ’はヒドロキシプ
ロピルセルロース ｔｅｌはインシュリン原末を水ＶＣＭｆ蜀し，たもσ）
をＪ’ｌｌいた場合を示−１−。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）ｎ結乾燥せしめたペプチドホルモン類と、水吸収
    性の基剤とからなる粉末状組成物であって、その９０重
    景％以上の粒子が有効粒子径１０〜２５０ミクロンの間
    にある経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物。 （２）　　ペプチドホルモン類が分子量３００〜３００
    ，０００のペプチドホルモン類である特許請求の範囲第
    １項記戦の経−１投与用ペプチドホルモン類組成物。 （３）　　ペプチドホルモン類が、−ｒンシュリン、カ
    ルシトニン、黄体形成ホルモン放出ホルモン。 デスモブレシン、バンプレシン、オキントシン又はイン
    ターフ−１′−ｒｊ７である特許請求の範囲第１項又は
    第２項記載のＭ鼻投与用ペプチドホルモン類組成物。 （４）　　水吸収性の基剤が、澱粉類、セルロース類。 部類、タンパク類、ガム類又はビニル暴合体の少なくと
    も１種である＃′？醒請求の範囲第１項〜第３項のいず
    れか１項記載のＰｎｎ投与用ペプチドホルモン組成物。 （５）水吸収性の基剤が、結晶性セルａ−ス、デギスト
    リン、メチルセルロース、ヒトσギシプ口ビルセルロー
    ス、カルボキシメチルセルロース、乳糖、又は架橋ｓ：
    　ｌアクリル酸塩の少なくとも１１１である特許請求の
    範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の経鼻投与用ペ
    グイードホルモン類組成物。 ６）　９０重ｔ％以上の粒子が有効粒子径２０〜’１　
    ！ｉ　ＯＥ　ｌ　ロンの間にある特許請求の範囲第１項
    〜第５項のいずれか１項記載の経群投与用ペプチドホル
    モン類組成物。 （７）　　ペプチドホルモン類と水溶性でかつ水吸収性
    の基剤との混合物を凍結乾燥せしめて得られる組成物と
    、水吸収性の基剤とからなる粉末状Ｋｌ成物であって、
    その９０重１％９６以上の粒子が有効粒子径１０〜２５
    ０ミクロンの間にある経鼻投与用ペプチドホルモン類組
    成物。 （８）水溶性でかつ水吸収性の基剤がセルロース低級ア
    ルギルエーテル類、ポリアクリル酸塩類、又はポリビニ
    ルピロリドンの少なくとも１種である特許請求の範囲第
    ７項記載の経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物。
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