RO121834B1

RO121834B1 - Dispozitiv pentru administrarea unui agent activ

Info

Publication number: RO121834B1
Application number: ROA200000909A
Authority: RO
Inventors: Andrew Clark; George H. Foulds
Original assignee: Inhale Therapeutic Systems, Inc.
Priority date: 1998-03-16
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2008-06-30
Also published as: JP2002506697A; WO1999047196A1; BG65091B1; JP4195191B2; BG104720A; CO5060522A1; SK13632000A3; GEP20043260B; EA200000823A1; AP1342A; PE20000346A1; KR100620338B1; OA11529A; CN1292714A; MY131803A; UY25432A1; HRP20000608A2; LT4818B; SI20413A; PL343276A1

Abstract

Invenţia se referă la un dispozitiv pentru administrarea unui agent activ, acesta cuprinzând un restrictor de curgere pentru limitarea curgerii unei formulări de agent activ sub formă de aerosol, la un debit mai mic de 17 l/min, adaptat pentru a aduce formularea de agent activ sub formă de aerosol. Formularea de agent activ poate fi (i) o pulbere, (ii) o soluţie, suspensie sau ?lam, care pot fi nebulizate, sau (iii) suspendată sau dizolvată într-un agent propulsor.

Description

Prezenta invenție se referă la un dispozitiv pentru administrarea unui agent activ. Mai precis, dispozitivul conform invenției urmărește administrarea în plămân a unei formulări de agent activ, în scopul creșterii biodisponibilității sistemice a agentului activ, prin absorbția acestuia în întregul plămân. Pentru a obține o biodisponibilitate crescută pentru formularea de agent activ, trebuie să fie menținute debite de inspirare medii mai mici de 17 l/min.

Administrarea eficientă la un pacient reprezintă un aspect critic al succesului oricărei terapii bazate pe medicamente. Există căi diferite de administrare, fiecare din acestea având propriile avantaje și dezavantaje. Adminstrarea de pastile pe cale orală, capsule, elixiruri și altele asemenea, reprezintă poate metoda cea mai convenabilă, dar multe medicamente sunt degradate în tractul digestiv înainte de a fi absorbite. Injecția subcutanată reprezintă în mod frecvent o modalitate eficientă de administrare sistemică a medicamentelor, incluzând administrarea de proteine, dar această modalitate se bucură de o acceptare scăzută din partea pacientului. De vreme ce injectarea medicamentelor, cum ar fi insulina, o dată sau de mai multe ori pe zi, poate reprezenta o traumă pentru pacient, au apărut modalități alternative de administrare, incluzând administrarea transdermală, intranazală, intrarectală, intravaginală și pulmonară.

Insulina reprezintă un hormon de polipeptidă cu 50 de aminoacizi, cu o greutate moleculară de aproximativ 6000 daltoni, care este produs în celulele β- pancreatice ale indivizilor normali (non-diabetici). Insulina este necesară pentru reglarea metabolismului hidrocarbonat prin reducerea nivelurilor de glucoză din sânge. Atunci când organismul nu mai are capacitatea de a regla nivelul de glucoză din sânge, va rezulta diabetul. Există două tipuri principale de diabet. în tipul I, celulele pancreasului care secretă insulina sunt distruse. Producerea de insulină este, în consecință, aproape complet oprită. în tipul II, fie organismul produce insulina, dar în cantități care nu sunt suficiente pentru a regla nivelul zahărului din sânge până la un nivel normal, fie receptorii de insulină nu sunt capabili să prelucreze adecvat insulina în sânge. Supraviețuirea pacienților cu diabet de tip I depinde de administrarea frecventă și îndelungată a insulinei, pentru a menține un nivel acceptabil al glucozei în sânge. Diabeticii care prezină tipul II pot necesita administrarea de insulină, dar regimul, gimnastica sau medicamentația orală sunt adeseori utilizate pentru a evita necesitatea injecțiilor zilnice cu insulină.

în mod obișnuit, insulina este administrată prin injectare subcutanată, de preferință în abdomen sau în partea superioară a coapselor. Pentru a menține un nivel acceptabil al glucozei în sânge, este adeseori necesară injectarea de insulină bazală, o dată sau de două ori pe zi, și administrarea, la necesitate, a unor injecții suplimentare de insulină, cu acțiune rapidă, de obicei înainte de mese. Nivelul de glucoză din sânge ar trebui să rămână de obicei între 50 mg/cm³ și 300 mg/cm³, de preferință între aproximativ 80 mg/cm³ și 120 mg/cm³, cu un nivel țintă al glucozei în sânge de 100 mg/cm³. Un tratament agresiv al diabetului poate necesita injecții mai dese, împreună cu urmărirea îndeaproape a nivelului de glucoză în sânge, din partea pacienților care utilizează truse de diagnosticare la domiciliu.

Administrarea injectabilă a insulinei nu este de dorit din mai multe considerente. în primul rând, mulți pacienți găsesc că este dificil și neplăcut să se injecteze atât de des pe cât este necesar pentru a menține un nivel acceptabil al glucozei în sânge. O asemenea reținere ar putea conduce la un dezacord cu metodele terapeutice recomandate, care, în marea majoritate a cazurilor, poate pune în pericol viața pacientului. Mai mult, absorbția sistemică a insulinei, ca urmare a injecției subcutanate, este relativ înceată în comparație cu eliberarea normală de insulină la nivelul pancreasului și necesită în mod frecvent, de la 45 la 90 min, chiar și atunci când sunt utilizate formulări de insulină, cu acțiune rapidă. Astfel, a reprezentat o provocare deosebită asigurarea unor formulări de insulină și a unor căi de administrare alternative, care să evite necesitatea de injecții neplăcute din punct de vedere fizic și care să asigure în mod rapid un nivel sistemic al insulinei în sânge, ca în cazul subiecților normali.

