DE69230613T2

DE69230613T2 - Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform

Info

Publication number: DE69230613T2
Application number: DE69230613T
Authority: DE
Inventors: S Patton; M Platz
Original assignee: Inhale Inc
Current assignee: Nektar Therapeutics
Priority date: 1991-07-02
Filing date: 1992-07-02
Publication date: 2000-12-28
Anticipated expiration: 2012-07-03
Also published as: AU662919B2; EP1693080A2; CA2112674A1; DK0592540T3; EP0592540A1; US5458135A; ATE359842T1; EP0940154A2; EP0940154A3; DE69233690D1; EP1693080A3; KR100246082B1; EP0592540B1; ES2141108T3; ES2284226T3; KR940701282A; JPH07501231A; AU2309192A; ATE189124T1; US20050279349A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine Struktur und ein Verfahren zum Verabreichen von präzise abgemessenen Dosen eines Therapeutikums durch Inhalation.
Ein zuverlässiger Mechanismus zum Liefern präziser Dosen von Aerosolarzneien in das Innere von menschlichen Lungen war eine Aufgabe für zahlreiche Fachleute in der Technik. Eines der am meisten verbreiteten Aerosollieferungsgeräte ist der treibmittelbetriebene Meßdosis-Inhalator (MDI), der eine abgemessene Dosis eines Medikaments bei jeder Betätigung freisetzt. Wenngleich diese Geräte für viele Medikamente nützlich sein können, wird nur ein kleiner, variabler Prozentsatz der Medizin zu den Lungen geliefert. Die hohe Lineargeschwindigkeit, mit der die Dosis das Gerät verläßt, gekoppelt mit einer unvollständigen Verdampfung der Treibmittel, führt dazu, daß viel von der Medizin auf die Rückseite des Rachens auftrifft und anhaftet. Dieses Auftreffen und Anhaften erzeugt eine lokale Konzeritration von Arzneien, von der möglicherweise viel verschluckt wird. In der Branche wird dieser Auftreffbereich ein "hot spot" genannt und kann eine lokale Immunsuppression und die Entwicklung von Pilzerkrankungen mit Bronchosteriods bewirken. Mit Bronchodilatatoren zum Beispiel kann die geschluckte Dosis zu unerwünschten systemischen Nebenwirkungen wie Tremor und Tachykardie beitragen.
MDIs erfordern auch einen Grad an Koordination zwischen Betätigung und Inhalation. Viele Patienten, speziell Kinder, Kleinkinder und die älteren Patienten sind für diese Aufgabe unfähig. Im Bemühen, einige der obigen Beschränkungen von MDIs zu überwinden, haben andere "Zwischenstücke" zwischen den herkömmlichen MDI und den Patienten eingesetzt. Die primäre Funktion dieser Zwischenstücke ist es, ein Zusatzvolumen bereitzustellen, um eine Zeitdauer für eine erhöhte Verdampfung von Treibmitteltröpfchen vor der Inhalation zu ermöglichen und um die Geschwindigkeit und das Auftreffen der Medizin an der Rückseite des Rachens zu verringern. Obwohl Zwischenstücke einige der Unzulänglichkeiten bei dem herkömmlichen MDI kompensieren, hat es sich herausgestellt, daß viel von der Medizin, die normalerweise auf dem Rachen abgelagert werden konnte, in dem Zwischenstück verbleibt und die in den Lungen abgelagerte Gesamtdosis klein ist. Es wurde herausgefunden, daß bei herkömmlichen MDIs nur etwa 8% der Medizin das Innere der Lunge erreicht. Ungefähr 13% der Medizin erreichen die Lunge, wenn er mit einem Zwischenstück versehen ist.
Andere Fachleute in der Technik haben versucht, durch Verwendung von Trockenpulverinhalatoren (DPI) eine abgemessene Dosis eines Medikaments bereitzustellen. Derartige Geräte sind normalerweise auf einen Stoß eingeatmeter Luft angewiesen, die durch die Einheit gezogen wird. Allerdings sind diese Einheiten insofern nachteilig, als die Kraft der Atmung von Person zu Person beträchtlich variiert. Einige Patienten sind nicht in der Lage, eine zum Aktivieren der Einheit ausreichende Strömung zu erzeugen. DPIs besitzen viele der Nachteile von MDIs insofern, als wegen einer unvollständigen Teilchendispersion und dem Auftreffen an der Rückseite des Rachens ein großer Prozentsatz des Medikaments in dem Rachen abgelagert wird. Obwohl MDIs und DPIs in Taschengröße sehr komfortabel sind, besitzen sie Nachteile, von denen einige oben angeführt sind.
Andere Fachleute in der Technik haben Lieferungsysteme mit wässriger Vernebelung verbessert. Obwohl derartige Systeme einen kontinuierlichen Gaskompressor erfordern, der sie weniger tragbar als die MDIs und die DPIs macht, stellen viele Vernebler ein Aerosol niedriger Geschwindigkeit bereit, welches langsam und tief in die Lungen inhaliert werden kann. Allerdings bleibt die Präzision der Dosierungslieferung ein ernsthaftes Problem und es ist schwierig, zu bestimmen, wieviel eines Medikaments der Patient erhalten hat. Die meisten Vernebler arbeiten kontinuierlich während der Einatmung und Ausatmung. Die Dosierung ist abhängig von der Anzahl und Dauer jedes Atemzugs. Zusätzlich zu der Atemfrequenz und - dauer, kann die Strömungsrate, d. h. die Stärke des Atemzugs, der von einem Vernebler genommen wird, die Teilchengröße der inhalierten Dosis beeinflussen. Die Einatmung des Patienten wirkt als eine Vakuumpumpe, die den Druck in dem Vernebler verringert. Ein starker Atem kann größere unerwünschte Teilchen eines Medikaments aus dem Vernebler ziehen. Ein schwacher Atem andererseits zieht ungenügend Arzneimittel aus dem Vernebler.
In den letzten Jahren wurden auch elektromechanische Ventilatoren und Einrichtungen verwendet, um einem Patienten inhalierbare Materialien zuzuführen. Diese Einrichtungen erlauben ein Mischen eines vernebelten Arzneimittels in die Atemkreisluft lediglich während voreingestellten Perioden eines Atemzyklus. Ein Beispiel dieser Art von Gerät ist das System, welches von Edgar et al. in ihrem im Juli 1987 veröffentlichten US-Patent Nr. 4,677,975 gelehrt wird, wobei ein Vernebler mit einer Kammer verbunden ist, die wiederum mit einem Mundstück, einem Auslaßventil und einem Einlaßventil verbunden ist. Ein Atemdetektor und ein Timer werden verwendet, um dem Patienten während eines Abschnitts des Atemzyklus vernebelte Materialien zuzuführen. Bei Edgar und derartigen anderen dieser Art kann die Einlaßstärke des Patienten den Betrieb des Verneblers mit vielen der oben erwähnten Konsequenzen beeinflussen. Zudem kann die Menge vernebelten Materials, welches bei jedem Atemzug zugeführt wird, beträchtlich variieren, was zu ungenauen Gesamtdosen beiträgt. Bei einer Modifikation von Edgar et al. (Elliott et al. (1987), Australien Paediatr. J. 23: 293-297), wird das Füllen der Kammer mit Aerosol derart getimt, daß es während der Ausatemphase des Atemzyklus stattfindet, so daß der Patient während der Vernebelung nicht durch das Gerät einatmet. Diese Auslegung erfordert jedoch, daß der Patient ein konstant rhythmisches Atemmuster in die Einrichtung hinein und aus dieser heraus beibehält, was unbequem ist und die Einrichtung mit Ovalmikroorganismen kontaminieren kann. Zudem ist keine Vorkehrung an der Einrichtung getroffen, um das Aerosol effizient in der Kammer einzuschließen, so daß etwa 80 Atemzüge oder mehr genommen werden müssen, um eine Medikamentdosis zu erhalten.
