TWI673283B - ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類 - Google Patents

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麥克 克拉克
Michael O'neil Hanrahan Clarke
李查德 麥克曼
Richard L. Mackman
達斯汀 賽吉兒
Dustin Siegel
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美商基利科學股份有限公司
Gilead Sciences, Inc.
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Abstract

本案提供用於治療肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染(包括呼吸道融合病毒感染)之調配物、方法及式(I)之經取代之2’-氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮化合物，以及用於合成經取代之2’-氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮化合物之方法及中間體。

Description

2’-氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
本案提供用於治療肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染(尤其包括呼吸道融合病毒感染)之經取代之2’-氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮化合物、方法及醫藥調配物，及用於製備該化合物之方法及中間體。
肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒為負義、單股RNA病毒，其是許多盛行之人類及動物疾病的原因。肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)為副黏液病毒科(Paramyxoviridae)的一部分且包括人類呼吸道融合病毒(HRSV)。幾乎所有孩童在滿兩歲時均已受HRSV感染。HRSV為嬰兒及孩童之下呼吸道感染的主因，有0.5%至2%之彼些感染者需要住院治療。患有慢性心、肺疾病之年長者及成年人或免疫受抑制者亦有高度發展成嚴重HRSV疾病的風險(http：//www.cdc.gov/rsv/index.html)。現今無疫苗可用於預防HRSV感染。單株抗體帕利珠單抗(palivizumab)可用於免疫預防，但其用途限制在高風險嬰兒，例如早產兒或患有 先天性心臟或肺部疾病者，且普遍使用之成本通常過高。此外，核苷類似物病毒唑(ribavirin)已被許可為治療HRSV感染之唯一抗病毒劑，但具有受限之效力。因此，需要抗肺炎病毒亞科(anti-Pneumovirinae)療法。
用於治療病毒感染之吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物乃述於U.S.2012/0009147 A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921 A1(Cho等人)、WO 2008/089105 A2(Babu等人)、WO 2008/141079 A1(Babu等人)、WO 2009/132135 A1(Butler 等人)、WO 2010/002877 A2(Francom)、WO 2011/035231 A1(Cho等人)、WO 2011/035250 A1(Butler等人)、WO 2011/150288 A1(Cho等人)、WO 2012/012465(Cho等人)、WO 2012/012776 A1(Mackman等人)、WO 2012/037038(Clarke等人)、WO 2012/087596 A1(Delaney等人)、及WO 2012/142075 A1(Girijavallabhan等人))中。
仍需求可用於治療副黏液病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染，包括肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染諸如HRSV感染之新穎抗病毒劑，彼等有效且具有可接受之毒性概況。
提供用於治療因肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒所致之感染(包括治療因人類呼吸道融合病毒所致之感染)的化合物、方法、及醫藥組成物。
提供式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽，
其中：R1選自NH及N；虛線(----)連同與其平行之實線一起表示隨意之雙鍵；R2選自側氧基或NH2，前提是當R2為側氧基時，R1為NH且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為單鍵；且前提是當R2為NH2時，R1為N且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為雙鍵；R3選自下列群組：H、F、CH2F、CHF2、及CF3；R5選自下列群組：CN、未經取代之C1-C4烷基、經1、2、或3個鹵素取代之C1-C4烷基、經1個選自-S-CH3及-O-CH3之取代基取代之C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未經取代之C3-C6環烷基、經1、2、或3個選自F及CH3之取代基取代之C3-C6環烷基；R4’選自下列群組：H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、及-C(=O)NR6R7； R4選自下列群組：H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、及-C(=O)NR6R7；或者a)R4為下式基團： 其中：Y各自為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；且W1及W2當合在一起時，為-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或者W1或W2之一者連同R4’一起為-Y3-且W1或W2之另一者為式Ia；或者W1及W2各自獨立地為式Ia基團：
其中： Y1各自獨立地為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；Y2各自獨立地為鍵、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2；Y3各自為單鍵；M1為0、1、2、或3；Rx各自獨立地為Ry或下式：
其中：M2a、M2b、及M2c各自獨立地為0或1；M2d為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Ry各自獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、 或W3；或者當合在一起時，位於同一碳原子上的兩個Ry形成具有3、4、5、6、或7個碳環原子之碳環；或者當合在一起時，位於同一碳原子上的兩個Ry連同該碳原子形成具有3、4、5、6、或7個環原子之雜環，其中一個環原子選自O或N且所有其他環原子均為碳；R各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代之烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代之烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)經取代之炔基、C6-C10芳基、C6-C10經取代之芳基、3至10員雜環、經取代之3至10員雜環、5至12員雜芳基、經取代之5至12員雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、或經取代之雜芳基烷基；且W3為W4或W5；W4為R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry、或-SO2W5；W5選自苯基、萘基、C3-C8碳環、或3至10員雜環，其中W5獨立地經0、1、2、3、4、5、或6個Ry基團取代；R6及R7各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、C6-C10芳基、C6-C10經取代之芳基、5至10員雜芳基、經取代之5至10員雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或者R6及R7連同彼等均連接之氮一起形成3至7員 雜環，其中該雜環之任一環碳原子可隨意地經-O-、-S-或-NRa-替代；且其中每一R6或R7之(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自獨立地隨意地經一、二、三、或四個選自鹵基、羥基、CN、N3、N(Ra)2或ORa之取代基取代；且其中每一該(C1-C8)烷基之一、二、或三個非終端碳原子可隨意地經-O-、-S-或-NRa-替代；或者b)R4為選自以下之基團：
其中：R8選自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9選自H及CH3；R10選自H或C1-C6烷基；R10’選自H或C1-C6烷基；或者R10及R10’連同彼等所結合之碳原子一起形成 3、4、5、或6員螺環，其中該螺環之所有環原子均為碳；或者R10及R10’連同彼等所結合之碳原子一起形成3、4、5、或6員螺環，其中該螺環之1或2個環原子選自O、S、及N之群組，且該螺環之所有其他環原子均為碳；R11選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、-CH2-C3-C6環烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6烷基、 R7’選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、及CF3；或者c)R4及R4’結合形成選自以下之結構：
且Ra於每次出現時獨立地選自H及C1-C6烷基，基 團-N(Ra)2中之兩個相鄰的RA一起形成含有0或1個獨立地選自O或N之額外環雜原子之4、5、或6員雜環。
提供式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽：
其中：R1選自NH及N；虛線(----)連同與其平行之實線一起表示隨意之雙鍵；R2選自側氧基或NH2，前提是當R2為側氧基時，R1為NH且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為單鍵；且前提是當R2為NH2時，R1為N且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為雙鍵；R3選自下列群組：H、F、CH2F、CHF2、及CF3；R5選自下列群組：CN、未經取代之C1-C4烷基、經1、2、或3個鹵素取代之C1-C4烷基、經1個選自-S-CH3 及-O-CH3之取代基取代之C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未經取代之C3-C6環烷基、經1、2、或3個選自F及CH3之取代基取代之C3-C6環烷基；R4’選自下列群組：H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、及-C(=O)NR6R7；R4選自下列群組：H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、及-C(=O)NR6R7；或者b)R4為下式基團： 其中：Y各自為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；且W1及W2當合在一起時，為-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或者W1或W2之一者連同R4’一起為-Y3-且W1或W2之另一者為式Ia；或者W1及W2各自獨立地為式Ia基團：
其中：Y1各自獨立地為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；Y2各自獨立地為鍵、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2；Y3各自為單鍵；M1為0、1、2、或3；Rx各自獨立地為Ry或下式：
其中：M2a、M2b、及M2c各自獨立地為0或1；M2d為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12；Ry各自獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、或W3；或者當合在一起時，位於同一碳原子上的兩個Ry形成具有3、4、5、6、或7個碳環原子之碳環；或者當合在一起時，位於同一碳原子上的兩個Ry連同該碳原子形成具有3、4、5、6、或7個環原子之雜環，其中一個環原子選自O或N且所有其他環原子均為碳；R各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代之烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代之烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)經取代之炔基、C6-C10芳基、C6-C10經取代之芳基、3至10員雜環、經取代之3至10員雜環、5至12員雜芳基、經取代之5至12員雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、或經取代之雜芳基烷基；且W3為W4或W5；W4為R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry、或-SO2W5；W5選自苯基、萘基、C3-C8碳環、或3至10員雜 環，其中W5獨立地經0、1、2、3、4、5、或6個Ry基團取代；R6及R7各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、C6-C10芳基、C6-C10經取代之芳基、5至10員雜芳基、經取代之5至10員雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或者R6及R7連同彼等均連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一環碳原子可隨意地經-O-或-S-替代；且其中每一R6或R7之(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自獨立地隨意地經一、二、三、或四個選自鹵基、羥基、CN、或N3之取代基取代；且其中每一該(C1-C8)烷基之一、二、或三個非終端碳原子可隨意地經-O-或-S-替代；或者b)R4為選自以下之基團：
其中：R8選自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9選自H及CH3；R10選自H或C1-C6烷基；R10’選自H或C1-C6烷基；或者R10及R10’連同彼等所結合之碳原子一起形成3、4、5、或6員螺環，其中該螺環之所有環原子均為碳；或者R10及R10’連同彼等所結合之碳原子一起形成3、4、5、或6員螺環，其中該螺環之1或2個環原子選自O、S、及N之群組，且該螺環之所有其他環原子均為碳；R11選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、-CH2-C3-C6環烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6烷基、 R7’選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄 基、-CH2-C3-C6環烷基、及CF3；或者d)R4及R4’結合形成選自以下之結構：
亦提供兩個個別實施例，其包含式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，每一實施例中，R3、R4、R4’、及R5為如同以上式(I)所定義者。亦提供兩個個別實施例，其包含式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，每一實施例中，R3、R4、及R5為如同以上式(I)所定義者，且R4’為氫。
亦提供個別實施例，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，每一實施例中，R5選自以下群組：CN、未經取代之C1-C3烷基、經1、2、或3個選自F及Cl之鹵素取代之C1-C3烷基、經1個選自-S-CH3及-O-CH3之取代基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、未經取代之C3-C5環烷基、經1、2、或3個選自F及CH3之取代基取代之C3-C5環烷基；且，當存在時，Ra、R1、R2、R3、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx、及Ry為如同以上式(I)所定義者。在每一這些實施例範圍內，進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、R3為氫、且Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx、及Ry為如同以上式(I)所定義者。在每一這些實施例範圍內，進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、R3為F、且Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx、及Ry為如同以上式(I)所定義者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R4’及R5為如同剛才所定義者、且R3及R4各自為氫者。在式II 化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3、R4、及R4’各自為氫者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3為F、且R4為氫者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3為F、R4為氫、且R4’為氫者。
亦提供個別實施例，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，每一實施例中，R5選自以下群組：CN、未經取代之C1-C3烷基、經1、2、或3個選自F及Cl之鹵素取代之C1-C3烷基、經1個選自-S-CH3及-O-CH3之取代基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、未經取代之C3-C5環烷基、經1、2、或3個選自F及CH3之取代基取代之C3-C5環烷基；且，當存在時，Ra、R1、R2、R3、R4、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx、及Ry為如同以上式(I)所定義者。在每一這些實施例範圍內，進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、R3為氫、且Ra、R1、R2、R4、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、 Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx、及Ry為如同以上式(I)所定義者。在每一這些實施例範圍內，進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、R3為F、且Ra、R1、R2、R4、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx、及Ry為如同以上式(I)所定義者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3及R4各自為氫者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3、R4、及R4’各自為氫者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3為F、且R4為氫者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3為F、R4為氫、且R4’為氫者。
亦提供個別實施例，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，每一實施例中，R5選自以下群組：CN、未經取代之C1-C3烷基、經1、2、 或3個選自F及Cl之鹵素取代之C1-C3烷基、經1個選自-S-CH3及-O-CH3之取代基取代之C1-C3烷基、乙烯基、乙炔基、未經取代之環丙基、經1或2個選自F及CH3之取代基取代之環丙基；且，當存在時，Ra、R1、R2、R3、R4、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R10，、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx、及Ry為如同以上式(I)所定義者。在每一這些實施例範圍內，進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、R3為氫、且Ra、R1、R2、R4、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx、及Ry為如同以上式(I)所定義者。在每一這些實施例範圍內，進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、R3為F、且Ra、R1、R2、R4、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx、及Ry為如同以上式(I)所定義者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3及R4各自為氫者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3、R4、及R4’各自為氫者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之 每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3為F、且R4為氫者。在式II化合物或其醫藥上可接受之鹽、或III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一這些實施例範圍內，亦有進一步之實施例為其中R5為如同剛才所定義者、且R3為F、R4為氫、且R4’為氫者。