RO 121834 Β1

Elliot et al, în Aust. Paediatr. J.(1987)23:293-297, a descris administrarea nebulizată 1 a insulinei umane semisintetice, în tractul respirator a șase copii diabetici, și a ajuns la concluzia că este posibilăcontrolarea diabetului la acești copii, deși eficiența absorbției a fost 3 scăzută (20-25%) în comparție cu administrarea subcutanată. Laube et al., brevet US 5320094, menționând studiul lui Elliot, precum și alte studii, a subliniat că, deși insulina 5 fusese administrată în plămân, niciunul dintre pacienți nu răspunsese terapiei cu insulină pulmonară într-o măsură suficientă pentru scăderea nivelului de glucoză în sânge, până la 7 un nivel normal. Laube și colab. au presupus că această problemă a rezultat din pierderea medicamentului în sistemul de administrare și/sau faringe, ca rezultat al metodei de 9 administrare și a faptului că maximizarea depunerii în plămâni ar trebui să îmbunătățească controlul glucozei în sânge. Pentru a obține o administrare maximă, Laube și col. au controlat 11 debitul de inspirare la momentul inhalării de aerosol, la debite mai mici de 30 de l/min și, de preferință, de aproximativ 17 l/min. Sistemul de administrare a inclus o cameră de încărcare 13 a medicației pentru primirea insulinei, un orificiu de evacuare prin care insulina a fost retrasă și un un orificiu de limitare a debitului pentru a controla debitul la inspirare. 15

Rubsamen și col, în brevetele US 5364838 și 5672581, descriu administrarea unei cantități măsurate de insulină sub formă de aerosol. Insulina este în mod automat eliberată 17 în traiectoria curentului de fluid ca răspuns la informația obținută din calcularea debitului la inspirare și a volumului de inspirare la un pacient. Un dispozitiv de monitorizare trimite în 19 mod continuu informații către un microprocesor și, când microprocesorul calculează că s-a atins punctul optim în ciclul respirator, activează deschiderea unei valve care permite 21 eliberarea de insulină. Debitul la inspirare este în domeniul a aproximativ 0,1 la 2,0 l/s, iar volumul se situează de la aproximativ 0,1 la 0,8 I. 23

Indiferent de efortul făcut pentru a optimiza adminstrarea de insulină inhalată, nu există un sistem și o metodă de administrare care să asigure o administrare suficientă de 25 insulină în plămân, pentru menținerea unui nivel țintă de glucoză în sânge, în cazul pacienților diabetici. Un asemenea sistem și o metodă de administrare ar fi folositoare și în 27 cazul administrării multor agenți activi.

în acord cu acestea, într-un prim aspect, prezenta invenție se referă la un dispozitiv 29 pentru administrarea unui agent activ, cuprinzând un restrictor de curgere pentru limitarea curgerii unei formulări de agent activ sub formă de aerosol, la un debit mai mic de 17 l/min, 31 adaptat pentru a aduce formularea de agent activ sub formă de aerosol.

Formularea de agent activ poate fi (i) o pulbere, (ii) o soluție, suspensie, sau șlam, 33 care pot fi nebulizate, sau (iii) suspendată sau dizolvată într-un agent propulsor.

Debitul de inspirare poate fi de 10 l/min sau mai mic.35

Dispozitivul conform invenției poate avea restrictorul de curgere cuprinzând un orificiu.37

Restrictorul de curgere poate cuprinde deschideri cu diametrul de la 0,5 la 0,9 mm, și poate fi o valvă care asigură descreșterea rezistenței odată cu creșterea debitului.39

Dispozitivul conform invenției este prevăzut cu un restrictor de curgere, constând întro valvă care asigură o rezistență ridicată la toate debitele, cu excepția unui domeniu de 41 debite dorite.

Dispozitivul conform invenției este adaptat pentru a fi utilizat cu un agent activ 43 selectat din grupul care constă din insulină, ciclosporină, hormon paratiroidian, hormon de stimulare a foliculului, alfa-1 -antitripsină, budesonid, hormon de creștere uman, hormon de 45 eliberare a hormonului de creștere uman, interferon alfa, interferon beta, factor de stimulare a creșterii coloniei, hormon de eliberare a hormonului de leutinizare, calcitonină, heparină 47 cu masă moleculară mică, somatostatină, anticorp al virusului respirator sincitial, eritropoietină, Factor VIII, Factor IX, ceredază, cerezimă și analogi, agoniști și antagoniști 49 ai acestora.

RO 121834 Β1

Formularea de agent activ este conținută într-un blister și în care dispozitivul este adaptat pentru a primi blisterul.

Dispozitivul conform invenției este adaptat pentru a aduce sub formă de aerosol formularea de agent activ aflat sub formă de pulbere, utilizând aer comprimat.

într-un alt aspect, prezenta invenție se referă la un dispozitiv pentru administrarea unui agent activ în plămânii unui pacient uman, dispozitivul menționat cuprinzând:

o cameră care comunică prin curgere cu un muștiuc; și mijloace pentru limitarea unui debit de inspirare prin muștiuc la mai puțin de 17 l/min, în care dispozitivul este adaptat pentru a aduce formularea de agent activ sub formă de aerosol, și în care formularea de agent activ este (i) o pulbere, (ii) o soluție, suspensie sau șlam, care pot fi nebulizate, sau (iii) suspendată sau dizolvată într - un agent propulsor.

Și în acest caz, debitul de inspirare poate limitat la 10 l/min sau mai puțin.

Formularea de agent activ este conținută într-un blister, iar dispozitivul este adaptat pentru a primi blisterul.

Formularea de agent activ poate fi asigurată sub formă de pudră uscată sau sub formă nebulizată, sau poate să fie sub forma unor particule de tip aerosol, în adaos cu un propulsor.

Fig. 1 A reprezintă o vedere de ansamblu, și fig. 1 B este o prezentare la scară a fețelor verticale exterioare ale unei realizări a dispozitivului conform invenției, de administrare a unei formulări de agent activ sub formă de pudră uscată.

Fig. 2 A reprezintă o vedere în secțiune transversală, și fig. 2 B reprezintă o prezentare la scară a fețelor verticale exterioare, ale unei realizări a dispozitivului conform invenției, de administrare a unei formulări de agent activ sub formă nebulizată.

Fig. 3 A reprezintă o vedere de ansamblu, și fig. 3 B este o prezentare la scară a fețelorverticale exterioare ale unei realizări a dispozitivului conform invenției, de administrare a unei formulări de agent activ condus de un propulsor.

Fig. 4 A reprezintă o vedere de ansamblu a unui orificiu simplu și fig. 4 B reprezintă un grafic care ilustrează tipul de rezistență care se obține din acesta.

Fig. 5 A reprezintă o vedere de ansamblu a unei valve care asigură creșterea rezistenței odată cu creșterea debitului, și fig. 5 B reprezintă un grafic care ilustrează tipul de rezistență care se obține din aceasta.

Fig. 6 A reprezintă o vedere de ansamblu a unei valve care asigură descreșterea rezistenței odată cu creșterea debitului, iar fig. 6 B reprezintă un grafic care ilustrează tipul de rezistență care se obține din aceasta.

Fig. 7 A reprezintă o vedere de ansamblu a unei valve care asigură o rezistență ridicată la toate debitele, cu excepția debitului dorit, iar fig. 7 B reprezintă un grafic care ilustrează tipul de rezistență care se obține din aceasta.

Prezenta invenție asigură un dispozitiv pentru administrarea pulmonară a unei formulări de agent activ, în care debitul la inspirare al formulării de agent activ este mai mic de 17 l/min. Invenția este originală prin aceea că asigură un nivel crescut de agent activ în sânge față de cel observat, ca urmare a unor debite la inspirare mai mari.