Die Zufuhr von therapeutischen Proteinen und Polypeptiden durch Inhalation zeigt zusätzliche Probleme. Viele Proteinarzneimittel werden rekombinant hergestellt und können daher sehr teuer sein. Es ist deshalb wichtig, daß ein Verlust eines Proteinarzneimittels in der Liefereinrichtung verringert oder vorzugsweise beseitigt wird. Dies bedeutet, daß im wesentlichen die gesamte Arznei, die ursprünglich in der Einrichtung eingefüllt ist, aerosoliert und ohne Verlust in der Einrichtung oder außerhalb der Einrichtung freigesetzt dem Patienten zugeführt wird. Die Proteinarzneimittel sollten dem Patienten ferner unter Bedingungen zugeführt werden, welche deren maximale Nutzung erlaubt. Im besonderen sollten Proteinarzneimittel vollständig zu kleinen Teilchen in dem bevorzugten Bereich von 1 um bis 5 um dispergiert werden, der vorzugsweise dem Alveolenbereich der Lungen zugeführt wird. Die Menge eines dem Patienten bei jedem Atemzug zugeführten Proteinarzneimittels muß außerdem präzise abgemessen sein, so daß die Gesamtdosierung des Arzneimittels genau kontrolliert werden kann. Schließlich ist es wünschenswert, die Zufuhr von hochkonzentrierten Aerosolen des Proteinarzneimittels zu erlauben, so daß die Anzahl von Atemzügen, die für eine gegebene Dosierung erfordert sind, reduziert werden kann, wodurch die Genauigkeit erhöht und die zur Verabreichung erforderte Gesamtzeit reduziert wird.
Die US-Patente Nr. 4,926,852 und 4,790,305 beschreiben eine Art von "Zwischenstück" zur Verwendung mit einem Meßdosisinhalator. Das Zwischenstück begrenzt ein großes zylindrisches Volumen, welches einen axial gerichteten Stoß eines Arzneimittels von einer treibmittelgetriebenen Arzneiversorgung empfängt. Das US-Patent Nr. 5,027,806 ist eine Verbesserung gegenüber den '852 und '305- Patenten, wobei eine konische Haltekammer vorgesehen ist, die einen axialen Stoß eines Arzneimittels aufnimmt. Das US-Patent Nr. 4,624,251 beschreibt einen Vernebler, der mit einer Mischkammer verbunden ist, um ein kontinuierliches Recycling von Gas durch den Vernebler zu erlauben. Das US-Patent Nr. 4, 677,975 ist oben beschrieben. Die europäische Patentanmeldung 0347779 beschreibt ein erweiterbares Zwischenstück für einen Meßdosisinhalator mit einem Einwegventil an dem Mundstück. Die WO 90/07351 beschreibt einen Trockenpulver-Oralinhalator mit einer Druckgasquelle (eine Kolbenpumpe), die eine abgemessene Menge von Pulver in eine Venturi-Anordnung zieht. Australien Peadiatr. J (1987), Vol. 23, Elliot et al., Seite 293 beschreibt einen Standard-Hudson-Vernebler, der durch eine batterieversorgte Luftpumpe angetrieben ist und der zum Liefern halbsynthetischen Humaninsulins zu den Atemwegen zuckerkranker Kinder ausgebildet ist. Eine 200 ml-Kammer wird durch den Betrieb der Pumpe für eine vorbestimmte Zeit mit aerosoliertem Insulin gefüllt. Der Patient inhaliert diesen "Nebel" während der allerersten Phase der Atmung durch ein Mundstück hindurch. Die Dauer der Einatmung und Ausatmung wird durch ein grünes und ein rotes Licht, oder zusätzlich, ein Tonsignal angegeben. Die Nebelkammer wird während der Ausatmung wieder gefüllt. Die Anzahl von abgeschlossenen, erfolgreichen Atemzügen wird an einer visuellen Anzeige aufgezeichnet.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zum Erzeugen aerosolierter Dosen eines Trockenpulvermedikaments bereit, wobei die Vorrichtung umfaßt: Mittel zum Dispergieren einer vorgewählten Menge des Trockenpulvermedikaments in einem vorbestimmten Volumen von Gas, um eine aerosolierte Medikamentmenge zu erzeugen; eine Kammer mit einem Aerosolmedikamenteinlaß, einem Umgebungslufteinlaß und einem Patientenmundstück; und Mittel zum Einleiten im wesentlichen der ganzen Aerosolmedikamentmenge über den Aerosolmedikamenteinlaß in die Kammer, wobei die Kammer ein Volumen besitzt, das größer oder gleich dem vorbestimmten Volumen von Gas ist, in welchem die vorgewählte Menge des Trockenpulvermedikaments dispergiert wird, jedoch wesentlich kleiner als eine Einatmungskapazität eines Durchschnittspatienten ist, und eine Geometrie derart besitzt, daß das Patientenmundstück an einem Ende der Kammer angeordnet ist und der Aerosolmedikamenteinlaß und der Umgebungslufteinlaß an einem entgegengesetzten Ende angeordnet sind, derart, daß ursprünglich in der Kammer vorhandene Luft verdrängt wird, wenn die Kammer mit Medikament gefüllt wird, und daß Umgebungsluft in der Richtung des Patientenmundstücks in die Kammer gezogen wird, wodurch die Atmung des Patienten die Kammer mit Luft von dem Umgebungslufteinlaß spült.
Die vorliegende Erfindung stellt in einem zweiten Aspekt ein Verfahren zum Erzeugen einer Aerosoldosis eines Trockenpulvermedikaments zur Zufuhr zu einem Patienten bereit, wobei das Verfahren umfaßt: Dispergieren einer vorgewählten Menge des Trockenpulvermedikaments in einem vorbestimmten Volumen von Gas, um eine Aerosolmedikamentmenge zu erzeugen; Einleiten im wesentlichen der ganzen Aerosolmedikamentmenge über einen Aerosolmedikamenteinlaß in eine Kammer, wobei die Kammer zusätzlich zu dem Aerosolmedikamenteinlaß einen Umgebungslufteinlaß und ein Patientenmundstück umfaßt, wobei ein Volumen vorgesehen ist, das größer oder gleich dem vorbestimmten Volumen von Gas ist, in welchem die vorgewählte Menge von Trockenpulvermedikament dispergiert wird, jedoch wesentlich kleiner als eine Einatmungskapazitäteines Durchschnittspatienten ist, und eine Geometrie vorgesehen ist, derart, daß das Patientenmundstück an einem Ende der Kammer angeordnet ist und der Aerosolmedikamenteinlaß und der Umgebungslufteinlaß an einem entgegengesetzten Ende angeordnet sind;
Verdrängen der ursprünglich in der Kammer befindlichen Luft, wenn die Kammer mit Medikament gefüllt wird; und nachfolgend Ziehen von Umgebungsluft in der Richtung des Patientenmundstücks in die Kammer, um die Kammer mit Luft von dem Umgebungslufteinlaß zu spülen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Erzeugen einer Aerosoldosis eines Medikaments für eine nachfolgende Inhalation durch einen Patienten bereit. Das Verfahren umfaßt zunächst ein Dispergieren einer vorgewählten Menge des Medikaments in einem vorbestimmten Volumen von Gas, gewöhnlich Luft. Die Dispersion wird von einem Trockenpulver gebildet, zum Beispiel durch Ziehen des Pulvers von einem Reservoir in einen fließenden Luftstrom unter Verwendung einer Venturi- oder einer anderen Dispersionsdüse. Die vorliegende Erfindung beruht auf einem Fließen von im wesentlichen der gesamten aerosolierten Dosis in eine Kammer, die ursprünglich mit Luft gefüllt ist und durch ein Mundstück zur Atmosphäre hin offen ist. Die Aerosoldosis des Medikaments fließt in die Kammer unter Bedingungen, die zu einer effizienten Verdrängung der Luft durch das aerosolierte Material führt. Mit "effizienter Verdrängung" ist gemeint, daß wenigstens 40 Gewichts-% des in die Kammer eintretenden aerosolierten Materials aerosoliert und schwebend in der Kammer gehalten bleibt und somit für eine nachfolgende Inhalation durch das Mundstück verfügbar ist. Damit ist ferner gemeint, daß sehr wenig oder nichts des aerosolierten Materials vor der Inhalation durch den Patienten aus der Kammer entweicht. Eine effiziente Verdrängung von Luft und ein Füllen der Kammer kann durch eine geeignete Auslegung der Kammer erzielt werden, wie es unten erläutert ist.
