CZ343798A3

CZ343798A3 - Inhalační systém pro inhalaci suchého prášku

Info

Publication number: CZ343798A3
Application number: CZ983437A
Authority: CZ
Inventors: Robert Schultz; Clyde Witham; Malcolm Hill
Original assignee: Dura Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1996-04-29
Filing date: 1997-04-21
Publication date: 1999-02-17
Also published as: ATE247948T1; HUP9901575A3; IL126701A; ES2205210T3; WO1997040819A1; BR9709748A; JP2000510109A; JP2009148586A; HUP9901575A2; AU2737197A; AU724503B2; DK0896525T3; NO984999L; NZ332669A; IL126701A0; EP0896525A4; EP0896525A1; US6116237A; EP0896525B1; CA2252814A1

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká inhalačního systému, který umožňuje aplikaci práškovitého léčivého přípravku.

Dosavadní stav techniky

V literatuře byly uvedeny důležité informace týkající se výkonu in vitro a in vivo dávkovačích inhalátorů a inhalátorů pro aplikaci práškovitých léčiv. Obecně vzato jsou dávkovači inhalátory nezávislé na vdechové průtokové rychlosti, ale _____vyžaduj-í.-značnou- koordinaci- a- dokonce—i- poté—dodaj í—pouze----přibližně 20 % nominálních dávek do plic. Depoziční studie dávkovačích inhalátorů s radioaktivně značenou látkou typicky ukazují obvyklé depozity částic o velikosti 3 pm převážně v hlavních dýchacích cestách. Nedávno firma 3M, Minneapolis,

MN, USA, zveřejnila údaje, které naznačují, že jestliže je velikost částic zmenšena na hmotový střední aerodynamický průměr (MMAD) 1,5 pm, může to vést ke zvýšení celkového množství částic a perifernímu depozitu. Tento výsledek se zdá potvrzovat jednotné mínění, že pro maximalizaci periferních ' depozit jsou třeba menší částice (tj . částice o velikosti v rozmezí 1 až 2 pm).

V případě inhalátorů pro aplikaci suchého prášku většina studií ukázala, že hlavní problém s podáváním suchého prášku se týká závislosti na rychlosti průtoku. Výkon nyní používaných inhalátorů pro podávání prášku se významně mění v závislosti na vdechové průtokové rychlosti v rozmezí od 15 do 120 1/min vdechového výkonu. Obecně je vyžadován vdechový průtok alespoň 60 1/min, aby se suchý prášek dostatečně • · «0 «0 * 0 0 0 0 00 00 00 00 0000 •00 000 ·0« »·· «« 0*0 00 ·· ·· důsledně deagregoval a poskytl částice, které mohou být inhalovány. Některé produkty vyžadují vdechovou průtokovou rychlost významně větší k postačující deagregaci, rychlosti je ovlivněno než 60 1/min, než může ' dojít Zvyšováním vdechové průtokové jak celkové množství léčivého přípravku podávaného pacientovi, tak aerodynamická velikost částic. Například při 30 1/min může být aerodynamická velikost aktivních částic od 8 do 10 pm, ale nad 60 1/min tentýž přípravek pro dávkovači inhalátor může mít velikost částic 2-4 pm. Navíc odchylka od dávky k dávce může být významně větší při snižování průtokové rychlosti.

Naneštěstí požadavek silného dýchání pacienta při používání dávkovacího inhalátoru je v přímém protikladu s maximalizací depozit. Tradičně se má za to, že 30 1/min je. dobře řízená vdechová průtoková rychlost. A v současné době nebyla prezentována žádná data, která by ukazovala, že používáním existující technologie dávkovacího inhalátoru by došlo k významně uniformní periferní depozici Částic bez ohledu na velikost průtokové rychlosti.

Obecně se nyní má za to, že pro účinné systémové podávání proteinů plícemi je žádoucí velmi malá velikost částic, ' aby se usnadnila periferní depozice, nejlépe v alveolech. Velikost často považovaná za nezbytnou pro tento účel je v rozmezí jednoho pm.

Podstata vynálezu

Používáním inhalačního systému pro suchý prášek (systém „SPIROS) popsaného v Mezinárodní patentové přihlášce PCT/US93/09751, publikované 28. dubna 1994, a zahrnuté zde v odkazech, byla učiněna následující pozorování in vitro a in vi vo; '

4 44 4 · 4 4 44»

44 4· ·4 4*44 4

444 4 ♦ « 44«

1. In vítro podávání několika směsí léčivo/laktóza se ukázalo být nezávislé na průtokové rychlosti v rozmezí průtokových rychlostí od 15 do 60 1/min. Jak velikost aktivních částic, tak množství podaného léčiva byly nezávislé

P na průtokové rychlosti.