Agentul activ, ca cel descris aici, include un agent, medicament, compus, compoziție de materie sau amestec care asigură unele efecte farmacologice adeseori benefice. Acesta include alimente, suplimente de hrană, nutrienți, medicamente, vaccinuri, vitamine și alți agenți folositori. După cum sunt utilizați în acest caz, termenii mai includ orice substanță activă fiziologic sau farmacologic, care produce unui pacient, un efect sistem ic sau localizat. Agentul activ care poate fi administrat include antibiotice, agenți antivirali, antiepileptice, analgezice, agenți antiinflamatori și bronhodilatatori, și pot fi compuși anorganici și organici care includ, fără limitare, medicamente care acționează asupra nervilor periferici, receptorilor

RO 121834 Β1 adrenergici, receptorilor colinergici, asupra mușchilor scheletici, sistemului cardiovascular, 1 mușchilor netezi, sistemului circulator sangvin, zonelor sinoptice, zonelor de joncțiune neuroefectoare, sistemelor endocrin și hormonal, asupra sistemului imunologic, sistemului 3 de reproducere, sistemului osos, sistemelor autacoide, sistemelor alimentar și excretor, sistemului histaminic și a sistemului nervos central. Agenții potriviți pot fi selectați dintre, de 5 exemplu, polizaharide, steroizi, hipnotice și sedative, energizanți psihici, tranchilizante, anticonvulsive, relaxanți musculari, agenți antiparkinson, analgezice, antiinflamatoare, contrac- 7 fanți musculari, antimicrobiene, antimalarice, agenți hormonali care includ anticoncepționale, simpatomimetice, polipeptide și proteine capabile de a provoca efecte fiziologice, diuretice, 9 agenți de reglare a lipidelor, agenți antiandrogenici, antiparazitare, neoplazice, antineoplazice, hipoglicemice, agenți nutriționali și suplimente, suplimente de creștere, grăsimi, agenți 11 antienteritici, electroliți, vaccinuri și agenți de diagnosticare.

Exemple de agenți activi utili în această invenție includ, dar nu sunt limitați la insulină 13 calcitonină, eritropoietină(EPO), Factorul VIII, Factorul IX, ceredază, cerezimă, ciclosporină, factorul de stimulare a coloniei de granulocite (GCSF), inhibitorul de proteinază alfa-1, 15 elcatonină, factor de stimulare a coloniei de granulocite macrofatge (GMCSF), hormonul de creștere, hormonul de creștere umană (HGH), hormonul de creștere care eliberează hormon 17 (GHRH), heparină, heparină cu greutate moleculară scăzută (LMWH), a/fe-interferon, defa-interferon, gama-interferon, interleuchina-2, hormonul de luteinizare care eliberează 19 hormon (LHRH), somatostatină, analogi de somatostatină care includ octreotidă, analog de vasopresină, hormon de stimulare a foliculei (FSH), factorul de creștere asemănător 21 insulinei, insulintropină, antagonist de receptor interleuchin-1, interleuchin-3, interleuchin-4, interleuchin-6, factorul de stimulare a coloniei macrofage (M-CSF), factorul de creștere a 23 nervilor, hormonul paratiroidian (PTH), timosin alfa-1, inhibitor llb/llla, antitripsin alfa-1, anticorpul de virus respirator sincitial, gena regulatorului de transmembrană a fibrozelor 25 cistice (CFTR), dezoxiribonucează (Dnase), proteina de creștere a permeabilității/bactericidă (BPI), anticorpul anti-CMV, receptorul de interleuchină-1, acid retinoic 13-c/s, izetioat de 27 pentamidină, sulfat de albuterol, sulfat de metaproterenol, dipropionat de beclometazonă, acetamid de triancinolonă, acetonid de budesonidă, ipratropium bromidă, flunisolidă, 29 fluticazonă, sodiu cromolin, tartrat de ergotamină și analogii, agoniștii și antagoniștii acestora. Agenții activi pot să mai cuprindă acizi nucleici, prezenți sub formă de molecule simple 31 de acid nucleic, vectori virali, particule virale asociate, acizi nucleici asociați sau încorporați în lipide sau într-un material care conține lipide, DNA sau RNA plasmidă, sau altă structură 33 de acid nucleic de un tip adecvat pentru transferul sau transformarea celulelor, în special ale celulelor din zonele alveolare ale plămânilor. Agenții activi pot fi sub diferite forme, cum ar 35 fi molecule încărcate sau neîncărcate solubile sau insolubile, componenți de complexe moleculare sau săruri farmacologic acceptate. Agenții activi pot fi molecule care apar în mod 37 natural sau pot fi produși prin recombinare, sau pot fi analogi ai agenților activi care apar în mod natural sau sunt produși prin recombinare, cu unul sau mai mulți aminoacizi adăugați 39 sau îndepărtați. Mai mult, agentul activ poate conține viruși cu o durată de viață atenuată sau viruși morți, potriviți pentru utilizarea ca vaccinuri. Când agentul activ este insulina, termenul 41 include insulina umană de extracție naturală, insulina umană produsă prin recombinare, insulina extrasă din surse bovine și/sau porcine, insulina bovină sau porcină produsă prin 43 recombinare și amestecuri ale oricărora dintre acestea. Insulina poate să fie pură, adică în forma ei substanțial purificată, dar poate, de asemenea, include excipienți ca cei formulați 45 comercial. în termenul insulină, sunt, de asemenea, incluși analogii în care unul, sau mai mulți dintre aminoacizii insulinei, produși pe cale naturală sau prin recombinare, a fost 47 îndepărtat sau adăugat.

Formularea de agent activ de tip aerosol reprezintă agentul activ ca cel descris mai 49 sus, într-o formulare care este potrivită pentru administrare pulmonară. Formularea de agent activ de tip aerosol poate fi sub formă de pudră uscată, o soluție, suspensie sau pastă care 51

RO 121834 Β1 urmează să fie nebulizată, sau poate fi în amestec cu un propulsor înalt volatil, cu un punct de fierbere potrivit de scăzut. Este, de asemenea, de înțeles că mai mult decât un singur agent activ poate fi încorporat în formularea de agent activ de tip aerosol și că utilizarea termenului agent nu exclude în nici un caz utilizarea a doi sau mai mulți asemenea agenți.