Nachdem das aerosolierte Medikament zu der Kammer übertragen wurde, inhaliert der Patient die gesamte Dosis in einem einzigen Atemzug. Das Gesamtvolumen von aerosoliertem Medikament und Luft in der Kammer ist wesentlich kleiner, als eine Einatmungskapazität eines Durchschnittspatienten und liegt im Bereich von 100 ml bis 750 ml. Auf diese Weise kann der Patient zunächst die gesamte Menge von in der Dosis vorhandenem Arzneimittel inhalieren und im selben Atemzug damit fortfahren, Luft von der Atmosphäre zu nehmen, die durch die Kammer strömt und die dazu beiträgt, das Medikament weiter nach unten in den Alveolenbereich der Lungen zu treiben. Bequemerweise können die Schritte des Aerosolierens des Medikaments, des Füllens der Kammer und der Inhalation des Kammerinhalts so oft wiederholt werden, wie es nötig ist, um eine gewünschte Gesamtdosierung des Medikaments für den Patienten vorzusehen.
Eine Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt sowohl eine Dispersionseinrichtung zum Aerosolieren des Medikaments aus einer Trockenpulverformulierung des Medikaments als auch eine Kammer mit einem Lufteinlaß und einem Patientenmundstück zum Empfangen des aerosolierten Medikaments von der Dispersionseinrichtung. Die Kammer ist derart ausgelegt und mit der Dispersionseinrichtung verbunden, daß das aerosolierte Medikament in die Kammer fließt und das interne Luftvolumen effizient verdrängt, wie es oben beschrieben ist. Das Volumen der Kammer ist wenigstens so groß wie das maximal zu erwartende Volumen von aerosoliertem Medikament, das von der Dispersionseinrichtung zu übertragen ist. Gewöhnlicherweise wird das Kammervolumen größer sein als das Aerosolvolumen, um Verluste durch das Mundstück zu verringern, wobei beispielhafte Kammervolumina in dem Bereich von 100 ml bis 750 ml liegen, wie es oben beschrieben ist. Das Volumen von aerosoliertem Medikament wird gewöhnlicherweise in dem Bereich von 10 ml bis 200 ml liegen, wie es detaillierter unten beschrieben ist. Um das effiziente Füllen zu steigern, definiert die Kammer vorzugsweise einen internen Flußweg, derart, daß das eintretende aerosolierte Medikament dem Weg folgt und Luft in der Kammer ohne einen wesentlichen Verlust des Medikaments durch das Mundstück verdrängt.
In einem bevorzugten Aspekt ist die Kammer allgemein zylindrisch und mit der Dispersionseinrichtung durch einen tangential angeordneten Aerosoleinfaßdurchlaß verbunden, der an einem Ende des Zylinders angeordnet ist. Das Mundstück ist dann an dem entgegengesetzten Ende des Zylinders angeordnet und in die Kammer fließendes aerosoliertes Medikament folgt einem allgemein wirbelartigen Flußweg, der durch die Innenwand der Kammer definiert ist. Indem auch ein Umgebungslufteinlaß an dem gleichen Ende der zylindrischen Kammer vorgesehen wird, kann der Patient zunächst das Medikament inhalieren und danach wesentliche Mengen von Umgebungsluft einatmen, wodurch das Innere der Kammer gespült wird, um im wesentlichen das gesamte vorhandene aerosolierte Medikament effizient zu entfernen und dazu beizutragen, das Medikament weiter in die Lungen des Patienten zu treiben.
In weiteren bevorzugten Aspekten ist der Umgebungslufteinlaß der Kammer geschützt, typischerweise durch eine Einwegventilstruktur, welche eine Lufteinströmung gestattet, jedoch eine Aerosolausströmung blockiert, so daß Aerosol nicht verloren geht, wenn es in die Kammer eintritt. Die Kammer kann auch Wirbelablenkflächen, typischerweise in Form eines axial ausgerichteten Rohrs im Inneren der Kammer, umfassen, um eine Dispersion des Aerosols in der Kammer zu beschränken und die Abgabeeffizienz zu verbessern.
Es kann eine Steuereinheit vorgesehen sein, die dazu geeignet ist, die Menge von zu der Dispersionseinrichtung gelieferten Druckluft selektiv zu kontrollieren, um die gewünschten Einzeldosen von Medikament zu erzeugen und diese Dosen zu der Kammer zu liefern. Die Steuereinheit kann Mittel für ein Timing der Betätigung eines Kompressors oder Mittel zum Kontrollieren der Mengen eines von einem Druckzylinder freigesetzte Gases wie auch einen Mechanismus zum Zählen und Anzeigen der Anzahl von Dosen umfassen, die während einer bestimmten Benutzungsperiode von der Kammer geliefert wurden. Weiterhin kann die Steuereinheit einen Mikroprozessor und eine Tastatur zum Eingeben von Information zu dem Mikroprozessor aufweisen.
In beispielhaften Einrichtungen kann die Steuereinheit einen Timer umfassen, der dazu angeschlossen ist, selektiv ein Ventil, wie ein Solenoidventil, an einem Gaszylinder zu betätigen. Alternativ kann der Timer einen Luftkompressor einschalten und ausschalten, um die Menge von Luft zu regulieren, die zu der Dispersionseinrichtung geliefert wird. Bei einer tragbaren und einer handgehaltenen Vorrichtung kann die Steuereinheit einfach ein Freigabeknopf oder -Mechanismus sein, der einen federgetriebenen oder luftgetriebenen Kolben betätigt, um eine bestimmte Menge von Gas zu liefern. Die Steuereinheit kann auch ein Dosierventil sein, welches eine feste Menge eines flüssigen Treibmittels zu der Dispersionseinrichtung freigibt (in einer Weise, die ähnlich derjenigen eines Meßdosisinhalators ist).
Das Verfahren und die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung sind besonders effektiv zum Liefern hochwertiger Arzneimittel, wie Polypeptiden sowie Proteinen, mit minimalem Verlust an Arzneimittel in der Einrichtung zu einem Patienten. Zudem sorgt das Verfahren und die Vorrichtung für eine sehr genaue Abmessung und Zufuhr der Dosen, wobei eine relativ einfache und zuverlässige Ausstattung eingesetzt wird. Weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung schließen die Fähigkeit ein, die gelieferte Gesamtdosierung zu variieren, entweder durch Kontrollieren der Anzahl von genommenen Atemzügen oder durch Kontrollieren der Menge von Medikament in jedem Atemzug. Weiterhin erlauben das Verfahren und die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung die Zufuhr von relativ konzentrierten Dosen des Medikaments, um das Ausmaß an Zeit und die Anzahl von Atemzügen zu reduzieren, die für die Zufuhr einer Gesamtdosierung des Medikaments erforderlich sind, insbesondere wenn Trockenpulvermedikamentformulierungen verwendet werden.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine schematische, veranschaulichende Ansicht der Erfindung,
Fig. 2 ist eine veranschaulichende Querschnittsansicht einer Haltekammer,
Fig. 3 ist eine veranschaulichende Ansicht der Haltekammer,
Fig. 4 ist ein Querschnitt längs der Linie 4-4 von Fig. 3,
Fig. 5 ist ein Querschnitt längs der Linie 5-5 von Fig. 3,
Fig. 6A-6D sind veranschaulichende Ansichten, die die Betriebsstadien zeigen, und
Fig. 7 veranschaulicht eine Venturi-Düse, die verwendet werden kann, um Trockenpulvermedikamentformulierungen zu dispergieren, wenn sie in Systemen verwendet wird, die entsprechend den Prinzipien der vorliegenden Erfindung konstruiert sind,
Fig. 8-10 veranschaulichen verschiedene beispielhafte Kammern, die bei den Aerosollieferungsystemen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.