ú

2: Použitím techniky s radioaktivně značenou látkou se potvrdila nezávislost na průtokové rychlosti podávacího systému in vivo (15 až 60 1/min) . Navíc tato studie jasně naznačila, že dokonce i při pomalé vdechové rychlosti (méně než 60 1/min) bylo léčivo podáno do plic včetně periferie rovnoměrně. Ve skutečnosti je tendence k větším periferním plicním depozitům právě při nízké průtokové rychlosti.

3. Ve studiích s dávkovacími inhalátory, . kde, MMAD in vítro je mezi 2 až 3 pm, je in vivo ^dgpozit typicky uváděn mezi 10 až 20 % nominální dávky. Ukázalo se, že depozit albuterolu 'při použití systému „Spiros byl stejný nebo lepší, než depozit očekávaný při použití dávkovačích inhalátorů, dokonce i když aerodynamická velikost částice aktivní částice'byla přibližně 4,5 μπι.

4. Nedávná farmakokinetická data týkající se beklometazonu (hladina v krvi) podávaného dávkovacím inhalátorem ve srovnání se systémem „Spiros ukázala, že. do

5' | plic bylo dodáno systémem „Spiros dvakrát tolik léčiva. Opět j byla velikost částice aktivní částice v inhalačním systému pro podávání prášku mezi 4 až 5 μπι, zatímco částice přípravku pro dávkovači inhalátor byly mezi 3 až 4 μπι.

5. Při použití kalcitoninu jako modelového peptidů pro systémové podávání bylo zjištěno, Že biologická aktivita následující dávku ze systému „Spiros byla větší o 20 % ve srovnání se subkutánní injekcí. Na. rozdíl od toho má schválený nazální produkt pouze 3% biologickou dostupnost. Překvapivě se zjistilo, Že i když velikost částic kalcitoninu «

* ·· · • · • ·»·

•. » ··· · ·· ve směsi kalcitonin/laktóza byla 4-5 pm, dosáhlo se vynikající systémové dostupnosti (> 20 %).

Na základě výše uvedených pozorování mohou být učiněny následující závěry týkající se podávání suchého prášku.

Dokud nebyl vyvinut inhalátor pro podávání práškovitého léčiva (prášku), který adekvátně deagreguje prášek při. nízkých vdechových průtokových rychlostech, nebylo možné oddělit výkon takového inhalátoru od pacientova inhalačního manévru. Tedy vztah mezi velikostí částice a depozitem byl narušován výkonem samotného inhalátoru pro podávání prášku.

S rozvojem systému „Spiros jsme nyní dokázali, še za podmínek nízké průtokové rychlosti velikost Částic, která by byla považována za horní hranici dosažitelnosti dobré plicní depozice, může ve skutečnosti zaj i stí t. „rovnoměrnou- depoz-i-eá•v dýchacím traktu.

Důležité je, že podávání suchého prášku systémem „Spiros není již nadále znehodnoceno pacientovou vdechovou průtokovou rychlostí, což je případ existujících inhalátorů pro podávání práškovitého léčiva. Klíčem ke zvýšenému podávání léčiva a periferní depozici je pomalý hluboký nádech. Tedy podávači systém musí účinně fungovat za těchto podmínek. S deaglomerujícím suchým práškem při nízkém vdechovém průtoku byly . získány překvapivě dobré výsledky proti tomu, co se dalo očekávat pro komerčně dostupné dávkovači inhalátory nebo inhalátory pro podávání práškovitého léčiva.

Výsledky, které byly získány in vivo, byly umožněny tím, že: 1) „Spiros je nezávislý na vdechové průtokové rychlosti, a 2) „Spiros účinně deagreguje prášek. Proto byli pacienti schopni . trénovat a mít prospěch z pomalého hlubokého inhalačního manévru. Pomalý hluboký nádech umožňuje více částicím minout hrdlo (nedojde ke ztrátám impakcí) a být » » · 00 0 0 · · · · • »0· 0 · 0 ·. « 00 • · 00 0« «0 000 0 0 0 00 000 000 0000 00 000 00 ·· ·0

- 5 dostupnými pro depozici v plicích. Za druhé pomalý hluboký inhaiační manévr plně dilatuje plíce, vede částice dále do plic a inhibuje předčasnou impakci větších částic v horních cestách dýchacích.

Aby se usnadnila pomalá inhalace, vyžaduje se určitá rezistence přístroje. Nesetkává-li se pacient s žádným odpo.rem, je pro něj obtížné inhalovat pomalu. To je často pozorováno u dávkovačích inhalátorů a některých inhalátorů pro podávání prášku, jako je např. „Rotohaler a „Spinhaler. Jestliže je průtokový odpor příliš vysoký, plyne z toho pacientovo nepohodlí, když je inhalátor použit při jiné průtokové rychlosti. Může mít také za následek vyšší rychlost' vzduchu v průchodech inhalátoru. Toto zvýšení rychlosti zvyšuje depozici v horních^ cestách dýchacích _způsobenou impakci. Pro nižší oblasti plic je tedy méně dostupného léčiva pro depozici.