Debitul la inspirare sau debitul mediu la inspirare, sunt utilizați aici cu același sens, spre a desemna debitul la care formularea de agent activ de tip aerosol este administrată. Pentru un nebulizator continuu, acesta reprezintă debitul pe parcursul întregii respirații. în cazul unul dispozitiv care produce un bol de aerosol, cum ar fi un inhalator de pudră uscată sau un MDI, acesta reprezintă debitul mediu pe parcursul perioadei în care bolul de aerosol este administrat, plus timpul necesar pentru ca aerosolul să traverseze spațiul anatomic mort, adică de la buze la mai jos de generația 6 sau 8 a căilor aeriene (aproximativ 150 mls).

Cantitatea de agent activ din formularea de agent activ, va reprezenta cantitatea necesară pentru administrarea unei cantități de agent activ eficiente terapeutic, spre a atinge rezultatul dorit. în practică, aceasta va varia depinzând în mare măsură de tipul de agent, de gravitatea bolii, și de efectul terapeutic dorit. în orice caz, dispozitivul este în general folosit pentru agenți activi care trebuie să fie administrați în doze de la 0,001 mg/zi la 100 mg/zi, de preferință 0,01 mg/zi la 50 mg/zi.

Prezenta invenție se bazează, cel puțin în parte, pe constatarea neașteptată a faptului că, atunci când unui pacient i se administrează un agent activ la un debit la inspirare mai mic de 17 l/min sau, de preferință, mai mic de 12 l/min, și cel mai bine, de 10 l/min sau mai puțin, și adesea între 5 și 10 l/min, depunerea din plămân și, astfel, biodisponibilitatea agentului activ cresc față de momentul când agentul activ este administrat la un debit la inspirare de 17 l/min sau mai mult. Surprinzător a fost faptul că debitul mai scăzut a condus la o biodisponibilitate mai mare, de vreme ce Laube și col. (brevetul US 5320094) determinaseră că debitul optim de insulină de tip aerosol ar fi de 17 l/min și că ar fi de dorit ca acesta să fie de până la 30 l/min.

Formulările de agent activ, potrivite pentru a fi utilizate în prezenta invenție, includ pudre uscate, soluții, suspensii sau paste pentru nebulizare și particule suspendate sau dizolvate într-un propulsor. Pudrele uscate, potrivite pentru a fi utilizate în prezenta invenție, includ agenți activi amorfi, agenți activi cristalini și amestecuri ale agenților activi cristalini, cât și amorfi. Agenții activi sub formă de pudră uscată au o mărime a particulelor selectată pentru a permite penetrarea în alveolele plămânilor, adică preferabil de 10 pm din diametrul de masă median (MMD), de preferință mai mic de 7,5 pm, și cel mai bine sub 5 pm, de obicei situându-se între 0,1 pm până la 5 pm în diametru. Eficacitatea dozei administrate (DDE) a acestor pudre este mai mare de 30%, de obicei mai mare de 40%, de preferință mai mare de 50%, și adesea, de peste 60%, iar distribuția dimensiunilor particulelor de aerosol este de aproximativ 1,0 - 5,0 nm din diametrul aerodinamic al masei mediane (MMAD), de obicei 1,5 - 4,5 pm MMAD și, de preferință, de 1,5-4,0 pm MMAD. Acești agenți activi, sub formă de pudră uscată, au un conținut de umiditate sub aproximativ 10% din greutate, de obicei sub aproximativ 5% din greutate și, de preferință, sub aproximativ 3% din greutate. Asemenea pudre de agenți activi sunt descrise în publicațiile WO 95/24183 și WO 96/32149, care sunt incluse ca materiale de referință în acest caz.

Formulările de agent activ sub formă de pudră uscată, sunt, de preferință, preparate prin pulverizare uscată, în anumite condiții care vor avea ca rezultat o pudră substanțial amorfă. Majoritatea agentului activ, de obicei sub formă cristalină, este dizolvată într-o soluție tampon apoasă, fiziologic acceptabilă, în mod obișnuit, o soluție tampon citrat, cu un nivel al pH-ului de aproximativ 2...9. Agentul activ este dizolvat la o concentrație de la 0,01% în greutate la 1% în greutate, de obicei de 0,1%...0,2%. Soluțiile pot fi apoi uscate prin pulverizare, într-un uscător cu pulverizare convențională, care poate fi procurat de la furnizorii comerciali precum NiroA/S (Danemarca), Buchi (Elveția) și alții, având ca

RO 121834 Β1 rezultat o pudră substanțial amorfă. Aceste pudre amorfe pot fi de asemenea preparate prin 1 liofilizarea, uscarea în vid sau uscarea prin evaporare a unei soluții de agent activ potrivit pentru a îndeplini condițiile de producere a unei structuri amorfe. Formularea de agent activ 3 amorfă, astfel produsă, poate fi măcinată sau zdrobită pentru a produce particule care să se încadreze în domeniul de mărime dorit. Agenții activi sub formă de pudră uscată pot fi de 5 asemenea sub formă cristalină. Pudrele uscate cristaline pot fi preparate prin sfărâmarea sau măcinarea cu jet a majorității agentului activ cristalin. 7

Pudrele de agent activ ale prezentei invenții pot fi combinate opțional cu purtători sau excipienți farmaceutici, care sunt indicați pentru administrarea pulmonară și respiratorie. 9 Asemenea purtători pot servi pur și simplu ca material de umplutură, atunci când se dorește reducerea concentrației agentului activ în pudra care este administrată unui pacient, dar pot 11 servi și pentru îmbunătățirea dispersiei pudrei în interiorul unui dispozitiv de dispersie a pudrei, pentru a asigura o administrare mai eficientă și repetată a agentului activ și o 13 îmbunătățire a caracteristicilor de tratare a agentului activ, astfel încât producerea și alimentarea cu pudră să fie facilitată de consistență și fluiditate. Asemenea excipienți includ, 15 dar nu se limitează la a) carbohidrați, de exemplu monozaharide precum fructoză, galactoză, glucoza, D-manoză, sorboză, și altele asemenea; dizaharide precum lactoză, trehaloză, 17 celobioză, și altele asemenea; ciclodextrine precum 2-hidroxipropil -J3- ciclodextrină; și polizaharide precum rafinoză, maltodextrine, dextrani, și altele asemenea; b) aminoacizi, 19 precum glicină, arginină, acid aspartic, acid glutamic, cisteină lizină și altele asemenea; c) săruri organice preparate din acizi și baze organice, precum citrat de sodiu, ascorbat de 21 sodiu, gluconat de magneziu, gluconat de sodiu, hidroclorură de trometamină și altele asemenea; d) peptide și proteine precum aspartam, albumină serică nativă, gelatină și altele 23 asemenea; e) alditoli, precum manitol, xilitol, și altele asemenea. O grupare preferată de purtători include lactoza, trehaloza, rafinoză, maltodextrinele, glicina, citratul de sodiu, 25 albumină serică nativă și manitolul.