BESCHREIBUNG DER SPEZIELLEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Das Verfahren und die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung sind nützlich zum Zuführen einer großen Vielfalt von Medikamenten, Arzneimitteln, biologisch aktiven Substanzen und dergleichen zu der Lunge eines Patienten, insbesondere zur systemischen Zufuhr des Medikaments oder dergleichen. Die vorliegende Erfindung ist besonders nützlich zur Zufuhr hochwertiger Medikamente und Arzneimittel, wie Proteinen und Polypeptiden, wobei eine effiziente Zufuhr und ein minimaler Verlust von großer Bedeutung sind.
Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung umfaßt gewöhnlich die folgenden Basiskomponenten: Mittel zum Erzeugen eines abgemessenen Gasvolumens, eine Mischkammer zum Erzeugen eines Aerosolbolus aus einem Pulver, ein Reservoir, welches das Medikament enthält, sowie eine Haltekammer, die den Aerosolbolus effizient einschließt, um die aerosolierten Teilchen in Suspension zu halten und zu erlauben, daß ein Patient das Aerosol durch eine langsame, tiefe Einatmung inhaliert, wodurch das aerosolierte Medikament wirksam zu den distalen Regionen der Lungen verteilt wird.
Eine Gasquelle liefert gewöhnlich ein vorgewähltes Gasvolumen mit mehr als etwa 103,425 kN/m² (15 psig), um einen Schallgeschwindigkeitsstrahl in einem Bereich zur Aerosolerzeugung zu erzeugen (obwohl Schallgeschwindigkeit nicht immer notwendig ist). Das Druckgas wird benötigt, um das Pulver effizient aufzubrechen, was ein Aerosol mit Teilchen erzeugt, die vorwiegend einen Durchmesser von 1 bis 5 um besitzen. Zudem muß das Volumen des Gasbolus kleiner sein als ein Bruchteil eines Einatmungsvolumens eines Patienten, vorzugsweise zwischen 100 bis 750 ml. Geeignete Gasquellen umfassen:
1) Einen Luftkompressor mit einem Timer zum Steuern der Betriebsperiode des Kompressors (wobei der Timer wenigstens einen Teil der nachfolgend erläuterten Steuereinheit umfaßt);
2) einen Zylinder für komprimiertes Gas mit einem Solenoidventil, das durch einen Timer gesteuert wird;
3) ein flüssiges Treibmittel mit einem Dosierventil und einer Verdampfungskammer;
4) eine Federkolbenpumpe; und
5) eine pneumatische Pumpe.
Die Mittel zum Erzeugen des Aerosols bestehen gewöhnlich aus einer verengten Mündung, die einen Gasfluß mit hoher Geschwindigkeit erzeugt, um Pulveragglomerate aufzubrechen. Die vorliegende Erfindung ist ausgelegt für eine Verwendung mit einem herkömmlichen Strahlzerstäuber, der mit Luftflußraten im Bereich von 3 bis 13 l/min bei etwa 103,425 kN/m² (15 psig) arbeitet, wobei die Flußrate weitgehend von der Düsengeometrie des Verneblers abhängt. Die vorliegende Erfindung sieht ferner Mittel zum Steuern des Volumens von zu dem Vernebler gelieferten Luft vor, um einen Aerosolbolus mit einem bestimmten Volumen zu erzeugen, der in der Aerosolhaltekammer enthalten sein kann. Durch Ansteuerung der Gasquelle zum Liefern eines bestimmten Gasvolumens kann das System eine Vielzahl von Verneblern einsetzen, die von kommerziellen Lieferanten wie Marquest, Hudson, Baxter und Puritan Bennett erhältlich sind.
Die vorliegende Erfindung kann auch mit einer Pulverstrahldispersionseinrichtung als einem Mittel zum Erzeugen eines Aerosols arbeiten. Ein Druckgasstrahl erzeugt einen stark turbulenten Gasfluß, der dazu dient, Pulveragglomerate aufzubrechen, was ein Aerosol mit einzelnen Teilchen des vorgeformten Pulvers erzeugt. Ein Beispiel einer geeigneten Pulver/Gas-Mischkammer ist eine einfache Düse mit einem Venturi-Ejektor, wie es in Fig. 7 gezeigt ist. Ein Vorteil dieser Art von Pulvermischer ist es, daß der Gasfluß durch die Düse hindurch lediglich ein Bruchteil des mitgerissenen Luftflusses durch die Venturi-Einrichtung ist. Dies reduziert die Luftkapazität, so daß das erforderte Volumen von Gas zum Dispergieren des Pulvers aus einer kleinen Gasquelle "in Taschengröße" geliefert werden kann.
Außerdem muß die Pulverdispersionsvorrichtung einen Druckpuls mit einer Dauer erzeugen, die lang genug ist (typisch 0,01 bis 1 Sekunde), um das Pulver angemessen zu fluidisieren und das Pulver von dem Reservoir effizient zu dispergieren. Eine Düse kleinen Durchmessers von weniger als 0,508 mm (0,020 Inch) ist akzeptabel und weniger als 0,381 mm (0,015 Inch) ist bevorzugt, um eine akzeptable Dauer des Druckpulses mit Spitzendrücken zu erzielen, die 103,425 kN/m² (15 psig) übersteigen, mit einem Gasvolumen, das klein genug ist, um in einer kleinen Haltekammer enthalten zu sein.
Es wird nun Bezug auf die Zeichnungen genommen, wobei gleiche Zahlen ähnliche Teile bezeichnen. Die Zahl 10 bezeichnet allgemein eine beispielhafte Vorrichtung, die entsprechend den Prinzipien dieser Erfindung konstruiert ist. Die Vorrichtung ist durch eine elektrische Quelle 12 versorgt, die Energie für eine Steuereinheit, typischerweise in Form eines Mikroprozessors 18, bereitstellt. Die vorliegende Erfindung erfordert jedoch nicht die Verwendung einer elektrischen oder digitalen Steuereinheit, so lange ein Mittel zum Liefern von vorgewählten Gasvolumina für einen Aerosolbolus vorgesehen sind.
Der Mikroprozessor 18 ist eine Allzweck-Mikrocontroller-Einheit (MCU), wie die von Motorola unter deren Modellnummer 68HC05 vertriebene. Diese Einheit besitzt chipintegrierte Peripheriefähigkeiten und ein leiterplattenintegriertes Speichersystem 30. Die chipintegrierten Peripheriefähigkeiten der Motorola-Einheit umfassen Mehrfach-Eingabeports, von denen einer die Eingangsdaten über eine Leitung 16 von der Tastatur 13 empfängt. Der Mikroprozessor 18 besitzt eine Mehrzahl von Ausgangsports und dessen Arbeitsweise wird bei der Beschreibung der Komponenten der Erfindung besser verständlich.
Die Tastatur 13 besitzt sechs Eingabetasten, die für die Leistungsfähigkeit bedeutend sind, nämlich 13a, 13b, 13c, 13d, 13e und 13f. Das Volumen oder die Menge einer jeweiligen Aerosoldosis wird durch Steuern der Länge der Zeit gewählt, die ein Kompressor 22 eingeschaltet ist, durch Drücken des "Stoßgröße"-Knopfs 13a. Die Tastatur 13 ist derart programmiert, daß ein erstes Drücken des Knopfs 13a eine Auswahl von Stoßgrößen an einer LCD-Einrichtung 32 anzeigt. Weiteres Drücken des Knopfs wählt die gewünschte Größe aus. Ein Knopf 13b für eine "Stoßzählerauslösung" wird gedrückt, was bewirkt, daß die LCD-Einrichtung 32 "00" anzeigt. Ein zweites Drücken von 13b versorgt den Luftkompressor 22 mit Energie.
Dies erzeugt die erste Aerosoldosis oder den ersten Bolus eines Medikaments zur Inhalation. Die LCD-Anzeige 32 wechselt von 00 auf 01 und die LCD-Anzeige erhöht sich um Eins bei jeder zusätzlichen Aktivierung des Kompressors. Der Patient fährt damit fort, Stöße mit dem Knopf 13b zu aktivieren, bis die vorgeschriebene Anzahl von Stößen genommen wurde. Wenn diese Stoßereignisse stattfinden, werden die Zeit und Anzahl in dem Speicher 30 gespeichert.