亦提供兩個實施例，其分別包含式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，每一個別實施例中：R3選自下列群組：H及F；R5選自下列群組：CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe、及環丙基；且R4及R4’為如同以上式I所定義者。
亦提供兩個實施例，其分別包含式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，每一個別實施例中：R3選自下列群組：H及F；R5選自下列群組：CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe、及環丙基；R4為如同以上式I所定義者；且R4’為氫。
亦提供兩個實施例，其分別包含式(II)化合物或其醫 藥上可接受之鹽、及式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，每一個別實施例中：R3選自下列群組：H及F；R5選自下列群組：CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe、及環丙基；R4為H；且R4’為氫。
在本文所述之式I、式II、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一群組及實施例範圍內，有進一步之實施例，其中R1、R2、R3、R4’、及R5為如同個別群組或實施例所定義者且R4選自： 其中：n’選自1、2、3、及4；R7選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、-O-CH2-C3-C6環烷基、及CF3；R7’選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、及CF3；R8選自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9選自H及CH3；R10選自H或C1-C6烷基；R10’選自H或C1-C6烷基；或者R10及R10’連同彼等所結合之碳原子一起形成3、4、5、或6員螺環，其中該螺環之所有環原子均為碳；或者R10及R10’連同彼等所結合之碳原子一起形成3、4、5、或6員螺環，其中該螺環之1或2個環原子選自O、S、及N之群組，且該螺環之所有其他環原子均為碳；R11選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、及-CH2-C3-C6環烷基。
在本文所述之式I、式II、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一群組及實施例範圍內，有進一步之實施例，其中R1、R2、R3、R4’、及R5為如同個別群組或實施例所定義者且R4選自： 其中：R7選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、及-CH2-C3-C6環烷基；R7’選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、及CF3； R10選自H或C1-C6烷基；R10’選自H或C1-C6烷基；或者R10及R10’連同彼等所結合之碳原子一起形成3、4、5、或6員螺環，其中該螺環之所有環原子均為碳；或者R10及R10’連同彼等所結合之碳原子一起形成3、4、5、或6員螺環，其中該螺環之1或2個環原子選自O、S、及N之群組，且該螺環之所有其他環原子均為碳；R11選自C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、及-CH2-C3-C6環烷基。
亦提供兩個實施例，其分別包含式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，每一個別實施例中：R3選自下列群組：H及F；R4’為氫；R5選自下列群組：CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe、及環丙基；且R4選自下列群組： 其中：R7選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、及-CH2-C3-C6環烷基；且R11選自C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、及-CH2-C3-C6環烷基。
在本文所述之式I、式II、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一群組及實施例範圍內，有進一步之實施例，其中R1、R2、R3、R4’、及R5為如同個別群組或實施例所定義者且R4選自：
在本文所述之式I、式II、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一群組及實施例範圍內，有進一步之實施例，其中R1、R2、R3、R4’、及R5為如同個別群組或實施例所定義者且R4為下式基團：
在本文所述之式I、式II、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一群組及實施例範圍內，有進一步之實施例，其中R1、R2、R3、R4’、及R5為如同個別群組或實施例所定義者且R4為下式基團：
在本文所述之式I、式II、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一群組及實施例範圍內，有進一步之實施例，其中R1、R2、R3、R4’、及R5為如同個別群組或實施例所定義者且R4為下式基團：
在本文所述之式I、式II、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一群組及實施例範圍內，有進一步之實施例，其中R1、R2、R3、及R5為如同個別群組或實施例所定義者且且R4及R4’結合形成下列結構： 且R11選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、-CH2-C3-C6環烷基、
在本文所述之式I、式II、及式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之每一群組及實施例範圍內，有進一步之實施例，其中R1、R2、R3、及R5為如同個別群組或實施例所定義者且R4及R4’結合形成下列結構： 其中R9選自H及CH3；R10選自H或C1-C6烷基；R10’選自H或C1-C6烷基；且R11選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、及-CH2-C3-C6環烷基。
詳細說明
術語鹵基及鹵素意指選自F、Cl、Br、及I之鹵素原子。
“疊氮基”意指疊氮化物基，亦即-N3基。本案所用之術語“n”意指選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、及20之整數。
本案所用之術語“鹵烷基”意指本案所定義之烷基，其中一或多個氫原子各自被鹵基取代基替代。例如，(C1-C6)鹵烷基為(C1-C6)烷基，其中一或多個氫原子已被鹵基取代基替代。此範圍包括一個鹵基取代基於烷基上以完成烷基之鹵化作用。
本案中單獨地或與其他基團組合使用之術語“(C1-n)鹵烷基”(其中n為整數)旨在意指如上所定義之具有1至n個碳原子之烷基，其中一或多個氫原子各自被鹵素取代基替代。(C1-n)鹵烷基(其中n為2)之實例包括但不限定於氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基及二氟乙基。此基團亦可以相關之鹵素為基底而描述為“(C1-n)氯烷基”、“(C1-n)溴烷基”、或“(C1-n)氟烷基”。
本案中單獨地或與其他基團組合使用之術語“(C1-n)烷基”(其中n為整數)旨在意指含有1至n個碳原子之非環、直鏈或支鏈烷基。“(C1-8)烷基”包括(但不限定於)甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-甲基丙基(二級丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、戊基、己基、庚基、及辛基。縮寫Me表示甲基；Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示1-甲基乙基、Bu表示丁基且tBu表示1,1-二甲基乙基。
術語“烷基”意指含有正、二級、或三級原子之烴。例如，烷基可具有1至20個碳原子(亦即(C1-C20)烷基)、1至10個碳原子(亦即(C1-C10)烷基)、1至8個碳原子(亦即(C1-C8)烷基)、或1至6個碳原子(亦即(C1-C6烷基)。適當烷基之實例包括(但不限定於)甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、 3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH3CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、及辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”亦意指具有兩個由母烷之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子所衍生之單價基團中心的飽和、支鏈或直鏈烴基。例如，烷基可具有1至10個碳原子(亦即(C1-C10)烷基)、或1至6個碳原子(亦即(C1-C6)烷基)或1至3個碳原子(亦即(C1-C3)烷基)。典型之烷基包括(但不限定於)伸甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、等等。
“烯基”為具有至少一個不飽和位置(即碳-碳sp2雙鍵) 之含正、二級或三級碳原子之直鏈或支鏈烴。例如，烯基可具有2至20碳原子(亦即C2-C20烯基)、2至8碳原子(亦即C2-C8烯基)、或2至6碳原子(亦即C2-C6烯基)。適當烯基之實例包括(但不限定於)伸乙基或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、環戊烯基(-C5H7)、及5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
本案中單獨地或與其他基團組合使用之術語“(C2-n)烯基”(其中n為整數)旨在意指含有二至n個碳原子之不飽和、非環直鏈或支鏈基團，該二至n個碳原子中至少有兩個碳原子彼此藉由雙鍵鍵結。此基團之實例包括(但不限定於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、及1-丁烯基。除非另有特定，否則術語“(C2-n)烯基”當然包含個別可能之立體異構物，包括但不限定於(E)及(Z)異構物，及其混合物。當(C2-n)烯基經取代時，除非另有指定，否則當然地在其另帶有氫原子之任何碳原子上經取代，而使得該取代作用可得化學安定性化合物，諸如為熟諳此藝者認知者。
“炔基”為具有至少一個不飽和位置(即碳-碳sp三鍵)之含正、二級或三級碳原子之直鏈或支鏈烴。例如，炔基可具有2至20碳原子(亦即C2-C20炔基)、2至8碳原子(亦即C2-C8炔)、或2至6碳原子(亦即C2-C6炔基)。適當炔基之實例包括(但不限定於)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、等等。
本案中單獨地或與其他基團組合使用之術語“(C2-n)炔基”(其中n為整數)旨在意指含有二至n個碳原子之不飽 和、非環直鏈或支鏈基團，該二至n個碳原子中至少有兩個碳原子彼此藉由三鍵鍵結。此基團(其中n為4)之實例包括(但不限定於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、及1-丁炔基。當(C2-n)炔基經取代時，除非另有指定，否則當然地在其另帶有氫原子之任何碳原子上經取代，而使得該取代作用可得化學安定性化合物，諸如為熟諳此藝者認知者。
本案所用之術語“芳基”意指單芳族環或雙環或多環。例如，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。芳基包括苯基或包括具有約9至14個碳原子之單邊稠合雙環或多環基，其中至少一個環為芳族(例如芳基稠合至一或多個芳基或碳環)。此雙環或多環可於該雙環或多環之任何碳環部分上隨意地經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。應該理解的是，如上所定義之雙環或多環基之連接點可於該環之任何位置包括該環之芳基或碳環部分。典型之芳基包括(但不限定於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基、等等。
“經取代之烷基”、“經取代之烯基”、及“經取代之炔基”上之取代基包括選自下列之群組者：鹵素(F、Cl、Br、及I)、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、-O-C1-C6烷基、及CF3。一實施例中，具1至6個碳原子或1至8個碳原子之”經取代之烷基”及具2至6個碳原子或2至8個碳原子之“經取代之烯基”及“經取代之炔基”各自可經0、1、2、3、或4個獨立地選自 F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、-O-C1-C6烷基、及CF3之取代基取代。另一實施例中，具1至3個碳原子或1至4個碳原子之”經取代之烷基”及具2至3個碳原子或2至4個碳原子之“經取代之烯基”及“經取代之炔基”各自可經0、1、2、或3個獨立地選自F、Cl、Br,、I、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、-O-C1-C6烷基、及CF3之取代基取代。
“芳基”包括具有六至10個環碳原子之芳族烴單環或雙環，包括苯基環及萘基環。經取代之芳基包括具有六至10個環碳原子之芳族烴單環或雙環，包括苯基環及萘基環，包括1-萘基、2-萘基環，以及含有6個碳原子之碳環芳族單環基，其可進一步稠合至第二個5或6員碳環基(該第二個5或6員碳環基可為芳族、飽和或不飽和)，包括二氫茚基、茚基、四氫萘基及二氫萘基環，每個芳基環經0、1、2、或3個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、及-CF3之取代基取代。
“芳基烷基”意指如同本案所定義之烷基，其中鍵結至碳原子之一個氫原子經如同本案所述之芳基替代(亦即芳基-烷基-部分)。“芳基烷基”之烷基典型地為1至6個碳原子(亦即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括(但不限定於)苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基等等。
本案中單獨地或與其他基團組合使用之術語“芳基-(C1-n)烷基-”(其中n為整數)旨在意指如上所定義之具有1至n個碳原子之烷基，其本身經如上所定義之芳基取代。芳基-(C1-n)烷基-之實例包括(但不限定於)苯甲基(苄基)、1-苯乙基、2-苯乙基及苯丙基。當芳基-(C1-n)烷基-經取代時，除非另有指定，否則取代基當然可連接至其芳基或烷基部分或此二者，以使該取代作用可得化學安定性化合物，諸如為諳此藝者所認知者。
本案所用之“芳基烷基”之實例意指式-(CH2)q-Y之部分，其中q於每一情況下為獨立地選自1、2、3、4、5或6之整數，且“Y”為苯基或萘基環，各自經0、1、2、或3個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、及-CF3之取代基取代。
術語“雜環(heterocycle)”及“雜環(heterocyclic)”為同義字且意指具有(除非另有指定)3、4、5、6、7、8、9、或10個環原子之單環及稠合雙環、飽和或部分不飽和環，其中1、2、3、或4個環原子為獨立地選自N、O及S之雜原子，且所有之其餘環原子均為C。一實施例中，雜環基具有5、6、9或10個環原子，其中1、2或3個環原子為為獨立地選自N、O及S之雜原子。在其中雜環基包括2或多個雜原子(N、O及S)之所有實施例中，該些雜原子可相同或不同。在其他式I化合物包括2或多個雜環基之所有實施例中，該些雜環基可相同或不同。雜環基之 實例包括(但不限定於)環氧乙烷基、四氫吖唉基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、硫氧化之四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、二徚基、唑啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡啶基、二氫吡啶基、哌啶基、二烷基、啉基、二噻烷基、硫代啉基、嗒基、嘧啶基、吡基、哌基、三基、吲哚基、吲哚基、異吲哚基、吲哚酮基、吲哚啉基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並唑啉基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並哌喃基、嘌呤基、喹基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、啉基、酞基、喹唑啉基、喹啉基、啶基、喋啶基、硫雜萘基(thianaphthalenyl)等等。雜環基可經由任何可用之環碳或環雜原子諸如N結合。“雜環基”、“雜環(heterocyclic ring)”或“雜環(heterocycle)”各自可經0、1、2、或3個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、及-CF3之取代基取代。
術語環烷基意指環狀脂族基。本案之環烷基可以其環中之碳原子數引用，諸如“C3-C4環烷基”意指具有3或4個碳環原子之環烷基環或者“C3-C6環烷基”意指具有3、 4、5、或6個碳環原子之環烷基環，亦即環丙基、環丁基、環戊基，或環己基環。
術語“碳環”或“碳環基”意指單環或多環系統形式之具有3至8個碳原子之飽和(亦即環烷基)或部分不飽和(例如環烯基、環二烯基等等)環。一實施例中，該碳環為包含3至6個環碳之單環(亦即(C3-C6)碳環)。碳環包括具有7至12個碳原子之雙環形式、及最多約20個碳原子之多聚環形式之多環，前提是多環碳環之最大單環為7個碳原子。術語“螺-雙環碳環”意指碳環雙環系統，其中該雙環系統之環連接至單一碳原子(例如螺戊烷、螺[4,5]癸烷、螺[4.5]癸烷、等等)。術語“稠合-雙環碳環”意指碳環雙環系統，其中該雙環系統之環連接至兩個相鄰之碳原子，諸如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或9或10個環原子排列成雙環[5,6]或[6,6]系統(例如十氫萘、雙環[3.1.0]己烷(norsabinane)、雙環[4.1.0]庚烷(norcarane))。術語“橋連-雙環碳環”意指碳環雙環系統，其中該雙環系統之環連接至兩個非相鄰之碳原子(例如降茨烷、雙環[2.2.2]辛烷、等等)。”碳環”或“碳環基”可隨意地經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。單環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基,1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己-1,3-二烯基、環庚烷基、環庚烯基、環庚-1,3-二烯基、環庚-1,4-二烯基、環辛基、及環辛烯基環。
每一碳環基可經0、1、2、或3個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、及-CF3之取代基取代。
本案所用之術語“雜芳基”意指單一芳族環或多重稠環。該術語包括於環中具約1至6個碳原子及約1至4個選自氧、氮及硫之雜原子的單一芳族環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，前提是該環為芳族。此環包括但不限定於吡啶基、嘧啶基、唑基或呋喃基。該術語亦包括多重稠環系統(例如包含2或3個環之環系統)，其中如上所定義之雜芳基可與一多個雜芳基(例如啶基)、碳環(例如5,6,7,8-四氫喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以形成多重稠環。此多重稠環可於該稠環之碳環部分上隨意地經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。應該理解的是，如上所定義之雜芳基多重稠環之連接點可在該環之任何位置包括該環之雜芳基、芳基或碳環部分。雜芳基實例包括但不限定於吡啶基、吡咯基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、唑基、噻唑基、呋喃基、二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯並呋喃基、苯並咪唑基及噻茚基。
每一雜芳基可經0、1、2、或3個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、及-CF3之取代基取代。
“雜芳基烷基”意指如本案所定義之烷基，其中鍵結至碳原子的一個氫原子被如本案所述之雜芳基替代(亦即雜芳基-烷基-部分)。“雜芳基烷基”中之烷基典型地為1至6個碳原子(亦即雜芳基(C1-C6)烷基)。雜芳基烷基包括，但不限定於，雜芳基-CH2-、雜芳基-CH(CH3)-、雜芳基-CH2CH2-、2-(雜芳基)乙-1-基、等等，其中該“雜芳基”部分包括上述之任何雜芳基。熟諳此藝者亦理解，雜芳基可藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜芳基烷基之烷基部分，前提是所得基團具化學安定性。雜芳基烷基之實例(僅供例示而非限制)5員含硫、氧、及/或氮之雜芳基，諸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、唑基甲基、噻二唑基甲基、等等，6員含硫、氧、及/或氮之雜芳基，諸如吡啶基甲基、pyridizylmethyl、嘧啶基甲基、吡基甲基、等等。
每一雜芳基烷基之雜芳基環可經0、1、2、或3個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、及-CF3之取代基取代。