Formulările de agent activ sub formă de pudră uscată pot fi administrate folosind 27 inhalatorul de pudră uscată produs de Inhale Therapeutic Systems după cum a fost descris în publicația WO 96/09085, care este inclusă aici ca referință, dar aceste formulări trebuie 29 adaptate pentru a controla debitul de 17 l/min sau mai puțin, după cum este descris în continuare. Pudrele uscate pot fi de asemenea administrate folosind un inhalator de doză 31 contorizat, ca cel descris de Laube și col. în brevetul US 5320094, încorporat aici ca referință. 33

Soluțiile nebulizate pot fi preparate prin aerosolizarea soluțiilor de formulări de agent activ disponibile comercial. Aceste soluții pot fi administrate de un nebulizator cu jet precum 35 Raindrop, produs de Puritan Bennett, utilizarea acestuia fiind descrisă de Laube și col. Alte metode de administrare a soluțiilor, suspensiilor și pastelor sunt descrise de Rubsamen și 37 col. în brevetul US 5672581. Un dispozitiv care utilizează un membru piezoelectric vibrator este descris de Ivri și col., în brevetul US 5586550, încorporat aici ca referință. 39

Sistemele cu propulsor pot include un agent activ dizolvat într-un propulsor sau particule suspendate într-un propulsor. Amândouă aceste tipuri de formulări sunt descrise 41 de Rubsamen și col. în brevetul US 5672581, încorporat aici ca referință.

Pentru a obține biodisponibilități crescute ale agentului activ, dispozitivele descrise 43 anterior trebuie modificate pentru a restricționa debitul la inspirare al formulării de agent activ, la 10 l/min sau mai puțin. Fig. 1 A, 1 B, 2 A, 2 B, 3 A, 3 B, 4 A și 4 B prezintă această 45 restrângere realizată prin dispozitive care utilizează un simplu orificiu. Fig. 5 A, 5 B, 6 A, 6 B, 7 A și 7 B prezintă metode de control alternativ al debitului, utile în oricare dintre 47 dispozitivele din fig. 1 A, 2 A sau 3 A. Cu privire la dispozitivele de administrare de formulări de agent activ sub formă de pudră uscată, ca cele prezentate în fig. 1 A și 1 B, dispozitivul 49

RO 121834 Β1

100 conține un restrictor de debit 102, cu deschiderile 103 care limitează debitul la inspirare la 10 l/min sau mai puțin, potrivit invenției.

Fig. 1 A prezintă o vedere descompusă a dispozitivului descris în cererea internațională WO 96/09085. Pe scurt, un pacient inserează o bulă de agent activ în baza 106 a dispozitivului. Mânerul 108 este ridicat pentru a comprima aerul, pentru a realiza dispersia agentului activ. Maneta 110 este coborâtă pentru a ridica bula 104 în poziție. Butonul 116 este apăsat, fapt care conduce la spargerea bulei 104 și eliberează agentul activ cu aerul comprimat în camera de captare 112. Pacientul plasează gura la muștiucul 114 și formularea de agent activ de tip aerosol este retrasă prin restrictorul de debit 102, la un debit de 10 l/min sau mai puțin.

Fig. 2 A și 2 B prezintă o cameră rigidă 200, potrivită pentru restrângerea debitului la inspirare furnizat de un nebulizator conform invenției. După cum a fost descris de Laube și col., o cameră rigidă 200 este prevăzută cu un capăt apropiat 202, un capăt distanțat 204 și un corp principal 206. Capătul apropiat 202 are o deschidere 208, care este dimensionată pentru a accepta muștiucuri standard disponibile pentru utilizarea nebulizatoarelorde spital. Corpul principal al dispozitivului 206 are o deschidere 210 având o mărime potrivită pentru cuplarea la o sursă externă de agent activ de tip aerosol. Formularea de agent activ de tip aerosol este administrată în camera 200 prin deschiderea 210. Deschiderea 210 este apoi acoperită astfel încât agentul activ de tip aerosol, să fie conținut în interiorul camerei 200. Capătul distanțat 204 conține un restrictor de debit 212 și, în acest caz, o serie de deschideri 214, astfel încât atunci când un pacient inhalează formularea de agent activ printr-un muștiuc atașat deschiderii 208, debitul la inspirare al formulării de agent activ este menținut la sau sub 10 l/min.

Pentru a restrânge debitul la inspirare într-un sistem condus de un propulsor, un inhalator de contorizare a dozei 300 (MDI) poate fi prevăzut cu un restrictor de debit 302, ca cel prezentat în fig. 3 A și 3 B și mai departe descris de Laube et al. Dispozitivul MDI 300 este prezentat cu un muștiuc 304 și o cameră rigidă 306. Capătul apropiat 308 al muștiucului 304 este adaptat pentru a fi plasat în gura unui pacient. Capătul distanțat 310 al muștiucului 304 este atașat în mod rigid de capătul apropiat 312 al camerei 306.

Dispozitivul MDI este atașat astfel încât, la utilizare, o doză de formulare de agent activ de tip aerosol este eliberată în camera 306. Capătul distanțat 314 al camerei 306, conține un restrictor de debit 302 și, în acest caz, o serie de deschideri 318, după cum este prezentat în fig. 3 B, astfel încât atunci când un pacient inhalează formularea de agent activ prin capătul apropiat 308 al muștiucului 304, debitul la inspirare al formulării de agent activ este menținut la sau sub 10 l/min.

Dispozitivele din fig. 1-3, folosesc un orificiu simplu, ca cel prezentat în fig. 4 A, pentru a atinge debitul la inspirare dorit. Debitul de curent de aer prin orificiu este proporțional cu rădăcina pătrată a căderii de presiune de-a curmezișul acestuia și, în acest caz, rezistența (R) este constantă, după cum este prezentat în fig. 4 B. Pentru a obține un debit de 10 l/min, rezistența cerută este de aproximativ 1 cm H₂O^1/2/Lmin^_1. Acest lucru este realizat prin includerea unui restrictor de debit cu o arie totală a orificiului, de aproximativ 2...4 mm². în realizările prezentate în fig. 1-3, există 8-12 deschideri de 0,5-0,9 mm diametru care vor asigura acest tip de debit.

Fig. 5 A prezintă un montaj cu supape în care rezistența crește odată cu creșterea debitului. Proporționalitatea rezistenței față de debit, este prezentată în fig. 5B. Un asemenea montaj permite inhalarea confortabilă, la debitul dorit. în ceea ce privește montajul din fig. 4A, rezistența la 10 l/min ar fi de aproximativ 1 cm H₂O^V2/Lmin¹.