Zur Anzeige einer Aufzeichnung von früheren Benutzungen der Einrichtung wird ein Dosierungsaufrufknopf 13c gedrückt, was bewirkt, daß die LCD-Einrichtung 32 frühere Daten, Zeiten, Stoßgrößen und Anzahl von Stoßbildungsereignissen anzeigt. Sukzessives Drücken des Knopfs 13c ermöglicht ein Blättern in der Dosierungsvorgeschichte des Patienten. Eine Umkehrung der Blätterrichtung wird durch Drücken des Knopfs 13d und dann ein Fortfahren mit dem Blättern mit 13c durchgeführt. Der Knopf 13e ist ein Uhr/Kalender-Knopf. Ein Drücken des Knopfs 13e bewirkt, daß die LCD-Einrichtung 32 das aktuelle Datum und die aktuelle Zeit anzeigt. Nachdem die Vorrichtung verwendet wurde und eine Reihe von Stößen genommen wurde, geht das System fünf Minuten nach dem letzten Stoß automatisch in einen Ausgangszustand, um die aktuelle Zeit und das aktuelle Datum an der LCD-Anzeige anzuzeigen. Somit ist die Vorrichtung eine Uhr/ein Kalender, wenn sie nicht tatsächlich in Verwendung ist, und während der Verwendung können Datum oder Zeit durch Drücken von 13e angesehen werden.
Luft von dem Kompressor 22 wird zu einem Mischer 40 übertragen. Der Mischer 40 kann ein Vernebler, eine Trockenpulverabgabeeinrichtung oder eine andere Art von Vernebler sein, der aus dem Stand der Technik bekannt ist. Wenn die Einheit 40 eine Trockenpulverabgabeeinrichtung ist, kann die komprimierte Luft von dem Kompressor 22 optional zunächst einem Koaleszenzfilter 41 und einem Trockenfilter 41a unterzogen werden. Wenn die Einheit 40 ein Vernebler ist, kann ein Teilchenfilter 21 optional an dem Einlaß 23 des Kompressors angeordnet werden, um Teilchen auszufiltern, bevor die Luft komprimiert wird. In jedem Fall liegt das Medikament oder das Arzneimittel vorzugsweise in Form von kleinen Teilchen vor, die gewöhnlich eine aerodynamische Größe im Bereich von 1 um bis 5 um besitzen. Es ist bekannt, daß Teilchen in diesem Größenbereich am effizientesten zu den Alveolenbereichen der Lungen geliefert werden.
Eine beispielhafte Trockenpulver-Venturidüse 200 ist in Fig. 7 veranschaulicht. Die Venturidüse 200 weist einen Seitendurchlaß 202 auf, der eine Ausgangsbeladung eines Pulvermedikaments M, typischerweise ein gefriergetrocknetes Protein oder Polypeptid, aufnimmt. Das Pulver wird an der Stelle in die Dispersionskammer 204 gezogen, an der die Düsenmündung 206 in Richtung des Pfeils 208 einen Gasstrom hoher Geschwindigkeit einleitet. Der Gasstrom hoher Geschwindigkeit resultiert aus dem Gas oder der Luft unter Druck in dem Vorraum 210, die durch einen separaten Luftkompressor 22 (Fig. 1) oder einen Luft- oder Gaszylinder (nicht dargestellt) bereitgestellt werden kann. Der niedrige Druck, der durch den Luft- oder Gasstrom hervorgerufen wird, zieht das Pulver kontinuierlich in die Dispersionskammer 204, wo Agglomerate des Pulvers in kleinere Größen in dem bevorzugten Bereich von 1 um bis 5 um durch die turbulente Scherwirkung in der Kammer gebrochen werden.
In jedem Fall ist die Einheit 40 von einer Art, bei der eine definierte Menge eines Medikaments mit der vorgewählten Menge von komprimierter, von dem Kompressor 22 erhaltener Luft vernebelt oder gemischt wird. Diese definierte Menge, bezeichnet als eine Dosierung oder ein Bolus, strömt über die Leitung 39 in eine Kammer 42. Die Kammer 42 ist transparent und besitzt typischerweise eine Wandung 44 aus Glas, transparentem Kunststoff oder etwas ähnlichem.
Ein kritischer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Fähigkeit, das aerosolierte Medikament von dem Mischer 40 ohne wesentlichen Verlust an Medikament durch das Mundstück oder in der Kammer in die Kammer 42 zu übertragen. Derartige Verluste werden minimiert, so daß wenigstens etwa 40 Gewichts-% des zu der Kammer gelieferten Medikaments in der Kammer aerosoliert und suspendiert bleiben, nachdem das ganze Volumen übertragen wurde. Vorzugsweise bleiben wenigstens etwa 55% suspendiert und weiter vorzugsweise wenigstens etwa 70%. Derartig niedrige Verluste sind wünschenswert, da die Gesamtmenge des Arzneimittels, das für jede Übertragung in die Kammer eingeleitet werden kann, maximiert wird und somit die Menge gesteigert wird, die bei jedem Atemzug durch einen Patienten inhaliert werden kann. Zudem können im Laufe der Zeit selbst kleine Verluste von hochwertigen Arzneimitteln, wie Proteinen und Polypeptiden, bedeutsam werden. Überdies erhöht die Fähigkeit, eine konzentrierte Aerosoldispersion eines Arzneimittels in die Kammer zu liefern, die Konzentration des bei jedem Atemzug zu dem Patienten gelieferten Arzneimittels. Derartige Dosierungen mit hoher Konzentration sind bevorzugt, da sie die Gesamtanzahl von Atemzügen verringern können, die zum Liefern einer vorgeschriebenen Menge von Arzneimittel notwendig sind, wodurch das Gesamtausmaß an Zeit, die für die Behandlung erfordert ist, ansteigt.
Ein Verlust von aerosoliertem Medikament kann verringert werden, indem ein Mischen des aerosolierten Medikaments und der verdrängten Luft minimiert wird, wenn die Kammer gefüllt wird. Eine minimale Vermischung zwischen dem von der Mischkammer 40 übertragenen Aerosol und der verdrängten Luft in der Kammer 42 kann gesteigert werden, indem sowohl die Kammer 42 als auch die Geometrie des Einlaßflusses des Aerosols in die Kammer passend ausgelegt werden. Im besonderen bevorzugte Geometrien sind in den Fig. 2-5 und 8-10 veranschaulicht, wie es detaillierter unten beschrieben ist.
Ein Lichtsignal 50 und/oder ein akustisches Signal 52 alarmieren den Benutzer darüber, daß ein Stoß für ein Entnehmen von der Kammer 42 bereitsteht, wenn der Kompressor 22 anhält. Zu diesem Zeitpunkt ist der aerosolierte Medizinbolus tatsächlich sichtbar. Von der Haltekammer 42 wird das Medikament durch den. Patienten über eine Leitung 45 durch ein Mundstück 46, oder im Falle von kleinen Kindern oder Babys durch eine Gesichtsmaske 48, inhaliert. Ein Einwegsperrventil 47 ist an der Leitung 45 angeordnet, um eine Ausatmung in die Kammer 42 zu verhindern. Die Signale 50 und 52 sind eingestellt für einen Beginn unmittelbar nachdem der Betrieb des Kompressors 22 endet. Der Ton der Beendigung des Kompressors alarmiert den Patienten auch, daß die Bolusbildung abgeschlossen ist. Diese Sequenz wird für jeden Bolus wiederholt und der Mikroprozessor 18 zählt jeden Fall der Kompressoraktivierung und zeichnet dies auf, so daß die vorgeschriebene Anzahl von Aerosolbolus verabreicht werden. Die Anzahl von Bolus, ihre Stunde und ihr Datum sowie ihre Größe (Mal Kompressorbenutzung), werden aufgezeichnet und gespeichert und sind zu einem späteren Zeitpunkt aufrufbar für eine Anzeige an der LCD-Einrichtung 32 durch Drücken des Knopfs 13c für die Dosierungsvorgeschichte.