醫藥調配物
本案亦提供醫藥調配物，其包含醫藥有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，及醫藥上可接受之載體或賦形劑。亦提供個別之醫藥調配物，其各自包含醫藥有效量之式(II)、式(III)化合物、或本案 實例之特定化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
本案化合物係以根據常規選出之慣用載體及賦形劑調配。片劑會含有賦形劑、助流劑、填料、黏合劑等。水性調配物被製成無菌形式，且當欲藉口服以外之方式遞送時，通常為等張狀態。所有調配物均隨意地含有賦形劑諸如示於〝Handbook of Pharmaceutical Excipients〞(1986)中者。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑諸如乙底酸、醣類諸如葡聚糖、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸等等。調配物之pH在約3至約11之範圍內，但通常約7至10。
雖然活性成分可能單獨地投予，但較佳係以醫藥調配物之方式呈現之。本調配物(供獸醫學及供人類使用)包含至少一種如上所定義之活性成分，連同一或多種可接受之載體及隨意之其他治療成分，尤其是如同本案所討論之彼些額外治療成分。載體基於要與調配物之其他成分可相容且在生理學上對其接受者無害，故必需為”可接受的”。
調配物包括彼些適於前述之投予路徑者。調配物可方便地以單位劑型呈現且可藉藥學技藝中詳知之任何方法製備。技術及調配物通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。此些方法包括將活性成分與構成一或多種輔助成分之載體聯合之步驟。調配物通常係藉將活性成分與液態載體或細碎粒固態載體或二者均勻且密切地聯合，如有需要，繼而將產物定 形而製得。
適於經口投予之調配物可以離散單位形式諸如以各含有預定量活性成分之膠囊、扁囊劑或片劑；以粉末或顆粒；以於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或以水包油液態乳膠或油包水液態乳膠形式呈現。活性成分亦可以大丸藥、糖劑或糊劑形式投予。
片劑係藉隨意地與一或多種輔助成分壓縮或模製而製得。壓縮片劑可藉將自由流動形式諸如粉末或顆粒形式之活性成分隨意地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合地於適當機器中壓縮而製得。模製片劑可藉將已以惰性液態稀釋劑濕化之粉狀活性成分之混合物於適當機器中模製而得。片劑可隨意地予以包衣或刻痕及隨意地調配以提供其內活性成分之緩釋或控釋。
供眼部或其他外部組織例如口部及皮膚之感染方面，該調配物較佳係以含有(例如)0.075至20% w/w量之活性成分(包括0.1%至20%範圍間之活性成分，且以0.1% w/w之量增加，諸如0.6% w/w、0.7% w/w等等)之局部軟膏或乳膏形式施用，較佳為0.2至15% w/w，以0.5至10% w/w最佳。當調配於軟膏中時，活性成分可與石蠟或水可溶混性軟膏藥基一起使用。另外，活性成分可與水包油乳膏藥基一起調配於乳膏中。
如有需要，乳膏藥基之水性相可包括(例如)至少30% w/w多元醇，亦即具有二或多個羥基之醇諸如丙二醇、丁 -1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可期望地包括可增強活性成分吸收或穿透入皮膚或其他受影響區域之化合物。該皮膚穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
乳膠之油性相可以已知方式由已知成分中構成。雖然該相可僅包含乳化劑(亦稱為利泄劑)，但其合意地包含至少一種乳化劑與脂或油或與脂和油二者之混合物。較佳地，親水性乳化劑連同充作安定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。包括油及脂二者亦較佳。合言之，含或不含安定劑之乳化劑組成所謂乳化蠟，該蠟連同油及脂組成所謂乳化軟膏藥基，其形成乳膏調配物中之油性分散相。
適於本調配物中使用之利泄劑及乳膠安定劑包括Tween®60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
用於調配物之適當油類及脂類係以達成期望裝飾性質為基礎。乳膏較佳地應為不油膩、不染色且可清洗之產品，且具有適當濃稠度以避免由管子或其他容器中漏出。直或支鏈、單-或二元烷酯類諸如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或稱為Crodamol CAP之支鏈酯類之混合物可予使用，以後三者為較佳之酯類。這些可依所需性質單獨地或組合地使用。另外，高熔點脂類諸如白軟石蠟和/或液態石蠟或其他礦油可使用。
本案之醫藥調配物包含醫藥組合連同一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑及隨意之其他治療劑。含有活性成分之醫藥調配物可為適於所欲投予方法之任何形式。當用於經口使用時，可製成片劑、口含錠、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳膠、硬或軟膠囊、溶液、糖漿或酏劑。欲供經口使用之組成物可根據技藝中已知之用於製造醫藥組成物之任何方法製備且該組成物可含有一或多種化學劑包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供美味之製劑。含有活性成分且混合適於製造片劑之無毒性醫藥上可接受之賦形劑之片劑為可接受的。這些賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；粒化及崩解劑，諸如玉米澱粉、或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或金合歡膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可未包衣或可藉已知技術包括微膠囊化予以包衣以延緩於胃腸道中之崩解及吸附，因而提供較長時間持續之作用。例如，時間延緩材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可單獨地或與蠟一起使用。
經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合；或以軟明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分係與水或油介質，諸如花生油、液態石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液含有活性材料且混合適於製造水性懸浮劑用之賦形劑。此賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素 鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及金合歡膠，及分散或濕化劑諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)，環氧乙烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如十七氧乙烯鯨蠟醇)，環氧乙烷與由脂肪酸與己糖醇酐中所衍生之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多種著色劑，一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉將活性成分懸浮於植物油，諸如花生油、橄欖油、芝蔴油或椰子油中，或懸浮於礦油諸如液態石蠟中來調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。甜味劑，諸如以上所示者，及調味劑可加入以提供美味之口服製劑。這些組成物可藉加入抗氧化劑諸如抗壞血酸來保存。
適於藉加入水以製備水性懸浮液用之可分散性粉末及顆粒提供活性成分且混合以分散劑或濕化劑，懸浮劑，及一或多種防腐劑。適當分散劑或濕化劑及懸浮劑之實例為如上所揭示者。其他賦形劑，例如甜味劑，調味劑及著色劑亦可存在。
醫藥組成物亦可為水包油乳膠形式。該油性相可為植物油，諸如橄欖油或花生油，礦油，諸如液態石蠟，或這些之混合物。適當乳化劑包括天然存在之膠類，諸如金合歡膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂類，諸如大豆卵磷脂；由 脂肪酸及己糖醇酐所衍生之酯類或偏酯類；及這些偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳膠亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可以甜味劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖來調配。該調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
醫藥組成物可為無菌注射或靜脈內製劑，諸如無菌注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知之技藝使用已於上述之適當分散或濕化劑及懸浮劑來調配。無菌注射或靜脈內製劑亦可為於無毒性非經腸部可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液形式，或者製成低壓凍乾粉末形式。在可接受之載劑及溶劑當中，可使用者為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌固定油可慣常地用以作為溶劑或懸浮介質。為供此目的，可使用任何溫和之固定油包括合成單-及二酸甘油酯。此外，同樣地亦可使用脂肪酸諸如油酸來製備注射劑。
可與載體材料組合以製造單一劑型之活性成分之量會依待治療宿主及特定投予模式而變。例如，欲經口投予人類之時間-釋放型調配物可含有約1至1000毫克活性成分且混合上適當且方便量之載體材料，該載體材料之量可在總組成物之約5至約95%間變化(重量：重量)。醫藥組成物可予製備以提供可輕易測量之投予量。例如，欲靜脈內輸注之水性溶液可於每毫升溶液中含有約3至500微克活性成分以於約30毫升/小時速率下得到適當體積之輸注。
適於局部投予眼部之調配物亦包括眼部滴劑，其中活性成分係溶於或懸浮於適當載體，特別是供活性成分用之水性溶劑中。存在於此調配物中之活性成分濃度較佳地為0.5至20%，有利地為0.5至10%，且特別為約1.5% w/w。
適於局部投予口內之調配物包括錠劑，其包含有效成分於增香藥基，通常為蔗糖及金合歡膠或黃蓍膠中；香錠，其包含有效成分於惰性藥基諸如明膠或甘油、或蔗糖及金合歡膠中；及漱口劑，其包含有效成分於適當液態載體中。
供直腸部投予之調配物可以含適當藥基(包含例如可可油或水楊酸鹽)之坐藥形式呈現。
適於肺內或鼻部投予之調配物具有例如在0.1至500微米範圍內，諸如0.5、1、30、35等之粒徑，其投予方式係藉通過鼻通道快速吸入或藉通過口部吸入而到達肺泡囊。適當調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適於供氣溶膠或乾粉投予之調配物可根據慣用方法製備且可連同其他治療劑諸如迄今用以治療或預防正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之如下所述之化合物一起遞送。
另一實施例提供新穎、有效、安全、無刺激且生理學上可相容之可吸入型組成物，其包含適於治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染及潛在相關細支氣管炎之式I-III化合物、或其醫藥上可接受之鹽。較佳之醫藥上 可接受之鹽類為無機鹽類包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，因為彼等可能較少導致肺部刺激之故。較佳地，可吸入型調配物係於氣溶膠中遞送至支氣管內腔，該氣溶膠包含質量中位數氣動粒徑(MMAD)在約1至約5微米間之微粒。較佳地，式I-III化合物係使用噴霧吸入器、加壓定量吸入器(pMDI)、或乾粉吸入器(DPI)遞送。
噴霧吸入器之非限制性實例包括霧化、噴射、超音波、加壓、振動多孔板、或當量噴霧吸入器包括彼些使用適應型氣溶膠遞送技術之噴霧吸入器(Denyer,J.Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010,23 Supp 1,S1-S10)。噴射噴霧吸入器使用氣壓以將液態溶液碎裂成氣溶膠微滴。超音波噴霧吸入器係藉壓電晶體運作以將液體切剪成小氣溶膠微滴。加壓噴霧吸入系統係強迫溶液於壓力下通過小孔中以產生氣溶膠微滴。振動多孔板裝置則使用快速振動以將液體流切剪成適當的微滴尺寸。
較佳實施例中，使用可將式I-III化合物之調配物氣溶膠化成具有所需MMAD微粒之噴霧吸入器以將噴霧吸入之調配物於氣溶膠中遞送至支氣管內腔，其中該氣溶膠包含質量中位數氣動粒徑(MMAD)在約1微米至約5微米間之微粒。欲使治療有效性最適化且欲避免上呼吸道及全身性副作用，大多數的氣溶膠化微粒不應具有大於約5微米之質量中位數氣動粒徑(MMAD)。如果氣溶膠含有大量MMAD大於5微米之微粒，則微粒沈積在上氣道而降低藥物遞送至下呼吸道中發炎及氣管收縮位置之量。如果氣 溶膠之MMAD小於約1微米，則該微粒具有仍懸浮在已吸入的空氣中之趨勢且繼而在呼氣期間被呼出。
當根據本案方法調配及遞送時，噴霧吸入用之氣溶膠調配物遞送足以治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之治療有效劑量之式I-III化合物至正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染位置。所投予之藥物量必需加以調整以反映治療有效劑量之式I-III化合物之遞送效力。較佳實施例中，水性氣溶膠調配物與霧化、噴射、加壓、振動多孔板、或超音波噴霧吸入器之組合允許(依噴霧吸入器而定)將約至少20至約90%，典型約70%之所投予式I-III化合物劑量遞送至氣道中。較佳實施例中，至少約30至約50%的活性化合物被遞送。更佳地，約70%至約90%的活性化合物被遞送。
另一實施例中，式I-III化合物或其醫藥上可接受之鹽係以可吸入性乾粉形式遞送。本化合物係使用乾粉或定量吸入器以有效以將微細微粒之化合物遞送至支氣管內腔中之乾粉調配物形式由支氣管內投予。如果以乾粉吸入器投予，則式I-III化合物藉研磨噴霧乾燥法、臨界流體製程法、或由溶液中沈澱法而製成主要MMAD介於約1微米至約5微米間之微粒。能製造MMAD介於約1微米至約5微米間之微粒之介質研磨、噴射研磨及噴霧乾燥裝置及步驟於技藝中詳知。一實施例中，在製成所需粒徑之微粒之前，先將賦形劑加至式I-III化合物中。另一實施例中，將賦形劑與所需粒徑之微粒混合以協助藥物微粒之分 散，例如藉使用乳糖作為賦形劑。
微粒粒徑之測定係使用技藝中詳知之裝置進行。例如，多級Anderson串級撞擊器或其他適當方法諸如特別在美國藥典601章中引述者，其將定量及乾粉吸入器內之氣溶膠用之裝置特徵化。
另一較佳實施例中，式I-III化合物係以乾粉形式，使用裝置諸如乾粉吸入器或其他乾粉分散裝置遞送。乾粉吸入器及裝置之非限制性實例包括揭示於US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811及US5,388,572中者。乾粉吸入器有兩種主要設計。一種設計為計量裝置，其中供貯存藥物之貯存槽被放置在裝置內，且患者將一份劑量之藥物加至吸入小室中。第二種設計為原廠已計量之裝置，其中每一種個別劑量已被製造於個別之容器中。這兩種系統均依賴將藥物調配成MMAD由1微米至約5微米之小微粒，且通常包含與較大賦形劑微粒諸如(但不限制於)乳糖之共同-調配物。將藥粉置於吸入小室中(藉由裝置計量或藉將原廠已計量之劑量破開)，而患者之吸氣氣流加速粉末離開裝置而至口腔中。粉末通道之非層流特性導致賦形劑-藥物聚集物產生分解，較大之賦形劑微粒塊嵌塞於喉嚨後部，而較小之藥物微粒則深深地沈積於肺內。較佳實施例中，式I-III化合物，或其醫藥上可接受之鹽，係以乾粉形式，使用如本案所述之任 一型式之乾粉吸入器遞送，其中乾粉之MMAD(任何賦形劑均除外)主要在1微米至約5微米之範圍內。
另一實施例中，式I-III化合物係以乾粉形式、使用定量吸入器遞送。定量吸入器及裝置之非限制性實例包括述於US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361,306及US6,116,234中者。較佳實施例中，式I-III化合物或其醫藥上可接受之鹽係以乾粉形式、使用定量吸入器遞送，其中乾粉之MMAD(任何賦形劑均除外)主要在約1-5微米之範圍內。
適於陰道投予之調配物可以陰道藥栓、棉塞、乳膏、凝膠、糊、泡沫劑、或噴霧調配物呈現，這些調配物除了有效成分外，亦包含技藝中已知之適當載體。
適於非經腸部投予之調配物包括水性及非水性注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調配物與所欲接受者之血液成等張狀態之溶質；及水性及非水性懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
本調配物呈現於單位劑量或多重劑量容器，例如密封安瓶及管瓶中，且可於凍乾(低壓凍乾)條件貯存，只要在使用前立即加入無菌液態載體，例如注射用水即可。臨時注射溶液及懸浮液係由前述種類之無菌粉末、顆粒及片劑中製備。較佳單位劑量調配物為含有每日劑量或單位每日亞劑量(如本案上述者)或其適當分率之活性成分者。
應理解，除了以上特別提及之成分外，本調配物亦可包括技藝中慣用之與所論及之調配物型式有關之其他化學 劑，例如適於口服者可包括增香劑。
進一步提供獸醫學組成物，其包含至少以一種如上所定義之活性成分，連同其獸醫學載體。
獸醫學載體為用於達到該組成物投予目的之材料，且可為固體、液體或氣體材料，此外，彼等於獸醫學技藝中為惰性或可接受的，且可與活性成分相容。這些獸醫學組成物可經口、非經腸部或藉任何期望路徑投予。
本案化合物用於提供含有作為活性成分之一或多種本化合物之控釋型醫藥調配物("控釋型調配物")，其中活性成分之釋出被控制及調整以得以使投藥頻率降低或改善給定活性成分之藥物動力學或毒性概況。
活性成分之有效劑量至少依待治療之病症特性、毒性、化合物是否是預防性地使用(較低劑量)或用以對抗活性病毒感染、遞送方法、及醫藥調配物而定，且將由臨床醫師使用慣用之劑量遞增研究來決定。可預期為每日0.0001至約100毫克/公斤體重；典型每日由約0.01至約10毫克/公斤體重；更典型每日由約.01至約5毫克/公斤體重；最典型每日由約.05至約0.5毫克/公斤體重。例如，約70公斤體重之成人之每日候選劑量範圍由1毫克至1000毫克，較佳介於5毫克至500毫克間，且可採用單一或多重劑量之形式。
投予路徑
一或多種本化合物(本案中稱之為活性成分)係藉任何 適於待治療病症之路徑投予。適當路徑包括經口、直腸部、鼻部、肺部、局部(包括頰部及舌下)、陰道部及非經腸部(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜上)等等。應理解的是，較佳路徑可隨著(例如)接受者的病症而變。本案化合物之優點在於彼等具有口服利用性且可經口投藥。
組合療法
組成物亦與其他活性成分組合使用。在治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染方面，較佳地，該其他活性治療劑具有活性以對抗正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染，尤其是呼吸道融合病毒感染。這些其他活性治療劑之非限制性實例為病毒唑(ribavirin)、帕利珠單抗(palivizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV(RespiGam®)、MEDI-557、A-60444(亦稱為RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171及其混合物。
許多正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為呼吸道感染。因此，用以治療呼吸症狀及感染後遺症之額外活性治療劑可與式I-III化合物組合使用。額外藥劑較佳地係經口或藉直接吸入法投予。例如，與式I-III化合物組合之用於治療病毒呼吸道感染之其他較佳額外治療劑包括(但不限定於)支氣管擴張劑及皮質類固醇類。
糖皮質激素，其於1950年首先被介紹作為氣喘療法 (Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)，仍是用於此病之最有效且一貫有效之療法，然其作用機轉尚未完全明瞭(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1pt)1-13,1985)。不幸地，口服糖皮質激素療法事關全然不期望之副作用，諸如軀幹性肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐受性、白內障加速形成、骨礦流失，及精神學效應，所有副作用均限制其作為長期治療劑使用(Goodman and Gilman,10th edition,2001)。解決全身性副作用的方法為將類固醇藥物直接遞送至發炎位置。吸入型糖皮質激素(ICS)己被發展出可緩和口服類固醇之嚴重不良反應。可與式I-III化合物組合使用之皮質類固醇之非限制性實例為地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、氟米龍乙酸酯、氯替潑諾(loteprednol)、氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、氫化可的松(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟氫可的松(fludrocortisones)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、甲潑尼松(methylprednisolone)、氟輕松(fluocinolone)、氟安奈德(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松(flumethasone)、氟米松特戊酸酯(flumethasone pivalate)、布地縮松(budesonide)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、 莫美他松糠酸酯(mometasone furoate)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)；或其醫藥上可接受之鹽。