Fig. 6 A prezintă un montaj cu supape în care rezistența descrește odată cu creșterea debitului. Acest montaj este util în cazul în care un bol de aerosol se poate administra

RO 121834 Β1 suficient de încet pentru a ne asigura că a intrat în partea inferioară a căilor respiratorii, 1 înainte ca debitului să i se permită să crească la peste 10 l/min. Proporționalitatea rezistenței cu debitul este prezentată în fig. 6 B. 3

Fig. 7 A prezintă un montaj cu supape în care rezistența este ridicată la toate debitele, cu excepția debitului dorit. Proporționalitatea rezistenței cu debitul este prezentată 5 în fig. 7 B. Rezistența la 10 l/min ar fi de 0,25 cm H₂O¹'²/ Lmin'¹ și mai mare de 1 cm H₂O^1/2/ Lmin^-1, la alte debite decât cel dorit. 7

Este de asemenea posibilă, dar oarecum mai puțin de dorit, asigurarea instruirii unui pacient să folosească un dispozitiv care nu este interzis, astfel încât pacientul învață să 9 inspire la un debit de sau sub 10 l/min.

Următoarele exemple sunt ilustrative pentru prezenta invenție. Ele nu limitează 11 scopul invenției. Variante și echivalente ale acestui exemplu vor fi evidente pentru specialiștii în domeniu, în lumina prezentei expuneri, a desenelor și a revendicărilor. 13

Exemple

Materiale și metode15

Materiale

Insulina umană zinc cristalină, 26,3 U/mg a fost obținută de la Eli Lilly și compania, 17 Indianapolis, IN, și s-a descoperit că este peste 99% pură la măsurarea prin rpHPLC.

Calcitonina umană a fost obținută de la Ciba-Geigy.19

Sarea de sodiu a heparinei cu greutate moleculară scăzută (greutatea moleculară medie- 6000), a fost obținută de la Sigma Chemical, St. Louis, MO.21

Ciclosporina A, grad BMP a fost obținută ca pudră cristalizată din acetonă (punct de topire 148-150°C) de la Poli Industria Chemica, S.p.A.23

Albumina serică umană (HAS) (Tentex Fr V, Endotoxină joasă, acid gras liber) a fost obținut de la Miles lnc.(Kankakee, IL).25

Sulfatul de albuterol a fost obținut de la Profarmaco (Milano, Italia).

Manitolul USP a fost obținut de la Roquette Corporation (Gurnee, IL).27

Lactoza USP a fost obținută de la Spectrum (New Brunswick, NJ).

Glicina a fost procurată de la Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri).29

Citratul de sodiu dihidrat, USP a fost obținut de la J.T.Baker (Phillipsburg, NJ).

Etanol (200 proof, USP, grad NF) a fost obținut de la Spectrum (New Brunswick, NJ). 31 Producerea de pudră

Pudrele de insulină au fost realizate prin dizolvarea insulinei cristaline în masă, într-o33 soluție tampon de citrat de sodiu care conține manitol și glicină, pentru a obține o concentrație finală a solidelor de 7,5 mg/ml și un pH de 6,7+0,3. Uscătorul prin pulverizare 35 a fost utilizat cu o temperatură la intrare între 110°C și 120’C, și un debit lichid de 5 ml/min, care să rezulte într-o temperatură la ieșire între 70’C și 80°C. Soluțiile au fost apoi filtrate 37 printr-un filtru de 0,22 pm și uscate prin pulverizare într-un uscător Buchi cu pulverizare, pentru a forma o pudră amorfă fină, albă. Pudrele rezultate au fost stocate în containere bine 39 închise, într-un mediu uscat (< 10%RH).

Pudrele care conțin 26,7% calcitonină umană au fost realizate prin uscarea prin 41 pulverizare a unui amestec apos care conține calcitonină umană. Amestecul a fost preparat prin combinarea a 1,9 mg calcitonină umană per 1,0 ml apă deionizată, cu 4,3mg/ml manitol 43 și 0,9 mg/ml soluție tampon de citrat la un pH de 3,85. Amestecul a fost uscat prin pulverizare într-un uscător Buchi cu pulverizare, care a funcționat la o temperatură la intrare 45 între 110C și 120’C și un debit lichid de 5,5 ml/min, care rezultă într-o temperatură la ieșire între 70°C și 80’C. Odată ce amestecul apos a fost consumat, temperatura la ieșire a fost 47 menținută la 80”C pentru aproximativ 10 min prin descreșterea lentă a temperaturii la intrare pentru a asigura o uscare secundară. Pudrele rezultate au fost stocate în containere bine 49 închise, într-un mediu uscat (< 10% RH).

RO 121834 Β1

Pudrele care conțin 93% pudre de heparină de greutate moleculară scăzută (Imw), au fost realizate prin uscarea prin pulverizare a unui amestec apos care conține heparină de tip Imw. Amestecul a fost preparat prin combinarea a 6,9 mg heparină de greutate moleculară scăzută per 1,0 ml apă deionizată cu 0,5 mg/ml HSA, la un pH de 6,9. Amestecul a fost uscat prin pulverizare într-un uscător Buchi cu pulverizare, care a funcționat la o temperatură la intrare de 140°C și un debit lichid de 3,8 ml/min., care are o temperatură la ieșire de 85°C. Odată ce amestecul apos a fost consumat, temperatura la ieșire a fost menținută la 80°C pentru aproximativ 10 min, prin descreșterea lentă a temperaturii la intrare, pentru a asigura o uscare secundară. Pudrele rezultate au fost stocate în containere bine închise, într-un mediu uscat (< 10%RH).

Pudrele care conțin ciclosporină au fost realizate prin uscarea prin pulverizare a unei soluții organice care conține 1,5 g ciclosporină A și 50 ml etanol. Soluția a fost uscată prin pulverizare într-un uscător Buchi cu pulverizare, care utilizează o atmosferă de azot cu un conținut de oxigen mai mic de 5%(cu N₂ atm< 5%O₂), care a funcționat la o temperatură la intrare de 100°C și un debit lichid de 5 ml/min și care are o temperatură la ieșire de 70°C. Pudrele rezultate au fost stocate în containere bine închise, într-un mediu uscat (< 10%RH).

Pudrele care conțin 2,3% sulfat de albuterol au fost realizate prin uscarea prin pulverizare a unui amestec apos care conține sulfat de albuterol. Amestecul a fost preparat prin combinarea a 0,60 mg sulfat de aibuterol și a 25,68 mg lactoză per 1,0 ml apă deionizată la un pH de 4,6. Amestecul a fost uscat prin pulverizare într-un uscător cu pulverizare Niro, care a funcționat la o temperatură la intrare de 120°C și un debit lichid de 50 ml/min și care are într-o temperatură la ieșire între 64,7°C și 67,2°C. Pudrele rezultate au fost stocate în containere bine închise, într-un mediu uscat (< 10%RH).