Eine Ausführungsform der Aerosolhaltekammer 42 ist am besten im Querschnitt in Fig. 2 zu sehen. Die Kammer 42 umfaßt im wesentlichen ein Oberteil 54, die zuvor erwähnten transparenten Seitenwände 44 sowie einen Boden 58. Die Kammer 42 ist mit einem Aerosoleinlaß-Stummelanschluß 60 an deren unteren Abschnitt versehen. Das Kammeroberteil ist mit einem Inhalationsstummel 62 versehen. Auch an dem Boden 58 ist ein Atmosphäreneinlaßstummel 64. Die Stummel sind dazu ausgebildet, herkömmliche Verbinderanschlußstücke 74, 70 bzw. 72 entgegenzunehmen. Die Anschlußstücke verbinden die Leitungen 39, 45 und 96 mit den Stummelanschlüssen 60, 62 und 64. Die Anschlüsse erlauben einen raschen Austausch von Kammern mit verschiedenen Volumenkapazitäten.
An einer Leitung 39, zwischen der Einheit 40 und der Kammer 42 ist ein Ventil 80 angeordnet, welches vor der Verwendung der Vorrichtung geöffnet wird und zwischen Verwendungen geschlossen wird. Das Ventil 80 dient als eine Dampfsperre, um ein Verdampfen von Fluid von der Einheit 40 zu verhindern, wenn der Vernebler nicht in Gebrauch ist. Das Ventil 80 kann wie eine Stoppuhr manuell gesteuert werden, oder es kann durch die MCU 18 derart elektronisch gesteuert werden, daß bei einem Drücken des Knopfs 13b für den Stoßzähler/Auslösung das Ventil 80 öffnet und dann durch Zurücksetzen schließt, falls die Maschine für eine eingestellte Dauer nicht benutzt wird. An der Inhalationsleitung 45 ist ein Einwegsperrventil 47 angeordnet. Ein Einwegsperrventil 94 ist auch an der Lufteinlaßleitung 96 angeordnet.
Im besonderen bevorzugte Kammergeometrien sind in den Fig. 8-10 veranschaulicht. Eine Kammer 100 in Fig. 8 umfaßt einen zylindrischen Körper 102 mit einem tangentialen Aerosoleinlaßdurchlaß 104. Der tangentiale Aerosoleinlaßdurchlaß 104 wird an eine geeignete Aerosoldispersionseinrichtung, gewöhnlich entweder einem Vernebler oder einer Trockenpulvereinrichtung (wie oben beschrieben), vorzugsweise einem Vernebler, verbunden, und das Aerosol tritt ein und nimmt ein Wirbelflußmuster an, wie es durch die Pfeile 106 gekennzeichnet ist. Der Eintritt des Aerosols verdrängt Luft, die sich ursprünglich in der Kammer 100 befindet, durch das Mundstück 108. Gewöhnlicherweise, jedoch nicht notwendigerweise, ist die Kammer 100 vertikal orientiert, wobei das Mundstück an der Oberseite ist. Nachdem der gesamte Aerosolbolus in die Kammer 100 eingetreten ist (typischerweise lediglich unter teilweiser Füllung der Kammer, was einen "Puffer" von Luft nahe des Mundstücks 108 läßt), inhaliert der Patient durch das Mundstück 108, was Umgebungsluft durch den Umgebungslufteinlaß 110 zieht, wodurch die Kammer von dem Aerosolmedikament gereinigt wird. Der Umgebungslufteinlaß 110 besitzt normalerweise ein Einwegventil, wie ein Klappen- oder Diaphragmaventil (nicht dargestellt), um einen Verlust von Aerosol zu verhindern, wenn das Aerosol durch den Durchlaß 104 eingeleitet wird.
Die Kammer 120 in Fig. 9 ist der Kammer 100 ähnlich, außer daß sich ein Einlaßrohr 122 in das Kammerinnere erstreckt, was eine Wirbelablenkfläche ausbildet. Aperturen 124 sind um das Einlaßrohr 122 angeordnet, um einen Eintritt von Luft zu gestatten, wenn der Patient durch das Mundstück 126 inhaliert. Der Aerosoleinlaß 128 ist ähnlich dem Einlaß 104 in Fig. 8.
Eine horizontal angeordnete Kammer 140 ist in Fig. 10 veranschaulicht. Die Kammer 140 umfaßt sowohl einen tangentialen Aerosoleinlaß 142 als auch ein tangentiales Mundstück 144. Somit tritt das aerosolierte Medikament durch den Einlaß 142 ein und bewegt sich horizontal durch das Kammerinnere hin zu dem Mundstück 144.
Ein Vorteil dieses Designs ist es, daß die Aerosolteilchen dazu tendieren, unter das Niveau des Mundstücks 144 zu fallen, wenn sie die Kammer queren. Daher wird der Verlust des Medikaments durch das Mundstück 144 minimiert. Der Umgebungslufteinlaß 146 ist vorgesehen, um einen Luftzufluß zu erlauben, wenn der Patient durch das Mundstück 144 inhaliert.
Im Betrieb versetzt der Patient oder die medizinische Bedienungsperson die Vorrichtung durch Betätigung des Stoßgrößeknopfs 13a in Bereitschaft. Der Knopf 13b wird ein zweites Mal gedrückt, um den Kompressor 22 mit Energie zu versorgen und eine vorgewählte Menge von Luft wird mit einem konstanten Druck zum Mischen oder Vernebeln zu der Einheit 40 geliefert, um den ersten Stoß auszubilden. Das Medikament beginnt die Kammer 42 durch das Ventil 80 und den Stummelanschluß 60 vom Boden her zu füllen (Fig. 6A) und ein trüber, beobachtbarer "Stoß" wird ausgebildet, wie es in Fig. 6B ersichtlich ist. Während dieses Zeitintervalls ist das Ventil 94 geschlossen.
Nachdem das Gefäß oder die Kammer 42 gefüllt ist, werden die Signale 50 und 52 durch die Timerfunktion des Mikroprozessors 18 für einige Sekunden aktiviert. Die Dauer beider Signale wird in dem Steuerprogramm 24 voreingestellt. Wenn ein Atemzug genommen wird, öffnen die Ventile 47 und 94, um dem Stoß zu erlauben, in die Lungen einzutreten, und um zu erlauben, daß zusätzliche atmosphärische Luft durch die Leitung 96 vom Boden her in die Kammer eintritt.
Die Volumengröße der Kammer 42 ist lediglich ein Bruchteil der Kapazität der Lungen des Patienten. Diese beträgt gewöhnlich 200 ml bis 1000 ml, typisch etwa 500 ml. Eine Einatmung durch den Patienten zieht somit zu Beginn die gesamte Dosis des Medikaments in die Lungen. Das Volumen von zu der Kammer übertragenem Aerosol beträgt typisch etwa 10 ml bis 750 ml und die Luft, die durch das Ventil 94 eintritt, kann somit als ein Luftkolben wirken, um das kleinere Volumen von Aerosol tief in die Lungen des Benutzers zu treiben. Das Befüllen vom Boden zu der Oberseite und das vertikale Flußmuster führt zu einem Minimum an Dispersion und Verdünnung des Aerosols. Zudem trägt das Spülen der Kammer 50 mit Luft nach jeder Inhalation dazu bei, eine im wesentlichen vollständige Zufuhr des Arzneimittels zu dem Patienten sicherzustellen.
Die atmosphärische oder reine Luft sowie der Medikamentbolus bewegen sich jeweils von der Kammer 42 durch das Einwegsperrventil 47 über die Leitung 45 in den Mund des Patienten. Eine Maske 48 mit einem Einweg-Ausatmungsdurchlaß wird für Patienten benutzt, die dieselbe benötigen. Ein Einwegventil 47 kann verwendet werden, um zu verhindern, daß der Patient versehentlich in die Kammer 42 ausatmet.
Die Fig. 6A-6D zeigen Darstellungen der Sequenz der Boluserzeugung und Bolusentnahme aus der Aerosolhaltekammer 42.
Die folgenden Beispiele werden veranschaulichend und keineswegs einschränkend angegeben.