其他經由消炎串連機轉運作之消炎劑亦用以作為與式I-III化合物組合以治療病毒呼吸道感染之額外治療劑。有關”消炎信號轉導調節劑”(於本文中稱之為AISTM)，如磷二酯酶抑制劑(例如PDE-4、PDE-5、PDE-7特異性)、轉錄因子抑制劑(例如經由IKK抑制作用阻斷NFκB)、或激酶抑制劑(阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或SyK)為關掉發炎的邏輯學方法，因為這些小分子把目標針對有限數量之一般細胞內通路之故-彼些信號轉導通路為供消炎治療介入的臨界點(參見P.J.Barnes,2006之回顧)。這些非限制性額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺(P38 MAP激酶抑制劑ARRY-797)；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺(PDE4抑制劑羅氟司特(Roflumilast))；4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE4抑制劑CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲磺醯基)胺基]-1-二苯並呋喃甲醯胺(PDE4抑制劑奧米司特(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺(PDE4抑制劑AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺(PDE4抑制劑Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺醯基-苯基)- 1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制劑SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制劑RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷羧酸2-二乙胺基-乙酯(西洛司特(Cilomilast)之2-二乙基-乙酯前藥，PDE4抑制劑)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-味啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制劑)；及4-(4-甲基-哌-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺(伊馬替尼(Imatinib)，EGFR抑制劑)。
包含吸入型β2-腎上腺素受體激動性支氣管擴張劑諸如福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol)與式I-III化合物之組合亦為用於治療呼吸道病毒感染之適當(非限制性)組合。
吸入型β2-腎上腺素受體激動性支氣管擴張劑諸如福莫特羅(formoterol)或沙美特羅(salmeterol)與吸入型糖皮質激素(ICS)之組合亦被用於治療支氣管收縮及發炎(分別為Symbicort®及Advair®)。包含這些吸入型糖皮質激素(ICS)與β2-腎上腺素受體激動劑之組合連同式I-III化合物之組合亦為用於治療呼吸道病毒感染之適當(非限制性)組合。
在治療或預防肺部支氣管收縮方面，抗膽鹼激導劑具有潛在之用途，因此可用於作為與式I-III化合物組合以供治療病毒呼吸道感染之額外治療劑。這些膽鹼激導劑包括(但不限制於)蕈毒鹼受體(尤其是M3亞型)之拮抗劑， 其於人類具有已示之控制COPD之膽鹼激導張力之療效(Witek,1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮鎓-雙環[3.2.1]辛烷(異丙托品銨(Ipratropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯)；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(索非那新(Solifenacin))；2-羥甲基-4-甲亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate))；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯並呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺(達非那新(Darifenacin))；4-氮雜環庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺(苯卓丁醯胺(Buzepide))；7-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02.4]壬烷(氧托品銨(Oxitropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯)；7-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02.4]壬烷(噻托品銨(Tiotropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯)；二甲胺基-乙酸2-(3-二異丙胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特羅定(Tolterodine)-N,N-二甲基甘胺酸酯)；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吸咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基- 乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛烷(阿克力胺(aclidinium)-N,N-二乙基甘胺酸酯)；或(2-二乙胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基)-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。
式I-III化合物亦可與黏液溶解劑組合使用以治療呼吸道感染之感染及症狀。黏液溶解劑之非限制性實例為安布索(ambroxol)。同樣地，式I-III化合物可與化痰劑組合以治療呼吸道感染之感染及症狀。化痰劑之非限制性實例為愈創甘油醚(guaifenesin)。
噴霧吸入性高張鹽水被用以改善肺病患者小氣道之立即及長期清除(Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。式I-III化合物亦可與噴霧吸入性高張鹽水組合，尤其當正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染併發細支氣管炎時。式I-III化合物與高張鹽水之組合亦可包含任何上文所討論之額外藥劑。一實施例中，使用噴霧吸入約3%之高張鹽水。
亦可能將任何化合物與一或多種額外活性治療劑組合於單一劑型中以供同步或接續投予病患。組合療法可以同步或接續之投藥方案法投予。當接續投予時，該組合可以二或多種投予形式投予。
本案化合物與一或多種其他活性治療劑之共同投予通常意指化合物與一或多種其他活性治療劑之同步或接續投予，因而使治療有效量之本化合物及一或多種其他活性治療劑均存在於患者體內。
共同投予包括在投予單位劑量之一或多種其他活性治療劑之前或之後投予單位劑量之本化合物，例如，在投予一或多種其他活性治療劑之數秒、數分鐘或數小時內投予本化合物。例如，可先投予單位劑量之化合物，繼而在數秒或數分鐘內投予單位劑量之一或多種其他活性治療劑。此外，可先投予單位劑量之一或多種其他活性治療劑，繼而在數秒或數分鐘內投予單位劑量之化合物。一些狀況下，可能合乎需要的是先投予單位劑量之化合物，其後，經過數小時期間後(約1-12小時)，再投予單位劑量之一或多種其他活性治療劑。其他狀況下，可能合乎需要的是先投予單位劑量之一或多種其他活性治療劑，其後，經過數小時期間後(約1-12小時)，再投予單位劑量之化合物。
組合療法可提供”協同效應”及”協同作用性”，亦即當活性成分一起使用時所達到的效應大於該些化合物個別使用所得效應之總和。當活性成分以下列方式處理時，可得到協同效應：(1)共同調配及投予或者於組合調配物中同步遞送；(2)以個別調配物形式交替或平行遞送；(3)藉一些其他投藥方案。當以交替療法遞送時，則在當將化合物(例如)以個別片劑、丸劑或膠囊形式接續投予或遞送，或藉於個別注射管中進行不同注射時，可得到協同效應。通常，在交替療法期間，有效劑量之每種活性成分係接續地投予，亦即一系列地投予，而於組合療法中，有效劑量之二或多種活性成分則係一起投予。協同之抗病毒效應意指該抗病毒效應大於組合中之個別化合物被預期之純相加效 應。
又另一實施例中，本申請案提供治療人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染之方法，該方法包含將治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投予該人類。亦提供治療人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染之個別方法，其各自包含將治療有效之醫藥有效量式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及醫藥上可接受之載體或賦形劑投予該人類。
另一實施例中，提供治療人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染之方法，其係藉將治療有效量之式(I)化合物之消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多晶形物、假多晶形物、非晶形物、水合物或溶劑化物、或其醫藥上可接受之鹽或酯投予該人類。
進一步提供治療有此治療需求之人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染之個別方法，每一方法包含將治療有效量之式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一之消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多晶形物、假多晶形物、非晶形物、水合物或溶劑化物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投予該人類。
又另一實施例中，本申請案提供治療人類之人類呼吸道融合病毒感染之方法，該方法包含將治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投予 該人類。
又另一實施例中，本申請案提供治療人類之人類呼吸道融合病毒感染之方法，該方法包含將治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及至少一種額外活性治療劑投予該人類。
進一步提供治療有此治療需求之人類之人類呼吸道融合病毒感染之個別方法，每一方法包含將治療有效量之式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投予該人類。
亦提供治療有此治療需求之人類之人類呼吸道融合病毒感染之個別方法，每一方法包含將治療有效量之式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及至少一種額外活性治療劑投予該人類。
亦提供治療有此治療需求之人類之人類呼吸道融合病毒感染之個別方法，其中該人類亦罹患細支氣管炎，每一方法包含將治療有效量之式(I)、式(II)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投予該人類。
亦提供治療有此治療需求之人類之人類呼吸道融合病毒感染之個別方法，其中該人類亦罹患肺炎，每一方法包含將治療有效量之式(I)、式(II)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投予該人類。
亦提供改善罹患人類呼吸道融合病毒感染之人類的呼吸道症狀之個別方法，每一方法包含將治療有效量之式(I)、式(II)、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯投予該人類。
罹患呼吸道融合病毒感染之人類的呼吸道症狀可包括鼻塞、流鼻水、咳嗽、氣喘聲、打噴嚏、呼吸急促或呼吸困難、呼吸暫停、細支氣管炎、及肺炎。
亦提供實施例，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯之用途，其係用於製備治療人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染或呼吸道融合病毒感染之藥劑。
亦提供實施例，其包含式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯之用途，其係用於製備治療人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染或呼吸道融合病毒感染之藥劑。
亦提供醫藥調配物，其包含醫藥有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及醫藥上可接受之載體或賦形劑。亦提供醫藥調配物，其包含醫藥有效量之式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
亦提供醫藥調配物，其包含醫藥有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及醫藥上 可接受之載體或賦形劑及醫藥有效量之至少一種額外活性治療劑。進一步提供醫藥調配物，其包含醫藥有效量之式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及醫藥上可接受之載體或賦形劑及醫藥有效量之至少一種額外活性治療劑。
亦提供個別實施例，其包含式(I)、式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，其係用於人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染或呼吸道融合病毒感染之治療。
亦提供個別實施例，其包含式(I)、式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，其係用於作為藥劑。
亦提供包含製造意在治療人類肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染或呼吸道融合病毒感染之藥劑的方法之個別實施例，其特徵在於使用式(I)、式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯。
亦提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯，係用於人類肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染或呼吸道融合病毒感染之治療。
亦提供包含式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或 酯之個別實施例，其係用於人類肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染或呼吸道融合病毒感染之治療。
進一步提供如本專利說明書中所述之化合物。亦提供如本專利說明書中所述之醫藥組成物。亦提供如本專利說明書中所述之使用式(I)化合物之方法。進一步提供如本專利說明書中所述之製造式(I)化合物之方法。
又另一實施例中，本申請案提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及至少一種額外活性治療劑，其係用於治療人類之人類呼吸道融合病毒感染之方法中。
又另一實施例中，本申請案提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及至少一種額外活性治療劑，其係用於治療人類之人類呼吸道融合病毒感染之方法中，其中該方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及至少額外一種活性治療劑投予該人類。
亦提供包含式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及至少一種額外活性治療劑之個別實施例，其係用於治療人類之人類呼吸道融合病毒感染之方法中。
亦提供包含式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯之個別實施例，其係用於治療人類之人類呼吸道融合病 毒感染之方法中，其中該方法包含將式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯、及至少額外一種活性治療劑投予該人類。
亦提供包含式(I)、式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯之個別實施例，其係用於治療有此治療需求之人類之人類呼吸道融合病毒感染之方法中，其中該人類亦罹患細支氣管炎。
亦提供包含式(I)、式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯之個別實施例，其係用於治療有此治療需求之人類之人類呼吸道融合病毒感染之方法中，其中該人類亦罹患肺炎。
亦提供包含式(I)、式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯之個別實施例，其係用於改善罹患人類呼吸道融合病毒感染之人類的呼吸道症狀之方法中。
亦提供包含式(I)、式(II)、式(III)化合物、或本案實例特定化合物之一、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、及/或酯之產品，其係作為組合製劑以同步地、個別地、或接續地用於治療人類之人類呼吸道融合病毒感染或人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染。
本化合物之代謝物
本案所述化合物之體內代謝產物達到是新穎的且在先前技藝中不明顯的程度者，亦落在本案範圍內。此些產物可(例如)能因所投予化合物(主要由於酵素過程)之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等等反應所致。因此，包括藉將化合物與哺乳動物接觸一段足以產生其代謝產物的時間所產生之新穎且不明顯之化合物。此些產物典型係藉下列方法鑑定：製備放射標記(例如14C或3H)化合物，將其以可偵測之劑量(例如大於約0.5毫克/公斤)非經腸部地投予動物諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、或人類，容許足夠發生代謝之時間(典型約30秒至30小時)，再將其轉化產物由尿、血液或其他生物學樣品中分離出來。這些產物因為被標記，故可輕易被分離出來(其他則藉使用可與代謝物中殘存之抗原決定位結合之抗體分離出來)。代謝物之結構係以慣用型式，例如藉MS或NMR分析法測定。代謝物之分析一般係使用與熟諳此藝者詳知之慣用藥物代謝研究相同之方法進行。轉化產物，即使彼等本身不具有RSV抗病毒活性，但只要其不在體另被發現，則有用於供本化合物治療投藥用之診斷分析法中。
測定化合物於代用胃腸分泌物中之安定性之處方及方法為已知。化合物在本案中定義為於胃腸道中具安定性，其於37℃下培育1小時後，只有小於約50莫耳百分比之保護基於代用腸或胃液中被脫保護。僅因為本化合物對胃腸道具安定性，但不意味彼等不能於體內被水解。前藥典 型於消化道中具安定性，但實質上可能於消化腔、肝、肺或其他代謝器官中，或一般於細胞內水解成母藥。本案所用之前藥當然意指經化學設計於克服經口遞送之生物障壁後能充分地釋出母藥之化合物。
可用之氧保護基包括矽烷基醚保護基或苄基型保護基，包括甲氧基苄基。
可用之矽烷基醚保護基包括三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、二甲基異丙基矽烷基(IPDMS)、二乙基異丙基矽烷基(DEIPS)、二甲基三級己基矽烷基(TDS)、三級丁基二甲基矽烷基(TBS或TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三苄基矽烷基、三-對二甲苯基矽烷基、三異丙基矽烷基(TIPS)、二苯基甲基矽烷基(DPMS)、二-三級丁基甲基矽烷基(DTBMS)、三苯基矽烷基(TPS)、甲基二苯基矽烷基(MDPS)、三級丁基甲氧基苯基矽烷基、參(三甲基矽烷基)矽烷基(sisyl)、(2-羥基苯乙烯基)二甲基矽烷基(HSDMS)、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基矽烷基(HSDIS)、三級丁基甲氧基苯基矽烷基(TBMPS)、及三級丁氧基二苯基矽烷基(DPTBOS)保護基。
可用之苄基型保護基包括苄基、鹵素化之苄基、對甲氧基苄基、苄氧基甲基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、對CF3-苄基、對甲基苄基、對甲氧基苄基、3,5-二甲基苄基、對三級丁基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對鹵基苄基、包括對Br-苄基、2,6-二氯苄基、對氰基苄基、對苯基苄基、2,6-二氟苄 基、對醯胺基苄基(PAB)、對疊氮基苄基(Azb)、4-疊氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、對(甲基亞磺醯基)苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧撐、2-喹啉基甲基、二苯基甲基(DPM)、p,p’-二硝基二苯甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4,4’,4”-參(苯甲醯氧基苯基)甲基、及2-萘基甲基保護基。
可用之胺保護基包括對甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、對甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、對甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts或Tos)、三氟乙醯胺、及三苯甲基保護基。
可用之胺保護基亦包括胺基甲酸酯及醯胺保護基。胺基甲酸酯保護基之實例包括甲基及乙基胺基甲酸酯諸如9-芴基甲氧羰基(FMOC)、9-(2-磺酸基)芴基甲基、9-(2,7-二溴)芴基甲基、17-四苯並[a,c,g,i]芴基甲基(Tbfmoc)、2-氯-3-茚基甲基(Climoc)、苯並[f]茚-3-基甲基(Bimoc)、2,7-二-三級丁基[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫噻烷基)]甲基(DBD-Tmoc)、[2-(1,3-二噻烷基)甲基(Dmoc)、及1,1-二側氧基苯並[b]噻吩-2-基甲基(Bsmoc)胺基甲酸酯。