Analiza pudrelor

Distribuția mărimii particulelor pudrelor, a fost măsurată prin sedimentarea centrifugală lichidă, într-un analizor de mărime a particulelor Horiba CAPA-700, urmărind dispersia pudrelor în Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross.GA). Gradul de umiditate al pudrelor a fost măsurat prin tehnica Karl Fischer, folosind un aparat de măsurare a umidității Mitsubishi CA-06. Distribuția mărimii particulelor de aerosol a fost măsurată cu ajutorul unui impactor în cascadă (Graseby Andersen, Smyrna, GA). Eficiența dozei administrate (DDE)este evaluată cu ajutorul dispozitivelor aerosol de tipul Inhale Therapeutic Systems similare cu cel descris în WO 96/09085. Eficiența dozei administrate (DDE) este definită ca procentajul dozei nominale conținută într-un pachet de bule care a ieșit din muștiucul unui dispozitiv de tip aerosol și care a fost captat pe un filtru de fibră de sticlă (Gelman, diametru 47mm) prin care a fost aspirat un vacuum (30 L/min) la 2,5 s după acționarea dispozitivului. Eficiența dozei administrate (DDE) a fost calculată prin separarea masei de pudră colectată pe filtru, de masa de pudră din pachetul de bule.

în cazul insulinei, integritatea insulinei înainte și după procesarea pudrei a fost măsurată în raport cu un standard de referință al insulinei umane, prin redizolvarea unor părți cântărite de pudră în apă distilată și compararea soluției redizolvate cu soluția originală care a fost pusă în uscătorul prin pulverizare. Timpul de retenție și zona de maxim prin rpHPLC au fost utilizate pentru a determina dacă molecula de insulină a fost modificată chimic sau degradată în urma procesului. Absorbția de UV a fost utilizată pentru a determina concentrația de insulina (la 278 nm) și prezența sau absența de componenți insolubili (la 400 nm). în plus, au fost măsurate pH-urile soluțiilor inițiale și reconstituite. Natura amorfă a pudrei de insulina a fost confirmată prin microscopie cu lumină polarizată.

Testare in vivo

Pentru a analiza efectul schimbărilor în debitul de inspirare asupra biodisponibilității agentului activ inhalat, s-au aplicat doze de insulină la 12 subiecți, la următoarele debite de maxim, susținute într-o secvență arbitrară:

10L/min ±5 L/min

25L/min ±5 L/min io

RO 121834 Β1

35L/min sau mai mult. 1

Inhalatorul de pudră uscată Inhale Therapeutic Systems (San Carlos, CA) a fost utilizat pentru administrarea pudrei de agent activ de tip aerosol. în cazul insulinei, 3 mg de 3 pudră de insulina amorfă descrisă mai sus au fost alimentate în pachete de bule și introduse în inhalator. Inhalatorul a dispersat pudra și a produs un nor de medicament de tip aerosol, 5 care a fost reținut într-un volum de aproximativ 240 ml, într-o cameră de reținere. Volumul camerei de reținere a reprezentat o mică fracțiune dintr-o inspirație adâncă (> 2I). Camera 7 a fost proiectată astfel încât, în timpul inhalării norului de aerosol, aerul ambiental a fost tras în cameră, determinând împingerea norului de aerosol în afara camerei și apoi adânc în 9 plămâni. Fiecare doză de pudră uscată de 3 mg a conținut 82,5 U de insulină.

Subiecții au fost instruiți în ceea ce privește manevrele de respirare pentru inhalarea 11 agentului activ. Etapele au fost următoarele: 1) Subiectul a expirat până la capacitatea funcțională reziduală și și-a fixat buzele în jurul muștiucului inhalatorului; 2) Un nor de agent 13 activ de tip aerosol a fost eliberat din pachetul de bule în camera de reținere a inhalatorului; 3) Subiectul a inhalat la debitul desemnat până ce s-a atins capacitatea totală a plămânului 15 (acest lucru ar fi trebuit să scoată tot aerosolul din cameră); 4) Subiectul și-a desprins gura de la inhalator și și-a ținut respirația timp de 5 s; și 5) Subiectul a expirat ușor până la un 17 nivel expirator normal și a reluat o respirație normală.

Toți subiecții s-au abținut de la mâncare cel puțin opt ore înainte de administrarea 19 insulinei și li s-a cerut să evite să se întindă, să mănânce sau să bea băuturi cofeinizate în timpul primelor 6 h după administrare, pentru a standardiza condițiile experimentale. 21 Subiecților li s-a recoltat sânge cu 30 și respectiv 15 min înainte de administrarea de insulina; și apoi la momentul 0 (chiar înaintea administrării de insulina), la 5,10, 20, 30, 45, 60, 90, 23

120, 180, 240, 300 și 360 min de la începutul inhalării. înainte de administrare, fiecărui pacient i s-a efectuat spirometria, pentru a i se determina funcția pulmonară. FEV₁ a fost de 25 cel puțin 70% din valorile normale prevăzute. Pentru a determina dacă inhalarea de pudră de agent activ a cauzat bronhoconstricție sau altă modificare în funcția pulmonară, s-a 27 efectuat spirometria de asemenea înainte și la 30 min, la 60 și 360 min după începutul fiecărei administrări de agent activ. La fiecare dintre aceste momente, subiectul a realizat 3 29 teste de volum expirator forțat.

Pentru a obține debitele la inhalare potrivite, subiecții au putut să vizualizeze debitul 31 final din dispozitivul de măsurare a inhalării și au fost instruiți să încerce să-și potrivească propriul debit la inhalare cu debitul dorit la ieșirea din dispozitiv. Pentru un debit la inhalare 33 de 10 l/min, inhalarea a durat aproximativ 15 s. Pentru un debit la inhalare de 25 l/min, inhalarea a cerut aproximativ 6 s. Pentru un debit la inhalare mai mare de 35 l/min, subiecții 35 au fost instruiți să inhaleze pe cât de rapid posibil.