EXPERIMENT

Experimentelle Ausstattung

Luftversorgung - ein Stickstoffzylinder mit einer Reguliereinrichtung, einem Nadelventil, einer Druckmeßeinrichtung sowie einem Solenoidventil, welches mit einem Timer mit einer Auflösung von 0,01 Sekunden betätigt wird.
Strahlvernebler - Rapid-FloTM, (Allersearch, Vermont Victoria, Australien)
Pulverabgabeeinrichtung - eine Venturi-Einrichtung (wie in Fig. 7 dargestellt) mit einer Strahldüse mit einem Durchmesser von 0,3302 mm (0,013 Inch).
Aerosolhaltekammern - Hergestellt aus Kunststoff mit Innenvolumina von 750 ml. Auslegung 1 : 76,2 mm (3 Inch), zylindrische Kammer mit sphärischem Oberteil und Boden und einem 90º-Durchlaß an der Basis, einem 45º-Durchlaß an der Oberseite und einem tangentialen Durchlaß an der Seite (wie in Fig. 8 veranschaulicht). Auslegung 2 : 76,2 mm (3 Inch), zyldindrische Kammer mit sphärischem Oberteil und Boden und einem 25,4 mm (1 Inch)-Zylinderzwischenstück, das axial längs des Zentrums der Kammer angeordnet ist. Drei Durchlässe, ein 90º-Durchlaß an der Basis, ein 45º-Durchlaß an der Oberseite sowie ein tangentialer Durchlaß an der Seite (wie in Fig. 9 veranschaulicht).

Methoden

Die Aerosolkammerauslegungen wurden unter Verwendung entweder des Strahlverneblers oder der Pulverabgabeeinrichtung getestet. Die Auslegung 1 wurde getestet unter Verwendung entweder des 90º-Durchlasses an der Basis für den Aerosoleinlaß oder des Tangentialdurchlasses als dem Aerosoleinlaß.
Der Gesamtluftfluß durch die Vorrichtung, die Aerosolerzeugungseinrichtung und die Haltekammer wurde mit einem Rotameter gemessen, das mit dem Mundstück der Haltekammer verbunden war. Der Fluß wurde mittels des Nadelventils auf die gewünschte Rate eingestellt. Der Druck wurde über 103,425 kN/m² (15 psig) gehalten, um Schallgeschwindigkeit in der Düse der Aerosolerzeugungseinrichtung sicherzustellen.
Nachdem der Luftfluß eingestellt wurde, wurde die Probe in die Aerosolerzeugungseinrichtung gefüllt. Die Betriebsperiode wurde an dem Timer eingestellt. Ein Kippschalter an dem Timer öffnete das Solenoidventil, wodurch Luft durch die Aerosolerzeugungseinrichtung geschickt wurde und das Aerosol erzeugte. Wir untersuchten die Verteilung des Aerosols in der Haltekammer und konnten beobachten, wann das Aerosol aus der Kammer zu strömen begann. Die maximale Länge dieser Zeit, welche die Aerosolerzeugungseinrichtung betrieben werden konnte und das ganze Aerosol noch in der Haltekammer einschließen konnte, wurde durch Einstellen der Betriebsperiode an dem Timer und Wiederholen der oben aufgeführten Schritte bestimmt. Das Aerosoldosisvolumen wurde aus der Flußrate und der Zeit berechnet, die das Solenoid offen war. Eine Vakuumleitung wurde mit der Haltekammer verbunden, gefolgt von einer Betätigung zum Reinigen der Kammer von dem Aerosol vor einer erneuten Betätigung.
Eine 0,9%-Salzlösung wurde beim Testen der verschiedenen Haltekammerkonfigurationen mit einem Rapid-FloTM-Vernebler verwendet. Der Vernebler wurde mit einer Flußrate von 19 I/min betrieben, was zu 165,48 kN/m² (24 psig) an dem Strahl des Verdampfers führte.
Die Pulverabgabeeinrichtung wurde bei einem Druck von 206,85 kN/m² (30 psig) getestet, was zu einer Flußrate von 10,4 I/min durch die Vorrichtung führte. Etwa 5 mg eines Testpulvers, welches durch Sprühtrocknen einer Lösung von Manitol und Rinder-Serumalbumin vorbereitet wurde, wurde in den Venturi-Einlaß geladen und das Solenoidventil wurde betätigt. Wir kontrollierten das in dem Venturi-Einlaß verbleibende Pulver, um zu bestimmen, ob eine angemessene Luftzufuhr zum Dispergieren des Pulvers vorhanden war. Die unter Verwendung einer Aerosizer (API, Hadley, MA)-Teilchengrößeanalyseeinrichtung gemessene Teilchengrößenverteilung zeigte, daß das Aerosol Teilchen mit einem Durchmesser zwischen 1 und 4 um enthielt.