可用之經取代之乙基胺基甲酸酯之實例包括1,1-二甲基-2-氰乙基、2-磷鎓基乙基(Peoc)、2-甲硫基乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2,2,2,-三氯乙基(Troc)、2-(三甲基矽烷 基)乙基(Teoc)、2-苯基乙基(hZ)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基(Adpoc)、1,1-二甲基-2-溴乙基、1,1-二甲基-2-氯乙基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基(TCBOC)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基(Bpoc)、1-(3,5-二-三級丁基苯基)-1-甲基乙基(t-Bumeoc)、2-(2’吡啶基)乙基、2-(4’吡啶基)乙基、2,2-雙(4’-硝苯基)乙基(Bnpeoc)、N-(2-三甲基乙醯基胺基)-1,1,二甲基乙基、2-[(2-硝苯基)二硫基]-1-苯基乙基(NpSSPeoc)、2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙基、三級丁基(Boc或BOC)、1-金剛烷基(1-Adoc)、2-金剛烷基(2-Adoc)、乙烯基(Voc)、烯丙基(Aloc或alloc)、1-異丙基烯丙基(Ipaoc)、桂皮醯基(Coc)、4-硝基桂皮醯基(Noc)、3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基(Paloc)、8-喹啉基、及N-羥基哌啶基、胺基甲酸酯、以及烷基二硫基胺基甲酸酯包括甲基二硫基、乙基二硫基、異丙基二硫基、三級丁基二硫基、及苯基二硫基胺基甲酸酯。
可用之含芳基及含經取代之芳基之胺基甲酸酯諸如苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、對溴苄基、對氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲亞磺醯基苄基(Msz)、9-蒽基甲基、4-甲硫基苯基(Mtpc)、1-甲基-1-(三苯基磷鎓基)乙基(2-三苯基磷鎓基異丙基)(Ppoc)、2-丹磺醯基乙基(Dnseoc)、2-(4-硝苯基)乙基(Npeoc)、4-苯基乙醯氧基苄基(PhAcOZ)、4-疊氮基苄基(ACBZ)、4-疊氮基甲氧基苄基、間-氯-對-醯氧基苄基、對(二羥基氧硼基)苄基、苄氧羰基(Cbz)、4-苯 並異唑基甲基(Bic)、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(Tcroc)、苯基、及二苯基甲基胺基甲酸酯。其他之胺基甲酸酯包括丁炔基、環戊基、環己基、環丙基甲基、1-甲基環丁基、1-甲基環己基、1,1-二甲基丙炔基、及1-甲基-1-環丙基甲基胺基甲酸酯。
可用於胺之醯胺保護基包括N-甲醯基、N-乙醯基、N-氯乙醯基、N-三氯乙醯基、N-三氟乙醯基(TFA)、N-苯基乙醯基、N-3-苯基丙醯基、N-4-戊烯醯基、N-吡啶甲醯基、N-3-吡啶基甲醯胺基、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基、N-苯甲醯基、及N-對苯基苯甲醯基醯胺。
物類(核苷類)
提供下列之個別核苷化合物或其醫藥上可接受之鹽。
核苷類之合成
化合物2：1-((2R,3R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-氯-5,5-雙(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物1(1毫莫耳)溶於DMF(10毫升)中。將TBSCl(1.1當量)其後將咪唑(1.5當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至反應完成為止。藉將飽和水性碳酸氫鈉溶液加入以令反應中止。將混合物以二氯甲烷及水稀釋。分層，再將有機層以5%水性氯化鋰溶液萃取兩次。將有機相以鹽水萃取，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙 酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將產物分離出來。
將上述TBS保護步驟所得之產物溶於四氫呋喃(10毫升)及甲醇(5毫升)中。將此溶液於冰浴中冷卻，然後將1M氫氧化鋰之水溶液(20當量之氫氧化鋰)加至第一溶液中。將冰浴移除，再將反應攪拌直至反應完成為止。將反應於冰浴中冷卻，再藉將4N水性鹽酸溶液徐緩加入使成中性pH。將已中和之反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物2分離出來。
化合物3：1-((2R,3R,4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物2(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中，再將三乙胺(2.5當量)加入。將此溶液冷卻至0℃，然後將個別之DMTrCl(1.45當量)之二氯甲烷(5毫升)溶液徐緩加入。將反應攪拌直至反應完成為止。藉加入甲醇(5毫升)令反應中止，然後濃縮。將殘留物分配於二氯甲烷 與飽和碳酸氫鈉之間。分層，再有機層以鹽水萃取，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將產物分離出來。
將上述DMTr保護步驟所得之產物(1毫莫耳)溶於二 氯甲烷(10毫升)中。將TBSCl(1.1當量)，其後咪唑(1.5當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至反應完成為止。藉徐緩加入飽和碳酸氫鈉以令反應中止。將混合物以二氯甲烷及水稀釋。分層，再將有機層以鹽水萃取，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物3分離出來。
化合物4：1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物3(1毫莫耳)溶於氯仿(CHCl3，10毫升)中。將此溶液於冰浴中冷卻，再將pTSA(1.1當量)之甲醇(3毫升)溶液逐滴加入。將反應攪拌直至反應完成為止。將加入飽和碳酸氫鈉以令反應中止，再以二氯甲烷稀釋。分層，再將有機相以鹽水萃取，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物4分離出來。
化合物5：(2R,3R,4R,5R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-甲醛
將化合物4(1毫莫耳)溶於甲苯(8毫升)及二甲亞碸(2 毫升)中。將EDCI(3當量)加至此溶液中。然後將吡啶(83升)其後三氟乙酸(42升)加入。將反應攪拌直至反應完成為止。將反應以乙酸乙酯稀釋，再將有機相以水然後鹽水清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，再藉過濾法將乾燥劑移出。將濾液濃縮，即得粗製化合物5，其係原樣地用於接續反應中。
化合物6：1-((2R,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氯-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物3(1毫莫耳)以二甲基甲醯胺(5毫升)溶液形式加至冰冷之氫化鈉(NaH，1.1當量)之二甲基甲醯胺(5毫升)漿液中。令其攪拌10分鐘，然後將PMBCl逐滴加入。令反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入水令反應中止，然後以乙酸乙酯稀釋。將有機及水性相分離，再將有機相以5%氯化鋰(LiCl)(兩次)、鹽水(一次)清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。將濾液濃縮，再將經PMB保護之化合 物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液予以純化。
將經PMB保護之化合物(1毫莫耳)溶於四氫呋喃中，然後將1M TBAF之四氫呋喃溶液加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。以飽和氯化銨(NH4Cl)之水溶液令反應中止，再以二氯甲烷稀釋。分層，再將有機層以鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用二氯甲烷及甲醇之混合液作為洗提液以將脫保護之二醇分離出來。
將此脫保護之二醇(1毫莫耳)以二甲基甲醯胺(5毫升)溶液形式加至冰冷之氫化鈉(NaH，2.2當量)之二甲基甲醯胺(5毫升)漿液中。令其攪拌10分鐘，然後將BnBr逐滴加入。令反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入水令反應中止，然後以乙酸乙酯稀釋。將有機及水性相分離，再將有機相以5%氯化鋰(LiCl)(兩次)、鹽水(一次)清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。將濾液濃縮，再將經Bn保護之化合物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液予以純化。
將經Bn保護之化合物(1毫莫耳)溶於氯仿(CHCl3，10毫升)中。將此溶液於冰浴中冷卻，再將pTSA(1.1當量)之甲醇(3毫升)溶液逐滴加入。將反應攪拌直至反應完成為止。藉加入飽和碳酸氫鈉令反應中止，再以二氯甲烷稀釋。分層，再將有機相以鹽水萃取，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉 矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物6分離出來。
化合物7：1-((2R,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氯-5-(氟甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物6(1毫莫耳)溶於甲苯(10毫升)中。將此溶液於冰浴中冷卻，然後將DAST(10當量)逐滴加入。將冰浴移出，再令反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入飽和碳酸氫鈉之水溶液令反應中止，然後以乙酸乙酯稀釋。分層，再將有機層以鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將產物分離出來。
將前一反應所得之產物(1毫莫耳)溶於乙腈與水之3：1混合液(10毫升)中。然後將硝酸鈰銨(3當量)單一次地加入，再令反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入鹽水以令反應中止，再以乙酸乙酯稀釋。分層，再將有機層於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物7分離出來。
化合物8：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氟甲基)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將化合物7(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將 DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將飽和氨(NH3)之四氫呋喃溶液(100毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以甲醇及二氯甲烷之混合液洗提以將胞苷產物分離出來。
將前一反應所得之胞苷產物(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。再將MMTrCl(3當量)及硝酸銀(AgNO3，3當量)加入。令反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應過濾，將濾液以鹽水萃取，再於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將經MMTr保護之產物分離出來。
將前一反應所得之經MMTr保護之產物(1毫莫耳)溶於丙酮(10毫升)中。將NH4HCO2(45當量)及10%鈀/碳(10%Pd/C，1克)加入，再將反應迴流直至測得反應完成為止。將反應通過Celite墊過濾，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用二氯甲烷及甲醇之混合液作為洗提液以將脫保護之二醇產物分離出來。
將前一反應所得之脫保護之二醇產物(1毫莫耳)溶於氯仿(10毫升)中。將此溶液於冰浴中冷卻，再將pTSA(1.1當量)之甲醇(3毫升)溶液逐滴加入。將反應攪拌直至反應完成為止。藉加入飽和碳酸氫鈉令反應中止。將混合物濃縮，將殘留物置於甲醇中，然後過濾。將濾液濃 縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用二氯甲烷及甲醇之混合液作為洗提液以將化合物8分離出來。
化合物9：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氟甲基)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物7(1毫莫耳)溶於丙酮(10毫升)中。將NH4HCO2(45當量)及10%鈀/碳(10%Pd/C，1克)加入，再將反應迴流直至測得反應完成為止。將反應通過Celite墊過濾，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用二氯甲烷及甲醇之混合液作為洗提液以將化合物9分離出來。
化合物10：1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(氯甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物4(1毫莫耳)溶於DCE(10毫升)中。將三苯膦(Ph3P，2當量)及四氯化碳(CCl4，2當量)加至此溶液中。使用微波照射法將反應加熱至130℃直至測得反應完 成為止。將反應濃縮，將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物10分離出來。
化合物11：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將化合物10(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將飽和氨之四氫呋喃溶液(100毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再矽膠管柱層析法以甲醇及二氯甲烷之混合液洗提以將產物分離出來。
將上述反應所得之產物溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物11分離出來。
化合物12：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物10(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液 以將化合物12分離出來。
化合物13：(2R,3R,4R,5R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-甲腈
將化合物5(1毫莫耳)溶於吡啶(10毫升)中。將HONH2．HCl(1.5當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入水令反應中止。將反應以乙酸乙酯萃取，再將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將粗製產物溶於乙腈(10毫升)中，再將CDI(1.5當量)加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止，然後藉加入水以令反應中止。將混合物以二氯甲烷萃取，再將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物13分離出來。
化合物14：(2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶- 1(2H)-基)-4-氯-3-羥基-2-(羥甲基)四氫呋喃-2-甲腈
將化合物13(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將飽和氨之四氫呋喃溶液(100毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以甲醇及二氯甲烷之混合液洗提以將產物分離出來。
將上述反應所得之產物溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物14分離出來。
化合物15：(2R,3R,4R,5R)-4-氯-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-3-羥基-2-(羥甲基)四氫呋喃-2-甲腈
將化合物13(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物15分離出來。
化合物16：1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-乙炔基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將(Ph)3PCH2Br．Br(2毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中。將此溶液冷卻至-78℃，再將tBuOK(1M/四氫呋喃，3毫莫耳)逐滴加入。將此溶液於-78℃攪拌，然後將化合物5之四氫呋喃溶液(5毫升)逐滴加入。然後令反應加溫至室溫，再連續攪拌直至測得反應完成為止。藉加入飽和水性氯化銨溶液令反應中止。將混合物以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機萃取物以鹽水萃取，再於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將產物分離出來。
將上述反應所得之產物(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中。將此溶液冷卻至-78℃，然後將tBuOK(1M/四氫呋喃，3當量)逐滴加入。令反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入飽和氯化銨令反應中止。將混合物以乙酸乙酯 萃取，再將結合之有機萃取物以鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物16分離出來。
化合物17：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將化合物16(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將飽和氨之四氫呋喃溶液(100毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以甲醇及二氯甲烷之混合液洗提以將產物分離出來。
將上述反應所得之產物溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物17分離出來。
化合物18：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物16(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物 藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物18分離出來。
化合物19：1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-乙烯基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將(Ph)3PCH3Br(4毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(10毫升)中，然後將nBuLi(2.5M/己烷，4毫莫耳)逐滴加入。將冷浴以冰浴替代，再將反應攪拌1小時。將化合物5(1毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液加至此溶液中。將冰浴移出，再令反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。藉加入飽和氯化銨令反應中止，再將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相以鹽水萃取，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物19分離出來。
化合物20：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羥基-5-(羥甲 基)-5-乙烯基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將化合物19(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將飽和氨之四氫呋喃溶液(100毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以甲醇及二氯甲烷之混合液洗提以將產物分離出來。
將上述反應所得之產物溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物20分離出來。
化合物21：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羥基-5-(羥甲基)-5-乙烯基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物19(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物21分離出來。