Exemplul 1 - Pudrele de insulină 37

Pudrele de insulină au fost preparate și au fost administrate pacienților după cum s-a descris anterior. Biodisponibilitățile, concentrațiile maximului de insulină și timpul până la 39 atingerea concentrațiilor maximului de insulină au corespuns celor prezentate în tabelul de mai jos. 41

Surprinzător, cifrele arată că debitele la inspirare, de 10 l/min sau mai puțin, au înregistrat biodisponibilități mai mari de insulină (AUC) și concentrații maxime de insulină mai 43 ridicate (Cmax) decât au realizat debitele la inspirare de 17,0 l/min sau mai mari. Mai mult, controlul nivelului de glucoză din sânge (AUC) a fost mai mare pentru un debit la inspirare 45 de 9,1 l/min decât pentru debitele mai ridicate, și concentrația maximă (Cmax) a fost mai scăzută pentru debitele mai scăzute. în mod corespunzător, este de dorit un debit sub 47 17 l/minut, de preferință de 10 l/min sau mai puțin pentru o administrare optimă a insulinei și un control al nivelului de glucoză din sânge. 49

OQ co

V

CM τΟ

DC

CO

b-	t—	CO
	CO	o
b-	o	03
	CN	τ—
Ή	•H	-H
CO	T-	O
00	CD	CO
io		CN
LO	IO	CD

CD	o	IO
<3>	co	N-
CN	CN	T~
Ή	-H	Ή
IO	CO	IO
b-	T~	b*
b-	03	CD
CD	CO	CN
CD	CN	CO
	t—	V
Ή	-H	Ή
r*>	03	CO
co	O	00
CN	CO	co

CN	CO	CN
	b-	M-
CO	00	CO
		v—
-H	Ή	_H
CN	IO	CN
tO	IO	O
Ό	io	IO
CN	CN	co
O	't	o
oo’	b*-	CD
Ή	+1	T— -H
O	N-	CD
ț—	T—	T—
CN	CN	CO

o	o
co	CD CN
Ή	Ή
oo	CO
oo	cd

RO 121834 Β1

Exemplul 2. Pudrele de calcitonină umană 1

Pudrele de calcitonină umană sunt preparate după cum s-a descris anterior. La administrarea către pacienți, debitele sub 17 l/min vor avea ca rezultat biodisponibilități mai 3 mari și perioade de timp mai reduse pentru a atinge concentrația maximă decât cele care depășesc 17 l/min. 5

Exemplul 3. Pudrele de heparină

Pudrele de heparină cu greutate moleculară scăzută sunt preparate după cum s-a 7 descris anterior. La administrarea către pacienți, debitele sub 17 l/min vor avea ca rezultat biodisponibilități mai mari și perioade de timp mai reduse pentru a atinge concentrația 9 maximă decât cele care depășesc 17 l/min.

Exemplul 4 - Pudrele de ciclosporină11

Pudrele de ciclosporină A sunt preparate după cum s-a descris anterior. La administrarea către pacienți, debitele sub 17 l/min vor avea ca rezultat depuneri în plămân 13 mai mari și astfel vor avea un efect terapeutic crescut decât cele care depășesc 17 l/min.

Exemplul 5 - Pudrele de sulfat de albuterol15

Pudrele de sulfat de albuterol sunt preparate după cum s-a descris anterior. La administrarea către pacienți, debitele sub 17 l/min, vor avea ca rezultat depuneri în plămân17 mai mari și astfel vor avea un efect terapeutic crescut decât cele care depășesc 17 l/min.

Prezentarea fiecărei publicații, brevet sau cerere de brevet, menționată în această 19 lucrare, este inclusă prin referință până la același punct ca și cum fiecare publicație în parte, brevet sau cerere de brevet, ar fi îndeosebi indicată în mod individual spre a fi inclusă ca 21 referință.

Claims

1. Dispozitiv pentru administrarea unui agent activ, cuprinzând un restrictor de curgere pentru limitarea curgerii unei formulări de agent activ sub formă de aerosol, la un 27 debit mai mic de 17 l/min, adaptat pentru a aduce formularea de agent activ sub formă de aerosol. 29

2. Dispozitiv conform revendicării 1, în care formularea de agent activ poate fi (i) o pulbere, (ii) o soluție, suspensie sau șlam, care pot fi nebulizate, sau (iii) suspendată sau 31 dizolvată într-un agent propulsor.

3. Dispozitiv conform revendicării 1, în care debitul de inspirare este de 10 l/min sau 33 mai mic.

4. Dispozitiv conform revendicării 1, în care restrictorul de curgere cuprinde un 35 orificiu.

5. Dispozitiv conform revendicării 1, în care restrictorul de curgere cuprinde 37 deschideri cu diametrul de la 0,5 la 0,9 mm.

6. Dispozitiv conform revendicării 1, în care restrictorul de curgere este o valvă care 39 asigură descreșterea rezistenței odată cu creșterea debitului.

7. Dispozitiv conform revendicării 1, în care restrictorul de curgere este o valvă care 41 asigură o rezistență ridicată la toate debitele, cu excepția unui domeniu de debite dorite.

8. Dispozitiv conform oricăreia dintre revendicările 1 la 7, în care dispozitivul este 43 adaptat pentru a fi utilizat cu un agent activ selectat din grupul care constă din insulină, ciclosporină, hormon paratiroidian, hormon de stimulare a foliculului, a//a-1-antitripsină, 45 budesonid, hormon de creștere uman, hormon de eliberare a hormonului de creștere uman, interferon alfa, interferon beta, factor de stimulare a creșterii coloniei, hormon de eliberare 47 a hormonului de leutinizare, calcitonină, heparină cu masă moleculară mică, somatostatină,

RO 121834 Β1 anticorp al virusului respirator sincitial, eritropoietină, Factor VIII, Factor IX, ceredază, cerezimă și analogi, agoniști și antagoniști ai acestora.

9. Dispozitiv conform oricăreia dintre revendicările 1 la 8, în care formularea de agent activ este o pulbere.

10. Dispozitiv conform oricăreia dintre revendicările 1 la 9, în care formularea de agent activ este conținută într-un blister și în care dispozitivul este adaptat pentru a primi blisterul.

11. Dispozitiv conform revendicării 9, în care dispozitivul este adaptat pentru a aduce sub formă de aerosol formularea de agent activ aflat sub formă de pulbere, utilizând aer comprimat.

12. Dispozitiv pentru administrarea unui agent activ în plămânii unui pacient uman, dispozitivul menționat cuprinzând:

o cameră care comunică prin curgere cu un muștiuc; și mijloace pentru limitarea unui debit de inspirare prin muștiuc la mai puțin de 17 l/min, în care dispozitivul este adaptat pentru a aduce formularea de agent activ sub formă de aerosol, și în care formularea de agent activ este (i) o pulbere, (ii) o soluție, suspensie sau șlam, care pot fi nebulizate, sau (iii) suspendată sau dizolvată într-un agent propulsor.

13. Dispozitiv conform revendicării 12, în care debitul de inspirare este limitat la 10 l/min sau mai puțin.

14. Dispozitiv conform revendicării 12, în care acesta este adaptat pentru a elibera o formulare de insulină aflată sub formă de aerosol, în plămâni.

15. Dispozitiv conform revendicării 12, în care formularea de agent activ este o pulbere.

16. Dispozitiv conform revendicării 12, în care formularea de agent activ este conținută într-un blister și în care dispozitivul este adaptat pentru a primi blisterul.