Léčivo může být systémové nebo topické léčivo pro léčení astmatu. Léčivo může být protein, polvpeptid nebo hormon, pro léčení plicních onemocnění nebo jiných stavů.

f

Příklad provední vynálezu

Detailní popis provedení vynálezu

1. Inhaiační systém, pro suchý prášek se skládá z mikronizovaného léčiva v rozmezí od 1 do 7 μ, samotného nebo ve směsi s laktózou nebo některým dalším vhodným inertním nosičem (jako jsou např. sacharidy, soli).

2. Inhaiační systém je nezávislý na průtokové rychlosti v uvažovaném rozmezí, tj. 10 nebo 15 až 60 1/min.

3. Hmotový střední aerodynamický průměr (MMAD) podávané aerodisperze (kaskádový impaktor 26,3 1/min, hrdlo UPS) je 3,5 až 7 μπι a výhodně 3 až 6 μπι. Kromě toho dýchatelná frakce • 1 »· * • · « ·

- 6 ί) (frakce částic pronikající vstupním otvorem impaktoru s velikostí částic menší než 5,8 pm) je větší než 20 %. Nej výhodnější je větší než 3 0 až 40 %. Tímto je popsána účinnost zařízení deaglomerovat prášek.

Např, zařízení jako je „Beclomethasone Rotohaler, které by mohlo být považováno za nezávislé na průtokové rychlosti v tomto rozmezí, dodává aerodisperzi o velikosti částic 10 pm a dýchatelnou frakcí 2,5 %.

Odpor zařízení (sklon křivky závislosti průtoku na poklesu tlaku (v jednotkách (cm H₂O^i/2) } je v rozmezí 0,12 až 0,21, nejvýhodněji v rozmezí od 0,12 do 0,18.

(i

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. inhalační systém pro inhalaci suchého práskovitého léčivého přípravku vyznačující se tím, že obsahuje:

práškovitý léčivý přípravek mající velikost částic léčiva přibližně 1 až 7 pm (mikronů) a hmotový střední aerodynamický průměr podávané aerodisperze přibližně 3 až 5 μηι (mikronů) , inhalátor, který je naplněn suchým práskovitým léčivým přípravkem, a které je obecně nezávislé na průtokové rychlosti, přičemž inhalátor má vdechový průtokový odpor přibližně 0,12 až 0,21 (cm Η_Ξ0) ^²) v rozmezí přibližně 10 až 60 1/min, __ _ a kde léčivý přípravek z inhalátoru je inhalován vdechovou průtokovou .rychlostí přibližně 15 až 60 1/min, což vede k účinnosti podávání měřené dýchatelnou frakcí větší než 20 % .
2. Inhalační systém podle nároku 1, vyznačující se tím, Že léčivý přípravek obsahuje aktivní částice a aerodynamická velikost Částice aktivních částic je přibližně 4,5.pm (mikronu).
3. Inhalační systém podle nároku 1, vyznačující se t í m, že léčivo obsahuje systémové nebo topické léčivo pro léčení' astmatu. ⁴
4. Inhalační- systém podle nároku 1, vyznačující se t í m, že léčivo obsahuje protein, polypeptid nebo hormon.

to t ·» ··♦ · · • · to to to · • « to • · « • to · ··· · ·
5. Inhalační systém podle nároku 1, vyznačující se t í m, že procento částic větších než 5 μπι (mikronů) je přibližně 30 až 90.
6. Inhalační systém podle nároku 1, vyznačující se t í .m, že inhalátor má průtokový odpor od přibližně 0,12 do 0,18 (cm H₂0)^1/2.
7. Inhalační systém podle nároku 1, vyznačující se t í m, že léčivy přípravek obsahuje .inertní nosič.
8. Inhalační systém podle' nároku 1, vyznačující se t í m, že léčivo obsahuje beklametazon.
9. Inhalační systém podle nároku 1, vyznačující se t í m, že dýchatelná frakce (frakce částic pronikajících do vstupního otvoru impaktoru s velikostí' částic menší než přibližně 5,8 μ (mikronů)) je přinejmenším 20 %.
10. Inhalační systém podle nároku 1, vyznačující se t í m, že průtokový odpor je přibližně 0,12 až 0,21 (cm H₂O)^1/2 v rozmezí průtoků 15 až 60 1/min.
11. Inhalační systém podle nároku 1, vyznačující se t í m, že hmotový střední aerodynamický průměr podávané aerodisperze je přibližně od'3,5 do 5,5 μπι (mikronů).