化合物22：1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-乙基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物19(1毫莫耳)溶於乙酸乙酯(10毫升)中。將10%鈀/碳(10% Pd/C，1克)加入，再將反應容器氣氛抽空，且再填入氫氣。將反應強烈攪拌直至測得反應完成為止。將反應通過Celite墊過濾。將濾液濃縮，再將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物22分離出來。
化合物23：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-乙基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將化合物22(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將飽和氨之四氫呋喃溶液(100毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以甲醇及二氯甲烷之混合液洗提以將產物分離出來。
將上述反應所得之產物溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物23分離出來。
化合物24：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-乙基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物22(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物24分離出來。
化合物25：1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-丙基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
以類似於將化合物5轉化成化合物22之方法將化合 物5轉化成化合物25(威悌反應(Wittig reaction)其後所得烯烴之鈀/碳催化性氫化反應)。
化合物26：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羥基-5-(羥甲基)-5-丙基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將化合物25(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將飽和氨之四氫呋喃溶液(100毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以甲醇及二氯甲烷之混合液洗提以將產物分離出來。
將上述反應所得之產物溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物26分離出來。
化合物27：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羥基-5-(羥甲基)-5-丙基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物25(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃溶液(3當量)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物27分離出來。
化合物28：乙酸((2R,3R,4R,5R)-3-乙醯氧基-4-氯-2-(氯甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
將化合物12(1毫莫耳)溶於吡啶(10毫升)中，再將乙酸酐(2.1當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物28分離出來。
化合物29：乙酸((2R,3R,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(5-溴-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氯-2-(氯甲基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
將化合物28(1毫莫耳)溶於吡啶(10毫升)中，再將NBS(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成 為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物29分離出來。
化合物30：乙酸((2R,3R,4R,5R)-3-乙醯氧基-4-氯-2-(氯甲基)-5-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
將化合物29(1毫莫耳)溶於二烷(10毫升)中。將Sn2Me6(2當量)及(Ph3P)2PdCl2(0.1當量)加至此溶液中。將反應於80℃攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將錫烷基化之產物分離出來。將錫烷(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，再將Selectfluor(2.2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物34分離出來。
化合物31：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮
將化合物30(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將飽和氨之水溶液(50毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以甲 醇及二氯甲烷之混合液洗提以將化合物35分離出來。
化合物32：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物30(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，然後將飽和氨之水溶液(50毫升)於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物36分離出來。
化合物33：1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-環丙基四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物19(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。將BzCl(1當量)、Et3N(1.5當量)及DMAP(0.1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入飽和水性碳酸氫鈉溶液令反應中止。將此混合物以二氯甲烷稀釋，再分層。將有機相以0.1N鹽酸、鹽水萃取，然後於 硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將苯甲醯基化之產物分離出來。
將此苯甲醯基化之產物(1毫莫耳)與Pd(OAc)2(0.1當量)於乙腈(10毫升)中結合，再將此溶液加至重氮甲烷(CH2N2)之乙醚(Et2O)(100毫升)溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入乙酸令反應中止。將混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液、鹽水萃取，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。
將粗製之環丙烷化之產物(1毫莫耳)置於7N氨之甲醇液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物33分離出來。
化合物34：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-環丙基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將化合物22(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將飽和氨之四氫呋喃溶液(100毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以甲醇及二氯甲烷之混合液洗提以將產物分離出來。
將上述反應所得之產物溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃(3當量)溶液於室溫加入。將反應 攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提以將化合物34分離出來。
化合物35：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-環丙基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物33(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將1M TBAF之四氫呋喃(3當量)溶液於室溫加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物35分離出來。
化合物36：1-((2R,3R,4R)-4-(苄氧基)-3-氯-5,5-雙(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮
將化合物1(1毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(10毫升)中。將碳酸鉀(K2CO3，5當量)然後PMBCl(1.1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應以乙酸乙酯及水稀釋。分層，再將有機相以5%氯化鋰之水溶液(兩次)及鹽水清洗。然後將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將所得殘留物溶於二甲基甲醯胺(10毫升)中，再冷卻至0℃。將氫化鈉(NaH，1.1當量)、其後苄基溴(BnBr，1.2當量)加至此已冷卻之溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入飽和氯化銨之水溶液令反應中止。將混合物以乙酸乙酯稀釋。分層，再將有機相以5%氯化鋰之水溶液(兩次)及鹽水清洗。然後將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將經Bn保護之材料純化。
然後將經Bn保護之化合物(1毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，再將甲醇鈉(NaOMe，15當量)加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入乙酸令反應中止，再將所得混合物濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物36純化。
化合物37：1-((2R,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氯-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶 -2,4(1H,3H)-二酮
將化合物36(1毫莫耳)溶於吡啶(10毫升)中。將苯甲醯氯(BzCl，1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應以乙酸乙酯及水稀釋。分層，再將有機相以水及鹽水清洗。然後將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將經單Bz保護之材料純化。
將以上經Bz保護之材料(1毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(10毫升)中。將碳酸銫(Cs2CO3，5當量)然後苄基溴(BnBr，1.1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應以乙酸乙酯及水稀釋。分層，再將有機相以5%氯化鋰之水溶液(兩次)及鹽水清洗。然後將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將經雙Bn保護之材料純化。
然後將經雙Bn保護之化合物(1毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，再將甲醇鈉(NaOMe，15當量)加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入乙酸令反應中止，再將所得混合物濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物37純化。
化合物38：1-((2R,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氯-5-((R)-1-氟乙基)四氫呋喃-2-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
將化合物37(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin Periodinane，1.1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將產物醛分離出來。
將以上所得之醛(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，再將溶液冷卻至-78℃。將甲基溴化鎂(MeMgBr，3當量)加至此已冷卻之溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入飽和水性氯化銨溶液令反應中止。將所得混合物以乙酸乙酯稀釋，再分層。然後將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將產物醇純化。
將以上所得之醇(1毫莫耳)溶於甲苯(10毫升)中。將DAST(5當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉加入飽和水性碳酸鈉溶液令反應中止。將所得混合物以乙酸乙酯稀釋，再分層。然後將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將產物氟化物純化。
將以上所得之氟化物(1毫莫耳)溶於乙腈：水之3：1混合液(10毫升)中。將硝酸鈰銨(CAN，4當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應以鹽水 及乙酸乙酯稀釋。分層，然後將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之混合液作為洗提液以將化合物38純化。
化合物39：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-((R)-1-氟乙基)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將化合物38(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將濃水性氫氧化銨(15毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以乙酸乙酯及己烷之混合液洗提以將產物分離出來。
將以上所得之胺化產物(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。將MMTrCl(2.1當量)及硝酸銀(AgNO3，2.1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應過濾，再將濾液以鹽水清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法以乙酸乙酯及己烷之混合液洗提以將經MMTr保護之產物分離出來。
將以上所得之經MMTr保護之產物(1毫莫耳)溶於丙酮(10毫升)中。將甲酸銨(HCO2NH4，20當量)及10%鈀/碳(2克)加至此溶液中。將反應迴流直至測得反應完成為止。將反應冷卻及過濾。將濾液濃縮，再將殘留物置回 乙酸乙酯中。將此溶液以鹽水萃取，再於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將脫保護之產物純化。
將以上所得之脫保護產物(1毫莫耳)溶於80%水性乙酸溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉蒸發法將溶劑由反應中移除，再將殘留物與甲苯共蒸發兩次。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物39純化。
化合物40：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-((R)-1-氟乙基)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物38(1毫莫耳)溶於丙酮(10毫升)中。將甲酸銨(HCO2NH4，20當量)及10%鈀/碳(2克)加至此溶液中。將反應迴流直至測得反應完成為止。將反應冷卻及過濾。將濾液濃縮，再將殘留物置回二氯甲烷中。將此溶液以鹽水萃取，再於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將脫保護之產物純化。
化合物41：1-((2R,3R,4R)-3-氯-5,5-雙(羥甲基)-4-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物1(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。將硝酸銀(AgNO3，2當量)及三甲基吡啶(1當量)及MMTrCl(4當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應通過矽藻土(celite)邊以二氯甲烷往前清洗地過濾。將濾液以1M檸檬酸、半飽和鹽水及5%碳酸氫鈉清洗。然後將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法以乙酸乙酯及己烷之混合液洗提以將經MMTr保護之產物分離出來。
然後將以上所得之經MMTr保護之化合物(1毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，再將甲醇鈉(NaOMe，15當量)加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應冷卻至0℃，再藉加入乙酸(15當量)令反應中止，再將所得混合物 濃縮。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物41純化。
化合物42：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(羥甲基)-4-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)-5-((甲硫基)甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物41(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。將吡啶(10毫升)加至此溶液中，再將反應冷卻至-35℃。Tf2O(2.1當量)加至反應中，將反應於-35℃攪拌直至測得反應完成為止。藉加入水令反應中止。將混合物以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機清洗物於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將過濾劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法以乙酸乙酯及己烷之混合液洗提以將雙-三氟甲磺酸化之產物分離出來。
將以上所得之雙-三氟甲磺酸化之產物(1毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(10毫升)中。將此溶液冷卻至0℃，再將氫化鈉(NaH，1.1當量)加入。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將甲硫醇鈉(NaSMe，3當量)及15-Crown-5(0.1當量)加至此混合物中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應以乙酸乙酯及飽和水性氯化銨溶液稀釋。分層，再將有機相以鹽水萃取，及於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將過濾劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法以乙酸乙酯及己烷之混合液洗提以將脫水產物分離出來。
將以上所得之脫水產物(1毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中。將1N水性氫氧化鈉溶液(1.1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應以乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉溶液稀釋。分層，再將有機相以鹽水萃取，再於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法以乙酸乙酯及己烷之混合液洗提以將化合物42分離出來。