Ergebnisse

In Tabelle 1 sind Ergebnisse angegeben, welche die verschiedenen Kammerauslegungen im Hinblick auf ein Halten des Aerosols vergleichen. Das maximale Volumen von durch die Kammer gehaltenem Aerosol wurde aus der maximalen Betriebszeit und dem Gesamtluftfluß berechnet. Das Verhältnis des Aerosolvolumens zu dem Volumen der Kammer, angegeben in der Spalte "% des Kammervolumens" stellt eine Möglichkeit dar, die Effektivität der verschiedenen Kammerauslegungen zum Halten des Aerosols zu vergleichen. Das Luftvolumen, welches benötigt wird, um 5 mg von Pulver zu dispergieren, konnte bei allen getesteten Kammeranordnungeneffizienteingeschlossenwerden. Die Auslegungen, welche ein vertikales Luftflußmuster in der Kammer erzeugten, hielten ein größeres Aerosolvolumen. TABELLE 1 Aerosoleinschlußeffizienz für mehrere Naltekammerauslegungen

Folgerungen

Eine Aerosolhaltekammer kann derart ausgelegt werden, daß sie ein abgemessenes Volumen von Aerosol effizient einschließt. Eine Kammer, die dazu ausgelegt ist, durch einen Tangentialaerosoleinlaß oder unter Verwendung von Ablenkflächen ein Wirbelluftstrommuster in der Kammer hervorzurufen, verteilt das Aerosol gleichmäßiger in der Kammer und ohne Verlust von dem Mundstück. Für eine Verwendung mit einem Vernebler erzeugt eine Wirbelluftströmung eine höhere Konzentration von Medikament in der Kammer, so daß eine wirksame Dosis mit weniger Stößen eingenommen werden kann. Die Ergebnisse mit der Pulverdispersionseinrichtung zeigen, daß der Wirbelfluß und geeignet ausgelegte Ablenkflächen dazu wirksam sind, ein durch einen turbulenten Strahl erzeugtes Pulveraerosol einzuschließen.

Claims

1. Vorrichtung zum Erzeugen aerosolierter Dosen eines Trockenpulvermedikaments (M), wobei die Vorrichtung umfaßt:

Mittel (40) zum Dispergieren einer vorgewählten Menge des Trockenpulvermedikaments (M) in einem vorbestimmten Volumen von Gas, um eine aerosolierte Menge von Medikament zu erzeugen;

eine Kammer (42) mit einem Einlaß (60) für aerosoliertes Medikament, einem Umgebungslufteinlaß (64) und einem Patientenmundstück (46); und

Mittel (39) zum Einleiten im wesentlichen der ganzen aerosolierten Menge von Medikament über den Einlaß (60) für das aerosolierte Medikament in die Kammer (42), wobei die Kammer (42) ein Volumen besitzt, das größer oder gleich dem vorbestimmten Volumen von Gas ist, in welchem die vorgewählte Menge des Trockenpulvermedikaments (M) dispergiert wird, jedoch wesentlich kleiner als eine Atmungskapazitätvon Durchschnittspatienten ist, und eine Geometrie derart besitzt, daß das Patientenmundstück (46) an einem Ende der Kammer (42) angeordnet ist und der Einlaß (60) für das aerosolierte Medikament sowie der Umgebungslufteinlaß (64) an einem entgegengesetzten Ende angeordnet sind, derart, daß ursprünglich in der Kammer (42) befindliche Luft verdrängt wird, wenn die Kammer (42) mit Medikament gefüllt wird, und daß Umgebungsluft in die Kammer (42) in der Richtung des Patientenmundstücks (46) gezogen wird, wodurch die Atmung des Patienten die Kammer (42) mit Luft von dem Umgebungslufteinlaß (64) spült.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Kammer (42) ein im wesentlichen zylindrisches Inneres besitzt und der Einlaß (60) für das aerosolierte Medikament derart angeordnet ist, daß das aerosolierte Medikament in einem Tangentialwinkel in die Kammer (42) eingeleitet wird, derart, daß ein Wirbelfluß ausgebildet wird.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Mittel (40) zum Dispergieren des Medikaments (M) ein Trockenpulverreservoir (202) sowie Mittel (204, 206) zum Einleiten vorgewählter Mengen des Trockenpulvers (M) in einen fließenden Gasstrom umfassen.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Trockenpulvermedikament (M) in einem Gas dispergiert wird, welches ein Volumen im Bereich von 10 ml bis 750 ml besitzt, und die Kammer (42) ein Innenvolumen im Bereich von 100 ml bis 750 ml besitzt.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Umgebungslufteinlaß (64) ein Einwegventil (94) aufweist, welches eine Einströmung erlaubt und eine Ausströmung verhindert.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Patientenmundstück (46) ein Einwegventil (47) aufweist, um eine Ausatmung in die Kammer (42) zu verhindern.

7. Verfahren zum Erzeugen einer aerosolierten Dosis eines Trockenpulvermedikaments (M) zur Zufuhr zu einem Patienten, wobei das Verfahren umfaßt:

Dispergieren einer vorgewählten Menge des Trockenpulvermedikaments (M) in einem vorbestimmten Volumen von Gas, um eine aerosolierte Menge von Medikament zu erzeugen;

Einleiten im wesentlichen der ganzen aerosolierten Menge von Medikament über einen Einlaß (60) für aerosoliertes Medikament in eine Kammer (42), wobei die Kammer (42) zusätzlich zu dem Einlaß (60) für aerosoliertes Medikament einen Umgebungslufteinlaß (64) sowie ein Patientenmundstück (46) umfaßt, mit einem Volumen, das größer oder gleich dem vorbestimmten Volumen von Gas ist, in welchem die vorgewählte Menge von Trockenpulvermedikament dispergiert wird, jedoch wesentlich kleiner ist, als eine Atmungskapazität eines Durchschnittspatienten, und mit einer Geometrie derart, daß das Patientenmundstück (46) an einem Ende der Kammer (42) angeordnet ist und der Einlaß (60) für aerosoliertes Medikament sowie der Umgebungslufteinlaß (64) an einem entgegengesetzten Ende angeordnet sind;

Verdrängen der ursprünglich in der Kammer (42) befindlichen Luft, wenn die Kammer (42) mit Medikament gefüllt wird; und

nachfolgend Ziehen von Umgebungsluft in der Richtung des Patientenmundstücks (46) in die Kammer (42), um die Kammer (42) mit Luft von dem Umgebungslufteinlaß (64) zu spülen.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die aerosolierte Menge von Medikament über einen Einlaß (60) für aerosoliertes Medikament in eine zylindrische Kammer (42) eingeleitet wird, der tangential an der Kammer (42) angeordnet ist, derart, daß die aerosolierte Dosis in einem Wirbelmuster in die Kammer (42) fließt.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei das Medikament (M) durch Einleiten einer vorgewählten Menge des Trockenpulvermedikaments (M) in einen Luftstrom hoher Geschwindigkeit dispergiert wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Trockenpulvermedikament (M) in einem Gas dispergiert wird, welches ein Volumen im Bereich von 10 ml bis 750 ml besitzt, und die Kammer (42) ein Innenvolumen im Bereich von 100 ml bis 750 ml besitzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei das Medikament zu einem Aerosol von Teilchen im Größenbereich von 11 um bis 5 um dispergiert wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1 l, wobei das Medikament (M) einen Protein- oder Polypeptid-Wirkstoff umfaßt.