化合物43：4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羥基-5-(羥甲基)-5-((甲硫基)甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將化合物42(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。將硝酸銀(AgNO3，2當量)及三甲基吡啶(1當量)及MMTrCl(4當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應通過矽藻土(celite)邊以二氯甲烷往前清洗地過濾。將濾液以1M檸檬酸、半飽和鹽水及5%碳酸氫鈉清洗。然後將有機相於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法以乙酸乙酯及己烷之混合液洗提以將經MMTr保護之產物分離出來。
將以上所得之經MMTr保護之產物(1毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，然後將DMAP(2當量)、TPSCl(2當量)、及三乙胺(2當量)加入。將反應於室溫攪拌直至測得反應完成為止。然後將濃水性氫氧化銨(NH4OH，15毫升)加至反應中，再於室溫連續攪拌直至測得反應完成為止。將反 應濃縮，再藉矽膠管柱層析法以乙酸乙酯及己烷之混合液洗提以將產物分離出來。
將以上所得之胺化產物(1毫莫耳)溶於80%水性乙酸溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉蒸發法將溶劑由反應中移除，再將殘留物與甲苯共蒸發兩次。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物43純化。
化合物44：1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羥基-5-(羥甲基)-5-((甲硫基)甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將化合物43(1毫莫耳)溶於80%水性乙酸溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。藉蒸發法將溶劑由反應中移除，再將殘留物與甲苯共蒸發兩次。將此殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷之混合液作為洗提液以將化合物44純化。
核苷三磷酸類
核苷三磷酸類之一般合成
一般步驟：
將通式GS-1之核苷(1毫莫耳)溶於P(O)(OMe)3(10毫升)中，再於冰浴中冷卻。將P(O)Cl3(2當量)加至此溶液中。令反應於冰浴中攪拌直至測得已發生至少50%轉化率為止。然後將[nBu3]2P2O7H2(10當量)之乙腈(10毫升)溶液中入。令反應於0℃攪拌直至測得反應已完成為止。然後藉加入1M三乙銨碳酸氫鹽(5毫升)令反應中止。將反應濃縮，再將殘留物藉離子交換管柱層析法予以半純化。將此半純化之材料藉逆相C18管柱層析法使用0.1%三乙胺作為修飾劑進一步純化，即得通式GS-2核苷三磷酸之四-三乙胺鹽形式。
非環狀胺基磷酸酯前藥之一般合成
一般步驟：
將通式GS-1之核苷(1毫莫耳)溶於四氫呋喃：NMP之9：1混合液(10毫升)中。將此溶液冷卻至-78℃，再將1M三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)之四氫呋喃溶液(2當量)加入。將此溶液於-78℃攪拌30分鐘，然後於0℃攪拌1小時。將對硝苯酚胺基磷酸酯(1.1當量)之四氫呋喃(5毫升)溶液加至此溶液中。令所得溶液攪拌直至測得反應已完成為止。以飽和水性氯化銨溶液令反應中止，再以乙酸乙酯稀釋。分層，再將有機相以水及鹽水進一步萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥。將乾燥劑藉真空過濾法移出，再將濾液濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化，即得通式GS-3之核苷前藥。
非環狀磷酸酯前藥之一般合成
一般步驟：
將通式GS-1之核苷(1毫莫耳)溶於四氫呋喃：NMP之9：1混合液(10毫升)中。將此溶液冷卻至-78℃，再將1M三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)之四氫呋喃溶液(2當量)加入。將此溶液於-78℃攪拌30分鐘，然後於0℃攪拌1小 時。將對硝苯酚磷酸酯(1.1當量)之四氫呋喃(5毫升)溶液加至此溶液中。令所得溶液攪拌直至測得反應已完成為止。以飽和水性氯化銨溶液令反應中止，再以乙酸乙酯稀釋。分層，再將有機相以水及鹽水進一步萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，將乾燥劑藉真空過濾法移出，再將濾液濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化，即得通式GS-4之核苷前藥。
環狀胺基磷酸酯前藥之一般合成
一般步驟：
將通式GS-1之核苷(1毫莫耳)溶於四氫呋喃：NMP之9：1混合液(10毫升)中。將此溶液冷卻至-78℃，再將1M三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)之四氫呋喃溶液(2當量)加入。將此溶液於-78℃攪拌30分鐘，然後於0℃攪拌1小時。將氯胺基磷酸酯(1.1當量)之四氫呋喃(5毫升)溶液加至此溶液中。令所得溶液攪拌直至測得反應已完成為止。以飽和水性氯化銨溶液令反應中止，再以乙酸乙酯稀釋。 分層，再將有機相以水及鹽水進一步萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥。將乾燥劑藉真空過濾法移出，再將濾液濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化，即得非環狀胺基磷酸酯中間體。
將上述非環狀胺基磷酸酯中間體(1毫莫耳)溶於二甲亞碸中。將三級丁醇鉀(tBuOK，1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應冷卻至0℃，再藉加入1N鹽酸(1當量鹽酸)令反應中止。將所得混合物濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化，即得通式GS-5之核苷前藥。
環狀磷酸酯前藥之一般合成
一般步驟：
將通式GS-1之核苷(1毫莫耳)溶於四氫呋喃：NMP之9：1混合液(10毫升)中。將此溶液冷卻至-78℃，再將1M三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)之四氫呋喃溶液(2當量)加入。將此溶液於-78℃攪拌30分鐘，然後於0℃攪拌1小 時。將雙對硝苯酚磷酸酯(1.1當量)之四氫呋喃(5毫升)溶液加至此溶液中。令所得溶液攪拌直至測得反應已完成為止。以飽和水性氯化銨溶液令反應中止，再以乙酸乙酯稀釋。分層，再將有機相以水及鹽水進一步萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥。將乾燥劑藉真空過濾法移出，再將濾液濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化，即得非環狀對硝苯酚磷酸酯中間體。
將上述非環狀對硝苯酚磷酸酯中間體(1毫莫耳)溶於二甲亞碸中，將三級丁醇鉀(tBuOK，1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至測得反應完成為止。將反應冷卻至0℃，再藉加入1N鹽酸(1當量鹽酸)令反應中止。將所得混合物濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化，即得通式GS-5之核苷前藥。
酯、胺基甲酸酯、碳酸酯前藥(R 2 =NH 2 )之一般合成法
一般步驟：
將通式GS-1之核苷(1毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(10毫升)。將N’,N’-二甲基甲醯胺二甲基縮醛加至此溶液中。將反應攪拌過夜。將反應濃縮，所得經脒保護之產物 係原樣地用於下一反應中。
將上述經脒保護之產物(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。將DIPEA(2.2當量)加至此溶液中。將醯基氯(2當量)、氯甲酸酯(2當量)或胺基甲醯氯(2當量)加至此溶液中以分別得雙酯、雙碳酸酯、或雙胺基甲酸酯。一旦測得反應已完成，藉加入飽和碳酸氫鈉溶液令反應中止。將混合物以乙酸乙酯稀釋，再分層。將有機層以水及鹽水清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。所得粗製產物係採用至下一反應中。
將上述雙酯、雙碳酸酯、或雙胺基甲酸酯(1毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中。將水合肼(10當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至反應完成為止，再將反應濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化，即得通式GS-7之核苷前藥。
酯、胺基甲酸酯、碳酸酯前藥(R 2 =OH)之一般合成法
一般步驟：
將通式GS-1之核苷(1毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(10毫升)中。將DBU(1.2當量)及BOMCl(1.1當量)加至此溶液中。將反應攪拌直至反應完成為止。藉加入甲醇令反應 中止，再將所得混合物濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化，以得經BOM保護之核苷。
將上述經BOM保護之核苷(1毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中。將DIPEA(2.2當量)加至此溶液中。將醯基氯(2當量)、氯甲酸酯(2當量)或胺基甲醯氯(2當量)加至此溶液中以分別得雙酯、雙碳酸酯、或雙胺基甲酸酯。一旦測得反應已完成，藉加入飽和碳酸氫鈉溶液令反應中止。將混合物以乙酸乙酯稀釋，再分層。將有機層以水及鹽水清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。藉過濾法將乾燥劑移出，再將濾液濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化以得經BOM保護之雙酯、雙碳酸酯、或雙胺基甲酸酯。
將上述經BOM保護之雙酯、雙碳酸酯、或雙胺基甲酸酯(1毫莫耳)溶於乙醇(10毫升)中。將10%氫氧化鈀/碳(10%Pd(OH)2/C)加至此溶液中。將反應容器之氣氛交換成氫氣(H2)，再將反應攪拌直至反應完成為止。將反應通過Celite過濾，再將濾液濃縮。將此濃縮物藉矽膠管柱層析法純化，即得通式GS-8之核苷前藥。
實例1及2之合成
中間體2-二苯甲酸((3R,4R,5R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-氯-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2,2-二基)雙(亞甲基)酯
將中間體1(Collect.Czech.Chem.Commun. 1997,62,pp.957-970)(590毫克，1.18毫莫耳)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。將三級丁基二甲基矽烷基氯(889毫克，5.9毫莫耳)及咪唑(804毫克，11.8毫莫耳)加至反應中，然後於50℃攪拌16小時。HPLC顯示~16%之轉化率。將反應加溫至65℃，再攪拌3小時。HPLC顯示~17%之轉化率。將反應加溫至80℃，再攪拌2小時。HPLC顯示~42%之轉化率。將另外之三級丁基二甲基矽烷基氯(889毫克，5.9毫莫耳)及咪唑(804毫克，11.8毫莫耳)加入。將反應於80℃攪拌48小時。
HPLC顯示~89%之轉化率。將反應冷卻至室溫，再以乙酸乙酯(40毫升)稀釋。將混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)然後鹽水(20毫升)清洗。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物經由二氧化矽管柱層析法(40克SiO2 Combiflash HP Gold管柱，0-40%乙酸乙酯/己烷)純化，即得中間體2及3之混合物(655毫克之異構物混合物，90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-7.96(m,5H),7.69-7.34(m,6H),6.42-6.34(m,1H),6.01(m,1H),5.65(m,1H),5.00(dd,J=12.8Hz,1H),4.85-4.71(m,2H),4.65- 4.47(m,3H),4.05-3.97(m,1H),3.90-3.80(m,1H),0.97(s,9H),0.78(s,9H),0.19(s,3H),0.13(s,3H)、-0.01(s,3H)、-0.15(s,3H)。
MS m/z=614.9[M+1]
中間體4-1-((2R,3R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-氯-5,5-雙(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將中間體2及3之混合物(655毫克，1.06毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中。將碳酸鉀(352毫克，2.13毫莫耳)加至反應中，再攪拌12小時。
將反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)然後鹽水(20毫升)清洗。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物經由二氧化矽管柱層析法(40克SiO2 Combiflash HP Gold管柱，0-65-90%乙酸乙酯/己烷)純化，即得中間體4及5(200毫克中間體4(下部位點)及135毫克中間體5(頂部位點)，78%)。
中間體4：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),5.77(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),5.71(d,J=7.4Hz,1H),4.92(dd,J=7.4,6.5Hz,1H),4.68(d,J=6.5Hz,1H),3.85(ddd,J=29.3,12.1,2.7Hz,2H),3.62(ddd,J=12.3,9.0,5.6Hz,2H),3.01(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),2.35(dd,J=9.8,3.8Hz,1H),0.96(s,9H),0.20(s,3H),0.16(s,3H)。
MS m/z=406.9[M+1],405.1[M-1]
中間體6-1-((2R,3R,4R,5S)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-氯-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將中間體4(120毫克，0.29毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(5毫升)中。將無水吡啶(1毫升)加至反應中，然後於冰浴中冷卻，再於氮氣氛下攪拌。將4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(120毫克，0.35毫莫耳)一次地加至反應中。將反應攪拌2小時。將另外之4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(120毫克，0.35毫莫耳)加入，再攪拌2小時。將甲醇(2毫升)加 入以使反應停止，然後於減壓下濃縮。將殘留物以乙酸乙酯(40毫升)溶解，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)然後鹽水(20毫升)清洗。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製物經由二氧化矽管柱層析法(4克SiO2 Combiflash HP Gold管柱，0-40%乙酸乙酯/己烷)純化，即得中間體6(190毫克，92%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.49(s,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.31-7.15(m,7H),6.85(dd,J=9.0,2.2Hz,4H),6.04(d,J=8.1Hz,1H),5.77(d,J=8.1Hz,1H),5.29(m,1H),4.72(dd,J=8.1,5.4Hz,1H),4.42(d,J=5.4Hz,1H),3.88(dd,J=11.5,4.8Hz,1H),3.71(s,6H),3.52(dd,J=11.4,5.4Hz,1H),3.44(d,J=10.6Hz,1H),2.83(d,J=10.6Hz,1H),0.68(s,9H)、-0.01(s,3H)、-0.29(s,3H)。
MS m/z=707.4[M-1],731.2[M+Na]
中間體7-1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將中間體6(180毫克，0.254毫莫耳)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。將咪唑(138毫克，2.03毫莫耳)及三級丁基二苯基矽烷基氯(260微升，1.02毫莫耳)加入。將反應於50℃攪拌16小時。
將另外之咪唑(140毫克，2.03毫莫耳)及三級丁基二苯基矽烷基氯(260微升，1.02毫莫耳)加入。將反應於50℃攪拌8小時。將另外之咪唑(140毫克，2.03毫莫耳)及三級丁基二苯基矽烷基氯(260微升，1.02毫莫耳)加入。將反應於50℃攪拌16小時。
HPLC顯示~94%之轉化率。將反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯(40毫升)稀釋，再以鹽水(20毫升)清洗三次。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製物經由二氧化矽管柱層析法(4克SiO2 Combiflash HP Gold管柱，0-20-50%乙酸乙酯/己烷)純化，即得無色油狀之標題化合物(205毫克，85%)。
將材料溶於80% v/v乙酸水性溶液(10毫升)中，再攪拌4小時。將反應以乙酸乙酯(40毫升)稀釋，再以鹽水(20毫升)清洗三次。然後將有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)清洗兩次以得pH 8。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製物經由二氧化矽管柱層析法(4克SiO2 Combiflash HP Gold管柱，0-35%乙酸乙酯/己烷)純化，即得中間體7(106毫克，2步驟得59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(s,1H),7.68-7.57(m,4H),7.54-7.37(m,6H),6.23(d,J=7.9Hz,1H), 5.54-5.45(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.37(dd,J=7.9,5.8Hz,1H),3.96(d,J=11.4Hz,1H),3.86(d,J=12.3Hz,1H),3.74(d,J=11.4Hz,1H),3.56(d,J=12.3Hz,1H),1.11(s,9H),0.93(s,9H),0.16(s,3H),0.03(s,3H)。
MS m/z=643.5[M-1],667.4[M+Na]
中間體8-1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(氯甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將中間體7(104毫克，0.164毫莫耳)溶於1,2-二氯乙烷(2毫升)中，再於氬氣下攪拌。將四氯化碳(32微升，0.328毫莫耳)及三苯膦(86毫克，0.328毫莫耳)加至反應中，然後於130℃微波40分鐘。將反應於減壓下濃縮。將粗製物經由二氧化矽管柱層析法(4克SiO2 Combiflash HP Gold管柱，0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，即得中間體8(76毫克，70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=2.4Hz,1H),7.72-7.57(m,4H),7.54-7.34(m,7H),6.15(d,J=7.6Hz,1H),5.54(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),4.45-4.34(m,2H), 4.00(d,J=11.2Hz,1H),3.91-3.76(m,2H),3.58(d,J=12.1Hz,1H),1.12(s,9H),0.94(s,9H),0.16(s,3H),0.04(s,3H)。
MS m/z=661.5[M-1]
中間體9-4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(氯甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將中間體8(74毫克，0.111毫莫耳)溶於無水乙腈(5毫升)中。將三乙胺(31微升，0.223毫莫耳)及2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(68毫克，0.223毫莫耳)加至反應中。將4-(二甲胺基)吡啶(27毫克，0.223毫莫耳)加至反應中，再於室溫攪拌16小時。
將0.5M氨之1,4-二烷(5毫升)液加至反應中，再攪拌2小時。將混合物於減壓下濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯(40毫升)中，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液(10毫升)及鹽水(10毫升)清洗。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製物經由二氧化矽管柱層析法(4克SiO2 Combiflash HP Gold管柱，0-80%乙酸乙酯/己烷)純化，即 得中間體9(57毫克，78%)。
MS m/z=662.0[M+1]
實例1-4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮
將中間體9(50毫克，0.075毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(5毫升)中。將四丁基氟化銨三水合物(119毫克，0.377毫莫耳)加入，再將反應於室溫攪拌30分鐘。HPLC顯示反應完成。將三氟乙酸(29微升，0.377毫莫耳)加入以得略酸性之溶液。將混合物於減壓下濃縮，再以製備HPLC法(Phenomenex Gemini C18管柱，0-100%乙腈/水)純化。將流份結合，再於減壓下濃縮。將材料以製備HPLC法(Phenomenex Gemini C18管柱，0-50%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸作為修飾劑))純化。將流份結合，再於減壓下濃縮。將材料溶於水(1毫升)中，然後將小量飽和水性碳酸氫鈉溶液加入以得pH 8。將溶液負載至以水均衡化之預充填之C18管柱上。將管柱以水(5倍管柱量)清洗，然後以70%乙腈之水液洗提。將流份結合，再凍乾，即得實例1(9.4毫克，40%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.61(d,J=7.7Hz,1H),6.11(d,J=8.6Hz,1H),5.97(d,J=7.6Hz,1H),4.72(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),4.39(d,J=5.2Hz,1H),3.86-3.66(m,4H)。
MS m/z=309.8[M+1]
實例2-((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-4-氯-2-(氯甲基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基四氫三磷酸鹽
於0℃將磷醯氯(POCl3，31毫克，0.202毫莫耳)加至實例1(4.08毫克，0.013毫莫耳)及碳酸氫鈉(7毫克，0.083毫莫耳)之PO(OMe)3(0.3毫升)溶液中。將反應混合物於0℃攪拌4小時，此時點之離子交換HPLC顯示約80%之轉化率。將焦磷酸三丁胺鹽(250毫克)之乙腈(0.5毫升)溶液加入，其後將三丁胺(125毫克，0.67毫莫耳)加入。將反應混合物於0℃攪拌0.5小時，且離子交換HPLC顯示反應完成。以三乙銨碳酸氫鹽緩衝液(1M，8毫升)令反應中止。將反應混合物於室溫攪拌0.5小時，然後濃縮，再與水共蒸發兩次。將殘留物溶於水(5毫升) 中，再負載至離子交換管柱，以水然後5-35%三乙銨碳酸氫鹽緩衝液(1M)-H2O洗提。將產物流份結合。濃縮，再與水共蒸發以得約28毫克之材料。將材料溶於2毫升水中，再以碳酸氫鈉(40毫克)處理。將所得混合物以C-18管柱純化，以水洗提，再將含產物之流份結合，再於減壓下濃縮，即得四鈉鹽形式之實例2(3.0毫克，35.7%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 7.77(d,J=7.6Hz,1H),6.24(d,J=6.8Hz,1H),6.07(d,J=7.6Hz,1H),4.6-4.7(m,2H),4.1-4.25(m,2H),3.89(d,J=12.8Hz,1H),3.79(d,J=12.0Hz,1H)。
31P NMR(400MHz,D2O)：δ -8.10(d,J=50.8Hz)、-13.76(d,J=46Hz)、-23.97(t,J=49.4Hz)。
MS m/z=548.4[M-1],549.9[M+1]
測量抑制細胞中之RSV之EC 50 值及測量抑制RSV病毒聚合酶之IC 50 值的方法
下列分析法可用於測量所述核苷類用於抑制細胞培養物中之RSV的EC50值及測量所述核苷三磷酸類用於抑制RSV病毒聚合酶之IC50值。
RSV Pol IC 50 之測定
轉錄反應含有5微克粗製RSV RNP複合物於30微升反應緩衝液[50mM TRIS-乙酸鹽(pH 8.0)、120Mm乙酸鉀、5%甘油、4.5mM氯化鎂、3mM DTT、2mM乙二醇- 雙(2-胺基乙基醚)-四乙酸(EGTA),50微克/毫升BSA、2.5URNasin(Promega)、ATP、GTP、UTP、CTP及1.5微居里[α-32P]NTP(3000居里/毫莫耳)]中。選擇用於轉錄分析法中之放射標記核苷以與被評估用於抑制RSV RNP轉錄之核苷類似物相配。將冷、競爭性NTP以其Km之一半的最終濃度加入(ATP=20μM，GTP=12.5μM，UTP=6μM及CTP=2μM)。剩餘的三種核苷以100μM之最終濃度加入。
欲測定核苷類似物是否抑制RSV RNP轉錄作用，乃將化合物使用5倍增量之6步驟系列稀釋加入。於30℃培育90分鐘後，以350微升Qiagen RLT溶解緩衝液令RNP反應停止，再將RNA使用Qiagen RNeasy 96套組純化。將純化之RNA於RNA樣品負載緩衝液(Sigma)中、於65℃變性10分鐘，再於含2M甲醛之1.2%瓊脂糖/MOPS凝膠上跑。將瓊脂糖凝膠乾燥，再暴露至Storm磷屏成像儀之屏幕上，再使用Storm磷屏成像儀(GE Healthcare)顯影。降低總放射標記轉錄本達50%之化合物濃度(IC50)係藉兩次重覆試驗之非線性回歸分析法計算出。
RSV細胞培養物EC 50 測定
對抗RSV之抗病毒活性係使用於HEp-2細胞中之感染性細胞病變細胞保護分析法測定。此分析法中，抑制病毒感染及/或複製之化合物可產生細胞保護效應以對抗病 毒誘導性殺細胞作用，該殺細胞作用可使用細胞存活力試劑來定量。此處所用之技術為公開文獻(Chapman等人，Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(9)：3346-53.)中所述方法之新改編版。
HEp-2細胞得自ATCC(Manassas,VI)且維持於補充有10%胎牛血清及青黴素/鏈黴素之MEM培養基中。將細胞每星期傳代兩次且保持在亞融合階段。在進行化合物測試之前先將市售之儲備RSV菌種A2(Advanced Biotechnologies,Columbia,MD)滴定以測定病毒儲液可於HEp-2細胞中產生期望細胞病變效應的適當稀釋度。
在抗病毒試驗方面，令HEp-2細胞於大細胞培養物燒瓶中生長到幾近融合但非完全融合。於384孔化合物稀釋盤中，將待測試之化合物於二甲亞碸中預稀釋，以8或40個樣品/盤之標準化劑量反應格式。將每一測試化合物3倍系列稀釋增量地於盤中製備，將測試樣品經由聲轉移裝置(Echo,Labcyte)以100奈升/孔之量轉移至細胞培養物分析法之384孔式盤中。每一化合物之稀釋均以單一或一式四份之樣品方式轉移至乾燥分析盤中，將其貯存直至準備分析為止。陽性及陰性對照組安排在盤反側端垂直方格中(1欄)。
接著，將感染性混合物使用先前已藉以50,000/毫升密度之細胞滴定而測得之病毒儲液之適當稀釋而製得，且將20微升/孔經由自動化(uFlow,Biotek)加至測試盤w/化合物中。每一盤包括陰性及陽性對照組(各16次重覆試 驗)以分別產生0%及100%之病毒抑制標準。以RSV感染之後，將測試盤於37℃細胞培養物培育箱中培育4天。培育後，將細胞存活力試劑Cell TiterGlo(Promega,Madison,WI)加至分析盤中，將其簡略培育，再測量所有分析盤之冷光讀出(Envision,Perkin Elmer)。RSV誘導性細胞病變效應(抑制百分比)係由餘留之細胞存活力之程度測得。這些數目係以每一測試濃度相對於0%及100%抑制率對照組計算出，且每一化合物之EC50值以非線性回歸法測得抑制RSV誘導性細胞病變效應達50%之濃度。各種有效抗RSV之工具化合物可用於作為抗病毒活性之陽性對照組。
實例1之EC50>50M

Claims (33)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure TWI673283B_C0001
    其中：R1選自NH及N；虛線(----)連同與其平行之實線一起表示隨意之雙鍵；R2選自側氧基或NH2，前提是當R2為側氧基時，R1為NH且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為單鍵；且前提是當R2為NH2時，R1為N且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為雙鍵；R3選自下列群組：H、F、CH2F、CHF2、及CF3；R5選自下列群組：CN、未經取代之C1-C4烷基、經1、2、或3個鹵素取代之C1-C4烷基、經1個選自-S-CH3及-O-CH3之取代基取代之C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未經取代之C3-C6環烷基、經1、2、或3個選自F及CH3之取代基取代之C3-C6環烷基；R4’係H；且R4選自下列群組：H、
    Figure TWI673283B_C0002
    其中：n’選自1、2、3、及4；R7選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、-O-CH2-C3-C6環烷基、及CF3；R7’選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、及CF3；R8選自苯基、1-萘基、2-萘基、
    Figure TWI673283B_C0003
    R9選自H或CH3；R10選自H或C1-C6烷基；且R11選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、及-CH2-C3-C6環烷基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II)結構：
    Figure TWI673283B_C0004
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III)結構：
    Figure TWI673283B_C0005
  4. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R5選自下列群組：CN、未經取代之C1-C3烷基、經1、2、或3個選自F及Cl之鹵素取代之C1-C3烷基、經1個選自-S-CH3及-O-CH3之取代基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、未經取代之C3-C5環烷基、及經1、2、或3個選自F及CH3之取代基取代之C3-C5環烷基。
  5. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為氫。
  6. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為F。
  7. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3及R4各自為氫。
  8. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為F且R4為氫。
  9. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3選自下列群組：H及F；且R5選自下列群組：CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe、及環丙基。
  10. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3選自下列群組：H及F；R5選自下列群組：CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe、及環丙基；且R4為H。
  11. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中n’係2；且R7選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、及-CH2-C3-C6環烷基。
  12. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中：R3選自下列群組：H及F；R5選自下列群組：CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe、及環丙基；且R4選自下列群組：
    Figure TWI673283B_C0006
    其中：R7選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、及-CH2-C3-C6環烷基；且R11選自C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、及-CH2-C3-C6環烷基。
  13. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R4選自：
    Figure TWI673283B_C0007
  14. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為：
    Figure TWI673283B_C0008
  15. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為：
    Figure TWI673283B_C0009
  16. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為：
    Figure TWI673283B_C0010
  17. 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure TWI673283B_C0011
    其中：R1選自NH及N；虛線(----)連同與其平行之實線一起表示隨意之雙鍵；R2選自側氧基或NH2，前提是當R2為側氧基時，R1為NH且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為單鍵；且前提是當R2為NH2時，R1為N且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為雙鍵；R3選自下列群組：H、F、CH2F、CHF2、及CF3；R5選自下列群組：CN、未經取代之C1-C4烷基、經1、2、或3個鹵素取代之C1-C4烷基、經1個選自-S-CH3及-O-CH3之取代基取代之C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未經取代之C3-C6環烷基、經1、2、或3個選自F及CH3之取代基取代之C3-C6環烷基；其中R4及R4’結合形成下列結構：
    Figure TWI673283B_C0012
    其中R9選自H及CH3；R10選自H或C1-C6烷基；R10’選自H或C1-C6烷基；且R11選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基、及-CH2-C3-C6環烷基。
  18. 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure TWI673283B_C0013
    其中：R1選自NH及N；虛線(----)連同與其平行之實線一起表示隨意之雙鍵；R2選自側氧基或NH2，前提是當R2為側氧基時，R1為NH且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為單鍵；且前提是當R2為NH2時，R1為N且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為雙鍵；R3選自下列群組：H、F、CH2F、CHF2、及CF3；R5選自下列群組：CN、未經取代之C1-C4烷基、經1、2、或3個鹵素取代之C1-C4烷基、經1個選自-S-CH3及-O-CH3之取代基取代之C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未經取代之C3-C6環烷基、經1、2、或3個選自F及CH3之取代基取代之C3-C6環烷基；R4’選自下列群組：H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、及-C(=O)NR6R7；R6及R7各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或者R6及R7連同彼等均連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一環碳原子可隨意地經-O-、-S-或-NRa-替代；且其中每一R6或R7之(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自獨立地隨意地經一、二、三、或四個選自鹵基、羥基、CN、N3、N(Ra)2或ORa之取代基取代；且其中每一該(C1-C8)烷基之一、二、或三個非終端碳原子可隨意地經-O-、-S-或-NRa-替代，且Ra於每次出現時獨立地選自H及C1-C6烷基，基團-N(Ra)2中之兩個相鄰的Ra可一起形成含有0或1個獨立地選自O或N之額外環雜原子之4、5、或6員雜環；且R4為：
    Figure TWI673283B_C0014
    其中R7’選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、及CF3。
  19. 根據申請專利範圍第18項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R7’為異丙基。
  20. 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure TWI673283B_C0015
    其中：R1選自NH及N；虛線(----)連同與其平行之實線一起表示隨意之雙鍵；R2選自側氧基或NH2，前提是當R2為側氧基時，R1為NH且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為單鍵；且前提是當R2為NH2時，R1為N且虛線(----)連同與其平行之實線一起表示之鍵為雙鍵；R3選自下列群組：H、F、CH2F、CHF2、及CF3；R5選自下列群組：CN、未經取代之C1-C4烷基、經1、2、或3個鹵素取代之C1-C4烷基、經1個選自-S-CH3及-O-CH3之取代基取代之C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未經取代之C3-C6環烷基、經1、2、或3個選自F及CH3之取代基取代之C3-C6環烷基；R4’選自下列群組：H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、及-C(=O)NR6R7；R6及R7各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或者R6及R7連同彼等均連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一環碳原子可隨意地經-O-、-S-或-NRa-替代；且其中每一R6或R7之(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自獨立地隨意地經一、二、三、或四個選自鹵基、羥基、CN、N3、N(Ra)2或ORa之取代基取代；且其中每一該(C1-C8)烷基之一、二、或三個非終端碳原子可隨意地經-O-、-S-或-NRa-替代，且Ra於每次出現時獨立地選自H及C1-C6烷基，基團-N(Ra)2中之兩個相鄰的Ra可一起形成含有0或1個獨立地選自O或N之額外環雜原子之4、5、或6員雜環；且R4為：
    Figure TWI673283B_C0016
    其中R7選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、-O-CH2-C3-C6環烷基、及CF3。
  21. 根據申請專利範圍第20項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R7為三級丁基。
  22. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自下列群組：
    Figure TWI673283B_C0017
    Figure TWI673283B_C0018
  23. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自下列群組：
    Figure TWI673283B_C0019
  24. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI673283B_C0020
  25. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure TWI673283B_C0021
  26. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第22至25項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
  27. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其係用於治療人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染或呼吸道融合病毒感染。
  28. 一種如申請專利範圍第22至25項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染或呼吸道融合病毒感染之藥劑。
  29. 一種如申請專利範圍第22至25項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造藥物之用途，該藥物係與至少一種額外活性治療劑共同用於治療人類之人類呼吸道融合病毒感染。
  30. 根據申請專利範圍第28或29項之用途，其中該人類亦罹患細支氣管炎。
  31. 根據申請專利範圍第28或29項之用途，其中該人類亦罹患肺炎。
  32. 一種如申請專利範圍第22至25項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造藥物之用途，該藥物係用於改善罹患人類呼吸道融合病毒感染之人類的呼吸道症狀。
  33. 一種如申請專利範圍第22至25項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造藥物之用途，該藥物係作為組合製劑以同步地、個別地、或接續地用於治療人類之人類呼吸道融合病毒感染或人類之肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染。
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